PT1360169E - Sal succinato de o-desmetil-venlafaxina - Google Patents

Sal succinato de o-desmetil-venlafaxina Download PDF

Info

Publication number
PT1360169E
PT1360169E PT02718949T PT02718949T PT1360169E PT 1360169 E PT1360169 E PT 1360169E PT 02718949 T PT02718949 T PT 02718949T PT 02718949 T PT02718949 T PT 02718949T PT 1360169 E PT1360169 E PT 1360169E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
venlafaxine
desmethyl
succinate
monosuccinate
salt
Prior art date
Application number
PT02718949T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael William Winkley
Syed Muzafar Shah
Anthony Francis Hadfield
Karen Wiggins Sutherland
James Andrew Provost
Aeri Park
Rex Alwyn Shipplett
Brenton William Russell
Beat Theodor Weber
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26952945&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1360169(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PT1360169E publication Critical patent/PT1360169E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ΡΕ1360169 1 DESCRIÇÃO "SAL SUCCINATO DE O-DESMETIL-VENLAFAXINA"
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção presente proporciona um novo sal de O-desmetil-venlafaxina, o succinato de O-desmetil-venlafaxina, bem como polimorfos, composições farmacêuticas, formas de dosagem, e utilização dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A O-desmetil-venlafaxina é um metabolito principal de venlafaxina e demonstrou-se que inibe a captação de norepinefrina e de serotonina. Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmetil Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992). A 0-desmetil-venlafaxina, quimicamente designada l-[2- (dime-tilamino)-1-(4-fenol)etil]ciclo-hexanol, foi exemplificada como um sal fumarato na Patente dos E.U.A. N.° 4.535.186. No entanto, o sal de fumarato de O-desmetil-venlafaxina apresenta características fisico-quimicas e de permeabilidade inapropriadas. A O-desmetil-venlafaxina é também exemplificada como uma base livre na Publicação de Patente Internacional N.° WO 00/32555. 2 ΡΕ1360169 A formação de sal proporciona um meio de alteração das características físico-químicas resultantes biológicas de um fármaco sem modificar a sua estrutura química. Uma forma de sal pode apresentar uma influência dramática nas propriedades do fármaco. A selecção de um sal apropriado é ditada parcialmente pelo rendimento, velocidade e quantidade de estrutura cristalina. Adicionalmente, higroscopicidade, estabilidade, solubilidade e perfil do processo da forma de sal são considerações importantes. A identificação de uma forma de sal que apresente uma combinação apropriada de propriedades pode ser difícil. A solubilidade é uma característica importante de uma forma de sal que pode afectar a sua adequabilidade para utilização como um fármaco. Onde a solubilidade aquosa é baixa, i.e. menor que 10 mg/mL, a velocidade de dissolução na administração ín vivo pode ser limitativa de velocidade no processo de absorção que conduz à baixa biodisponibi-lidade. A higroscopicidade é também uma característica importante. Os compostos contendo uma baixa higroscopicidade tendem a ter melhor estabilidade e um processo mais fácil.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um novo sal de 0-desmetil-venlafaxina, o succinato de O-desmetil-venlafaxina (daqui em diante referido como "succinato de ODV"). 0 novo sal da presente invenção tem propriedades que são particularmente apropriadas para utilização como um 3 ΡΕ1360169 fármaco, incluindo uma melhor solubilidade, permeabilidade, e biodisponibilidade. Por exemplo, o succinato de ODV é bem absorvido no tracto gastrointestinal. Além disso, a administração oral de succinato de ODV resulta em incidências mais baixas de náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, mal-estar vasovagal, e/ou trismo que a administração oral de venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina, e sais de O-desmetil-venlafaxina outros que não o succinato de ODV. Adicionalmente, as formulações orais de libertação prolongada de succinato de ODV resultam numa incidência mais baixa de náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, mal-estar vasovagal, e/ou trismo que a administração oral de venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina, e sais de O-desmetil-venlafaxina (outros que não as formulações orais de libertação prolongada de succinato de ODV) . São também proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo succinato de ODV e veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de succinato de ODV eficaz para tratar a indicação preferida num animal, tais como um humano.
Numa forma de realização adicional da presente invenção presente é proporcionada a utilização de succinato de ODV ou um seu sal misto no fabrico de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de depressão (incluindo, mas não limitado a, desordem depressiva grave, distúrbio bipolar, e distemia), ansiedade, desordem de pânico, desordem de ansiedade generalizada, desordem de stress pós-traumático, desordem disfórica pré-menstrual, 4 ΡΕ1360169 fibromialgia, agorafobia, desordem de défice de atenção (com e sem hiperactividade), desordem compulsiva obsessiva (incluindo tricotilomania), desordem de ansiedade social, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, buli-mia nervosa, o sindroma de Gilles de la Tourette, injecção vasomotora, dependência de cocaina e de álcool, disfunção sexual (incluindo, mas não limitado a, ejaculação precoce), desordem de personalidade limite, sindroma de fadiga crónica, incontinência urinária, dor (incluindo, mas não limitada a, enxaqueca, dor de costas crónica, dor do membro fantasma, dor central, dor neuropática tais como neuropatia diabética, e neuropatia posterpética), sindroma de Shy Drager, sindroma de Raynaud, doença de Parkinson, e epilepsia. 0 succinato de ODV pode também ser utilizado no fabrico do medicamento para a prevenção da recaída ou recorrência da depressão, para induzir um enriquecimento cognitivo, para tratar danos cognitivos, e em regimes para a paragem de fumar ou outras utilizações de tabaco. Adicionalmente, o succinato de ODV pode ser utilizado no fabrico de um medicamento para o tratamento de amenorreia hipotalámica em fêmeas humanas deprimidas e não deprimidas. Estas formas de realização incluem a utilização de uma quantidade eficaz de succinato de ODV ou um polimorfo substancialmente puro de succinato de ODV, ou suas misturas. A presente invenção também proporciona quatro formas polimórficas cristalinas de succinato de ODV (daqui em diante referidas como Formas I, II, iii, e iv, respectivamente) e uma forma amorfa de succinato de ODV. De 5 ΡΕ1360169 acordo com uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica da presente invenção compreende pelo menos cerca de 20,30, 40,50,60,70,80,90,95,96,97,98,99,99.1,99.2, 99.3,99.4,99.5,99.6,99.7,99.8, ou 99.9% em peso de Forma I, II, III, ou IV ou da forma amorfa de succinato de ODV, baseado em 100% do peso total de succinato de ODV na composição farmacêutica (ou o peso total de succinato de ODV cristalino na composição farmacêutica).
Outra forma de realização é um método para a preparação de O-desmetil-venlafaxina através da desme-tilação da venlafaxina ou um seu sal com um sal de metal alcalino de um trialquilboro-hidreto para originar 0-desmetil-venlafaxina e conversão do O-desmetil-venlafaxina em succinato de O-desmetil-venlafaxina.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A Figura 1 é um difractograma de raios-X de pós (XRPD) de Forma I de succinato de ODV preparado no Exemplo 7. A Figura 2 é um XRPD de Forma II de succinato de ODV preparado no Exemplo 8. A Figura 3 é um XRPD de Forma III de succinato de ODV preparado no Exemplo 9. A Figura 4 é um XRPD de Forma IV de succinato de ODV preparado no Exemplo 10. 6 ΡΕ1360169 A Figura 5 é um XRPD de forma amorfa de succinato de ODV preparado no Exemplo 11. A Figura 6 são análises de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de Formas I, II, e IV e a forma amorfa de succinato de ODV de 25 a 250 °C em panelas hermeticamente seladas a uma velocidade de varrimento de 10°C/minuto sob uma purga de azoto. A Figura 7 é um XRPD de Forma I do succinato de ODV preparado no Exemplo 1. A Figura 8 representa análises termogravimétricas (TGA) de Formas I, II, e IV e a forma amorfa de succinato de ODV aquecido de 25 a 300°C a uma velocidade de varrimento de 10°C/minuto sob uma purga de azoto. A Figura 9 é um gráfico do coeficiente de permeabilidade intestinal da ratazana (Peff) determinado experimentalmente no Exemplo 14 e previu a fracção humana in vivo da dose absorvida (Fa (%)) para succinato de ODV, metoprolol, glicose, e mannitol. A Figura 10 é um gráfico de Peff determinado experimentalmente e o Fa calculado no Exemplo 14 para o succinato de ODV absorvido no duodeno-jejuno, íleo, e cólon. 7 ΡΕ1360169 A Figura 11 é um gráfico de Peff determinado experimentalmente e o Fa calculado no Exemplo 14 para o fumarato de ODV, metoprolol, glicose, e mannitol. A Figura 12 é um gráfico de Peff determinado experimentalmente e o Fa calculado no Exemplo 14 para o fumarato de ODV absorvido no duodeno-jejuno, ileo, e cólon. A Figura 13 é uma comparação do local de absorção específico de fumarato de ODV versus succinato de ODV no duodeno-jejuno, íleo, e cólon no Exemplo 14. A Figura 14 é um esquema reaccional para a preparação de uma base livre de O-desmetil-venlafaxina a partir de venlafaxina com L-selectrida.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Definições 0 termo "cerca de" geralmente significa dentro de 10%, preferencialmente dentro de 5%, e mais preferencialmente dentro de 1% de um dado valor ou gama. Alternativamente, o termo "cerca de" significa dentro de um erro padronizado aceitável da média, quando considerado por um dos especialistas correntes na arte. O termo "mono-hidrato" como aqui utilizado refere-se a um hidrato ao qual uma molécula de água é associada a cada molécula de succinato de ODV. ΡΕ1360169 0 termo "hemi-hidrato" como aqui utilizado refere-se a um hidrato ao qual uma molécula de água é associada a cada duas moléculas de succinato de ODV. 0 termo "tratamento" como aqui utilizado refere-se à prevenção, melhoria, controlo, ou cura dos sintomas pretendidos ou desordens. 0 termo "substancialmente o mesmo" quando utilizado para descrever padrões de difracção de raios-X de pós, significa incluir padrões nos quais os picos estão dentro de um desvio-padrão de ±0,2°2Θ. A presente invenção relaciona-se com um novo sal de O-desmetil-venlafaxina, succinato de O-desmetil-venlafaxina (daqui em diante referido como "succinato de ODV"). O succinato de ODV proporciona propriedades óptimas para a formulação devido às suas elevadas solubilidade, permeabilidade, e biodisponibilidade, e apresenta a fórmula estrutural:
9 ΡΕ1360169
Os sais de ácido succínico de O-desmetil-venla-faxina existem como enantiómeros e esta invenção inclui misturas racémicas bem como formas estereoisomericamente puras do mesmo. 0 termo "succinato de ODV" como aqui utilizado refere-se a misturas racémicas e formas estereoisomericamente puras de succinato de ODV, a menos que esteja indicado de outro modo. 0 termo "estereoisomericamente puro" refere-se a compostos que estão compreendidos de uma proporção maior do isómero pretendido que do antípoda óptico. Um composto estereoisomericamente puro é composto de pelo menos cerca de 90% do isómero pretendido, baseado em 100% de peso total de succinato de ODV. O ácido succínico é um ácido dicarboxílico e a invenção inclui portanto ambos os sais nos quais a proporção de O-desmetil-venlafaxina para ácido (por mole) é de 1:1 (í.e., um monossuccinato) e sais nos quais a proporção de O-desmetil-venlafaxina para ácido (por mole) é 2:1 (í.e., um bis-succinato), bem como sais mistos, com por exemplo um catião de metal alcalino ou de amónio. A invenção também inclui misturas de succinato de ODV e de base livre de O-desmetil-venlafaxina. Os polimorfos cristalinos (í.e. Formas I, II, III, e IV) e a forma amorfa de succinato de ODV discutidas seguidamente são sais monossuccinato, í.e., a proporção molar de O-desmetil-venlaf axina para ácido é 1:1. Os sais da presente invenção podem ser cristalinos e podem existir como mais de um 10 ΡΕ1360169 polimorfo. Cada polimorfo forma outro aspecto da invenção. Os hidratos bem como formas anidras do sal são também abrangidas pela invenção. Em particular a forma mono-hidrato de succinato de O-desmetil-venlafaxina é preferida. O succinato de ODV apresente geralmente uma solubilidade em água maior que 30 mg/mL. Preferencialmente, a solubilidade aquosa do succinato de ODV é de pelo menos 25,30,32,35,40, ou 45 mg/mL a 25°C. O sais de ácido succinico podem ser formados através do contacto de quantidades estequiométricas do ácido com a base livre O-desmetil-venlafaxina. Alternativamente, o ácido pode ser utilizado em excesso, normalmente não mais do que 1,5 equivalentes. Preferencialmente a base e/ou o ácido estão em solução, mais preferencialmente ambos estão em solução. O sal cristalino pode ser preparado através de cristalização directa a partir de um solvente. O rendimento melhorado pode ser obtido através de evaporação de algum ou de todo o solvente ou por cristalização a elevadas temperaturas seguido de um arrefecimento controlado, preferencialmente em fases. O controlo cuidadoso da temperatura de precipitação e de núcleos de precipitação pode ser utilizado para melhorar a reprodutibilidade do processo de produção e da distribuição do tamanho de partícula e forma do produto. 11 ΡΕ1360169
Do mesmo modo esta invenção também proporciona um processo para preparação de um succinato de O-desmetil-venlafaxina ou uma sua forma polimórfica que compreende um dos seguintes: (a) reacção do ácido succinico ou um seu mono-sal farmaceuticamente aceitável com base livre de 0-desmetil-venlafaxina; pelo menos um do referido ácido e base estão em solução, e se pretendido, conversão de um sal de monossuccinato formado para um sal misto farmaceuticamente aceitável; ou (b) dissolução da base livre de O-desmetil-venlafaxina e ácido succinico em solução aquosa de acetona earrefecimento da solução resultante durante um período de cerca de 3 horas ou mais para originar a Forma I de mono-succinato de O-desmetil- venlafaxina; ou (c) preparação de uma suspensão contendo (i) Forma I de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina e (ii) Forma II ou Forma III de monossuccinato de 0-desmetil-venlafaxina, ou uma sua mistura; com (iii) acetona, acetonitrilo, uma mistura de aceto-nitrilo e água ou uma mistura de etanol e tolueno à temperatura ambiente; e recuperação da Forma I cristalina de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; 12 ΡΕ1360169 ou (d) evaporação de uma solução de Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina dissolvida em acetona para originar a Forma II de succinato de 0-desmetil-venlafaxina; ou (e) rrefecimento quer da acetona saturada quer das soluções etanolrágua 95:5 v/v da Forma I de monos-succinato de O-desmetil-venlafaxina para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venla-faxina; ou (f) adição de um anti-solvente a uma solução de mono-hidrato de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina para precipitar a Forma II de monossuccinato de 0-desmetil-venlafaxina; ou (g) evaporação de uma solução de Forma I de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina em água para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (h) evaporação de uma solução de Forma I de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina em acetonitrilo ou etanol/hexanos ou etanol/clorofórmio para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (i) arrefecimento de uma solução aquosa ou aquosa/ace- 13 ΡΕ1360169 tona de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina através da aplicação de vácuo e/ou gelo ou um banho e gelo/água para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (j) sujeitar a forma amorfa de succinato de O-desmetil-venlafaxina a 75% ou mais de hmidade relativa para originar a Forma II de monossuccinato de 0-desmetil-venlafaxina; ou (k) moagem em moinho de bolas ou crio-trituração da Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina para originar a Forma III de monossuccinato de 0-des-metil-venlafaxina; ou (l) suspensão de quantidades iguais das Formas I e II de succinato de O-desmetil-venlafaxina em acetoni-trilo a temperatura elevada (e.g. cerca de 54°C) durante diversos dias (e.g., oito dias), filtração, e aquecimento do sólido resultante durante um tempo suficiente para origianr a Forma IV de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (m) aquecimento das Formas I, II, III, ou IV de succinato de O-desmetil-venlafaxina, ou uma sua mistura para formar um bolo de fusão e arrefecimento do bolo de fusão para formar o succinato de 0-des-metil-venlafaxina amorfo sob a forma de um vidro. 14 ΡΕ1360169
Forma I 0 polimorfo cristalino da Forma I de succinato de ODV é um mono-hidrato e é estável à temperatura ambiente. A Forma I é fisicamente estável até pelo menos cerca de 105°C e a 5-95% de humidade relativa. De acordo com a calorimetria de varrimento diferencial (DSC), a Forma I apresenta uma endotermia a cerca de 131°C (ver Figura 6). A Forma I de succinato de ODV apresenta um padrão de XRPD substancialmente idêntico ao apresentado nas Figuras 1 (Forma I triturada) e 7 (Forma I não triturada). Os locais e as intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 1 estão proporcionados na Tabela 1 seguinte.
