CN107286114B - Ampa受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于与谷氨酸功能低下的病症、神经退行性疾病、呼吸抑制的疾病或症状的用途；特别是用于与AMPA受体有关的疾病或症状中的用途。
Figure DSA0000128655090000011

Description

AMPA受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责多种行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及基本功能(例如：呼吸)，直至更复杂的功能(例如：记忆和认知)。不同脑区之间的神经元活性的不平衡可能导致多种障碍，所述障碍包括精神和神经障碍、呼吸抑制以及涉及神经营养因子缺乏的障碍，所述精神和神经障碍包括记忆损伤、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感或情绪障碍。在特定方面，本发明涉及用于治疗上述病症的化合物以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。
背景技术
在哺乳动物的前脑中，许多位点的突触释放的谷氨酸剌激两类突触后离子型谷氨酸受体。这两类受体通常指DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体介导不依赖于电位的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生依赖于电位的迟慢兴奋性电流。对海马或皮质的切片的研究表明，介导快速EPSC的AMPA受体通常是在多数谷氨酸能突触中占优势的组分，并且AMPA受体的活性通常是NMDA受体活性的先决条件。
AMPA受体的表达遍布中枢神经系统。如Monaghan等在BrainResearch324：160-164(1984)中所报道的，在新皮质的浅层、海马的各主要突触区和纹状体复合体(striatalcomplex)中发现了高浓度的所述受体。动物和人类的研究表明，这些结构组织复杂的知觉一运动(perceptual-motor)过程，并为更高级的行为提供基础。因此，AMPA受体介导了负责许多认知活动的脑网络中的传递。另外，AMPA受体在对负责控制呼吸的吸气驱动进行调控的脑区中表达(Paarmann等，Journal of Neurochemistry，74：1335-1345(2000)))。
由于上述原因，调控并由此增强AMPA受体功能的药物可能对智力行为以及由药剂(例如：阿片样物质(opioids)和阿片剂(opiates))或其它方式诱发的呼吸抑制的逆转具有显著的有益效果。此类药物还应当有利于记忆编码。例如Arai和Lynch在BrainResearch598：173-184(1992)中所报道的，实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触反应的大小可以强化对长期增强(long-term potentiation，LTP)的诱导。LTP是随已知在学习过程中大脑内发生的重复性生理学活动而产生的突触联系的强度的稳定增加。
如由多个范式(paradigm)所评价的，增强谷氨酸受体的AMPA亚型的功能的化合物促进LTP的诱导，并有利于获取学习任务。例如见Granger等，Synapse 15：326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91：777-781(1994)；Arai等，BrainRes.638：343-346(1994)；Staubli等，PNAS 91：11158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等，JPET278：627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146：553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)Porrino等，PLoSBiol 3(9)：1-14(2006)以及Lynch和Rogers的US专利5,747,492。大量证据显示LTP是记忆的基础。例如，由delCerro和Lynch在Neuroscienc e49：1-6(1992)中所报道的，阻断LTP的化合物会干扰动物记忆形成，并且破坏人类学习的特定药物拮抗LTP的稳定性。学习简单的工作在海马中诱导LTP，在海马中保留由高频剌激产生的LTP(Whitlock等，Science 313：1093-1097(2006))，而维持LTP的机制可以维持空间记忆(Pastalkova等，Science 313：1141-1144(2006))。在学习领域中具有重大意义的发现是在体内以AMPA型谷氨酸受体正性调控剂进行治疗可以恢复中年动物中基本树突的LTP的稳定性(Rex等，J.Neurophysiol.96：677-685(2006))。
增强AMPA受体功能的药物可以有效地逆转阿片样物质和巴比妥酸盐诱导的呼吸抑制，而不会逆转止痛反应((Ren等，American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，174：1384-1391(2006))。因此，这些药物可以用于预防或逆转阿片样物质诱发的呼吸抑制，并可以减轻其它形式的呼吸抑制，包括使用镇静剂和睡眠呼吸暂停引起的呼吸抑制。兴奋性突触传递提供在特定的脑区内增加神经营养因子的主要途径。由此，发现通过调控剂来增强AMPA受体功能可以增加神经营养因子(尤其是脑衍生神经营养因子或BDNF)的水平。例如，见Lauterborn等，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等，U.S.专利6,030,968；Lauterborn等，JPET 307：297-305(2003)；和Mackowiak等，Neuropharmacology43：1-10(2002))。其它研究将BDNF水平与许多神经系统疾病联系在一起，例如帕金森病、注意力不足过动症(ADHD)、孤独症、脆性X综合症和雷特综合症(RettSyndrome，RTT)。例如，见O’Neill等，Eur.J.Pharmacol.486：163-174(2004)；Kent等，Mol.Psychiatry 10：939-943(2005)；Riikonen等，J.Child Neurol.18：693-697(2003)和Chang等，Neuron 49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可以用于治疗上述以及其它由谷氨酸能不平衡或神经营养因于缺乏而导致的神经系统疾病。
″AMPA受体增效剂″的化合物可以为取代的苯甲酰胺，所述取代的苯甲酰胺包括例如6-(哌啶-1-羰基)喹喔啉(CX516；Ampalex)。CX516在用于检测治疗记忆障碍、精神分裂症和忧郁症的有效药物的动物试验中有活性。在三个独立的临床试验中，CX516显示了有效促进多种形式的人类记忆的证据(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146：553-559(1997))。
已经发现另一类AMPA受体增效剂(苯并噁嗪)在用于评价产生认知增强的可能性的体外和体内模型中具有极高的活性(Rogers和Lynch；美国专利No.5,736,543)。取代的苯并噁嗪是刚性的苯甲酰胺类似物，与柔性的苯甲酰胺CX516相比，具有不同的受体调控特性。
已经发现某些2，1，3取代的苯并噁二唑(benzoxadiazole)化合物在注意力不足过动症(ADHD)、精神分裂症和认知的动物模型中，明显且出人意料地比先前在US2002/0055508和US2002/0099050中公开的化合物更有效。这类新的N，N-二取代的酰胺(I)显示出显著的增强AMPA介导的谷氨酸能突触反应的活性，并且已经有多个化合物进入临床研究阶段，例如，CX717，CX1739，CX1942等。
化合物N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺(化合物a)是2，1，3取代的苯并噁二唑类化合物。此化合物具有极高的活性(Street，Leslie，Mueller，Rudolf and Lee，Stephen；WO2008143963)。腹腔注射给药后，此化合物使大鼠齿状回内的场EPSP的振幅提高21％，其明显比CX516活跃得多，腹膜内注射CX516使得所述场EPSP的振幅提高9％。腹腔注射此化合物能对100％的抑制2mg/kg的右旋苯丙胺诱导的兴奋。由此，我们推测化合物I可能是临床化合物的类似物甚至就是临床在研化合物。
虽然此类化合物具有良好活性，但其临床给药剂量高，接近最大耐受剂量，例如，CX717临床给药剂量高达1500mg/d，CX1739临床给药剂量也达到了900mg/d。高剂量用药会带来严重的副作用。分析其原因，主要源于药物在体内的分布情况广泛。药物在外周器官的分布较多时，容易产生毒副作用，同时，也会降低药物在脑组织的分布比例，降低药物疗效。
Figure BSA0000128655120000051
发明内容
本发明包括以结构式I表示并在下面的具体实施方式部分中描述的化合物。已经发现施用此类化合物可以提高AMPA受体增效剂化合物N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺脑内分布，提高药物疗效，同时降低药物在外周器官的分布从而减少药物的毒副作用。并在抗阿片引起的呼吸抑制实验中显著提高小鼠存活率。所述化合物明显且出人意料地比原型化合物(化合物a)更有效力，在显著更的低摩尔剂量下即能达到原药(化合物a)相同的抗致死效果。该活性转化为药物化合物和相应的使用方法(包括治疗方法)，相比于现有技术的组合物，该方法所使用的本发明的化合物的浓度显著降低。
本发明涉及AMPA受体增效剂的脑靶向前药，这些化合物具有如下结构(I)的物质，或该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：
Figure BSA0000128655120000052
