NO328807B1 - Nytt suksinatsalt av O-desmetyl-venlafaxine, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Nytt suksinatsalt av O-desmetyl-venlafaxine, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO328807B1
NO328807B1 NO20033538A NO20033538A NO328807B1 NO 328807 B1 NO328807 B1 NO 328807B1 NO 20033538 A NO20033538 A NO 20033538A NO 20033538 A NO20033538 A NO 20033538A NO 328807 B1 NO328807 B1 NO 328807B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
venlafaxine
desmethyl
succinate
monosuccinate
compound according
Prior art date
Application number
NO20033538A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033538L (no
NO20033538D0 (no
Inventor
Beat Theodor Weber
Anthony Francis Hadfield
Syed Muzafar Shah
Michael William Winkley
Karen Wiggins Sutherland
James Andrew Provost
Aeri Park
Rex Alwyn Shipplet
Brenton William Russell
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26952945&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328807(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of NO20033538L publication Critical patent/NO20033538L/no
Publication of NO20033538D0 publication Critical patent/NO20033538D0/no
Publication of NO328807B1 publication Critical patent/NO328807B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt salt av O-desmetyl-venlafaxine, O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, så vel som polymorfe former, farmasøy-tiske preparater, doseringsformer og anvendelse for fremstilling av medikamenter med samme.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
O-desmetyl-venlafaxine er et viktig stoffskifteprodukt av venlafaxine og er blitt vist å hemme norepinefrin- og serotonin-opptak. Klamerus, K. J. et al., "Intro-duction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). O-desmetyl-venlafaxine, kjemisk betegnet 1-[2-(dimetylamino)-1-(4-fenol)etyl]-cykloheksanol, ble eksemplifisert som et fumaratsalt i US-patent nr. 4.535.186. Imidlertid har fumaratsaltet av O-desmetyl-venlafaxine uegnede fysisk-kjemiske og permeabilitetskarakteristika. O-desmetyl-venlafaxine er også eksemplifisert som en fri base i internasjonal patentpubl. nr. WO 00/32555.
Saltdannelse tilveiebringer et hjelpemiddel til å endre de fysisk-kjemiske og resulterende biologisk karakteristika til et medikament, uten å modifisere dets kjemiske struktur. En saltform kan ha en dramatisk innvirkning på egenskapene til medikamentet. Utvelgelsen av et egnet salt er delvis diktert av utbytte, rate og mengde av den krystallinske struktur. I tillegg er hygroskopisitet, stabilitet, opplø-selighet og prosessprofilen til saltformen viktig å ta i betraktning. Identifikasjonen av en saltform som oppviser en egnet kombinasjon av egenskaper kan være van-skelig.
Oppløselighet er én viktig karakteristikk hos en saltform som kan påvirke dens egnethet for anvendelse som et medikament. Når vandig oppløselighet er lav, dvs. mindre enn 10 mg/ml, kan oppløsningsraten ved in vivo-administrering være rate-begrensende under absorpsjonsprosessen, hvilket fører til dårlig biotilgjengelighet. Hygroskopisitet er også en viktig karakteristikk. Forbindelser som har lav hygroskopisitet har en tendens til å ha bedre stabilitet og være lettere å bearbeide.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt salt av O-desmetyl-venlafaxine, O-desmetyl-venlafaxine-suksinat (nedenfor referert til som "ODV-suksinat"). Det nye saltet ifølge foreliggende oppfinnelse, har egenskaper som er spesielt egnet for anvendelse som et medikament, innbefattende forbedret oppløse-lighet, permeabilitet og biotilgjengelighet. For eksempel blir ODV-suksinat godt absorbert i mave-tarm-kanalen. Videre resulterer oral administrering av ODV-suksinat i en lavere hyppighet av kvalme, oppkast, diarré, abdominal smerte, hodepine, vaso-vagalt illebefinnende og/eller trismus enn oral administrering av venlafaxine, O-desmetyl-venlafaxine og salter av O-desmetyl-venlafaxine forskjellig fra ODV-suksinat. I tillegg resulterer orale preparater av ODV-suksinat med vedvarende frigjøring, i en lavere hyppighet av kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte, hodepine, vaso-vagalt illebefinnende og/eller trismus enn oral administrering av venlafaxine, O-desmetyl-venlafaxine og salter av O-desmetyl-venlafaxine
(forskjellig fra orale preparater av ODV-suksinat med vedvarende frigjøring). Far-masøytiske preparater omfattende ODV-suksinat og farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler er også tilveiebragt. Fortrinnsvis omfatter de farmasøy-tiske preparater en mengde av ODV-suksinat som er effektiv til å behandle den ønskede indikasjon i et dyr, så som et menneske.
I ytterligere utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebragt anvendelse for fremstilling av medikament for behandling av pasienter som lider av depresjon (omfatter alvorlig depressiv lidelse, bipolar lidelse og dystymi), angst, panikk, generell angst, posttraumatisk stress, premenstruell spenning ("premenstrual dysphoric disorder"), fibromyalgi, agorafobi, ADD ("attention deficit disorder") (med og uten hyperaktivitet), OCD ("obsessive compulsive disorder") (omfattende trikotillomani), sosial angst, autisme, schizofreni, fedme, anoreksia nervosa, bulimia nervosa, Gilles de la Tourettes syndrom, vasomotorisk rødming, kokain- og alkoholavhengighet, seksuell dysfunksjon (omfattende, men prematur ejakulasjon), borderline-personlighetsforstyrrelse, kronisk tretthetssyndrom, urininkontinens, smerte (omfattende migrene, kronisk ryggsmerte, fantomsmerte, sentral smerte, nevropatisk smerte så som diabetisk nevropati og postherpetisk nevropati), Shy-Dragers syndrom, Raynaud's syndrom, Parkinson's sykdom og epilepsi, omfattende å ti til en passient en effektiv mengde av ODV-suksinat. ODV-suksinat kan også administreres for å forhindre tilbakefall eller tilbakekomst av depresjon, for å fremkalle kognitiv forbedring, for å behandle kognitiv svekkelse og i regimer for opphør av røking eller annen bruk av tobakk. I tillegg kan ODV-suksinat anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle hypotalamisk amenorré i deprimerte og ikke-deprimerte mennesker av hunkjønn. Disse anvendelser omfatter å administrere til en pasient med behov for dette, en effektiv mengde av ODV-suksinat eller en hovedsakelig ren polymorf av ODV-suksinat, eller blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fire krystallinske, polymorfe former av ODV-suksinat (nedenfor referert til som henholdsvis former I, II, III og IV) og en amorf form av ODV-suksinat. I henhold til en foretrukket utførelsesform, omfatter det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse minst ca. 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 eller 99,9%, i vekt, av form I, II, III eller IV eller den amorfe formen av ODV-suksinat, basert på 100% total vekt av ODV-suksinat i det farmasøytiske preparatet (eller den totale vekt av krystallinsk ODV-suksinat i det farmasøytiske preparatet).
En annen utførelsesform er en metode for fremstilling av den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine ved å demetylere venlafaxine, eller et salt derav, med et alkalimetall-salt av et trialkylborhydrid.
KORT BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Figur 1 er et røntgenpulverdiffraktogram (XRPD) av form I av ODV-suksinat fremstilt i eksempel 7. Figur 2 er et XRPD av form II av ODV-suksinat fremstilt i eksempel 8. Figur 3 er et XRPD av form III av ODV-suksinat fremstilt i eksempel 9. Figur 4 er et XRPD av form IV av ODV-suksinat fremstilt i eksempel 10. Figur 5 er et XRPD av den amorfe formen av ODV-suksinat fremstilt i eksempel 11. Figur 6 er differensial-scanningkalorimetri- (DSC) analyser av former I, II og IV og den amorfe formen av ODV-suksinat fra 25 til 250°C i hermetisk forseglede skåler ved en scanningrate på 10°C/minutt under nitrogenspyling. Figur 7 er et XRPD av form I av ODV-suksinatet fremstilt i eksempel 1. Figur 8 er termogravimetriske analyser (TGA) av former I, II og IV og den amorfe formen av ODV-suksinat oppvarmet fra 25 til 300°C ved en scanningrate på 10°C/minutt under nitrogenspyling. Figur 9 er en kurve over rottetarm-permeabilitetskoeffisient (Peff), eksperimentelt bestemt i eksempel 14 og forutsagt in vivo-fraksjon hos menneske av dose absorbert (Fa (%)) for ODV-suksinat, metoprolol, glukose og mannitol. Figur 10 er en kurve over Peff eksperimentelt bestemt og Fa beregnet i eksempel 14 for ODV-suksinat absorbert i duodenum-jejunum, ileum og kolon. Figur 11 er en kurve over Peff eksperimentelt bestemt og Fa beregnet i eksempel 14 for ODV-fumarat, metoprolol, glukose og mannitol. Figur 12 er en kurve over Peff eksperimentelt bestemt og Fa beregnet i eksempel 14 for ODV-fumarat absorbert i duodenum-jejunum, ileum og kolon. Figur 13 er en sammenligning av den sete-spesifikke absorpsjon av ODV-fumarat sammenlignet med ODV-suksinat i duodenum-jejunum, ileum og kolon i eksempel 14. Figur 14 er et reaksjonsskjema for fremstilling av den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine fra venlafaxine med L-selectride.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisjoner
Betegnelsen "ca." betyr generelt innen 10%, fortrinnsvis innen 5% og mer foretrukket innen 1%, av en gitt verdi eller område. Alternativt betyr "omtrent" innen en akseptabel standardfeil av gjennomsnittet, som vurdert av en fagmann på området.
Betegnelsen "monohydrat", som anvendt her, angir et hydrat hvor ett molekyl av vann er bundet til hvert molekyl av ODV-suksinat.
Betegnelsen "hemihydrat", som anvendt her, angir et hydrat hvor ett molekyl av vann er bundet til hvert andre molekyl av ODV-suksinat.
Betegnelsen "behandle", som anvendt her, angir forhindring, lindring, kont-rollering eller helbredelse av de ønskede symptomer eller lidelser.
Betegnelsen "hovedsakelig lik" når anvendt for å beskrive røntgen-pulverdeffraksjonsmønstre, skal omfatte mønstre hvor topper er innen et stan-dardavvik på ± 0,2°2e.
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt salt av O-desmetyl-venlafaxine, O-desmetyl-venlafaxine-suksinat (nedenfor referert til som "ODV-suksinat"). ODV-suksinat tilveiebringer optimale egenskaper for formulering på grunn av dets høye oppløselighet, permeabilitet og biotilgjengelighet og har strukturformelen:
Ravsyresalter av O-desmetyl-venlafaxine eksisterer som enantiomerer, og foreliggende oppfinnelse omfatter racemiske blandinger så vel som stereoisomert rene former av samme. Betegnelsen "ODV-suksinat", som anvendt her, angir racemiske blandinger og stereoisomert rene former av ODV-suksinat, hvis ikke annet er angitt.
Betegnelsen "stereoisomert ren" angir forbindelser som er omfattet av en større del av den ønskede isomer enn av den optiske antipode. En stereoisomert ren forbindelse utgjøres generelt av minst ca. 90% av den ønskede isomer, basert på 100% total vekt av ODV-suksinat.
Ravsyre er en dikarboksylsyre, og oppfinnelsen omfatter derfor både salter hvor forholdet mellom O-desmetyl-venlafaxine og syre (i mol) er 1:1 (dvs. et monosuksinat), og salter hvor forholdet mellom O-desmetyl-venlafaxine og syre (i mol) er 2:1 (dvs. et bis-isuksinat), så vel som blandede salter, med for eksempel et alkalimetall- eller ammoniumkation. Oppfinnelsen omfatter også blandinger av ODV-suksinat og den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine. De krystallinske polymorfe former (dvs. former I, II, III og IV) og den amorfe formen av ODV-suksinat beskrevet nedenfor, er monosuksinatsalter, dvs. molforholdet mellom O-desmetyl-venlafaxine og syre er 1:1. Salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan være krystallinske og kan eksistere som mer enn én polymorf form. Hver polymorfe form utgjør et annet aspekt av oppfinnelsen. Hydrater, så vel som vannfrie former av saltet, er også omfattet av oppfinnelsen. Spesielt er monohydratformen av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat foretrukket.
ODV-suksinat har generelt en oppløselighet i vann på mer enn 30 mg/ml. Fortrinnsvis er den vandige oppløseligheten til ODV-suksinatet minst 25, 30, 32, 35, 40 eller 45 mg/ml ved 25°C.
Ravsyresalter kan dannes ved å kontakte støkiometriske mengder av syren med O-desmetyl-venlafaxine som fri base. Alternativt kan syren anvendes i overskudd, vanligvis ikke mer enn 1,5 ekvivalenter. Fortrinnsvis er basen og/eller syren i løsning, mer foretrukket er begge i løsning.
Det krystallinske saltet kan fremstilles ved direkte avkrystallisering fra et løsningsmiddel. Forbedret utbytte kan oppnås ved inndampning av noe av eller alt løsningsmidlet, eller ved krystallisering ved forhøyede temperaturer, fulgt av kontrollert avkjøling, fortrinnsvis trinnvis. Nøyaktig kontroll av utfelling, temperatur og kimsetting kan anvendes for å forbedre reproduserbarheten for produksjons-prosessen og partikkelstørrelsesfordelingen og formen av produktet.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av et O-desmetyl-venlafaxine-suksinat eller en polymorf form derav, som omfatter én av de følgende: a) omsetning av ravsyre eller et farmasøytisk akseptabelt mono-salt derav, med O-desmetyl-venlafaxine som fri base; idet minst én av nevnte syre og base er i løsning og, om ønsket, omdannelse av et dannet monosuksinatsalt til et blandet, farmasøytisk akseptabelt salt;
eller
b) oppløsning av O-desmetyl-venlafaxine som fri base og ravsyre i vandig aceton og avkjøling av den resulterende løsning i løpet av en periode på ca. 3
timer eller lenger, hvilket gir form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
c) fremstilling av en oppslemning inneholdende
(i) form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat og
(ii) form II eller form III av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat eller en blanding derav; med (iii) aceton, acetonitril, en blanding av acetonitril og vann eller en blanding av etanol og toluen ved omgivelsestemperatur;
og gjenvinning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
d) inndamping av en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat oppløst i aceton, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat;
eller
e) avkjøling enten av en mettet acetonløsning eller en 95:5 volum/volum eta-nohvannløsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat, hvilket
gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
f) tilsetning av et anti-løsningsmiddel til en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat for å utfelle form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
g) inndampning av en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat i vann, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
h) inndampning av en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat i acetonitril eller etanol/heksaner eller etanol/kloroform, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
i) avkjøling av en vandig eller vandig/acetonløsning av O-desmetyl-venlafaxine-mono-"succat" ved å anvende et vakuum og/eller et is- eller
is/vannbad, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller
j) å utsette den amorfe formen av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat for 75%
eller høyere relativ fuktighet, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat-monohydrat;
eller
k) kulemaling eller kryomaling av form I av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat,
hvilket gir form III av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
I) oppslemning av like mengder av former I og II av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat i acetonitril ved forhøyet temperatur (for eksempel ca. 54°C) i
mange dager (f.eks. åtte dager), filtering og oppvarmning av resulterende faststoff i tilstrekkelig tid, hvilket gir form IV av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat;
eller
(m) oppvarmning av former 1,11,111 eller IV av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller en blanding derav, for å danne en smelte og avkjøling av smeiten, hvilket gir amorft O-desmetyl-venlafaxine-suksinat som glass.
