CZ303249B6 - Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu - Google Patents
Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303249B6 CZ303249B6 CZ20100262A CZ2010262A CZ303249B6 CZ 303249 B6 CZ303249 B6 CZ 303249B6 CZ 20100262 A CZ20100262 A CZ 20100262A CZ 2010262 A CZ2010262 A CZ 2010262A CZ 303249 B6 CZ303249 B6 CZ 303249B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- methyl
- thiol
- substituted
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu obecného vzorce I, kde symbol R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.predstavují vodík nebo methyl, O-demethylací jejich arylmethyletheru obecného vzorce II, kde symboly R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.mají týž význam jako ve vzorci I, zahríváním na 100 až 220 .degree.C s nejméne jedním ekvivalentem aromatického thiolu v prostredí rozpouštedla, pricemž reakce je provádena za prídavku báze a aromatický thiol je nepáchnoucí, pricemž jako nepáchnoucího substituovaného aromatického thiolu je použito 2-methyl-5-tert.butylbenzenthiolu, 4-dodecylbenzenthiolu, 4-dodecyloxybenzenthiolu, 4-oktyloxybenzenthiolu, 4-heptylbenzenthiolu nebo 4-tetramehtylsilylbenzenthiolu, nebo jejich homologu, izomeru nesoucích místo lineárních skupin skupiny rozvetvené nebo izomeru substituovaných týmiž lineárními nebo rozvetvenými skupinami v polohách aromatického jádra ležících blíže k atomu síry, nebo derivátu techto sloucenin substituovaných v jedné nebo více dalších polohách dalším uhlíkatým nebo alkoxylovým zbytkem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 4-<2-{substituovaných)-1-(1 -hydroxycyklopropyl)ethyl)fenolů obecného vzorce Ϊ 9H (0, kde symboly R1 a R2 představují vodík (H) nebo methyl (CH3), demethylací jejich methyletherů obecného vzorce II och3
(Π), kde symboly R1 a R2 mají týž význam jako ve vzorci I.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce ía, kde R1 = R2 = CH3, známá pod názvem desvenlafaxin, byla registrována pro léčbu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Future 2()06,31(4),304 až 309).
V patentu US 4 535 186 je v Příkladu 19 popsána příprava sloučeniny vzorce la debenzylací výchozího O-benzyldesvenlafaxinu vzorce III, Schéma I.
(ΙΠ)
O-Benzyldesvenlafaxin (Ia)
Schéma 1
-1 CZ 303249 B6
Reakce je zde provedena za vysokého zředění a produkt je získán odpařením roztoku po odfiltrování katalyzátoru - palladia na uhlí (Pd/C). Pevný odparek, tj. báze desvenlaťaxinu, je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou teplotou tání 140 až 142 °C. Příprava báze desvenlaťaxinu debenzylací je popsána též v přihlášce WO 2008/093142. Hlavní nevýhoda tohoto postupu spočívá v komerční nedostupnosti výchozího O-benzyldcsvenlafaxinu, respektive v jeho vysoké ceně.
Vzhledem ke komerční dostupnosti venlafaxinu vzorce Ha, (R| ~ R2 = CH?) je O—demethylace této sloučeniny nejvíce využívaným postupem pro přípravu desvenlaťaxinu, Schéma 2. Obecně je demethylace aromatických methoxyskupin velice dobře propracovanou reakcí, kterou lze provádět velkým množstvím činidel, většinou ale za poměrně drastických podmínek. V případě demethylace venlafaxinu je situace komplikována přítomností nestálé terciární hydroxylové skupiny a také přítomností dimethylaminoskupiny. Tím jsou možnosti komerčně použitelného postupu značně omezeny.
Demethylační činidlo
Rozpouštědlo
Schéma 2
V přihláškách WO 00/32555, WO 00/32556 a WO 00/59851 je demethylace venlafaxinu prováděna lithiumdifenylfosfidem generovaným in šitu z difenylfosfinu butyl lithiem. Nevýhodou tohoto postupuje použití toxických derivátů fosforu a nutnost pracovat při značném zředění.
V patentu US 7 026 508 je popsána demethylace venlafaxinu účinkem trialkylborohydridů, například L-selectridu. Nevýhodou tohoto postupu je vysoká cena uvedených činidel a vznik nebezpečných vedlejších produktů, jejichž zneškodňování tuto technologii komplikuje.
V patentech WO 03/048104 a US 6 673 838 se provádí demethylace venlafaxinu účinkem thiofenolátu sodného nebo dodekanthiolátu; sodného za teploty 150 až 200 °C. Příslušné soli jsou buď předem připravené z příslušných thiolů účinkem ethanolátu sodného, nebo jsou stejným způsobem generovány in šitu. Reakce je prováděna buď v ethanolu v tlakové nádobě, nebo v PEG^lOO. Reakční doba je silně závislá na použité teplotě, při použití dodekanthiolátu sodného v PEG- 400 při 190 °C dostačuje doba 2 až 3 hodin, v ethanolu při teplotě 150 °C je pak reakční doba 2 dny. V příkladech uvedené výtěžky desvenlaťaxinu se pohybují pro dodekanthiolát sodný kolem 80% teorie, zatímco pro thiofenolát sodný činí pouhých 19 %. Další nevýhodou tohoto postupu je v případě thiofenolu jeho neobyčejně intenzivní zápach, z technologického hlediska pak obtíž představuje i vysoká teplota nutná k dosažení dostatečné konverze během několika hodin.
V přihlášce WO 2007/120923 je popsána demethylace venlafaxinu pomocí thiofenolu s katalytickým množstvím uhličitanu za teploty 190 °C, vedoucí k preparátu venlafaxinu s obsahem této látky 93 % a čistotou 97 %. Výtěžek není udán. Srovnávací příklady nicméně udávají ještě mnohem horší kvalitu u produktů demethylace získaných reprodukcí příkladů z přihlášky WO 03/048104 zmíněných v předchozím odstavci. Přihláška vyzdvihuje výhodnost .
použití báze v katalytickém množství z hlediska omezení vedlejších reakcí a s nimi spojeného vzniku nežádoucích vedlejších produktů.
V přihlášce WO 2009/053731 je k demethylaci použit 1,2-ethandithioIát sodný v PEG-400, generovaný in šitu z 1,2 dithioethanu a tert-butoxidu draselného. Značnou nevýhodou postupuje použití velmi intenzivně páchnoucího 1,2-dithioethanu.
Přihláška WO 2009/084038 používá jako demethylační činidlo sodnou sůl thiooctové kyseliny v d(polárním aprotickém rozpouštědle, např. dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidonu, generovanou in sítu z thioglykolové kyseliny a hydridu sodného. Vlastní reakce se provádí při teplotě 160 až 165 °C dokud neklesne obsah venlafaxinu pod 1 % (HPLC). což trvá dle provedení 12 až 48 hodin.
Další možností získání desvenlafaxinu je provádět demethylaci pomocí levného thiolátu sodného (Na2S), jak je to popsáno v přihlášce WO 2007/071404. Reakce se provádí s použitím bezvodého Na2S v dipolámích aprotických rozpouštědlech o dostatečně vysoké teplotě varu, např. NmethylpyrroiÍdonu, při teplotě 145 °C po dobu 30 hodin. Nevýhodou tohoto postupuje i při použití teploty 145 °C dlouhá reakční doba a nutnost použiti suchého Na2S. Ke zkrácení i reakční doby lze sice použít přídavku selenu, vzhledem k jeho toxicitě je to ale při farmaceutické výrobě nanejvýš problematické. Další nevýhodou je i zde silný zápach spojený s prováděním tohoto postupu.
Přihláška WO 2009/034434 popisuje modifikaci tohoto postupu použitím Na2S spolu s Me3SiCI v prostředí PEG-400. kdy nejprve vzniká trimethylsilylthiolát sodný, který působí jako vlastní demethylační činidlo.