其中，R1表示C1-C5的支链或非支链烷基或
Figure BSA0000128655120000053
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5。
优选的实施例方式包括通式(I)所示的化合物，及该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：
Figure BSA0000128655120000061
其中，R1表示CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2或
Figure BSA0000128655120000062
R2表示CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2或
Figure BSA0000128655120000063
优选CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2；
n表示2或3。
更优选的实施例方式包括通式(II)所示的化合物，及该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：
Figure BSA0000128655120000064
其中，R1表示CH3或
Figure BSA0000128655120000065
优选CH3。
仍然更优选实施例方式为以下化合物中的一种，及该化合物的几何或光学异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或多晶型物：
丁二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-丙基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-丙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(L-抗坏血酸))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
本发明的化合物的合成优选通过下述方案进行。可选择地，也可以使用由本领域现有的方法学确定的类似的合成法。
合成路线1：
Figure BSA0000128655120000091
R1表示C1-C5的支链或非支链烷基；
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5。
合成路线2：
Figure BSA0000128655120000092
其中，R1表示
Figure BSA0000128655120000093
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5。
在合成路线1中，4-甲基-5噻唑乙醇先用碘代烷烃烷基化后与氢氧化钠、烷基硫代硫酸钠反应开环，羟基与酸酐反应生成酸，酸在缩合剂(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)作用下与AMPA受体增效剂N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺(代号：化合物a)反应得到目标产物。
在合成路线2中，4-甲基-5噻唑乙醇先与叔丁基-3-溴丙酸反应成盐，后在氢氧化钠、烷基硫代硫酸钠条件下开环。开环中间体与酸酐在催化剂(4-二甲氨基吡啶)成酸。在缩合剂(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)作用下，酸在与AMPA受体增效剂缩合。缩合产物在高氯酸条件下脱叔丁基暴露酸基团，酸与乙酰基保护的葡萄糖/L-抗坏血酸在缩合剂(N，N一二环己基碳二亚胺)下缩合。缩合产物经碳酸钠脱除乙酰基得到目标产物。
以上结构式I化合物可转化为其药学上可接受的溶剂合物
一些结构式I化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明还包括式结构式I化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
定义
本文所用的术语″化合物″指本文公开的任意一种特定的化学化合物。在上下文中的应用中，该术语通常指单个化合物，但是在某些情况下也可以指公开的化合物的立体异构体和/或光学异构体(包括对映体纯(enantiopure)化合物、富对映异构体化合物和外消旋混合物)。
术语″有效量″指选定的式I的化合物的量，在上下文预期的用途中，该化合物的量能够实现预期的结果，例如：通过提高AMPA受体活性来增强谷氨酸能突触反应。精确用量可以依赖于所选的特定化合物和它的预期用途、受试者的年龄和体重、给药途径等(包括该化合物的效用的持续时间)而改变，但是可以由常规实验容易地确定。在治疗病症或疾病状态时，有效量为用于有效地治疗该特定病症或疾病状态的量。
术语″药学上可接受的载体″指对给药的受试者没有不能接受的毒性的载体或赋形剂。E.W.Martin在″Remington′s Pharmaceutical Sciences.″中详尽地描述了药学上可接受的赋形剂。
胺化合物的″药学上可接受的盐″(例如：本发明中预期的胺化合物)为具有以无机阴离子或有机阴离子作为相反离子的钱盐，所述无机阴离子例如：氯、澳、腆、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等等，所述有机阴离子例如：乙酸根、丙二酸根、丙酣酸根、丙酸根、富马酸根(fumarate)、肉桂酸根(cinnamate)、甲苯磺酸根(tosylate)等等。
本说明书中通篇使用的术语″患者″或″受试者″用于描述采用本发明提供的化合物或组合物进行治疗或使用本发明提供的化合物或组合物的动物，通常为哺乳动物，包括人类。对于治疗或应用于那些特定动物(具体地，例如：受试者为人、或患者)所特有的病症或疾病状态，术语患者或受试者指该特运动物。
术语″感觉运动问题″用来描述在不能整合源自五种己知感觉方式的外部信息从而指导合适的身体反应(包括运动和行动)的患者或受试者中出现的问题。
术语″认知工作″或″认知功能″用来描述患者或受试者的涉及思考或认识的努力或过程。顶叶、颞叶和额叶的联络皮质(association cortices)(约占全部人类脑组织的75％)的多种功能负责大量的在感觉输入与运动输出之间进行的信息处理。联络皮质的多种功能通常指认知，所述认知的字面意义是指认识世界的过程。选择性关注特定的剌激、认识并识别这些相关剌激的特征以及计划并体验应答是一些由人脑介导的与认知相关的过程或能力。
术语″脑网络″用来描述脑的不同解剖学区域，所述不同解剖学区域之间通过神经元细胞(neuronal cell)的突触活动而彼此进行沟通。术语″AMPA受体″指在一些膜中发现的蛋白质聚集体，该受体允许阳离子穿过所述膜以响应谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)的结合(binding)，但是不响应NMDA的结合。
术语″兴奋性突触″用来描述一种细胞问连接，在该连接处，由一个细胞释放一种化学信使而引起另一个细胞的外膜去极化。兴奋性突触描述具有逆转电位(reversalpotential)的突触后神经元，该逆转电位比阔电位(threshold potential)更大(morepositive)，因此在此类突触中，神经递质提高了获得兴奋性突触后电位的可能性(触发神经元产生动作电位)。逆转电位和阔电位决定了突触后兴奋和抑制。如果突触后电位(“PSP”)逆转电位比动作电位的阔值大，则神经递质的作用是兴奋性的，并产生兴奋性突触后电位(″EPSP″)并由所述神经元触发动作电位。如果突触后电位的逆转电位比动作电位的阔值更小(more negative)，则神经递质是抑制性的，并可以产生抑制性突触后电位(IPSP)，由此降低突触触发动作电位的可能性。突触后动作的一般原则是：如果逆转电位比阔值更大，则产生兴奋性结果；如果逆转电位比阔值更小，则出现抑制。例如，见由DalePurves编辑的Neuroscience(神经学)，第7章，(Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA1997)。
术语″运动工作″用来描述患者或受试者采取的涉及运动或动作的努力。
术语″感知工作″用来描述患者或受试者的专注于感觉输入的行为。
术语″突触反应″用来描述在一个细胞中由另一个与它紧密接触的细胞释放的化学信使所导致的生物物理反应。
术语″谷氨酸功能低下的病症(hypoglutamatergic condition)″用来描述由谷氨酸(或相关的兴奋性氨基酸)介导的传递减少到低于正常水平的状态或病症。传递包括谷氨酸的释放、结合至突触后受体、以及整合至这些受体的通道的开放。谷氨酸功能低下的病症的终点是降低兴奋性突触后电流。该兴奋性突触后电流可以来自于上述提到的三个传递阶段中的任意一个阶段。被认为是谷氨酸功能低下的病症并可以用根据本发明的化合物、组合物和方法治疗的病症或疾病状态包括例如：记忆丧失、痴呆、抑郁症、注意力障碍(attention disorder)、性功能障碍、运动障碍(movement disorder)(包括帕金森病、精神分裂症或精神分裂症样行为)、记忆和学习障碍(memory and learning disorder)(包括由衰老、外伤、中风和神经退化性疾病引起的障碍，例如：与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老、呼吸抑制和睡眠呼吸暂停相关的障碍)。本领域普通技术人员可以容易地识别并诊断这些病症。
术语″皮质一纹状体失衡″用来描述在互联皮质(interconnected cortex)和下面的(under lying)纹状复合体(striatal complex)中的神经元活性的平衡偏离正常状态。″活性″可以通过电记录或分子生物学技术来评价。失衡可以通过将这些测量方法应用于上述两种结构或通过功能性(行为的或生理学的)标准来确定。
术语″情感障碍″或″情绪障碍″描述当悲伤或高兴过度强烈并且对生活活动的压力持续超出预期的效果、或内源性地产生悲伤或高兴时的状况。本文所用术语″情感障碍″包含所有类型的情绪障碍，例如在Diagnostic andStatistical Manual of MentalDisorders，第四版(DSM IV)，第317-391页中所描述的。