Form I
Krystallinsk polymorf form I av ODV-suksinat er et monohydrat og er stabilt ved romtemperatur. Form I er fysisk stabil opptil minst ca. 105°C og ved 5-95% relativ fuktighet. I henhold til differensial-scanningkalorimetri (DSC), har form I en endoterm reaksjon ved ca. 131°C (se figur 6). Form I av ODV-suksinat har et XRPD-mønster hovedsakelig identisk med det vist på figurer 1 (malt form I) og 7 (ikke-malt form I). Topplokasjoner og intensitet for XRPD-mønsteret på figur 1, er gitt i tabell 1 nedenfor.
Spesielt er toppene (uttrykt i grader 29 ± 0,2° 20) ved 10,20, 14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60 og 25,79 karakteristiske for form I.
Form I kan fremstilles av den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine som følger. Den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine og ravsyre oppløses i vandig aceton. Den resulterende løsning kan eventuelt filtreres for å fjerne eventuelle biprodukter, så som dem produsert under fremstilling av den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine. Løsningen blir deretter langsomt avkjølt (f.eks. i 3 timer eller lenger), hvilket gir form I av ODV-suksinat. Krystallene av form I kan gjenvinnes med en hvilken som helst metode kjent på området.
Form I kan også fremstilles ved å fremstille en oppslemning inneholdende (a) form I og (b) form II, form III, eller en blanding derav, med (c) aceton, acetonitril, en blanding av acetonitril og vann (f.eks. en 9:1-blanding) eller en blanding av etanol og toluen (f.eks. en 1:1-blanding) ved omgivelsestemperatur.
Eventuelle krystaller fremstilt ved ovennevnte metoder, kan gjenvinnes ved teknikk kjent for fagmenn på området, så som for eksempel filtrering.
Form II
Krystallinsk polymorf form II av ODV-suksinat er et monohydrat og er mer termisk stabilt enn form III. I henhold til DSC, har form II en endoterm reaksjon ved ca. 127°C (se figur 6). Form II av ODV-suksinat har et XRPD-mønster hovedsakelig identisk med det vist på figur 2. Topplokasjoner og intensitet for XRPD-mønsteret på figur 2, er gitt i tabell 2 nedenfor.
Spesielt er toppene (uttrykt i grader 20 ± 0,2° 20) ved 13,18, 14,04, 14,35, 14,66,16,68, 17,67, 19,24, 25,13 og 31,78 karakteristiske for form II.
Form II kan fremstilles ved rotasjonsinndampning av form I oppløst i aceton.
Form II kan også fremstilles ved langsom avkjøling av enten mettet aceton eller 95:5 etanohvannløsninger av form I av ODV-suksinat. I henhold til én utfø-relsesform, blir langsom avkjøling utført som følger. En blanding av løsningsmid-let og form I av ODV-suksinat blir fremstilt og oppvarmet og omrørt på en varmeplate (fortrinnsvis satt på 60-75°C). Løsningsmiddel blir tilsatt inntil ODV-suksinatet er nesten helt oppløst. Den resulterende blanding blir eventuelt filtrert (f.eks. gjennom et 0,2 um nylonfilter) over i et rent medisinglass som er forhåndsoppvar-met, fortrinnsvis på samme varmeplate. Varmekilden blir slått av og varmeplaten og medisinglasset får avkjøles til omgivelsestemperatur. Medisinglasset får deretter stå ved omgivelsestemperatur natten over. Hvis ingen faste stoffer er dannet, blir medisinglasset plassert i et kjøleskap i minst én dag. Igjen, hvis ingen faste stoffer er dannet, blir medisinglasset plassert i en fryser i minst én dag. Eventuelle faste stoffer fjernes ved vakuumfiltrering og får lufttørkes. I tilfeller hvor ikke noe faststoff blir oppnådd, får en porsjon av løsningsmidlet inndampes og metoden blir gjentatt med oppvarmning og filtering.
Enda en annen metode for fremstilling av form II, er ved utfelling av form I av ODV-suksinat fra en løsningsmiddel/anti-løsningsmiddelblanding av etanol/- heksaner. Egnede løsningsmidler omfatter dem hvor ODV-suksinatet har en opp-løselighet på mer enn 1 mg/ml. Egnede anti-løsningsmidler omfatter dem hvor ODV-suksinatet har lav oppløselighet, f.eks. en oppløselighet på mindre enn 1 mg/ml. I henhold til én utførelsesform, blir løsningsmidlet mettet med ODV-suksinat. Blandingen blir oppvarmet, hvis nødvendig, for å oppløse ODV-suksinatet. Blandingen blir filtrert (f.eks. gjennom et 0,2 um nylonfilter) over i et medisinglass med kaldt anti-løsningsmiddel (f.eks. et løsningsmiddel hvor ODV-suksinatet har en oppløselighet på mindre enn 0,1%). Den resulterende blanding kan plasseres i en fryser for å øke utbyttet.
Form II kan fremstilles ved langsom inndampning av form I av ODV-suksinat fra vann. For eksempel kan form I av ODV-suksinat oppløses i vann og deretter etterlates i en perforert beholder ved omgivelsestemperatur, hvilket gir krystallinsk polymorf form II.
Form II kan fremstilles ved rask inndampning av form I av ODV-suksinat fra acetonitril eller etanol/heksan- eller etanol/kloroform-moderlut. For eksempel kan form I av ODV-suksinat oppløses i løsningsmidlet og deretter etterlates i en åpen beholder ved omgivelsestemperatur, hvilket gir krystallinsk polymorf form II.
Form II kan fremstilles ved rask avkjøling av en vandig eller vandig/aceton-løsning av ODV-suksinat. Rask avkjøling kan utføres ved hvilken som helst metode kjent på området, så som for eksempel ved å anvende et vakuum og/eller et is-eller is/vannbad.
Form II kan også fremstilles ved å utsette den amorfe formen av ODV-suksinat for 75% eller høyere relativ fuktighet (f.eks. ved romtemperatur).
Eventuelle krystaller fremstilt ved ovennevnte metoder, kan gjenvinnes ved kjente teknikker.
Form III
Krystallinsk polymorf form III av ODV-suksinat er et hydrat. Molforholdet mellom vann og ODV-suksinat er mindre enn 1, men mer enn 1/2 (dvs. form III av ODV-suksinat er mellom et hemihydrat og et monohydrat). Form III av ODV-suksinat har et XRPD-mønster hovedsakelig identisk med det vist på figur 3. Topplokasjoner og intensitet for XRPD-mønsteret på figur 3 er gitt i tabell 3 nedenfor.
Spesielt er toppene (uttrykt i grader 20 ± 0,2° 20) ved ca. 13,74, 22,55 og 32,42 karakteristiske for form III.
Form III kan fremstilles ved kulemaling eller kryomaling av form I av ODV-suksinat. Kulemaling blir utført ved å plassere en kule i en sylinder med ODV-suksinatet og deretter riste sylinderen. Frysemaling blir utført ved å plassere ODV-suksinatet i en sylinder og riste sylinderen mens temperaturen til sylinderen blir holdt på kryogene temperaturer (f.eks. ved < -90°C).
Eventuelle krystaller fremstilt ved ovennevnte metoder, kan gjenvinnes ved hvilken som helst kjent teknikk.
Form IV
Krystallinsk polymorf form IV av ODV-suksinat er vannfri. I henhold til DSC, har form IV en endoterm reaksjon ved ca. 145°C (se figur 6). Form IV av ODV-suksinat har et XRPD-mønster hovedsakelig identisk med det vist på figur 4. Topplokasjoner og intensitet for XRPD-mønsteret på figur 4 er gitt i tabell 4 nedenfor.
Spesielt er toppene (uttrykt i grader 29+ 0,2° 28) ved ca. 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85 og 37,70 karakteristiske for form
IV.
Form IV kan fremstilles ved oppslemning av like mengder av form I og form II i acetonitril ved ca. 54°C i mange dager (f.eks. åtte dager), filtrering og oppvarmning av resulterende faststoff i 18 timer ved ca. 120°C. Krystallene kan gjenvinnes ved hvilken som helst metode kjent på området.
Amorf form
Den amorfe formen av ODV-suksinat har et XRPD-mønster hovedsakelig identisk med det vist på figur 5. Figur 5 viser en amorf form av ODV-suksinat. Glassovergang- (Tg) innsettingen for den amorfe formen inntreffer ved 18°C. I henhold til DSC, gjennomgår den amorfe formen en viktig endoterm reaksjon ved ca. 120°C (se figur 6). Uten å være bundet av noen som helst teori, antar oppfinnerne at den amorfe formen ble omdannet til en krystallinsk form før den nådde 120°C, siden amorfe former typisk ikke viser endoterme reaksjoner, mens krystallinske former gjør det.
Den amorfe formen kan fremstilles ved å danne en smelte ved oppvarmning av former I, II, III eller IV eller en blanding derav, og avkjøling av smeiten, hvilket gir glass. For eksempel kan den amorfe formen fremstilles ved å holde formene I, II, III eller IV, eller en blanding derav, ved ca. 150°C i 6 til 18 minutter for å danne en smelte, og deretter avkjøling av smeiten, hvilket gir glass. Avkjø-lingen kan gjøres langsomt eller raskt (f.eks. ved "crash"-avkjøling).
Den amorfe formen kan omdannes til form II, ved å plassere det amorfe materialet i omgivelser med høy, relativ fuktighet (f.eks. høyere enn 50 eller 75% relativ fuktighet).
Fremstilling av ODV- fri base
O-desmetyl-venlafaxine (ODV) som fri base, kan fremstilles i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet i US-patent nr. 4.535.186.
En annen metode for fremstilling av ODV som fri base, er ved demetylering av en forbindelse med formel I (venlafaxine), hvilket gir en forbindelse med formel II, som beskrevet i skjema I nedenfor.
Som beskrevet i skjema I, blir utgangsmaterialet, venlafaxine (Formel I), demetylert. Venlafaxine kan fremstilles i henhold til prosedyrer kjent på området, så som dem beskrevet i US-patent nr. 4.535.186, som inntas herved referanse.
Demetylering blir utført ved anvendelse av et alkan-, aren- eller arylalkyltiolat-anion med høy molekylvekt, så som lineære eller forgrenede alkantiolat-anioner som har 8 til 20 karbonatomer, mono- eller bicykliske arentiolat-anioner som har 6 til 10 karbonatomer, eller mono- eller bicykliske arylalkyltiolat-anioner som har 7 til 12 karbonatomer, i nærvær av et protisk eller aprotisk løsningsmid-del. Eventuelt kan en base så som et alkoksyd som utgjøres av en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, være til stede for å danne tio-lat-anionet.
Fortrinnsvis har den alifatiske tiol fra 10 til 20 karbonatomer og mest foretrukket er den alifatiske tiolen dodekantiol. Den aromatiske tiolen er fortrinnsvis benzentiol. Arylalkyltiolat-anionet er fortrinnsvis toluentiol eller naftylmetantiol.
Når til stede, er alkoksydet fortrinnsvis et lavere alkoksyd (metoksyd, etok-syd og lignende), så som natrium metoksyd (natriummetylat, natriummetanolat).
Løsningsmidlet er fortrinnsvis et hydroksylholdig eller eterisk løsningsmid-del, og mer foretrukket en alkohol, etylenglykol eller eter av etylenglykol. Etere av etylenglykol omfatter etylenglykol-monoetyleter, trietylenglykol-dimetyleter og polyetylenglykol. Fortrinnsvis er løsningsmidlet en inert, polar eter med høyt koke-punkt av etylenglykol, så som polyetylenglykol, og mest foretrukket PEG 400 (polyetylenglykol som har et molekylvektområde på fra ca. 380-420).
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur på fra 150°C til 220°C, mer foretrukket fra 170°C til 220°C og mest foretrukket fra 180°C til 200°C. Reaksjonen får generelt skje inntil, idéelt, ikke mer enn 1% venlafaxine er igjen. I noen aspekter av foreliggende oppfinnelse blir reaksjonen fullført i fra 2 timer til 5 timer og mer foretrukket i fra 2 til 3,5 timer.
I foretrukne utførelsesformer av denne metoden, blir venlafaxine-base opp-løst i polyetylenglykol 400 inneholdende dodekantiol og natriummetylat som en løsning i metanol, mens temperaturen blir øket til fra 180°C til 200°C, med omrø-ring i 2 til 3,5 timer.
Deretter blir reaksjonsblandingen avkjølt til mellom 65°C og 75°C og en alkohol kan tilsettes som et fortynningsmiddel før nøytralisering til det isoelektriske punktet (t pH 9,5 til pH 10,0) med et passende nøytraliseringsmiddel, så som saltsyre. Alkohol-mediet kan også bidra til krystalliseringen av produktet mens nøyt-ralisering blir initiert.
Fortrinnsvis omfatter alkoholen en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, så som metanol, etanol, isopropanol, butanol og lignende, og blandinger derav. I noen foretrukne utførelsesformer av denne metoden, er alkoholen isopropanol.
Utbytter av denne metoden er høyere enn ca. 75% og generelt fra ca. 85% til mer enn 90%.
Enda en annen metode for fremstilling av ODV som fri base, er ved demetylering av venlafaxine eller et salt derav (f.eks. et ikke-reduserbart salt av venlafaxine, så som hydrokloridsaltet) med et alkalimetall-salt av et trialkylborhydrid. Alkylgruppene i trialkylborhydrid kan, uavhengig, være Ci-C6-alkyl og er fortrinnsvis, uavhengig, Ci-C4-alkyl. Alkylsubstituentene på trialkylborhydridet kan være like eller forskjellige. Egnede alkalimetaller omfatter litium, natrium og kalium. Egnede trialkylborhydrider omfatter selectride (tri-sek.butylborhydrid) eller trietylborhydrid Eksempler på egnede salter omfatter L-selectride, K-selectride, litium-trietylborhydrid og kalium-trietylborhydrid. Foretrukne salter omfatter L-selectride og I iti u m -tri etyl bo rhyd rid. Et mer foretrukket salt er L-selectride.
Generelt blir demetyleringsprosessen utført i én eller flere av de følgende løsningsmidler: 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran (THF), 1,2-detoksyetan og diglym (bis(2-metoksyetyl)eter). Reaksjonen blir typisk utført ved eller under ko-kepunktet til løsningsmidlet. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved en temperatur på fra 60 til 140°C, mer foretrukket fra 80 til 100°C og enda mer foretrukket fra 85 til 95°C. Reaksjonen blir generelt utført inntil hoveddelen av venlafaxine er demetylert og fortrinnsvis inntil minst 80, 90, 95 eller 99% av venlafaxine er blitt demetylert. Stort sett blir reaksjonen utført i fra 8 til 48 timer. I henhold til én utførelses-form, blir reaksjonen utført i fra 12 til 36 timer og fortrinnsvis i ca. 24 timer.
Reaksjonen resulterer i et alkalimetall-salt av O-desmetyl-venlafaxine. Alkalimetallsaltet kan omdannes til sin frie base ved metoder kjent på området, så som nøytralisering med syre (f.eks. til det isoelektriske punktet).
Denne prosessen for demetylering av venlafaxine forandrer ikke den optiske aktivitet til venlafaxine-utgangsmaterialet. Med andre ord, hvis utgangsmaterialet er en racemisk blanding av venlafaxine, vil produktet av denne demetyleringsprosessen også være en racemisk blanding. Hvis utgangsmaterialet er en optisk ren enantiomer, vil produktet av denne demetyleringsprosessen også være samme, optisk rene enantiomer.
Et eksempel på dette reaksjonsskjema for å produsere O-desmetyl-venlafaxine som fri base, er vist på figur 14.