O-demethylaci ;V,.V-didesmethvlvenlafaxinu vzorce lib, kde R1 = R2 = H, který je posledním intermediátem syntézy venlafaxinu a tudíž také komerčně dobře dostupný, obdobnými způsoby popisuje řada přihlášek, např. WO 2007/120923. WO 2008/13995, WO 2008/15584, WO 2008/221356, WO 2009/069601 a WO 2009/234020. Vzniklý A/XO-tridesmethylvenlafaxin vzorce Ib, kde R1 = R2 = H, může pak být běžnými postupy převeden na desvenlafaxin, Schéma 3.
(Hb) (Ib) aa) ;V,;V-didesmethylvenlafaxm yjV.O-tridesmethylvenlafaxin desvenlafaxin
Schéma 3
Z rozboru těchto poznatků pro pracovníka znalého oboru plyne, že pro průmyslové provedení demethylaci venlafaxinu vzorce IIa na desvelnafaxin vzorce la, N,/V-didesmethylvenlafaxinu vzorce lib na X/V.O-tridesmethyIvenlafaxin vzorce Ib, respektive TV-desmethylvenlafaxinu vzorce líc, (R‘ - H, R2 = CH3) na XO-didesmethylvenlafaxin vzorce íc, připadá použití vhodného alkalického alkyl nebo aiylthiolátu, popřípadě alkalického sulfidu ve vhodném rozpouštědle (které je jinak z technických a ekonomických důvodů velmi lákavé) v úvahu jen za předpokladu, že by se povedlo mezi těmito činidly nalézt taková, která by jednak dostatečnou reaktivitu spojo-3 CZ 303249 Bó vala s vyhovující selektivitou, jednak byla nejen sama bez zápachu, ale za podmínek reakce i pri dalších manipulacích byla natolik stálá, aby při jejich použití jiné nepříjemně páchnoucí simé látky nevznikaly. Všechny dosud použité alkyl a arylthioláty jsou s jedinou výjimkou dodekanthiolu látky typické svým výrazným nepříjemným zápachem. Pri jejich použití navíc často další podobné páchnoucí látky vznikají. Dodekanthiolát sodný sice ani jednou z těchto nevýhod netrpí, jeho reaktivita a zejména selektivita však pro O-demethylace 4—(2-(substituovaných)-l-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolů obecného vzorce I zřejmě zcela vyhovující není.
V klasické organické chemii se používá mnoha činidel obsahujících thiolové nebo thioetherové io seskupení. Pri jejich praktickém průmyslovém použití však jejich nepříjemný zápach, velmi zřetelný i ve velmi malých koncentracích, působí značné nesnáze. Zápachu simých sloučenin se naopak někdy využívá, například při přidávání těchto látek (např. tert-butylthiolu nebo tetrahydrothiofenu) k odorizaci zemního plynu používaného k topným účelům. Je známo, že s rostoucí délkou alifatického řetězce dochází ke snížení nepříjemného zápachu lineárních υ alkanthiolů vzorce CH3(CH2)nSH, až dodekanthiol (η = 11) je popisován jako sloučenina prakticky bez nepříjemného zápachu (Tetrahedron Letí. 2001,42, 9207).
V posledních několika letech bylo značné úsilí věnováno vývoji vhodné náhrady za páchnoucí thiolová činidla (Kiyoharu Nishide, Shin-ichi Ohsugi, Tetsuo Miyamoto, Kamal Kumar, Manabu
Node: „Development of odorless thiols and sulfídes and their application to organic synthesis“, Monatshefte 2004, 135, 189; Manabu Node, Tetsuya Kajimoto: „Development of odorless organ osulfur reagents and asymmetric reaction using odorles thiols“, Heteroatom Chemistry 2007, 18, 572). Dodekanthiol, 4-heptylfenylmethanthiol, 4-dodecylbenzenthiol, 4—heptylbenzenthiol, 4tetramethy lsily lbenzenthiol, 2-dodecyl-l,3-propandithiol, 4^oktyloxyfenylmethanthiol, a 425 okty loxy benzenthiol jsou typickými příklady této snahy.
Praktickým výsledkem je zavedení 1-dodekanthiolu jako náhrady ethanthiolu nebo dalších nižších alkanthiolů pro demethylaci aromatických methoxyskupin. 4-Heptylfenylmethanthiol byl zase vyvinut jako náhražka páchnoucího benzylmerkaptanu v Michaelově adici na α,β-nenasy30 cené ketony.
Dodekanthiol je také dosud jediným nepáchnoucím thiolem použitým k demethylaci venlafaxinu na desvenlafaxin. Je bez nepříjemného thiolového zápachu a ani pri jeho použití pri popisovaných podmínkách nedochází k tvorbě zapáchajících látek. Stejným způsobem by mohly být zřejmě použity i další vyšší thíoly CH3(CH2)nSH, kde η > 11, jejich praktickému použití ale brání buď jejich komerční nedostupnost, nebo vysoká cena. Nevýhodou dodekanthiolu je nutnost pracovat za vysokých teplot. Otázkou je, zda by použitím jiného homo logu bylo možno zvýšit rychlost, případně zlepšit výtěžek a kvalitu produktu.
3o Pro demethylaci aromatických methoxyskupin se často osvědčuje použití benzenthiolu (thiofenolu) v přítomnosti bází. Bohužel thiofenol patří k nejvíce zapáchajícím thiolům. Protože jeho použití v organické chemii není omezeno jen na uvedené demethylace, aleje s výhodou používán například i pro gly kosy láce, bylo vyvinuto několik nezapáchajících substituovaných aromatických thiolů (viz výše). Pro glykosylace se prakticky osvědčil například 4—oktyloxybenzenthiol (Bioorg. Med. Chem. Letí. 2006, 16, 5736; Carbohydr. Res. 2005, 340, 2360), 4-heptylbenzenthiol (Carbohydr. Res. 2005, 340, 2630), nebo 2 methy 1-5 řerZ-butylbenzenthiol (Nucleosides, Nucleotides, Nucleic Acids 2003, 22, 453; Tetrahedron 2008, 64 1523; Synlett 2009, 603; J. Org. Chem. 2009, 74, 2508). Výsledky dosahované s thiofenolem pri dosud popsaných O-demethylacích 4-( 2.-( s u bst it uo vanýc h)-1 -(1 -hy droxy cyklohexy l)ethyl)feno lmethyl etherů obecného vzorce íl nicméně nevybízejí k optimismu pri testování dalších thiofenolů pri těchto reakcích. Autorům předkládaného vynálezu se však překvapivě podařilo nalézt podmínky, za nichž právě použití nepáchnoucích substituovaných aromatických thiolů poskytuje vyhovující řešení všech protichůdných požadavků kladených na průmyslovou výrobu 4-(2-(substituovaných)-l-( 1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolů obecného vzorce I.
-4CZ 303249 B6
Předkládaný vynález přináší výhodné řešení O-demethylace 4-(2-{substituovaných)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)ťeny Imethy letherů obecného vzorce If pomocí nepáchnoucích substituovaných aromatických thiolů ve vhodném rozpouštědle za přídavku báze, průmyslově použitelné při výrobě vysoce čistého desvenlafaxinu pro farmaceutické účely při výrobě meziproduktů vhod5 ných k výrobě desvenlafaxinu pro farmaceutické účely.
Podstata vynálezu to Předmětem vynálezu je technologicky schůdný a z hlediska bezpečnosti a hygieny práce i ochrany životního prostředí snadno zvládnutelný způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 demethylací arymethyletherů obecného vzorce II, s vysokým výtěžkem a čistotou získávaného produktu L Podstata spočívá v překvapivě snadné demethylací výchozích aromatických methyIetherů II pomocí nepáchnoucích substituovaných aromatických thiolů, například 2-methyl-515 tert-butylbenzenthiolu (MTBBT), 4-dodecyloxybenzenthiolu, nebo 4~dodecylbenzenthiolu, probíhající s přídavkem báze za technologicky přijatelných teplot. Selektivita použitých substituovaných thiofenolů a jejich dostatečná reaktivita, ve výhodném provedení podpořená alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem přidaným vzhledem k násadě použitého nepáchnoucího thiofenolů ve stechiometrickém nadbytku, s sebou přináší omezení nežádoucích vedlejších reakcí a snadnější dosažení profilu nečistot vyhovujícího požadavkům farmaceutické výroby.
