MXPA04012347A

MXPA04012347A - Nueva sal formiato de o-desmetilvenlafaxina.

Info

Publication number: MXPA04012347A
Application number: MXPA04012347A
Authority: MX
Inventors: Francis Hadfield Anthony
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-06-09
Publication date: 2005-02-25
Also published as: TW200407108A; NZ537142A; BR0311693A; WO2003103603A2; US7001920B2; NO20045065L; CA2488613A1; US7154001B2; KR20050013125A; IL165584A0; JP2005533772A; EP1519720A2; WO2003103603A3; US20060058552A1; US20030236309A1; AR040177A1; CN1658861A; ECSP045491A; AU2003247515A1; CR7583A

Abstract

La presente invencion se refiere a una nueva sal de O-desmetilvenlafaxina, formiato de O-desmetilvenlafaxina. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas, formas de dosificacion y metodos de uso.

Description

NUEVA SAL FORMIATO DE O-DESMETILVENLAFAXINA Campo de la invención Esta invención está relacionada con una nueva sal formiato de la O-desmetilvenlafaxina, con sus métodos de preparación, sus composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento que utilizan dicha sal formiato. Antecedentes de la invención La O-desmetilvenlafaxina es un metabolito principal de la venlafaxina y se ha demostrado que inhibe la captación de la norepinefrina y la serotonina. La O-desmetilvenlafaxina, cuyo nombre químico es 1- [2- (dimetilamino) -1- (4-fenol) etil] ciclohexanol, se presentó como ejemplo de sal fumarato en la Patente de EE.UU. No. 4.535.186. Sin embargo, la sal fumarato de la 0-desmetilvenlafaxina tiene características fisicoquímicas y de permeabilidad que no son apropiadas. La O-desmetilvenlafaxina también se presenta como ejemplo en forma de base libre en el documento WO 00/32555 y se enseña que es útil para tratar la depresión y diversos otros trastornos. La formación de una sal permite alterar las características fisicoquímicas y las características biológicas resultantes de un fármaco, sin modificar su estructura química. Una sal puede alterar las propiedades de un medicamento en forma importante. La selección de una sal apropiada depende en parte del rendimiento, velocidad de disolución y cantidad de la estructura cristalina. Además, es REF.:160236 importante considerar el grado de higroscopla, la estabilidad, solubilidad y perfil de procesamiento de la sal. Sumario de la invención La presente invención está relacionada con una nueva sal de O-desmetilvenlafaxina, el formiato de 0-desmetilvenlafaxina (denominado de aquí en adelante "formiato de ODV") . La nueva sal de la presente invención tiene propiedades que son especialmente apropiadas para su uso como un medicamento. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el formiato de ODV y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. De preferencia, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad de formiato de ODV eficaz para tratar la indicación deseada en un animal tal como un ser humano. En otras representaciones de la invención se proporcionan métodos para tratar pacientes que sufren de depresión (incluyendo el trastorno depresivo importante, el trastorno bipolar y la distimia, sin limitarse a éstos) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático, trastorno de disforia premenstrual (que también se denomina síndrome premenstrual) , fibromialgia, agorafobia, trastorno de déficit atencional (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo la tricotilomanía) , trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilíes de la Tourette, ruborización vasomotora, adicción a la cocaína o al alcohol, disfunción sexual (incluyendo la eyaculacion prematura, sin limitarse a ésta) , trastorno de personalidad "borderline" , síndrome de fatiga crónica, incontinencia (incluyendo incontinencia fecal, incontinencia de rebosamiento, incontinencia pasiva, incontinencia refleja, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia de urgencia, incontinencia urinaria por esfuerzo e incontinencia urinaria) , dolor (incluyendo migraña, dolor de espalda crónico, dolor de extremidad fantasma, dolor central, dolor neuropático tal como la neuropatía diabética y neuropatía posherpética, sin limitarse a éstos; trastornos de dolor gastrointestinal que incluyen el síndrome de intestino irritable, trastorno de reflujo gastroesofágico sintomático, esófago hipersensible , dispepsia no ulcerosa, dolor torácico no cardíaco, discinesia biliar, disfunción del esfínter de Oddi, sin limitarse a éstos, trastornos de dolor genitourinario que incluyen sin limitación la cistitis intersticial (vejiga irritable) y dolor pélvico crónico (incluyendo la vulvodinia, prostatodinia y prostalgia, sin limitarse a éstos) ) , síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, epilepsia y otros, que comportan administrar al paciente una cantidad eficaz de formiato de ODV. El formiato de ODV también se puede administrar para prevenir la recaída y recurrencia de la depresión, para inducir un mejoramiento cognitivo, para tratar el déficit cognitivo en pacientes que sufren de demencia senil, enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, amnesia y síndrome de amnesia, y en regímenes para dejar de fumar o de abandonar otros tipos de tabaquismo. Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC, o Differential Scanning Calorimetry) del formiato de ODV. La Figura 2 es un análisis por termogravimétrico del formiato de ODV. La Figura 3 es la difracción de rayos X por polvo ( XRPD) del formiato de ODV. Descripción detallada de la invención Definiciones Los siguientes términos tienen estos significados, excepto cuando la especificación presenta otra definición: El término "aproximadamente" generalmente significa dentro de un 10%, de preferencia dentro de un 5% y de máxima preferencia, dentro de 1% de un valor dado o de límites dados. Alternativamente, el término "aproximadamente" significa dentro de un error estándar de la media aceptable, a criterio de las personas versadas en el tema. El término "tratar" tal como se usa en este documento se refiere a prevenir, mejorar, controlar o curar uno o más síntomas de un trastorno. La presente invención está relacionada con una nueva sal de la O-desmetilvenlafaxina, que es el formiato de 0-desmetilvenlafaxina (formiato de ODV) . El formiato de 0-desmetilvenlafaxina tiene propiedades que son útiles para su formulación, y tiene la siguiente fórmula estructural: Las sales formiato de O-desmetilvenlafaxina (ODV) existen en forma de enantiómeros y esta invención incluye sus mezclas racémicas y sus formas estereoisoméricamente puras. Estereoisoméricamente puro se refiere a compuestos integrados por una mayor proporción del isómero deseado que del anípodo óptico. Un compuesto estereoisoméricamente puro está generalmente integrado por al menos un 90% del isómero deseado con respecto al 100% del peso total del formiato de ODV. La base libre de ODV se puede preparar de conformidad con los procedimientos generales bosquejados en la Patente de EE.UU.. No. 4.535.186 o como se describe en el documento Serie EE.UU. No. 10/073.743, cuyas divulgaciones se incorporan por referencia y en su totalidad a este documento. Como se describe en Reviews in Contemporary Pharmacology, Volumen 9(5), páginas 293-302 (1998), que se incorpora por referencia y en su totalidad, la O-desmetilvenlafaxina tiene el siguiente perfil farmacológico.

El formiato de ODV es cristalino, según se observa por análisis de RMN y XRPD. La relación molar del formiato con respecto a la ODV es 1:1. La estructura propuesta concuerda con los espectros de protones en RMN. Las sales formiato de ODV se pueden formar al poner en contacto cantidades estequiométricas de un ácido y de la 0-desmetilvenlafaxina en forma de base libre. Alternativamente, dicho ácido se puede agregar en exceso, por lo general no más de aproximadamente 1,1 a 2,5 equivalentes. En algunos métodos de la invención, la base y el ácido están ambos en solución.

