CN1332946C - 作用于中枢神经系统的前药 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类可以改善已有药物在体内分布状况的前药，为由通式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐。式中，R表示CH(CH3)2或CH2CH2CH(CH3)2或CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH3，n表示0或2或3；Drug表示作用于中枢神经系统的药物文拉法辛、美金刚胺、羟脲和氯碘羟喹。本发明前药可以提高各药物的脑靶向性，提高药物疗效，同时降低药物在外周器官的分布从而减少药物的毒副作用。
Description
技术领域：
本发明涉及一类化学药物，具体涉及一类作用于中枢神经系统的前药和它们的制备方法。
背景技术：
现有作用于中枢神经系统的药物有很多，其药效原理，是要使药物进入脑组织中而发挥药效。
已有药物文拉法辛是临床应用的一种苯乙胺类抗抑郁药，作用时间短，存在首过效应，常见的不良反应有：胃肠道不适，中枢神经系统异常，视觉异常，打哈欠，出汗和性功能异常例如阳萎，射精异常和性欲降低等；
已有药物美金刚胺是一种非竞争性的NMDA拮抗剂，于2003年由FDA批准上市，用于治疗老年痴呆已获初步疗效，不良反应包括：服后可有轻微眩晕、不安、头重、口干等，同时饮酒不良反应加重，肝功不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳妇女禁用；
已有药物羟脲是核苷酸还原酶抑制剂，临床可用于恶性黑色素瘤、脑瘤、头颈部癌、胃癌等多种癌症的治疗，口服吸收良好，常见的不良反应主要为消化道反应和骨髓抑制，偶见有睾丸萎缩、肾功能损害及中枢神经系统症状；
已有药物氯碘羟喹原为抗阿米巴药感染的药物，目前作为治疗老年痴呆类药物正处于II期临床研究，对于脑内淀粉样蛋白有减少作用。常见的不良反应有腹泻，对碘过敏者可出现发热、皮疹、唾液腺肿胀，并可引起亚急性髓鞘-视神经病变，表现为下肢感觉异常，步态混乱，视觉损害和精神症状。
上面例举的几种已有作用于中枢神经系统的药物，都不同程度地存在一些不良反应，这些不良反应主要源于药物在体内的分布情况广泛，药物在外周器官的分布较多时，容易产生毒副作用，同时，也会降低药物在脑组织的分布比例，降低药物疗效。
发明内容：
本发明的目的，在于提供可以改善已有药物在体内分布状况的前药，以提高各药物的脑靶向性，提高药物疗效，同时降低药物在外周器官的分布从而减少药物的毒副作用。
因此，本发明提供以下通式的化合物或其药学上可接受的盐。
其中，R表示CH(CH3)2或CH2CH2CH(CH3)2或CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH3或
优选CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3；
n表示0或2或3，优选2或3；
Drug表示作用于中枢神经系统的药物，本发明涉及药物的结构分别为文拉法辛、美金刚胺、羟脲和氯碘羟喹，其联结位置分别如下式(II)，(III)，(IV)和(V)所示：
本发明优选的化合物包括：
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羟喹酯
和它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明另外提供用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)当Drug表示如式(II)所示基团时，在活化剂(例如N，N-二环己基碳酰亚胺)存在下，使以下通式(VI)化合物
其中R和n如在式(I)中定义，与以下通式(VII)化合物反应；或
(b)当Drug表示如式(III)所示基团时，在活化剂存在下，使通式(VI)所示化合物与以下通式(VIII)化合物反应；或
(c)当Drug表示如式(IV)所示基团时，在活化剂存在下，使通式(VI)所示化合物与以下通式(IX)化合物反应；
(d)当Drug表示如式(V)所示基团时，在活化剂存在下，使通式(VI)所示化合物与以下通式(X)化合物反应；
并在(a)、(b)、(c)或(d)后，任选将所得到的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐。
本发明式(I)化合物的制备可便利地在溶剂例如有机溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在温度例如0-70℃的范围内进行。
本发明中，制备通式(VI)化合物包括以下步骤：
a)在混合溶剂中，硫代硫酸钠与RBr混合，油浴加热回流10h毕反应，得到通式(XIII)化合物备用；
b)将4-甲基-5-噻唑乙醇和碘甲烷混合后加热至回流，2h后反应完全得到式(XIV)所示的碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑备用；
c)将NaOH和式(XIV)化合物、通式(XIII)的化合物溶于水后，用二氯甲烷萃取，合并有机液，干燥、过滤、 减压旋干，得粗品产物，纯化后得到通式(XI)所示化合物备用；
d)将通式(XI)的化合物与丁二酸酐或者戊二酸酐和N，N-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷溶解后，搅拌加热至回流反应6h，反应液水洗，有机相干燥、过滤、蒸干得到通式通式(VI)化合物。
具体的，本发明中，制备式(VI)化合物的方法为：
通过使以下通式(XI)的化合物
其中R如在式(I)中定义；与以下通式化合物反应
其中n如在式(I)中定义，可制备式(VI)化合物。
本发明中，制备式(XI)化合物的方法为：
通过使以下通式(XIII)化合物
其中R如在式(I)中定义，与以下化合物反应，可制备式(XI)化合物。
本发明中，在混合溶剂中，硫代硫酸钠与RBr反应，可制备式(XIII)化合物。其中R如在式(I)中定义。
本发明中，通过以下式(XV)化合物与碘甲烷作用制备得到式(XIV)的化合物