Podrobný popis vynálezu
Podmínkou snadné průmyslové využitelnosti thiolových činidel je, aby nebyla páchnoucí a aby ani při jejich použití nevznikaly jiné páchnoucí sloučeniny. V případě substituovaných thiofenolů a jim odpovídajících ary Imethy Isulfidů není znám přesný vztah mezi jejich strukturou a zápachem, z výše uvedeného praktického hlediska je tedy za nepáchnoucí nutno pokládat takové substituované thiofenoly, u nichž je zápach znatelný jen při koncentracích, dosahovaných při kvalifi30 kované chemické výrobě jen za extrémních situací, tedy například nad otevřenou nádobou obsahující látku, postrádá onen pro nízkomolekulámí sloučeniny nesoucí thiolové skupiny typický krajně nepříjemný „simý“ charakter dobře známý každému odborníkovi, případně laikovi jenž se někdy setkal s únikem odorizovaného plynu a ani za uvedených extrémních situací svou intenzitou nepřesahuje zápach běžně používaných organických rozpouštědel za obdobných podmínek.
Takovéto činidlo lze s jistotou používat za běžného technického vybavení chemických výroben, aniž by došlo ke zhoršení hygieny práce nebo k obtěžování okolí výrobny zápachem. Překvapivě bylo zjištěno, že substituce aromatického jádra a vyšší molekulová hmotnost nepáchnoucích substituovaných thiofenolů nevede ve srovnání se samotným silně páchnoucím thiofenolem ke zhoršení reaktivity, nýbrž naopak příznivě ovlivňuje selektivitu demethylační reakce. Dále bylo zjiš40 těno, že rozdílnost substituce u jednotlivých testovaných sloučenin nepůsobí významné rozdíly v jejich reaktivitě a selektivitě pri demethylační reakci studovaných sloučenin. Za vhodné thiofenoly pro provádění postupu podle vynálezu tedy je nutno považovat především všechny thiofenoly, u nichž bylo již zjištěno, že nejsou páchnoucí, tedy například 2-methyl-5-/erí-butylbenzenthiol (MTBBT), 4-dodecy!oxybenzen-thiol, 4-dodecylbenzenthiol, 4-oktyloxybenzen45 thiol, 4-heptylbenzenthiol, 4-tetramethyIsilylbenzenthiol. Dále lze důvodně předpokládat, že i u dalších thiofenolů, kde bude vhodnou substitucí aromatického jádra dosaženo nepřítomnosti nebo zásadního omezení nepříjemného zápachu, lze očekávat jejich vhodnost pro použití jako činidel k vysoce selektivní O-demethylaci ary Imethy letherů obecného vzorce II. Lze předpokládat, že takovými sloučeninami budou všechny vyšší homology již známých nepáchnoucích thiofenolů, podobně jako jejich izomery substituované týmiž lineárními nebo rozvětvenými skupinami v polohách aromatického jádra ležících blíže k atomu síry nebo nesoucí rozvětvené substituenty místo lineárních, tedy například 2 heptvibenzenthiol a jeho homology, 3-heptylbenzenthiol a jeho homology, 5-methyl-2-í<?r/-butylbenzenthiol, 6-methyl-2-fórf-butylbenzenthiol a jejich homology, 3-tetramethylsilylbenzenthiol nebo 2-tetramethylsilylbenzenthiol ajejich homology
- 5 CZ 303249 B6 atd. a dále všechny deriváty známých sloučenin a jejich výše uvedených homologů a izomerů, substituované v jedné nebo více dalších polohách dalším uhlíkatým nebo alkoxylovým zbytkem.
Při detailním studiu demethylace byty použity tři komerčně dostupné nepáchnoucí aromatické thioly, konkrétně 2-methyl-5-ZerZ-butylbenzenthiol (MTBBT), 4-dodecyloxybenzen-thiol a 4dodecylbenzenthiol za standardních podmínek (Příklad 2). Reakce s vybraným thiolem MTBBT byla prováděna v Λ.ΛΜί methy láce tam idu, A-methylpyrrolidonu a PEG^400, PPG—400 a v různých mono- a dietherech/esterech polyethylenglykolu, diethylenglykolu, triethylenglykolu, tcrtaethylenglykolu a dipropylenglykolu (PEG-MME, PEG-DME, DEG-MBE, DEG-DEE, ío DPG-MEA, TEG-MME, TEG-DME, TTEG a TTEG- DME) za přítomnosti uhličitanu draselného pri teplotách 130, 150 a 175 °C. Bylo zjištěno, že demethylace probíhá s použitím většiny uvedených rozpouštědel přijatelnou rychlostí, reakční směsi byly ve všech případech bez nežádoucího zabavení a dle analýz provedených metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nevznikly (kromě vedlejšího produktu, jímž je MTBBT-methylsulfid) ani vjednom případě nečistoty v souhrnném množství přesahujícím několik desetin procenta. Vybraná data pro zahřívání na 150 °C jsou uvedena v Příkladu l.
Reakci lze provádět s použitím nejméně jednoho ekvivalentu příslušného aromatického thiolu, s výhodou s použitím 1,5 až 5 ekvivalentů aromatického thiolu, zvláště výhodné je použití 2 až 3 ekvivalentů aromatického thiolu. Porovnání je uvedeno v Příkladu 4.
Reakce lze provádět ve vhodných rozpouštědlech, které zahrnují etherická nebo dipolámí aprotická rozpouštědla o vhodné teplotě varu. Jako etherická rozpouštědla lze použít například diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol, jejich monoethery s alkylovými C1-C4 skupinami, diethery se stejnými nebo různými C1-C4 skupinami, monoestery sCl-C5 alifatickými kyselinami nebo aromatickými kyselinami, diestery sC1-C5 alifatickými kyselinami nebo aromatickými kyselinami, popřípadě monoethery-monoestery obsahující výše uvedené alkyl a acylskupiny. Vhodnými etherickými rozpouštědly jsou i polyethylenglykoly, např. PECi-400 nebo PEG-600, polypropylenglykoly, např. PPG^ÍOO a jejich monoethery, diethery, monoesteiy, diestery nebo monoethery-monoestery obsahující výše uvedené alkyl a acylskupiny. Jako dipolámí aprotická rozpouštědla lze použít N, /V-dimethylformamid, Λζ/V-dimethylacetamid, Nmethylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Výhodné je také použití směsí etherických rozpouštědel s dipolámími aprotickými rozpouštědly o vhodné teplotě varu. V Příkladu 1 jsou uvedena vybraná data ukazující, že při teplotě 150 °C dochází k demethylaci v obdobném rozsa35 hu u obou uvedených typů rozpouštědel. Vzhledem ke zpracovatelnosti reakčních směsí se ukázalo zvláště výhodné použití směsí etherických rozpouštědel s d i polárním i aprotickými rozpouštědly o vhodné teplotě varu.
Na množství použitého rozpouštědla je průběh demethylace venlafaxinu aromatickými thioly v přítomnosti bází závislý jen v omezené míře, i když s vyšším zředěním dochází k mírnému zpomalení reakce (Příklad 8). Technologicky vhodné množství rozpouštědla tedy závisí hlavně na konzistenci a mícháte Inosti vzniklé reakční směsi a prakticky použitelné množství se pohybuje v závislosti na druhu rozpouštědla od 2,5 1 (např. jV.jV-dimethylacetamid, JV-methylpyrrolidin, směs polyethylenglykolu monomethyletheru 550 a Ά'-methyipyrrolidinu) až po 5 1 rozpouštědla na 1 kg hydrochloridu venlafaxinu (PEG—400, směs JV/V-dimethylacetamidu s PEG-600).