Denne prosessen for demetylering av venlafaxine kan produsere den frie basen av ODV i hovedsakelig ren form (f.eks. med < 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06 eller 0,05% av urenheter (vekt/vekt) (som utelukker uorganiske bestanddeler) som målt ved HPLC).
Demetylering med et trial kylabo rhyd rid gir forskjellige farlige, borholdige biprodukter. For eksempel resulterer anvendelse av L-selectride i dannelsen av tris(1-metylpropyl)boran og tris(1-metylpropyl)boroksin som biprodukter. Disse biprodukter kan bli deaktivert (eller stabilisert) ved oksydasjon og, eventuelt, hy-drolyse (av mellomprodukt-boratestere). Oksydasjon kan utføres ved omsetning av boret inneholdende biprodukter med et oksydasjonsmiddel, så som hydrogen-peroksyd, perborater (f.eks. natriumperborat), eller en blanding derav. Et foretrukket oksydasjonsmiddel er en alkalisk perboratløsning (f.eks. en vandig løsning inneholdende natriumhydroksyd og natriumperborat-tetrahydrat). Fortrinnsvis, blir boret inneholdende biprodukter tilsatt til oksydasjonsmidlet eller en løsning omfattende oksydasjonsmidlet.
Som beskrevet i Reviews in Contemporary Pharmacology, bind 9(5) side 293-302 (1998), inntatt ved referanse i sin helhet, har O-desmetyl-venlafaxine føl-gende farmakologiske profil, vist i tabell 5 nedenfor.
Således kan forbindelser, preparater og metoder ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle eller forhindre sentralnervesystem-lidelser omfattende depresjon (omfattende alvorlig depressiv lidelse, bipolar lidelse og dystymi), fibromyalgia, angst, panikk, agorafobi, posttraumatisk stress, "premenstrual dysphoric"-lidelse, (også kjent som premenstruelt syndrom), ADD, ("attention deficit disorder") (med og uten hyperaktivitet), OCD ("obsessive compulsive disorder") (omfattende trikotillomani), sosial angst, generell angst, autisme, schizofreni, fedme, anoreksia nervosa, bulimia nervosa, Gilles de la Tourettes syndrom, vasomotorisk rødming, kokain- og alkoholavhengighet, seksuell dysfunksjon (omfattende prematur ejakulasjon), borderline-personlighetsforstyrrelse, kronisk tretthetssyndrom, inkontinens (innbefattende fekal inkontinens, overoppfyllings- ("overflow") inkontinens, passiv inkontinens, refleks-inkontinens, stress-urininkontinens, "urge"-inkontinens, anstrengelses-urininkontinens og urininkontinens), smerte (omfattende migrene, kronisk ryggsmerte, fantomsmerte, sentral smerte, nevropatisk smerte så som diabetisk nevropati og postherpetisk nevropati), Shy-Dragers syndrom, Raynaud's syndrom, Parkinson's sykdom og epilepsi, og andre. Forbindelser og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for fremstilling av medikamenter for å forebygge tilbakefall eller tilbakekomst av depresjon, for å behandle kognitiv svekkelse, for å indusere kognitiv forbedring hos en pasient som lider av senil demens, Alzheimers sykdom, hukommelsestap, amnesi og amnesisyndrom; og i regimer for opphør av røking eller annen bruk av tobakk. I tillegg kan forbindelser og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse bli anvendt for fremstilling av medikamneter for å behandle hypotalamisk amenorré hos deprimerte og ikke-deprimerte mennesker av hunkjønn.
I noen foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, er O-desmetyl-venlafaxine-suksinat anvendelig for fremstilling av medikamneter for behandling av depresjon, angst, panikk, generell angst, posttraumatisk stress og
PMS.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer metoder for fremstilling av medikamenter for behandling, forhindring, hemming eller lindring av hver av sykdommene listet opp ovenfor hos et pattedyr, fortrinnsvis hos et menneske
Doseringsmengden som er anvendelig til å behandle, forhindre, hemme eller lindre hver av de ovennevnte tilstander, vil variere med alvorlighetsgraden av lidelsen som skal behandles og administreringsmåten. Dosen og dosefrekvensen vil også variere i henhold til alder, kroppsvekt, respons og tidligere medisinsk his-torie hos de individuelle menneske-pasienter. Generelt ligger det anbefalte, dagli-ge doseområde for tilstandene beskrevet her, innen området på 10 mg til 1000 mg O-desmetyl-venlafaxine pr. dag og mer foretrukket innen området på 15 mg til 350 mg/dag og enda mer foretrukket fra 15 mg til 140 mg/dag. I andre utførelsesfor-mer av foreliggende oppfinnelse vile doseringen ligge i området fra 30 mg til 90 mg/dag. Dosering er uttrykt som den frie basen og er justert tilsvarende for suksi-natsaltet. Ved behandling av pasienten er det generelt foretrukket at terapien blir innledet med en lavere dose og øket hvis nødvendig. Doseringer for pasienter som ikke er mennesker kan justeres tilsvarende av fagfolk på området.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen, er en metode for fremstilling av medikamenter for å senke forekomsten av kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte, hodepine, vaso-vagalt illebefinnende og/eller trismus som er et resultat av oral administrering av venlafaxine, O-desmetyl-venlafaxine eller et salt av O-desmetyl-venlafaxine forskjellig fra O-desmetyl-venlafaxine-suksinat til en pasient. Anvendelsen omfatter oral administrering til en pasient med behov for dette, av en terapeutisk effektiv mengde av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat.
Enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er en anvendelse for å senke forekomsten av kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte, hodepine, vaso-vagalt illebefinnende og/eller trismus som er et resultat av oral administrering av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat til en pasient. Anvrndelsen omfatter oral administrering til en pasient med behov for dette, av en terapeutisk effektiv mengde av en oral doseform med vedvarende frigjøring, omfattende O-desmetyl-venlafaxine-suksinat som har et topp-blodplasma-nivå på mindre enn ca. 225 ng/ml.
O-desmetyl-venlafaxine-suksinat kan også gis i kombinasjon med venlafaxine. Dosen av venlafaxine er fortrinnsvis 75 mg til 350 mg/dag og mer foretrukket 75 mg til 225 mg/dag. Enda mer foretrukket er dosen av venlafaxine 75 mg til 150 mg/dag. Forholdet mellom O-desmetyl-venlafaxine og venlafaxine vil variere fra pasient til pasient, avhengig av en pasients responsrate, men vil generelt være minst 6:1 O-desmetyl-venlafaxine til venlafaxine.
Hvilken som helst egnet administreringsmåte kan anvendes for å gi til pasienten en effektiv mengde av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat. For eksempel orale, mukosale (f.eks. nasale, sublinguale, bukkale, rektale eller vaginale), parentale (f.eks. intravenøse eller intramuskulære), transdermale og subkutane måter kan anvendes. Foretrukne administreringsmetoder omfatter oralt, transdermalt og mukosalt.
O-desmetyl-venlafaxine-suksinat kan kombineres med en farmasøytisk bærer eller tilsetningsmiddel (f.eks. farmasøytisk akseptable bærere og tilsetningsmidler) i henhold til konvensjonell farmasøytisk blandeteknikk for å danne et far-masøytisk preparat eller doseringsform. Egnede, farmasøytisk akseptable bærere og tilsetningsmidler omfatter dem beskrevet i Ftemington's, The Science and Prae-tice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19. utg. 1995, Mack Pub. Co.) som inntas her ved referanse. Uttrykket "farmasøytisk akseptable" angir additiver eller preparater som er fysiologisk tolererbare og ikke typisk gir en allergisk eller lignende uheldig reaksjon, så som fordøyelsesbesvær, svimmelhet og lignende, når administrert til et dyr, så som et pattedyr (f.eks. et menneske). For orale, flytende far-masøytiske preparater, kan farmasøytiske bærere og tilsetningsmidler omfatte vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksgivende midler, konserveringsmidler, farge-midler og lignende. Orale, faste farmasøytiske preparater kan omfatte stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smø-remidler, bindemidler og desintegreringsmidler. Det farmasøytiske preparatet og doseringsformen kan også omfatte venlafaxine eller et salt derav, som beskrevet ovenfor.
I henhold til én utførelsesform, har hoveddelen av ODV-suksinatpartikler i et farmasøytisk preparat eller doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse, en partikkelstørrelse mellom 45 og 400 mikron. Fortrinnsvis, har mer enn 60 eller 65% av partiklene en partikkelstørrelse mellom 45 og 400 mikron.
Doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, pastiller, sugetabletter, disper-sjoner, suspensjoner, suppositorier, salver, omslag, pastaer, pulvere, kremer, løs-ninger, kapsler (omfattende innkapslede kuler) og plastere. Doseringsformene kan også omfatte umiddelbar frigjøring så vel som preparater tilpasset for kontrollert, vedvarende, forlenget eller forsinket frigjøring. Mest foretrukket er tabletter og kapsler doseringsformen. Tabletter og kuler kan belegges ved standard vandige og ikke-vandige teknikker, etter behov.
Hver doseringsform inneholder generelt fra 15 til 350 mg ODV-suksinat (som målt ved den frie base-ekvivalent). Mer foretrukket inneholder hver doseringsform fra 30 til 200 mg ODV-suksinat (som målt ved den frie base-ekvivalent) og enda mer foretrukket fra 75 til 150 mg ODV-suksinat (som målt ved den frie base-ekvivalent).
I henhold til én foretrukket utførelsesform, er det farmasøytiske preparatet et preparat med forlenget frigjøring, så som det beskrevet i US-patent nr. 6.274.171. For eksempel kan et preparat med forlenget frigjøring omfatte kuler som utgjøres av ODV-suksinat, mikrokrystallinsk cellulose og eventuelt hydroksypropylmetylcellulose. Kulene blir fortrinnsvis belagt med et filmbeleggpreparat som utgjøres av etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.
I henhold til en annen foretrukket utførelsesform, er det farmasøytiske preparatet et preparat med vedvarende frigjøring (f.eks. i form av en tablett). Preparatet med vedvarende frigjøring kan omfatte ODV-suksinat, et rate-regulerende polymermateriale (dvs. et materiale som regulerer raten som ODV-suksinatet blir frigjort ved) og eventuelt andre tilsetningsmidler. Egnede rate-regulerende poly-mermaterialer omfatter hydroksyalkylcellulose, så som hydroksypropylcellulose og hydroksypropyl-metylcellulose (HPMC); poly(etylen)oksyd; alkylcellulose, så som etylcellulose og metylcellulose; karboksymetylcellulose; hydrofile cellulosederivater; og polyetylenglykol. Preparatet med vedvarende frigjøring omfatter fra 30 vekt/vekt til 50 vekt% av ODV-suksinat og fra ca. 25 vekt/vekt til ca. 70 vekt% av et rate-regulerende polymermateriale. Eventuelt kan preparatet med vedvarende frigjøring videre omfatte fra 0,5 vekt/vekt til 10 vekt% og fortrinnsvis fra 2 vekt/vekt til 10% av mikrokrystallinsk cellulose. Et foretrukket preparat med vedvarende frigjøring omfatter fra 32 vekt/vekt til 44 vekt% av ODV-suksinat og fra 45 vekt/vekt til 66 vekt% av hydroksypropyl-metylcellulose. Typisk tilveiebringer preparatet med vedvarende frigjøring vedvarende terapeutisk effektive plasmanivåer over minst en 16- eller 20-timers periode. Topp-serumnivåene i løpet av 16- eller 20-timersperioden er generelt opptil 150 ng/ml. Preparatet med forsinket frigjøring viser også et redusert nivå av kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte, hodepine, vaso-vagalt illebefinnende og/eller trismus.
Følgende eksempler er illustrative.
Eksempel 1
Fremstilling av form I av ODV- suksinat.
Aceton (2111 ml), vann (667 ml) og O-desmetyl-venlafaxine (250,0 g, 0,949 mol) ble blandet for å danne en tykk, hvit suspensjon som ble om rørt ved 23°C i 0,5 time. Ravsyre (115,5 g, 0,978 mol) ble tilsatt med aceton (236 ml) og vann (75 ml). Suspensjonen ble oppvarmet til 58C og omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fikk avkjøles til 30-34°C. Suspensjonen ble omrørt ved 30-31 °C i 3 timer, deretter avkjølt til 0-5°C og omrørt ved denne temperatur i en ytterligere time. De faste stoffene ble isolert ved filtrering og den våte kaken tørket ved 30°C i 12 timer (50 mm Hg, 0,067 bar), deretter 40°C i 24 timer (50 mm Hg), hvilket gir O-desmetyl-venlafaxine-suksinat-monohydrat som hvite krystaller (325,5 g, 85,7%).
Sm.p.: 122.3C og 139.6C
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10-9 (bs, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H). 99,40 % renhet (ved HPLC).
Et XRPD-mønster for de (umalte) krystallene fremstilt, er vist på figur 7. Karakteristiske XRPD-topper er vist i tabell 6 nedenfor.
Krystallene av form I undersøkt på figur 7 ble ikke malt, mens de på figur 1 ble malt før de ble undersøkt. Uten å være bundet av noen som helst teori, teore-tiserer oppfinnerne at XRPD for de umalte krystallene var forskjellige fra det til de malte krystallene på grunn av den foretrukne orienteringen til de umalte krystallene.
Romdensitet: 0,369 g/ml
Oppløselighet i vann: 32,2 mg/ml ved 25°C.
Vannløseligheten (angitt ovenfor) av form I av ODV-suksinat ble bestemt i henhold til følgende prosedyre.
Materialer
S<p>ektrofotometer - I stand til å isolere en båndvidde på 2 nm eller mindre ved bølgelengden til maksimal absorbans og å måle absorbans i området 0,0 til 1,0 med en presisjon på 0,01. Et Cary Modell 219-spektrofotometer eller tilsvarende, er egnet.
Celler - Silika. 1cm.
Filtere - 0,45 mikron Nylon-filtre som er kjemisk resistente eller like-verdige.
Flasker - Glassflasker med skrutopp som har kapasitet på 15 ml eller mer.
Risteinnretning - En lateral-risteinnretning, håndleddsristeinnretning, eller en vibrator som ikke vil generere varme, er egnet.
Prøvefremstilling
A. For ikke- UV- absorberende løsningsmidler.
1. Til en flaske, vei opp en mengde av prøve tilsvarende omtrent 1 1/2 ganger oppløseligheten.
2. Pipetter 10,0 ml vann i flasken og fest kapselen godt.
3. Rør i flaskene ved omgivende romtemperatur i minst 16 timer.
4. Oppnå et klart filtratlag ved enten sentrifugering eller filtrering, idet man er forsiktig for å unngå inndampning. 5. Overfør løsningen kvantitativt til en volumtrisk kolbe og fortynn til volum med vann.
6. Tøm instrumentet for vann.
7. Gjør kvantitative fortynninger for å komme frem til en egnet konsentrasjon for måling.
B. For UV- absorberende løsningsmidler.
1. Til en flaske, vei opp en mengde av prøve tilsvarende omtrent 1 1/2 ganger oppløseligheten.
2. Pipetter 10,0 ml vann i flasken og fest en kapsel godt.
3. Rør i flaskene ved omgivende romtemperatur i minst 16 timer. 4. Oppnå et klart filtratlag ved enten sentrifugering eller filtrering, idet man er forsiktig for å unngå inndampning. 5. Inndamp en nøyaktig mengde av løsningsmiddel på et dampbad og gjenoppløs residuet i løsningsmidlet anvendt for å fremstille standarden. Over-før kvantitativt til en volumetrisk kolbe med samme løsningsmiddel som anvendt for fremstilling av standardløsningen. 6. Gjør fortynninger som nødvendig for å oppnå en konsentrasjon egnet for kvantitativ måling.