式(VII)、(VIII)、(IX)、(x)、(XII)、(XIII)和(Xv)的化合物以及化合物RBr为市场上可得到的，在文献中是熟知的，或为使用已知技术易于制备的。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明还包括式(I)化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
具体实施方式：
现参照以下说明性的实施例进一步解释本发明。
实施例1
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
a)异丙基硫代硫酸钠[XIII，R＝CH(CH3)2]的制取
将溴代异丙烷(1.23g，10mmol)溶于两倍体积的无水乙醇中，硫代硫酸钠(2.48g，10mmol)溶于1.5倍体积的水中，将上述两溶液混合，油浴加热回流10h，毕，减压浓缩，干燥，得到为白色晶体的异丙基硫代硫酸钠(2.5g)，有令人不愉快气味。
b)碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(XIV)的制取
将4-甲基-5-噻唑乙醇(1g，7mmol)和碘甲烷(1.8g，13mmol)的混合液于油浴加热至回流，2h后反应完全。减压蒸除过量的碘甲烷后，得到为黄色晶状固体的碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(1.81g)。mp：85-86℃。
c)N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(异丙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺[XI，R＝CH(CH3)2]的制取
将NaOH(0.4g)和碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(1.43g，5mmol，实施例1b)溶于水(2.5ml)中，再加入异丙基硫代硫酸钠(2.15g，12mmol，实施例1a)，全部溶解后，二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机液，无水MgSO4干燥6h后，过滤，减压旋干，得粗品产物，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50∶1)，得到为黄色油状的N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(异丙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(560mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)；3.77(2H，t)；3.08-2.85(6H，m)；2.44(1H，s)；2.00，(3H，s)；1.25(6H，d)。
d)3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯[VI，R＝CH(CH3)2，n＝2]的制取
将N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(异丙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(600mg，2.4mmol，实施例1c)，丁二酸酐(720mg，7.2mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(30mg，0.24mmol)，以无水二氯甲烷(10ml)溶解后，于油浴搅拌加热至回流，反应6h，TLC检测显示反应完全。反应液用水洗(5ml×3)，有机相以无水MgSO4干燥6h后，过滤，减压蒸干，得到为黄色油状的小标题化合物3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(600mg)。
e)丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制取于干燥茄形瓶(25ml)中，加入文拉法辛(VII)(150mg，0.478mmol)和3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(217mg，0.621mmol，实施例1d)，以无水二氯甲烷(15ml)溶解后，于冰浴中搅拌，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(128mg，0.621mmol)，逐渐生成白色沉淀，冰浴反应2小时后，再加入N，N-二甲氨基吡啶(5.84mg，0.0478mmol)，撤冰浴，室温继续搅拌24小时。反应液过滤除去N，N-二环己基脲，以5％柠檬酸水溶液(10ml×3)萃取，再以饱和氯化钠水溶液(10ml×3)萃取，有机相加无水MgSO4干燥6h后，过滤，减压蒸干，粗品产物经薄层层析纯化，得到游离碱。将其溶于无水二氯甲烷(5ml)中并用氯化氢-无水乙醚液(2ml)处理，减压蒸干，得到为黄色固体的目标化合物丁二酸-3-(2-异内基)二硫4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐(110mg)。
MS(FAB)609.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.13(1H，s)；7.95(1H，s)；7.23(2H，d)；6.91(2H，d)；4.24(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.08-2.88(6H，m)；2.70-2.43(10H，m)；2.02(3H，s)；1.82(1H，m)；1.57-1.3(10H，m)；1.26(6H，d)。
实施例2