Jako vhodné báze lze použít alkoholáty alkalických kovů nebo alkalických zemin (například methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný, nebo zerz-butanolát sodný, zerZ-butanolát draselný), alkalické hydroxidy, oxidy nebo hydroxidy alkalických zemin (například oxid hořečnatý, oxid vápenatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid barnatý). Nejvýhodnější se ale ukázalo využití slabších bází jako jsou uhličitany nebo hydrogenuhličitany (uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný). Thiolát lze buď připravovat předem z použitého thiofenolu a báze a pak mísit s použitým substrátem, neboje možno jej generovat in šitu v reakční směsi a k reakci pak použít nejen volné báze, ale s výhodou i solí venlafaxinu, mezi nimi s výhodou pre-6CZ 303249 Bó devším komerčně dostupného hydrochloridu. Pokud byl v tomto uspořádání použit 1-dodekanthiol. dochází k demethylaci v podstatě menší míře (Příklad 2).
Bázi je možno použít v substechiometrickém množství vzhledem k násadě použitého substituos váného thiofenolu, bylo však překvapivě zjištěno, že na rozdíl od postupů používaných a doporučovaných ve stavu techniky není použití substechiometrického nebo dokonce katalytického množství báze výhodné a nevede ke zlepšení selektivity reakce. Naopak bylo prokázáno, že lze s výhodou pracovat i s množstvím báze stechiometricky převyšujícím množství nasazeného nepáchnoucího thiofenolu.
Bylo pí uvedeno porovnání několika bází v různých rozpouštědlech (Y.Y-dimethylacetamidu, Nmethylpyrrolidonu a PEG-400, PEG MME-550). Ve všech případech se ukázalo, že nejlepši konverze bylo dosaženo s použitím uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu draselného a uhličitanu česného. Vybrané výsledky jsou demonstrovány v Příkladu 3.
V publikaci J. Org. Chem. 67, 2541, 2002 je popsáno použití thiofenolu ve vhodných rozpouštědlech, např. /V-methylpyrrolidonu, v přítomnosti katalytického množství KF k demethylaci methylaryletherů. Proto byla tato možnost vyzkoušena s bází desvenlafaxinu a 2-methyl-5-/erzbutylbenzenthiolem (MTBBT). Dosažené výsledky ale nebyly výhodnější než při použití námi io navrženého systému desmethylvenlafaxin (báze nebo hydrochlorid), uhličitan draselný a MTBBT (Příklad 9). Reakci je také možno provádět za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, například kvartemích amoniových solí (tetrabutylamonium bromidu, tetrabutylamonium hydrogensuifátu), crownetherů (například 18-crown-6, 15-crown-5) nebo s přídavkem některých dalších solí (alkalické fluoridy, chloridy, nebo bromidy, halogen idy Mg) jak je zřejmé z Příkladů 6 a 7.
Významným faktorem ovlivňující demethylaci venlafaxinu aromatickými thioly v přítomnosti bází je použitá teplota. Reakci lze prakticky provádět v rozmezích od 100 do 220 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí od 130 do 190 °C, zvláště výhodné je provedení při teplotách 150 až 175 °C. Vybraná data jsou uvedena v Příkladu 8. Při uvedených teplotách lze volbou vhodného množství báze, aromatického thiolu a rozpouštědla dosáhnout kompletní konverze v době od 4 do hodin, takže podle možností podniku daných technickými parametry zařízení, zejména podle teploty dosažitelné v reaktoru, lze nastavit reakční podmínky tak, aby se doba reakce pohybovala z provozního hlediska výhodném rozmezí 12 až 16 hodin.
Přestože O-demethylace aryl methyl etherů obecného vzorce II byla detailně studována na substrátu vzorce IIa (venlafaxinu), bylo prokázáno, že nalezeného postupu lze stejně dobře využít také pro demethylaci Y2V-didesmethylvenlafaxinu vzorce lib na N,N,ČMridesmethylvenlafaxin vzorce lb, který byl pak obecně známým postupem spočívajícím v reduktivní methy lac i převeden rovněž na desvenlafaxin vzorce la (Příklad 22).
Vzhledem k tomu, že podstatnými metabolity venlafaxinu vzorce IIa, (Rl = R.2 _ CH?) u lidí jsou O-desmethylvenlafaxin vzorce la, (R1 = R2 = CH3; desvenlafaxin), A-desmethylvenlafaxin vzorce líc, (R1 = H, R2 = CH3), a YťT-didesmethylvenlafaxin vzorce lc, (R1 - H, R2 = CH3), byla prověřena i možnost aplikovat podmínky tohoto vynálezu na demethylaci /V-desmethylvenlaťa45 xinu vedoucí k YO-didesmethylvenlafaxinu. Výchozí vV-desmethylvenlafaxin je v současné době komerčně dostupný, nebo ho lze získat postupy popsanými například v literatuře (J. Med. Chem. 1990, 33, 2899 až 2905; WO 2008/059525; US 2004/181093). Postupe popsaným v Příkladu 25 jsme prokázali využitelnost postupu podle tohoto vynálezu i pro O-demethylaci Ndesmethylvenlafaxinu vzorce líc na Ν,Ο-didesmethylvenlafaxin vzorce lc, kde v obou případech
R1 = HaR2 = CH3.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ukazují výhodnost postupu podle vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
- 7 CZ 303249 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad I: Příprava desvenlafaxinu - srovnání používaných rozpouštědel s
Do reakční vialky bylo naváženo OJ g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1 ml příslušného rozpouštědla a 0,25 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,25 g příslušného thiolu, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavio řena a poté míchána pri teplotě 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methylthioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 1
| Pokus | Rozpouštědlo | Thiol | VLF 4h [%] | DVLF 4h [%] | VLF 24h [%] | DVLF 24h [%] |
| I | DMAc | DT | 100 | 0 | 6 | 94 |
| II | DMAc | MTBBT | 48 | 52 | 2 | 98 |
| III | NMP | DT | 97 | 3 | 15 | 85 |
| IV | NMP | MTBBT | 46 | 54 | 3 | 97 |
| V | PEG-400 | DT | 100 | 0 | 29 | 71 |
| VI | PEG-400 | MTBBT | 73 | 27 | 4 | 96 |
| VII | NMP | 0 | 100 | 0 | 98 | 2 |
| Vili | PEG-MME | MTBBT | 55 | 45 | 3 | 97 |
| IX | PEG-DME | MTBBT | 68 | 32 | 13 | 87 |
| X | PPG-400 | MTBBT | 86 | 14 | 42 | 58 |
| XI | DEG MBE | MTBBT | 80 | 20 | 53 | 47 |
| XII | DEG DEE | MTBBT | 99 | 1 | 98 | 2 |
| XIII | DPGMEA | MTBBT | 100 | 0 | 99 | 1 |
| XIV | TEG MME | MTBBT | 82 | 18 | 27 | 73 |
| XV | TEGDME | MTBBT | 94 | 6 | 60 | 40 |
| XVI | TTEG | MTBBT | 83 | 17 | 15 | 85 |
| XVII | TTEGDME | MTBBT | 87 | 13 | 62 | 38 |
VLF = venlafaxin
DVLF - desvenlaťaxin
DT = dodekanthiol (molámí hmotn. 202,40)
MTBBT = 2-methyl-5-fórř-butylbenzenthiol (molámí hmotn, 180,31) DMAc - VjV—diiriethylacetamíd NMP = /V-methylpyrrolidon
PEC—400 = polyethylenglykol (typická molámí hmotn. 400)
PEG-MME = PEG monomethyl ether (typická molámí hmotn. 550) PEG-DME = PEG dimethyl ether (typická molámí hmotn. 250)
-8CZ 303249 Bó
PPG—400 = polypropylenglykol (typická molární hmotn. 400)
DEG-MBE = díethylenglykol monobutylether (molární hmotn. 162,23)
DEG-DEE = díethylenglykol diethylether (molární hmotn. 162,23)
DPG-MEA = dipropylenglykol methylether acetát (molární hmotn. 190,24)
TEG-MME = triethy lengl kol dimethy lether (molární hmotn. 164,20)
TEG-DME = triethylenglykol dimethylether (molární hmotn. 178,23)
TTEG = tetraethylenglyko! (molární hmotn. 194,23)
TTEG-OME - tetraethyienglykoi dimethylether (molární hmotn. 222,28) io
Prik! ad 2: Příprav a desven! afax: nu - srovnán í různýc h th io! ů v N, N-á i methy lacetam i d u
Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1 ml .V.;Yd i methy lacetam idu a 0,25 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (1,5 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,25 g příslušného thiolu, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100°C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methy lth ioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 2 jsou uvedeny zo výsledky.