Tabela 1
Picos de XRPD característicos (expressos em graus 2θ±0,2° 20)e Intensidades Relativas de Linhas de Difracção para a Forma I de Succinato de ODV Graus 2θ±0,2ο 2Θ I/Il 10,20 17 14, 91 12 20,56 18 22,13 11 23, 71 13 24,60 14 25, 79 100
Particularmente, os picos (expressos em graus 15 ΡΕ1360169 2θ ± 0,2° 2θ) a 10, 20, 14, 91, 20,56, 22, 13, 23, 71, 24, 60, e 25,79 são característicos da Forma I. A Forma I pode ser preparada a partir da base livre de O-desmetil-venlafaxina como se segue. A base livre de O-desmetil-venlafaxina e ácido succinico são dissolvidos em acetona aquosa. A solução resultante pode opcionalmente ser filtrada para remover quaisquer subprodutos, tais como os produzidos durante a preparação da base livre de 0-desmetil-venlafaxina. A solução é de seguida arrefecida lentamente (e.g., durante 3 horas ou mais) para originar a Forma I de succinato de ODV. Os cristais de Forma I podem ser recuperados por qualquer método conhecido na arte. A Forma I pode também ser preparada através da preparação de uma suspensão contendo (a) Forma I e (b) Forma II, Forma III, ou uma sua mistura com (c) acetona, acetonitrilo, e mistura de acetonitrilo e água (e.g., uma mistura de 9:1), ou uma mistura de etanol e tolueno (e.g., uma mistura de 1:1) à temperatura ambiente.
Quaisquer cristais preparados através dos métodos anteriormente mencionados podem ser recuperados por técnicas conhecidas pelos especialistas na arte, tais como, por exemplo, filtração.
Forma II O polimorfo cristalino da Forma II de succinato de ODV é um mono-hidrato e é termicamente mais estável que 16 ΡΕ1360169 a Forma III. De acordo com DSC, a Forma II apresenta uma endotermia a cerca de 127°C (ver Figura 6) . A Forma II do succinato de ODV apresenta um padrão de XRPD substancialmente idêntico ao apresentado na Figura 2. Os locais e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 2 são proporcionados na Tabela 2 seguinte.
Tabela 2
Picos de XRPD caracteristicos (expressos em graus 2θ±0,2° 20)e Intensidades Relativas de Linhas de Difracção para a Forma II de Succinato de ODV Graus 2θ±0,2ο 2Θ I/Il 10,25 22 13,18 14 14,04 10 14,35 35 14,66 18 16,68 52 17,67 29 19,24 29 20,38 16 20,56 25 23,41 24 23, 78 16 24,57 13 25,13 10 25, 80 100 31, 78 14 17 ΡΕ1360169
Particularmente, os picos (expressos em graus 2Θ ± 0,2° 2Θ) a 13,18, 14, 04, 14, 35, 14, 66, 16,68, 17, 67, 19,24, 25,13, e 31,78 são caracteristicos da Forma II. A Forma II pode ser preparada por evaporação rotativa da Forma 1 dissolvida em acetona. A Forma II pode também ser preparada através de um arrefecimento lento de quer acetona saturada quer de soluções etanol:água 95:5 de Forma I de succinato de ODV. De acordo com uma forma de realização, o arrefecimento lento é realizado da seguinte forma. Uma mistura de solvente e Forma I de succinato de ODV é preparada e aquecida e agitada numa placa eléctrica (preferencialmente fixa a 60-75°C). O solvente é adicionado até o succinato de ODV estar praticamente todo dissolvido. A mistura resultante é filtrada opcionalmente (e.g., através de um filtro de nylon de 0,2 pm) para um recipiente limpo pré-aquecido, preferencialmente na mesma placa eléctrica. A fonte de calor é desligada, e permitiu-se que a placa eléctrica e o recipiente arrefecessem até à temperatura ambiente. Permitiu-se de seguida que o recipiente permanecesse à temperatura ambiente durante a noite. Se nenhum sólido for gerado, o recipiente é colocado num frigorifico durante pelo menos um dia. De novo, se nenhum sólido é gerado, o recipiente é colocado num congelador durante pelo menos um dia. Quaisquer sólidos são removidos através de filtração por vácuo e permitidos secar ao ar. Em casos onde não é obtido nenhum sólido, permite-se que uma 18 ΡΕ1360169 porção do solvente seja evaporada, e o procedimento é repetido com aquecimento e filtração.
No entanto outro método para preparação da Forma II é através da precipitação da Forma I de succinato de ODV a partir de uma mistura solvente/anti-solvente de etanol/hexanos. Os solventes apropriados incluem aqueles nos quais o succinato de ODV apresenta uma solubilidade maior que 1 mg/mL. Os anti-solventes apropriados incluem aqueles nos quais o succinato de ODV apresenta baixa solubilidade, e. g., uma solubilidade menor que 1 mg/mL. De acordo com uma forma de realização, o solvente é saturado com succinato de ODV. A mistura é aquecida, se necessário, para dissolver o succinato de ODV. A mistura é filtrada (e. g., através de um filtro de nylon de 0,2 μπι) para um recipiente de anti-solvente frio (e. g., um solvente no qual o succinato de ODV apresenta uma solubilidade menor que 0,1%). A mistura resultante pode ser colocada num congelador para aumentar o rendimento. A Forma II pode ser preparada através de evaporação lenta de Forma I de succinato de ODV a partir de água. Por exemplo, a Forma I de succinato de ODV pode ser dissolvida em água e de seguida deixada num recipiente perfurado à temperatura ambiente para formar um polimorfo cristalino de Forma li. A Forma II pode ser preparada através de evapo- 19 ΡΕ1360169 ração rápida de Forma I de succinato de ODV a partir de acetonitrilo ou licores mãe de etanol/hexanos ou eta-nol/clorofórmio. Por exemplo, a Forma I de succinato de ODV pode ser dissolvida em solvente e de seguida deixada num recipiente aberto à temperatura ambiente para formar um polimorfo cristalino de Forma II. A Forma II pode ser preparada através de arrefecimento rápido de uma solução aquosa ou aquosa/acetona de succinato de ODV. Um rápido arrefecimento pode ser realizado por qualquer método conhecido na arte, tal como, por exemplo, através da aplicação de vácuo e/ou de um banho de gelo ou gelo/água. A Forma II pode também ser preparada sujeitando a forma amorfa de succinato de ODV a uma humidade relativa de 75% ou maior (e.g., à temperatura ambiente).
Quaisquer cristais preparados a partir dos métodos anteriormente mencionados podem ser recuperados por técnicas conhecidas.
Forma III 0 polimorfo cristalino de Forma III de succinato de ODV é um hidrato. A relação molar da água para o succinato de ODV é menor que 1 mas maior que 1/2 (i.e., a Forma III de succinato de ODV está entre um hemi-hidrato e um mono-hidrato). A Forma III de succinato de ODV apresenta um padrão de XRPD substancialmente idêntico ao apresentado ΡΕ1360169 na Figura 3. Os locais e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 3 são proporcionados na Tabela 3 seguinte.
Tabela 3
Picos de XRPD caracteristicos (expressos em graus 20+0,2° 20) e Intensidades Relativas de Linhas de Difracção para a Forma III de Succinato de ODV Graus 20 ± 0,2 0 20 I/Il 10,36 23 13, 74 11 14, 40 20 14,68 18 14, 96 16 16,75 49 17, 48 17 17, 76 17 19,26 24 20, 42 13 20, 74 20 22,55 11 23,58 16 23, 82 20 24, 92 12 26,00 100 31, 86 17 32, 42 10 ΡΕ1360169
Particularmente, os picos (expressos em graus 2θ± 0,2° 2θ) a cerca de 13, 74, 22,55, e 32,42 são característicos da Forma III. A Forma III pode ser preparada através de moagem com bola ou crio-trituração da Forma I de succinato de ODV. A moagem com bola é realizada colocando uma bola num cilindro com succinato de ODV e de seguida agitando o cilindro. A Crio-trituração é realizado colocando o succinato de ODV num cilindro e agitando o cilindro enquanto se mantém a temperatura do cilindro a temperaturas criogénicas (e.g., a < -90°C).
Quaisquer cristais preparados através dos métodos anteriormente mencionados podem ser recuperados por qualquer técnica conhecida.
Forma IV O polimorfo cristalino de Forma IV de succinato de ODV é anidro. De acordo com o DSC, a Forma IV apresenta uma endotermia a cerca de 145°C (ver Figura 6). A Forma IV de succinato de ODV apresenta um padrão de XRPD substancialmente idêntico ao apresentado na Figura 4. Os locais e intensidades dos picos para o padrão de XRPD na Figura 4 são proporcionados na Tabela 4 seguinte. ΡΕ1360169
Tabela 3
Picos de XRPD característicos (expressos em graus 20+0,2° 20) e Intensidades Relativas de Linhas de Difracção para a Forma IV de Succinato de ODV Graus 2Θ ± 0,2 0 2Θ I/Il 10, 46 36 11,29 15 13,69 10 14, 48 60 15,17 18 16,62 74 17,22 14 17,61 42 19,22 10 19,64 48 20,91 83 21,61 33 22,55 12 23, 84 89 24, 77 21 25,34 15 25, 92 21 26,40 100 28, 86 24 29,80 12 30,60 21 33,17 10 36,85 21 37, 70 12 ΡΕ1360169
Particularmente, os picos (expressos em graus 20 + 0,2° 20) a cerca de 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85, e 37,70 são característicos da Forma IV. A Forma IV pode ser preparada através da suspensão de quantidades iguais de Forma I e Forma II em acetonitrilo a cerca de 54°C durante vários dias (e.g., oito dias), filtração, e aquecimento do sólido resultante durante 18 horas a cerca de 120°C. Os cristais podem ser recuperados por qualquer método conhecido na arte.
Forma amorfa A forma amorfa de succinato de ODV apresenta um padrão de XRPD substancialmente idêntico ao apresentado na Figura 5. A Figura 5 apresenta uma forma amorfa de succinato de ODV. A transição para vidro (Tg) inicial para a forma amorfa ocorre a 18°C. De acordo com o DSC, a forma amorfa sofre uma endotermia principal a cerca de 120°C (ver Figura 6). Sem estarem ligados a qualquer teoria, os inventores acreditam que a forma amorfa foi convertida numa forma cristalina antes de atingir os 120°C, uma vez que as formas amorfas tipicamente não apresentam endotermias, enquanto que as formas cristalinas apresentam. A forma amorfa pode ser produzida através da formação de um bolo de fusão aquecendo as Formas I, II, III, ou iv, ou uma sua mistura e arrefecendo o bolo de fusão para formar um vidro. Por exemplo, a forma amorfa 24 ΡΕ1360169 pode ser preparada mantendo as Formas I, II, III, ou IV ou uma sua mistura a cerca de 150°C durante 6 a 18 minutos para formar um bolo de fusão e de seguida arrefecendo o bolo de fusão para formar um vidro. O arrefecimento pode ser efectuado lentamente ou rapidamente (e.g., através de um arrefecimento final). A forma amorfa pode ser convertida na Forma II colocando o material amorfo num ambiente com uma humidade relativa alta (e.g., humidade relativa maior que 50 ou 75%) .
Preparação de base livre de ODV A base livre de O-desmetil-venlafaxina (ODV) pode ser preparada de acordo com os procedimentos gerais descritos na Patente dos E.U.A. N.° 4.535.186.
Outro método de preparação da base livre de ODV é através da desmetilação de um composto de Fórmula I (venlafaxina) para proporcionar um composto de Fórmula II como descrito no Esquema I seguinte.
C17H27NO2 PM: 277,40
Fórmula II
Fórmula I
ESQUEMA I 25 ΡΕ1360169
Como descrito no Esquema I o material de partida, venlafaxina (Fórmula I), é desmetilada. A venlafaxina pode ser preparada de acordo com os procedimentos conhecidos na arte, tais como os descritos na Patente dos E.U.A. N.° 4.535.186. A desmetilação é realizada utilizando um alcano de elevado peso molecular, areno, ou anião de arilalquilo-tiolato, tais como os aniões de alcano-tiolato de cadeia linear ou ramificada contendo desde 8 até 20 átomos de carbono, aniões de areno-tiolato mono ou biciclicos contendo desde 6 até 10 átomos de carbono, ou aniões de arilalquilo-tiolato mono ou biciclicos contendo desde 7 até 12 átomos de carbono na presença de um solvente prótico ou aprótico. Opcionalmente, uma base tal como um alcóxido compreendendo um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de desde 1 até 6 átomos de carbono pode estar presente para gerar o anião de tiolato.
Preferencialmente o tiol alifático apresenta desde 10 até 20 átomos de carbono e mais preferencialmente o tiol alifático é dodecanotiol. O tiol aromático é preferencialmente benzenotiol. O anião de arilalquilo-tiolato é preferencialmente toluenotiol ou naftilme-tanotiol.
Quando presente, o alcóxido é preferencialmente um alcóxido de cadeia pequena (metóxido, etóxido e outros 26 ΡΕ1360169 semelhantes) tais como metóxido de sódio (metilato de sódio, metanolato de sódio). 0 solvente é preferencialmente um solvente hidro-xílico ou etéreo, e mais preferencialmente um álcool, etilenoglicol ou éter de etilenoglicol. Os éteres de etile-noglicol incluem, mas não estão limitados a, monoetiléter de etilenoglicol, trietilenoglicoldimetiléter e poli-etilenoglicol. Preferencialmente, o solvente é um éter de etilenoglicol inerte, polar, de elevado ponto de ebulição tal como polietilenoglicol e mais preferencialmente peg 400 (polietilenoglicol contendo uma gama de peso molecular de desde cerca de 380-420). A reacção é preferencialmente realizada a uma temperatura de desde 150°C a 220°C, mais preferencialmente desde 170°C a 220°C, e mais preferencialmente desde 180°C a 200°C. Permite-se que a reacção geralmente progrida até, idealmente, não reste mais de 1% de venlafaxina. A reacção pode ser completa dentro de desde 2 horas até 5 horas e mais preferencialmente dentro de desde 2 até 3,5 horas.
Preferencialmente a base de venlafaxina é dissolvida em polietilenoglicol 400 contendo dodecanotiol e metilato de sódio como uma solução em metanol ao mesmo tempo a temperatura é aumentada de desde 180°C até 200°C, com agitação durante 2 a 3,5 horas.
De seguida a mistura reaccional é arrefecida até 27 ΡΕ1360169 entre 65°C e 75°C e pode ser adicionado um álcool como um diluente antes da neutralização até ao ponto isoeléctrico (pH 9,5 até pH 10,0) com um agente de neutralização apropriado tal como o ácido clorídrico. O meio alcoólico pode também auxiliar na cristalização do produto à medida que a neutralização é iniciada.
Preferencialmente o álcool compreende um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 até 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, e outros semelhantes, e suas misturas. Preferencialmente o álcool é isopropanol. O rendimento deste método é maior que cerca de 75% e geralmente desde cerca de 85% até mais que 90%. A presente invenção proporciona um método para preparação de succinato de ODV que compreende a preparação de base livre de ODV através da desmetilação de venlafaxina ou um seu sal (e.g., um sal nãn-redutível de venlafaxina, tal como o sal de cloridrato) com um sal de metal alcalino de um trialquilboro-hidreto. Os grupos alquilo no trial-quilboro-hidreto podem ser independentemente iguais ou diferentes. Os metais alcalinos apropriados incluem, mas não estão limitados a, lítio, sódio, e potássio. Os trial-quilboro-hidretos apropriados incluem, mas não estão limitados a, selectrida (tri-sec-butilboro-hidreto) ou trietilboro-hidreto. Os exemplos não-limitativos de sais apropriados incluem L-selectrida, K-selectrida, trietil- 28 ΡΕ1360169 boro-hidreto de lítio, e trietilboro-hidreto de potássio. Os sais preferidos incluem, mas não estão limitados a, L-selectrida e trietilboro-hidreto de litio. Um sal mais preferido é L-selectrida.
Geralmente, o processo de desmetilação é realizado em um ou mais dos solventes seguintes: 1,2-dimeto-xietano, tetrahidrofurano (thf), 1,2-detoxietano e diglima (bis(2-metoxietil)éter). A reacção é realizada tipicamente no ponto de ebulição do solvente ou abaixo. Preferencialmente, a reacção é realizada a uma temperatura de desde 60 a 140°C, mais preferencialmente desde 80 até 100°C, e ainda mais preferencialmente desde 85 até 95°C. A reacção é geralmente realizada até que a maioria da venlafaxina tenha sido desmetilada e preferencialmente até que pelo menos 80, 90, 95, ou 99% da venlafaxina tenha sido desmetilada. De um modo vasto, a reacção é realizada durante desde 8 até 48 horas. De acordo com uma forma de realização, a reacção é realizada durante desde 12 até 36 horas e preferencialmente durante cerca de 24 horas. A reacção resulta num sal de metal alcalino de 0-desmetil-venlafaxina. O sal de metal alcalino pode ser convertido na sua base livre por métodos conhecidos na arte, tais como a neutralização com ácido (e.g., até ao ponto isoeléctrico).