En otras representaciones de la invención, la base se suspende en un disolvente y se disuelve a medida que se agrega el ácido fórmico. En algunos métodos preferidos de la invención, la base libre está en un disolvente tal como un alcohol, acetona o tetrahidrof urano . Preferentemente, el disolvente tiene poca reactividad con el ácido fórmico. En algunas representaciones preferidas de la invención, el disolvente es tetrahidrof urano o 2 -propanol. Una mezcla del ácido fórmico y la base libre es soluble en disolventes adecuados a temperaturas entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 80 °C. A temperaturas inferiores, se puede obtener cristalización a medida que la solución se enfría. La cristalización se puede facilitar sembrando la solución con cristales de formiato de O-desmetilvenlafaxina. La cristalización se puede optimizar, para lograrse por ejenplo cristales más grandes, si se enfría a una velocidad de aproximadamente 1 grado por 3-5 minutos y hasta 5 a 6 grados por debajo del punto de turbidez, que es aproximadamente 40 °C. Por lo tanto, la cristalización se produce entre aproximadamente 34° y aproximadamente 35 °C en 2-propanol. Después se logra una cristalización completa o casi completa si se incuba durante más de 1 hora y hasta 1 ¾ horas . El tamaño de las partículas del formiato de ODV (evaluado al microscopio) es entre aproximadamente 0,4 µt? y aproximadamente 165 µt?, y concretamente entre aproximadamente 1,5 µp? y aproximadamente 26 µt?. El tamaño promedio de las partículas es entre aproximadamente 11 µ?? y aproximadamente 16 fi . La distribución de tamaño de las partículas, determinada en un aparato de Malvern con lente de 100 mm y dispersante de lecitina/MS, es 10% de partículas de tamaño inferior a aproximadamente 4 µt? y 90% de tamaño inferior a aproximadamente 34 µt?. La relación de aspectos tiene como límites entre aproximadamente 1 y aproximadamente 44, más específicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 21, y más específicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4. El promedio de las relaciones de aspectos es aproximadamente 2. Un 90% de las partículas tienen una relación de aspectos inferior a . Las características de absorción por vía oral del formiato de O-desmetilvenlafaxina se han evaluado en un modelo de perfusión de intestino de rata. Prueba de perfusión de intestino de rata La técnica de perfusión de intestino de rata es una forma de medir directamente las propiedades de absorción regional de un compuesto de prueba en el tracto gastrointestinal. Se puede usar el coeficiente de permeabilidad de intestino de rata (Peff) para predecir la absorción in vivo por vía oral en seres humanos, para compuestos que se absorben pasivamente. En Fagerholm, M. Johansson y H. Lennernás, "Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum" [Comparación entre los coeficientes de permeabilidad en yeyuno de rata y humano], Pharm. Res. 13, 1996, 1336-1342, se demostró que existía una buena correlación entre el Peff de rata y la fracción de la dosis absorbida (Fa) por seres humanos para una serie de compuestos. También se pueden estimar otras características tales como la Máxima Dosis Absorbible (MDA) que se puede formular, la Clasificación Biofarmacéutica de la FDA, etc. Materiales La solución amortiguadora de perfusión está compuesta de KC1 (5,4 mM) , NaCl (48 mM) , Na2HP04 (28 mM) , NaH2P04 (43 mM) , manitol (35 mM) , polietilenglicol (PEG) -4000 (al 0,1% p/v), glucosa (10 mM) . El pH se ajusta hasta 6,8 con NaOH y la osmolaridad se ajusta hasta 290 + 10 mOsM/1 con NaCl 1,0 M. Antes del experimento, se agregan 14C-PEG-4000 (0,02 µ??/tt??) , ¾-manitol (0,025 ^Ci/ml) , metoprolol (20 µg/ml) y formiato de ODV o fumarato de ODV (50 /xg/ml) . En este estudio se usaron ratas macho Charles River CD, con pesos entre aproximadamente 300 y 350 gramos. Compuestos de estándar interno Se usa como estándar el metoprolol, que es un compuesto que se absorbe bien por transporte pasivo, y se estudia simultáneamente con los compuestos de ODV. Se usa la glucosa, que es un compuesto que se absorbe bien por transporte activo, para verificar la funcionalidad fisiológica de las barreras intestinales. Se usa PEG-4000 marcado con 14C como trazador no absorbible que sirve para describir el fluj o de agua a través de la pared intest inal . Se usa manitol marcado con ¾ como trazador de transporte paracelular, que describe la integridad de las juntas estrechas (zonula occludens) entre las células intestinales . Métodos analí ti cos Todas las sustancias químicas son de grado anal ítico . Después de cada experimento, todas las valoraciones analíticas se realizan sin demora . Para las determinaciones de isótopos , se mezcla 0 , 5 mi de la muestra de perfusión , que contiene 14C- PEG-4000 y 3H-manitol , con 5 mi de solución de centelleo . La radiactividad se cuenta con un contador de centelleo l íquido (Wallac 1409) . La concentración de glucosa se determina por el método de glucosa oxidasa (Biochemistry Analyzer) . El etoprolol y los compuestos de ODV se analizan por HPLC-UV/Vis (HP-1100 con detector de conjunto de diodos) , usando una columna YMC AQ de 120 µ, 5 µ, 150 x 4, 6 mm y una fase móvil de gradiente escalonada constituida por agua/ácido trifluoroacético 0, 1% y acetonitrilo. Los compuestos de ODV y el metoprolol se detectan a 226 nm y a 272 nm de longitud de onda en el ultravioleta , respectivamente . Se analiza la solución de perfusión en blanco para evaluar las interferencias en estas condiciones cromatográf icas . Perfusión yeyunal in si tu de rata Las perfusiones se efectúan en tres segmentos intestinales de ratas anestesiadas : duodeno -yeyuno , íleon y colon . Las longitudes de los segmentos son aproximadamente 10 - 12 cm para el intestino delgado y 5-6 cm para los segmentos de colon. Se introduce una cánula de entrada de líquidos en el extremo proximal y una cánula de salida de líquidos en el extremo distal . El líquido de perfusión se introduce por bombeo en el segmento a 0,19 ml/min, y se recoge a intervalos de 20, 40, 55, 70, 85 y 100 minutos. El formiato o fumarato de ODV se agrega al amortiguador de perfusión de trabajo, a una concentración de 50 µg/ml, que equivale aproximadamente a una dosis humana de 200 mg. Las velocidades de desaparición del compuesto ODV, metoprolol y glucosa se determinan en cada intervalo de obtención de muestra mediante una comparación con la solución inicial restante en la jeringa al final de los 100 minutos. Así se corrige por las posibles pérdidas debidas a unión con la jeringa o con las tuberías. Mientras tanto, la concentración de fármaco en las muestras de líquido de perfusión se corrigen por entrada y salida de agua, que se calcula de acuerdo con los cambios en la concentración de 14C-PEG-4000. Análisis de datos a. Recuperación y flujo de agua Se determina la recuperación de 14C-PEG-4000 para conocer la integridad del segmento intestinal perfundido: %PEGrec = (?PEGsaiida/?PEGentrada) * 100 Se calcula la recuperación general del 14C-PEG-4000 , y todos los datos que indican una recuperación individual fuera de los límites de 96%-103% se excluyen del conjuntó de datos. Los valores por debajo del límite inferior indicarían daño al tejido que permite al 1C-PEG-4000 escapar fuera del segmento perfundido, y los valores por encima del valor límite superior indicarían una salida significativa de agua desde el segmento. El movimiento de agua a través de la pared intestinal se determina a partir del flujo neto de agua: Flujo neto de agua (FNA) = [(1 - PEGsaUda/PEGentrada) * Q] / L en donde PEGsauda y PEGentrada son la cantidad de radiactividad (dpm) de 1C-PEG-4000 en el lado de entrada y en el lado de salida del segmento perfundido del intestino, respectivamente; Q es la velocidad de flujo del líquido de perfusión; y L es la longitud del segmento perfundido (cm) . b. Cálculo de Peff La presencia del compuesto de ODV en el líquido de perfusión se determina por CLAR. La cantidad de medicamento presente en cada intervalo de tiempo se corrige por el desplazamiento de agua a través de la pared intestinal: Gsalida.corr = CSalida * (PEGentrada/PEGsaiida) en donde Csaiida es la concentración del medicamento en el líquido de perfusión de salida; Csaiida,corr es la concentración del medicamento en el líquido de perfusión de salida corregido por el agua que entra o que sale del segmento, determinada mediante la recuperación de 14C-PEG-4000. La permeabilidad intestinal real, Peff (cm/seg), se determina por la siguiente ecuación: Peff = [Q * (Centrada ~ Csalida, corr) / Centrada] 2 rL En donde Q es la velocidad de flujo; Centrada es la concentración del medicamento en el líquido de perfusión de entrada; 2/xrL es la superficie interna del segmento perfundido, en donde se supone que r es igual a 0,18 cm para la rata (ver G. Amidon, H. Lennerns, V. Shah, J. Crison, "A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability" [Base teórica para la clasificación biofarmacéutica de medicamentos: la correlación entre la disolución de medicamentos in vitro y la biodisponibilidad in vivo] . Pharm. Res. 12, 1995, 413-420) y L es la longitud del segmento perfundido (cm) . c. Fracción absorbida (Fa) La fracción de dosis absorbida, Fa, en los seres humanos se pronostica actualmente a partir de (Fagerholm, M. , ibid) : Fa = 100 * (1 - e~(2 * ( * Peff'rata + P> * tres/r)) En donde * y * son factores de corrección, tres es el tiempo de permanencia en el intestino delgado humano, y r es el radio del intestino delgado humano. Resul tados- Resultados de la perfusión yeyunal en rata Absorción de formiato de ODV específica para el sitio Los valores de Peff para el formiato de ODV en el intestino delgado (1,34 x 10"5 cm/seg en el duodeno-yeyuno; 2,18 ± 0,33 * 1CT5 cm/seg en el íleon) son inferiores que los valores Peff del metoprolol . El valor Peff del formiato de ODV en el colon es 0,0727 x 1CT5 cm/seg, que es aproximadamente un 12% del valor Peff del metoprolol en el colon. El segmento del íleon parece ser el sitio de mejor absorción para el formiato de ODV. La razón entre el Peff en el duodeno-yeyuno vs . en el íleon vs . en el colon es 1,34 : 2,18 : 0,07, lo cual indica que en el intestino delgado en los sitios de duodeno, yeyuno e íleon predomina la absorción de este compuesto administrado por vía oral, cuando se usa una forma farmacéutica de liberación inmediata. (Dongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, "Effect of Polysorbate 80 on transport of mannitol, glucose and water flux in rat small intestine" [Efecto del polisorbato 80 sobre el transporte de manitol y glucosa y el flujo de agua en el intestino delgado de rata], Pharm. Sci., 2, 2000; Dongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. "Investigating intestinal uptake of zalepion in situ and simulating/predicting oral absorption in vivo" [Investigación de la absorción intestinal del zalepion in situ y la simulación/predicción de la absorción oral in vivo], presentado a Pharm. Sci. 3(4), 2001). De acuerdo a este Peff experimental, la Fa humana in vivo para el formiato de ODV se estima en aproximadamente un 80% para el intestino delgado (yeyuno e íleon) . El vehículo de entrega es amortiguador de perfusión (pH=6,8). La prueba en cada sitio de absorción se repite con 3 ratas y se calcula el promedio de los valores de Peff. Datos de perfusión en ratas con formiato de ODV (50 pg/ml) Absorción de fumarato de ODV especifica para el sitio La absorción especifica para el sitio se estudia para el fumarato de ODV en las mismas condiciones de ensayo que para el formiato de ODV (50 µ?