Prosedyre
1. Oppnå spektraene for prøven og standardpreparatene mellom 350 og 200 nm, ved anvendelse av vann som "the blank". Bølgelengdeområdet kan varieres avhengig av vannets UV-grensefrekvens ("UV cut off of water").
2. Beregn vannoppløseligheten med følgende ligning:
hvor
As = absorbans til prøvepreparatet
Ds- = fortynningsfaktor til prøvepreparatet, ml
Wg = bruttovekt til referansestandard og beholder, mg Wt = tara-vekt, mg
S = styrke til referansestandard, desimal
Ar = absorbans til referanse-standardpreparatet Dr = fortynningsfaktor til referanse-standardpreparatet, ml V = mengde av løsningsmiddel inndampet, ml
Eksempel 2
Hard aelatinkapsel som doseringsform
Den aktive bestanddel blir siktet og blandet med de opplistede tilsetningsmidler. Harde gelatinkapsler med hensiktsmessig størrelse blir fylt ved anvendelse av egnet maskineri og metoder velkjent på området. Andre doser kan fremstilles ved å endre fyllvekten og, hvis nødvendig, ved å endre kapselstørrelsen til passe størrelse.
Eksempel 3
Fremstilling av O- desmetvl- venlafaxine som fri base
Dodekantiol (122 g), venlafaxine (111 g) og en metanolisk løsning av natriummetanolat (30%, 90 g) og PEG 400 blir oppvarmet til 190°C. Metanolen blir avdestillert og løsningen blir omrørt i 2 timer ved 190°C. Deretter blir temperaturen senket, 2-propanol (450 g) blir tilsatt og pH blir regulert til 9,5 med vandig HCI. Fellingen blir oppsamlet ved sugefiltrering og kaken blir vasket med 2-propanol, toluen, 2-propanol og vann. Det våte O-desmetyl-venlafaxine blir tørket i vakuum. Utbytte: 87 g.
<1>H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) 8 = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 og 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 og 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 og 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-heks).
Eksempel 4
Fremstilling av O- desmetvl- venlafaxine som fri base
Venlafaxine (5,6 g) og benzentiolnatriumsalt (6,9 g) er blir tilsatt til PEG 400 (25 g). Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 160°C i 5 timer. Deretter blir temperaturen senket og vann blir tilsatt (60 g). pH blir regulert til 3,5 med H3P04. De organiske biprodukter fjernes ved ekstraksjon med heptaner (25 g). pH i det vandige laget blir deretter regulert til 9,5 med vandig ammoniakk. Fellingen blir oppsamlet ved sugefiltrering, gjenoppslemmet i vann (100 g), isolert ved sugefiltrering og tørket i vakuum.
Utbytte 1 g.
<1>H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) 8 = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 og 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 og 6,3,1H), 2,36 (dd, J = 12,3 og 6,3, 1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-heks).
Eksempel 5
Fremstilling av O- desmetvl- venlafaxine som fri base
Dodekantiol (69 g), venlafaxine (55 g) og en etanolisk løsning av natrium-etanolat (21%, 82 g) blir satt til et trykk-kar. Temperaturen blir hevet til 150°C og reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 dager. Deretter blir temperaturen senket og løsningen blir filtrert. pH i filtratet blir regulert til 9,5 med vandig hydrogenklorid. Krystallene blir oppsamlet ved sugefiltrering. Kaken blir vasket med etanol og tør-ket i vakuum.
Utbytte: 42 g
<1>H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMSO-d6) 8 = 9,11 (s, br, 1H; OH), 6,98 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 6,65 (d, br, J = 8,4, 2H; arom.), 5,32 (s, br, 1H; OH), 3,00 (dd, J = 12,3 og 8,5, 1H), 2,73 (dd, J = 8,5 og 6,3, 1H), 2,36 (dd, J = 12,3 og 6,3,1H), 2,15 (s, 6H, 2 x Me), 1,7-0,8 (m, 10H, c-heks).
Eksempel 6
Fremstilling av O- desmetvl- venlafaxine som fri base
En 12-liters flerhalset kolbe, utstyrt med en mekanisk røreinnretning, et termometer, en 1 liters trykkutjevnings-dråpetrakt og et Claisen-destilleringshode utstyrt med en nedoverrettet kjøler festet til en 5 liters mottager med en vakuum-avtager ("take-off"), ble plassert i en oppvarmningshette. Systemet ble spylt med nitrogen og en nitrogen-atmosfære ble opprettholdt. Destilleringskolben ble tilsatt 4,00 liter (4,00 mol, 5,55 molart overskudd av) av 1 M L-selectride. Dråpetrakten ble tilsatt en løsning av 200,00 g (0,720 mol) venlafaxine-base i 0,6936 kg (800 ml) vannfritt 1,2-dimetoksyetan, idet nitrogenatmosfæren opprettholdes. Løsning-en av venlafaxine-base ble satt til den omrørte L-selectride-løsningen over en periode på 15 minutter ved anvendelse av rensninger med 1,2-dimetoksyetan (2 x 400 ml, 2 x 0,3468 kg). Hydrogen ble avluftet og boblet gjennom et dispersjonsrør over i vann. Ingen betydelig temperaturforandring skjedde i løpet av tilsetningen.
Dråpetrakten ble erstattet med en lignende 4 liters trakt tilsatt 2,4276 kg (2800 ml) vannfri 1,2-dimetoksyetan. Systemet ble igjen spylt med nitrogen og en nitrogen-atmosfære ble opprettholdt. Løsningen ble oppvarmet og destillert ved atmosfærisk trykk inntil væskenivået nådde 4-litersmerket og reaksjonskolbetem-peraturen var 84-85°C. Under destillering ble 2,4276 kg (2800 ml) 1,2-dimetoksyetan tilsatt dråpevis ved en rate som holdt væskenivået på 4,00-litersnivået inntil temperaturen i reaksjonskolben nådde 93-94°C. En krystallinsk felling ble observert. Destillatet ble kastet.
Den omrørte oppslemning av krystaller ble avkjølt til 90°C, røreinnretningen ble stanset og dråpetrakten og destilleringsutstyr ble fjernet. Kolben ble deretter utstyrt med en tilbakeløpskjøler utstyrt med et nitrogeninnløp. Systemet ble spylt med nitrogen og en nitrogenatmosfære ble opprettholdt. Oppslemningen ble om-rørt og oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogenatmosfære i ca. 19 timer. Den innledende temperatur på oppslemningen ved tilbakeløp var 94-96°C og den en-delige temperatur var 97°C. Rikelig krystallisering inntraff. Oppslemningen ble avkjølt til romtemperatur. 12 liter destillert vann i en 20-liters Duran-kolbe ble spylt med nitrogen for å fjerne oksygen og karbondioksyd. Spylingen ble gjentatt ved behov. Dette vannet er nedenfor referert til som "nitrogenspylt, destillert vann".
Oppvarmningshetten ble fjernet og erstattet med et is/vannbad for å bringe temperaturen på reaksjonsblandingen til nær romtemperatur. Kolben ble utstyrt med en 1000 ml trykkutjevnings-dråpetrakt. Den omrørte reaksjonsblandingen ble avkjølt med et is/alkoholbad for å oppnå en temperatur på 15-20°C. Mens nitrogenatmosfæren ble opprettholdt, ble reaksjonsblandingen behandlet ved dråpevis tilsetning av 0,296 kg (296 ml) av nitrogenetspylt, destillert vann. Tilsetningen ble kontrollert for å opprettholde temperaturen under 25°C. Temperaturen steg til 15-24°C som et resultat av en eksoterm reaksjon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 1 time. En tykk, gel-lignende felling som ble dannet initielt, ble omdannet til en krystallinsk felling i løpet av denne perioden. Mens reaksjonsblandingen ble holdt i nitrogen-atmosfære, ble kolben utstyrt med et Claisen-destilleringshode, en nedoverrettet kjøler med en vakuum-avtager og en 5-liters mottagerkolbe avkjølt i et is/vannbad. Den omrørte reaksjonsblandingen ble destillert under pumpe-vakuum (109-134 mm Hg) ned til 2,80-litersmerket ved en destilleringskolbe-temperatur på 25-38°C. Destillatet ble kastet. 3,00 kg (3000 ml) nitrogenspylt, destillert vann ble tilsatt.
Den omrørte blandingen ble destillert under pumpe-vakuum (113-187 mm Hg) ned til 2,80 liter ved en destilleringskolbe-temperatur på 35-50°C, hvilket ga en tofaseblanding. Destillatet (destillat A) ble kastet i henhold til avfallsbehandlingsprosedyren beskrevet nedenfor. Den varme tofaseblandingen (35-40°C) ble overført til en 4-liters skilletrakt ved anvendelse av rensninger med 600 ml nitrogenspylt, destillert vann og 0,5296 kg (600 ml) toluen. De to fasene ble blandet og fikk deretter skilles. En liten mengde faststoff på grenseflaten ble kastet. Det vandige laget ble etter tur ekstrahert med toluen (2 x 0,5196 kg, 2 x 600 ml) og heptan (0,5472 kg, 800 ml). De organiske fasene (ekstrakt A) ble kastet i henhold til avfallsbehandlingsprosedyren beskrevet nedenfor. En tilstrekkelig mengde av nitrogenspylt, destillert vann ble satt til det vandige laget for å oppnå et volum på 3,60 liter.
En 12 liters flerhalset kolbe ble utstyrt med en mekanisk røreinnretning, et termometer og en kjøler med nitrogeninnløp. Kolben ble spylt med nitrogen og en nitrogen-atmosfære ble opprettholdt i kolben.
Det 3,60-liters vandige lag ble overført til den tomme 12-liters-kolben. Den omrørte løsningen ble avkjølt under nitrogen til 10-15°C med et is/vannbad. Fra en 1000 ml trykkutjevnings-dråpetrakt ble 410 ml 12 N saltsyre tilsatt dråpevis til den omrørte løsningen, idet temperaturen ble holdt ved 10-15°C med is/vann-badet og inntil en pH på 3,5 ± 0,2 ble nådd. En liten felling ble dannet.
Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom en Celite-pute på polypropylenklede i en 19 cm Buchner-trakt over i en 5-liters flerhalset kolbe utstyrt med en mekanisk røreinnretning, et termometer, en kjøler med nitrogeninnløp og en 1000 ml trykkutjevnings-dråpetrakt. Filterputen ble vasket med 300 ml nitrogenspylt, destillert vann.
Filtertrakten ble fjernet. Systemet ble spylt med nitrogen og igjen holdt i en nitrogen-atmosfære. Til den omrørte løsningen ble 76 ml 10 N natriumhydroksyd tilsatt fra dråpetrakten inntil en pH på 9,6 ± 0,2 ble nådd. Den resulterende oppslemningen av krystaller ble avkjølt til 5-10°C og oppslemningen av krystaller ble holdt ved 0-5°C i ca. 1 time.
Det faste stoffet ble oppsamlet på et polypropylenklede i en 19 cm Buchner-trakt. Filterkaken ble vasket med 3 x 200 ml nitrogenspylt, destillert vann. Filtratet ble kastet.
En 12-liters flerhalset kolbe ble utstyrt med en mekanisk røreinnretning, et termometer og en kjøler med nitrogeninnløp. Kolben ble spylt med nitrogen og en nitrogenatmosfære ble opprettholdt i kolben. Kolben ble fylt med 3000 ml nitrogenspylt, destillert vann og avkjølt til 15-20°C med et is/vannbad. De faste stoffene oppsamlet på polypropylenkledet ble satt til det omrørte vannet i kolben og om-rørt ved 15-20°C inntil en glatt suspensjon ble oppnådd (omtrent 30 minutter).
Det faste stoffet ble oppsamlet på et polypropylenklede i en 19 cm Buchner-trakt ved anvendelse av 600 ml nitrogenspylt, destillert vann for å fullføre over-føringen. Filterkaken ble vasket med vann (3 x 300 ml) og filtrert. En dam ble dannet på toppen av filteret med en plate av lateksgummi og et aspiratorvakuum ble satt på filterkolben i ca. 5 timer. Det hvite, faste stoffet ble tørket i en vakuumovn under oljepumpe-vakuum ved 80°C i ca. 18 timer. Det faste stoffet ble knust og igjen tørket, hvis nødvendig, til konstant vekt. Utbyttet var 90,7% (172,3
g) (HPLC-analyse: styrke eller renhet (vekt/vekt): 98,8%, urenheter (som utelukker uorganiske bestanddeler) (vekt/vekt): 0,046%, aske (uorganiske bestanddeler)
(vekt/vekt): 0,14%).
Avfallsbehandlin<g>
Avfallet som skal kastes inneholdt biprodukter, så som tris(l-metylpropyl)-boran og tris(1-metylpropyl)boroksin. En 22-liters eller 50-liters flerhalset kolbe ble utstyrt med en mekanisk røreinnretning, et termometer og en kjøler med nitrogen-innløp. Kolben ble spylt med nitrogen ved anvendelse av en Firestone-ventil og en nitrogen-atmosfære ble opprettholdt i kolben.
Destillat A og ekstrakt A ble samlet i kolben for å oppnå en tofaseblanding (4,00 liter med 400 ml en vandig bunnfase) under nitrogen-atmosfære. Røreinn-retningen ble startet og 600 ml 10 N natriumhydroksyd og 600 ml vann ble tilsatt. En oppslemning av natriumperborat-tetrahydrat (1,848 kg, 12,01 mol, ~3 ekvivalenter pr. mol av tris(l-metylpropyl)boran) i 12 liter vann ble tilsatt i porsjoner med is/vann avkjøling i løpet av ca. 20 minutter for å opprettholde temperaturen ved 28-38°C. Etter at den eksoterme reaksjonen hadde avtatt, ble blandingen omrørt ved 22-23°C under nitrogen-atmosfære i ca. 18 timer. Det faste stoffet ble oppløst og to væskefaser var igjen.
Røreinnretningen ble stanset og fasene fikk skilles. Den øvre fase ble un-dersøkt ved gasskromatografi/massespektrometri for å fastslå om noe tris(1-metylpropyl)boran eller tris(1-metylpropyl)boroksin fortsatt var påvisbart. Hvis noe ble påvist, ble 80 g (0,52 mol) natriumperborat tilsatt som en oppslemning i 400 ml vann og løsningen ble omrørt ved 22-23°C i ca. 18 timer. Så snart tris(1-metylpropyl)boran og tris(1-metylpropyl)boroksin ikke lenger kunne påvises i den øvre fasen, ble den vandige fasen kontrollert for dens oksyderingsevne (for eksempel på grunn av peroksyder og overskudd av natriumperborat) med stivelses-jodidpapir.
Fasene av løsningen ble deretter skilt. Det organiske laget på toppen ble slått sammen med annet organisk avfall fra syntesen som skal kastes. Det vandige laget ble slått sammen med annet vandig avfall fra syntesen som skal kastes.
De følgende prosedyrer ble anvendt i eksemplene 7-11 nedenfor.
Røntoenpulverdiffraksion
XRPD-analyser ble utført med et Shimadzu XRD-6000 røntgenpulver-diffraktometer ved anvendelse av Cu Koc-stråling. Instrumentet er utstyrt med et finfokus-røntgenrør. Rørets effekt ("power") og ampertall ble satt til henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsnittene var på 1° og mottagersnittet ble satt til 0,15 mm. Avbøyd stråling ble påvist med en Nal scintillasjonsdetektor. En theta-to theta-kontinuerlig scanning på 3 7min (0,4 s/0,02° trinn) fra 2,5 til 40 °29 ble anvendt. En silisiumstandard ble analysert hver dag for å undersøke in-strumentets innstilling.