Tabulka 2
| Pokus | I | II | III | IV |
| Thiol | DT | MTBBT | DBT | DOBT |
| VLF 4h [%] | 100 | 46 | 52 | 58 |
| DVLF 4h [%] | 0 | 54 | 48 | 42 |
| VLF 24h [%] | 9 | 1 | 4 | 8 |
| DVLF 24h [%] | 91 | 99 | 96 | 92 |
DBT = dodecylbenzenthiol (molární hmotn. 278,50) DOBT = dodecyloxybenzenthiol (molární hmotn. 294,50) ostatní zkratky viz Tab. 1
Příklad 3: Příprava desven lafaxinu - srovnání různých bází
Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,25 g jemně rozetřené báze a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,25 g 2-methyl-5-teř7-butylbenzenthiolu (1,4 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána pri teplotě 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desven lafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 3 jsou uvedeny výsledky.
-9CZ 303249 B6
Tabulka 3
| Obsah [%] | Base | ||||||
| Li2CO3 | Na2CO3 | K2CO3 | Cs2CO3 | NaHCO3 | KHCO3 | 0 | |
| VLF 4h | 100 | 94 | 52 | 55 | 90 | 53 | 100 |
| DVLF 4h | 0 | 6 | 48 | 45 | 10 | 47 | 0 |
| VLF 24h | 97 | 3 | 0 | 0 | 60 | 9 | 100 |
| DVLF 24h | 3 | 97 | 100 | 100 | 40 | 91 | 0 |
zkratky viz Tab. 1
Příklad 4: Příprava desvenlafaxinu - vliv množství 2-methyl-5-/erz-butylbenzenthiolu (MTBBT) io Do reakční vialky bylo naváženo 0,1 g hydrochloridu venlafaxinu (0,32 mmol), 1,5 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,25 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (1,5 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,1 až 0,3 g MTBBT, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při dané teplotě. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajících methy Ith ioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 4:
| Obsah [%] | MTBBT (2-methyl-5-Zer/.butylbenzenthiol) | ||||
| 0,10 g | 0,15 g | 0,20 g | 0,25 g | 0,30 g | |
| VLF 4h | 64 | 43 | 41 | 44 | 38 |
| DVLF 4h | 36 | 57 | 59 | 56 | 62 |
| VLF 24h | 28 | 6 | 0 | 0 | 0 |
| DVLF 24h | 72 | 94 | 100 | 100 | 100 |
zkratky viz Tab. 1
Příklad 5: Příprava desvenlafaxinu - vliv použitého množství báze
Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 3 ml N,Ndimethylacetamidu nebo jV-methylpyrrolidonu a v Tabulce 5 uvedené množství jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (0 až 2,9 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laborator30 ní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g (1,65 mmol) MTBBT, vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methy Ith ioetherů byly z integrace vyloučeny). V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky.
- 10CZ 303249 Bó
Tabulka 5:
| Rozpouštědlo | Obsah [%] | Množství K2CO3 | ||||
| 0,0 g | 0,1 g | 0,2 g | 0,3 g | 0,4 g | ||
| DMAc | VLF 4h | 100 | 83 | 61 | 52 | 42 |
| DVLF 4h | 0 | 17 | 39 | 48 | 58 | |
| VLF 24h | 100 | 10 | 1 | 0 | 0 | |
| DVLF24h | 0 | 90 | 99 | 100 | 100 | |
| NMP | VLF 4h | 100 | 100 | 69 | 51 | 45 |
| DVLF 4h | 0 | 0 | 31 | 49 | 55 | |
| VLF 24h | 100 | 99 | 11 | 1 | 0 | |
| DVLF 24h | 0 | 1 | 98 | 99 | 100 |
zkratky viz Tab. i
Příklad 6: Příprava desvenlafaxinu - vliv přídavku etherových katalyzátorů fázového přenosu
Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 2 ml N.Nio dimethy lacetamidu a 0,4 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (3,2 mmol) a příslušné množství katalyzátoru fázového přenosu (0,1 g 18-crown-6, 0,1 g 15-crown-5. 0,5 g
PEG-400) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g MTBBT (1,7 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při 130 °C. Po 4 a 24 hodinách byly ode15 brány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methy lthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 6
| Obsah [%] | Katalyzátor fázového přenosu | |||
| 15-C-5 | 18-C-6 | PEG400 | 0 | |
| VLF 4h | 91 | 88 | 86 | 90 |
| DVLF 4h | 9 | 12 | 14 | 10 |
| VLF 24h | 57 | 52 | 59 | 51 |
| DVLF 24h | 43 | 48 | 41 | 49 |
15- C-5 = 1,4,7,10,13-pentaoxacyklopentadekan, 15-crown-5
16- C-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooctadekan, 18-crown-6 25 ostatní zkratky viz Tab. 1
- 11 CZ 303249 B6
Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu - vliv přídavku anorganických solí
Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu ventafáxinu (0,64 mmol), 2 ml N,Ndimethylacetamidu a 0,4 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (2,2 mmol) a
0,1 g příslušné soli (KF, CsF, NaCI, KCI, KBr, MgO, MgBr) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,3 g MTBBT (1,7 mmol), vialka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methy lth ioetheru io byly z integrace vyloučeny). V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 7
| Obsah [%] | Přidaná sůl | ||||||||
| KF | CsF | NaCI | KCi | CsCl | MgCl | KBr | MgBr | 0 | |
| VLF 4h | 48 | 45 | 41 | 49 | 35 | 88 | 45 | 75 | 53 |
| DVLF 4h | 52 | 55 | 59 | 51 | 65 | 12 | 55 | 25 | 47 |
| VLF 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| DVLF 24h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99 |
zkratky viz Tab. 1
Příklad 8: Příprava desvenlafaxinu - vliv koncentrace a teploty
Do reakční vialky bylo naváženo 0,2 g hydrochloridu venlafaxinu (0,64 mmol), 2 nebo 3 ml MV-dimethylacetamidu a 0,3 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (2,2 mmol) a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána pri dané teplotě. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, Činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 8
| Teplota | ||||||||||
| 130 °C | 140 °C | 150 °C | 160 °C | 170 °C | ||||||
| DMAc | 2 ml | 3 ml | 2 ml | 3ml | 2 ml . | 3 ml | 2 ml | 3 ml | 2 ml | 3 ml |
| VLF 4h [%] | 89 | 91 | 75 | 80 | 46 | 49 | 29 | 33 | 23 | 26 |
| DVLF 4h [%] | 11 | 9 | 25 | 20 | 54 | 51 | 71 | 67 | 77 | 74 |
| VLF 8h [%] | 3 | 16 | 1 | 6 | ||||||
| DVLF 8h f%] | 97 | 84 | 99 | 94 |
- 12CZ 303249 B6
| DMAc | Teplota | |||||||||
| 130 °C | 140 °C | 150 °C | 160 °C | 170 °C | ||||||
| 2 ml | 3 ml | 2 ml | 3ml | 2 ml | 3 ml | 2 ml | 3 ml | 2 ml | 3 ml | |
| VLF 24h [%] | 50 | 59 | 13 | 17 | 1 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| DVLF 24h [%3 | 50 | 41 | 87 | 83 | 99 | 97 | 100 | 100 | 100 | 100 |
zkratky viz Tab. 1
Příklad 9: Příprava desvenlafaxinu s použitím alkalických fluoridů
Do reakční vialky bylo naváženo 0,28 g báze venlafaxinu (1 mmol), 3 ml rozpouštědla (DMAc, NMP, nebo jejich směs s PEG^lOO 1:1 v/v), 0,3 g 2-methy l-5-íer/-butylbenzenthiolu (1,7 mmol), KF (6 mg; 0,1 mmol) nebo CsF (16 mg; 0,1 mmol), popřípadě s přídavkem 18,o crown-6 (20 mg) a směs byla míchána při 150 °C. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methylthioetheru byly z integrace vyloučeny). V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky.