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代异戊烷代替溴代异丙烷，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)637.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.3(1H，s)；7.92(1H，s)；7.23(2H，d)；6.90(2H，d)；4.27(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.95(5H，m)；2.63-2.41(12H，m)；2.02(3H，s)；1.84-1.49(11H，m)；1.21(1H，m)；1.09(2H，m)；0.89(6H，d)。
实施例3
丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备。其中，步骤a)中采用溴代正丙烷代替溴代异丙烷，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)609.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.2(1H，s)；7.92(1H，s)；7.26(2H，d)；6.91(2H，d)；4.27(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.96(5H，m)；2.67-2.43(12H，m)；2.03(3H，s)；1.80-1.19(13H，m)；0.97(3H，t)。
实施例4
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备。其中，步骤a)中采用溴代正戊烷代替溴代异丙烷，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)637.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.2(1H，s)；7.92(1H，s)；7.23(2H，d)；6.90(2H，d)；4.26(2H，t)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.98(5H，m)；2.62(10H，m)；2.42(2H，s)；2.02(3H，s)；1.80-1.51(11H，m)；1.35-1.1(6H，m)；0.89(3H，t)。
实施例5
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备。其中，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)623.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，s)；7.92(1H，s)；7.19(2H，d)；6.90(2H，d)；4.24(2H，m)；3.81(3H，s)；3.62(2H，m)；3.06-2.87(6H，m)；2.56-2.37(12H，m)；2.0(3H，s)；1.94-1.3(11H，m)；1.26(6H，d)。
实施例6
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备。其中，步骤a)中采用溴代异戊烷代替溴代异丙烷；步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)651.2(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.57(1H，s)；7.89(1H，s)；7.19(2H，d)；6.90(2H，d)；4.26(2H，t)；3.81(3H，s)；3.62(2H，m)；3.04-2.95(5H，m)；2.64-2.56(6H，m)；2.42-2.38(8H，m)；2.04(3H，s)；1.92-1.22(13H，m)；0.88(6H，d)。
实施例7
戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备。其中，步骤a)中采用溴代正丙烷代替溴代异丙烷：步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)623.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.51(1H，s)；7.91(1H，s)；7.20(2H，d)；6.90(2H，d)；4.24(2H，m)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.05-2.95(5H，m)；2.61-2.40(12H，m)；2.01(3H，s)；1.92(2H，m)；1.68-1.09(13H，m)；0.97(3H，t)。
实施例8
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐的制备
按照对实施例1描述的方法制备。其中，步骤a)中采用溴代正戊烷代替溴代异丙烷；步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯盐酸盐，
MS(FAB)651.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，s)；7.90(1H，s)；7.23(2H，d)；6.90(2H，d)；4.25(2H，t)；3.81(3H，s)；3.63(2H，m)；3.04-2.96(5H，m)；2.61(2H，t)；2.56(6H，s)；2.42-2.38(6H，m)；2.01(3H，s)；1.92(1H，m)；1.63-1.19(16H，m)；0.89(3H，t)。
实施例9
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