I tilfeller hvor foretrukket orientering [vide infra] inntraff i løpet av røntgen-pulverdiffraksjon, ble ODV-suksinatet noen ganger plassert mellom brettet veie-papir, deretter knust med en agatpestill og igjen analysert ved XRPD.
Termogravimetrisk analyse ( TGA)
Termogravimetrisk analyse ble utført med et TA Instruments 2950 termogravimetrisk analyseapparat. Kalibreringsstandarder var nikkel og Alumel™. Omtrent 8-20 mg prøve ble plassert i skålen, nøyaktig veiet og satt inn i TG-ovnen. Prøvene ble oppvarmet under nitrogen med en hastighet på 10°C/min, opptil en endelig temperatur på 300°C. Vektderivat (% / °C) ble anvendt for å be-stemme totalt vekttap mellom 40°C og temperaturen ved hvilken derivatet var null (vanligvis 150°C). Resultatene av TGA for eksempler 8-12 nedenfor er vist på figur 8.
Differensialscannino- kalorimetri
DSC-analyser ble utført med et TA Instruments differensialscanning-kalorimeter 2920. Omtrent 3-5 mg prøve ble plassert i en DSC-skål og vekten nøyaktig registrert. Skålen ble hermetisk forseglet. Hver prøve ble oppvarmet under nitrogen med en hastighet på 10°C/min., opptil endelig temperatur på 250°C. Indiummetall ble anvendt som kalibreringsstandard. Angitte DSC-temperaturer er på overgangs-maksimum. Resultatene av DSC for eksempler 8, 9,11 og 12 nedenfor er vist på figur 6.
DSC- glassovergang
For undersøkelser av glassovergangstemperaturen (Tg) til det amorfe materialet, ble prøven oppvarmet under nitrogen med en hastighet på 10°C/min. opptil en endelig temperatur på 250°C. Prøveskålen ble hermetisk forseglet.
Eksempel 7
Fremstilling av form I av ODV- suksinat.
En 5-liters flerhalset kolbe, utstyrt med en røreinnretning, et termometer og en kjøler, med nitrogeninnløp, festet til en Firestone-ventil, ble plassert i en oppvarmningshette. Systemet ble spylt med nitrogen og en nitrogen-atmosfære ble opprettholdt. 1,668 kg (2111 ml) aceton og 0,667 kg (667 ml) vann ble tilsatt kolben. Røreinnretningen ble startet og 0,250 kg (0,949 mol) O-desmetyl-venlafaxine som fri base (fremstilt som beskrevet i eksempel 6) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 30 minutter. 0,1155 kg (0,978 mol) ravsyre ble tilsatt og overføringen ble fullført med rensninger med aceton (0,186 kg, 236 ml) og vann (0,075 kg, 75 ml). Suspensjonen ble omrørt, oppvarmet til 60°C (± 3°C) og holdt ved 60°C (± 3°C) under omrøring i 30-60 minutter. En klar til uklar løsning ble oppnådd. Blandingen ble deretter filtrert gjennom et filter bestående av polypropylenklede med et filterpapir-underlag over i en 5-liters flerhalset kolbe utstyrt med en mekanisk røreinn-retning, et termometer og en kjøler utstyrt med et vakuum-utløp. Filtertrakten ble skyllet med varm (50-60°C), vandig aceton (24:76 volum/volum, 427 ml). Systemet ble spylt med nitrogen og løsningen ble avkjølt til 30-35°C for å fremkalle krystallisering. Den omrørte oppslemningen av krystaller ble holdt ved denne temperatur i ca. 4 timer. Den omrørte oppslemningen av krystaller ble avkjølt til 0-5°C og holdt ved denne temperatur i ca. 1 time. Krystallene ble oppsamlet på et polypropylenklede-filter med et filterpapir-underlag i en 15 cm trakt. Filterkaken ble vasket med kald (0-5°C), vandig aceton (24:76 volum/volum, 2 x 300 ml) og filtrert i 5 minutter. En dam ble dannet på toppen av filteret med en plate av lateksgummi. En aspirator ble påsatt filterkaken i 1 time. Vekten av filterkaken var ca. 0,351 kg. Produktet ble tørket under vakuum (50 mm Hg) ved 30 5°C i 12 timer. Produktet ble deretter tørket under vakuum (50 mm Hg) ved 45 5°C i 24 timer.
Et XRPD av ODV-suksinatet er vist på figur 1.
Alternativ fremstilling av form I av ODV- suksinat.
En 5-liters flerhalset kolbe utstyrt med en røreinnretning, et termometer og en kjøler med nitrogeninnløp festet til en Firestone-ventil, blir plassert i en oppvarmningshette. Systemet blir spylt med nitrogen og en nitrogen-atmosfære ble opprettholdt. 1,651 kg (2090 ml) aceton og 0,660 kg (660 ml) vann blir tilsatt kolben. Røreinnretningen blir startet og 0,250 kg (0,949 mol) O-desmetyl-venlafaxine som fri base (fremstilt som beskrevet i eksempel 6) blir tilsatt. Suspensjonen blir omrørt i 30 minutter. 0,1155 kg (0,978 mol) ravsyre blir tilsatt. Suspensjonen blir omrørt, oppvarmet til 60°C (± 3°C) og holdt ved 60°C (± 3°C) under omrøring i 30-60 minutter. Blandingen blir deretter filtrert gjennom et filter bestående av Celite på polypropylenklede med et filterpapirunderlag over i en 5-liters flerhalset kolbe utstyrt med en mekanisk røreinnretning, et termometer og en kjøler utstyrt med et vakuum-utløp. Filtertrakten blir skyllet med varm (50-60°C), vandig aceton (24:76 volum/volum, 427 ml). Systemet blir spylt med nitrogen og løsningen blir avkjølt til 30-35°C for å fremkalle krystallisering. Den omrørte oppslemningen av krystaller blir holdt ved denne temperatur i ca. 4 timer. Den omrørte oppslemningen av krystaller blir avkjølt til 0-5°C og holdt ved denne temperatur i ca. 1 time. Krystallene blir oppsamlet på et polypropylenkledefilter med et filterpapirunderlag i en 15 cm trakt. Filterkaken blir vasket med kald (0-5°C), vandig aceton (24:76 volum/- volum, 2 x 300 ml) og filtrert. En dam for filterkaken blir dannet med en plate av lateksgummi. En aspirator blir påsatt filterkaken i 1 time. Vekten av den våte kaken er ca. 0,351 kg. Produktet blir tørket under vakuum (50 mm Hg) ved 30 ± 5°C i 12 timer. Produktet blir deretter tørket under vakuum (50 mm Hg) ved 45 ± 5°C i 24 timer. Utbyttet var 85,8% (325,2 g) (HPLC-analyse: urenheter (som utelukker uorganiske bestanddeler) (vekt/vekt): 0,0%, aske (uorganiske bestanddeler)
(vekt/vekt): 0,0%, Mengde av en enkelt, eventuell urenhet (vekt/vekt): <0,01%).
Eksempel 8
Fremstilling av form II av ODV- suksinat.
Form II ble fremstilt ved oppløsning av 306,1 mg av form I i 200 ml aceton, filtering av løsningen gjennom en 0,2 um nylonskive, fulgt av vakuum-avdestiller-ing av filtratet med en rotasjonsinndamper ved omgivelsestemperatur.
Et XRPD av ODV-suksinatet er vist på figur 2.
Eksempel 9
Fremstilling av form III av ODV- suksinat.
Form III ble fremstilt ved anvendelse av to forskjellige malingsteknikker. Med den første teknikken, kulemaling, ble 290,2 mg av form I målt opp i en sylinder av rustfritt stål med en kule, den forseglede beholderen ble plassert på en Retsch Mixer og malt i fem minutter ved en frekvens på 30/s. Ved slutten av syk-lusen ble en spatel anvendt til å skrape materiale fra veggene. Metoden ble gjentatt tre ganger i en total maletid på 20 minutter. Med den andre teknikken, kryomaling, ble 40,5 mg av form I tilsatt til en sylinder av rustfritt stål med en stang, den forseglede beholderen ble deretter plassert i en SPEX Freezer-mølle holdt på -96 grader Celsius med flytende nitrogen. Materialet ble malt i to minutter ved en frekvens på 10/s (20 slag pr. sekund), deretter avkjølt i to minutter. Metoden ble gjentatt to ganger i en total maletid på seks minutter.
Et XRPD av ODV-suksinatet er vist på figur 3.
Eksempel 10
Fremstilling av form IV av ODV- suksinat.
Form IV ble fremstilt på følgende måte: En blanding av like mengder av form I og form II ble tilsatt til en mettet, 0,2 um-filtrert løsning av acetonitril-ODV-suksinat ved 54 grader Celsius. Blandingen ble omrørt i en period på åtte dager. Oppslemningen ble filtrert og de gjenvundne faststoffene lufttørket. Faststoffene ble deretter tilsatt til et 2-drams scintillasjons-medisinglass og oppvarmet i atten timer ved 120°C.
Et XRPD av ODV-suksinatet er vist på figur 4.
Eksempel 11
Fremstilling av amorf form av ODV- suksinat.
Den amorfe formen av ODV-suksinat ble fremstilt ved å tilsette en blanding av 854,1 mg av formene I og II til et åpent, 20-ml scintillasjons-medisinglass og deretter plassere medisinglasset i et 150°C oljebad i ca. 18 minutter.
Et XRPD av ODV-suksinatet er vist på figur 5. I henhold til DSC, skjer innsettingen av Tg ved 18°C.
Eksempel 12
Fremstilling av form II av ODV- suksinat.
56 g O-desmetyl-venlafaxine, 26 g ravsyre, 112 g aceton og 112 g renset vann ble tilsatt til en beholder. Den resulterende oppslemningen ble oppvarmet til tilbakeløp (omtrent 62°C) inntil en løsning dannet seg. Løsningen ble lett avkjølt og 1,2 g trekull 2S ble tilsatt. Løsningen ble tilbakeløpskokt i ca. 15 minutter. Løsningen ble filtrert gjennom et Seitz-filter og filterkaken ble vasket med 5 g aceton. Den varme løsningen ble deretter tilsatt til en kyvette utstyrt med en tilbake-løpskjøler. Vakuum ble påsatt fra toppen av kjøleren. Løsningen begynte å koke og krystallisere seg. Løsningen ble omrørt. Vakuum ble påsatt inntil oppslemningen nådde 20°C. Løsningen ble avkjølt med et ytre isbad til 5°C. Krystallene ble isolert ved sugefiltrering. Filterkaken ble vasket med en blanding av 11 g renset vann og 45 g aceton. Luft ble suget gjennom kaken i ca. 2 timer. Ca. 70 g ODV-suksinat ble dannet.
Alternativ fremstilling av form II av ODV- suksinat ved rask krvstallisering.
En 2-liters 4-halset kolbe ble tilsatt med O-desmetyl-venlafaxine (75,0 g,
0,285 mol), aceton (627 ml), ravsyre (34,50 g, 0,29 mol) og vann (197,5 ml). Suspensjonen ble oppvarmet til 60°C og filtrert gjennom en pute av Celite. Filterputen ble vasket med en varm blanding av aceton (97 ml) og vann (30,6 ml). Filtratet ble overført til en ren 2-liters kolbe under skylling med aceton (50 ml). Temperaturen på løsningen var 28°C. Løsningen fikk avkjøles og krvstallisering begynte ved 23°C. Blandingen ble deretter raskt avkjølt i et is/vannbad til 0-5°C. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 2 timer. De faste stoffene ble isolert ved filtrering og vasket med kald, vandig aceton (2 x 200 ml, 25:75 volum/volum vann/aceton). Den våte filterkaken ble tørket i en vakuumovn ved 35 ± 5°C (50 mm Hg) i 48 timer, hvilket gir ODV-suksinat-monohydrat som hvite krystaller (89,5 g, 78,7%).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10-9 (bs, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,4-3,2 (bs, 1H), 3,12 (dd, J = 7,0, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,7-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,50-1,25 (m, 6H), 1,20-0,80 (4H).
Eksempel 13
Rotte- ieiuvenal- test.
Rottetarm-perfusjonsteknikk er en direkte måte å måle regionale absorp-sjonsegenskaper til en testforbindelse i mave-tarm-kanalen på. Rottetarm-permeabilitetskoeffisient (Peff) kan anvendes til å forutsi in vivo oral absorpsjon i menneske av passivt absorberte forbindelser. Fagerholm, M. Johansson og H. Lennernås, "Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum", Pharm. Res., 13,1996,1336-1342, har vist en god korrelasjon mellom rotte-Peff og fraksjon av dose absorbert (Fa) i menneske for en rekke forbindelser. Imidlertid kan noen andre karakteristika så som formulerbar Maximum Absorbable Dose (MAD), FDA Biopharmaceutical Classification etc. også bli beregnet.
Materialer
Perfusjonsbuffer (PB) besto av KC1 (5,4 mM), NaC1 (48 mM), Na2HP04 (28 mM), NaH2P04 (43 mM), mannitol (35 mM), polyetylenglykol (PEG)-4000 (0,1%, vekt/volum), glukose (10 mM). pH ble regulert til 6,8 med NaOH og osmo-laritet ble justert til 290 + 10 mOsm/l med 1,0 M NaC1. Før forsøket ble <14>C-PEC-4000 (0,02 u.Ci/ml), 3H-mannitol (0,025 u.Ci/ml), metoprolol (20 u.g/ml) og ODV-suksinat eller fumarat (50 (i g/m I) tilsatt.
Rotter anvendt i denne undersøkelsen var Charles River CD av hankjønn, varierende i vekt fra omtrent 300-350 gram.
Forbindelser med intern standard.
Metoprolol (en godt absorbert og passivt transportert forbindelse) ble anvendt som standard og testet samtidig sammen med ODV-forbindelsene. Glukose (en godt absorbert og aktivt transportert forbindelse) ble anvendt til å overvåke den fysiologiske funksjonalitet av tarmbarrierene. <14>C-merket PEG-4000 ble anvendt som ikke-absorberbar markør for å beskrive strømningen av vann over tarmveggen. <3>H-merket mannitol ble anvendt som paracellulært transportert mar-kør for å indikere integriteten til de tette overgangene ("tight junctions") i tarmene.
Analytiske metoder.
Alle kjemikalier var av analytisk kvalitet. Etter hvert forsøk ble alle de analytiske forsøkene straks utført. For isotopbestemmelser ble 0,5 ml perfusatprøve inneholdende <14>C PEG-4000 og <3>H-mannitol blandet med 5 ml scintillasjons-cocktail. Radioaktivitet ble tellet i en væske-scintillasjonsteller (Wallac 1409). Glukosekonsentrasjon ble bestemt ved glukoseoksydasemetoden (Biochemistry Analyzer). Metoprolol og ODV-forbindelsen ble analysert ved HPLC-UV/Vis (HP-1100 med en dioderekke-detektor), ved anvendelse av en YMC AQ 120 u., 5 u., 150 x 4,6 mm kolonne og trinngradient-mobilfase inneholdende vann/0,1% TFA og acetonitril. ODV-forbindelsene og metoprolol ble detektert ved henholdsvis 226 og 272 nm UV-bølgelengde. "Blank" perfusat ble analysert for å bedømme interferensen ved disse kromatografiske betingelsene.
In situ rotte- ieiunal perfusion.