术语″精神分裂症″用来描述普通类型的精神病病症，其特征为思考过程失调(例如：错觉和幻觉)，以及对其他人和外部世界的个人注意力严重减退并只专注于他或她自已。目前认为精神分裂症是一组精神障碍，而不是单一的实体，并且反应性精神分裂症和进行性精神分裂症之间存在差异。本文所用的术语精神分裂症或″精神分裂症样″包含所有类型的精神分裂症，包括流动性精神分裂症(ambulatory schizophrenia)、紧张性精神分裂症、青春型精神分裂症、潜伏型精神分裂症、进行性精神分裂症(processschizophrenia)、假性神经症型精神分裂症、反应性精神分裂症、单纯型精神分裂症、和相关的精神障碍(psychotic disorder)(此类障碍与精神分裂症类似)，但是本质上不是必须被诊断为精神分裂症。精神分裂症和其它精神障碍可以用例如在Diagnostic and Statistical ManualofMental Disorders(第四版)(DSM IV)的293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8部分中确立的指导方法进行诊断。
术语″脑功能″用来描述对外部剌激和内部动机过程进行感知、整合、过滤和应答的组合工作。术语″受损″用来描述在低于正常的水平运行的功能。受损的功能可能显著地受到影响，以致该功能几乎不能进行、实质上不存在或以显著低于正常的方式运行。受损的功能还可以是次优选的(sub-optimal)。所述受损的功能随患者的严重程度以及要治疗的病症而改变。
本文所用的术语″呼吸抑制″指以呼吸频率以及驱动颅和脊髓运动神经元的吸气减少为特征的多种病症。具体地，呼吸抑制指与呼吸节奏产生的活动相关的脊髓神经系统网络不响应血液中累积的PC02水平(或P02水平降低)，并且不能随后剌激控制肺部肌肉系统的运动神经元。
本文所用的术语″睡眠呼吸暂停″指与呼吸相关的睡眠障碍，有两种类型：中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停。中枢性睡眠呼吸暂停被定义为：在睡眠过程中导致所有呼吸努力(respiratory effort)停止的神经学病症，通常伴随血氧饱和度降低，如果控制呼吸的脑干中枢关闭，则不存在呼吸努力也没有呼吸。自动呼吸反射会使人从睡眠中醒来，因此可能导致几乎没有睡眠。阻塞性睡眠呼吸暂停的特征为在睡眠过程中由于上呼吸道阻塞和/或萎陷(collapse)而引起的呼吸反复性暂停，并随后醒来以进行呼吸。在呼吸暂停的过程中，延续呼吸努力。
除非另外描述，术语″共同给药″或″组合治疗″用来描述以有效量同时使用至少两种活性化合物来治疗疾病状态或病症的治疗。尽管术语共同给药优选包括同时给患者施用两种活性化合物，但是所述化合物不是必须同时施用于患者，只要在患者中同时存在有效量的单个化合物即可。
治疗方法
根据本发明的一个方面，提供了用于治疗患有谷氨酸功能低下的病症、或患有兴奋性突触数量或强度不足或AMPA受体的数量不足的哺乳动物受试者的方法。在所述受试者中，记忆或其它认知功能可能受损、或出现皮质/纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明能够治疗的记忆障碍和学习障碍包括由例如衰老、外伤、中风和神经退化性疾病所导致的障碍。神经退化性疾病的实例包括但不限于：与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老相关的疾病。本领域技术人员能够容易地识别并诊断上述病症，并通过给患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗上述病症。
在另一方面中，本发明提供了用于在患有呼吸抑制的受试者中减轻或抑制该病症的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的本发明的化合物，该化合物的量足以减轻或抑制呼吸抑制。在本发明的又一方面中，提供了用于减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的本发明的化合物与阿片剂的组合；所述阿片剂的实例包括但不限于阿芬太尼和芬太尼。
在又一方面中，本发明提供了用于在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减轻或抑制与呼吸相关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的本发明的化合物，该化合物的量足以减轻或抑制与呼吸相关的睡眠障碍。
给药、剂量和制剂
如上所述，本发明的化合物和方法提高了AMPA受体增效剂在脑内的分布，并且可用于治疗谷氨酸功能低下的病症。它们还可以用于治疗由兴奋性突触的数量或强度不足、或AMPA受体的数量不足而引起的病症，例如：记忆受损或其它认知功能受损。它们还可以用于治疗由皮质/纹状体失衡而导致的精神分裂症或精神分裂症样行为，并促进依赖于AMPA受体的学习行为。
在用本发明的化合物、药物组合物和方法治疗的受试者中，记忆或其它认知功能可能受损或者可能出现皮质/纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明可以治疗的记忆障碍和学习障碍包括：由衰老、外伤、中风和神经返化性疾病所导致的障碍。神经返化性疾病的实例包括但不限于与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老相关的疾病。本领域的普通技术人员能够容易地识别并诊断上述病症，并通过给患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来进行治疗。
通常，可以根据受试者的体重和病症并根据标准药物实验来确定所述化合物的给药剂量和途径。所使用的剂量水平可以在大的范围内变动，并且本领域技术人员能够容易地确定所述剂量水平。典型地，施用毫克直至克的量。所述组合物可以通过多种途径向受试者给药，例如：口服、经皮、经外用神经或经肠胃外给药，即由静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射，其中包括口腔、直肠和经皮给药。根据本发明的方法预期治疗的受试者为动物，尤其为哺乳动物，包括人类、伴侣动物(companion animal)、驯养动物、实验室动物等等。
含有根据本发明的化合物的制剂可以为固体、半固体、冻干的粉末或液体剂型，例如：片剂、胶囊、粉末、持续释放的制剂、溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、乳膏、软膏、洗剂、气雾剂、贴片(patches)等等，优选以适合于单次给药的精确剂量的单位剂型。
根据本发明的药物组合物包括有效量的一种或多种本发明的化合物，并通常含有常规的药物载体或赋形剂，且可以另外含有其它药用试剂、载体、佐剂、添加剂等等。优选地，所述组合物中本发明的一种或多种化合物约为0.5-75重量％或更多，剩余部分主要由合适的药物赋形剂组成。对于口服给药，所述赋形剂包括药物级别的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镇、糖精纳、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、茂糖、碳酸馍等等。如果需要，所述组合物还可以含有微量的无毒的辅助物质，例如：湿润剂、乳化剂或缓冲液。
液体组合物可以通过将所述化合物(约0.5-20重量％或更多)和任选的药物佐剂溶解或分散在载体中，形成溶液或悬浮液而制得，所述载体例如生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇。为了在口服液体制剂中使用，所述组合物可以制备成溶液、悬浮液、乳液或糖浆，以液体形式或适于在水或常规的生理盐水中水合的干态形式提供。
当以用于口服给药的固体制剂形式使用所述组合物时，该制剂可以为片剂、颗粒、粉剂、胶囊等等。在片剂中，所述组合物通常与添加剂(例如：赋形剂，如糖或纤维素制剂；粘合剂，如淀粉糊或甲基纤维素；填料；崩解剂(disintegrator)以及其它通常用于生产医药制剂的添加剂配制成制剂。
用于肠胃外给药的可注射组合物通常含有处于适于静脉内(i.v.)的溶液中的化合物，所述溶液例如为无菌的生理盐水路液。所述组合物还可以配制成处于液体或磷脂中、处于脂质体悬浮液或处于含水的乳液中的悬浮液。
制备上述剂型的方法是已知的，并且对于本领域技术人员是显而易见的，例如见Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，1985)。施用的组合物可以含有药学上有效量的选定的化合物，以实现提高受试者脑内AMPA受体增效剂浓度。
附图说明
图1为实施例15对呼吸抑制大鼠呼吸频率的影响
图2为实施例15对呼吸抑制大鼠通气量的影响
具体实施方式
现参照以下说明性的实施例进一步解释本发明。
实施例1
丁二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000181
a)乙基硫代硫酸钠(R2＝CH2CH3)的制取
将溴代乙烷(10.9g，100mmol)溶于30ml无水乙醇中，硫代硫酸钠(24.8g，100mmol)溶于60ml水中，将上述两溶液混合，油浴加热回流10h，毕，减压浓缩，干燥，得到为白色晶体的乙基硫代硫酸钠(15.2g)，有令人不愉快气味。
b)碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(R1＝CH3)的制取
将4-甲基-5-噻唑乙醇(100g，698.2mmol)和碘甲烷(100ml，1500.0mmol)的混合液于油浴加热至回流，2h后反应完全。减压蒸除过量的碘甲烷后，得到为黄色晶状固体碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(191.4g)。mp：82-84℃。
c)N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(乙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺的制取(R1＝CH3，R2＝CH2CH3)