/ta? en amortiguador de perfusión de pH 6,8). La prueba en cada sitio de absorción se repite con 3 ratas (excepto para el yeyuno, en donde se estudiaron solamente 2 ratas) y se promedian los valores de Peff. Datos de perfusión en ratas con fumarato de ODV (50 µ?/p??) Sitio de PeffFumarato de PeffMetoprolol PeffFumarato de absorción ODV (10-5 ODV/ (10~5 cm/seg) cm/seg) PeffMetoprolol Yeyuno 0,245 1,78 ± 0, 93 0,09 íleon 0, 678 ± 5,3 0,19 ± 0,06 0,295 Colon 0 11 0 Por lo general, los resultados muestran que el fumarato de ODV se absorbe menos que el formiato de ODV en el tracto gastrointestinal de rata. En el intestino delgado, los valores Peff de la sal fumarato (0,24 - 0,68 x 10"5 cm/seg) son comparables a los valores Peff de la sal formiato (1,34 -2,18 x 10"5 cm/seg). En el colon no se encuentra absorción mensurable del fumarato de ODV. La Fa in vivo del fumarato de ODV se estima entre 33% y 45% en el intestino delgado y 0 en el colon, lo cual indica una absorción baja en general para este compuesto en todo el tracto gastrointestinal. Los resultados de la absorción intestinal en sitios específicos para el formiato de ODV y el fumarato de ODV indican que el formiato de ODV se absorbe mejor en el intestino delgado y el colon que el fumarato de ODV. Varias publicaciones han demostrado que hay una elevada correlación entre el modelo de perfusión en rata y la absorción in vivo en seres humanos (ver, por ejemplo, Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. "Investigating intestinal uptake of zaleplon in situ and simulating/predicting oral absorption in vivo" [Investigación de la absorción intestinal del zaleplón in situ y simulación y predicción de la absorción oral in vivo] , presentado para la publicación a Pharm. Sci. 3(4), 2001). La solubilidad del formiato de ODV en agua es mayor que 425 mg/ml a temperatura ambiente (entre 25° y 27 °C aproximadamente) . Una elevada solubilidad y una elevada absorción por vía oral son características deseables en un medicamento, de manera que esta sal de O-desmetilvenlaf xina es una forma especialmente útil del fármaco. Por lo tanto, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención se pueden usar para tratar o para prevenir trastornos del sistema nervioso central, incluyendo los siguientes pero sin limitarse a éstos: depresión (incluyendo, sin limitación, el trastorno depresivo importante, el trastorno bipolar y la distimia) , fibromialgia, ansiedad, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de estrés postraumático, trastorno de disforia premenstrual (que también se denomina síndrome premenstrual) , trastorno de déficit atencional (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo la tricotilomanía) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilíes de la Tourette, ruborización vasomotora, adicción a la cocaína o al alcohol, disfunción sexual (incluyendo la eyaculación prematura, sin limitarse a ésta) , trastorno de personalidad "borderline" , síndrome de fatiga crónica, incontinencia (incluyendo incontinencia fecal, incontinencia de rebosamiento, incontinencia pasiva, incontinencia refleja, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia de urgencia, incontinencia urinaria por esfuerzo e incontinencia urinaria) , dolor (incluyendo, entre otros, migraña, dolor de espalda crónico, dolor de extremidad fantasma, dolor central, dolor neuropático tal como la neuropatía diabética y neuropatía posherpética) ; trastornos de dolor gastrointestinal que incluyen el síndrome de intestino irritable, trastorno de reflujo gastroesofágico sintomático, esófago hipersensible, dispepsia no ulcerosa, dolor torácico no cardíaco, discinesia biliar, disfunción del esfínter de Oddi, sin limitarse a éstos, trastornos por dolor genitourinario que incluyen, entre otros, la cistitis intersticial (vejiga irritable) y el dolor pélvico crónico (incluyendo la vulvodinia, prostatodinia y prostalgia, sin limitarse a éstos) ) , síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, epilepsia, y otros. Los compuestos y las composiciones de la presente invención también pueden ser útiles para inducir un mejoramiento de la cognición en pacientes que sufren de demencia senil, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, amnesia y síndrome de amnesia, y en regímenes para dejar de fumar o abandonar otros tipos de tabaquismo. En algunas representaciones preferidas de la invención, el formiato de ODV es útil para tratar la depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, estrés postraumático, trastorno de disforia premenstrual, ruborización vasomotora, síndrome de intestino irritable y trastorno de déficit atencional . Esta invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las patologías indicadas anteriormente en un mamífero, de preferencia en un ser humano, en donde los métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al mamífero que necesita dicho tratamiento. Una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir, inhibir o aliviar uno o más síntomas de las afecciones mencionadas anteriormente . Las dosis útiles para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las afecciones antedichas varían según la gravedad de la afección a tratar y con la vía de administración. La dosis y la frecuencia de la dosis también varían con la edad, el peso corporal, la respuesta y los antecedentes clínicos de cada paciente. Por lo general, la dosis diaria recomendada para las afecciones descritas en este documento están dentro de los límites de 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg de O-desmetilvenlafaxina por día, y de mayor preferencia dentro de aproximadamente 15 mg/día hasta aproximadamente 350 mg/día, y de máxima preferencia entre aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 140 mg/día. En otras representaciones de la invención, la dosis varía entre aproximadamente 30 mg/día hasta aproximadamente 90 mg/día. La dosis se describe con referencia a la base libre y se ajusta en forma correspondiente para la sal formiato. En el manejo del paciente, por lo general se prefiere iniciar la terapia con una dosis más baja y luego aumentarla si resulta necesario . Para una terapia combinada, la dosis de O-desmetilvenlafaxina puede combinarse con la venlafaxina. La dosis de venlafaxina es preferentemente entre aproximadamente 75 mg/día y aproximadamente 350 mg/día, y de mayor preferencia entre aproximadamente 75 mg/d£a y aproximadamente 225 mg/día. De aún mayor preferencia es una dosis entre aproximadamente 75 mg/día y aproximadamente 150 mg/día. La razón entre O-desmetilvenlafaxina y venlafaxina varía de un paciente a otro, según la velocidad de respuesta del paciente, pero por lo general es al menos 6:1. Se puede usar cualquier vía de administración adecuada para administrar al paciente una cantidad eficaz de formiato de ODV. Por ejemplo: se pueden usar la vía oral, mucosal (por ej . , nasal, sublingual, bucal, rectal o vaginal), parenteral (por ej . , por vía intravenosa o intramuscular) , transdérmica y subcutánea. Las vías de administración preferidas son la vía oral, la transdérmica y la mucosal. La sal formiato de la O-desmetilvenlafaxina se puede combinar con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de conformidad con técnicas compendíales convencionales, para formar una composición farmacéutica o forma farmacéutica. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, los que se describen en la obra de Remington The Science and Practice oí Pharmacy (Gennaro, A.R., 19a edición, 1995, Mack Pub. Co.) que se incorpora por referencia a este documento. La frase farmacéuticamente aceptable se refiere a los aditivos o composiciones que son fisiológicamente tolerados y que no producen típicamente una reacción alérgica ni ninguna otra reacción adversa tal como malestar gástrico, mareo y otros, cuando se administran a un animal como un mamífero (por ej . , a un ser humano) . Para las composiciones farmacéuticas líquidas administradas por vía oral, los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, colorantes, y otros. Los excipientes farmacéuticamente aceptables para sólidos por vía oral incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración. La composición farmacéutica o forma farmacéutica puede incluir también venlafaxina o una de sus sales, como se ha descrito anteriormente. Las formas farmacéuticas incluyen las siguientes, sin limitarse a éstas: tabletas, cápsulas, trociscos, pastillas, dispersiones, suspensiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas, pastas, polvos, cremas, soluciones, cápsulas (incluyendo esferoides encapsulados) y parches. Las formas farmacéuticas de mayor preferencia son las tabletas y las cápsulas. Las tabletas y esferoides pueden recubrirse mediante técnicas acuosas y no acuosas estándar, según sea necesario. Cada forma farmacéutica contiene generalmente entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 350 mg de formiato de ODV (determinado por el equivalente de la base libre) . De mayor preferencia, cada forma farmacéutica contiene entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 200 mg de formiato de ODV (determinado por el equivalente de la base libre) . De aún mayor preferencia, cada forma farmacéutica contiene entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 150 mg de formiato de ODV (determinado por el equivalente de la base libre) . De conformidad con una de las representaciones preferidas, la composición farmacéutica es una formulación de liberación prolongada, tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 6.274.171, que se incorpora a este documento por referencia.