Perfunderingene ble utført i tre tarmseksjoner hos bedøvede rotter: duodenum-jejunum, ileum og kolon. Lengdene av segmentene var omtrent 10-12 cm for tynntarmsegmenter og 5-6 cm for kolonsegmenter. En innløpskanyle ble innsatt i den proksimale enden og en utløpskanyle ble innsatt i den distale enden. Perfusat ble pumpet gjennom segmentet med 0,19 ml/min og oppsamlet etter 20, 40, 55, 70, 85 og 100 minutter.
ODV-suksinat eller fumarat ble satt til perfusjons-arbeids- ("working") buffe-ren i en konsentrasjon på 50 |ig/ml, som er omtrent ekvivalent med en 200 mg menneske-dose. Forsvinningsratene for ODV-forbindelse, metoprolol og glukose ble bestemt for hvert innsamlingsintervall ved å sammenligne med den innledende forbindelsesløsning som er igjen i sprøyten på slutten av de 100 minuttene. Dette er for å korrigere for eventuelle tap på grunn av binding til sprøyten eller slangen. Imidlertid ble medikamentkonsentrasjon i perfusatprøver korrigert for vanninn-strømning/utstrømning, som ble registrert på data, basert på <14>C-PEG-4000 kon-sentrasjonsendringer.
Data- analvse.
a. Gjenvinning og vannstrømning.
Gjenvinning av <14>C-PEG-4000 ble bestemt for å gi informasjon om integriteten til det perfunderte tarmsegmentet:
%PEGrec<=> (ZPEGoutÆPEGjn) <*> 100
Total <14>C-PEG-4000-gjenvinning ble beregnet og eventuelle data for hvilke den individuelle gjenvinning falt utenfor området på 96%-103%, ble utelukket fra dataene satt. Verdier under dette område ville indikere vevskade som tillater pas-sasje av PEG-4000 utenfor det perfunderte segmentet, mens verdier over dette område ville indikere betydelig bevegelse av vann ut av segmentet.
Bevegelse av vann over tarmveggen ble bestemt ved beregning av netto vannfluid:
Netto vannstrømning (NWF) = [(1 -PEGout/PEGin)*Q] / L
hvor PEGout og PEGin er mengden av radioaktivitet (dpm) av <14>C-PEG-4000 på henholdsvis innløps- og utløpssidene til det perfunderte tarmsegmentet; Q er strømningshastigheten til perfusat; og L er lengden av perfundert segment (cm).
b. Peff- bereaning.
Tilstedeværelsen av ODV-forbindelsen i perfusatet ble bestemt ved HPLC. Mengden av medikament til stede på hvert tidspunkt ble korrigert for bevegelse av vann over tarmveggen:
Cout.corr = Cout <*> (PEGin/PEGout)
hvor Cout er konsentrasjonen av medikament i utløpsperfusat; Cout,corr er konsentrasjonen av medikament i utløpsperfusat korrigert for bevegelse av vann inn eller ut av segmentet, som bestemt ved gjenvinningen av <14>C-PEG-4000.
Effektiv tarmpermeabilitet, Peff (cm/sek.), ble bestemt ved følgende ligning:
Peff = [Q<*> (Cin-Couticorr )/Cin]/2urL
hvor Q er strømningshastigheten; Cin er konsentrasjonen av medikament i innløp-sperfusat; 2urL er det indre oveerflateareale på det perfunderte segment, idet r antas å være 0,18 cm i rotten (se G. Amidon, H. Lennernås, V. Shah, J. Crison. "A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability." Pharm. Res. 12, 1995, 413-420) og L er lengden av det perfunderte segmentet (cm).
c. Absorbert fraksjon f Fa)
Fraksjonen av absorbert dose, Fa, i menneske, blir for tiden forutsagt av (Fagerholm, M., ibid:
Fa = 100*(1 -e'(2*{ a *Peff'rat + p) <*>(,res/r))
hvor a og p er korreksjonsfaktorene, tres er oppholdstiden i menneske-tynntarm; og r er radiusen til den menneskelige tynntarm.
d. Maksimal absorberbar dose ( MAD).
Den maksimale absorberbare dose, MAD, hos mennesker, kan beregnes som:
MAD = ka* jCs* V* dt
MAD = ka * Cs * Vo * tres
= (2 <*> Peff,h/r) <*> Cs <*> V0<*> tres
hvor ka er en første-ordens absorpsjonsratekonstant; tres er oppholdstiden i en menneske-tynntarm; r er radiusen til den menneskelige tynntarm og V0 er det be-regnede volum av fluid til stede i mave-tarm-kanalen. Se Johnson, K.C., Swindell, A.C. "Guidance in setting of drug particle size specifications to minimize variability in absorption". Pharm. Res. 13(2), 1996,1795 -1798).
Resultater
Stabilitet i ieiunalfluider.
Stabiliteten til ODV-suksinat eller fumarat i løsningene av "blank" perfusjonsbuffer (PP) og jejunalfluider (perfusjonsbuffer oppsamlet ved vasking av det isolerte jejunale segment, pH=6,8) ble bestemt ved 37°C i opptil 6 timer. Resultatene antydet at ingen synlig nedbrytning/metabolisme av disse to saltformer var åpenbar under disse testbetingelsene. Resultatene for ODV-suksinat er presen-tert i tabell 7 nedenfor. Lignende data ble oppnådd for ODV-fumarat.
Perfusionsresultater i rotte- ieiunum.
Setespesifikk absorpsjon av ODV- suksinat.
Peff-verdiene for ODV-suksinat i tynntarmen (0,912 <+> 0,067 x 10-5 cm/sek. i duodenum-jejunum, 1,73 <+> 0,22 <*> 10"<5> cm/sek. i ileum) var lavere enn metoprolols Peff-verdier. Peff-verdien av ODV-suksinat i kolon ble funnet å være 0,062 <+ >0,031 x 10"<5> cm/sek., som er ca. 10% av metoprolols Peff-verdi i kolon. Ileum-segmentet synes å være det beste absorpsjonsete for ODV-suksinat. Peff-forholdet mellom duodenum-jejunum sammenlignet med ileum sammenlignet med kolon ble funnet å være 1,00 :1,90 : 0,07, hvilket indikerer at tynntarmsetene i duodenum, jejunum og ileum dominerer den orale absorpsjon av denne forbindelsen (u.90%) for en IR-doseringsform. (Dongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, "Effect of Polysorbate 80 on Transport of Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine", PharmSci., 2, 2000; Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. "Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo", sendt til ("Submitted to") PharmSci. 3(4), 2001).
Basert på denne eksperimentelle Peff, ble in vivo Fa av ODV-suksinat i menneske forutsagt å være i området 60-77% i tynntarmen og en Fa på 20% i kolon, som vist på figurer 9 og 10 og tabell 8 nedenfor. Leveringskonstituenten var perfusjonsbuffer (pH=6,8). Testen på hvert absorpsjonssete ble gjentatt med 3 rotter og gjennomsnittet av Peff-verdiene funnet.
En beregnet maksimal absorberbar dose (MAD) ble dannet, basert på rotte-dataene. MAD av ODV-suksinat i hele mave-tarm- (Gl) kanalen (menneske) ble beregnet å være ca. 8,6 gram, som er summen av 2236 mg i duodenum-jejunum, 5629 mg i ileum og 683 mg i kolon.
Setespesifikk absorpsjon av ODV- fumarat.
Den setespesifikke absorpsjonen av ODV-fumarat ble undersøkt under samme studie-betingelser som ODV-suksinat (50 ug/ml perfusjonsbuffer med pH 6,8). Testen på hvert absorpsjonssete ble gjentatt med 3 rotter (bortsett fra i jejunum, hvor bare 2 rotter ble testet) og gjennomsnittlige Peff-verdier ble funnet. Resultatene er vist i tabell 9 nedenfor og figurer 11,12 og 13.
Rotteperfusionsdata for ODV- fumarat ( 50 ug/ ml).
Generelt viser resultatene at ODV-fumarat ble mindre absorbert enn ODV-suksinat i rotte-GI-kanalen. I tynntarmen var Peff-verdiene for fumaratsaltet (0,24-0,68 x 10"<5> cm/sek.) bare ca. 27u40% av suksinatets Peff-verdier. I kolon ble ingen målbar absorpsjon av ODV-fumarat funnet.
In vivo Fa for ODV-fumarat ble beregnet å være i området 33-45% i tynntarmen og 0 i kolon, som indikerer en total, lav absorpsjon av denne forbindelsen i hele Gl-kanalen. MAD ble forutsagt å være ca. 440 mg.
Resultatene av den setespesifikke tynntarmabsorpsjonen av ODV-suksinat og ODV-fumarat viser at ODV-suksinat har bedre absorpsjon i tynntarmen og i kolon enn ODV-fumarat. Mange publikasjoner har vist at det er høy korrelasjon mellom rotteperfusjonsmodellen og in vivo absorpsjon i menneske (se f.eks. Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. "Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site og Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo", sendt til PharmSci. 3(4), 2001).
Eksempel 14
Biotilaienaeli<g>het av O- desmetvl- venlafaxine i Beaale- hunder.
Testpreparater.
En intravenøs løsning inneholdende 25 mg/ml av form I av ODV-suksinat, ble fremstilt ved blanding av 3,8168 g (2,5% vekt/volum) av ODV-suksinatet i en tilstrekkelig mengde av vann for injeksjon, USP for å oppnå 100 ml løsning.
En oral løsning inneholdende 25 mg/ml av form I av ODV-suksinat ble fremstilt ved blanding av 3,8170 g (2,5% vekt/volum) av ODV-suksinatet i en tilstrekkelig mengde av vann for injeksjon, USP for å oppnå 100 ml løsning. Før administrering ble den orale løsningen (25 mg/ml) fortynnet til en konsentrasjon på 7,5 mg/ml med vann.
Tabletter, hver inneholdende bestanddelene listet opp i tabellen nedenfor, ble fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 15, for fremstilling av ODV-suksinat-preparat nr. 2.
Kapsler (HGC størrelse 0), hver inneholdende bestanddelene listet opp i tabellen nedenfor, ble fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 15 for fremstilling av ODV-suksinat-preparat nr. 1.
Studiedvr.
Seks beagle-hunder av hankjønn med kroppsvekter i området mellom 10,2 og 16,0 kg ble anvendt i denne undersøkelsen. Hundene ble satt i bur og gitt fri tilgang til vann og mat.
Studie- desiqn.
De seks hundene ble dosert i en 4-perioders studie. I periode 1 fikk hundene 1 ml av den intravenøse løsningen. I periode 2 fikk hundene 10 ml av den orale løsningen. I periode 3 fikk hundene tabletten. I periode 4 fikk hundene kapselen. Det var en én ukers utskyllingsperiode mellom de første to behandlingsperiodene og en én måneders utskyllingsperiode mellom behandlingsperiodene 2 og 3. Mellom periodene 3 og 4 var det en én ukers utskyllingsperiode. I periodene 1 og 2 fastet alle hundene over natten med fri tilgang til vann og ble matet etter fire-timersblødningen. I periodene 3 og 4 ble alle hundene matet 30 minutter før dosering og med fri tilgang til vann.
Blodprøver.
I periodene 1 og 2 ble blodprøver trukket fra jugula-venen ved 0 (før dose), 0,05 (kun intravenøst) og 0,13 (kun intravenøst), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 32 og 48 timer etter dosering over i 5 ml hepariniserte vacutainere og umiddelbart plassert på is. I periodene 3 og 4 ble blodprøver trukket fra jugula-venen ved 0 (før dose), 0,25, 0,5,1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8,12,16, 24 og 32 timer etter dosering over i 5 ml hepariniserte vacutainere og umiddelbart plassert på is. Plasma ble skilt i en avkjølt sentrifuge og lagret ved -70°C. Plasmaprøver ble deretter analysert.
Prøveanalvse.
O-desmetyl-venlafaxine-konsentrasjoner i plasma ble bestemt ved HPLC-metoden ved anvendelse av massespektrometrisk påvisning beskrevet i Hicks, D.R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., "A high-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determination of venlafaxine and O-desmethyl-venlafaxine in biological fluids", Ther. Dug Monit. 16:100-107
(1994), som herved inntas ved referanse. Basert på et 0,2 ml prøvevolum, har metoden en kvantifiseringsgrense for O-desmetyl-venlafaxine på 5,05 ng/ml. Totale O-desmetyl-venlafaxine-nivåer ble bestemt etter inkubering av 0,2 ml plasma-prøver i (3-glucuronidase i ~ 18 timer. O-desmetyl-venlafaxine-glucuronidnivåer ble bestemt ved å subtrahere O-desmetyl-venlafaxine- (separat ekstraksjonspro-sedyre uten anvendelse av p-glucuronidase og analysert ved HPLC-MS) konsentrasjoner fra de totale O-desmetyl-venlafaxine-konsentrasjonene.
Data- analvse.
Ikke skillbare ("Noncompartmental") farmakokinetiske parametere ble beregnet ut fra de individuelle hundeplasma-O-desmetyl-venlafaxine- og O-desmetyl-venlafaxine-glucuronidkonsentrasjon-tid-profilene. Område under plasmakonsentrasjon-tidkurve- (AUC0-n) verdiene ble beregnet ved tilsetning av AUCust (AUCLast= den lineære trapezoid-regel ("rule") fra tid null til siste målbare plasmakonsentrasjon, CPLast) og CPLaSt/lambda. Verdiene for lambda ble bestemt fra den lang-lineære del av den terminale helling av plasma-O-desmetyl-venlafaxine- og -O-desmetyl-venlafaxine-glucuronidkonsentrasjon-tid-profilen etter den intravenø-se dosen. Halveringstiden (thaif) ble beregnet som W = 0,693/lambda. Topp-plasmakonsentrasjonen (Cmaks) og tiden for å nå Cmaks (tmaks) ble notert direkte ut fra plasmakonsentrasjon-tid-profilene.
Absolutt biotilgjengelighet ble bestemt ved å sammenligne de dose-normaliserte AUCo-n-verdiene etter den intravenøse administreringen.
Resultater.
Alle nivåer angitt som under kvantifiseringsgrensen (BLQ) ble tilegnet en verdi på null for beregningsformål. De bioanalytiske resultatene viste at O-desmetyl-venlafaxine-glucuronidnivåer svarer for hoveddelen av totalt sirkulerende O-desmetyl-venlafaxine-nivåer etter administreringen av ODV-suksinat.
Basert på de totale O-desmetyl-venlafaxine-nivåene, er absorpsjonen av O-desmetyl-venlafaxine og ODV-suksinat i det vesentlige fullstendig fra det orale preparatet med 121%, 103% og 76% absolutt biotilgjengelighet for henholdsvis de orale løsnings-, kapsel- og tablett-preparatene.
Gjennomsnittlige (% CV) biotilqjengelighetsparametere for ODV- suksinat.
( Uttrykt som frie ODV- nivåer).
Gjennomsnittlige (% CV) biotiloiengelighetsparametere for ODV- suksinat i Beaole-hunder.
Uttrykt som ODV- glucuronidnivåer
Gjennomsnittlige (% CV) biotilaienaeliahetsparametere for ODV- suksinat i Beaole-hunder ( n=6).
Uttrykt som totale ODV- nivåer.
Eksempel 15
18 menneske-individer ble gitt 75 mg hver av Effexor<®> XR (venlafaxine-preparat) (tilgjengelig fra Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals i St. Davids, PA), ODV-suksinatpreparat nr. 1 og ODV-suksinatpreparat nr. 2 i løpet av tre forskjellig peri-oder.
ODV-suksinatpreparat nr. 1, som er en kapsel, er vist i tabellen nedenfor.
ODV- suksinatpreparat nr. 1.