N2保护，将NaOH(4g)和碘化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(14.3g，50mmol，实施例1b)溶于水(30ml)，再加入乙基硫代硫酸钠(19.7g，120mmol，实施例1a)，室温下反应半小时，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机液，减压旋干，得粗产品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇100∶1)，得到黄色油状的N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(乙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(4.8g)。
MS(ESI)：236([M+H]+)
1HNMR(CDCl3)δ7.96，7.84(1H，2s)；3.55-3.43(2H，m)；2.98，2.83(3H，2s)；2.70(2H，t)；2.64(2H，q)；1.96，1.86(2s，3H)；1.19(3H，t)。
d)3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(R1＝CH3，R2＝CH2CH3，n＝2)的制取
将N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(乙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(2.35g，10mmol，实施例1c)，丁二酸酐(3.4g，30mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.1g，1.0mmol)，以无水二氯甲烷(50ml)溶解后，于油浴中搅拌加热至回流，反应6h，TLC检测显示反应完全。旋干反应液，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(100∶1)得到黄色油状产物3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(3.1g)。
e)丁二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
于干燥茄形瓶(250ml)中，加入N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺(1.0g，3.6mmol)和3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯基丁二酸单酯(1.6g，4.7mmol，实施例1d)，4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mol)，三乙胺(0.5ml，3.6mmol)，1-羟基-苯并-三氮唑(0.49g，3.6mmol)以二氯甲烷(50ml)溶解后，加热至回流，15min后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1g，5.4mol)，回流5h，TLC监测反应完全。旋干反应液，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)得目标产物丁二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(1.21g)。
MS(ESI)593(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.56，3.49(2H，m)；4.26(2H，m)；3.04-2.87(8H，m)；2.62-2.55(6H，m)；2.11-1.60(11H，m)；1.27(3H，t)。
实施例2
丁二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000201
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代丙烷代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
MS(ESI) 607(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-5.56，3.51(2H，m)；4.27(2H，m)；3.03-2.87(8H，m)；2.62(6H，m)；2.14-1.32(17H，m)；0.89(3H，t)。
实施例3
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000202
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代丙烷代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 607(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.92-7.82(3H，m)；7.40(1H，d)；4.71-4.56，3.50(2H，m)；4.25(2H，m)；3.04-2.86(8H，m)；2.60-2.53(4H，m)；2.13(1H，m)；2.03，1.96(3H，2s)；1.91-1.59(8H，m)；1.24(6H，d)。
实施例4
丁二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000211
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代丁烷代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 621(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.82(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.56，3.49(2H，m)；4.26(2H，m)；3.03-2.87(8H，m)；2.61(6H，m)；2.00，1.98(2s，3H)；1.98-1.25(12H，m)；0.91(3H，t)。
实施例5
丁二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000212
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代异丁烷代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 621(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.82(3H，m)；7.41(1H，d)；4.72-4.56，3.50(2H，m)；4.27(2H，m)；3.01-2.87(8H，m)；2.61-2.49(6H，m)；2.00，1.98(3H，2s)；1.92-1.25(9H，m)；0.97(6H，d)。
实施例6
丁二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000221
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代戊烷代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 635(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.59，3.49(2H，m)，4.26(2H，m)；3.01-2.87(8H，m)；2.61(6H，m)；2.14-1.32(17H，m)；0.89(3H，t)。
实施例7
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000222
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代异戊烷代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 635(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.82(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.59，3.50(2H，m)；4.26(2H，m)；3.00-2.87(8H，m)；2.61(6H，m)；2.05，2.01(3H，2s)；1.93-1.25(11H，m)；0.89(6H，d)。
实施例8
丁二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000231
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴苄代替溴代乙烷，其它过程相似。得到产物丁二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 655(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93，7.91(1H，2s)；7.82(2H，m)；7.41(1H，d)；7.33-7.28(5H，m)；4.70-4.58，3.49(2H，m)；4.18(2H，m)；3.86(2H，s)；3.00-2.77(8H，m)；2.60-2.53(4H，m)；2.13，2.03(3H，2s)；1.92-1.21(8H，m)。
实施例9
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000241