Este processo de desmetilação da venlafaxina não modifica a actividade óptica do material de partida de 29 ΡΕ1360169 venlafaxina. Por outras palavras, se o material de partida é uma mistura racémica de venlafaxina, o produto do seu processo de desmetilação é também uma mistura racémica. Se o material de partida é um enantiómero opticamente puro, o produto do seu processo de desmetilação também irá ser um enantiómero opticamente puro.
Um exemplo deste esquema reaccional para a produção da base livre de O-desmetil-venlafaxina é apresentado na Figura 14.
Este processo para a desmetilação de venlafaxina pode produzir base livre de ODV numa forma substancialmente pura (e.g., com <0, 5, 0,4, 0,3, 0,2, 0, 1, 0, 09, 0, 08, 0, 07, 0,06, ou 0,05% de impurezas (p/p) (excluindo inorgânicos) como determinado por HPLC). A desmetilação com um trialquilboro-hidreto produz diversos subprodutos perigosos contendo boro. Por exemplo, a utilização de L-selectrida resulta na formação de tris-(1-metilpropil) borano e tris-(l-metilpropil)boro-xina como subprodutos. Estes subprodutos podem ser desacti-vados (ou estabilizados) através de oxidação e, opcionalmente, hidrólise (dos ésteres de borato intermediários). A oxidação pode ser realizada fazendo reagir os subprodutos contendo boro com um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio, perboratos (e.g., perborato de sódio), ou uma sua mistura. Um agente oxidante preferido é uma solução de perborato alcalina (e.g., uma solução aquosa contendo 30 ΡΕ1360169 hidróxido de sódio e tetra-hidrato de perborato de sódio). Preferencialmente, os subprodutos contendo boro são adicionados ao agente oxidante ou a uma solução compreendendo o agente oxidante.
Como descrito em Reviews in Contemporary Pharma-cology, Volume 9(5) página 293-302(1998), a O-desmetil-venlafaxina apresenta o seguinte perfil farmacológico apresentado na Tabela 5 seguinte. TABELA 5
Efeito (in vivo) O-desmetilvenlafaxina 3 Hipotermia Reversa induzida por Reserpina (efeito mínimo; mg/kg i.p.) Efeito (in vitro) Inibição da recaptação de amina (IC50; uM) - Norepinefrina 1,16 - Serotonina 0,18 - Dopamina 13, 4 Afinidade para vários Neuro-receptores (% de inibição a 1 uM) - D2 6 - Colinérgico 7 - Adrenérgico α 0 - Histamina Hl 0 - Opiato 7
Assim, os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir desordens do sistema nervoso central incluindo, mas não limitado a depressão (incluindo 31 ΡΕ1360169 mas não limitada a desordem depressiva grave, desordem bipolar e distemia), fibromialgia, ansiedade, desordem pânica, agorafobia, desordem de stress pós-traumático, desordem disfórica pré-menstrual (também conhecido como síndroma pré-menstrual), desordem de défice de atenção (com ou sem hiperactividade), desordem compulsiva obsessiva (incluindo tricotilomania), desordem de ansiedade social, desordem de ansiedade generalizada, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sindroma de Gilles la Tourette, injecção vasomotora, dependência de cocaína e de álcool, disfunção sexual, (incluindo ejaculação precoce), desordem de personalidade limite, sindroma de fadiga crónica, incontinência (incluindo incontinência fecal, incontinência transbordante, incontinência passiva, incontinência reflexiva, incontinência urinária de stress, incontinência de desejo, incontinência urinária exercional e incontinência urinária), dor (incluindo mas não limitada a enxaqueca, dor crónica das costas, dor de membro fantasma, dor central, dor neuropática como neuropatia diabética, e neuropatia posterpética), sindroma de Shy Drager, a sindroma de Raynaud, Doença de Parkinson, epilepsia, e outras semelhantes. Os compostos e composições da presente invenção podem também ser utilizados no fabrico de um medicamento para a prevenção de recaídas ou recorrências da depressão; para tratar danos cognitivos; para induzir o aumento cognitivo nos pacientes que sofrem de demência senil, Doença de Alzheimer, perda de memória, amnésia e síndroma de amnésia; e em regimes para a deixar de fumar ou outras utilizações do tabaco. Adicionalmente, ΡΕ1360169 os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para tratar a amenorreia hipotalámica em fêmeas humanas deprimidas e não deprimidas.
Em algumas formas de realização preferidas da invenção, o succinato de O-desmetil-venlafaxina é útil no fabrico de um medicamento para o tratamento de depressão, ansiedade, desordem de pânico, desordem de ansiedade generalizada, desordem de stress pós-traumático e desordem disfórica pré-menstrual.
Esta invenção proporciona a utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou alivio de cada uma das doenças descritas anteriormente no mamífero, preferencialmente num humano, o medicamento compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir, inibir, ou aliviar um ou mais sintomas das patologias anteriormente mencionadas . A quantidade de dosagem útil para tratar, prevenir, inibir ou aliviar cada uma das patologias anteriormente mencionadas irá variar com a gravidade da patologia a ser tratada e com a via de administração. A dose, e frequência de dose também irão variar de acordo com a idade, peso corporal, resposta e história médica passada do paciente humano individual. Geralmente a gama de dosagem 33 ΡΕ1360169 diária recomendada para as patologias aqui descritas encontra-se dentro da gama de 10 mg a 1000 mg de 0-desmetil-venlafaxina por dia e mais preferencialmente dentro da gama desde 15 mg a 350 mg/dia e ainda mais preferencialmente desde 15 mg a 140 mg/dia. Noutras formas de realização da invenção a dosagem irá variar desde 30 mg a 90 mg/dia. A dosagem está descrita nos termos de base livre e está ajustada do mesmo modo para o sal de succinato. No tratamento do paciente, é preferido geralmente que a terapia seja iniciada a uma dose menor e aumentada se necessário. As dosagens para pacientes não-humanos podem ser ajustadas do mesmo modo por um especialista na arte.
Outra forma de realização da invenção é a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento para a diminuição da incidência de náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, mal-estar vasovagal, e/ou trismo resultando na administração oral de venlafaxina, O-desmetil-venlafaxina, ou um sal de O-desme-til-venlafaxina outro que não o succinato de O-desmetil-venlaf axina a um paciente.
Ainda outra forma de realização da invenção é a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer das patologias anteriormente mencionadas em que a incidência de náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, mal-estar vasovagal, e/ou trismo resultantes da administração oral do 34 ΡΕ1360169 succinato de O-desmetil-venlafaxina é diminuída através da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem oral de libertação prolongada compreendendo succinato de O-desmetil-venlafaxina contendo um nível de pico de plasma sanguíneo de menos de cerca de 225 ng/mL. 0 succinato de O-desmetil-venlafaxina também pode ser proporcionado em conjunto com venlafaxina. A dosagem de venlafaxina é preferencialmente 75 mg a 350 mg/dia e mais preferencialmente 75 mg a 225 mg/dia. Ainda mais preferencialmente a dosagem de venlafaxina é 75 mg a 150 mg/dia. A relação de O-desmetil-venlafaxina para venlafaxina irá variar de paciente para paciente dependendo da velocidade de resposta do paciente, mas geralmente será pelo menos de 6:1 de O-desmetil-venlafaxina para venlafaxina.
Qualquer via de administração apropriada pode ser utilizada para proporcionar ao paciente uma quantidade eficaz de succinato de O-desmetil-venlafaxina. Por exemplo, as vias oral, mucosal (e.g. nasal, sublingual, bocal, rectal ou vaginal), parentérica (e.g. intravenosa ou intramuscular), transdérmica, e subcutânea podem ser utilizadas. As vias de administração preferidas incluem a oral, transdérmica e mucosal. O succinato de O-desmetil-venlafaxina pode ser combinado com um veículo ou excipiente farmacêutico (e.g., veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis) de 35 ΡΕ1360169 acordo com as técnicas que compõem a farmacêutica convencional para formar uma composição farmacêutica ou forma de dosagem. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem, mas não estão limitados a, os descritos em Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A., R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.). A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a aditivos ou composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reacção alérgica ou de algum modo semelhante, tais como distúrbio gástrico, tonturas e outros semelhantes, quando administrado a um animal, tais como um mamífero (e.g., um humano). Para composições farmacêuticas líquidas orais, os veículos e excipientes farmacêuticos podem incluir, mas não estão limitados a água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aroma-tizantes, conservantes, agentes corantes, e outros semelhantes. As composições farmacêuticas sólidas orais podem incluir, mas não estão limitadas a amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, agentes ligantes e desintegrantes. A composição e forma de dosagem farmacêutica podem também incluir venlafaxina ou um seu sal como discutido anteriormente.
De acordo com uma forma de realização, a maioria das partículas de succinato de ODV numa composição ou forma de dosagem farmacêutica da presente invenção apresentam um tamanho de partícula de entre 45 e 400 mícron. Preferencialmente, mais de 60 a 65% das partículas apresentam um tamanho de partícula entre 45 e 400 mícron. 36 ΡΕ1360169
As formas de dosagem incluem, mas não estão limitadas a comprimidos, cápsulas, trociscos, pastilhas, dispersões, suspensões, supositórios, unguentos, cataplasmas, pastas, pós, cremes, soluções, cápsulas (incluindo esferóides encapsulados), e emplastros. As formas de dosagem podem também incluir libertação imediata bem como formulações adaptadas para libertação controlada, prolongada, extensa, ou retardada. Mais preferencialmente os comprimidos e as cápsulas são as formas de dosagem. Os comprimidos e os esferóides podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas e não aquosas como pretendido.
Cada forma de dosagem contém geralmente desde 15 até 350 mg de succinato de ODV (como medido pelo equivalente de base livre). Mais preferencialmente, cada forma de dosagem contém desde 30 até 200 mg de succinato de ODV (como medido pelo equivalente de base livre) e ainda mais preferencialmente desde 75 até 150 mg de succinato de ODV (como medido pelo equivalente de base livre).
De acordo com uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica é uma formulação de libertação extensa, tal como descrito na Patente dos E.U.A. N.° 6.274.171. Por exemplo, uma formulação de libertação extensa pode compreender esferóides compreendidos de succinato de ODV, celulose microcristalina, e, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulose. Os esferóides são revestidos preferencialmente com um filme de composição de ΡΕ1360169 revestimento que compreende etilcelulose e hidroxipropil-metilcelulose.
De acordo com outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica é uma formulação de libertação prolongada (e.g., na forma de um comprimido). A formulação de libertação prolongada pode compreender succinato de ODV, um material polimérico que controla a velocidade (i.e., um material que controla a velocidade à qual o succinato de ODV é libertado), e, opcionalmente, outros adjuvantes. Os materiais poliméricos que controlam a velocidade apropriados incluem, mas não estão limitados a, hidroxialquilcelulose, tais como hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); óxido de poli (etileno); alquil celulose, tal como etilcelulose e metilcelulose; carboximetil celulose; derivados hidrofilicos de celulose; e polietilenoglicol. A formulação de libertação prolongada compreende desde 30 p/p a 50% p/p de succinato de ODV e desde cerca de 25 p/p até cerca de 70% p/p de material polimérico que controla a velocidade. Opcionalmente, a formulação de libertação prolongada pode ainda compreender desde 0,5 p/p até 10% p/p e preferencialmente desde 2 p/p até 10% de celulose microcristalina. Uma formulação de libertação prolongada preferida compreende desde 32 p/p até 44% p/p de succinato de ODV e desde 45 p/p até 66% p/p de hidroxipropil metilcelulose. Tipicamente, a formulação de libertação prolongada proporciona niveis no plasma terapeu-ticamente eficazes prolongados durante pelo menos um período de 16 ou 20 horas. Os niveis de pico do soro 38 ΡΕ1360169 durante o período de 16 ou 20 horas são geralmente até 150 ng/mL. A formulação de libertação prolongada também apresenta um nível reduzido de náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, mal-estar vasovagal, e/ou trismo.
Os seguintes exemplos são ilustrativos.
Exemplo 1
Preparação da Forma I de succinato de ODV
Misturou-se acetona (2111 mL), água (667 mL) e 0-desmetil-venlafaxina (250,0 g, 0,949 mol) para formar uma suspensão espessa branca que foi agitada a 23°C durante 0,5 horas. Adicionou-se ácido succínico (115,5 g, 0,978 mol) com acetona (236 mL) e água (75 mL). Aqueceu-se a suspensão a 58°C e agitou-se a esta temperatura durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e permitiu-se que arrefecesse a 30-34°C. Agitou-se a suspensão a 30-31°C durante 3 horas de seguida arrefeceu-se a 0-5°C e agitou-se a esta temperatura durante uma hora adicional. Os sólidos foram isolados por filtração e o bolo molhado foi seco a 30°C durante 12 horas (50 mm Hg, 0,067 bar) de seguida 40°C durante 24 horas (50 mm Hg) para originar mono-hidrato de succinato de O-desmetil-venlafaxina como cristais brancos (325,5 g, 85,7%).
p.f.: 122,3°C e 139,6°C 39 ΡΕ1360169 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) 10-9 (ls, 2H) , 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (ls, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0,12,2 Hz, 1H) , 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H) , 1,50-1,25 (m, 6H), 1, 20-0, 80 (4H). 99,40% de pureza (por HPLC).
Um padrão de XRPD para os cristais (não triturados) preparados é apresentado na Figura 7. Os picos ca-racterísticos de XRPD são apresentados na Tabela 6 seguinte . TABELA 6
Difractograma de raios-X de pós (CuK2a) Ângulo (° 2Θ) Intensidade Relativa 5, 285 30, 6 10,435 54, 6 20,680 10, 4 20,850 23,2 25,660 6,6 25,955 55, 5 26,125 100, 0
Os cristais de Forma I examinados na Figura 7, não forma moidos, enquanto que os da Figura 1 foram moídos antes de serem examinados. Sem estarem ligados a qualquer teoria, os inventores teorizam que o XRPD para os cristais 40 ΡΕ1360169 não moídos difere dos cristais moídos devido à orientação preferida dos cristais não moídos.
Densidade aparente: 0,369 g/mL Solubilidade em água: 32,2 mg/mL a 25°C. A solubilidade aquosa (registada anteriormente) da Forma I de succinato de ODV foi determinada de acordo com o seguinte procedimento.
Materiais
Espectrofotómetro - capaz de isolar uma largura da banda de 2 nm ou menos a um comprimento de onda de máxima absorvância, e as absorvâncias de medição na gama de 0,0 a 1,0 com uma precisão de 0,01. Um espectrof otómetro Cary 219 ou equivalente é apropriado. Células - Sílica, 1 cm.
Filtros - filtros de nylon de 0,45 micron que são resistentes aos químicos ou equivalente.
Garrafas - garrafas de vidro de topo enroscado contendo 15 mL de capacidade ou mais.
Agitador - um agitador lateral, agitador de pulso, ou um vibrador que não gerem calor são apropriados. 41 ΡΕ1360169
Preparação da amostra
A. Para solventes que não absorvem UV 1. Para uma garrafa pesar uma quantidade de amostra equivalente a aproximadamente 1 1/2 tempos de solubilidade. 2. Pipetar 10,0 mL de água para a garrafa e selá-la firmemente. 3. Agitar as garrafas à temperatura ambiente durante pelo menos 16 horas. 4. Obter uma camada de filtrado limpa quer por centrifugação quer por filtração tendo o cuidado para evitar evaporação. 5. Transferir quantitativamente a solução para um frasco volumétrico e diluir para um volume com água. 6. Utilizar a água como branco do instrumento. 7. Fazer diluições quantitativas para atingir a concentração apropriada para a medição.
B. Para solventes que absorvem UV 1. Para uma garrafa pesar uma quantidade de amostra equivalente a aproximadamente 1 1/2 tempos de solubilidade. 2. Pipetar 10,0 mL de água para a garrafa e selá-la firmemente. 3. Agitar as garrafas à temperatura ambiente durante pelo menos 16 horas. 4. Obter uma camada de filtrado limpa quer por 42 ΡΕ1360169 centrifugação quer por filtração tendo o cuidado para evitar evaporação. 5. Evaporar uma quantidade exacta de solvente num banho vapor e re-dissolver o resíduo, no solvente utilizado para preparar o padrão. Transferir quantitativamente para um frasco volumétrico com o mesmo solvente utilizado para a preparação da solução padrão. 6. Fazer diluições como necessário para obter uma concentração apropriada para medição quantitativa.
Procedimento 1. Obter o espectro das preparações amostra e padrão entre 350 e 200 nm, utilizando água como branco. A gama de comprimento de onda pode variar dependendo do corte de UV fora de água. 2. Calcular a solubilidade aquosa com a seguinte equação: (As) (Ds) (Wg-Wt) (S) mg/ml =--- (Ar) (Dr) (V) em que
As = absorvância da preparação amostra Ds- = factor de diluição da preparação de amostra, mL Wg = peso bruto do padrão de referência e recipiente, mg Wt = peso da tara, mg S = força do padrão de referência, decimal
Ar= absorvância de referência da preparação padrão 43 ΡΕ1360169
Dr = factor de diluição da referência da preparação padrão, mL V = quantidade de solvente evaporado, mL Exemplo 2
Forma de Dosagem em Cápsula de Gelatina Dura
Componente mg/cápsula % p/p Succinato de ODV 116,7 (75 como base livre) 39, 5 Lactose de Fluxo Rápido 177,3 Oh O O Estearato de Magnésio 1,5 0, 5 Total 295,5 100,0 0 componente activo é peneirado e misturado com os excipientes descritos. As cápsulas duras de gelatina de tamanho apropriado sao preenchidas utilizando maquinaria apropriada e métodos bem conhecidos na arte. Outras doses podem ser preparadas alterando o peso de enchimento e, se necessário, alterando o tamanho de cápsula para adequação.
Exemplo 3
Preparação de Base Livre de O-desmetil-venlafaxina
Aqueceu-se a 190°C dodecanotiol (122 g), venla-faxina (111 g), e uma solução metanólica de metanolato de sódio (30%, 90 g) e PEG 400. Destilou-se o metanol e agitou-se a solução durante 2 horas a 190°C. De seguida 44 ΡΕ1360169 baixou-se a temperatura, adicionou-se 2-propanol (450 g) e ajustou-se o pH a 9,5 com uma solução aquosa de HC1. Recolheu-se o precipitado por filtração de sucção, e lavou-se o bolo com 2-propanol, tolueno, 2-propanol e água. O 0-desmetil-venlafaxina húmido foi seco sob vácuo.
Rendimento: 87 g. RMN de 1H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6)ô = 9,11 (s, 1, 1H; OH), 6,98 (d, 1, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, 1, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, 1, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 e 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 e 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12, 3 e 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex).
Exemplo 4
Preparação da Base Livre de O-desmetil-venlafaxina A velanfaxina (5,6 g) e o sal de sódio de benze-notiol(6,9 g) foram introduzidos para PEG 400 (25 g) .
Aqueceu-se a mistura reaccional a 160°C durante 5 horas. De seguida diminuiu-se a temperatura e adicionou-se água (60 g) . Ajustou-se o pH a 3,5 com H3P04. Os subprodutos orgânicos foram removidos por extracção com heptanos (25 g) . O pH da fase aquosa foi então ajustado a 9,5 com uma solução aquosa de amónia. Recolheu-se o precipitado através de filtração por sucção, ressuspendeu-se em água (100 g), e isolou-se através de filtração por sucção e secou-se sob vácuo.
Rendimento: 1 g. 45 ΡΕ1360169 RMN de 1H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6)ô = 9,11 (s, 1, 1H; OH), 6,98 1—1 J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, 03 II i—1 2H; arom. ), 5,32 (S, 1, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 e 8,5, 1H) , 2,73 (dd, J = 8, 5 e 6,3, 1H), 2, 36 (dd, J = 12, 3 e 6 ,3, 1H), 2 r15 (S, 6H, 2 x Me), 1, 7-0, 8 (m, 10H, c-hex) .
Exemplo 5
Preparação da Base Livre de O-desmetil-venlafaxina O dodecanotiol (69 g), venlafaxina (55 g), e solução etanólica de etanolato de sódio (21 %, 82 g) são introduzidos para um recipiente pressurizado. A temperatura é aumentada até 150°C e a mistura reaccional é agitada durante 2 dias. De seguida a temperatura é diminuída e a solução é filtrada. O pH do filtrado é ajustado a 9,5 com solução aquosa de ácido clorídrico. Os cristais são recolhidos através de filtração por sucção. O bolo é lavado com etanol e seco sob vácuo.
Rendimento: 42 g. RMN de 1H: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6)ô = 9,11
(s, 1, 1H; OH), 6,98 (d, 1, J = 8,4, 2H; arom. ), 6,65 (d, 1/ J = 8,4, 2H; arom. ), 5,32 (s, 1, 1H; OH), 3, 00 II TJ 12, 3 e 8,5, 1H) , 2, 73 (dd, J = 8,5 e 6,3, 1H), 2, 36 (dd, J =12, 3 e 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-hex) . 46 ΡΕ1360169
Exemplo 6
Preparação da Base Livre de O-desmetil-venlafaxina
Um frasco multi-tubular 12L, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um funil de adição nivelador de pressão de 1L, e uma cabeça de destilação Claisen equipada com um condensador descendente ligado a um receptor de 5L com um "take-off" sob vácuo, foi colocado numa manta de aquecimento. Purgou-se o sistema com azoto e manteve-se a atmosfera de azoto. 0 frasco de destilação foi introduzido com 4,00 L (4,00 mol, 5,55 excesso molar) de L-selectrida 1M. O funil de adição foi introduzido com uma solução de 200,00 g (0, 720 mol) de base de venlafaxina em 0,6936 kg (800 mL) de 1,2-dimetoxietano anidro enquanto se manteve a atmosfera de azoto. A solução de base de venlafaxina foi adicionada à solução de L-selectrida em agitação durante um periodo de 15 minutos utilizando enxaguamentos de 1,2-dimetoxietano (2 x 400 mL, 2 x 0,3468 kg) . Ventilou-se e borbulhou-se hidrogénio através de um tubo de dispersão em água. Não ocorreu nenhuma mudança significativa de temperatura durante a adição. O funil de adição foi substituído por um funil semelhante de 4L introduzido com 2,4276 kg (2800 mL) de 1,2-dimetoxietano anidro. O sistema foi de novo purgado com azoto e manteve-se uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a solução e destilou-se à pressão atmosférica até que o nível de líquido atingisse a marca dos 4L e a temperatura do 47 ΡΕ1360169 frasco reaccional foi 84-85°C. Enquanto ocorreu a destilação, adicionou-se cuidadosamente 2,4276 kg (2800 mL) de 1,2-dimetoxietano a uma velocidade que manteve o nivel de liquido ao nivel dos 4,00L até que a temperatura no frasco reaccional atingisse 93-94°C. Observou-se um precipitado cristalino. Desprezou-se o destilado. A suspensão agitada de cristais foi arrefecida a 90°C, parou-se o agitador, e removeu-se o funil de adição e o equipamento de destilação. O frasco foi então equipado com um condensador de refluxo provido com uma entrada de azoto. Purgou-se o sistema com azoto e manteve-se uma atmosfera de azoto. Agitou-se e aqueceu-se a suspensão a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante cerca de 19 horas. A temperatura inicial da suspensão a refluxo foi 94-96°C e a temperatura final foi 97°C. Ocorreu uma cristalização abundante. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente. 12L de água destilada num frasco Duran de 20L foi purgada com azoto para remover oxigénio e dióxido de carbono. A purga foi repetida quando necessário. Esta água é daqui em diante referida como "água destilada purgada com azoto". A manta de aquecimento foi removida e substituída por um banho de gelo/água para trazer a temperatura da mistura reaccional para perto da temperatura ambiente. O frasco foi equipado com um funil de adição nivelador de 48 ΡΕ1360169 pressão de 1000 mL. A mistura reaccional agitada foi arrefecida com um banho de gelo/álcool para se obter uma temperatura de 15-20°C. Enquanto se manteve a atmosfera de azoto, a mistura reaccional foi terminada pela adição cuidadosa de 0,296 kg (296 mL) de água destilada purgada com azoto. A adição foi controlada de modo a manter a temperatura abaixo dos 25°C. A temperatura subiu até aos 15-24°C como resultado de um exotermo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Um precipitado semelhante a um gel espesso, que se formou inicialmente, foi convertido num precipitado cristalino durante este periodo. Enquanto a mistura reaccional foi mantida numa atmosfera de azoto, o frasco foi equipado com uma cabeça de destilação Claisen, um condensador descendente com um "take-off" sob vácuo e um frasco receptor de 5L arrefecido num banho de gelo/água. A mistura reaccional agitada foi destilada sob uma bomba de vácuo (109-134 mm Hg) até à marca de 2,80L a uma temperatura do frasco de destilação de 25-38°C. O destilado foi desprezado. Adicionou-se 3,00 kg (3000 mL) de água destilada purgada com azoto. A mistura agitada foi destilada por uma bomba de vácuo (113-187 mm Hg) até aos 2,80 L a uma temperatura de frasco de destilação de 35-50°C para formar uma mistura bifásica. O destilado (Destilado A) foi desprezado através do procedimento de tratamento de Residuos descrito seguidamente. A mistura bifásica quente (35-40°C) foi transferida para um funil de separação de 4L utilizando enxaguamentos de 600 mL de água destilada purgada com azoto e 0,5296 kg (600 mL) de tolueno. As duas fases foram misturadas e de seguida permitiu-se a sua separação. Uma pequena quantidade ΡΕ1360169 de sólido na interface foi desprezada. A fase aquosa foi extraída consecutivamente com tolueno (2 x 0,5196 kg, 2 x 600 mL) e heptano (0, 5472 kg, 800 mL) . As fases orgânicas (Extracto A) foram desprezadas através do procedimento de Tratamento de Resíduo descrito seguidamente. Uma quantidade suficiente de água destilada purgada com azoto foi adicionada à fase aquosa para atingir um volume de 3,60L.
Um frasco multi-tubular de 12L foi equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um condensador com uma entrada de azoto. O frasco foi purgado com azoto e manteve-se a atmosfera de azoto no frasco. A fase aquosa de 3,60L foi transferida para o frasco de 12L vazio. A solução agitada foi arrefecida sob azoto até 10-15°C com um banho de gelo/água. A partir de um funil de adição nivelador de pressão de 1000 mL, adicionou-se cuidadosamente 410 mL de ácido clorídrico 12N à solução agitada enquanto se manteve a temperatura a 10-15°C com um banho de gelo/água e até um pH de 3,5±0,2 ser atingido. Formou-se um pequeno precipite. A suspensão resultante foi filtrada através de um filtro de Celite numa almofada de polipropileno com um funil de Buchner de 19 cm para um frasco multi-tubular de 5L equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um condensador com uma entrada de azoto e um funil de adição nivelador de pressão de 1000 mL. A parede do filtro foi lavada com 300 mL de água destilada purgada com azoto. 50 ΡΕ1360169 O funil com filtro foi removido. O sistema foi lavado com azoto e de seguida mantido numa atmosfera de azoto. À solução agitada, adicionou-se 76 mL de hidróxido de sódio 10N a partir de um funil de adição até se atingir um pH de 9,6±0,2. A suspensão resultante de cristais foi arrefecida até 5-10°C e a suspensão de cristais foi mantida a 0-5°C durante cerca de 1 hora. 0 sólido foi recolhido numa almofada de polipropileno num funil de Buchner de 19 cm. 0 bolo filtrado foi lavado com 3 x 200 mL de água destilada purgada com azoto. O filtrado foi desprezado.
Um frasco multi-tubular de 12L foi equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um condensador com uma entrada de azoto. O frasco foi purgado com azoto e manteve-se uma atmosfera de azoto no frasco. O frasco foi introduzido com 3000 mL de água destilada purgada com azoto e arrefeceu-se até 15-20°C com um banho de gelo/água. Os sólidos recolhidos na almofada de polipropileno foram adicionados à água em agitação no frasco e agitou-se a 15-20°C até se obter uma suspensão macia (cerca de 30 minutos).
Recolheu-se o sólido numa almofada de polipropileno num funil de Buchner de 19 cm utilizando 600 mL de água destilada purgada com azoto para completar a transferência. O bolo filtrado foi lavado com água (3 x 300 mL) e filtrado. Formou-se uma capa no topo do filtro com 51 ΡΕ1360169 uma folha de borracha de látex e aplicou-se um aspirador sob vácuo ao frasco filtrante durante cerca de 5 horas. 0 sólido branco foi seco num forno de vácuo sob uma bomba de óleo de vácuo a 80°C durante cerca de 18 horas. 0 sólido foi esmagado e foi seco novamente se necessário até um peso constante. 0 rendimento foi de 90,7% (172,3 g) (Análise por HPLC: Força ou Pureza (p/p): 98,8%, Impurezas (excluindo inorgânicas) (p/p): 0,046%, Cinzas (inorgânicas) (p/p): 0,14%) .
Tratamento de Resíduos O resíduo a ser desprezado continha subprodutos, tais como tris(1-metilpropil)borano e tris(1-metilpropil)-boroxina. Um frasco multi-tubular de 22L ou 50L foi equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um condensador com uma entrada de azoto. O frasco foi purgado com azoto utilizando uma válvula Firestone e manteve-se uma atmosfera de azoto no frasco. O Destilado A e o Extracto A foram combinados no frasco para obter uma mistura bifásica (4,00 L com 400 mL de uma fase de fundo aquoso) sob uma atmosfera de azoto. Iniciou-se o agitador e adicionou-se 600 mL de hidróxido de sódio 10N e 600 mL de água. Adicionou-se em porções uma suspensão de tetra-hidrato de perborato de sódio (1,848 kg, 12,01 moles, ~3 equivalentes por mole de tris(l-metilpropil) borano) a 12L de água com um arrefecimento gelo/água durante cerca de 20 minutos para manter a 52 ΡΕ1360169 temperatura a 28-38°C. Depois do exotermo ter diminuído, agitou-se a mistura a 22-23°C sob uma atmosfera de azoto durante cerca de 18 horas. 0 sólido dissolvido e duas fases líquidas permaneceram. 0 agitador foi parado e permitiu-se que as fases se separassem. A fase superior foi examinada por cromatografia gasosa/espectrometria de massa para determinar se qualquer tris(1-metilpropil)borano ou tris- (1-metilpropil)boroxina eram ainda detectáveis. Se algum foi detectado, adicionou-se 80 g (0,52 mol) de perborato de sódio com uma suspensão em 400 mL de água e a solução foi agitada a 22-23°C durante cerca de 18 horas. Assim que tris (l-metilpropil)borano e tris-(1-metilpropil)boroxina não se detectem mais na fase superior, a fase aquosa é verificada pela sua capacidade oxidante (por exemplo, devido aos peróxidos e excesso de perborato de sódio) com papel de iodeto de amido.
As fases da solução foram de seguida separadas. A fase orgânica superior foi combinada com outros resíduos orgânicos da síntese a serem desprezados. A fase aquosa foi combinada com outro resíduo aquoso da síntese a ser desprezado.
Os procedimentos seguintes foram utilizados nos Exemplos 7-11 seguintes. 53 ΡΕ1360169
Difracção de raios-X de pós
As análises por XRPD foram realizadas num difractómetro de pó de Raios-X Shimadzu XRD-6000 utilizando uma radiação CU Ka. 0 instrumento é equipado com um tubo de raios-x de foco fino. A potência e amperagem do tubo estavam fixas a 40 kV e 40 MA, respectivamente. A divergência e a fenda de varrimento foram ao principio e na fenda receptora fixas a 0,15 mm. A radiação difractada foi detectada por um detector de cintilação Nal. Utilizou-se um varrimento continuo theta-dois theta a 3°/min (0,4 seg/0,02° passo) a partir de 2,5 até 40° 2Θ. Um padrão de silicone foi analisado cada dia para verificar o alinhamento instrumental.
Em casos onde a orientação preferida [vide infra] ocorrida durante a difracção de raios-X de pós, o succinato de ODV foi por vezes colocado entre papel de pesagem dobrado, de seguida esmagado com um almofariz de ágata e reanalisado por XRPD.
Análises Termoqravimétricas (TGA)
As análises termogravimétricas foram conduzidas num analisador termogravimétrico TA Instruments 2950. Os padrões de calibração eram foram níquel e Alumel TM Aproximadamente 8-20 mg de amostra foram colocadas na panela, pesadas com exactidão, e inseridos no forno de TG. 54 ΡΕ1360169
As amostras foram aquecidas sob azoto a uma velocidade de 10°C/min, até uma temperatura final de 300°C. A derivada de peso (%/°C) foi utilizada para determinar a perda total de peso entre 40°C e a temperatura à qual a derivada é zero (normalmente 150°C). Os resultados de TGA para os Exemplos 8-12 seguintes são apresentados na Figura 8.
Calorimetria de Varrimento Diferencial
As análises de DSC foram realizadas num calori-metro de varrimento diferencial TA Instruments 2920. Aproximadamente 3-5 mg de amostra foram colocados numa panela de DSC, e registou-se de modo exacto o peso. A panela foi hermeticamente selada. Cada amostra foi aquecida sob azoto a uma velocidade de 10°C/min, até uma temperatura final de 250°C. O metal índio foi utilizado como padrão de calibração. Registaram-se temperaturas de DSC à transição máxima. Os resultados de DSC para dos Exemplos 8, 9, 11, e 12 seguintes são apresentados na Figura 6.
Transição para vidro por DSC
Para estudos de temperatura de transição para vidro (Tg) do material amorfo, a amostra foi aquecida sob azoto a uma velocidade de 10°C/min até uma temperatura final de 250°C. A panela da amostra foi hermeticamente selada. 55 ΡΕ1360169
Exemplo 7
Preparação da Forma I de Succinato de ODV
Um frasco multi-tubular de 5L, equipado com um agitador, um termómetro, um condensador, uma válvula Firestone ligada a uma entrada de azoto foi colocado numa manta de aquecimento. 0 sistema foi purgado com azoto e manteve-se uma atmosfera de azoto. Foi introduzido 1,668 kg (2111 mL) de acetona e 0,667 kg (667 mL) de água no frasco. Iniciou-se o agitador e adicionou-se 0,250 kg (0,949 mole) de base livre de O-desmetil-venlafaxina (preparada como descrito no Exemplo 6) . Agitou-se a suspensão durante 30 minutos. Adicionou-se 0,1155 kg (0,978 mol) de ácido succinico e completou-se a transferência com enxaguamentos de acetona (0,186 kg, 236 mL) e água (0, 075 kg, 75 mL) . Agitou-se a suspensão, aqueceu-se a 60°C (±3°C), e manteve-se a 60°C (±3°C) enquanto se agitou durante 30-60 minutos. Uma solução limpa a nublada foi obtida. A mistura foi de seguida filtrada através de um filtro compreendendo uma almofada de polipropileno com uma base de papel de filtro para um frasco multi-tubular de 5L equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um condensador equipado com uma saída de vácuo. O funil de filtro foi enxaguado com acetona aquosa quente (50-60°C) (24:76 v/v, 427 mL). O sistema foi purgado com azoto e arrefeceu-se a solução até 30-35°C para induzir a cristalização. A suspensão agitada dos cristais foi mantida àquela temperatura durante cerca de 4 horas. A suspensão agitada dos cristais foi arrefecida até 0-5°C e mantida àquela temperatura durante cerca de 1 hora. Os 56 ΡΕ1360169 cristais foram recolhidos num filtro almofadado de poli-propileno com uma base de papel de filtro num funil de 15cm. 0 bolo filtrado foi lavado com solução aquosa de acetona fria (0-5°C) (24:76 v/v, 2 x 300 mL) e filtrado durante 5 minutos. Uma capa foi formada no topo do filtro com uma folha de borracha de látex. Aplicou-se um aspirador ao bolo filtrado durante 1 hora. O peso do bolo filtrado foi de cerca de 0,351 kg. Secou-se o produto sob vácuo (50 mm Hg) a 30±5°C durante 12 horas. O produto foi de seguida seco sob vácuo (50 mm Hg) a 45±5°C durante 24 horas.
Um XRPD do succinato de ODV é apresentado na
Figura 1.
Preparação Alternativa da Forma I de Succinato de ODV
Um frasco multi-tubular de 5L equipado com um agitador, um termómetro, um condensador com uma entrada de azoto ligada a uma válvula Firestone foi colocado numa manta de aquecimento. O sistema foi purgado com azoto e manteve-se uma atmosfera de azoto. Introduziu-se 1,651 kg (2090 mL) de acetona e 0,660 kg (660 mL) de água no frasco. O agitador foi iniciado e adicionou-se 0,250 kg (0,949 mol) de base livre de O-desmetil-venlafaxina (preparado como descrito no Exemplo 6). A suspensão foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se 0,1155 kg (0,978 mol) de ácido succinico. A suspensão foi agitada, aquecida até 60°C(± 3°C), e mantida a 60°C(± 3°C) enquanto se agitou durante 30-60 minutos. A mistura foi de seguida filtrada através de um filtro compreendendo Celite numa almofada de polipro- 57 ΡΕ1360169 pileno com uma base de papel de filtro para um frasco multi-tubular de 5L equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um condensador equipado com uma saida sob vácuo. 0 funil de filtro foi enxaguado com uma solução aquosa de acetona quente (50-60°C) (24:76 v/v, 427 mL) . 0 sistema foi purgado com azoto e a solução foi arrefecida a 30-35°C para induzir a cristalização. A suspensão agitada de cristais foi mantida àquela temperatura durante cerca de 4 horas. A suspensão agitada de cristais foi arrefecida a 0-5°C e mantida àquela temperatura durante cerca de 1 hora. Os cristais foram recolhidos num filtro de almofada de polipropileno com uma base de filtro de papel num funil de 15 cm. O bolo filtrado foi lavado com uma solução aquosa de acetona fria (0-5°C) (24:76 v/v, 2 x 300 mL) e filtrado.
Uma capa do bolo filtrado foi formada com uma folha de borracha de látex. Um aspirador foi aplicado ao bolo filtrado durante 1 hora. O peso do bolo húmido foi de cerca de 0,351 kg. O produto foi seco sob vácuo (50 mm Hg) a 30 í 5 C durante 12 horas. O produto foi de seguida seco sob vácuo (50 mm Hg) a 45 ± 5 C durante 24 horas. O rendimento foi 85,8% (325,2 g) (Análise por HPLC: Impurezas (excluindo inorgânicas) (p/p): 0,0%, Cinzas (inorgânicas) (p/p): 0,0%, Quantidade de qualquer impureza única (p/p): < 0,01%).
Exemplo 8
Preparação da Forma II de Succinato de ODV A Forma II foi preparada através da dissolução de 306,1 mg de Forma I em 200 mL de acetona, filtrando a solução através de um disco de nylon de 0,2 μιη seguido por 58 ΡΕ1360169 uma separação sob vácuo do filtrado num evaporador rotativo à temperatura ambiente.
Um XRPD do succinato de ODV é apresentado na
Figura 2.
Exemplo 9
Preparação da Forma III de Succinato de ODV A Forma III foi preparada utilizando duas técnicas diferentes de moagem. A primeira técnica, trituração por moagem de bola, 290,2 mg de Forma I foram medidas para um cilindro de aço inoxidável com uma bola, o recipiente selado foi colocado num Misturador de Retsch e moído durante cinco minutos a uma frequência de 30/s. No final do ciclo, uma espátula foi utilizada para raspar o material das paredes. 0 procedimento foi repetido três vezes durante um tempo de moagem total de 20 minutos. Na segunda técnica, crio-trituração, introduziu-se 40,5 mg de Forma I num cilindro de aço inoxidável com uma vara, o recipiente selado foi de seguida colocado num moinho gelado SPEX mantendo-se a 96 graus Celsius com azoto líquido. O material foi moído durante dois minutos a uma frequência de 10/s (20 impactos por segundo), de seguida arrefecido durante dois minutos. O procedimento foi repetido duas vezes durante um tempo total de moagem de seis minutos.
Um XRPD de succinato de ODV é apresentado na
Figura 3. 59 ΡΕ1360169
Exemplo 10
Preparação da Forma IV de Succinato de ODV A Forma IV foi preparada do seguinte modo: Uma mistura de quantidades iguais de Forma I e Forma II foram introduzidas a uma solução saturada, filtrada a 0,2 μηι de acetonitrilo-succinato de ODV a 54 graus Celsius. Agitou-se a mistura durante um periodo de oito dias. A suspensão foi filtrada e recuperaram-se os sólidos secos ao ar. Os sólidos foram de seguida introduzidos num recipiente cintilante 2-dracma e aquecidos durante dezoito horas a 120 °C.
Um XRPD de succinato de ODV é apresentado na
Figura 4.
Exemplo 11
Preparação da Forma Amorfa de Succinato de ODV A forma amorfa de succinato de ODV foi preparada através de uma mistura de 854, 1 mg das Formas I e II num recipiente cintilante de 20 mL aberto e de seguida colocando o recipiente num banho de óleo a 150°C durante cerca de 18 minutos.
Um XRPD de succinato de ODV é apresentado na
Figura 5. De acordo com o DSC, o Tg inicial ocorre a 18°C. 60 ΡΕ1360169
Exemplo 12
Preparação de Forma II de Succinato de ODV
Introduziu-se 56 g de O-desmetil-venlafaxina, 26 g de ácido succinico, 112 g de acetona, e 112 g de água purificada num recipiente. A suspensão resultante foi aquecida a refluxo (cerca de 62°C) até se formar uma solução. A solução foi arrefecida ligeiramente e introduziu-se 1.2 g de carvão 2S. Aqueceu-se a solução a refluxo durante cerca de 15 minutos. A solução foi filtrada através de um filtro de Seitz e lavou-se o bolo filtrado com 5 g de acetona. A solução quente foi de seguida introduzida num recipiente equipado com um condensador de refluxo. Aplicou-se vácuo a partir do topo do condensador. A solução começou a ferver e cristalizou. Agitou-se a solução. Aplicou-se vácuo até que a suspensão atingisse 20°C. A solução foi arrefecida com um banho de gelo externo a 5°C. Os cristais foram isolados por filtração de sucção. O bolo filtrado foi lavado com uma mistura de 11 g de água purificada e 45 g de acetona. Foi sugado ar através do bolo durante cerca de 2 horas. Formou-se cerca de 70 g de succinato de ODV.
Preparação alternativa de Forma II de Succinato de ODV através de Cristalização Rápida UM frasco com 4 tubuladuras de 2l foi cheio com O-desmetil-venlafaxina (75,0 g, 0,285 mol), acetona (627 mL), ácido succinico (34,50 g, 0,29 mol), e água (197,5 61 ΡΕ1360169 mL). Aqueceu-se a suspensão a 60°C e filtrou-se através de um filtro de Celite. A parede do filtro foi lavada com uma
mistura morna de acetona (97 mL) e água (30,6 mL) . 0 filtrado foi transferido para um frasco limpo de 2L enxaguado com acetona (50 mL). A temperatura da solução foi 28°C. Permitiu-se que a arrefeceu-se e começou a cristalização a 23°C. A mistura foi de seguida rapidamente arrefecida num banho de gelo/água a 0-5°C. A mistura foi agitada a 0-5°C durante 2 horas. Os sólidos foram isolados através de filtração e lavados com uma solução aquosa fria de acetona (2 x 200 mL, 25:75 v/v água/acetona) . O bolo filtrado húmido foi seco num forno sob vácuo a 35±5°C (50 mm Hg) durante 48 horas para originar mono-hidrato de succinato de ODV como cristais brancos (89,5 g, 78,7%). RMN de 1H (300 MHz,DMSO-d6) 10-9 (ls, 2H) , 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (ls, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1H) , 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H).
Exemplo 13
Teste Jejuvanal em Ratazanas A técnica de perfusão intestinal do intestino de ratazanas é uma via directa para medir as propriedades de absorção regional de um composto teste no tracto gastrointestinal. O coeficiente de permeabilidade intestinal em ratazanas (Peff) pode ser utilizado para prever a absorção 62 ΡΕ1360169 oral humana in vivo de compostos absorvidos passivamente. Fagerholm, M., Johansson, e H. Lennernás, "Comparison between permeability coefficients in rat and human jejun", Pharm. Res., 13, 1996, 1336-1342, demonstraram uma boa correlação entre o Peff da ratazana e a fracção humana de dose absorvida (Fa) de uma série de compostos. Entretanto, algumas outras características tais como a Dose Absorvível Máxima (MAD) formulável, Classificação Biofarmacêutica FDA, etc podem também ser estimadas.
Materiais
Tampão de Perfusão (PB) constituído de KC1 (5,4 mM), NaCl (48 mM), Na2HP04 (28 mM), NaH2P04 (43 mM), manitol (35 mM), polietilenoglicol (PEG)-4000 (0,1%, p/v), glicose (10 mM) . O pH foi ajustado a 6,8 com NaOH e ajustou-se a osmoralidade para 290 + 10 mOsm/1 com 1,0 M de NaCl. Antes da experiência foi adicionado, 14c-PEG-4000 (0, 02, μΟί/ηιΕ), 3H-manitol (0, 025, μCi/mL), metoprolol (20 pg/mL), e succinato ou fumarato de ODV (50 pg/mL) .
As ratazanas utilizados neste estudo foram machos Charles River CD, variando em peso desde aproximadamente 300-350 gramas.
Compostos Padrão interno
Utilizou-se metoprolol (um composto bem absorvido e transportado passivamente) como padrão e testado simulta- ΡΕ1360169 neamente com os compostos de ODV. Utilizou-se glicose (um composto bem absorvido e transportado activamente) para monitorizar o a funcionalidade fisiológica das barreiras intestinais. 0 PEG-4000 marcado por 14C foi utilizado como um marcador não-absorvível para descrever o fluxo de água através da parede intestinal. 0 mannitol marcado por 3H foi utilizado como marcador transportado para celularmente para indicar a integridade das junções apertadas do intestino. Métodos Analíticos
Todos os químicos são de grau analítico. Após cada experiência, todos os ensaios analíticos foram realizados prontamente. Para determinações isotópicas, uma amostra de perfundido de 0,5 mL contendo 14C PEG-4000 e 3H- manitol foram misturados com 5 mL de um cocktail de cintilação. A radioactividade foi medida num medidor de cintilação líquido (Wallac 1409). A concentração de glicose foi determinada através do método oxidase de glicose (Analisador Bioquímico). O Metoprolol e os compostos de ODV foram analisados por HPL-UV-vis (HP-1100 com um detector de foto díodo), utilizando uma coluna de YMC AQ120 μ, 5 μ, 150 x 4,6 mm e uma fase móvel de etapa gradiente contendo água/0,1% TFA e acetonitrilo. Os compostos de ODV e metoprolol foram detectados a 226 e 272 nm comprimento de onda UV, respectivamente. O perfundido branco foi analisado para avaliar a interferência nestas condições cromato-gráficas. 64 ΡΕ1360169
Perfusão Jejunal na Ratazana In Situ
As perfusões foram realizadas em três secções intestinais de ratazanas anestesiadas: duodeno-jejuno, ileo, e cólon. Os comprimentos dos segmentos foram aproximadamente 10-12 cm para os segmentos do intestino delgado e 5-6 cm para os segmentos do cólon. Uma cânula de influxo foi inserida no terminal proximal e uma cânula de fluxo de saída foi inserida no terminal distai. O perfundido foi bombeado através do segmento a 0,19 mL/min, e recolhido a 20, 40, 55, 70, 85 e 100 minutos. O fumarato ou o succinato de ODV foram adicionados ao tampão de trabalho da perfusão a uma concentração de 50 pg/mL, que é equivalente aproximadamente a 200 mg de dose humana. A velocidade do desaparecimento dos compostos de ODV, metoprolol, e glicose foram determinados para cada intervalo de recolha comparando à solução de composto inicial que resta na seringa no final dos 100 minutos. Isto também é correcto para qualquer perda devido à ligação à seringa ou ao tubo. Entretanto, corrigiu-se a concentração de fármaco em amostras de perfundido para o influxo/efluxo de água, que foi processado, baseado nas mudanças de concentração do 14C-PEG-4000.
Análise de Dados a. Fluxo de Agua e Recuperação A recuperação de 14C-PEG-4000 foi determinada para 65 ΡΕ1360169 proporcionar informação da integridade do segmento intestinal perfundido: %PEG»(r \è * m A recuperação total do 14C-PEG-4000 foi calculada e qualquer dado para o qual a recuperação individual caiu fora da gama de 96%—103% foi excluida do conjunto de dados. Os valores abaixo desta gama indicariam danos de tecidos que permitem a passagem de PEG-4000 fora do segmento perfundido, enquanto os valores acima desta gama indicam um movimento significativo de água fora do segmento. O movimento de água através da parede do intestino foi determinado através de cálculos de fluidos de água pura:
Fluxo de água pura (NWF) = í(1»PEGeu!/PEGfo)*0]/1
Em que PEG0Ut e PEGin são a quantidade de radioactividade (dpm) de 14C-PEG-4000 na entrada e saida de apoio do segmento intestinal perfundido, respectivamente; Q é a velocidade de fluxo do perfundido; e L é o comprimento do segmento perfundido (cm) . b. Cálculo de Peff A presença de composto de ODV no perfundido foi determinada por HPLC. A quantidade de fármaco presente a cada ponto no tempo foi corrigida para o movimento de água através da parede do intestino: 66 ΡΕ1360169 qm* (pmgpEB^ em que Cout é a concentração de fármaco no per-fundido de saída; Cout,corr é a concentração de fármaco no perfundido de saída corrigido para o movimento de entrada e saída de água do segmento, como determinado pela recuperação de 14C-PEG-4000. A permeabilidade intestinal eficaz, Peff (cm/seg), foi determinada pela seguinte equação: p#f“ [Q* i cy; 2μΓΐ
Em que Q é a velocidade de fluxo, Cin é a concentração de fármaco no perfundido de entrada, μπ é a área de superfície interna do segmento perfundido, com r a assumir ser 0,18 cm na ratazana (ver G. Amidon, H. Lennernás, V., Xá, J., Crison."a Theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability." Pharm. Res. 12, 1995, 413-420) e L o comprimento do segmento perfundido (cm). c. Fração Absorvida (Fa) A fracção da dose absorvida, Fa, no humano é normalmente prevista a partir de (Fagerholm, M. ibid:
Fa = ΡΕ1360169 67
Em que α e β são factores de correção, tres é o tempo de residência no intestino delgado humano; e r é o raio do intestino delgado humano. d. Dose Absorvível Máxima (MAD) A dose absorvível máxima, MAD, em humanos pode ser calculada como:
MAD e ka * Cs * Ve * tres = (2 * Peff.h/r) * Cs * V0 * ires em que ka é uma constante da velocidade de absorção de primeira-ordem; tres é o tempo de residência num intestino delgado humano; r é o raio do intestino delgado humano, e V0 é o volume estimado do fluído presente no tracto gastrointestinal. Veja-se Johnson, K., C.,
Swindell, A., C. "Guidance in setting of drug particule size specifications to minimize variability in absorption". Pharm. Res. 13 (2), 1996, 1795-1798).
Resultados
Estabilidade em Fluidos Jejunais A estabilidade do fumarato ou succinato de ODV em soluções de tampão de perfusão branco (Ρβ), e fluidos jeju- 68 ΡΕ1360169 nais (tampão de perfusão recolhido através da lavagem do segmento jejunal isolado, pH=6,8) foi determinada a 37°C durante até 6 horas. Os resultados indicaram que nenhuma degradação/metabolismo aparente destas duas formas de sal foi evidente sob estas condições de teste. Os resultados para o succinato de ODV estão apresentados na Tabela 7 seguinte. Dados semelhantes foram obtidos para o fumarato de ODV. TABELA 7
Tempo de Incubação (horas) Tampão de Perfusão Branco (Succinato de ODV) Fluido Intestinal1'2 (Succinato de ODV) 0 100,0 100,0 2 99, 9 99,6 3 100,3 99,8 6 99, 9 100,1 1- Os resultados são a percentagem relativa restante (%) da área dos picos de HPLC a diferentes pontos no tempo sobre o tempo zero. 2- A concentração total de proteína é aproximadamente 0,2 mg/mL.
Resultados da Perfusão Jejunal na Ratazana
Local Específico de Absorção de Succinato de ODV
Os valores de Peff para o succinato de ODV no intestino delgado (0,912 ± 0,067 x IO”5 cm/seg em duodeno-jejuno, 1,73 ± 0,22 x 10”5 cm/seg no ileo) são menores que os valores de Peff de metoprolol. O valor de Peff do succinato de ODV no cólon verificou-se ser 0,062 ± 0,031 x 10”5 cm/seg que é cerca de 10% do valor de Peff de metoprolol no cólon. O segmento de ileo parece ser o melhor 69 ΡΕ1360169 local de absorção para o succinato de ODV. A proporção do Peff de duodeno-jejuno vs íleo vs cólon verificou-se ser 1,00:1,90:0,07, indicando que nos locais do intestino delgado do duodeno, jejuno, e íleo predominam a absorção oral deste composto (μ 90%) para uma forma de dosagem IR. (Dongzhou Liu, S: Ng, R.Saunders," Effect of Polysorbate 80 on Transport of Manitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine", PharmSci., 2, 2000; Doungzhou Liu, S., Ng, R., Saunders. "Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and simula-ting/predicting oral absorption in vivo", submetido ao PharmSci. 3 (4),2001).
Baseado neste Peff experimental, o Fa in vivo do humano do succinato de ODV foi previsto estar na gama de 60-77% no intestino delgado e um Fa de 20% no cólon, como apresentado nas Figuras 9 e 10 e Tabela 8 seguintes. O veiculo de entrega foi um tampão de perfusão (pH=6,8). O teste a cada local de absorção foi repetido com 3 ratazanas e os valores de Peff foram calculados em média. TABELA 8
Resultados da Perfusão na Ratazana do Succinato de ODV (50 μg/mL) Local de Succinato de ODV p~f f L ^-‘--‘-Meloprolol f Succinato de ODv/ Fa (%) (previsto absorção (10 5 cm/seg) (10 5 cm/seg) f Meloprolol para humano in vivo) Jejuno 0,912±0,067 2,50±0,11 0,37±0,04 61,3±2,5 íleo 1,73±0,22 3,22±0,07 0,54±0,07 76,6±3,8 Cólon 0,062±0,031 0,583±0,087 0,12±0,07 16,4±3,4 70 ΡΕ1360169
Uma dose absorvível máxima (MAD) estimada foi gerada baseada nos dados da ratazana. Foi estimada a MAD do succinato de ODV em todo o tracto gastrointestinal (GI) (humano) em cerca de 8,6 gramas que é a soma de 2236 mg no duodeno-jejuno 5629 mg no íleo, e 683 mg no cólon.
Local Específico de Absorção de Fumarato de ODV O local específico de absorção de fumarato de ODV foi investigado sob as mesmas condições de estudo que o succinato de ODV (50 pg/ml num tampão de perfusão de pH 6,8). O teste em cada local de absorção foi repetido com 3 ratazanas (excepto para o Jejuno onde somente 2 ratazanas foram testadas) e os valores de Peff foram calculados em média. Os resultados são apresentados na Tabela 9 seguinte e nas Figuras 11,12, e 13. TABELA 9
Resultados da Perfusão na Ratazana do Fumarato de ODV (50 μg/mL) Local de Peff Fumar ato de ODV Pef fMeloprolol ΡθίfFumarato de ODv/ Fa (%) (previsto absorção (10~5 cm/seg) 10“5 cm/seg) Pef fMei0];)r0i0i para humano ín vivo) Jejuno 0,245±0,237 1,78±0,93 0,0910,08 30,6120,0 íleo 0,678±0,295 53 0,1910,06 44,7+11,4 Cólon 0 11 0 0
Em geral, os resultados mostram que o fumarato de ODV é menos absorvido que o succinato de ODV no tracto GI do ratazana. No intestino delgado, os valores de Peff do 71 ΡΕ1360169 sal de fumarato (0,24-0,68 x 10“5 cm/seg) foram somente cerca de 27 μ 40% dos valores de Peff do succinato. No cólon, não foi encontrada absorção mensurável de fumarato de ODV. O Fa in vivo de fumarato de ODV foi estimado como estando na gama de 33-45% no intestino delgado e 0 no cólon, indicando uma absorção baixa em geral deste compostoem todo o tracto GI. A MAD foi prevista ser cerca de 440 mg.
Os resultados da absorção intestinal de local especifico de succinato de ODV e de fumarato de ODV mostram que o succinato de ODV tem uma melhor absorção no intestino delgado e no cólon que o fumarato de ODV. Diversas publicações têm demonstrado que existe uma elevada correlação entre o modelo de perfusão na ratazana e a absorção humana in vivo (ver e.g., Doungzhou Liu, S., Ng, R., Saunders. "Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo", submetido à PharmSci. 3 (4), 2001).
Exemplo 14
Biodisponibilidade de O-desmetil-venlafaxinaem Cães Beagle
Formulações de Teste
Uma solução intravenosa contendo 25 72 ΡΕ1360169 mg/mL de Forma I de succinato de ODV foi preparada através da mistura de 3,8168 g (2,5% p/v) de succinato de ODV numa quantidade suficiente de água para injecção, USP para se obter 100 mL de solução.
Uma solução oral contendo 25 mg/mL de Forma I de succinato de ODV foi preparada através da mistura de 3,8170 g (2,5% p/v) de succinato de ODV numa quantidade suficiente de água para injecção, USP para se obter 100 mL de solução. Antes da administração, a solução oral (25 mg/mL) foi diluída a uma concentração de 7,5 mg/mL com água.
Os comprimidos contêm cada um os componentes apresentados na Tabela seguinte foram preparados através do método descrito no Exemplo 15 para preparação da Formulação #2 de succinato de ODV.
Componente mg por comprimido % p/p Succinato de ODV (a Forma I foi 116,70 (75,00 como base livre 39, 2 utilizada na preparação) HPMC 2208 USP 100, 100 SR 175,05 58, 8 Estearato de magnésio 5,95 2, 0 Água purificada USP q.s. q.s. Total 297,70 100,0
As cápsulas (HGC tamanho 0) contêm cada uma os componentes apresentados na Tabela seguinte foram preparadas através do método descrito no Exemplo 15 para a preparação da Formulação #1 de succinato de ODV. 73 ΡΕ1360169
Componente mg por comprimido % p/p Succinato de ODV (a Forma I foi 116,70 (75,00 como base livre 39,5 utilizada na preparação) Celulose microcristalina 177,26 60,0 Estearato de magnésio 1,48 0, 5 Total 295,44 100,0 *- Disponível de FMC BioPolymer de Filadélfia, PA.
Estudo em Animais
Foram utilizados neste estudo seis cães beagle machos com pesos corporais variando entre 10,2 e 16,0 kg. Os cães foram acolhidos e foi-lhes dado livre acesso a água e comida.
Concepção do Estudo
Os seis cães foram doseados num estudo com 4 períodos. No Período 1, os cães receberam 1 mL de solução intravenosa. No Período 2, os cães receberam 10 mL de solução oral. No Período 3, os cães receberam um comprimido. No Período 4, os cães receberam uma cápsula. Houve uma semana de período sem lavagem entre os primeiros dois períodos de tratamento e um mês de período sem lavagem entre os períodos de tratamento 2 e 3. Entre os períodos 3 e 4, houve uma semana de período sem lavagem. Para os períodos 1 e 2, todos os cães foram jejuados durante a noite com acesso livre à água e alimentados após quatro 74 ΡΕ1360169 horas de choro. Durante os períodos 3 e 4, todos os cães foram alimentados 30 minutos antes da dosagem e com livre acesso à água.
Amostras de Sangue
Nos períodos 1 e 2, amostras de sangue foram retiradas da veia jugular a 0 (pré-dose), 0,05 (somente intravenosa) e 0,13 (somente intravenosa), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 32, e 48 horas após a dosagem em tubos heparinizados de 5 mL e colocados imediatamente em gelo. Nos períodos 3 e 4, as amostras de sangue foram tiradas da veia jugular a 0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 12, 24, e 32 horas após a dosagem em 5 tubos heparinizados de 5 mL e colocados imediatamente em gelo. O plasma foi separado numa centrífuga refrigerada e armazenado a -70°C. As amostras de plasma foram de seguida analisadas.
Análise das Amostras
As concentrações no plasma de O-desmetil-venla-faxina foram determinadas pelo método de HPLC utilizando uma detecção espectrométrica de massa descrita em Hicks, D., R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., "A High Performance Liquid Chromatographic Method for the Simultaneous Determination of Venlafaxine and 0-desmethyl-venlafaxine in Biological Fluids". Ther Drug Monit. 16: 100-107 (1994). Baseado num volume de amostra de 75 ΡΕ1360169 0,2 mm, o método apresenta um limite de quantificação para a O-desmetil-venlafaxina de 5,05 ng/mL. Os niveis totais de O-desmetil-venlafaxina são determinados após a incubação de 0,2 mL de amostras de plasma em β-glucoronidase durante ~18 horas. Os niveis de O-desmetil-venlafaxina-glucoronido foram determinados através da subtracção das concentrações de O-desmetil-venlafaxina (procedimento de extração separativa sem a utilização de β-glucoronidase e analisados por HPLC-MS) a partir das concentrações totais de 0-desmetil-venlafaxina.
Análise de Dados
Os parâmetros não comportamentais farmacociné-ticos foram calculados a partir do plasma de O-desmetil-venlafaxina do cão individual e dos perfis de concentração-tempo de O-desmetil-venlafaxina-glucuronido. Os valores das áreas sobre as curvas de concentração no plasma-tempo (AUCo-μ) foram calculados pela adição do AUCúitima (AUCúitima = a regra de trapezóide linear a partir do tempo zero até à última concentração no plasma medida, CPoitima) e CPúitima/lambda. Os valores para lambda foram determinados a partir de uma porção linear longa do declive terminal no plasma de O-desmetil-venlafaxina e do perfil de concentração-tempo de O-desmetilvenlafaxina-glucuronido após a dose intravenosa. O tempo a meia-vida (tmeia) foi calculado como tmeia = 0,693/lambda. O pico de concentração no plasma (Cmax) e o tempo para alcançar Cmax (tmax) foram registados directa-mente a partir dos perfis de concentração no plasma-tempo. 76 ΡΕ1360169 A biodisponibilidade absoluta foi determinada pela comparação da dose dos valores normalizados de ΑϋΟ0-μ seguindo a administração intravenosa. A todos os níveis registados abaixo do limite de quantificação (BLQ) foi designado um valor de zero para os propósitos do cálculo. Os resultados bioanalíticos demonstraram que os níveis de O-desmetil-venlafaxina-glucuronido contam para a porção maior dos níveis totais de circulação de O-desmetil-venlafaxina após a administração de succinato de ODV.
Baseado nos níveis totais de O-desmetil-venlafaxina, a absorção de O-desmetil-venlafaxina e succinato de ODV é essencialmente completa para a formulação oral com 121%, 103% e 76% de biodisponibilidade absoluta para a solução oral, cápsula, e formulações de comprimido, respectivamente.
Parâmetros de Biodisponibilidade média (%CV) do Succinato de ODV (Expressos como níveis de ODV livre)
Solução oral (75 mg) Cápsula (75 mg) Comprimido (7 5 mg) Solução Intravenosa (25 mg) AUC (ng*hr/mL) 835(33) 904(29) 677 (23) 746(14) Cmax (ng/mL) 450(23) 465(37) 115(24) — tmax (h-Γ ) 0,50(55) 0,55(68) 2,92(35) — Biodisponibilidade 37 (25) 40(17) 31(24) — 77 ΡΕ1360169 absoluta (%)
Parâmetros de Biodisponibilidade média (%CV) do Succinato de ODV nos cães Beagle Expressos como níveis de ODV-qlucuronido
Solução oral Cápsula Comprimido Solução Intrave- (75 mg) (75 mg) (7 5 mg) nosa (25 mg) AUC (ng*hr/mL) 17349(14) 13381(14) 11686(18) 4814(11) Cmax (ng/mL) 3917(33) 2633 (20) 1235(15) 856(20) tmax (h-2T ) 2,50(22) 1,67(24) 3,67(14) 2,33(22) Biodisponibilidade 121(13) 95(9) 81(11) — absoluta (%)
Parâmetros de Biodisponibilidade média (%CV) do Succinato de ODV nos cães Beagle (n=6) Expressos como níveis totais de ODV
Solução oral Cápsula Comprimido Solução Intrave- (75 mg) (75 mg) (75 mg) nosa (25 mg) AUC (ng*hr/mL) 18184(13) 14285(13) 12362 (18) 5560 (9) Cmax (ng/mL) 4026 (32) 2841 (19) 1337(15) N/A t-max (h-Γ ) 2,5(22) 1, 67 (24) 3,67(14) N/A Biodisponibilidade 109(13) 86(7) 74(12) — absoluta (%)
Exemplo 15 A 18 sujeitos humanos foram dados 75 mg a cada um 78 ΡΕ1360169 de Effexore® XR (formulação de venlafaxina) (disponível através de Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals of St. Davids, PA), formulação #1 de succinato de ODV, e formulação #2 de succinato de ODV durante três períodos diferentes. A formulação #1 de succinato de ODV, que é uma cápsula, é apresentada na tabela seguinte.
Formulação #1 de succinato de ODV
Componente mg por comprimido % p/p Succinato de ODV (a Forma I foi 113,9 (75,00 como base livre 33, 5 utilizada na preparação) Lactose de Fluxo Rápido 112, 2 33, 0 Celulose microcristalina (Avicel 112,2 33,0 PH200)* Estearato de magnésio 1,7 0, 5 Água purificada q.s. q.s. Total 340, 0 100,0 A formulação #1 de succinato de ODV foi preparada como seguidamente. O succinato de ODV foi peneirado através de um tela de 400 micron e misturado seco com lactose e celulose microcristalina com um misturador de lâmina grande. A mistura resultante foi granulada molhada num misturador de lâmina grande com água purificada e seco num forno ou secador de cama de fluido. A mistura foi ligada com estearato de magnésio e encapsulada numa 79 ΡΕ1360169 cápsula (HGC-tamanho 0). A formulação #2 de succinato de ODV, que é um comprimido, é apresentada na tabela seguinte.
Formulação #2 de succinato de ODV
Componente mg por comprimido % p/p Succinato de ODV (a Forma I foi 113,81 (75,00 como base livre) 37, 94 utilizada na preparação) HPMC 2280 USP 100, 100 SR 170,44 56, 81 Celulose microcristalina (Avicel 7, 50 2,50 PH200)* Talco 6,75 2,25 Estearato de magnésio 1,50 0,50 Água purificada 295,44 q.s. Total 340,0 100,0 *- Disponível de FMC BioPolymer de Filadélfia, PA. A formulação #2 de succinato de ODV foi preparada como de seguida. O succinato de ODV foi peneirado através de uma tela de 400 micron misturado seco com HPMC, celulose microcryistalina, e talco num misturador de lâmina grande. A mistura foi de seguida granulada húmida com água purificada e seca num forno ou secador de cama de fluido. A mistura resultante foi misturada com HPMC e talco. Adicionou-se estearato de magnésio e a mistura foi de novo ligada. A mistura foi de seguida compressa num 80 ΡΕ1360169 comprimido.
Todas as doses foram administradas após os sujeitos consumirem um pequeno-almoço meio-gordo padrão. Foram recolhidas amostras de sangue 0.5, 1, 2, 4 , 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 48, e 72 horas após administração. As concentrações no plasma de venlafaxina e de O-desmetil-venlafaxina em cada amostra de sangue foram determinadas pelo método descrito em Hicks, D., R., Wolaniuk, D.,
Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M.,"A High Performance Liquid Chromatographic Method for the Simultaneous Determination of Venlafaxine and O-desmethyl-venlafaxine in Biological Fluids", Ther Drug Monit. 16: 100-107 (1994) .
Os resultados estão apresentados na tabela seguinte.
Concentrações no Plasma de Venlafaxina*
Formulação Qnax (ng/mL) tmax (hr) Ti/2 (hr) AUC (ng*hr/mL) Effexor®XR Média±Desv.Pad. 40±16 5,9±0,5 9,5±2,4 628±265 %cv 39,9% 8,0% 25,6% 42,2% Min-Max 11-77 4-6 4,8-13,8 139-1292 *- Uma vez que as formulações #] e 2 de succinato de ODV não incluem venlafaxina, as concentrações no plasma de venlafaxina resultam da administração deles no zero. 81 ΡΕ1360169
Concentrações no Plasma de O-desmetilVenlafaxina
Formulação Cmax (ng/mL) tmax (hr) Ti/2 (hr) AUC (ng*hr/mL) Effexor®XR Média+Desv.Pad. 88±25 9,3+2,9 13,214,0 2430+647 %cv 28, 9% 31,2% 30, 4% 26,6% Min-Max 37-142 6-16 7,6-24,8 1582-3835 Formulação #1 de Succinato de ODV Média+Desv.Pad. 282±57 3,1±1,3 9,411,4 3491+814 %cv 20, 1% 43,0% 14, 7% 23,3% Min-Max 173-399 0,5-6 LO tH tH 1 co CD 1667-5086 Formulação #2 de Succinato de ODV Média+Desv.Pad. 135±54 7,3±5,5 9,311,9 31851944 %CV 39, 9% 75, 4% 20,5% 29,6% Min-Max 65-279 2-28 6,1-13,7 1100-4767 A tabela seguinte apresenta um número de sujeitos humanos que experimentaram diversos efeitos adversos após a administração de uma dose única de Formulações #1 e #2 de succinato de ODV.
Sem estar ligado a qualquer teoria em particular, acredita-se que os efeitos adversos observados com Formulação #1 estão relacionados com um nivel de pico no plasma sanguíneo e/ou tmax da formulação. Baixando a curva como na formulação de libertação prolongada, Formulação #2, o nivel de pico no plasma sanguíneo é reduzido e o tmax adiado. Logo, em pacientes, à medida que uma concentração mais baixa de plasma sanguíneo no perfil de tempo é atingida, são reduzidos ou eliminados os eventos secundá- ΡΕ1360169 rios. Logo, uma composição farmacêutica compreendendo uma formulação de libertação prolongada de succinato de ODV apresentando um perfil de pico de plasma sanguíneo de menos de cerca de 225 ng/mL irá ter reduzidos os efeitos adversos tais como náusea e êmese.
Efeitos adversos após administração de uma dose única das formulações #1 e 2 de Succinato de ODV
Efeito Secundário Formulação #1 de Succi- Formulação #2 de Succi- nato de ODV (n=18) nato de ODV (n=18) Naúsea (VAS>5 mm) 10 1 Naúsea (VAS> 20 mm ou 6 1 espontânea) Vómitos 2 _ Diarreia 1 - Dor abdominal - _ Dor de cabeça 2 - Mal-estar vaso-vagal 2 _ Trismo 1 -
Lisboa, 17 de Outubro de 2007

Claims (48)

  1. ΡΕ1360169 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é succinato de O-desmetil-venlafaxina ou um seu sal misto.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção de O-desmetil-venlafaxina para ácido succinico de 1:1.
  3. 3. Composto de acordo com reivindicação 1, em que a proporção de O-desmetil-venlafaxina para ácido succinico é de 2:1.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, o qual é um hidrato de succinato de O-desmetil-venlafaxina.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é mono-hidrato de succinato de O-desmetil-venlafaxina.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o sal é cristalino.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos característicos expressos em graus 2θ(±0,2° 2Θ) a 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60, e 25,79. 2 ΡΕ1360169
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6 tendo uma endotermia a cerca de 131°C.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 6 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos caracteristicos expressos em graus 20 (±0,2° 2Θ) a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66,16,68, 17,67, 19,24, 25,13, e 31.78.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos caracteristicos expressos em graus 20 (±0,2° 20) a 10,25, 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 20,38, 20,56, 23,41, 23,78, 24,57, 25,13, 25,80, e 31,78.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 6 tendo uma endotermia a cerca de 127°C.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 6 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos caracteristicos expressos em graus 20 (±0,2° 20) a 13,74, 22,55, e 32,42.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos caracteristicos expressos em graus 20 (±0,2° 20) a 10,36, 13,74, 14, 40, 14,68, 14, 96, 16,75, 17, 48, 17, 76, 19,26, 20, 42, 20, 74, 22,55, 23, 58, 23, 82, 24, 92, 26,00, 31,86, e 32,42. 3 ΡΕ1360169
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 6 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos caracteristicos expressos em graus 2θ(±0,2° 2Θ) a 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85, e 37, 70.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14 que apresenta um padrão de difracção de raios-X de pós contendo picos caracteristicos expressos em graus 2θ(±0,2° 2 Θ) a 10, 46, 11,29, 13, 69, 14,48, 15,17, 16,62, 17,22, 17,61, 19,22, 19,64, 20,91, 21,61, 22,55, 23,84, 24,77, 25,34, 25,92, 26,40, 28,86, 29,80, 30,60, 33,17, 36,85, e 37,70.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 6 tendo uma endotermia a 145°C.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é amorfo.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17 contendo uma Tg (transição para vidro) inicial a 18°C.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1 contendo uma solubilidade em água de pelo menos 30 mg/mL a cerca de 25°C.
  20. 20. Composição farmacêutica compreendendo succi- 4 ΡΕ1360169 nato de O-desmetil-venlafaxina ou um seu sal misto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 compreendendo ainda venlafaxina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de succinato de 0-desmetil-venlafaxina ou um seu sal misto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  23. 23. Forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de succinato de 0-desmetil-venlafaxina ou um seu sal misto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 23, em que a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula.
  25. 25. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 23 ou reivindicação 24, em que a forma de dosagem oral é uma formulação de libertação prolongada.
  26. 26. Forma de dosagem oral de acordo com a rei- 5 ΡΕ1360169 vindicação 23, compreendendo ainda um material polimérico controlador de velocidade.
  27. 27. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 26, em que o material polimérico controlador de velocidade é seleccionado de entre hidroxialquilcelu-lose, óxidos de polietileno, alquilceluloses, carboximetil-celuloses, derivados hidrofílicos de celulose, e polietile-noglicol.
  28. 28. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 26 ou reivindicação 27, em que a forma de dosagem oral compreende desde 30 a 50% em peso de succinato de O-desmetil-venlafaxina e desde 40 a 70% em peso do material polimérico controlador de velocidade, baseado em 100% do peso total da forma de dosagem oral.
  29. 29. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 26 ou reivindicação 27, em que a forma de dosagem oral compreende desde 32 a 44% em peso de succinato de O-desmetil-venlafaxina e desde 45 a 66% em peso do material polimérico controlador de velocidade, baseado em 100% do peso total da forma de dosagem oral.
  30. 30. Forma de dosagem oral de qualquer uma das reivindicações 23 a 29, em que a forma de dosagem oral compreende ainda um ligante. 6 ΡΕ1360169
  31. 31. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 30, em que o ligante é celulose microcristalina.
  32. 32. Utilização de succinato de O-desmetil-venla-faxina ou um seu sal misto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 no fabrico de um medicamento para: (i) tratamento de depressão, ansiedade, desordem de pânico, desordem de ansiedade generalisada, desordem de stress pós traumático, fibromialgia, agorafobia, desordem de défice de atenção, desordem compulsiva obsessiva, desordem de ansiedade social, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, síndroma de Gilles la Tourette, injecção vasomotora, dependência de cocaína e de álcool, disfunção sexual, desordem de personalidade limite, síndroma de fadiga crónica, incontinência urinária, dor, síndroma de Shy Drager, síndroma de Raynaud, Doença de Parkinson e epilepsia num paciente; (ii) aumento da cognição ou tratamento de danos cognitivos num paciente; (iii) deixar de fumar ou outras utilizações de tabaco num paciente; ou (iv) tratamento da desordem disfórica pré-menstrual numa fêmea humana ou amenorreia hipotalâmica numa fêmea humana depressiva ou não depressiva. 7 ΡΕ1360169
  33. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 32 em que a incidência de náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, mal-estar vaso-vagal, ou trismo resultantes da administração oral de um medicamento compreendendo succinato de O-desmetil-venlafaxina é diminuída pela administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem oral de libertação prolongada compreendendo succinato de O-desmetil-venlafaxina ou um seu sal de mistur contendo um nivel no plasma sanguíneo de não mais que 225 ng/mL.
  34. 34. Método para preparação de succinato de 0-desmetil-venlafaxina compreendendo os passos de: (ii) desmetilação da venlafaxina ou um seu sal com um seu sal de metal alcalino de um boro-hidreto de trialquilo para originar O-desmetil-venlafaxina; (ii) conversão da O-desmetil-venlafaxina em succinato de O-desmetil-venlafaxina.
  35. 35. Método de acordo com a reivindicação 4, em que cada grupo alquilo no boro-hidreto de trialquilo é independentemente um alquilo em Ci-C6.
  36. 36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o sal de metal alcalino de um boro-hidreto de trialquilo é seleccionado de entre L-selectrida, K-selectrida, trietilboro-hidreto de lítio, trietilboro-hidreto de potássio, e suas misturas. 8 ΡΕ1360169
  37. 37. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o sal de metal alcalino de um boro-hidreto de tri-alquilo é L-selectrida.
  38. 38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, em que o passo da desmetilação é realizado a uma temperatura de desde 60 até 140°C.
  39. 39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 38 compreendendo o passo adicional de desactivação de qualquer subproduto contendo boro produzido pela reacção de desmetilação.
  40. 40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o passo de desactivação compreende a oxidação dos subprodutos contendo boro.
  41. 41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que o passo de oxidação compreende a reacção dos subprodutos contendo boro com um agente oxidante seleccio-nado de entre peróxido de hidrogénio, perborato de sódio, e suas misturas.
  42. 42. Método de acordo com a reivindicação 40, em que o passo de oxidação compreende a adição dos subprodutos contendo boro a um agente oxidante ou uma solução compreendendo um agente oxidante.
  43. 43. Método de preparação de succinato de 0-desmetil-venlafaxina compreendendo os passos de: 9 ΡΕ1360169 (a) desmetilação da venlafaxina ou um seu sal com um sal de metal alcalino de um boro-hidreto de tri-alquilo para originar um sal de metal alcalino de O-desmetil-venlafaxina; (b) conversão do sal de metal alcalino de O-desmetil-venlafaxina na base livre de O-desmetil-venlafaxina; e (c) conversão da base livre de O-desmetil-venlafaxina em succinato de O-desmetil-venlafaxina.
  44. 44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que passo o (b) compreende a neutralização do sal de metal alcalino de O-desmetil-venlafaxina com ácido.
  45. 45. Método de acordo com a reivindicação 43 ou 44, em que a venlafaxina no passo (a) é a base livre de venlafaxina.
  46. 46. Formulação de libertação prolongada compreendendo succinato de O-desmetil-venlafaxina e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação de libertação prolongada proporciona niveis de pico de soro de até 225 ng/mL.
  47. 47. Processo para preparação de um compost de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 que compreende um dos seguintes: (a) reacção do ácido succínico ou um seu mono-sal 10 ΡΕ1360169 farmaceuticamente aceitável com base livre de 0-desmetil-venlafaxina; pelo menos um do referido ácido e base estão em solução, e se pretendido, conversão de um sal de monossuccinato formado para um sal misto farmaceuticamente aceitável; ou (b) dissolução da base livre de O-desmetil-venlafaxina e ácido succinico em solução aquosa de acetona e arrefecimento da solução resultante durante um período de cerca de 3 horas ou mais para originar a Forma I de mono-succinato de O-desmetil-venla-faxina; ou (c) preparação de uma suspensão contendo (i) Forma I de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina e (ii) Forma li ou Forma iii de monossuccinato de 0-desmetil-venlafaxina, ou uma sua mistura; com (iii) acetona, acetonitrilo, uma mistura de aceto-nitrilo e água ou uma mistura de etanol e tolueno à temperatura ambiente; e recuperação da Forma I cristalina de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (d) evaporação de uma solução de Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina dissolvida em acetona para originar a Forma II de succinato de 0-desmetil-venlafaxina; ou (e) rrefecimento quer da acetona saturada quer das 11 ΡΕ1360169 soluções etanol:água 95:5 v/v da Forma I de monos-succinato de O-desmetil-venlafaxina para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venla-faxina; ou (f) adição de um anti-solvente a uma solução de mono-hidrato de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina para precipitar a Forma II de monossuccinato de 0-desmetil-venlafaxina; ou (g) evaporação de uma solução de Forma I de monossuccinato de O-desmetil-venlaf axina em água para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venlaf axina; ou (h) evaporação de uma solução de Forma I de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina em acetonitrilo ou etanol/hexanos ou etanol/clorofórmio para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (i) arrefecimento de uma solução aquosa ou aquosa/ace-tona de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina através da aplicação de vácuo e/ou gelo ou um banho e gelo/água para originar a Forma II de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (j) sujeitar a forma amorfa de succinato de O-desmetil-venlafaxina a 75% ou mais de hmidade relativa para 12 ΡΕ1360169 originar a Forma II de monossuccinato de 0-desmetil-venlafaxina; ou (k) moagem em moinho de bolas ou crio-trituração da Forma I de succinato de O-desmetil-venlafaxina para originar a Forma III de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (l) suspensão de quantidades iguais das Formas I e II de succinato de O-desmetil-venlafaxina em acetoni-trilo a temperatura elevada (e.g. cerca de 54°C) durante diversos dias (e.g., oito dias), filtração, e aquecimento do sólido resultante durante um tempo suficiente para origianr a Forma IV de monossuccinato de O-desmetil-venlafaxina; ou (m) aquecimento das Formas I, li, III, ou iv de succinato de O-desmetil-venlafaxina, ou uma sua mistura para formar um bolo de fusão e arrefecimento do bolo de fusão para formar o succinato de 0-des-metil-venlafaxina amorfo sob a forma de um vidro.
  48. 48. Processo de acordo com a reivindicação 47 passo (a) no qual um solvente aquoso é utilizado e o produto é isolado como um hidrato. Lisboa, 17 de Outubro de 2007
PT02718949T 2001-02-12 2002-02-11 Sal succinato de o-desmetil-venlafaxina PT1360169E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26821401P 2001-02-12 2001-02-12
US29796301P 2001-06-13 2001-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1360169E true PT1360169E (pt) 2007-10-29

Family

ID=26952945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02718949T PT1360169E (pt) 2001-02-12 2002-02-11 Sal succinato de o-desmetil-venlafaxina

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6673838B2 (pt)
EP (3) EP1864967A1 (pt)
JP (1) JP4220243B2 (pt)
KR (1) KR100875610B1 (pt)
CN (2) CN101671260A (pt)
AR (2) AR032671A1 (pt)
AT (1) ATE369330T1 (pt)
AU (1) AU2002250058B2 (pt)
BR (1) BR0207157A (pt)
CA (2) CA2666611A1 (pt)
CY (1) CY1106952T1 (pt)
DE (1) DE60221642T3 (pt)
DK (1) DK1360169T3 (pt)
EA (1) EA011451B1 (pt)
ES (1) ES2290281T5 (pt)
HK (1) HK1057885A1 (pt)
HN (1) HN2002000030A (pt)
HU (1) HUP0303128A3 (pt)
IL (4) IL157340A0 (pt)
MX (1) MXPA03007043A (pt)
NO (1) NO328807B1 (pt)
NZ (1) NZ539791A (pt)
PA (1) PA8539901A1 (pt)
PE (1) PE20020877A1 (pt)
PL (2) PL212943B1 (pt)
PT (1) PT1360169E (pt)
SI (1) SI1360169T1 (pt)
TW (1) TWI318201B (pt)
UY (1) UY27175A1 (pt)
WO (1) WO2002064543A2 (pt)
ZA (1) ZA200307116B (pt)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914151B1 (en) 1998-10-30 2005-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
DK1466889T3 (da) * 1999-04-06 2008-09-08 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-succinat
ATE369330T1 (de) * 2001-02-12 2007-08-15 Wyeth Corp O-desmethyl-venlafaxine succinat salz
US20050244498A1 (en) * 2001-09-14 2005-11-03 Biovail Laboratories, Inc. Modified-release compositions of at least one form of venlafaxine
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
AU2003219117A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Extended release venlafaxine formulations
JP4445853B2 (ja) * 2002-06-10 2010-04-07 ワイス エルエルシー 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
JP2006500427A (ja) * 2002-08-29 2006-01-05 アラクノーバ・セラピューティックス・リミテッド （４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの新規治療的使用
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
JP2004359665A (ja) * 2003-05-30 2004-12-24 Rohm & Haas Co 生体利用性増強剤を含有する治療組成物
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
BRPI0507372A (pt) 2004-02-06 2007-07-10 Wyeth Corp formulação de multiparticulados de um o-desmetilvenlafaxina (odv), métodos para tratar de depressão em um paciente em sua necessidade e para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais da venlafaxina em um paciente, formulação de liberação modificada de um multiparticulado, método para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais de um odv em um paciente, produto de venlafaxina de liberação modificada, métodos para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais associados com o tratamento da venlafaxina e para liberar odv a um paciente pediátrico ou geriátrico, formulações de multiparticulados de formiato ou succinato de odv e de liberação retardada de formiato ou succinato de odv, uso de uma formulação, e, pacote farmacêutico
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7439280B2 (en) * 2004-04-06 2008-10-21 Basf Corporation Lignocellulosic composite material and method for preparing the same
CA2574310A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
US20060019966A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
MX2007000851A (es) * 2004-07-22 2007-03-26 Wyeth Corp Procedimiento para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso.
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
US20060228413A1 (en) * 2005-02-28 2006-10-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Controlled release venlafaxine formulations
EP1863464B1 (en) * 2005-03-31 2009-11-11 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof
CN1955159B (zh) 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
EP1904046A4 (en) * 2005-07-06 2008-10-01 Sepracor Inc COMBINATIONS OF ESZOPICLON AND O-DESMETHYLVENLAFAXINE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MENOPAUSE AND HUMOR FLUCTUATIONS; ANXIETY AND COGNITIVE INTERFERENCE
US7687520B2 (en) 2005-07-15 2010-03-30 Wyeth Llc Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof
BRPI0613031A2 (pt) * 2005-07-15 2012-01-03 Wyeth Corp composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b)
US7595340B2 (en) 2005-07-15 2009-09-29 Wyeth Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and uses thereof
US20070021488A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
GT200600396A (es) * 2005-09-07 2007-04-23 Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
GT200600397A (es) * 2005-09-07 2007-08-28 Formulas topicas conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
CN1332946C (zh) * 2005-10-21 2007-08-22 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 作用于中枢神经系统的前药
EP1954669B1 (en) * 2005-12-01 2015-07-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
WO2007067501A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
EP1973866A1 (en) * 2005-12-20 2008-10-01 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
MX2007016179A (es) * 2006-04-17 2008-03-11 Teva Pharma Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
JP2008546718A (ja) 2006-04-17 2008-12-25 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。
CN101442994B (zh) * 2006-05-16 2013-03-06 吉里德科学公司 用于治疗恶性血液病的方法和组合物
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
JP4763788B2 (ja) * 2006-07-26 2011-08-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
US20090069601A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-12 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
KR101019454B1 (ko) * 2006-07-26 2011-03-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
ES2334765B1 (es) * 2006-08-04 2010-12-20 Medichem, S.A. Proceso mejorado para sintetizar la base libre de la desvenlafaxina ysales o solvatos de la misma.
CA2659295A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Generics [Uk] Limited Novel hydrate form of o-desmethyl venlafaxine succinate
US20100063160A1 (en) * 2006-10-18 2010-03-11 Merck Development Centre Private Limited Polymorphs of o-desmethyl venlafaxine succinate
PE20081138A1 (es) * 2006-10-25 2008-09-18 Wyeth Corp Metabolitos aislados de hidroxi y n-oxido y derivados de desmetil venlafaxina y metodos de tratamiento
ES2360014T3 (es) * 2006-12-21 2011-05-31 Pfizer Products Inc. Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol-3-il)-fenoxi)metil)quinolina.
WO2009027766A2 (en) * 2006-12-22 2009-03-05 Medichem, S.A. New crystalline solid forms of o-desvenlafaxine base
US7820716B2 (en) * 2007-01-08 2010-10-26 Mai De Ltd Crystalline polymorphs of desvenlafaxine succinate and their preparations
WO2008090465A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or salvates thereof
AU2008211711A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of O-desmethyl venlafaxine
BRPI0807604A2 (pt) * 2007-02-21 2014-07-22 Sepracor Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar, prevenir ou controlar deprressão, dor, ansiedade, e incontiência
WO2008110338A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Synthon B.V. Polymorph of desvenlafaxine succinate
WO2008112313A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing solid states of o-desmethylvenlafaxine succinate
AR065728A1 (es) * 2007-03-15 2009-06-24 Auspex Pharmaceuticals Inc Fenetilaminas sustituidas con actividad de serotoninergico y/o norepinefrinergico
US20090012182A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-08 Alexandr Jegorov Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine succinate
CA2692738A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. O-desmethylvenlafaxine
IN2007CH01519A (pt) * 2007-07-16 2009-09-11 Matrix Lab Ltd
WO2009017813A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
US20090076162A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched desvenlafaxine
CA2702664A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Alphapharm Pty Ltd Controlled-release pharmaceutical formulation
US20110046231A1 (en) * 2007-10-22 2011-02-24 Actavis Group Ptc Ehf Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts
NZ585368A (en) 2007-10-26 2012-07-27 Generics Uk Ltd Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
WO2009070311A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
EP2085377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of O-desmethyl-venlafaxine
EP2262758A4 (en) * 2008-03-12 2011-12-07 Reddys Lab Ltd Dr O-desmethylvenlafaxine SALTS
WO2009118758A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of desvenlafaxine succinate
IN2008CH00818A (pt) * 2008-04-01 2009-10-09 Actavis Group Ptc Ehf
KR100965527B1 (ko) 2008-05-08 2010-06-23 제일약품주식회사 신규(4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계질환 예방 및 치료용 조성물
EP2119695A1 (en) 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
EP2119696A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
KR20100132069A (ko) * 2008-06-16 2010-12-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신염의 고체 상태
UA103329C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Соли соединений-ингибиторов вич
US20100016638A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Zdenko Hamersak Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates
US20110263718A1 (en) * 2008-07-30 2011-10-27 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
KR101041960B1 (ko) * 2008-08-14 2011-06-16 주식회사 루미맥스테크놀러지 파워 ｌｅｄ를 구비하는 램프 장치
EP2191822A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release pharmaceutical compositions comprising O-desmethyl-venlafaxine
CZ2008756A3 (cs) * 2008-11-27 2010-03-24 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
ES2343050B1 (es) * 2008-12-16 2011-06-14 Chemo Iberica, S.A. Procedimiento para la preparacion de desvenlafaxina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
CZ301820B6 (cs) * 2009-02-06 2010-06-30 Zentiva, K.S. Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy
CZ2009454A3 (cs) 2009-07-15 2010-11-10 Zentiva, K. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
JP2012532923A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 シプラ・リミテッド Ｏ−デスメチルベンラファキシンの製造方法及びそれに使用される中間体
US20110098506A1 (en) * 2009-10-26 2011-04-28 Intas Pharmaceuticals Limited Method of preparing o-desmethylvenlafaxine
AU2009356897A1 (en) 2009-12-16 2012-08-09 Pharmathen S.A. Process for the preparation of O-desmethyl-venlafaxine and salts thereof
US20110184067A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Intas Pharmaceuticals Ltd. O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph & process for preparing thereof
US8569371B2 (en) 2010-03-29 2013-10-29 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine fumarate
US9408814B2 (en) * 2010-03-31 2016-08-09 Wockhardt Limited Modified release dosage form comprising desvenlafaxine or salts thereof
CZ303249B6 (cs) * 2010-04-06 2012-06-20 Zentiva, K.S. Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu
CN102212014B (zh) * 2010-04-09 2013-12-25 江苏豪森医药集团有限公司 O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐的晶型、其制备方法及其在医药上的应用
CA2788526A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Alembic Limited Extended release formulations of desvenlafaxine base
CN102249936B (zh) * 2010-05-19 2014-09-17 江苏豪森医药集团有限公司 O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法
PL2621891T3 (pl) 2010-10-01 2020-11-16 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Polimorfy chloroworodku 4-metylobenzoesanu 4-[2 dimetyloamino-1-(1- hydroksycykloheksylo)etylo]fenylu, sposoby ich przygotowania i stosowania
US8933123B2 (en) 2010-10-08 2015-01-13 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of O-desmethyl-venlafaxine succinate
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
MX2013011884A (es) 2011-04-12 2013-11-21 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada de desvenlafaxina.
US8481596B2 (en) 2011-06-08 2013-07-09 Lupin Limited Polymomorph of desvenlafaxine benzoate
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
CN104666291A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 山东绿叶制药有限公司 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用
CN104352469A (zh) * 2014-11-20 2015-02-18 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种琥珀酸去甲文拉法辛缓释片及其制备方法
CN106146323B (zh) * 2015-04-03 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种琥珀酸去甲文拉法辛一水合物新晶型及制备方法
MX367362B (es) 2016-06-29 2019-08-16 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de desvenlafaxina.
ES2961706T3 (es) * 2017-02-09 2024-03-13 R L Finechem Private Ltd Un proceso para la preparación de 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]-ciclohexanol y sales del mismo
CN107082745A (zh) * 2017-04-21 2017-08-22 上海华源医药科技发展有限公司 一种改进的ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法
BR112020000592A2 (pt) * 2017-07-11 2020-07-14 Universal Stabilization Technologies, Inc. método para conservar materiais biológicos
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
US11957669B2 (en) 2017-08-11 2024-04-16 Amorepacific Corporation Pharmaceutical composition containing (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4-methansulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide
TR201820634A2 (tr) 2018-12-27 2020-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Desvenlafaksi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8902209D0 (en) 1989-02-01 1989-03-22 Wyeth John And Brother Limited Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994000047A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine
AU4542893A (en) 1992-06-23 1994-01-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
PT1153603E (pt) * 1993-06-28 2007-01-31 Wyeth Corp Novos tratamentos utilizando derivados de fenetilamina
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
EP1245228A3 (en) † 1994-02-14 2002-10-09 Wyeth Medicament for the inducement of cognition enhancement
US5594586A (en) * 1994-05-02 1997-01-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Photorefractive limiting quadratic processor
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5506270A (en) † 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
US5554383A (en) * 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US6291675B1 (en) † 1996-05-21 2001-09-18 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of o-demethylation and n-deprotection
AU4894697A (en) † 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6197828B1 (en) * 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
DK1466889T3 (da) * 1999-04-06 2008-09-08 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-succinat
CA2371836C (en) † 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
WO2000076955A1 (en) 1999-06-15 2000-12-21 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
ATE369330T1 (de) * 2001-02-12 2007-08-15 Wyeth Corp O-desmethyl-venlafaxine succinat salz
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
JP4445853B2 (ja) 2002-06-10 2010-04-07 ワイス エルエルシー 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
BRPI0507372A (pt) 2004-02-06 2007-07-10 Wyeth Corp formulação de multiparticulados de um o-desmetilvenlafaxina (odv), métodos para tratar de depressão em um paciente em sua necessidade e para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais da venlafaxina em um paciente, formulação de liberação modificada de um multiparticulado, método para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais de um odv em um paciente, produto de venlafaxina de liberação modificada, métodos para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais associados com o tratamento da venlafaxina e para liberar odv a um paciente pediátrico ou geriátrico, formulações de multiparticulados de formiato ou succinato de odv e de liberação retardada de formiato ou succinato de odv, uso de uma formulação, e, pacote farmacêutico

Also Published As

Publication number Publication date
CA2436668A1 (en) 2002-08-22
NO20033538L (no) 2003-08-11
DE60221642D1 (en) 2007-09-20
KR100875610B1 (ko) 2008-12-26
DE60221642T2 (de) 2008-05-21
MXPA03007043A (es) 2003-11-18
CN100567253C (zh) 2009-12-09
IL200255A (en) 2010-12-30
TWI318201B (en) 2009-12-11
DE60221642T3 (de) 2017-10-26
ES2290281T5 (es) 2017-09-11
EA200300873A1 (ru) 2003-12-25
SI1360169T1 (sl) 2007-12-31
NZ539791A (en) 2006-11-30
PL364605A1 (en) 2004-12-13
KR20030077614A (ko) 2003-10-01
PL212943B1 (pl) 2012-12-31
AR082076A2 (es) 2012-11-07
US20030045583A1 (en) 2003-03-06
CY1106952T1 (el) 2012-09-26
CN1501909A (zh) 2004-06-02
ES2290281T3 (es) 2008-02-16
EP1360169B2 (en) 2017-05-24
HUP0303128A3 (en) 2008-03-28
IL157340A (en) 2010-04-15
IL157340A0 (en) 2004-02-19
IL209444A (en) 2012-10-31
WO2002064543A3 (en) 2002-12-12
ZA200307116B (en) 2005-02-23
IL209444A0 (en) 2011-07-31
AU2002250058B2 (en) 2007-08-16
PL211788B1 (pl) 2012-06-29
CA2666611A1 (en) 2002-08-22
NO20033538D0 (no) 2003-08-11
US20070037884A1 (en) 2007-02-15
US20090018208A1 (en) 2009-01-15
WO2002064543A2 (en) 2002-08-22
PE20020877A1 (es) 2002-11-12
EA011451B1 (ru) 2009-04-28
HK1057885A1 (en) 2004-04-23
PL396568A1 (pl) 2012-02-13
PA8539901A1 (es) 2005-05-10
US20050096479A1 (en) 2005-05-05
JP2004529877A (ja) 2004-09-30
JP4220243B2 (ja) 2009-02-04
US7026508B2 (en) 2006-04-11
HUP0303128A2 (hu) 2003-12-29
HN2002000030A (es) 2004-06-07
US6673838B2 (en) 2004-01-06
EP2319826A1 (en) 2011-05-11
US20040044241A1 (en) 2004-03-04
ATE369330T1 (de) 2007-08-15
BR0207157A (pt) 2004-02-17
US7291347B2 (en) 2007-11-06
UY27175A1 (es) 2002-09-30
NO328807B1 (no) 2010-05-18
DK1360169T3 (da) 2007-11-26
EP1360169B1 (en) 2007-08-08
EP1360169A2 (en) 2003-11-12
CN101671260A (zh) 2010-03-17
EP1864967A1 (en) 2007-12-12
CA2436668C (en) 2009-05-26
AR032671A1 (es) 2003-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1360169E (pt) Sal succinato de o-desmetil-venlafaxina
AU2002250058A1 (en) Novel succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
JP4445853B2 (ja) 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
TWI446903B (zh) 含（-）-ｏ-去甲基泛拉弗辛（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）之固體形式及其用途
EP2551257A1 (en) Co-crystals of agomelatine with co-crystal-formers
EP2851363B1 (en) Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof
BR112020010135A2 (pt) formas polimórficas de maleato de trimebutina e método de usar as mesmas
AU2007203410A1 (en) Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine
BR112013008664B1 (pt) Forma cristalina ii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila], seus métodos de preparação e seu uso, e composição farmacêutica