干燥茄形瓶(25ml)中，加入美金刚胺(VIII)(200mg，0.927mmol)，3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(420mg，1.205mmol，实施例1中d)步骤制取的化合物)和三乙胺(129μl)，以无水二氯甲烷(15ml)溶解后，于冰浴搅拌，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(249mg，1.205mmol)，逐渐生成白色沉淀，冰浴反应2小时后，再加入N，N-二甲氨基吡啶(11.33mg，0.0927mmol)，撤冰浴，室温继续搅拌24小时。将反应液过滤除去N，N-二环己基脲，以5％柠檬酸水溶液(10ml×3)洗涤，再以饱和氯化钠水溶液(10ml×3)洗涤，有机相加无水MgSO4干燥6h后，过滤，减压蒸干，粗品产物经薄层层析纯化，得到为黄色油状的标题化合物丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺(180mg)。
MS(FAB)511.0(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)；4.23(2H，t)；3.06-2.93(6H，m)；2.61(2H，t)；2.38(2H，t)；2.13(1H，m)；1.98(3H，s)；1.80(2H，d)；1.62(4H，s)；1.38-1.13(12H，m)；0.84(6H，2s)。
实施例10
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
MS(FAB)539.0(M+H)-
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.04-2.92(5H，m)；2.63-2.59(4H，m)；2.38(2H，t)；2.13(1H，m)；1.99(3H，s)；1.80(2H，d)；1.62(4H，s)；1.50(1H，m)；1.38-1.13(8H，m)；0.88(6H，d)；0.84(6H，s)。
实施例11
丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
MS(FAB)511.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.25(2H，t)；3.04-2.29(5H，m)；2.69-2.58(4H，m)；2.38(2H，t)；2.12(1H，t)；2.00(3H，s)；1.80(2H，d)；1.64-1.19(12H，m)；0.96(3H，t)；0.84(6H，s)。
实施例12
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3戊烯酯美金刚酰胺
MS(FAB)539.1(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)；4.24(2H，t)；3.04-2.92(5H，m)；2.60(4H，m)；2.38(2H，t)；2.13(1H，t)；1.99(3H，s)；1.81(2H，d)；1.62(4H，s)；1.35-1.29(12H，m)；0.89(3H，t)；0.84(6H，s)。
实施例13
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
MS(FAB)525.2(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，s)；4.20(2H，t)；3.04-2.87(6H，m)；2.34(2H，t)；2.11(3H，m)；1.97(3H，s)；1.89(2H，m)；1.80(2H，d)；1.61(4H，s)；1.40-1.25(10H，m)；1.15(2H，dd)；0.84(6H，s)。
实施例14
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
MS(FAB)553.0(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.04-2.92(5H，m)；2.62(2H，t)；2.37(2H，t)；2.13(3H，m)；1.99(3H，s)；1.92(2H，m)；1.81(2H，d)；1.63(4H，s)；1.50(1H，m)；1.38-1.14(8H，m)；0.90(6H，d)；0.84(6H，s)。
实施例15
戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
MS(FAB)525.0(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.03-2.92(5H，m)；2.59(2H，t)；2.36(2H，t)；2.13(3H，m)；1.99(3H，s)；1.91(2H，m)；1.81(2H，d)；1.64(6H，m)；1.29(4H，dd)；1.14(2H，m)；0.97(3H，t)；0.84(6H，s)。
实施例16
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺的制备
按照对实施例9描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺。
MS(FAB)553.0(M+H)+
1H-NMR(CDC13)δ7.88(1H，s)；4.24(2H，t)；3.06-2.92(5H，m)；2.62(2H，t)；2.36(2H，t)；2.15(2H，t)；1.99-1.88(6H，m)；1.82(2H，d)；1.63(4H，s)；1.32-1.30(12H，m)；0.89(3H，t)；0.84(6H，s)。
实施例17
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯的制备