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 655(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.98-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.70-4.59，3.51(2H，m)；4.24(2H，m)；3.04-2.87(8H，m)；2.71-2.59(2H，m)；2.42-2.35(4H，m)；2.11-1.62(11H，m)；1.27(3H，t)。
实施例10
戊二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000242
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代丙烷代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 621(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.98-7.83(3H，m)；7.42(1H，d)；4.70-4.56，3.50(2H，m)；4.25(2H，m)；3.04-2.88(8H，m)；2.58(2H，t)；2.37-2.31(4H，m)；2.13-2.11(2H，m)；2.00，1.97(3H，2s)；1.94-1.23(10H，m)；0.96(3H，t)。
实施例11
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000251
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代异丙烷代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 621(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.94-7.83(3H，m)；7.42(1H，d)；4.70-4.58，3.50(2H，m)；4.23(2H，m)；3.05-2.87(8H，m)；2.48-2.37(5H，m)；2.13-1.99(5H，m)；1.96-1.23(8H，m)；1.26(6H，d)。
实施例12
戊二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000252
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代丁烷代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 635(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.42(1H，d)；4.70-4.55，3.49(2H，m)；4.24(2H，m)；3.03-2.87(8H，m)；2.61(2H，t)；2.37(4H，m)；2.13(2H，m)；2.03，2.01(3H，2s)；1.96-1.25(12H，m)；0.90(3H，t)。
实施例13
戊二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000261
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代异丁烷代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 635(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.82(3H，m)；7.41(1H，d)；4.72-4.56，3.50(2H，m)；4.27(2H，m)；3.01-2.87(8H，m)；2.61-2.49(6H，m)；2.00，1.98(3H，2s)；1.92-1.25(9H，m)；0.97(6H，d)。
实施例14
戊二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000271
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代戊烷代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 649(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.42(1H，d)；4.71-4.59，3.50(2H，m)，4.24(2H，m)；3.04-2.88(8H，m)；2.60(2H，t)；2.37-2.31(4H，m)；2.13-2.00(2H，m)；2.00，1.97(3H，2s)；1.94-1.28(14H，m)；0.89(3H，t)。
实施例15
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000272
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代异戊烷代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 649(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.97-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.57，3.51(2H，m)；4.24(2H，m)；3.03-2.87(8H，m)；2.62(2H，t)；2.37(4H，m)；2.13(2H，m)；2.00，1.97(3H，2s)；1.96-1.21(11H，m)；0.89(6H，d)。
实施例16
戊二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000281
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴苄代替溴代乙烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 669(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93，7.91(1H，2s)；7.82(2H，m)；7.41(1H，d)；7.38-7.28(5H，m)；4.69-4.59，3.50(2H，m)；4.15(2H，m)；3.85(2H，s)；3.00-2.75(8H，m)；2.35(4H，m)；2.10(2H，m)；2.03-1.25(11H，m)。
实施例17
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000282
按照对实施例1描述的方法制备，其中，步骤b)中采用碘乙烷代替碘甲烷，步骤d)中采用戊二酸酐代替丁二酸酐，其它过程相似。得到产物戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI)620(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.56，3.49(2H，m)；4.26(2H，m)；3.04-2.87(7H，m)；2.62-2.55(6H，m)；2.11-1.60(11H，m)；1.27(3H，t)；1.24(3H，t)。
实施例18
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-丙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000291
MS(ESI)634(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ7.93-7.83(3H，m)；7.41(1H，d)；4.71-4.56，3.49(2H，m)；4.26(2H，m)；3.04-2.87(7H，m)；2.62-2.55(6H，m)；2.11-1.60(13H，m)；1.27(3H，t)；1.20(3H，t)。
实施例19
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000292
a)异戊基硫代硫酸钠的制备(R2＝CH2CH2CH(CH3)2)的制取
将溴代异戊烷(15.0g，100mmol)溶于30ml无水乙醇中，硫代硫酸钠(24.8g，100mmol)溶于60ml水中，将上述两溶液混合，油浴加热回流10h，毕，减压浓缩，干燥，得到为白色晶体的乙基硫代硫酸钠(18.3g)，有令人不愉快气味。
b)叔丁基氧羰乙基化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑的制取(R2＝CH2CH2CH(CH3)2)
将4-甲基-5-噻唑乙醇(50g，275.5mmol)与叔丁基溴乙酸盐(36.5g，275.5mmol)在乙腈(350ml)中共沸1.5h。反应完毕后冷却至室温，向反应液中加入50ml乙酸乙酯沉淀产物，抽滤，真空干燥得白色固体(83.9g)。
MS(ESI) 258(M+)
1HNMR(DMSO-d6)δ10.05(1H，s)；5.52(2H，s)；5.26(1H，t)；3.65((2H，q)；3.05(2H，t)；2.36(3H，s)；1.46(9H，s)。
c)N-叔丁基氧羰乙基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(异戊基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺的制取(R2＝CH2CH2CH(CH3)2)
N2保护，将NaOH(2.16g，54mmol)和叔丁基氧羰乙基化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑(9.1g，27mmol，实施例1b)溶于水(40ml)，再加入异戊基硫代硫酸钠(16.7g，81mmol，实施例1a)，室温下反应半小时，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机液，减压旋干，得粗产品，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇100∶1)，得到黄色油状的N-甲基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(乙基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(5.1g)。
MS(ESI) 378(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ8.05，8.01(1H，2s)；3.80(2H，t)；2.88(2H，t)；2.64(2H，t)；2.07，2.02(3H，2s)；1.51-1.47(12H，m)；0.90(6H，d)。
d)3-(2-异戊基)二硫-4-N-叔丁基氧羰乙基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯(R2＝CH2CH2CH(CH3)2，n＝2)的制取
将N-叔丁基氧羰乙基-N-[4-羟基-1-甲基-2-(异戊基)二硫-1-丁烯基]甲酰胺(3.77g，10mmol，实施例18c)，戊二酸酐(3.4g，30mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.1g，1.0mmol)，以无水二氯甲烷(50ml)溶解后，于油浴中搅拌加热至回流，反应6h，TLC检测显示反应完全。旋干反应液，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(100∶1)得到黄色油状产物3-(2-异戊基)二硫-4-N-叔丁基氧羰乙基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯(2.46g)。
MS(ESI) 492(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ8.02，8.01(1H，2s)；4.24(2H，t)；4.01(2H，s)；2.95(2H，t)；2.64(2H，t)；2.45-2.38(4H，m)；2.07，2.05(3H，2s)；1.95(2H，t)；1.67-1.62(1H，m)；1.52-1.48(2H，m)；1.47(9H，s)；0.90(6H，d)。
e)戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-叔丁基氧羰乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(R2＝CH2CH2CH(CH3)2，n＝2)
于干燥茄形瓶(250ml)中，加入N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺(1.0g，3.6mmol)和3-(2-异戊基)二硫-4-N-叔丁基氧羰乙基甲酰胺基-3-戊烯基戊二酸单酯(1.47g，3.0mmol，实施例18d)，4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mol)，三乙胺(0.5ml，3.6mmol)，1-羟基-苯并-三氮唑(0.4g，3.0mmol)以二氯甲烷(50ml)溶解后，加热至回流，15min后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1g，5.4mol)，回流5h，TLC监测反应完全。旋干反应液，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)得目标产物戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-叔丁基氧羰乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(0.75g)。
MS(ESI) 749(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ8.01-7.83(3H，m)；7.42(1H，d)；4.23(2H，m)；4.00(2H，s)；4.72-4.62，3.50(2H，m)；3.01-2.88(5H，m)；2.64(2H，t)；2.37(4H，m)；2.11-2.05(5H，m)；1.95-1.25(10H，m)；1.47(9H，s)；0.90(6H，d)。
f)戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-乙酸甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(R2＝CH2CH2CH(CH3)2，n＝2)
将戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-叔丁基氧羰乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(1.50g，2.0mmol，实施例18e)溶解于二氯甲烷(50ml)中。室温搅拌条件下，向溶液中缓慢滴加70％高氯酸(0.11ml，2.0mmol)。室温搅拌6h后，向溶液中加入碳酸氢钠固体(1.0g，11.9mmol)调节pH至中性。过滤后，滤液加入硅胶拌样，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇＝30∶1得目标产物戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-乙酸甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(0.61g)。
MS(ESI) 691(M-H)-
1HNMR(CDCl3)δ8.00-7.83(3H，m)；7.44(1H，d)；4.32-4.13(4H，m)；4.72-4.59，3.52(2H，m)；3.00-2.89(5H，m)；2.65(2H，t)；2.37(4H，m)；2.06(5H，m)；1.93-1.25(11H，m)；0.88(6H，d)。
g)4-N-(2-(D-乙酰葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(R2＝CH2CH2CH(CH3)2，n＝2)
于干燥茄形瓶(100ml)中，加入戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-乙酸甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(0.56g，0.81mmol，实施例18e)和1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖(230mg，0.67mmol)，4-二甲基氨基吡啶(4omg，0.36mol)，1-羟基-苯并-三氮唑(120mg，0.88mmol)，以无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)/无水二氯甲烷(25ml)混合溶剂溶解后，室温搅拌，30min后加入N，N-二环己基亚胺(280mg，1.34mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。过滤，旋干滤液，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚(1∶2)得目标产物4-N-(2-(D-乙酰葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(0.27g)。
MS(ESI) 1023(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ8.02-7.83(3H，m)；7.42(1H，D)；5.70(1H，D)；5.25(1H，t)；5.14-5.05(2H，m)；4.37-3.85(6H，m)；4.70-4.60，3.50(2H，m)；3.01-2.88(5H，m)；2.65(2H，t)；2.37(4H，m)；2.12-2.02(18H，m)；2.02-1.25(10H，m)；0.91(6H，D)。
h)4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000331
R2＝CH2CH2CH(CH3)2，n＝2)
将4-N-(2-(D-乙酰葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(0.37g，0.36mmol，实施例18g)溶解于甲醇(20ml)。0℃下向溶液中加入碳酸钠固体(19mg，0.18mmol)。冰浴反应2h，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇＝30∶1可得产物4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯(46mg)。
MS(ESI) 855(M+H)+
1HNMR(Methanol-D4)δ8.06-7.97(3H，m)；7.54-7.49(1H，m)；5.07(1H，D)；4.48-4.39(2H，m)；4.30-4.15(4H，m)；3.99-3.96(1H，m)；3.66(1H，t)；3.51(1H，m)；4.73-4.62，3.26(2H，m)；3.13(1H，t)；3.01-2.91(5H，m)；2.71-2.65(2H，m)；2.41-2.23(4H，m)；2.11-2.06(5H，m)；1.90-1.28(11H，m)；0.92(6H，D)。
实施例20
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-乙基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000341
按照对实施例18描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代乙烷代替溴代异戊烷，其它过程相似。得到产物4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-乙基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 827(M+H)+
1HNMR(Methanol-D4)δ8.06-7.96(3H，m)；7.55-7.47(1H，m)；5.08(1H，D)；4.49-4.39(2H，m)；4.31-4.15(4H，m)；3.99-3.96(1H，m)；3.66(1H，t)；3.50(1H，m)；4.73-4.62，3.26(2H，m)；3.12(1H，t)；3.02-2.91(5H，m)；2.64(2H，q)；2.40-2.26(4H，m)；2.10，2.05(3H，2s)；2.00(2H，m)；1.91-1.27(10H，m)；0.99(3H，t)。
实施例21
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000342
按照对实施例18描述的方法制备，其中，步骤a)中采用溴代己烷代替溴代异戊烷，其它过程相似。得到产物4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
MS(ESI) 869(M+H)+
1HNMR(Methanol-D4)δ8.06-7.97(3H，m)；7.52-7.45(1H，m)；5.08(1H，D)；4.52-4.39(2H，m)；4.30-4.15(4H，m)；3.99-3.96(1H，m)；3.66(1H，t)；3.54-3.48(1H，m)；4.75-4.62，3.26(2H，m)；3.13(1H，t)；3.02-2.91(5H，m)；2.68(2H，q)；2.41-2.26(4H，m)；2.11，2.06(3H，2s)；2.04-1.99(2H，m)；1.91-1.23(14H，m)；0.91(3H，t)。
实施例22
4-N-(2-(L-抗坏血酸))-戊二酸-3-(2-乙基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺酯
Figure BSA0000128655120000351
MS(ESI) 808(M+H)+
1HNMR(Methanol-D4)δ8.06-7.97(3H，m)；7.52-7.45(1H，m)；5.5(1H，d)；4.52-4.39(5H，m)；4.75-4.62，3.26(2H，m)；4.24(2H，m)；3.04-2.87(8H，m)；2.71-2.59(2H，m)；2.42-2.35(4H，m)；2.11-1.62(11H，m)；1.27(3H，t)。
药理实验及分析
一.药代动力学实验
为了评价本发明化合物药物(简称前药)在脑组织和血浆中的分布状态，选择原型药物化合物a和实施例进行小鼠脑及血浆中药物浓度的测定。
实验动物选用昆明小鼠，体重20-22g。将小鼠随机分组，尾静脉给1mg/lkg原型药物化合物a和等摩尔剂量的各实施例前药，分别于5min，15min，30min，45min，60min，90min，120min，240min，480min后处死小鼠。眼眶取血1mL，离心得到50μL血浆，用200μL甲醇稀释血浆，血浆样品在-20℃储存。同时移除小鼠脑组织，称重后匀浆，用甲醇稀释至1∶5(g/mL)，脑匀浆样品在-20℃条件下储存。向各组织样品中加入200ng/mL内标物。样品涡旋3min后，9500rpm离心15min，抽取50μL上清液，向其中加入50μL水，混匀后抽取10μL样品利用LC-MS/MS分析原型药物化合物a浓度，通过脑和血浆中的药时曲线计算各样品的AUC0-t和MRT0-t，通过各前药组AUC0-t与原药组AUC0-t的比值评价各个前药的脑靶向效果。
表1为原型药物化合物a和各前药在血浆中药代参数。
表1.原型药物化合物a和各前药在血浆中药代参数
Figure BSA0000128655120000361
Figure BSA0000128655120000371
表1中数据显示，血浆中各实施例前药组和原型药物组的AUC0-t比值在0.41到0.82之间，说明各前药能够有效降低化合物a在血浆中分布，提示其可能能降低外周毒副作用且能够增加脑组织中分布。
表2为原型药物化合物a和各前药在脑匀浆中药代参数。
表2.原型药物化合物a和各前药在脑匀浆中药代参数
Figure BSA0000128655120000372
Figure BSA0000128655120000381
表2中数据显示，脑匀浆中各实施例前药组和原型药物组的AUC0-t比值在1.41到2.23之间，说明各前药确实增加了化合物a在脑匀浆中的分布，提示前药具有明显的脑靶向，释放出的原药明显在脑内富集。
二药效学实验
1)对抗030418致小鼠急性死亡实验
030418是目前为止发现的最强效的阿片受体激动剂，其对μ阿片受体的亲和力值为Ki＝0.91nM。将60只KM小鼠随机分组，每组10只。实施例15分4个剂量组，依次为30mg/kg，10mg/kg，3mg/kg(重复1次)，1mg/kg，进行尾静脉给药，记录给药时间。在给药10min后，再依次对小鼠皮下注射030418，剂量均为15mg/kg。另有10只随机小鼠仅皮下注射030418作为对照，剂量为15mg/kg。在实验过程中及其实验完成后24h，观察并记录动物中毒反应出现的时间、主要的中毒反应以及死亡时间。实验观察指标包括一般指标(动物外观、行为、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)，动物死亡情况(死亡时间、濒死前反应等)等。记录所有的死亡情况、出现的症状、症状起始时间、严重程度、持续时间等。计算死亡率(死亡的动物只数/样本数)
表3为实施例15抗030418致小鼠急性死亡实验结果
表3实施例15抗030418致小鼠急性死亡实验结果
Figure BSA0000128655120000391
sc-皮下注射，iv-静脉注射
表3中实验数据显示实施例15可以剂量依赖的提高小鼠存活率，且仅需要化合物a摩尔剂量的八分之一即能达到相同的抗致死效果，说明实施例15有效降低了给药剂量，其可能具有良好的安全性和有效性。
综上所述，本发明合成了一系列式I所示的AMPA受体增效剂前药。药代动力学实验数据表明此系列前药脑靶向效果明显，提示此类可能前药能够增加AMPA受体增效剂治疗呼吸抑制的安全性和有效性。
2)对030418致呼吸抑制大鼠呼吸功能参数的影响
随机分组，采用清醒动物肺功能测定仪测定每组大鼠的基础呼吸功能参数。尾静脉给药030418(20μg/kg)，记录给药时间，并测定呼吸抑制大鼠的呼吸功能参数。030418给药10min后，尾静脉给药不同浓度的实施例15或化合物a，测定2h内呼吸功能参数随时间变化。
如图1、图2所示，实施例15可剂量依赖的拮抗阿片类激动剂030418引起的呼吸频率和通气量下降，说明实施例15具有良好的抗呼吸抑制活性。且3mg/kg的实施例15可达到化合物a(10mg/kg)相同的效果，说明实施例15有良好的脑靶向。

Claims (25)

1.AMPA受体增效剂的脑靶向前药为通式(Ⅰ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002506108250000011
其中，R1表示C1-C5的支链或非支链烷基或
Figure FDA0002506108250000012
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5。
2.根据权利要求1所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，该化合物为通式(Ⅰ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002506108250000013
其中，R1表示CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2或
Figure FDA0002506108250000014
R2表示CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)2或
Figure FDA0002506108250000015
n表示2或3。
3.根据权利要求2所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，该化合物的几何或光学异构体、或其药学上可接受的盐，其中R2表示CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH2CH3或CH2CH2CH(CH3)2。
4.根据权利要求1所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，该化合物为通式(Ⅱ)所示的化合物、该化合物的几何或光学异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002506108250000021
其中，R1表示CH3或
Figure FDA0002506108250000022
5.根据权利要求4所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，该化合物的几何或光学异构体、或其药学上可接受的盐，其中R1表示CH3。
6.根据权利要求1至5任一所述的AMPA受体增效剂的脑靶向前药，其特征在于，具体为以下化合物中的一种、该化合物的几何或光学异构体、或其药学上可接受的盐：
丁二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
丁二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-异丁基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-苄基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-乙基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(D-葡萄糖))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-乙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
戊二酸-3-(2-乙基)二硫-4-N-丙基甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯，
4-N-(2-(L-抗坏血酸))-戊二酸-3-(2-己基)二硫-甲酰胺基-3-戊烯酯-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺酯。
7.一种药物组合物，该药物组合物含有有效量的根据权利要求1-6中的任意一项所述的化合物与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述化合物占所述组合物的0.5-75重量％，以及所述载体、添加剂或赋形剂占所述组合物的25-95.5重量％。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的应用，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3–羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而出现皮质/纹状体失衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
10.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物与阿片剂或阿片型止痛剂的组合在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
11.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物与麻醉剂的组合在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用，其中所述麻醉剂为异丙酚或巴比妥盐。
12.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
13.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的应用，其中，所述受试者患有谷氨酸功能低下的病症、兴奋性突触的数量或强度不足、或者DL-α-氨基-3–羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的数量不足，从而导致记忆或其它认知功能受损。
14.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
15.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的应用。
16.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗注意力不足过动症的药物中的应用。
17.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗雷特综合症的药物中的应用。
18.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的应用。
19.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
20.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物与阿片剂的组合在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
21.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗与呼吸相关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的药物中的应用。
22.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗脆性X综合症的药物中的应用。
23.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
24.权利要求1至6中所述的化合物的制备方法，制备通式(Ⅰ)化合物包括以下步骤：
Figure FDA0002506108250000061
R1表示C1-C5的支链或非支链烷基；
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5，
a)在混合溶剂中，硫代硫酸钠与RBr混合，油浴加热回流10h，反应完毕，得到通式(Ⅲ)化合物备用；
Figure FDA0002506108250000062
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基
b)将4-甲基-5-噻唑乙醇和RI混合后加热至回流，2h后反应完全得到式(Ⅳ)所示化合物备用；
Figure FDA0002506108250000063
c)将NaOH和式(Ⅲ)化合物、通式(Ⅳ)的化合物溶于水后，用乙酸乙酯萃取，合并有机液，干燥、过滤、减压旋干，得粗品产物，纯化后得到通式(Ⅴ)所示化合物备用；
Figure FDA0002506108250000071
R1表示C1-C5的支链或非支链烷基；
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基
d)将通式(Ⅴ)的化合物与酸酐和N,N-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷溶解后，搅拌加热至回流反应6h，反应液水洗，有机相干燥、过滤、蒸干得到通式(Ⅵ)化合物备用；
Figure FDA0002506108250000072
R1表示C1-C5的支链或非支链烷基；
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5，
e)将通式(Ⅵ)的化合物与N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺，4-二甲基氨基吡啶，1-羟基-苯并-三氮唑，三乙胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用二氯甲烷溶解后，搅拌加热至回流反应5h，旋干反应液，硅胶柱层析得通式(Ⅰ)化合物。
25.权利要求1至6中所述的化合物的制备方法，制备通式(Ⅰ)化合物包括以下步骤：
Figure FDA0002506108250000081
其中，R1表示
Figure FDA0002506108250000082
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5，
a)在混合溶剂中，硫代硫酸钠与RBr混合，油浴加热回流10h，反应完毕，得到通式(Ⅲ)化合物备用；
Figure FDA0002506108250000083
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基
b)将4-甲基-5-噻唑乙醇和叔丁基溴乙酸盐混合后加热至回流，1.5h后反应完全得到式(Ⅶ)所示的溴化叔丁基氧羰乙基化N，4-二甲基-5-[2-(羟基)乙基]噻唑备用；
Figure FDA0002506108250000084
c)将NaOH和式(Ⅲ)化合物、通式(Ⅶ)的化合物溶于水后，用乙酸乙酯萃取，合并有机液，干燥、过滤、减压旋干，得粗品产物，纯化后得到通式(Ⅷ)所示化合物备用；
Figure FDA0002506108250000085
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基
d)将通式(Ⅷ)的化合物与酸酐和N,N-二甲氨基吡啶用无水二氯甲烷溶解后，搅拌加热至回流反应6h，反应液水洗，有机相干燥、过滤、蒸干得到通式(Ⅸ)化合物备用；
Figure FDA0002506108250000091
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5，
e)将通式(Ⅸ)的化合物与N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲酰胺，4-二甲基氨基吡啶，1-羟基-苯并-三氮唑，三乙胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用二氯甲烷溶解后，搅拌加热至回流反应5h，旋干反应液，硅胶柱层析得通式(Ⅹ)化合物备用；
Figure FDA0002506108250000092
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5，
f)将通式(Ⅹ)的化合物溶解于二氯甲烷中，向溶液中滴加70％高氯酸，室温搅拌6h，向溶液中加入碳酸氢钠固体调节pH至中性，过滤后，滤液加入硅胶拌样，硅胶柱层析得通式(Ⅺ)备用；
Figure FDA0002506108250000093
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
n表示1-5，
g)将通式(Ⅺ)的化合物，乙酰基保护的葡萄糖/L-抗坏血酸，4-二甲基氨基吡啶，1-羟基-苯并-三氮唑，以无水N,N-二甲基甲酰胺/无水二氯甲烷混合溶剂溶解后，室温搅拌，30min后加入N,N-二环己基亚胺，室温搅拌过夜，过滤，旋干滤液，硅胶柱层析得通式(Ⅻ)备用；
Figure FDA0002506108250000101
R2表示-C1-C10的支链或非支链烷基；
R3表示
Figure FDA0002506108250000102
n表示1-5，
h)将通式(Ⅻ)化合物溶解于甲醇中，0℃下向溶液中加入碳酸钠固体，冰浴反应2h，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析得到通式(Ⅰ)化合物。
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