ODV-suksinatpreparat nr. 1 ble fremstilt som følger. ODV-suksinatet ble
siktet gjennom en 400 mikron sikt og tørrblandet med laktose og mikrokrystallinsk cellulose i en høyskjærblandemaskin. Den resulterende blandingen ble våtgranulert i en høyskjærblandemaskin med renset vann og tørket i en ovn eller fluidsjikt-tørker. Blandingen ble blandet med magnesiumstearat og innkapslet i en kapsel (HGC størrelse 0).
ODV-suksinatpreparat nr. 2, som er en tablett, er vist i tabellen nedenfor.
ODV- suksinatpreparat nr. 2.
ODV-suksinatpreparat nr. 2 ble fremstilt som følger. ODV-suksinatet ble siktet gjennom en 400 mikron sikt og tørrblandet med HPMC, mikrokrystallinsk cellulose og talk i en høyskjærblandemaskin. Blandingen ble deretter våtgranulert med renset vann og tørket i en ovn eller fluidsjikttørker. Den resulterende blanding ble blandet med HPMC og talk. Magnesiumstearat ble tilsatt og blandingen ble igjen blandet. Blandingen ble deretter presset til en tablett.
Alle doser ble administrert etter at individene hadde inntatt en standardisert, middels fet frokost. Blodprøver ble tatt 0,5,1, 2, 4, 6, 8,12,16, 20, 24, 28, 36, 48 og 72 timer etter administrering. Plasmakonsentrasjonene av venlefaxine og O-desmetyl-venlafaxine i hver blodprøve ble bestemt ved metoden beskrevet i Hicks, D.R., Wolaniuk, D., Russel, A., Cavanaugh, N., Kraml, M., "A high-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determination of venlafaxine and O-desmetyl-venlafaxine in biological fluids", Ther. Drug Monit. 16:100-107
(1994), som herved inntas ved referanse.
Resultatene er vist i tabellen nedenfor.
Plasmakonsentrasjoner av Venlafaxine<*>
Plasmakonsentrasioner av O- desmetvl- venlafaxine
Tabellen nedenfor viser antallet menneske-individer som opplevde forskjellige ugunstige effekter etter administrering av en enkelt dose av ODV-suksinatpreparater nr. 1 og 2.
Uten å være bundet til noen som helst spesiell teori, er det antatt at ugunstige effekter observert med preparat nr. 1 er relatert til topp-blodplasmanivå og/eller tmaks av preparatet. Ved å flate ut kurven som i preparatet med vedvarende frigjøring, preparat nr. 2, blir topp-blodplasmanivået redusert og tmaks forsinket. Således blir ugunstige hendelser redusert eller fjernet hos pasienter etter hvert som en utflatet blodplasmakonsentrasjon i forhold til tid-profil blir oppnådd. Således vil et farmasøytisk preparat omfattende et preparat med vedvarende fri-gjøring av ODV-suksinat, som har en topp-blodplasmaprofil på mindre enn ca. 225 ng/ml, har reduserte bivirkninger, så som kvalme og brekning.
Ugunstige effekter etter administrering av en enkelt dose av ODV- suksinatpreparater nr. 1 og 2.

Claims (48)

1. Forbindelse som er O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller et blandet salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forholdet mellom O-desmetyl-venlafaxine og ravsyre er 1:1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forholdet mellom O-desmetyl-venlafaxine og ravsyre er 2:1.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, som er et hydrat av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat.
5. Forbindelse ifølge krav 1, som er O-desmetyl-venlafaxine-suksinat-monohydrat.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor saltet er krystallinsk.
7. Forbindelse ifølge krav 6, som oppviser et røntgenpulverdiffraksjonsmøns-ter som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (± 0,2° 20) ved 10,20,14,91, 20,56, 22,13, 23,71, 24,60 og 25,79.
8. Forbindelse ifølge krav 6, som har en endoterm reaksjon ved ca. 131°C.
9. Forbindelse ifølge krav 6, som oppviser et røntgenpulverdiffraksjonsmøns-ter som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (± 0,2° 20) ved 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13 og 31,78.
10. Forbindelse ifølge krav 9, som oppviser et røntgenpulverdiffraksjonsmøns-ter som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (± 0,2° 20) ved 10,25,13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 20,38, 20,56, 23,41, 23,78, 24,57, 25,13, 25,80 og 31,78.
11. Forbindelse ifølge krav 6, som har en endoterm reaksjon ved ca. 127°C.
12. Forbindelse ifølge krav 6, hvor forbindelsen oppviser et røntgenpulverdiff-raksjonsmønster som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (± 0,2° 20) ved 13,74, 22,55 og 32,42.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor forbindelsen oppviser et røntgenpulverdiff-raksjonsmønster som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (+ 0,2° 20) ved 10,36, 13,74, 14,40, 14,68, 14,96, 16,75, 17,48, 17,76, 19,26, 20,42, 20,74, 22,55, 23,58, 23,82, 24,92, 26,00, 31,86 og 32,42.
14. Forbindelse ifølge krav 6, som oppviser et røntgenpulverdiffraksjonsmøns-ter som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (± 0,2° 20) ved 11,29, 17,22, 19,64, 20,91, 21,61, 28,86, 29,80, 30,60, 36,85 og 37,70.
15. Forbindelse ifølge krav 14, som oppviser et røntgenpulverdiffraksjonsmøns-ter som har karakteristiske topper uttrykt i grader 20 (± 0,2° 20) ved 10,46,11,29,
13,69, 14,48, 15,17, 16,62, 17,22, 17,61, 19,22, 19,64, 20,91, 21,61, 22,55, 23,84, 24,77, 25,34, 25,92, 26,40, 28,86, 29,80, 30,60, 33,17, 36,85 og 37,70.
16. Forbindelse ifølge krav 6, som har en endoterm reaksjon ved 145°C.
17. Forbindelse ifølge krav 1, som er amorf.
18. Forbindelse ifølge krav 21, som har en Tg (glassovergangstemperatur) som setter inn ved 18°C.
19. Forbindelse ifølge krav 1, som har en oppløselighet i vann på minst 30 mg/ml ved ca. 25°C.
20. Farmasøytisk preparat omfattende O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller et blandet salt derav som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 19, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
21. Farmasøytisk preparat ifølge krav 20, som videre omfatter venlafaxine eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Farmasøytiske doseringsform som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller et blandet salt derav som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 19, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
23. Oral doseringsform som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller et blandet salt derav som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 19, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
24. Oral doseringsform ifølge krav 23, hvor doseringsformen er en tablett eller kapsel.
25. Oral doseringsform ifølge krav 23 eller krav 24, hvor den orale doseringsform er et preparat med vedvarende frigjøring.
26. Oral doseringsform ifølge krav 23, som videre omfatter et rate-kontrollerende polymermateriale.
27. Oral doseringsform ifølge krav 26, hvor det rate-kontrollerende polymermateriale er valgt fra hydroksyalkylcelluloser, poly(etylen)oksyder, alkylcelluloser, karboksymetylcelluloser, hydrofile cellulosederivater og polyetylenglykol.
28. Oral doseringsform ifølge krav 26 eller krav 27, hvor den orale doseringsform omfatter fra 30 til 50 vekt% av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat og fra 40 til 70 vekt% av det rate-kontrollerende polymermateriale, basert på 100% total vekt av oral doseringsform.
29 Oral doseringsform ifølge krav 26 eller krav 27, hvor den orale doseringsform omfatter fra 32 til 44 vekt% av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat og fra 45 til 66 vekt% av det rate-kontrollerende polymermateriale, basert på 100% total vekt av oral doseringsform.
30. Oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 23 til 29, hvor den orale doseringsform videre omfatter et bindemiddel.
31. Oral doseringsform ifølge krav 30, hvor bindemidlet er mikrokrystallinsk cellulose.
32. Anvendelse av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller et blandet salt derav, som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 19 til fremstilling av et farmasøy-tisk preparat for (i) behandling av depresjon, angst, panikk, generell angst, posttraumatisk stress, fibromyalgi, agorafobi, ADD (attention deficit disorder), OCD (obsessive compulsive disorder), sosial angst, autisme, schizofreni, fedme, anoreksia nervosa, bulimia nervosa, Gilles de la Tourettes syndrom, vasomotorisk rødming, kokain- og alkoholavhengighet, seksuell dysfunksjon, borderline-personlighetsforstyrrelse, kronisk tretthetssyndrom, urininkontinens, smerte, Shy-Dragers syndrom, Raynaud's syndrom, Parkinson's sykdom og epilepsi hos en pasient; (ii) for å forbedre kognisjon eller å behandle kognitiv svekkelse hos en pasient; (iii) for opphør av røking eller annen bruk av tobakk hos en pasient; eller (iv) for å behandle premenstruell dysforisk forstyrrelse hos et menneske av hunkjønn eller hypotalamisk amenorré hos et deprimert eller ikke-deprimert menneske av hunkjønn.
33. Anvendelse ifølge krav 32 hvor forekomsten av kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte, hodepine, vaso-vagalt illebefinnende eller trismus som er et resultat av oral administrering av et medikament inneholdende O-desmetyl-venlafaxine-suksinat senkes ved oral administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en vedvarende frigjørings oral doseform omfattende O-desmetyl-venlafaxine-suksinat eller et blandet salt derav med et blodplasmanivå n på ikke mer enn 225 ng/ml.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, som omfatter trinnene å a) demetylere venlafaxine eller et salt derav med et alkalimetall-salt av et trialkylborhydrid for å gi O-desmetyl-venlafaxine; og. b) omdanne O-desmetyl-venlafaxine til O-desmetyl-venlafaxine-suksinat.
35 Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor hver alkylgruppe i trialkylborhydridet, uavhengig, er et CrC6-alkyl.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, hvor alkalimetallsaltet av et trialkylborhydrid er valgt fra L-selectride, K-selectride, litium-trietylborhydrid, kalium-trietylborhydrid og blandinger derav.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor alkalimetallsaltet av et trialkylborhydrid er L-selectride.
38. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 34 til 37, hvor deme-tyleringstrinnet blir utført ved en temperatur på fra ca. 60 til ca. 140°C.
39. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 34 til 38, som omfatter det ytterligere trinn å deaktivere eventuelle borholdige biprodukter dannet ved de-metyleringsreaksjonen.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, hvor deaktiveringstrinnet omfatter å oksyde-re de borholdige biproduktene.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvor oksyderingstrinnet omfatter å omsette de borholdige biproduktene med et oksydasjonsmiddel valgt fra hydrogenperok-syd, natriumperborat og blandinger derav.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvor oksyderingstrinnet omfatter å tilsette de borholdige biproduktene til et oksydasjonsmiddel eller en løsning som omfatter et oksydasjonsmiddel.
43. Fremgangsmåte for fremstilling av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, som omfatter trinnene å: (a) demetylere venlafaxine eller et salt derav med et alkalimetallsalt av et trialkylborhydrid, hvilket gir et alkalimetallsalt av O-desmetyl-venlafaxine; og (b) omdanne alkalimetallsaltet av O-desmetyl-venlafaxine til den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine; og (c) omdanne den frie basen av O-desmetyl-venlafaxine til O-desmetyl-venlafaxine-suksinat.
44. Fremgangsmåte ifølge krav 43, hvor trinn (b) omfatter å nøytralisere alkalimetallsaltet av O-desmetyl-venlafaxine med syre.
45. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 43 eller 44, hvor venlafaxine i trinn (a) er den frie basen av venlafaxine.
46. Preparat med vedvarende frigjøring, som omfatter O-desmetyl-venlafaxine-suksinat og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel, hvor preparatet med vedvarende frigjøring tilveiebringer topp-serumnivåer på opptil 225 ng/ml.
47. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19, som omfatter én av de følgende: a) å omsette ravsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt mono-salt derav, med O-desmetyl-venlafaxine som fri base; idet minst én av nevnte syre og base er i løsning og om ønsket å omdanne et monosuksinatsalt dannet til et blandet, far-masøytisk akseptabelt salt; eller b) å oppløse O-desmetyl-venlafaxine som fri base og ravsyre i vandig aceton og å avkjøle den resulterende løsning i løpet av en periode på ca. 3 timer eller lenger, hvilket gir form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller c) å fremstille en oppslemning som inneholder (i) form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat og (ii) form II eller form III av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat, eller en blanding derav; med (iii) aceton, acetonitril, en blanding av acetonitril og vann eller en blan ding av etanol og toluen ved omgivelsestemperatur; og å gjenvinne krystallinsk form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (d) å inndampe en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat opp-løst i aceton, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat; eller (e) å avkjøle enten et mettet aceton eller et 95:5 volum/volum etanohvann løs-ninger av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (f) å tilsette et antiløsningsmiddel til en løsning av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat-monohydrat for å utfelle form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (g) å inndampe en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat i vann, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (h) å inndampe en løsning av form I av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat i acetonitril eller etanol/heksaner eller etanol/kloroform, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (i) å avkjøle en vandig eller vandig/aceton løsning av O-desmetyl-venlafaxine-monosuccat ved å påsette et vakuum og/eller et is eller is/vannbad, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (j) å utsette den amorfe formen av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat for 75% eller høyere relativ fuktighet, hvilket gir form II av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (k) å kulemale eller kryomale form I av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, hvilket gir form III av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (I) å oppslemme like mengder av former I og II av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat i acetonitril ved forhøyet temperatur (for eksempel ca. 54°C) i mange dager (f.eks. åtte dager), filtrere og oppvarme det resulterende faststoff i tilstrekkelig tid, hvilket gir form IV av O-desmetyl-venlafaxine-monosuksinat; eller (m) å oppvarme former I, II, III eller IV av O-desmetyl-venlafaxine-suksinat, eller en blanding derav, for å danne en smelte og å avkjøle smeiten, hvilket gir amorft O-desmetyl-venlafaxine-suksinat som glass.
48. Fremgangsmåte ifølge krav 47, trinn (a), hvor et vandig løsningsmiddel blir anvendt og produktet blir isolert som et hydrat.