干燥茄形瓶(25ml)中，加入羟脲(IX)(56mg，0.7428mmol)，3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(260mg，0.7428mmol，实施例1步骤d)制备的产物)，以无水二甲基甲酰胺(15ml)溶解，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(153mg，0.7428mmol)，逐渐生成白色沉淀，室温反应2小时后，再加入N，N-二甲氨基吡啶(9.08mg，0.07428mmol)，室温继续搅拌24小时。反应液过滤除去N，N-二环己基脲，减压蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷溶解，以5％柠檬酸水溶液(10ml×3)洗涤，再以饱和氯化钠水溶液(10ml×3)洗涤，有机相加无水MgSO4干燥6h后，过滤，减压蒸干，粗品产物经薄层层析纯化，得到为黄色油状的标题化合物丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯(50mg)。
MS(FAB)430.0(M+Na)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，s)；7.32，6.79(2H，2s)；4.15(2H，t)；2.99-2.84(6H，m)；2.46(2H，t)；2.31(2H，t)；1.97(3H，s)；1.21(6H，d)。
实施例18
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯的制备
按照对实施例17描述的方法制备。具中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯，其它过程均相似。得到产物丁二酸3(2异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯，
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(1H，s)；4.27(2H，t)；3.06-2.94(5H，m)；2.66-2.52(6H，m)；2.00(3H，s)；1.65(1H，m)；1.48(2H，m)；0.88(6H，d)。
实施例19
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯的制备
按照对实施例17描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯，其它过程均相似。得到产物丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(1H，s)；7.32，6.79(2H，2s)；4.16(2H，t)；3.00，2.82(3H，2s)；2.88(2H，t)；2.62(2H，t)；2.46(2H，t)；2.31(2H，t)；1.97(3H，s)；1.55(2H，m)；1.27(4H，m)；0.85(3H，t)。
实施例20
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯的制备
按照对实施例17描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物，戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H，s)；7.25，6.74(2H，2s)；4.16(2H，t)；2.99-2.84(6H，m)；2.29(2H，t)；2.06(2H，t)；1.96(3H，s)；1.70(2H，t)；1.21(6H，d)。
实施例21
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯的制备
按照对实施例17描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物，戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，s)；7.25，6.74(2H，2s)；4.17(2H，t)；2.98，2.83(3H，2s)；2.88(2H，t)；2.64(2H，t)；2.29(2H，t)；2.06(2H，t)；1.97(3H，s)，1.72(2H，m)；1.60(1H，m)；1.45(2H，m)；0.84(6H，d)。
实施例22
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯的制备
按照对实施例17描述的方法制备。其中，改变条件为所用原料为按实施例1类似方法制备的3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯，其它过程均相似。得到产物，戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(1H，s)；7.26，6.75(2H，2s)；4.17(2H，t)；2.97，2.82(3H，2s)；2.88(2H，t)；2.63(2H，t)；2.29(2H，t)；2.06(2H，t)；1.97(3H，s)；1.72(2H，m)；1.55(2H，m)；1.28(4H，m)；0.85(3H，t)。
实施例23
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羟喹盐酸盐的制备
于干燥茄形瓶(25ml)中，加入氯碘羟喹(X)(146mg，0.480mmol)和3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(217mg，0.621mmol，实施例1d)，以无水四氢呋喃(15ml)溶解后，加入N，N-二环己基碳酰亚胺(128mg，0.621mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(5.84mg，0.0478mmol)，于回流下反应12小时。冷却，将反应液过滤除去N，N-二环己基脲，以5％柠檬酸水溶液(10ml×3)萃取，再以饱和氯化钠水溶液(10ml×3)萃取，有机相加无水MgSO4干燥6h后，过滤，减压蒸干，粗品产物经薄层层析纯化，得到游离碱。将其溶于无水二氯甲烷(5ml)中并用氯化氢-无水乙醚液(2ml)处理，减压蒸干，得到为黄色固体的目标化合物丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羟喹酯盐酸盐(150mg)。
1H-NMR(DMDSO-d6)δ8.98(1H，dd)；8.50(1H，dd)；8.03(1H，s)；7.75(1H，q)；7.70(2H，s)；4.15(2H，t)；2.97-2.85(6H，m)；2.43(2H，t)；2.32(2H，t)；1.96(3H，s)；1.20(6H.d)。
药理实验及分析
为评价本发明化合物药物(简称前药)在脑组织内外的分布状态，选择实施例中的标题化合物进行了大鼠脑及血浆中药物浓度的测定。
试验动物选用健康远交雄性S-D大鼠，体重180-220g。将大鼠随机分组，尾静脉给药，于给药0.083h，0.25h，0.5h，1h，3h，6h后处死大鼠，断头取血，同时获取大鼠脑组织，匀浆。将所取血样品和脑样品分别处理后，进行高效液相色谱(HPLC)分析，观察不同组织浓度分布变化。
表1为文拉法辛药物注入体内0.083h至6h在血浆和脑组织中相对浓度的数据。
表1文拉法辛体内作用0.083h-6h的血浆和脑匀浆相对浓度值
| 血浆 | 时间(h) | 文拉法辛 组数(n＝4) | 均值 | |||
| 0.083 | 41.9 | 39.7 | 39.9 | 39.5 | 40.2 | |
| 0.25 | 39 | 39.3 | 39 | 38.6 | 39.0 | |
| 0.5 | 38.2 | 32.8 | 38 | 32.2 | 35.3 | |
| 1 | 26.9 | 22.3 | 18.6 | 18.6 | 21.6 | |
| 3 | 14.5 | 13.4 | 10.6 | 10.9 | 12.3 | |
| 6 | 1.8 | 2.4 | 1.7 | 3.2 | 2.3 | |
| 脑匀浆 | 0.083 | 50 | 77.0 | 40.6 | 50 | 54.4 |
| 0.25 | 36.4 | 31.8 | 36.7 | 36.4 | 35.3 | |
| 0.5 | 30.9 | 31.8 | 31.8 | 30.9 | 31.4 | |
| 1 | 28 | 27.5 | 21.6 | 28 | 26.3 | |
| 3 | 7.2 | 9.4 | 11.6 | 6 | 8.6 | |
| 6 | 1.2 | 4.9 | 4.8 | 5.6 | 4.1 | |
表1数据表明，文拉法辛在血浆和脑组织内代谢速度无明显差异，在二者中分布也无明显差异。
表2和表3为本发明化合物前药进入体内作用0.083h至6h在血浆和脑组织相对浓度的数据，以及该前药释放出的文拉法辛在血浆和脑组织中相对浓度的数据。
表2实施例1化合物前药体内作用0.083h-6h的血浆和脑匀浆相对浓度值
| 药物作用时间(h) | 血浆 | 脑匀浆 | ||
| 前药 | 文拉法辛 | 前药 | 文拉法辛 | |
| 0.083 | 5.2 | 15.90 | 132.5 | 13.1 |
| 0.25 | 2.1 | 8.0 | 86.6 | 14.4 |
| 0.5 | 0 | 7.2 | 79.9 | 63.5 |
| 1 | 0 | 0 | 56.0 | 41.2 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 27.1 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表2中数据显示，实施例1化合物前药在血浆中0.5h即检测不到，在脑中2h时检测不到；释放出的文拉法辛在血浆中0.083h左右达到峰值，而在脑中0.5h时达到峰值，且明显高于血浆；脑中释放出的文拉法辛的浓度明显高于其在血浆中的浓度。结果表明：实施例1化合物前药在血浆中代谢速度较快；在脑中的浓度明显高于血浆，且清除速度也慢于血浆；脑中释放出的文拉法辛的浓度明显高于血浆，代谢时间长于血浆。
表3实施例2化合物前药体内作用0.083h-6h的血浆和脑匀浆相对浓度值
| 药物作用时间(h) | 血浆 | 脑匀浆 | ||
| 前药 | 文拉法辛 | 前药 | 文拉法辛 | |
| 0.083 | 107.1 | 0 | 84.6 | 0 |
| 0.25 | 80.2 | 0 | 67.2 | 0 |
| 0.5 | 38.7 | 30.3 | 90.0 | 55.2 |
| 1 | 0 | 26.3 | 49.4 | 76.6 |
| 2 | 0 | 3.08 | 5.08 | 45.2 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 66.3 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表3中数据显示；实施例2化合物前药在血浆中1h时检测不到，而在脑中3h时即检测不到；释放出的文拉法辛的浓度在血浆中0.5h左右达到峰值，而在脑中1h左右达到峰值；脑中释放出的文拉法辛的浓度明显高于其在血浆中的浓度。结果表明，该化合物前药在血浆中的代谢速度较快；在脑中的浓度高于同时间在血浆中的浓度：脑中释放出的文拉法辛的浓度明显高于血浆，代谢时间长于血浆。
用同样方法，分别对实施例中的标题化合物前药及该前药释放出的对应原药在大鼠体内作用30分钟后脑及血浆中浓度进行测定，并计算脑及血浆中相对浓度比，计算结果列于表4。
表4实施例中化合物前药和原药体内作用0.5h脑和血浆中相对浓度比值
| 化合物 | 前药在脑和血中浓度比 | 原药在脑和血中浓度比 |
| 实施例1 | 80∶0 | 8.8∶1 |
| 实施例2 | 2.3∶1 | 1.8∶1 |
| 实施例3 | 9.5∶1 | 3.5∶1 |
| 实施例4 | 4.6∶1 | 7.2∶1 |
| 实施例5 | 1.2∶1 | 1.3∶1 |
| 实施例6 | 5.0∶1 | 4.3∶1 |
| 实施例7 | 4.6∶1 | 7.2∶1 |
| 实施例8 | 3.5∶1 | 6.9∶1 |
| 实施例9 | 9.6∶1 | 8.3∶1 |
| 实施例10 | 3.3∶1 | 6.9∶1 |
| 实施例11 | 7.1∶1 | 3.4∶1 |
| 实施例12 | 7.2∶1 | 8.1∶1 |
| 实施例13 | 5.8∶1 | 6.3∶1 |
| 实施例14 | 1.3∶1 | 3.4∶1 |
| 实施例15 | 4.2∶1 | 3.9∶1 |
| 实施例16 | 1.2∶1 | 1.3∶1 |
| 实施例17 | 3.3∶1 | 4.8∶1 |
| 实施例18 | 4.9∶1 | 3.7∶1 |
| 实施例19 | 2.5∶1 | 3.2∶1 |
| 实施例20 | 6.2∶1 | 8.7∶1 |
| 实施例21 | 1.2∶1 | 1.3∶1 |
| 实施例22 | 3.3∶1 | 2.8∶1 |
| 实施例23 | 4.6∶1 | 5.3∶1 |
表4中数据显示，给药0.5h后，实施例1至23化合物前药在脑和血中浓度比范围为1.2∶1至80∶0，说明它们在脑中浓度高于血中浓度；而实施例中化合物在体内释放出的原药，其在脑和血中浓度比范围为1.3∶1至8.8∶1，脑中释放出原药的浓度明显高于其在血浆中的浓度。这说明，本发明的化合物作为前体药物，有明显的脑靶向性；释放出的原药能明显在脑内富集。
Claims (10)
1、作用于中枢神经系统的前药，为通式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
其中，R表示CH(CH3)2或CH2CH2CH(CH3)2或CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH3或CH(CH3)2或
n表示0或2或3；
Drug表示药物文拉法辛、美金刚胺、羟脲、或氯碘羟喹，并以其所含游离羟基或胺基作为开放端连接形成通式(I)所示化合物。
2、根据权利要求1所述的作用于中枢神经系统的前药，其特征在于，n为2或3。
3、根据权利要求1所述的作用于中枢神经系统的前药，其特征在于，R表示CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、或CH2CH2CH2CH2CH3。
4、根据权利要求1至3任一所述的作用于中枢神经系统的前药，其特征在于，具体为以下化合物中的一种、或其药学上可接受的盐：
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，
丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，
戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯，以及
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛酯。
5、根据权利要求1至3任一所述的作用于中枢神经系统的前药，其特征在于，具体为以下化合物中的一种、或其药学上可接受的盐：
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
丁二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，
戊二酸-3-(2-正丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺，以及
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺。
6、根据权利要求1至3任一所述的作用于中枢神经系统的前药，其特征在于，具体为以下化合物中的-种、或其药学上可接受的盐：
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯，
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯，
丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯，
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯，
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯，以及
戊二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯羟脲酯。
7、根据权利要求1至3任一所述的作用于中枢神经系统的前药，其特征在于，具体为丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯氯碘羟喹盐酸盐。
8、一种制备权利要求1至3任一所述化合物的方法，该方法包括：在活化剂N，N-二环己基碳酰亚胺存在下，使通式(VI)化合物与通式(XII)、通式(VIII)、通式(IX)、或通式(X)的化合物反应，
式中，n和R与权利要求1中表示相同。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0-70℃的范围内进行。
10、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，制备通式(VI)化合物包括以下步骤：
a)在混合溶剂中，硫代硫酸钠与RBr混合，油浴加热回流10h毕反应，得到通式(XIII)化合物备用；
b)将4-甲基-5-噻唑乙醇和碘甲烷混合后加热至回流，2h后反应完全得到式(XIV)所示的碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑备用；
c)将NaOH和式(XIV)化合物、通式(XIII)的化合物溶于水后，用二氯甲烷萃取，合并有机液，干燥、过滤、 减压旋干，得粗品产物，纯化后得到通式(XI)所示化合物备用；
d)将通式(XI)的化合物与丁二酸酐或者戊二酸酐和N，N-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷溶解后，搅拌加热至回流反应6h，反应液水洗，有机相干燥、过滤、蒸干得到通式(VI)化合物。
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