is Tabulka 9
| Pokus | í | Π | III | IV | V | VI | VII | VIII |
| Rozpouštědlo | DMAc | NMP | DMAc | NMP | DMAc | NMP | DMAc PEG | NMP PEG |
| Fluorid | KF | KF | CsF | CsF | KF | KF | KF | KF |
| 18-crown-6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 50 mg | 50 mg | 0 | 0 |
| VLF 4h | 96 | 95 | 96 | 93 | 95 | 93 | 97 | 97 |
| DVLF 4h | 4 | 5 | 4 | 7 | 5 | 7 | 3 | 3 |
| VLF 24h | 85 | 71 | 84 | 68 | 77 | 61 | 89 | 86 |
| DVLF 24h | 15 | 29 | 16 | 32 | 23 | 39 | 11 | 14 |
zkratky viz Tab. 1
Příklad 10: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v PEG^lOO při 150 °C
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v PEG-400 (15 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a pří této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 16 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC a po uvedené době bylo dosaženo prakticky kvantitativní konverze. Směs byla ochlazena na 80 °C, bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směs bylo upraveno kyselinou mravenčí na 5 a směs byla promyta heptanem (2 x 10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,3 g (87 % teorie) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,8 %.
- 13 CZ 303249 B6
Příklad 11: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v PEG-400 pri 175 °C
Postupem uvedeným v Příkladu 8 bylo při teplotě 175 °C dosaženo dostatečné konverze (obsah 5 venlafaxinu HPLC < 1 %) po 8 hodinách. Zpracováním bylo získáno 2,2 g (83,5 %), HPLC čistota 98,3 %.
Příklad 12: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v DMAc pri 150 °C io
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v A,A—dimethylacetamídu (15 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 18 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC a po uvedené době bylo dosaženo prakticky kvantitativní konverze. K reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směs bylo upraveno 35% HCl na hodnotu 4 až 5 a směs byla promyta hexanem (2x10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,1 g (80 % teorie) desvenlafa2it xinu, HPLC čistota 98,7 %.
Příklad 13: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi DMAc a PEG—400 při 150°C
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) ve směsi A, A- dimethylacetamidu (7,5 ml) a PEG-400 (7,5 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a pri této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 18 hodin. Poté bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směsi bylo upraveno 35% HCl na hodnotu 4 až 5 a směs byla promyta heptanem (2x10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 1,95 g (74 % teorie) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.
Příklad 14: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi DMAc a PEG-600 pri 150°C
Postupem uvedeným v Příkladu 11 s použitím PEG-600 místo PEG- 400 bylo stejným způsobem získáno 2,2 g (83,5 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,4 %.
Příklad 15: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi DMF a PEG-400 za refluxu
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) ve směsi A, A-ďimethylacetamidu (7,5 ml) a PEG-400 (7, 5 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol) a reakční směs byla refluxována pod mírným proudem dusíku 24 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC. Po vymizení venlafaxinu z reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody, pH reakční směs bylo upraveno 35% HCl na hodnotu 4 až 5 a směs byla promyta hexanem (2 x 10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,35 g (89 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,8 %.
- 14 CZ 303249 B6
Příklad 16; Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v NMP při 150 °C
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v xV-methylpyrrolidonu (10 ml) byl přidán uhličitan draselný (5 g, 36 mmol) a smés byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 5,5 g MTBBT (30 mmol) a reakční smés byla zvýšena během 1 hodiny na 150 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 20 hodin. Poté bylo přidáno 30 m! vody, pH reakční směs bylo upraveno 35% HCI na 5 a směs byla promyta methyi-ícr/ butyíetherem (2x10 ml). Poté bylo pH upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení se směs míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a po vysušení bylo získáno 2,25 g (85 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.
příklad 17: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v DMAc při 175 °C
Postupem popsaným v Příkladu 12 byla reakce prováděna při teplotě 175 °C po dobu 6 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,1 g (80 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %.
Příklad 18: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu v PLG- MME při 175 °C.
Postupem popsaným v Příkladu 12 byla reakce prováděna v monomethyletheru polyethylenglykolu o typické molámí hmotn. 550 při teplotě 175 °C po dobu 6 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,3 g (87 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 99,4 %.
Příklad 19: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve DMAc při 190 °C
Postupem popsaným v Příkladu 12 byla reakce prováděna při teplotě 190 aC po dobu 3 hodin, Po vysušení bylo získáno 2,1 g (80 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 97,5 %.
Příklad 20: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi PEG 400 a DMAc při 190 °C
Postupem popsaným v Příkladu 13 byla reakce prováděna při teplotě 190 °C po dobu 4 hodin. Po vysušení bylo získáno 2,2 g (83,5 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,1 %.
Příklad 21: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu ve směsi PEG MME a NMP při 190 °C
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (31,4 g, 0,1 mol) ve směsi monomethyletheru polyethylenglykolu o typické molámí hmotn. 550 (50 ml) a TV-methylpyrrolidonu (20 ml) byl přidán uhličitan draselný (50 g, 0,36 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut. Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 25 g MTBBT (0,14 mmol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 190 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 5 hodin. Poté byla směs míchána bez zahřívání tak, aby během t hodiny klesla teplota na 80 °C, ke směsi bylo přidáno 250 ml vody a směs byla míchána 30 minut Poté bylo pH reakční směsi bylo upraveno 35% HCI na 5 a směs byla promyta methyl-řerř-butyletherem (2 x 50 ml, 2 x 25 ml). Poté bylo pH vodné vrstvy upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení byla směs míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vychlazeným 2-propanoíem. Po vysušení bylo získáno 23,4 g (88,9 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 99.1 %.
- 15CZ 303249 B6
Příklad 22: Příprava desvenlafaxinu z didesmethylvenlafaxinu vzorce IIB
Do baňky byl zaveden mírný proud dusíku a předloženo 28,5 g didesmethylvenlafaxinu (0,1 mol) a 100 ml PEG-400. Poté bylo přidáno 50 g uhličitanu draselného (0,36 mol) a směs byla pod dusíkem míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 55 g MTBBT (0,3 mol), teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 160 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 14 hodin. Průběh reakce byl sledován HPLC. Po ochlazení na cca 80 °C byla k suspenzi přidána voda (300 ml), horní organická fáze byla oddělena. Po dalším zchlazení na cca 25 °C byla vodná fáze okyselena na pH 3 pomocí 85% kyseliny mravenčí a io protřepána methy l-/er/-buty letherem (2 x lOOml). Poté bylo přidáno dalších 50 ml 85% mravenčí kyseliny 40 ml 35% vodného formaldehydu a směs byla míchána za refluxu 8 hodin. Po ochlazení bylo pH upraveno na 9 až 10 vodným amoniakem a směs byla míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou (50 ml) a chladným isopropanolem (15 ml). Po vysušení bylo získáno 18,9 g (72 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 95,3 %.
Příklad 23: Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxin hydrochloridu
K roztoku hydrochloridu venlafaxinu (3,14 g, 10 mmol) v monomethyletheru polyethylenglykolů o typické molámí hmotn. 550 (5 nebo 10 ml) byl přidán uhličitan draselný (6,5 g, 0,05 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut (V případě pokusu II byla použita směs PEGMME a DMAc). Poté byla směs zadusíkována, byto přidáno 3,7 ml nebo 5,6 ml MTBBT (0,02 nebo 0,03 mol) a teplota reakční směsi byla zvýšena během 1 hodiny na 175 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 24 hodin. Po 4 a 24 hodinách byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methy lth ioetheru byly z integrace vyloučeny). Poté byla směs míchána bez zahřívání tak, aby během 1 hodiny klesla teplota na 80 °C, ke směsi bylo přidáno 30 ml vody a směs byla míchána 30 minut. Poté bylo pH reakční směsi bylo upraveno 35% HCI na 4 až 5 a směs byla promyta hexanem (2x10 ml). Poté bylo pH vodné vrstvy upraveno amoniakem na
9,5 a po ochlazení byla směs míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Produkt byl sušen na vzduchu 12 hodin. V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 10
| Pokus | Podmínky | Obsah [%] | ||||
| VLF 4h | DVLF4h | VLF24h | DVLF 24h | Výtěžek | ||
| I | PEGMME(lOml) 3ekv. MTBBT | 10 | 90 | 0 | 100 | 2,1 g (80 %) |
| II | PEG-MME (5 ml) /DMAC (5 ml) 2ekv. MTBBT | 14 | 86 | 0 | 100 | 2,4 g (92 %) |
| III | PEG MME (10 ml) 2ekv. MTBBT | 20 | 80 | 0 | 100 | 2,55 g (98 %) |
| IV | PEG 400 (5 ml) 2ekv. MTBBT | 42 | 58 | 0 | 100 | 1,8 g (70 %) |
| V | PEG MME (5 ml) 2ekv. MTBBT | 33 | 67 | 5 | 95 | 1,8 g (70 %) |
| VI | PEG 400 (5 ml) 3ekv, MTBBT | 2 | 98 | 0 | 100 | 2,4 g (92 %) |
| VII | PEG MME (5 ml) 3ckv. MTBBT | 4 | 96 | 0 | 100 | 1.7 g (75 %) |
- 16CZ 303249 Bó
Příklad 24; Příprava desvenlafaxinu demethylací venlafaxin hydrochloridu
K roztoku venlafaxin hydrochloridu (17,5 g, 55,8 mmol) v monomethyletheru polyethylenglykolu o typické molámí hmotn. 550 (56 ml) byl přidán uhličitan draselný (39,3 g, 0,284 mol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 30 minut Poté byla směs zadusíkována, bylo přidáno 20,9 ml MTBBT (0,1137 mol) a teplota reakční směsi byla zvýšena během I hodiny na 175 °C a při této teplotě byla směs míchána pod mírným proudem dusíku 9 hodin. V intervalu 1 hodina po dobu 6 hodin byly odebrány vzorky na HPLC, kde byl stanoven obsah venlafaxinu a desvenlafaxinu (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methy Ith ioetherů byly z integrace vyloučeny); io poslední vzorek odebrán po 9 hodinách. Poté byla směs míchána bez zahřívání tak, aby během 1 hodiny klesla teplota na 80 °C, ke směsi bylo přidáno 180 ml vody a směs byla míchána 30 minut. pH reakční směsi bylo upraveno 35% HCI na 4 až 5 a směs byla promyta hexanem (2 x 60 ml). Poté bylo pH vodné vrstvy upraveno amoniakem na 9,5 a po ochlazení byla směs míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Produkt byl sušen na vzduchu 12 hodin. Bylo získáno 14,3 g (98 %) desvenlafaxinu, HPLC čistota 98,7 %. V tabulce 11 jsou uvedeny výsledky.
Tabulka 11
| Obsah [%] | Reál | kční doba [h] | |||||||
| l | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | , 7 | 8 | 9 | |
| VLF Ί | 77 | 50 | 31 | 23 | 18 | 14 | 8 | 3 | 1 |
| DVLF | 23 | 50 | 69 | 77 | 82 | 86 | 92 | 97 | 99 |
Příklad 25: Příprava XO-didesmethylvenlafaxinu vzorce lc demethylací A-desmethylvenlafa25 xinu vzorce Ile
Do reakční vialky bylo dáno 100 mg Λ', O-d i desmethvl venlafaxinu (0,38 mmol), 2 ml N.Ndimethylacetamidu, 0,2 g jemně rozetřeného bezvodého uhličitanu draselného (1,4 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 0,2 g MTBBT (1,1 mmol), vial30 ka byla uzavřena a směs byla míchána při 100 °C 1 hodinu. Vialka byla krátce otevřena, zaargonována, opět uzavřena a poté míchána při teplotě 150°C. Po 24 hodinách podle LC MS směs obsahovala pouze stopová množství výchozího AMesmethylvenlafaxinu a hlavním produktem byl A, O-didesmethyl venlafaxin. HPLC stanovení tohoto vzorku ukázalo obsah 97,3 % tohoto hlavního produktu, 0,2 % výchozího A-desmethyívenlafaxinu a 2,5 % vedlejších produktů, při35 čemž žádný z nich nedosahoval množství 0,6 % (píky rozpouštědel, činidel a vznikajícího methy Ith ioetherů byly z integrace vyloučeny).
Claims (14)
1. Způsob přípravy 4-(2-(substituovaných)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenoIů vzorce I (D,
- 17CZ 303249 B6 kde symboly R1 a R2 představují H nebo CH3,
Odemethylací ary lmethy letherů vzorce II nebo jejich solí kde Me je Cfl· a symboly R1 a R3 představují H nebo CH3, zahříváním na 100 až 220 °C s nejméně jedním ekvivalentem aromatického thíolu v prostředí io rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, přičemž reakce se provádí za přídavku báze, vyznačující se tím, že aromatický thiol je nepáchnoucí, přičemž výrazem nepáchnoucí se rozumí, zeje zápach znatelný jen při koncentracích, dosahovaných při kvalifikované chemické výrobě jen za extrémních situací, tedy například nad otevřenou nádobou obsahující látku, postrádá krajně nepříjemný „sirný“ charakter typický pro nízkomolekulání sloučeniny nesoucí thiolové
15 skupiny a ani za uvedených extrémních situací svou intenzitou nepřesahuje zápach běžně používaných organických rozpouštědel za obdobných podmínek, přičemž jako nepáchnoucího substituovaného aromatického thiolů je použito 2-methyl~5-/erř-butylbenzenthiolu, 4-dodecyl benzen thiolů, 4-dodecyloxybenzenthiolu, 4—oktyloxybenzenthiolu, 4-heptylbenzenthiolu nebo 4-tetramethylsilylbenzenthiolu, nebo jejich homologů, izomerů nesoucích místo lineárních skupin skulu piny rozvětvené nebo izomerů substituovaných týmiž lineárními nebo rozvětvenými skupinami v polohách aromatického jádra ležících blíže k atomu síry, nebo derivátů těchto sloučenin substituovaných v jedné nebo více dalších polohách dalším uhlíkatým nebo alkoxylovým zbytkem.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nepáchnoucím substituovaným
25 aromatickým thiolem je 2-methy]-5-/cv7-butylbenzenthiol, 4—dodecyl benzen thíolu, 4-dodecyIoxybenzenthiolu, 4-oktyloxybenzenthiolu, 4~heptylbenzenthiolu nebo 4-tetramethylsilyIbenzenthiolu.
3. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že je reakce prová30 děna při teplotě 130 až 190 °C.
4. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že je reakce prováděna při teplotě 150 až 175 °C.
35 5, Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že vhodnou bází je alkoholát nebo hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy, oxid alkalické zeminy, uhličitan alkalického kovu, nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu.
5 vybrané ze skupiny .V, Y-d i methyl formamid, N, N-Δ i methyl acetamid, Y-methyl pyrrol i don, dimethylsulfoxid, sulfolan, polyethylenglykol PEG-400, polyethylenglykol PEG-600, polypropylenglykol PPG-400, monomethylether polyethylenglykolu, diethylether polyethylenglykolu.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že vhodnou bází je
40 methanolát sodný, ethanolát sodný, Zer/-butanolát sodný, fó/7-butanolát draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid česný, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, hydroxid barnatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, nebo hydrogenuhličitan draselný.
45
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že vhodnou bází je uhličitan draselný.
- 18CZ 303249 B6
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že vhodná báze je v množství stechiometrický převyšujícím množství použitého aromatického thiolu.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo jc
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozpouštědlem je io směs jednoho rozpouštědla ze skupiny ΛζΛΡά i methyl formamid, ACV-dimethvl acetamid, Nmethylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, sulfolan a jednoho rozpouštědla ze skupiny póly ethylenglykol PEG—400, polyethylenglykol PEG 600, póly propylenglykol PPG-400, monomethylether polyethylenglykolu, diethylether polyethylenglykolu.
15
11. Způsob podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že aromatický thiol je v množství jednoho a půl až pěti ekvivalentů vzhledem k výchozímu arylmethyletheru vzorce II podle nároku 1.
12. Způsob podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že aromatický
20 thiol je v množství dvou až tří ekvivalentů vzhledem k výchozímu arylmethyletheru vzorce II podle nároku 1.
13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že arylmethyiether vzorce U podle nároku 1 je ve formě soli.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že použitou solí je hydrochlorid.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100262A CZ303249B6 (cs) | 2010-04-06 | 2010-04-06 | Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu |
| PCT/CZ2011/000032 WO2011124190A2 (en) | 2010-04-06 | 2011-04-06 | Method of producing 4-(2-(substituted)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenols by o- demethylation of their methylethers by means of inodorous aromatic thiols |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100262A CZ303249B6 (cs) | 2010-04-06 | 2010-04-06 | Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010262A3 CZ2010262A3 (cs) | 2011-10-19 |
| CZ303249B6 true CZ303249B6 (cs) | 2012-06-20 |
Family
ID=44597275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100262A CZ303249B6 (cs) | 2010-04-06 | 2010-04-06 | Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303249B6 (cs) |
| WO (1) | WO2011124190A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6751200B2 (ja) * | 2017-02-09 | 2020-09-02 | アール エル ファインケム プライベート リミテッド | １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール及びその塩の製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1864967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2007-12-12 | Wyeth | Method for preparing O-desmethyl-venlafaxine |
| WO2009053731A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Process for preparing o-desmethylvenlafaxine |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535186A (en) | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| US6197828B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-03-06 | Sepracor, Inc. | Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| US6342533B1 (en) | 1998-12-01 | 2002-01-29 | Sepracor, Inc. | Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| CA2368083A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Sepracor Inc. | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| UA80543C2 (en) | 2001-12-04 | 2007-10-10 | Wyeth Corp | Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine |
| TWI306092B (en) | 2003-03-11 | 2009-02-11 | Wyeth Corp | Process for preparation of phenethylamine derivatives |
| WO2007071404A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Synthon B.V. | Process for making desvenlafaxine |
| JP2008546718A (ja) * | 2006-04-17 | 2008-12-25 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。 |
| WO2008013995A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Tridesmethylvenlafaxine and processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine |
| EP2061750A2 (en) | 2006-08-04 | 2009-05-27 | Medichem, S.A. | Improved process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or solvates thereof |
| US8097744B2 (en) | 2006-08-14 | 2012-01-17 | Momentive Performance Materials Inc. | Free flowing filler composition comprising mercapto-functional silane |
| WO2008059525A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-05-22 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of venlafaxine and its analogs |
| AU2008211711A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of O-desmethyl venlafaxine |
| CN101801942B (zh) | 2007-07-17 | 2013-03-27 | 美国艾森生物科学公司 | 杂环化合物和作为抗癌剂的用途 |
| WO2009034434A2 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Cadila Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of o-desmethylvenlafaxine |
| EP2221140B1 (en) | 2007-11-27 | 2013-09-25 | Harima Chemicals, Inc. | Flux for soldering, soldering paste composition, and method of soldering |
| WO2009084038A2 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Ind-Swift Laboratories Limited | Improved process for the preparation of 0-desmethyl-venlafaxine |
| US20100016638A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-21 | Zdenko Hamersak | Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates |
-
2010
- 2010-04-06 CZ CZ20100262A patent/CZ303249B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-06 WO PCT/CZ2011/000032 patent/WO2011124190A2/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1864967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2007-12-12 | Wyeth | Method for preparing O-desmethyl-venlafaxine |
| WO2009053731A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Process for preparing o-desmethylvenlafaxine |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Arch Pharm Res, Vol 31, No 3, 305-309, 2008, Practical Demethylation of Aryl Methyl Ethers using an odorless Thiol ReagentO * |
| Heteroatom Chemistry, Vol. 18, Nr. 5, 2007, Development of Odorless Oragonosulfur Reagents and Asymetric Reaction Using Odroless Thiols * |
| IP.COM JOURNAL, 2008-10-20, PROCESO PARA LA PREPARACIa a N DE LA O-DESVENLAFAXINA, XP013126613 * |
| Monatshefte für Chemie, 135, 189-200, 2004, Development of Odorless Thiols and Sulfides and Their Applications to Organic Synthesis * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011124190A2 (en) | 2011-10-13 |
| WO2011124190A3 (en) | 2011-12-01 |
| CZ2010262A3 (cs) | 2011-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6910960B2 (ja) | カイラルスピロ環ホスフィン−窒素−硫黄三座配位子およびその調製方法と応用 | |
| SK287770B6 (sk) | Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu | |
| RO115259B1 (ro) | CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, NESOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA | |
| US7091364B2 (en) | Process for the industrial synthesis of tetraesters of 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates | |
| KR100464180B1 (ko) | 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도 | |
| Eliel et al. | Endocyclic vs. exocyclic attack in nucleophilic displacement reactions on five-and six-membered cyclic onium salts | |
| CN110627693A (zh) | 一种烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用 | |
| McDonald et al. | Sulfur-Alkyne Cyclizations for Formation of Dihydrothiophenes and Annulated Thiophenes | |
| NZ585368A (en) | Process for preparing o-desmethylvenlafaxine | |
| DK170976B1 (da) | Fremgangsmåde til sulfenylering af et N-alkylcarbamat med et sulfenylhalogenid i et opløsningsmiddel i nærvær af en syreacceptor | |
| CN105837553B (zh) | 用于制备硫杂环丁胺的方法 | |
| FI78459C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| CZ303249B6 (cs) | Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu | |
| KR20070097502A (ko) | 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 | |
| NO312362B1 (no) | Naftylforbindelser, intermediater og anvendelse av disse for fremstilling av farmasöytisk preparat | |
| CN107935866B (zh) | 盐酸达泊西汀杂质的制备方法 | |
| KR20010015866A (ko) | 톨루엔 유도체의 제조방법 | |
| WO2006109570A1 (ja) | ２－イソプロペニル－５－メチル－４－ヘキセン－１－イル ３－メチル－２－ブテノアートの製造方法 | |
| US7544802B2 (en) | Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives | |
| DE69513022T2 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxythioacetamiden und deren verwendung zur synthese von benzothiophenen | |
| Pluta | Reactions of thioquinanthrene with alkanethiolates. The Smiles rearrangement of diquinolinyl sulfides | |
| FI78898B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat. | |
| CA2134772A1 (en) | Substituted 1 , 1, 2 - triphenylbutenes and their use in the treatment and diagnosis of cancer | |
| TW201429936A (zh) | 製備硫二乙醇酸二烷酯之方法 | |
| BRPI0917511A2 (pt) | processo aperfeiçoado para a adição de tiolatos a composto carbonila ou sulfonila alfa, beta-insaturado |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130406 |