De conformidad con otra representación preferida, la composición farmacéutica es una formulación de liberación prolongada o controlada que puede comprender el formiato de ODV, un polímero que controla la velocidad de liberación (es decir, un material que controla la velocidad con la cual se libera el formiato de ODV de la forma farmacéutica) y opcionalmente otros adyuvantes. Los ejemplos de los polímeros que controlan la velocidad de liberación incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosa en donde el alquilo tiene 1 a 7 carbonos y se selecciona entre el metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo, y en donde el componente de celulosa tiene un peso molecular entre 9000 y 1.250.000, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilisoprcpilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa y la hidroxipropilhexilcelulosa ; óxido de polietileno, alquilcelulosa tal como la etilcelulosa y la metilcelulosa ; carboximetilcelulosa; derivados hidrofílieos de la celulosa, y polietilenglicol . En algunas representaciones preferidas, el polímero que controla la velocidad de liberación es hidroxipropilalquilcelulosa y de mayor preferencia es hidroxipropilmetilcelulosa . Una formulación de liberación sostenida puede contener entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 50% de formiato de ODV y entre aproximadamente 25% y aproximadamente 70% de un polímero que controla de velocidad de liberación.

En otras representaciones de la presente invención, la composición farmacéutica es una formulación de liberación prolongada que puede comprender formiato de ODV, un polímero que controla la velocidad de liberación tal como se ha descrito anteriormente, y un polímero capaz de hincharse con el agua, tal como un derivado de acrilo. Los derivados de acrilo incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: poliacrilatos , polietilacrilatos , etilacrilatos , metilmetacrilatos , metilmetacrilatos , cloruros de trimetilamonio etilmetacrilato polimetilacrilato, cloruros de trimetilamonio etilmetacrilato polietilacrilato; copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato metacrilato, Carbopol 971P, Carbopol 974P y Carbopol 71G. En algunas representaciones preferidas de la presente invención, el polímero hinchable es Carbopol, y de mayor preferencia, Carbopol 71G. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 50% en peso de formiato de ODV y entre aproximadamente un 25% y aproximadamente un 70% en peso de un polímero que controla la velocidad de liberación. En otras representaciones de la invención, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 50% en peso de formiato de ODV, entre aproximadamente un 25% y aproximadamente un 45% en peso de un polímero que controla la velocidad de liberación y entre aproximadamente un 25% y aproximadamente un 45% de un polímero capaz de hincharse con el agua. De aún mayor preferencia, la composición puede comprender entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 30% en peso de formiato de ODV, entre aproximadamente un 25% y aproximadamente un 35% en peso de un polímero que controla la velocidad de liberación y entre aproximadamente un 25% y aproximadamente un 35% de un polímero capaz de hincharse con el agua . En aún otras representaciones preferidas de la invención, la composición puede comprender aproximadamente un 23% en peso de formiato de ODV, aproximadamente un 30% en peso de un polímero que controla la velocidad de liberación, y aproximadamente un 30% de un polímero capaz de hincharse con el agua. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, sin la intención de que sean limitantes. Ejemplo A Preparación de la base libre de O-desmetilvenlafaxina Se calientan dodecanotiol (122 g) , venlafaxina (111 g) y una solución metanólica de metanolato sódico (al 30%, 90 g) y PEG 400, a 190 °C. El metanol se elimina por destilación y la solución se revuelve durante 2 horas a 190 °C. Luego se reduce la temperatura, se agrega 2-propanol (450 g) y se ajusta el pH a 9,5 con una solución acuosa de HCl . El precipitado se separa por filtración con aspiración, y la torta de filtración se lava con 2-propanol, tolueno, 2-propanol y agua. La 0-desmetilvenlafaxina húmeda se seca al vacío. Rendimiento: 87 g. ¦"¦H-NMR: (Gemini 200, Varían, 200 Hz) (DMSO-d6) d = 9,11 (s, br, 1H; OH); 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.); 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH); 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H) ; 2,73 (dd, J = 8,5 y 6,3, 1H) ; 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H) ; 2,15 (s, 6H, 2 x Me) ; 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex) . Ejemplo B Preparación de la base libre de O-desmetilvenlaf xina Se colocan venlafaxina (5,6 g) y sal sódica de bencenotiol (6,9 g) en PEG 400 (25 g) . La mezcla de reacción se calienta a 160 °C durante 5 horas. Luego se reduce la temperatura y se agrega agua (60 g) . El pH se ajusta a 3,5 con H3P04. Los subproductos orgánicos se eliminan por extracción con heptanos (25 g) . Luego se ajusta el pH de la capa acuosa a 9,5 con amoníaco acuoso. El precipitado se separa por filtración con aspiración, se vuelve a formar una lechada con agua (100 g) , se aisla por filtración con aspiración y se seca al vacío. Rendimiento: 1 g. ¦""H-NMR : (Gemini 200, Varían, 200 MHz) (DMSO-d6) d = 9,11 (s, br, 1H; OH); 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.); 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH); 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H) ; 2,73 (dd, J = 8,5 y 6,3, 1H) ; 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H) ; 2,15 (s, 6H, 2 x Me); 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex). Ejemplo C Preparación de la base libre de O-desmetilvenlafaxina Se colocan dodecanotiol (69 g) , venlafaxina (55 g) , y una solución etanólica de etanolato de sodio (al 21%, 82 g) en un recipiente a presión. La temperatura se aumenta hasta 150 °C y la mezcla de reacción se revuelve durante 2 días. Luego se reduce la temperatura y se filtra la solución. El pH del filtrado se ajusta a 9,5 con solución acuosa de ácido clorhídrico. Los cristales se separan por filtración con aspiración. La torta de filtración se lava con etanol y se seca al vacío. Rendimiento: 42 g. ^H-NMR: (Gemini 200, Varían, 200 MHz) (D SO-d6) d = 9,11 (s, br, 1H; OH); 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom. ) ; 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH); 3,00 (dd, J = 12,3 y 8,5, 1H) ; 2,73 (dd, J = 8,5 y 6,3, 1H) ; 2,36 (dd, J = 12,3 y 6,3, 1H) ; 2,15 (s, 6H, 2 x Me) ; 1,7-0,8 (m, ÍOH, c-hex) . Ejemplo D Preparación de la base libre de O-desmetilvenlafaxina Un matraz de 12 litros con cuellos múltiples, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de goteo de 1 litro con igualador de presión, y un cabezal de destilación Claisen equipado con un condensador orientado hacia abajo se conecta con un recipiente de 5 litros con una oliva de vacío y se coloca en un manto calefactor. El sistema se purga con nitrógeno y se mantiene el ambiente de nitrógeno. Al matraz de . destilación se agregan 4,00 1 (4,00 mol, con un exceso de 5,55 mol) de L-selectride 1 M. Al embudo de goteo se agrega una solución de 200,00 g (0,720 mol) de base de venlafaxina en 0,6936 kg (800 mi) de 1 , 2-dimetoxietano anhidro, manteniendo el ambiente de nitrógeno. La solución de base de venlafaxina se agrega a la solución revuelta de L-selectride a lo largo de 15 minutos, lavando con 1 , 2 -dimetoxietano ( 2 x 400 mi, 2 x 0,3468 kg) . El hidrógeno se elimina, haciéndolo pasar por un tubo de dispersión para que burbujee en agua. No se produce ningún cambio significativo en la temperatura durante el agregado. El embudo de goteo se reemplaza por un embudo semejante de 4 1 que contiene 2,4276 kg (2800 mi) de 1 , 2 -dimetoxietano anhidro. Se vuelve a purgar el sistema con nitrógeno, manteniéndose el ambiente de nitrógeno. Se calienta la solución y se destila a presión ambiental hasta que el nivel del líquido alcanza el aforo de 4 1 y la temperatura del matraz de reacción es 84-85 °C. Durante la destilación, se agregan gota a gota 2,4276 kg (2800 mi) de 1 , 2 -dimetoxietano a una velocidad que permite mantener el nivel del líquido en 4,00 1 hasta que la temperatura en el matraz alcanza 93-94 °C. Se observa un precipitado cristalino. Se desecha el destilado . Se revuelve la suspensión espesa de cristales y se enfría a 90 °C. Se deja de revolver, y se quitan el embudo de goteo y .el equipo de destilación. El matraz se conecta con un condensador de reflujo equipado con una entrada de nitrógeno. El sistema se purga con nitrógeno y se mantiene el ambiente de nitrógeno. La suspensión se revuelve y se calienta a reflujo en un ambiente de nitrógeno durante unas 19 horas. La temperatura inicial de la suspensión a reflujo es 94-96 °C y la temperatura final es 97 °C. Se producen abundantes cristales. La suspensión se enfría hasta temperatura ambiente. Se purgan con nitrógeno 12 1 de agua destilada en un matraz Duran de 20 1, para eliminar el oxígeno y dióxido de carbono. Se repite la purga según sea necesario. De aguí en adelante, esta agua se denomina "agua destilada purgada con nitrógeno" . Se quita el manto calefactor y se reemplaza por un baño de agua con hielo, para acercar la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El matraz se conecta con un embudo de goteo de 1000 mi con igualador de presión. La mezcla de reacción revuelta se enfría con un baño de hielo en alcohol para lograr una temperatura de 15-20 °C. Mientras se mantiene el ambiente de nitrógeno, se detiene la reacción en la mezcla mediante el agregado gota a gota de 0,296 kg (296 mi) de agua destilada purgada con nitrógeno. El agregado del agua se controla para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La reacción exotérmica hace aumentar la temperatura hasta 15-24 °C. La mezcla se revuelve a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Durante este período, el precipitado gelatinoso espeso formado inicialmente se convierte en un precipitado cristalino. Mientras se mantiene la mezcla de reacción en un ambiente de nitrógeno, se conecta el matraz con un cabezal de destilación Claisen, un condensador orientado hacia abajo con una oliva de vacío y un matraz colector de 5 1, colocado en un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción revuelta se destila a un vacío de 109-134 rara Hg generado por una bomba, hasta la capacidad de 2,80 1, a una temperatura de 25-38 °C en el matraz de destilación. El destilado se desecha. Se agregan 3,00 kg (3000 mi) de agua destilada purgada con nitrógeno. La mezcla de reacción revuelta se destila a un vacío de 113-187 mm Hg generado por una bomba, hasta la capacidad de 2,80 1, a una temperatura de 35-50 °C en el matraz de destilación, formándose una mezcla bifásica. El destilado (Destilado A) se desecha mediante el procedimiento de Tratamiento de Desechos que se describe más adelante. La mezcla bifásica tibia (35-40 °C) se coloca en un embudo de separación de 4 1, lavando con 600 mi de agua destilada purgada con nitrógeno y 0,5296 kg (600 mi) de tolueno. Se mezclan las dos fases y luego se permite su separación. Se desecha la pequeña cantidad de material sólido en la interfase . Se extrae la capa acuosa consecutivamente con tolueno (2 x 0,5196 kg, 2 x 600 mi) y heptano (0,5472 kg, 800 mi) . Se desechan las fases orgánicas (Extracto A) mediante el procedimiento de Tratamiento de Desechos que se describe más adelante. Se agrega una cantidad suficiente de agua destilada purgada con nitrógeno a la capa acuosa para llegar a un volumen de 3,60 1. A un matraz de 12 1 y cuellos múltiples se conecta un agitador mecánico, un termómetro y un condensador con entrada de nitrógeno. El matraz se purga con nitrógeno y se mantiene el ambiente de nitrógeno en el matraz. Se transfiere la capa acuosa de 3,60 1 al matraz de 12 1 vacío. La solución revuelta se enfría bajo nitrógeno hasta 10-15 °C con un baño de agua con hielo. Mediante un embudo de goteo de 1000 mi con igualador de presión, se agregan 410 mi de ácido clorhídrico 12 N, gota a gota, a la solución revuelta, manteniendo la temperatura a 10-15 °C con el baño de agua con hielo, hasta lograr un pH de 3,5 + 0,2. Se forma un pequeño precipitado. La suspensión resultante se filtra a través de una almohadilla de Celite sobre un paño de polipropileno en un embudo de Buchner de 19 cm, con recolección del filtrado en un matraz de 5 1 y cuellos múltiples equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un condensador con entrada de nitrógeno, y un embudo de goteo de 1000 mi con igualador de presión. La almohadilla de filtración se lava con 300 mi de agua destilada purgada con nitrógeno. Se quita el embudo de filtración. El sistema se purga con nitrógeno y se vuelve a mantener en un ambiente de nitrógeno. A la solución revuelta, se agregan 76 mi de hidróxido de sodio 10 N mediante el embudo de goteo, hasta alcanzar un pH de 9,6 ± 0,2. La suspensión espesa de cristales resultante se enfría a 5-10 °C y se mantiene a 0-5 °C durante aproximadamente 1 hora.

El sólido se separa mediante filtración a través de un paño de polipropileno en un embudo de Buchner. La torta de filtración se lava con 3 x 200 mi de agua destilada purgada con nitrógeno. El filtrado se desecha. Un matraz de 12 1 de cuellos múltiples se conecta con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador con una entrada de nitrógeno. El matraz se purga con nitrógeno, manteniéndose el ambiente de nitrógeno en el matraz. Se colocan en el matraz 3000 mi de agua destilada purgada con nitrógeno, y se enfrían a 15-20 °C en un baño de agua con hielo. Los sólidos aislados sobre el paño de polipropileno se agregan al agua revuelta en el matraz y se revuelve la mezcla a 15-20 °C hasta conseguirse una suspensión homogénea (aproximadamente 30 minutos) . El sólido se aisla por filtración a través de un paño de polipropileno en un embudo de Buchner de 19 cm, usando 600 mi de agua destilada purgada con nitrógeno para completar la transferencia. La torta de filtración se lava con agua (3 x 300 mi) y se filtra. Se forma un dique encima del filtro con una lámina de látex y se aplica aspiración al matraz de filtración durante aproximadamente 5 horas. El sólido blanco se seca en un horno a un vacío generado por una bomba de aceite, a 80°C, durante aproximadamente 18 horas. El sólido se tritura y se vuelve a secar si fuera necesario, para obtener un peso constante. El rendimiento es del 90,7% (172,3 g) . Análisis por CLAR: concentración o pureza (p/p) : 98,8%, impurezas (no orgánicas) (p/p): 0,046%. Cenizas (material inorgánico) (p/p): 0,14%. Tratamiento de desechos Los desechos a eliminar contienen subproductos tales como tris (1-metilpropil) borano y tris (1-metilpropil) boroxina. Se conecta un matraz de 22 1 o de 50 1, de cuellos múltiples, con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador con una entrada de nitrógeno. Se purga el matraz con nitrógeno a través de una válvula Firestone y se mantiene un ambiente de nitrógeno en el matraz. Se combinan el Destilado A y el Extracto A en el matraz, obteniéndose una mezcla bifásica (4,00 1 con 400 mi de fase acuosa inferior) en un ambiente de nitrógeno. Se activa el agitador y se agregan 600 mi de hidróxido de sodio 10 N y 600 mi de agua. Se agrega una suspensión de perborato de sodio tetrahidrato (1,848 kg, 12,01 mol, -3 equivalentes por mol de tris (1-metilpropil) borano) en 12 1 de agua, en porciones, enfriando en un baño de agua con hielo, durante unos 20 minutos para mantener la temperatura a 28-38 °C. Una vez completada la exotermia, la mezcla se revuelve a 22-23 °C en un ambiente de nitrógeno durante aproximadamente 18 horas. El sólido se disuelve y quedan dos fases líquidas. Se detiene el agitador y se deja que se separen las dos fases. La fase superior se analiza por cromatografía gaseosa/espectrometría de masa para determinar si quedan cantidades detectables de tris (1-metilpropil) borano o tris(l-metilpropil ) boroxin . Si se detecta alguna cantidad, se agrega una suspensión de 80 g (0,52 mol) de perborato de sodio en 400 mi de agua, y la solución se revuelve a 22-23 °C durante aproximadamente 18 horas. Cuando ya no se detectan el tris (1-metilpropil) borano ni tris (1-metilpropil) boroxina en la fase superior, se determina la capacidad oxidante (por ejemplo, debida a peróxidos y al exceso de perborato de sodio) de la fase acuosa, usando papel de almidón-yoduro. Luego se separan las fases. La fase orgánica superior se combina con los demás desechos orgánicos provenientes de la síntesis y que deben desecharse. La fase acuosa se combina con los demás desechos acuosos provenientes de la síntesis y que deben desecharse . Ejemplo 1 Preparación de formiato de O-desmetilvenlafaxina Una mezcla de O-desmetilvenlafaxina (23,9 g) , ácido fórmico al 96% en peso (4,79 g) y etanol 2 B (100 mi) se evapora hasta obtener un residuo con consistencia de jarabe. Este material se vuelve a disolver en etanol 2 B (100 mi) y se evapora hasta obtener un sólido, que se tritura con éter (200 mi), se filtra y se evapora al vacío (18 horas 50°C; 50 mm Hg) , obteniéndose 27 g de producto. Este material se recristaliza con una solución caliente de metanol (30 mi) y acetona (400 mi) ; se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra, y se seca al vacío (18 horas; 50 °C; 50 rara Hg) , obteniéndose 20 g de producto (rendimiento: 71,2%), p.f. 151 °C. Análisis de C16H25N02. CH202 : calculado: C 65,99; H 8,80; N 4,53. Hallado: C 65,34; H 8,69; N 4,46. 1H NMR (Bruker DRX, 400 MHz) : XH (d6-DMSO) multiplete 0,92 d (1H) ; multiplete 1,10 d (2H) ; multiplete 1,34 d (3H) ; multiplete 1,42-1,61 d (4H) ; singlete 2,38 d (6H) ; doble doblete 2,83 d (1H) ; doble doblete 2,89 d (1H) ; doble doblete 3,31 d (1H); doblete 6,69 d (2H) ; doblete 7,04 d (2H) ; singlete 8,34 d (1H) ; singlete ancho 8,40-8,80 d (3H) . Ejemplo 2 Preparación de formiato de O-desmetilvenlafaxina A una solución revuelta de O-desmetilvenlafaxina (13,17 g, 0,050 mol) en tetrahidrofurano (300 mi) a 62-65 °C, en un ambiente de nitrógeno, se agrega ácido fórmico al 96% en peso (2,20 mi, d=l,22, 0,056 mol, exceso molar de 1,2) en tetrahidrofurano (30 mi) , gota a gota a lo largo de 2 minutos, manteniéndose la temperatura entre 62 °C y 64 °C. La solución se filtra a través de una almohadilla de Celite previamente lavada con tetrahidrofurano, y la almohadilla se lava con tetrahidrofurano caliente (2 x 20 mi, a 60-65 °C) . El filtrado y los líquidos de lavado a temperatura ~35 °C se entibian hasta 50 °C en un ambiente de nitrógeno y se dejan enfriar. A 48°C, la solución revuelta se siembra con cristales de formiato de O-desmetilvenlafaxina . Se produce una cristalización inmediata. Cuando la temperatura de la suspensión alcanza 22 °C, se enfría hasta entre -5 °C y -10 °C. Los cristales se aislan por filtración y se lavan con tetrahidrofurano enfriado (2 x 30 mi, entre -5 °C y -10 °C) . Se seca en un horno a un vacío generado por una bomba de aceite, a temperatura ambiente, durante 23 horas, obteniéndose 13,79 g del producto formiato de O-desmetilvenlafaxina (rendimiento: 89%) , con un punto de fusión de 149°C-150 °C. Se caracteriza por calorimetría diferencial de barrido (DSC) (endotermia repentina a 151,5 °C) . E emplo 3 Preparación de formiato de O-desmetilvenlafaxina A una suspensión revuelta de O-desmetilvenlafaxina (39,51 g, 0,150 mol) en acetona (1500 mi) a 55-60 °C, en un ambiente de nitrógeno, se agrega una solución de ácido fórmico al 96% (13,5 mi; d=l,22; exceso molar de 2,29) en acetona (150 mi) a lo largo de un período de 10 minutos. La mezcla revuelta se mantiene a 55-60 °C durante 5 minutos adicionales para completar la disolución. La solución tibia se filtra a través de una almohadilla de Celite (previamente lavada con acetona tibia) y la almohadilla se lava con acetona tibia (150 mi) . El filtrado y los líquidos de lavado (temperatura ~35 °C) se entibian a 45 °C en un ambiente de nitrógeno y se siembran con cristales de formiato de O-desmetilvenlafaxina . Se deja enfriar la solución revuelta. Se produce una cristalización copiosa después de 1 hora (una vez que la temperatura disminuye hasta 30 °C) . La suspensión espesa de cristales a 27 °C se enfría a -10 °C a lo largo de un período de media hora y se mantiene a entre -5 °C y -10 °C durante 15 minutos. Luego se aislan los cristales en un filtro y se lavan con acetona enfriada (2 x 100 mi, entre -5 °C y -10 °C) . Se seca en un horno a un vacío generado por una bomba de aceite, a temperatura ambiente, durante 24 horas, obteniéndose 38,5 g del producto formiato de O-desmetilvenlafaxina (rendimiento: 83%) , con un punto de fusión de 148-149,5 °C. Se caracteriza por calorimetría diferencial de barrido (endotermia repentina a 152,4 °C) . E emplo 4 Preparación de formiato de O-desmetilvenla axina A una suspensión agitada por medios mecánicos de 0-desmetilvenlafaxina (100,0 g, 0,380 mol) en 2 -propanol (500 mi) a 70-75°C en un ambiente de nitrógeno se agrega gota a gota una solución de ácido fórmico al 96% (20 mi; d=l,22; 23,42 g; 0,509 mol; exceso molar de 1,34 mol) a lo largo de un período de 45 minutos. La solución turbia resultante se mantiene a 70-75 °C durante 10 minutos más, y luego se filtra a través de una almohadilla de Celite (20 g, prelavada con 2-propanol caliente) . La almohadilla se lava con 2 -propanol caliente (2 x 81 mi, a 70-75 °C) . El filtrado y los líquidos de lavado a 44-45 °C se entibian hasta 50 °C en un ambiente de nitrógeno con agitación mecánica lenta. La solución se siembra con cristales de formiato de O-desmetilvenlafaxina y se deja enfriar. Después de volver a sembrarla a 45°C, se deja enfriar hasta 40-41 °C, y a esa temperatura la solución se pone turbia. La solución turbia se revuelve a 40-42 °C durante 25 minutos, y luego se enfría rápidamente con agua fría hasta 35 °C. Luego se mantiene a 34-35 °C durante 1,5 horas, y en esta etapa se produce una cristalización abundante. La suspensión espesa de cristales se revuelve y se deja enfriar hasta 25 °C a lo largo de 50 minutos. Luego se enfría a 7 °C con hielo, a lo largo de 1 hora 40 minutos. La suspensión se enfría a -10 °C en 10 minutos y se mantiene a esa temperatura durante 30 minutos. Los cristales se aislan por filtración y se lavan con acetona fría (3 x 200 mi, entre -5 °C y -10 °C) . Después de secar en un horno al vacío a 46-47 °C, durante 47 minutos a 80 mm Hg, en una corriente de nitrógeno, se producen 101,59 g del producto formiato de O-desmetilvenlafaxina (rendimiento: 86%) , con un punto de fusión de 146,5-148 °C. Se caracteriza por calorimetría diferencial de barrido (endotermia repentina a 152,4 °C) . Ejemplo 5 Preparación de formiato de O-desmetilvenlafaxina A una suspensión agitada por medios mecánicos de O-desmetilvenlafaxina (200,0 g, 0,759 mol) en 2-propanol (1000 mi) a 70-75 °C en un ambiente de nitrógeno se agrega gota a gota una solución de ácido fórmico al 96% (40 mi; d=l,22; 46,85 g; 1,018 mol; exceso molar de 1,34) a lo largo de un período de 1 hora. La solución turbia resultante se mantiene a 70-75 °C durante 10 minutos más y luego se filtra a través de una almohadilla de Celite (40 g, previamente lavada con 2-propanol caliente) . La almohadilla se lava con 2 -propanol caliente (2 x 162 mi a 70-80 °C) . El filtrado y los líquidos de lavado a 48-49 °C se revuelven lentamente en un ambiente de nitrógeno y se dejan enfriar a 45 °C. La solución se siembra con cristales de formiato de O-desmetilvenlafaxina y se deja enfriar a una velocidad de aproximadamente 1 °C por cada 4 minutos. La solución se enturbia a 40,5 °C. La solución turbia se revuelve y se deja enfriar hasta 34-35 °C, luego se mantiene a esa temperatura durante un período de 1,5 horas . La mayor parte del producto cristaliza durante este período. La suspensión de cristales se revuelve y se deja enfriar hasta 25 °C durante un período de 1 hora y luego se enfría en un baño de hielo a lo largo de 1 hora, hasta 5-10 °C. La suspensión se enfría a -10 °C en 40 minutos y se mantiene a esa temperatura durante 30 minutos. Los cristales se aislan sobre un filtro y se lavan con acetona fría (3 x 400 mi, entre 0 y -10 °C) . Se seca en un horno al vacío a 47-48 °C durante 36 horas a 80 mm Hg, en una corriente de nitrógeno, triturando el producto después de 13 horas. Se obtienen 203,1 g (86%) del producto formiato de 0-desmetilvenlafaxina, con un punto de fusión de 145-147 °C. Su residuo de incineración es 0,1% en forma de cenizas sulfatadas. El producto se caracteriza por calorimetría diferencial de barrido (endotermia repentina a 151,8 °C) . Se usaron los siguientes procedimientos para analizar el producto obtenido de los Ejemplos 1-5. Calorimetría Diferencial de Barrido (Differential Scanning Calorimetry, o DSC) El análisis por DSC se lleva a cabo en un calorímetro diferencial de barrido TA Instrument 2920. Se colocan aproximadamente 10 mg de muestra en una bandeja para DSC, y el peso se determina con exactitud. La bandeja se sella herméticamente. Cada muestra se calienta bajo nitrógeno a una velocidad de 10 °C por minuto, desde 30 °C hasta la temperatura final de 250 °C. Se usan estándares de calibración de indio y plomo metálicos. Los resultados de DSC para el Ejemplo 1 se muestran en la Figura 1. El barrido muestra dos endotermias relativamente nítidas a 152 °C y a 232 °C, una pequeña endotermia a 224 °C y una pequeña endotermia ancha a 186 °C. El formiato de O-desmetilvenlafaxina tiene una endotermia abrupta a aproximadamente 152 °C.

Análisis por termogravimetría (Thermogravimetric Analysis, o TGA) Se hace un análisis por termogravimetría en un analizador termogravimétrico TA Instruments 2950. La verificación diaria se realiza con un estándar de oxalato de calcio. Se colocan en la bandeja aproximadamente 8-20 mg de muestra, pesados con exactitud, y se colocan en el horno TG. Las muestras se calientan bajo helio a una velocidad de 10 °C por minuto, hasta una temperatura final de 250 °C. La pérdida de peso se calcula entre 30 °C y 150 °C. El material se calienta desde temperatura ambiente hasta 250 °C y se determinan los cambios de masa. Se observa una pérdida bien definida de 15,2% entre 75 °C y 130 °C, probablemente debida a la pérdida de ácido fórmico (14,9% en peso, teórico) . Se observa una pérdida casi completa de la masa restante empezando a 175 °C y terminando a aproximadamente 250 °C, que corresponde a la descomposición o a la ebullición o sublimación. Los resultados se muestran en la Figura 2. Difracción de Rayos X en polvo (XRPD) Los análisis XRPD se realizan con un dif actómetro Philips PW3040-MPD usando radiación a de Cu K. El instrumento está equipado con un largo tubo de enfoque de rayos X. El voltaje del tubo y la corriente anódica se fijan en 40 kV y 40 mA respec ivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión se fijan en automático y la ranura de recepción se fija en 0,30 mm. La radiación difractada se detecta con un detector proporcional relleno con Xe. Se usa un barrido continuo de T-2T a 1,2 grados/min (etapas de 1 s/0,02 grados) de 4,0 a 40 grados 2T. Se analiza cada día un estándar de polvo de silicio para verificar el alineamiento del instrumento. El difractograma de rayos X de la Figura 3 muestra la naturaleza cristalina del producto. Ejemplo 6 Forma farmacéutica de cápsula de gelatina dura El principio activo se pasa por un tamiz y se mezcla con los excipientes indicados. Se llenan cápsulas de gelatina dura, de tamaño adecuado, con la maquinaria apropiada y los métodos que conocen las personas versadas en la materia. Se pueden preparar otras dosis mediante una alteración del peso de llenado y, si fuera necesario, cambiando el tamaño de la cápsula a un tamaño adecuado.

Ejemplo 7 Forma Farmacéutica de Tabletas A Los ingredientes se pasan por un tamiz y se mezclan. Las tabletas se comprimen con la maquinaria apropiada y mediante métodos que conocen las personas versadas en la materia. Se pueden preparar otras dosis cambiando la concentración y el peso de la tableta. Ejemplo 8 Forma farmacéutica de Tabletas B Ingrediente mg/cápsula % p/p Formiato de ODV 88,11 (75 como base libre) 23, 50 HPMC 112,50 30,00 Carbopol 71G 112,50 30,00 Celulosa 50,64 13,50 microcristalina Talco ÜSP 7, 50 2,00 Estearato de magnesio 3, 75 1,00 Total 375,00 100, 00 Los ingredientes se pasan por un tamiz y se mezclan. Las tabletas se comprimen con la maquinaria apropiada y mediante métodos que conocen las personas versadas en la materia. Se pueden preparar otras dosis cambiando la concentración y el peso de la tableta. El alcance de la presente invención no está limitado por las representaciones específicas que se describen en este documento. De hecho, las personas versadas en la técnica notarán que se pueden hacer diversas modificaciones además de lo que aquí se ha descrito, de acuerdo con la descripción anterior y las figuras adjuntas. La intención es que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En toda esta solicitud se citan patentes, solicitudes de patente, publicaciones, procedimientos y otros, cuya divulgación queda incorporada por referencia y en su totalidad a este documento. Si llegara existir algún conflicto entre la especificación y una referencia, rige la redacción de la divulgación presentada en este documento. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 5, caracterizado porque cuya solubilidad en agua a temperatura ambiente es por lo menos aproximadamente 425 mg/ml. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende un polímero que controla la velocidad de liberación. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende entre aproximadamente 30 por ciento y aproximadamente 50 por ciento en peso de formiato de ODV y entre aproximadamente 25 por ciento y aproximadamente 70 por ciento en peso de un polímero que controla la velocidad de liberación. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero que controla la velocidad de liberación es hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosa, carboximetilcelulosa; derivados hidrofílicos de la celulosa, o polietilenglicol . 13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicación 10 a 12, caracterizada porque además comprende

Claims

45 REIVINDICACIONES : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque es formiato de 0-desmetilvenlafaxina . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el formiato de O-desmetilvenlafaxina es cristalino . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque tiene una endotermia a aproximadamente 152 °C. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene endotermias a aproximadamente 152 °C y a aproximadamente 232 °C. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 4, caracterizado porque tiene una tamaño de partícula entre aproximadamente 1,5 µt? y aproximadamente 26 µ?a. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 5, caracterizado porque tiene una relación de aspectos de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 44. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 5, caracterizado porque tiene una relación de aspectos de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4. un polímero que se hincha con el agua. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende entre aproximadamente un 20 por ciento y aproximadamente un 50 por ciento en peso de formiato de ODV, entre aproximadamente un 25 por ciento y aproximadamente un 45 por ciento de un polímero que controla la velocidad de liberación, y entre aproximadamente un 25 por ciento y aproximadamente un 45 por ciento de un polímero que se hincha con el agua. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende entre aproximadamente un 20 por ciento y aproximadamente un 35 por ciento en peso de formiato de ODV, entre aproximadamente un 25 por ciento y aproximadamente un 35 por ciento de un polímero que controla la velocidad de liberación, y entre aproximadamente un 25 por ciento y aproximadamente un 35 por ciento de un polímero que se hincha con el agua. 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende aproximadamente un 23 por ciento en peso de formiato de ODV, aproximadamente 30 por ciento en peso de un polímero que controla la velocidad de liberación, y aproximadamente un 30 por ciento en peso de un polímero que se hincha con el agua. 17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicación 13 a 16, caracterizada porque el polímero que se hincha con el agua es un poliacrilato, polietilacrilato, etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonio etilmetacrilato polimetilacrilato, cloruro de trimetilamonio etilmetacrilato polietilacrilato, copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato metacrilato, Carbopol 971P, Carbopol 974P o Carbopol 71G. 18. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicación 13 a 16, caracterizada porque el polímero que controla la velocidad de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa. 19. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicación 13 a 16, caracterizada porque el polímero que se hincha con el agua es Carbopol 71G. 20. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 9, caracterizada porque además comporta la venlafaxina. 21. Una forma de dosificación farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 22. Una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la forma farmacéutica es una formulación de liberación prolongada. 23. Una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la forma farmacéutica es una formulación de liberación controlada. 24. Una forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicación 21 a 23, caracterizada porque la forma farmacéutica es una tableta o una cápsula. 25. Un método para tratar a un paciente que sufre de depresión, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 26. Un método para tratar a un paciente que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 27. Un método para tratar a un paciente que sufre de trastorno de pánico, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 28. Un método para tratar a un paciente que sufre de trastorno de ansiedad generalizada, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 29. Un método para tratar a un paciente que sufre de trastorno de estrés postraumático, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 30. Un método para tratar a una paciente que sufre de trastorno disfórico premenstrual, caracterizado porque comprende administrar, a la paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 31. Un método para tratar a un paciente que sufre de una afección determinada entre la fibromialgia, agorafobia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por déficit atencional, trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilíes de la Tourette, ruborización vasomotora, adicción a la cocaína o al alcohol, disfunción sexual, trastorno de personalidad "borderline", síndrome de fatiga crónica, incontinencia, dolor, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, y epilepsia, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 32. Un método para mejorar la cognición en un paciente, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de 0-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 33. Un método para tratar a un paciente que sufre de un trastorno por dolor, caracterizado porque comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 34. El método de conformidad con la Reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno por dolor es un trastorno por dolor gastrointestinal. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el trastorno por dolor gastrointestinal es síndrome de intestino irritable. 36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno por dolor es dolor neuropático . 37. Un método caracterizado porque es para promover el abandono del hábito de fumar, o para reducir o prevenir la reincidencia del hábito de fumar, que comprende administrar, a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de 0-desmetilvenlafaxina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 38. Un método para tratar a un paciente que sufre de una afección determinada entre el grupo integrado por la depresión, fibromialgia, ansiedad, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit atencional, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilíes de la Tourette, ruborización vasomotora, adicción a la cocaína o al alcohol, disfunción sexual, trastorno de personalidad "borderline" , síndrome de fatiga crónica, incontinencia, dolor, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson y epilepsia, caracterizado porque que comprende administrar, al paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de la sal formiato de O-desmetilvenlafaxina de conformidad con se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y combinada con una cantidad eficaz de venlafaxina. 39. Un método para preparar el formiato de O-desmetilvenlafaxina, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la O-desmetilvenlafaxina con ácido fórmico. 40. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque los reactantes están en cantidades estequiométricas . 41. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque se usa un exceso de ácido fórmico. 42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el exceso es entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 2,5 equivalentes. 43. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque la 0- desmetilvenlafaxina está en un disolvente. 44. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque la 0-desmetilvenlafaxina está disuelta en un disolvente. 45. Un método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque se disuelve una mezcla de O-desmetilvenlafaxina y ácido fórmico en un disolvente a una temperatura entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 80 °C. 46. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, caracterizado porque comprende enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 5 °C y aproximadamente 6 °C por debajo del punto de turbidez a una velocidad de aproximadamente 1 grado por cada 3-5 minutos. 47. Un método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende incubar la mezcla durante más de 1 hora a una temperatura aproximadamente 5 °C a 6 °C por debajo del punto de turbidez. 48. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado porque además comprende enfriar la mezcla hasta entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C. 49. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 48 , caracterizado porque el disolvente es etanol . 50. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 48, caracterizado porque el disolvente es tetrahidrof urano . 51. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 48, caracterizado porque el disolvente es acetona. 52. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 48, caracterizado porque el disolvente es 2-propanol . 53 . Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48 , caracterizado porque el punto de turbidez es aproximadamente 40 ° C . 54 . El formiato de O-desmetilvenlaf axina , caracterizado porque es producido de acuerdo con un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 53 . 55 . El formiato de O-desmetilvenlaf axina caracterizado porque es producido de acuerdo con el método de la reivindicación 52 , con una relación de aspectos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 .