NO20033538A 2001-02-12 2003-08-11 Nytt suksinatsalt av O-desmetyl-venlafaxine, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom NO328807B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26821401P 2001-02-12 2001-02-12
US29796301P 2001-06-13 2001-06-13
PCT/US2002/004103 WO2002064543A2 (en) 2001-02-12 2002-02-11 Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033538L NO20033538L (no) 2003-08-11
NO20033538D0 NO20033538D0 (no) 2003-08-11
NO328807B1 true NO328807B1 (no) 2010-05-18

Family

ID=26952945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033538A NO328807B1 (no) 2001-02-12 2003-08-11 Nytt suksinatsalt av O-desmetyl-venlafaxine, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6673838B2 (no)
EP (3) EP1864967A1 (no)
JP (1) JP4220243B2 (no)
KR (1) KR100875610B1 (no)
CN (2) CN101671260A (no)
AR (2) AR032671A1 (no)
AT (1) ATE369330T1 (no)
AU (1) AU2002250058B2 (no)
BR (1) BR0207157A (no)
CA (2) CA2666611A1 (no)
CY (1) CY1106952T1 (no)
DE (1) DE60221642T3 (no)
DK (1) DK1360169T3 (no)
EA (1) EA011451B1 (no)
ES (1) ES2290281T5 (no)
HK (1) HK1057885A1 (no)
HN (1) HN2002000030A (no)
HU (1) HUP0303128A3 (no)
IL (4) IL157340A0 (no)
MX (1) MXPA03007043A (no)
NO (1) NO328807B1 (no)
NZ (1) NZ539791A (no)
PA (1) PA8539901A1 (no)
PE (1) PE20020877A1 (no)
PL (2) PL212943B1 (no)
PT (1) PT1360169E (no)
SI (1) SI1360169T1 (no)
TW (1) TWI318201B (no)
UY (1) UY27175A1 (no)
WO (1) WO2002064543A2 (no)
ZA (1) ZA200307116B (no)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6914151B1 (en) 1998-10-30 2005-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
DK1466889T3 (da) * 1999-04-06 2008-09-08 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-succinat
ATE369330T1 (de) * 2001-02-12 2007-08-15 Wyeth Corp O-desmethyl-venlafaxine succinat salz
US20050244498A1 (en) * 2001-09-14 2005-11-03 Biovail Laboratories, Inc. Modified-release compositions of at least one form of venlafaxine
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
AU2003219117A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Extended release venlafaxine formulations
JP4445853B2 (ja) * 2002-06-10 2010-04-07 ワイス エルエルシー 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
JP2006500427A (ja) * 2002-08-29 2006-01-05 アラクノーバ・セラピューティックス・リミテッド （４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの新規治療的使用
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
JP2004359665A (ja) * 2003-05-30 2004-12-24 Rohm & Haas Co 生体利用性増強剤を含有する治療組成物
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
BRPI0507372A (pt) 2004-02-06 2007-07-10 Wyeth Corp formulação de multiparticulados de um o-desmetilvenlafaxina (odv), métodos para tratar de depressão em um paciente em sua necessidade e para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais da venlafaxina em um paciente, formulação de liberação modificada de um multiparticulado, método para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais de um odv em um paciente, produto de venlafaxina de liberação modificada, métodos para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais associados com o tratamento da venlafaxina e para liberar odv a um paciente pediátrico ou geriátrico, formulações de multiparticulados de formiato ou succinato de odv e de liberação retardada de formiato ou succinato de odv, uso de uma formulação, e, pacote farmacêutico
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7439280B2 (en) * 2004-04-06 2008-10-21 Basf Corporation Lignocellulosic composite material and method for preparing the same
CA2574310A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
US20060019966A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
MX2007000851A (es) * 2004-07-22 2007-03-26 Wyeth Corp Procedimiento para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso.
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
US20060228413A1 (en) * 2005-02-28 2006-10-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Controlled release venlafaxine formulations
EP1863464B1 (en) * 2005-03-31 2009-11-11 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof
CN1955159B (zh) 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
EP1904046A4 (en) * 2005-07-06 2008-10-01 Sepracor Inc COMBINATIONS OF ESZOPICLON AND O-DESMETHYLVENLAFAXINE AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MENOPAUSE AND HUMOR FLUCTUATIONS; ANXIETY AND COGNITIVE INTERFERENCE
US7687520B2 (en) 2005-07-15 2010-03-30 Wyeth Llc Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof
BRPI0613031A2 (pt) * 2005-07-15 2012-01-03 Wyeth Corp composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b)
US7595340B2 (en) 2005-07-15 2009-09-29 Wyeth Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and uses thereof
US20070021488A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
GT200600396A (es) * 2005-09-07 2007-04-23 Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
GT200600397A (es) * 2005-09-07 2007-08-28 Formulas topicas conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
CN1332946C (zh) * 2005-10-21 2007-08-22 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 作用于中枢神经系统的前药
EP1954669B1 (en) * 2005-12-01 2015-07-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
WO2007067501A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
EP1973866A1 (en) * 2005-12-20 2008-10-01 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
MX2007016179A (es) * 2006-04-17 2008-03-11 Teva Pharma Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
JP2008546718A (ja) 2006-04-17 2008-12-25 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。
CN101442994B (zh) * 2006-05-16 2013-03-06 吉里德科学公司 用于治疗恶性血液病的方法和组合物
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
JP4763788B2 (ja) * 2006-07-26 2011-08-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
US20090069601A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-12 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
KR101019454B1 (ko) * 2006-07-26 2011-03-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
ES2334765B1 (es) * 2006-08-04 2010-12-20 Medichem, S.A. Proceso mejorado para sintetizar la base libre de la desvenlafaxina ysales o solvatos de la misma.
CA2659295A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Generics [Uk] Limited Novel hydrate form of o-desmethyl venlafaxine succinate
US20100063160A1 (en) * 2006-10-18 2010-03-11 Merck Development Centre Private Limited Polymorphs of o-desmethyl venlafaxine succinate
PE20081138A1 (es) * 2006-10-25 2008-09-18 Wyeth Corp Metabolitos aislados de hidroxi y n-oxido y derivados de desmetil venlafaxina y metodos de tratamiento
ES2360014T3 (es) * 2006-12-21 2011-05-31 Pfizer Products Inc. Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol-3-il)-fenoxi)metil)quinolina.
WO2009027766A2 (en) * 2006-12-22 2009-03-05 Medichem, S.A. New crystalline solid forms of o-desvenlafaxine base
US7820716B2 (en) * 2007-01-08 2010-10-26 Mai De Ltd Crystalline polymorphs of desvenlafaxine succinate and their preparations
WO2008090465A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or salvates thereof
AU2008211711A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of O-desmethyl venlafaxine
BRPI0807604A2 (pt) * 2007-02-21 2014-07-22 Sepracor Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar, prevenir ou controlar deprressão, dor, ansiedade, e incontiência
WO2008110338A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Synthon B.V. Polymorph of desvenlafaxine succinate
WO2008112313A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing solid states of o-desmethylvenlafaxine succinate
AR065728A1 (es) * 2007-03-15 2009-06-24 Auspex Pharmaceuticals Inc Fenetilaminas sustituidas con actividad de serotoninergico y/o norepinefrinergico
US20090012182A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-08 Alexandr Jegorov Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine succinate
CA2692738A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. O-desmethylvenlafaxine
IN2007CH01519A (no) * 2007-07-16 2009-09-11 Matrix Lab Ltd
WO2009017813A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
US20090076162A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched desvenlafaxine
CA2702664A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Alphapharm Pty Ltd Controlled-release pharmaceutical formulation
US20110046231A1 (en) * 2007-10-22 2011-02-24 Actavis Group Ptc Ehf Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts
NZ585368A (en) 2007-10-26 2012-07-27 Generics Uk Ltd Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
WO2009070311A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
EP2085377A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of O-desmethyl-venlafaxine
EP2262758A4 (en) * 2008-03-12 2011-12-07 Reddys Lab Ltd Dr O-desmethylvenlafaxine SALTS
WO2009118758A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of desvenlafaxine succinate
IN2008CH00818A (no) * 2008-04-01 2009-10-09 Actavis Group Ptc Ehf
KR100965527B1 (ko) 2008-05-08 2010-06-23 제일약품주식회사 신규(4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계질환 예방 및 치료용 조성물
EP2119695A1 (en) 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
EP2119696A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
KR20100132069A (ko) * 2008-06-16 2010-12-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신염의 고체 상태
UA103329C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Соли соединений-ингибиторов вич
US20100016638A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Zdenko Hamersak Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates
US20110263718A1 (en) * 2008-07-30 2011-10-27 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
KR101041960B1 (ko) * 2008-08-14 2011-06-16 주식회사 루미맥스테크놀러지 파워 ｌｅｄ를 구비하는 램프 장치
EP2191822A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release pharmaceutical compositions comprising O-desmethyl-venlafaxine
CZ2008756A3 (cs) * 2008-11-27 2010-03-24 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
ES2343050B1 (es) * 2008-12-16 2011-06-14 Chemo Iberica, S.A. Procedimiento para la preparacion de desvenlafaxina y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
CZ301820B6 (cs) * 2009-02-06 2010-06-30 Zentiva, K.S. Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy
CZ2009454A3 (cs) 2009-07-15 2010-11-10 Zentiva, K. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
JP2012532923A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 シプラ・リミテッド Ｏ−デスメチルベンラファキシンの製造方法及びそれに使用される中間体
US20110098506A1 (en) * 2009-10-26 2011-04-28 Intas Pharmaceuticals Limited Method of preparing o-desmethylvenlafaxine
AU2009356897A1 (en) 2009-12-16 2012-08-09 Pharmathen S.A. Process for the preparation of O-desmethyl-venlafaxine and salts thereof
US20110184067A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Intas Pharmaceuticals Ltd. O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph & process for preparing thereof
US8569371B2 (en) 2010-03-29 2013-10-29 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine fumarate
US9408814B2 (en) * 2010-03-31 2016-08-09 Wockhardt Limited Modified release dosage form comprising desvenlafaxine or salts thereof
CZ303249B6 (cs) * 2010-04-06 2012-06-20 Zentiva, K.S. Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu
CN102212014B (zh) * 2010-04-09 2013-12-25 江苏豪森医药集团有限公司 O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸盐的晶型、其制备方法及其在医药上的应用
CA2788526A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Alembic Limited Extended release formulations of desvenlafaxine base
CN102249936B (zh) * 2010-05-19 2014-09-17 江苏豪森医药集团有限公司 O-去甲基文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法
PL2621891T3 (pl) 2010-10-01 2020-11-16 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Polimorfy chloroworodku 4-metylobenzoesanu 4-[2 dimetyloamino-1-(1- hydroksycykloheksylo)etylo]fenylu, sposoby ich przygotowania i stosowania
US8933123B2 (en) 2010-10-08 2015-01-13 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of O-desmethyl-venlafaxine succinate
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
MX2013011884A (es) 2011-04-12 2013-11-21 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada de desvenlafaxina.
US8481596B2 (en) 2011-06-08 2013-07-09 Lupin Limited Polymomorph of desvenlafaxine benzoate
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
CN104666291A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 山东绿叶制药有限公司 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物在制备改善性功能障碍药物中的应用
CN104352469A (zh) * 2014-11-20 2015-02-18 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种琥珀酸去甲文拉法辛缓释片及其制备方法
CN106146323B (zh) * 2015-04-03 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种琥珀酸去甲文拉法辛一水合物新晶型及制备方法
MX367362B (es) 2016-06-29 2019-08-16 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de desvenlafaxina.
ES2961706T3 (es) * 2017-02-09 2024-03-13 R L Finechem Private Ltd Un proceso para la preparación de 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]-ciclohexanol y sales del mismo
CN107082745A (zh) * 2017-04-21 2017-08-22 上海华源医药科技发展有限公司 一种改进的ⅰ型去甲文拉法辛琥珀酸盐的生产方法
BR112020000592A2 (pt) * 2017-07-11 2020-07-14 Universal Stabilization Technologies, Inc. método para conservar materiais biológicos
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
US11957669B2 (en) 2017-08-11 2024-04-16 Amorepacific Corporation Pharmaceutical composition containing (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4-methansulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide
TR201820634A2 (tr) 2018-12-27 2020-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Desvenlafaksi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8902209D0 (en) 1989-02-01 1989-03-22 Wyeth John And Brother Limited Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994000047A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine
AU4542893A (en) 1992-06-23 1994-01-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
PT1153603E (pt) * 1993-06-28 2007-01-31 Wyeth Corp Novos tratamentos utilizando derivados de fenetilamina
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
EP1245228A3 (en) † 1994-02-14 2002-10-09 Wyeth Medicament for the inducement of cognition enhancement
US5594586A (en) * 1994-05-02 1997-01-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Photorefractive limiting quadratic processor
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5506270A (en) † 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
US5554383A (en) * 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US6291675B1 (en) † 1996-05-21 2001-09-18 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of o-demethylation and n-deprotection
AU4894697A (en) † 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6197828B1 (en) * 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
DK1466889T3 (da) * 1999-04-06 2008-09-08 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-succinat
CA2371836C (en) † 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20020022662A1 (en) 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
WO2000076955A1 (en) 1999-06-15 2000-12-21 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
ATE369330T1 (de) * 2001-02-12 2007-08-15 Wyeth Corp O-desmethyl-venlafaxine succinat salz
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
JP4445853B2 (ja) 2002-06-10 2010-04-07 ワイス エルエルシー 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
BRPI0507372A (pt) 2004-02-06 2007-07-10 Wyeth Corp formulação de multiparticulados de um o-desmetilvenlafaxina (odv), métodos para tratar de depressão em um paciente em sua necessidade e para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais da venlafaxina em um paciente, formulação de liberação modificada de um multiparticulado, método para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais de um odv em um paciente, produto de venlafaxina de liberação modificada, métodos para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais associados com o tratamento da venlafaxina e para liberar odv a um paciente pediátrico ou geriátrico, formulações de multiparticulados de formiato ou succinato de odv e de liberação retardada de formiato ou succinato de odv, uso de uma formulação, e, pacote farmacêutico

Also Published As

Publication number Publication date
CA2436668A1 (en) 2002-08-22
NO20033538L (no) 2003-08-11
DE60221642D1 (en) 2007-09-20
KR100875610B1 (ko) 2008-12-26
DE60221642T2 (de) 2008-05-21
MXPA03007043A (es) 2003-11-18
CN100567253C (zh) 2009-12-09
IL200255A (en) 2010-12-30
TWI318201B (en) 2009-12-11
DE60221642T3 (de) 2017-10-26
ES2290281T5 (es) 2017-09-11
EA200300873A1 (ru) 2003-12-25
SI1360169T1 (sl) 2007-12-31
NZ539791A (en) 2006-11-30
PL364605A1 (en) 2004-12-13
KR20030077614A (ko) 2003-10-01
PL212943B1 (pl) 2012-12-31
AR082076A2 (es) 2012-11-07
US20030045583A1 (en) 2003-03-06
CY1106952T1 (el) 2012-09-26
CN1501909A (zh) 2004-06-02
ES2290281T3 (es) 2008-02-16
EP1360169B2 (en) 2017-05-24
HUP0303128A3 (en) 2008-03-28
IL157340A (en) 2010-04-15
IL157340A0 (en) 2004-02-19
IL209444A (en) 2012-10-31
WO2002064543A3 (en) 2002-12-12
ZA200307116B (en) 2005-02-23
IL209444A0 (en) 2011-07-31
AU2002250058B2 (en) 2007-08-16
PL211788B1 (pl) 2012-06-29
CA2666611A1 (en) 2002-08-22
NO20033538D0 (no) 2003-08-11
US20070037884A1 (en) 2007-02-15
US20090018208A1 (en) 2009-01-15
WO2002064543A2 (en) 2002-08-22
PE20020877A1 (es) 2002-11-12
EA011451B1 (ru) 2009-04-28
PT1360169E (pt) 2007-10-29
HK1057885A1 (en) 2004-04-23
PL396568A1 (pl) 2012-02-13
PA8539901A1 (es) 2005-05-10
US20050096479A1 (en) 2005-05-05
JP2004529877A (ja) 2004-09-30
JP4220243B2 (ja) 2009-02-04
US7026508B2 (en) 2006-04-11
HUP0303128A2 (hu) 2003-12-29
HN2002000030A (es) 2004-06-07
US6673838B2 (en) 2004-01-06
EP2319826A1 (en) 2011-05-11
US20040044241A1 (en) 2004-03-04
ATE369330T1 (de) 2007-08-15
BR0207157A (pt) 2004-02-17
US7291347B2 (en) 2007-11-06
UY27175A1 (es) 2002-09-30
DK1360169T3 (da) 2007-11-26
EP1360169B1 (en) 2007-08-08
EP1360169A2 (en) 2003-11-12
CN101671260A (zh) 2010-03-17
EP1864967A1 (en) 2007-12-12
CA2436668C (en) 2009-05-26
AR032671A1 (es) 2003-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328807B1 (no) Nytt suksinatsalt av O-desmetyl-venlafaxine, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
AU2002250058A1 (en) Novel succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine
JP4445853B2 (ja) 新規ｏ−デスメチルベンラファクシンギ酸塩
AU2015249065B2 (en) Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof
AU2007203410A1 (en) Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired