JP2023512666A - N4-ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途 - Google Patents
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Abstract
本開示は、特定のN4-ヒドロキシシチジン誘導体、医薬組成物、およびそれらに関連する方法に関する。特定の実施形態では、本開示は、ヒトコロナウイルス2019-nCoVの治療または予防に関する。特定の実施形態では、本開示は、1つ以上の同じ、または異なる置換基を含有する化合物など、本明細書に開示される化合物の誘導体を企図する。特定の実施形態では、本開示は、薬学的に許容可能な賦形剤と、本明細書に開示される化合物と、を含む、医薬組成物を企図する。【選択図】図1
Description
政府支援の確認
本発明は、国防総省によって授与された認可番号HDTRA1-13-C-0072およびHDTRA1-15-C-0075ならびに国立衛生研究所によって授与された認可番号HHSN272201500008Cおよび75N93019C00058の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国防総省によって授与された認可番号HDTRA1-13-C-0072およびHDTRA1-15-C-0075ならびに国立衛生研究所によって授与された認可番号HHSN272201500008Cおよび75N93019C00058の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
関連出願の相互参照
本出願は、2020年2月7日に出願された米国仮特許出願第62/971,559号、2020年3月11日に出願された米国仮特許出願第62/988,133号、2020年3月25日に出願された米国仮特許出願第62/994,604号、および2020年4月7日に出願された米国仮特許出願第63/006,625号の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年2月7日に出願された米国仮特許出願第62/971,559号、2020年3月11日に出願された米国仮特許出願第62/988,133号、2020年3月25日に出願された米国仮特許出願第62/994,604号、および2020年4月7日に出願された米国仮特許出願第63/006,625号の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、N4-ヒドロキシシチジンヌクレオシドおよび誘導体、ならびにそれらに関連する組成物および方法に関する。特定の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症、具体的には、2019-nCoVの治療または予防に関する。
コロナウイルスは、ヒトにおいてかなり多くの呼吸器疾患を引き起こすエンベロープを持ったプラス鎖RNAウイルスである。出現し、ヒトの病気を引き起こす以前の2つのコロナウイルスは、SARSおよびMERSであった。SARSのヒトの症例は8,000件を超え、774人が死亡した。2012年以降、MERSの症例は2,500件を超え、919人が死亡した。2019年に、現在SARS-CoV-2として知られている新型コロナウイルスである、2019-nCoVが、中国の武漢においてヒトで発見された。2020年2月上旬の報告によると、新型コロナウイルスの感染者は28,000人を超えていると示され、死亡者は560人を超えていると記録されている。さらに、2019-nCovのヒトからヒトへの感染が記録されている。単一の完了した全ゲノム配列の分析により、2019-nCovは、ベータコロナウイルスに属するが、SARSおよびMERSから分岐していることが明らかになった。2019-nCoVは、知られていることが比較的少ない病原性の高いヒト病原体である。SARS-CoV-2/2019-nCoVは、COVID-19と呼ばれる疾患を引き起こす。COVID-19には、ヒトにおける重度の呼吸器疾患が含まれることがあり、また、目まい、意識障害、急性脳血管疾患、てんかん、嗅覚鈍麻、視覚鈍麻、および神経痛を含む神経疾患を引き起こすようにも見える(medRxiv,2020,1-26)。CNSへのSARS-CoV-2侵入は、体循環における、または篩板にわたるウイルスの拡散後に、ACE2受容体とのウイルス相互作用を通じて促進され得る。ウイルスをさらに特徴付け、疾患を予防および治療する方法を特定するために、さらなる研究が必要である。
Stuyverらは、β-D-N(4)-ヒドロキシシチジン(NHC)が、抗ペスチウイルスおよび抗ヘパシビラス活性を有することが見出されたことを報告している。Antimicrob Agents Chemother,2003,47(1):244-54。Constantiniらは、Norwalkウイルスに対する2’-C-MeC、2’-F-2’-C-MeC、およびNHCの有効性に関する評価を報告している。Purohit et al.,J Med Chem,2012,55(22):9988-9997、Ivanov et al.,Collection of Czechoslovak Chem Commun,2006,71(7):1099-1106、およびFox et al.,JACS,1959,81:178-87も参照されたい。
ウイルス感染に対する新規の化合物および治療が必要とされている。本明細書に開示される化合物および方法は、これらの必要性に取り組んでいる。
ウイルス感染に対する新規の化合物および治療が必要とされている。本明細書に開示される化合物および方法は、これらの必要性に取り組んでいる。
Stuyverら、Antimicrob Agents Chemother,2003,47(1):244-54
Purohit et al.,J Med Chem,2012,55(22):9988-9997
Ivanov et al.,Collection of Czechoslovak Chem Commun,2006,71(7):1099-1106
Fox et al.,JACS,1959,81:178-87
本開示は、特定のN4-ヒドロキシシチジンおよび誘導体、組み合わせ、医薬組成物、ならびにそれらに関連する方法に関する。特定の実施形態では、本開示は、本明細書に定義されるように、式Iを有する化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、誘導体、もしくはプロドラッグに関する。
特定の実施形態では、本開示は、1つ以上の同じ、または異なる置換基を含有する化合物など、本明細書に開示される化合物の誘導体を企図する。
特定の実施形態では、本開示は、薬学的に許容可能な賦形剤と、本明細書に開示される化合物と、を含む、医薬組成物を企図する。特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、または生理食塩水もしくはホスフェート緩衝液などの水性緩衝液の形態である。
特定の実施形態では、開示される医薬組成物は、本明細書に開示される化合物および噴射剤を含み得る。特定の実施形態では、噴射剤は、圧縮空気、エタノール、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、1,1,1,2,-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、またはこれらの組み合わせなどの気化噴射剤である。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物または医薬組成物を含む加圧容器または非加圧容器を企図する。特定の実施形態では、容器は、手動ポンプスプレー、吸入器、計量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、振動メッシュ噴霧器、ジェット噴霧器、または超音波噴霧器である。
特定の実施形態では、本開示は、ウイルス感染を治療または予防するためにバイオアベイラビリティを増加させる方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、ウイルス感染症は、ヒトコロナウイルス、SARS、MERS、または2019-nCoV感染症である。
特定の実施形態では、化合物または医薬組成物は、経口、静脈内、または肺を通して投与される、すなわち、肺内投与である。
特定の実施形態では、本開示は、2019-nCoVウイルス感染症などのウイルス感染症を治療または予防するための薬剤の生産における、本明細書に記載される化合物の使用に関する。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される出発材料および試薬を、化合物が形成されるような条件下で混合することによって、本明細書に開示される化合物を作製する方法に関する。開示される方法によって作製される化合物は、本明細書に開示される2019-nCoV/SARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19を治療または予防するために使用され得る。
追加の利点は、一部が続く本明細書に記載され、一部が本明細書から明白であるか、または以下に記載される態様の実施によって学ぶことができる。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘される要素および組み合わせによって、実現され、かつ到達されるであろう。前述の発明の概要および以下の発明を実施するための形態の両方は、単に例示的かつ説明的であり、限定的ではないことが理解されるべきである。
本明細書に組み込まれ、この一部を構成する添付の図は、以下に記載されるいくつかの態様を例示する。
β-D-N-ヒドロキシシチジンの調製を例示するスキームである。合成の工程は、a.)tert-ブチルジメチルシリルクロライド、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、b.)(2,4,6-iPr)PhSO2Cl、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、c.)NH2OH-HCl、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、d.)F源、およびe.)水溶液NH2OH、AcOH、50℃である。
特定の例示的な化合物を例示する。
特定の例示的な化合物を例示する。
例示的な化合物で処理されたマウス由来の平均血漿濃度および薬物動態パラメータを示す。
例示的な化合物で処理されたマウスにおけるマウス器官中のヌクレオシド蓄積を示す。
例示的な化合物で処理されたマウスにおけるマウス器官中のトリホスフェート蓄積を示す。
EIDD-1931(100mg/kg)を経口投与したカニクイザル由来のN4-ヒドロキシシチジンヌクレオシド組織濃度を示す。
EIDD-1931(10mg/kg)を静脈内投与したカニクイザル由来のN4-ヒドロキシシチジンヌクレオシド組織濃度を示す。
カニクイザルに経口投与された化合物の構造を示す。
エステル誘導体とともに経口投与されたカニクイザル由来の平均N4-ヒドロキシシチジンヌクレオシド血漿濃度を示す。
エステル誘導体とともに経口投与されたカニクイザル由来の血漿中のN4-ヒドロキシシチジンヌクレオシドの平均最大濃度を示す。
SARS感染マウスの肺ウイルス力価に対するEIDD-2801予防処置の効果を示す。
SARS感染マウスの肺出血スコアに対するEIDD-2801処置時間の効果を示す。
SARS感染マウスの肺ウイルス力価に対するEIDD-2801処置時間の効果を示す。
MERS感染マウスの肺出血スコアに対するEIDD-2801処置の効果を示す。
EIDD-1931(50~1600mgのEIDD-2801の単回漸増用量)の算術平均血漿濃度を示す。
1日目(上)および6日目(下)のEIDD-1931(50~800mgのEIDD-2801の1日に2回の複数回漸増用量)の算術平均血漿濃度を示す。
1日目(上)および6日目(下)のEIDD-1931(50~800mgのEIDD-2801の1日に2回の複数回漸増用量)の算術平均血漿濃度を示す。
EIDD-1931の算術平均血漿濃度(食品効果)を示す。
本開示をより詳細に記載する前に、本開示が、記載される特定の実施形態に限定されず、そのため、当然ながら、変動し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、本開示の範囲が添付の特許請求の範囲によって限定されるために限定することが意図されないことも理解されるべきである。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料は、本開示の実施または試験においても使用され得るが、好ましい方法および材料が、これより記載される。
本明細書に引用されるすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が引用される方法および/または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる刊行物の引用も、出願日前のその開示のためにあり、本開示が事前の開示に基づいてそのような刊行物の前に日付を付ける権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、独立して確認する必要があり得る実際の公開日とは異なる場合がある。
本開示を読むと当業者に明らかになるように、本明細書に記載および例示される個々の実施形態のうちの各々は、別個の構成要素および特徴を有し、これらは、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかから容易に分離され得るか、またはそれらと組み合わされ得る。いかなる列挙された方法も、列挙された事象の順序、または論理的に可能である任意の他の順序で実行され得る。
本開示の実施形態は、別段の指示がない限り、当該技術分野の範囲内にある医療、有機化学、生化学、分子生物学、薬理学などの技術を用いるであろう。そのような技術は、文献で十分に説明される。
特定の実施形態では、塩またはプロドラッグの形態であり得る薬剤は、重量によって特定される本明細書に開示される方法で投与される。これは、列挙された化合物の重量を指す。塩またはプロドラッグの形態である場合、重量は、対応する塩またはプロドラッグのモル当量である。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、および「その(the)」は、文脈が明示的に別様に示さない限り、複数の参照を含むことが留意されるべきである。
「対象」は、任意の動物、好ましくはヒト患者、家畜、または家庭用ペットを指す。
本明細書で使用される場合、「予防する」および「予防すること」という用語は、再発、拡散、または発症の予防を含む。本開示が完全な予防に限定されることは意図されない。いくつかの実施形態では、発症が遅れているか、または疾患の重症度が低減される。
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療すること」という用語は、対象(例えば、患者)が治癒され、疾患が根絶される場合に限定されない。むしろ、本開示の実施形態はまた、単に症状を軽減し、かつ/または疾患の進行を遅らせるだけの治療を企図する。
本明細書で使用される場合、「との組み合わせ」という用語は、追加の治療による投与を記載するために使用される場合、薬剤が追加の治療の前に、一緒に、もしくは後に、またはそれらの組み合わせで投与され得ることを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1~10個の炭素原子を含有するものなど、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「高級アルキル」は、11個以上の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。「C6~C16」は、6~16個の炭素原子を含有するアルキルを指す。同様に、「C6~C22」は、6~22個の炭素原子を含有するアルキルを指す。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-セプチル、n-オクチル、n-ノニルなどが含まれ、飽和分岐アルキルには、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合を含有する不飽和、直鎖、または分岐炭化水素部分を指す。別段の指定がない限り、C2~C24(例えば、C2~C22、C2~C20、C2~C18、C2~C16、C2~C14、C2~C12、C2~C10、C2~C8、C2~C6、またはC2~C4)アルケニル基が意図される。アルケニル基は、1つ超の不飽和結合を含有し得る。例としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、および1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。「ビニル」という用語は、構造-CH=CH2を有する基を指し、1-プロペニルは、構造-CH=CH-CH3を有する基を指し、2-プロペニルは、構造-CH2-CH=CH2を有する基を指す。(Z1Z2)C=C(Z3Z4)などの非対称構造は、EおよびZの両方の異性体を含むことが意図される。これは、非対称アルケンが存在する場合、本明細書の構造式において仮定され得るか、または結合記号C=Cによって明示的に示され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素部分を表す。別段の指定がない限り、C2~C24(例えば、C2~C24、C2~C20、C2~C18、C2~C16、C2~C14、C2~C12、C2~C10、C2~C8、C2~C6、またはC2~C4)アルキニル基が意図される。アルキニル基は、1つ超の不飽和結合を含有し得る。例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル(またはプロパルギル)、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、3-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、および1-エチル-1-メチル-2-プロピニルなどのC2~C6-アルキニルが挙げられる。
非芳香族単環式または多環式アルキルは、本明細書において「炭素環」または「カルボシクリル」基と称される。代表的な飽和炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、不飽和炭素環としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
「ヘテロ炭素環」または「ヘテロカルボシクリル」基は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する炭素環であり、これらは、飽和または不飽和(芳香族ではないが)、単環式または多環式であり得、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に、酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に、四級化され得る。ヘテロ炭素環としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、好ましくは、フェニル、ナフチル、およびビフェニルなどの6~12員を有する、芳香族ホモ環式(すなわち、炭化水素)単環式、二環式、または三環式の環含有基を指す。フェニルは、好ましいアリール基である。「置換アリール」という用語は、好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルケニル(任意選択的に置換された)、アリール(任意選択的に置換された)、ヘテロシクロ(任意選択的に置換された)、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ(任意選択的に置換された)、アリールオキシ(任意選択的に置換された)、アルカノイル(任意選択的に置換された)、アロイル、(任意選択的に置換された)、アルキルエステル(任意選択的に置換された)、アリールエステル(任意選択的に置換された)、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、1つ以上の基で置換されたアリール基を指し、任意選択的に、1対以上の置換基が、それらが結合する原子と一緒に3~7員環を形成する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、かつ単環式系および多環式環系の両方を含む、少なくとも1つの炭素原子を含有する、芳香族ヘテロ炭素環を指す。多環式環系は、環のうちの1つが芳香族である限り、1つ以上の非芳香族環を含有することができるが、これらを必要としない。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。「ヘテロアリール」という用語の使用は、1-メチルイミダゾール-5-イル置換基などのN-アルキル化誘導体を含むことが企図される。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素原子を含有する、単環式系および多環式環系を指す。単環式系および多環式環系は、芳香族環、非芳香族環、または芳香族環および非芳香族環の混合物であり得る。複素環には、ヘテロ炭素環、ヘテロアリールなどが含まれる。
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。アルキルチオの例は、メチルチオ(すなわち、-S-CH3)である。
「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシである。
「アルキルアミノ」は、アミノ架橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。アルキルアミノの例は、メチルアミノ(すなわち、-NH-CH3)である。
「アルカノイル」は、カルボニル架橋を通して結合される、示された数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル(すなわち、-(C=O)アルキル)を指す。
「アルキルスルホニル」は、メシルなどのスルホニル架橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル(すなわち、-S(=O)2アルキル)を指し、「アリールスルホニル」は、スルホニル架橋を通して結合されるアリール(すなわち、-S(=O)2アリール)を指す。
「アルキルスルファモイル」は、スルファモイル架橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル(すなわち、-NHS(=O)2アルキル)を指し、「アリールスルファモイル」は、スルファモイル架橋を通して結合されるアリール(すなわち、-NHS(=O)2アリール)を指す。
「アルキルスルフィニル」は、スルフィニル架橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有する、上記に定義されるようなアルキル(すなわち、-S(=O)アルキル)を指す。
「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、それぞれ、完全飽和および部分的に不飽和である3~15個の炭素原子の単環、二環、または三環式環基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、全体として芳香族ではないが、芳香族部分(例えば、フルオレン、テトラヒドロナプタレン、ジヒドロインデンなど)を含有する、二環式および三環式環系を含む。多環シクロアルキル基の環は、1つ以上のスピロ結合を通して融合、架橋、および/または接合され得る。「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」という用語は、それぞれ、好ましくは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ(任意選択的に置換された)、アリールオキシ(任意選択的に置換された)、アルキルエステル(任意選択的に置換された)、アリールエステル(任意選択的に置換された)、アルカノイル(任意選択的に置換された)、アリオール(任意選択的に置換された)、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、1つ以上の基で置換されたシクロアルキルおよびシクロアルケニル基を指す。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「置換」という用語は、少なくとも1個の水素原子が置換基で置換された分子を指す。置換された場合、基のうちの1つ以上は、「置換基」である。分子は、多重置換され得る。オキソ置換基(「=O」)の場合、2個の水素原子が置換される。この文脈内の例示的な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRaNRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、
-OC(=O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2Ra、および-S(=O)2ORaが挙げられ得る。この文脈におけるRaおよびRbは、同じであってもよいか、または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり得る。
-NRaC(=O)NRaNRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、
-OC(=O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2Ra、および-S(=O)2ORaが挙げられ得る。この文脈におけるRaおよびRbは、同じであってもよいか、または異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり得る。
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という用語は、追加の基での置換が任意選択的であり、したがって、指定された原子が置換されていない可能性があることを意味する。したがって、「任意選択的に置換された」という用語の使用では、本開示は、基が置換された例および置換されない例が含まれる。
バイオアベイラビリティを改善するために使用され得るプロドラッグの例としては、エステル、任意選択的に置換されたエステル、分岐エステル、任意選択的に置換された分岐エステル、カーボネート、任意選択的に置換されたカーボネート、カルバメート、任意選択的に置換されたカルバメート、チオエステル、任意選択的に置換されたチオエステル、分岐チオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、チオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、S-チオカーボネート、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、ジチオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、チオカルバメート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、オキシメトキシカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、オキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、オキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、オキシメチルチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、スルフェニル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、イミデート、任意選択的に置換されたイミデート、ヒドラゾネート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、オキシミル、任意選択的に置換されたオキシミル、イミジニル、任意選択的に置換されたイミジニル、イミジル、任意選択的に置換されたイミジル、アミナール、任意選択的に置換されたアミナール、ヘミアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、アセタール、任意選択的に置換されたアセタール、ヘミアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、カルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミデート、チオカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、カルボニミジル、任意選択的に置換されたカルボニミジル、カルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミデート、カルバミミジル、任意選択的に置換されたカルバミミジル、チオアセタール、任意選択的に置換されたチオアセタール、S-アシル-2-チオエチル、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、ビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換されたビスー(アシルオキシベンジル)エステル、(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、またはBABエステルが挙げられる。
本明細書で使用される「対象」(代替的に、臨床試験参加者のような「患者」または「参加者」)という用語は、治療、観察、または実験の客体となっている哺乳動物を指す。哺乳動物は、オスであってもメスであってもよい。哺乳動物は、ヒト、ウシ(bovine)(例えば、ウシ(cow))、ブタ(porcine)(例えば、ブタ(pig))、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ(sheep))、ヤギ(capra)(例えば、ヤギ(goat))、ウマ(equine)(例えば、ウマ(horse))、イヌ(canine)(例えば、飼いイヌ(domestic dog))、ネコ(feline)(例えば、飼いネコ(house cat))、ウサギ目(Lagomorpha)(ウサギ(rabbit))、げっ歯類(例えば、ラットまたはマウス)、アライグマ(Procyon lotor)(例えば、アライグマ(raccoon))からなる群から選択される1つ以上であってもよい。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される「それを必要とする対象」(代替的に、「それを必要とする患者」)という用語は、SARS-CoV-2による感染(症候性または無症候性のいずれか)などのウイルス感染と診断されるか、または当該ウイルス感染を有すると疑われる対象、SARS-CoV-2による感染などのウイルス感染に曝露される危険性などの、ウイルス感染に曝露される危険性がある対象(例えば、SARS-CoV-2に曝露される危険性があり得る医療従事者など)、本明細書で定義されるように、SARS-CoV-2による感染などのウイルス感染に曝露される対象(COVID-19患者またはSARS-CoV-2に感染した無症候性患者の家族の接触など)を指す。
明確にするために、「2019-nCoV」、「SARS-CoV-2」、「SARS-CoV-2/2019-nCoV」、および「2019-nCoV/SARS-CoV-2」という用語は、交換可能であり、2019年に中国の武漢で発見された新型コロナウイルス、およびその変異体を個別に、および一括して指し、これには、最近、ブラジル(P.1として知られている)、イギリス(20I/501Y.V1、VOC 202012/01、またはB.1.1.7として知られている)および南アフリカ(20H/501Y.V2またはB.1.351として知られている)に見られるより毒性の強い株、ならびにそれらに由来するさらなる変異体および系統が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の変異体は、以下の参考文献により詳細に記載されており、これらの各々は、ウイルス変異体のその教示のために、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。Horby P,Huntley C,Davies N,et al.NERVTAG note on B.1.1.7 severity.SAGE meeting report.January 21,2021、Wu K,Werner AP,Moliva JI,et al.mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. bioRxiv.Posted January 25,2021、Xie X,Zou J,Fontes-Garfias CR,et al.Neutralization of N501Y mutant SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera.bioRxiv.Posted January 7,2021.Greaney AJ,Loes AN,Crawford KHD,et al.Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies.bioRxiv.January 4,2021、Weisblum Y,Schmidt F,Zhang F,et al.Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants.eLife 2020;9:e61312、Resende PC,Bezerra JF,de Vasconcelos RHT,at al.Spike E484K mutation in the first SARS-CoV-2 reinfection case confirmed in Brazil,2020.January 10,2021。
「COVID-19」という用語は、SARS-CoV-2/2019-nCoVによるウイルス感染によって引き起こされる疾患を指す。
当業者であれば、特定の化合物、特に特定のヘテロ原子および二重結合または三重結合を含有する化合物が、容易に相互変換する構造異性体である、互変異性体であり得ることを認識するであろう。したがって、互変異性体化合物は、同等であるいくつかの異なる方式で描画され得る。そのような互変異性体の非限定的な例としては、以下に例示されるものが挙げられる。
化合物
特定の実施形態では、本開示は、式Iの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、
から選択され、またはそれぞれが結合する酸素と一緒になって、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換された2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成し、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
Y1は、OまたはSであり、
Y3は、OHまたはBH3 -M+であり、Mは、Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4Nであり、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
R12は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R12は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R13は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R13は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R14は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R14は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R15は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R15は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R16は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R16は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR17で置換され、
R17は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である。
特定の実施形態では、本開示は、式Iの化合物
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、
Y1は、OまたはSであり、
Y3は、OHまたはBH3 -M+であり、Mは、Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4Nであり、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
R12は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R12は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R13は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R13は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R14は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R14は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R15は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R15は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR16で置換され、
R16は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R16は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR17で置換され、
R17は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である。
特定の実施形態では、脂質は、必須および/または非必須脂肪酸に由来する脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、必須および/または非必須脂肪酸に由来する不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、またはオメガ多価不飽和脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、酸素、窒素、または硫黄で置換された、その炭素単位のうちの1つ以上を有する必須および非必須脂肪酸に由来する脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、酸素、窒素、または硫黄で置換された、その炭素単位のうちの1つ以上を有する必須および/または非必須脂肪酸に由来する不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、またはオメガ多価不飽和脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、任意選択的に置換された、必須および/または非必須脂肪酸に由来する脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、任意選択的に置換された、必須および/または非必須脂肪酸に由来する不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、またはオメガ多価不飽和脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、任意選択的に置換された、酸素、窒素、または硫黄で置換された、その炭素単位のうちの1つ以上を有する必須および/または非必須脂肪酸に由来する脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、任意選択的に置換された、酸素、窒素、または硫黄で置換された、その炭素単位のうちの1つ以上を有する必須および/または非必須脂肪酸に由来する不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、またはオメガ多価不飽和脂肪アルコール、脂肪アミン、または脂肪チオールである。
特定の実施形態では、脂質は、ヘキサデシルオキシプロピルである。
特定の実施形態では、脂質は、2-アミノヘキサデシロキシプロピルである。
特定の実施形態では、脂質は、2-アミノアラキジルである。
特定の実施形態では、脂質は、2-ベンジルオキシヘキサデシルオキシプロピルである。
特定の実施形態では、脂質は、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、またはリグノセリルである。
特定の実施形態では、脂質は、下記式のスフィンゴ脂質であり、
式中、
スフィンゴ脂質のR20は、水素、アルキル、C(=O)R21、C(=O)OR21、またはC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR19は、水素、フルオロ、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR18は、任意選択的に、1つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換された6個超22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖であるか、または以下の式:
nは、8~14または8以下から14以下であり、oは、9~15または9以下から15以下であり、mおよびnの合計は、8~14または8以下から14以下であり、mおよびoの合計は、9~15または9以下から15以下である式、または
nは、4~10または4以下から10以下であり、oは、5~11または5以下から11以下であり、mおよびnの合計は、4~10または4以下から10以下であり、mおよびoの合計は、5~11または5以下から11以下である式、または
nは、6~12であるか、またはnは、6以下から12以下であり、mおよびnの合計は、6~12であるか、またはnは、6以下から12以下である式の構造であり、
スフィンゴ脂質のR22は、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR21は、水素、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、または脂質であり、R21は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR23で置換され、
スフィンゴ脂質のR23は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルである。
スフィンゴ脂質のR20は、水素、アルキル、C(=O)R21、C(=O)OR21、またはC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR19は、水素、フルオロ、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR18は、任意選択的に、1つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換された6個超22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖であるか、または以下の式:
スフィンゴ脂質のR22は、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR21は、水素、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、または脂質であり、R21は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR23で置換され、
スフィンゴ脂質のR23は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルである。
特定の実施形態では、スフィンゴ脂質のR20は、H、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソプロピル、2-ブチル、1-エチルプロピル、1-プロピルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはフェニルである。
特定の実施形態では、スフィンゴ脂質は、下記式のスフィンゴ脂質であり、
式中、
スフィンゴ脂質のR20は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR19は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR18は、任意選択的に、1つ以上のハロゲンで置換された6個超22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖であるか、または以下の式:
nは、8~14または8以下から14以下であり、mおよびnの合計は、8~14または8以下から14以下である式の構造であり、
スフィンゴ脂質のR21は、水素、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、または脂質であり、R21は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR23で置換され、
スフィンゴ脂質のR23は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、エステリル、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、またはアシルである。
スフィンゴ脂質のR20は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR19は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR21、OC(=O)R21、OC(=O)OR21、またはOC(=O)NHR21であり、
スフィンゴ脂質のR18は、任意選択的に、1つ以上のハロゲンで置換された6個超22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖であるか、または以下の式:
スフィンゴ脂質のR21は、水素、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、または脂質であり、R21は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR23で置換され、
スフィンゴ脂質のR23は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、エステリル、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アミド、またはアシルである。
特定の実施形態では、スフィンゴ脂質のR21は、H、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソプロピル、2-ブチル、1-エチルプロピル、1-プロピルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルである。
好適なスフィンゴ脂質としては、スフィンゴシン、セラミド、またはスフィンゴミエリン、および任意選択的に、1つ以上の置換基で置換された2-アミノアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
他の好適なスフィンゴ脂質としては、任意選択的に、1つ以上の置換基で置換され得る、2-アミノオクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3S,5S)-2-アミノオクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3R,5S)-2-アミノオクタデカン-3,5-ジオール、2-(メチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3R,5S)-2-(メチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、2-(ジメチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、(2R,3S,5S)-2-(ジメチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、1-(ピロリジン-2-イル)ヘキサデカン-1,3-ジオール、(1S,3S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)ヘキサデカン-1,3-ジオール、2-アミノ-11,11-ジフルオロオクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3S,5S)-2-アミノ-11,11-ジフルオロオクタデカン-3,5-ジオール、11,11-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3S,5S)-11,11-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、N-((2S,3S,5S)-3,5-ジヒドロキシオクタデカン-2-イル)アセトアミド、N-((2S,3S,5S)-3,5-ジヒドロキシオクタデカン-2-イル)パルミタミド、1-(1-アミノシクロプロピル)ヘキサデカン-1,3-ジオール、(1S,3R)-1-(1-アミノシクロプロピル)ヘキサデカン-1,3-ジオール、(1S,3S)-1-(1-アミノシクロプロピル)ヘキサデカン-1,3-ジオール、2-アミノ-2-メチルオクタデカン-3,5-ジオール、(3S,5S)-2-アミノ-2-メチルオクタデカン-3,5-ジオール、(3S,5R)-2-アミノ-2-メチルオクタデカン-3,5-ジオール、(3S,5S)-2-メチル-2-(メチルアミノ)オクタデカン-3,5-ジオール、2-アミノ-5-ヒドロキシ-2-メチルオクタデカン-3-オン、(Z)-2-アミノ-5-ヒドロキシ-2-メチルオクタデカン-3-オンオキシム、(2S,3R,5R)-2-アミノ-6,6-ジフルオロオクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3S,5R)-2-アミノ-6,6-ジフルオロオクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3S,5S)-2-アミノ-6,6-ジフルオロオクタデカン-3,5-ジオール、(2S,3R,5S)-2-アミノ-6,6-ジフルオロオクタデカン-3,5-ジオール、および(2S,3S,5S)-2-アミノ-18,18,18-トリフルオロオクタデカン-3,5-ジオールが挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの例示的な実施形態では、R’は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
式Iの例示的な実施形態では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
式Iの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Iの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Iの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Iの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式IIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、
から選択され、またはそれぞれが結合する酸素と一緒になって、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成し、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式Iに定義される通りである。
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式Iに定義される通りである。
式IIの例示的な実施形態では、R’は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
式IIの例示的な実施形態では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
式IIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式IIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1~R3およびR5は、式IIで定義される通りであり、但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式IおよびIIで定義される通りである。
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1~R3およびR5は、式IIで定義される通りであり、但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式IおよびIIで定義される通りである。
式IIIの例示的な実施形態では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
式IIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式IVの化合物
またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
Xは、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
R1~R3およびR5は、式IIおよびIIIで定義される通りであり、但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式I~IIIに定義される通りである。
Xは、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
R1~R3およびR5は、式IIおよびIIIで定義される通りであり、但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式I~IIIに定義される通りである。
式IVの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IVの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IVの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IVの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式Vの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、
R1~R3およびR5は、式II~IVに定義される通りであり、
R6~R17および脂質は、式I~IVに定義される通りである。
R1~R3およびR5は、式II~IVに定義される通りであり、
R6~R17および脂質は、式I~IVに定義される通りである。
式Vの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Vの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Vの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Vの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式VIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1~R3は、式II~Vに定義される通りであり、
R6~R17および脂質は、式I~Vに定義される通りである。
R1~R3は、式II~Vに定義される通りであり、
R6~R17および脂質は、式I~Vに定義される通りである。
式VIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式VIa~fの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、
式中、R1~R3は式II~VIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は式I~VIに定義される通りである。
式中、R1~R3は式II~VIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は式I~VIに定義される通りである。
式VIa~fの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIa~fの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIa~fの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIa~fの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式VIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1、R2、およびR5は、式II~VIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~VIに定義される通りである。
R1、R2、およびR5は、式II~VIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~VIに定義される通りである。
式VIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式VIIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1、R3、およびR5は、式II~VIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~VIIに定義される通りである。
R1、R3、およびR5は、式II~VIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~VIIに定義される通りである。
式VIIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式VIIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式IXの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R2、R3、およびR5は、式II~VIIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~VIIIに定義される通りである。
R2、R3、およびR5は、式II~VIIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~VIIIに定義される通りである。
式IXの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IXの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IXの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式IXの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式Xの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1およびR5は、式II~IXに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~IXに定義される通りである。
R1およびR5は、式II~IXに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~IXに定義される通りである。
式Xの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Xの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Xの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式Xの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1およびR3は、式II~Xに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~Xに定義される通りである。
R1およびR3は、式II~Xに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~Xに定義される通りである。
式XIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1およびR2は、式II~XIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIに定義される通りである。
R1およびR2は、式II~XIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIに定義される通りである。
式XIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XIIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R2およびR5は、式II~XIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIIに定義される通りである。
R2およびR5は、式II~XIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIIに定義される通りである。
式XIIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XIVの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R2およびR3は、式II~XIIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIIIに定義される通りである。
R2およびR3は、式II~XIIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIIIに定義される通りである。
式XIVの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIVの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIVの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIVの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XVの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R3およびR5は、式II~XIVに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIVに定義される通りである。
R3およびR5は、式II~XIVに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XIVに定義される通りである。
式XVの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XVIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R2は、式II~XVに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVに定義される通りである。
R2は、式II~XVに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVに定義される通りである。
式XVIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XVIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R3は、式II~XVIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVIに定義される通りである。
R3は、式II~XVIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVIに定義される通りである。
式XVIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XVIIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R1は、式II~XVIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVIIに定義される通りである。
R1は、式II~XVIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVIIに定義される通りである。
式XVIIIの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIIIの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIIIの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XVIIIの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XIXの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
R5は、式II~XVIIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVIIIに定義される通りである。
R5は、式II~XVIIIに定義される通りであり、R6~R17および脂質は、式I~XVIIIに定義される通りである。
式XIXの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIXの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIXの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XIXの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XXの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
式中、R1~R3およびR5は式II~XIXに定義される通りであり、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式I~XIXに定義される通りである。
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
式中、R1~R3およびR5は式II~XIXに定義される通りであり、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6~R17および脂質は、式I~XIXに定義される通りである。
式XXの例示的な実施形態では、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XXの例示的な実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XXの例示的な実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
式XXの例示的な実施形態では、R9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、s-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、t-ヘキシル、4-セプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル2,6-ジメチルフェニル、イソプロポキシド、tert-ブトキシド、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-tert-ブチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、またはN,N-ジプロピルアミノである。
特定の実施形態では、本開示は、式XXIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩に関し、式中、R1は、H、
であり、R6は、アルキルまたはカルボシクリルである。特定の例では、R6は、C3~C6シクロアルキル、C3~C7n-アルキル、およびC3~C7分岐アルキルから選択される。より具体的な例では、R6はイソプロピルである。
使用方法
特定の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、中枢神経系(CNS)におけるウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-1931を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-1931を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-1931を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2898を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2898を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2898を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-1931を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-1931を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-1931を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2801を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2898を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2898を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本開示は、CNSにおけるSARS-CoV-2感染症によって引き起こされる疾患の神経学的兆候を治療または予防する方法であって、有効量のEIDD-2898を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
特定の実施形態では、本化合物は、肺を通して吸入することによって投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトコロナウイルス、SARSコロナウイルス、MERSコロナウイルス、または2019-nCoVによる感染のリスクがあるか、それらの症状を示しているか、またはそれらであると診断されている。
特定の実施形態では、対象は、胃腸炎、急性呼吸器疾患、重症急性呼吸器症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ウイルス性出血熱、後天性免疫不全症候群、または肝炎と診断されている。
製剤
例示的な実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体などの薬学的に許容可能な賦形剤、および本明細書に記載される例示的な化合物を含む。
例示的な実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体などの薬学的に許容可能な賦形剤、および本明細書に記載される例示的な化合物を含む。
特定の例示的な実施形態では、医薬組成物は、以下に一般的に記載されるように、薬学的に許容可能な塩を含むか、またはその形態である。好適な薬学的に許容可能な有機酸および/または無機酸のいくつかであるが、非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、およびクエン酸、ならびにそれ自体が知られている他の薬学的に許容可能な酸(以下に言及される参考文献を参照する)である。
例示的な化合物が酸性基ならびに塩基性基を含有する場合、化合物は内部塩を形成し得、これらは、本明細書に記載される組成物および方法にも使用され得る。例示的な化合物が水素供与ヘテロ原子(例えば、NH)を含有する場合、当該水素原子の、塩基性基またはその分子内の原子への移動によって形成される異性体を網羅するような塩が企図される。
本例示的な化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸添加塩および塩基塩を含む。好適な酸添加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、アセテート、アジペート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、バイカーボネート/カーボネート、バイスルフェート/スルフェート、ボレート、カンシラート、シトレート、シクラメート、エジシラート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンザート、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロミド/ブロミド、ヒドロヨード/ヨード、イセチオネート、ラクテート、マレート、マレアート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフタレート、2-ナプシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート/ハイドロゲンホスフェート/ジハイドロゲンホスフェート、ピログルタメート、サッカラート、ステアレート、サクシネート、タンネート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート、およびキシノホエート塩が挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミスルフェートおよびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩に対する概説に関しては、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
例示的な化合物の生理学的に許容可能な塩は、疾患の治療または予防のために化合物が投与される対象の内部で形成される塩である。好適な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、胆汁塩の塩が含まれる。
例示的な化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、哺乳動物対象に投与されたとき、活性親薬物を放出する共有結合された担体を含み得る。プロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで、親化合物に切断されるような方式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、例えば、対象に投与されたとき、ヒドロキシル基が、切断されて遊離ヒドロキシル基を形成する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例としては、エステル、任意選択的に置換されたエステル、分岐エステル、任意選択的に置換された分岐エステル、カーボネート、任意選択的に置換されたカーボネート、カルバメート、任意選択的に置換されたカルバメート、チオエステル、任意選択的に置換されたチオエステル、分岐チオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、チオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、S-チオカーボネート、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、ジチオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、チオカルバメート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、オキシメトキシカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、オキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、オキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、オキシメチルチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、スルフェニル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルオニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、イミデート、任意選択的に置換されたイミデート、ヒドラゾネート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、オキシミル、任意選択的に置換されたオキシミル、イミジニル、任意選択的に置換されたイミジニル、イミジル、任意選択的に置換されたイミジル、アミナール、任意選択的に置換されたアミナール、ヘミアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、アセタール、任意選択的に置換されたアセタール、ヘミアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、カルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミデート、チオカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、カルボニミジル、任意選択的に置換されたカルボニミジル、カルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミデート、カルバミミジル、任意選択的に置換されたカルバミミジル、チオアセタール、任意選択的に置換されたチオアセタール、S-アシル-2-チオエチル、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、ビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換されたビスー(アシルオキシベンジル)エステル、(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、またはBABエステル、化合物中のアルコール官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグとして化合物を構築する方法は、Testa and Mayer,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley(2006)の書籍において見出すことができる。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解、または無機酸のエステルの切断によるプロドラッグの形質転換によって、活性代謝物を形成する。
例示的な実施形態では、医薬組成物は、有効量の例示的な化合物および薬学的に許容可能な担体を含む。一般に、薬学的使用に関して、本化合物は、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤および/またはアジュバント、ならびに任意選択的に、1つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物を含む、医薬品として製剤化され得る。調製物は、それ自体が知られている方法で調製され得、これは通常、必要に応じて無菌状態下で、所望される場合、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、本開示による少なくとも1つの化合物と1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを混合することを伴う。米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、および米国特許第6,372,733号、ならびに上述のさらなる参考文献、ならびに標準的なハンドブック、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版を再び参照する。開示される医薬組成物は、単位剤形であり得、任意選択的に、製品情報および/または使用説明書を含む1つ以上の小冊子とともに、例えば、箱、ブリスター、バイアル、瓶、サッシェ、アンプル、または任意の他の好適な単一用量もしくは複数用量の保持器もしくは容器(適切にラベル付けされ得る)に好適に包装され得る。一般に、このような単位投薬量は、1~1000mg、通常5~500mgの本開示の少なくとも1つの化合物、例えば、単位投薬量あたり約10、25、50、100、200、300、400、800mgを含有するであろう。
本化合物は、主に使用される特定の調製物に応じて、経口、眼、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む様々な経路で投与され得る。本化合物は一般に、「有効量」で投与され、これは、好適な投与時に、それが投与される対象において所望の治療または予防効果を達成するのに十分である化合物の任意の量を意味する。通常、予防または治療される状態および投与経路に応じて、このような有効量は通常、1回以上の日用量に分割される、1回日用量として投与され得る、1日につき患者のキログラム体重あたり、0.01~1000mg、より頻繁には、1日につき患者のキログラム体重あたり、1~250mg、例えば、約5、10、20、50、100、150、200、または250mgなど、0.1~500mgであるであろう。投与される量、投与経路、およびさらなる治療レジメンは、患者の年齢、性別、および全身状態、ならびに治療される疾患/症状の性質および重症度などの要因に応じて、治療臨床医によって決定され得る。米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、および米国特許第6,372,733号、ならびに上述のさらなる参考文献、ならびに標準的なハンドブック、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版を再び参照する。
導入様式に応じて、本明細書に記載される化合物は、様々な方式で製剤化され得る。1つ以上の化合物を含有する製剤は、顆粒、錠剤、カプセル、座薬、粉末、制御放出製剤、懸濁液、乳剤、クリーム、ゲル、軟膏、膏薬、ローション、またはエアロゾルなどの様々な医薬形態で調製され得る。特定の実施形態では、製剤は、正確な投薬量の単純で、好ましくは経口投与に好適な固体剤形で用いられる。経口投与のための固体剤形としては、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンまたは非ゼラチンカプセル、およびカプレットが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、溶液、シロップ、懸濁液、シェイクなどの液体剤形も利用することができる。別の実施形態では、製剤は、局所投与される。好適な局所製剤としては、ローション、軟膏、クリーム、およびゲルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、局所製剤は、ゲルである。別の実施形態では、製剤は、鼻腔内に投与される。
本明細書に記載される化合物のうちの1つ以上を含有する製剤は、安全かつ有効とみなされる材料から構成される薬学的に許容可能な担体を使用して調製され得、所望されない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る。担体は、活性成分以外の医薬製剤中に存在するすべての成分である。本明細書で一般に使用される場合、「担体」としては、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、pH修飾剤、保存剤、酸化防止剤、溶解性増強剤、およびコーティング組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
担体はまた、可塑剤、顔料、着色料、安定化剤、および滑剤を含むことができるコーティング組成物のすべての成分を含む。遅延放出、徐放、および/または脈拍放出投薬製剤は、“Pharmaceutical dosage form tablets”,eds.Liberman et al.(New York,Marcel Dekker,Inc.,1989)、“Remington-The science and practice of pharmacy”,20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2000、および“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems”,6th Edition,Ansel et al.,(Media,PA:Williams and Wilkins,1995)などの標準的な参考文献に記載されるように調製することができる。これらの参考文献は、錠剤およびカプセル、ならびに錠剤、カプセル、および顆粒の遅延放出剤形を調製するための担体、材料、装置、およびプロセスに関する情報を提供する。
好適なコーティング材料の例としては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロースポリマー;ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー、EUDRAGIT(商標)(Roth Pharma、Westerstadt,Germany)の商品名で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、および多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色料、滑剤、安定化剤、細孔形成剤、および界面活性剤などの従来の担体を含有し得る。
薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒、または粒子中に存在する任意選択的な薬学的に許容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。「充填剤」とも呼ばれる希釈剤は、典型的には、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒の形成のために実用的なサイズが提供されるように、固体剤形のバルクを増加させるために必要である。好適な希釈剤としては、ダイカルシウムホスフェートジヒドラート、カルシウムスルフェート、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、ナトリウムクロライド、乾燥デンプン、加水分解デンプン、プレゼラチド化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、マグネシウムアルミニウムシリケート、および粉末糖が挙げられるが、これらに限定されない。
結合剤は、固体剤形に結合性の質を付与するために使用され、したがって、錠剤またはビーズまたは顆粒が、剤形の形成後に無傷のままであることを保証する。好適な結合剤材料としては、デンプン、プレゼラチン化デンプン、ゼラチン、糖(スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、およびソルビトールを含む)、ポリエチレングリコール、ワックス、アカシア、トラガント、ナトリウムアルギネートなどの天然および合成ゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、およびベーグムを含むセルロース、ならびにアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸/ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために使用される。好適な潤滑剤の例としては、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ステアリン酸、グリセロールベヘネート、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、投与後の剤形崩壊または「分解」を促進するために使用され、概して、デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチド化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ゴム、および架橋ポリマー、例えば、架橋PVP(GAF Chemical Corp製のポリプラスドンXL)を含むが、これらに限定されない。
安定剤は、例えば、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延させるために使用される。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性表面活性剤であり得る。好適なアニオン性界面活性剤としては、カルボキシレート、スルホネート、およびスルフェートイオンを含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネートなどの長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム;ナトリウムドデシルベンゼンスルホネートなどのジアルキルナトリウム;ナトリウムビス-(2-エチルチオキシル)-スルホサクシネートなどのジアルキルナトリウムスルホサクシネート;ならびにナトリウムラウリルスルフェートなどのアルキルスルフェートが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、セトリモニウムブロミド、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ポリオキシエチレン、およびココナッツアミンなどの四級アンモニウム化合物が挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル-4-オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、PEG-150ラウレート、PEG-400モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、PEG-1000セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、POLOXAMER(商標)401、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化タロウアミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、N-ドデシル-β-アラニンナトリウム、ナトリウムN-ラウリル-β-イミノジプロピネート、ミリストアンフォアセテート、ラウリルベタイン、およびラウリルスルホベタインが挙げられる。
所望に応じて、錠剤、ビーズ、顆粒、または粒子はまた、湿潤剤または乳化剤、色素、pH緩衝剤、または防腐剤などの微量の無毒補助物質を含有し得る。
例示的な化合物の、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および/または他の物質に対する濃度は、約0.5~約100重量%(重量パーセント)で変化し得る。経口使用の場合、医薬組成物は、概して、約5~約100重量%の活性材料を含有し得る。他の用途では、医薬組成物は、概して、活性材料の約0.5~約50重量%を有し得る。
本明細書に記載される組成物は、放出調節または制御放出のために製剤化され得る。制御放出剤形の例としては、徐放剤形、遅延放出剤形、脈拍放出剤形、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
徐放製剤は、概して、例えば、“Remington-The science and practice of pharmacy”(20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2000)に記載されるように、拡散または浸透システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、リザーバおよびマトリックスの2種類のデバイスからなり、当該技術分野においてよく知られており、記載されている。マトリックスデバイスは、一般に、徐々に溶解するポリマー担体を用いて薬物を錠剤形態に圧縮することによって調製される。マトリックスデバイスの調製に使用される3つの主要な種類の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。プラスチックマトリックスとしては、メチルアクリレート-メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。親水性ポリマーとしては、メチルおよびエチルセルロースなどのセルロースポリマー、ヒドロキシプロピル-セルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびCARBOPOL(商標)934、ポリエチレンオキシド、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪化合物としては、カルナウバワックスおよびグリセリルトリステアレートなどの様々なワックス、ならびに水素化ヒマシ油、水素化植物油を含むワックス系物質、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の好ましい実施形態では、プラスチック材料は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリル酸コポリマーを含むが、これらに限定されない、薬学的に許容可能なアクリルポリマーである。
特定の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、1つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該技術分野でよく知られており、四級アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全ポリマー化コポリマーとしてNF XVIIに記載されている。
好ましい一実施形態では、アクリルポリマーは、EUDRAGIT(商標)という商品名でRohm Pharmaから市販されているものなどのアクリル樹脂ラッカーである。さらに好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、それぞれ、EUDRAGIT(商標)RL30DおよびEUDRAGIT(商標)RS30Dという商品名でRohm Pharmaから市販されている2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。EUDRAGIT(商標)RL30DおよびEUDRAGIT(商標)RS30Dは、四級アンモニウム基の含有量が少ないアクリルおよびメタクリルエステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリルエステルとのモル比は、EUDRAGIT(商標)RL30Dにおいて1:20、およびEUDRAGIT(商標)RS30Dにおいて1:40である。平均分子量は、約15万である。EUDRAGIT(商標)S-100およびEUDRAGIT(商標)L-100も好ましい。コード名RL(高透過性)およびRS(低透過性)は、これらの薬剤の透過性特性を指す。EUDRAGIT(商標)RL/RS混合物は、水および消化液に不溶性である。しかしながら、それらを含むように形成された多粒子系は、水溶液および消化液中で膨張可能であり、透過性である。
EUDRAGIT(商標)RL/RSなどの上記に記載されているポリマーは、最終的に所望可能な溶解プロファイルを有する持続放出製剤を得るために、任意の所望の比率で一緒に混合され得る。所望の持続放出多粒子系は、例えば、100%のEUDRAGIT(商標)RL、50%のEUDRAGIT(商標)RL、および50%のEUDRAGIT(商標)RS、ならびに10%のEUDRAGIT(商標)RLおよび90%のEUDRAGIT(商標)RSから得られ得る。当業者であれば、例えば、EUDRAGIT(商標)Lなどの他のアクリルポリマーも使用され得ることを認識するであろう。
代替的に、浸透系を使用して、または半透過性コーティングを剤形に塗布することによって、徐放性製剤を調製することができる。後者の場合、所望の薬物放出プロファイルは、低透過性および高透過性コーティング材料を好適な割合で組み合わせることによって達成することができる。
上記に記載されている異なる薬物放出機構を有するデバイスは、単一または複数の単位を含む最終剤形で組み合わされ得る。複数の単位の例としては、錠剤、ビーズ、または顆粒などを含有する多層錠剤およびカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。
即時放出部分は、コーティングもしくは圧縮プロセスを使用して、徐放コアの上に即時放出層を適用する手段によって、または徐放ビーズおよび即時放出ビーズを含有するカプセルなどの複数の単位系において、徐放システムに加えられ得る。
親水性ポリマーを含有する徐放性錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒プロセスなどの当該技術分野で一般に知られている技術によって調製される。これらの製剤は、通常、ポリマー、希釈剤、結合剤、および潤滑剤、ならびに活性薬学的成分を組み込む。通常の希釈剤としては、デンプンなどの不活性粉末状物質、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール、およびスクロースなどの糖、穀物粉、ならびに類似の食用粉末が挙げられる。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、カルシウムホスフェートまたはスルフェート、ナトリウムクロライドおよび粉末糖などの無機塩が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチンなどの物質、ならびにラクトース、フルクトース、およびグルコースなどの糖が挙げられる。アカシア、アルギネート、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む天然および合成ゴムも使用され得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロース、およびワックスは、結合剤としても機能し得る。錠剤製剤では、錠剤および打錠機が金型に付着するのを防ぐために潤滑剤が必要である。潤滑剤は、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ステアリン酸、ならびに水素化植物油などの滑りやすい固体から選択される。
ワックス材料を含有する徐放性錠剤は、一般に、直接混成法、凝固法、および水性分散法などの当該技術分野で知られている方法を使用して調製される。凝固法では、薬剤をワックス材料と混合し、スプレー凝固または凝固のいずれかを行い、スクリーニングして加工する。
遅延放出製剤は、固体剤形を、胃の酸性環境に不溶性であり、小腸の中性環境に可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることによって作成される。
遅延放出投薬単位は、例えば、薬物または薬物含有組成物を選択されるコーティング材料でコーティングすることによって調製され得る。薬物含有組成物は、例えば、カプセルに組み込むための錠剤、「コーティングされたコア」剤形で内側コアとして使用するための錠剤、または錠剤もしくはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子、もしくは顆粒であり得る。好ましいコーティング材料には、生体内分解性、緩やかな加水分解性、緩やかな水溶性、および/または酵素分解性ポリマーが含まれ、かつ従来の「腸溶性」ポリマーであり得る。腸溶性ポリマーは、当業者に理解されるように、下部消化管のより高いpH環境で可溶性となるか、または剤形が消化管を通過するにつれて徐々に浸食する一方で、酵素分解性ポリマーは、下部消化管、特に大腸に存在する細菌酵素によって分解される。遅延放出を行うのに好適なコーティング材料としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースポリマー;好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、および/またはエチルメタクリレートから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにEUDRAGIT(商標)L30D-55およびL100-55(pH5.5以上で可溶性)、EUDRAGIT(商標)L-100(pH6.0以上で可溶性)、EUDRAGIT(商標)S(高程度のエステル化の結果として、pH7.0以上で可溶性)、およびEUDRAGIT(商標)NE、RL、およびRS(異なる程度の透過性および拡張性を有する非水溶性ポリマー)を含むEUDRAGIT(商標)(Rohm Pharma;Westerstadt,Germany)の商品名で市販されている他のメタクリル樹脂;ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレンビニルアセテートコポリマーなどのビニルポリマーおよびコポリマー;アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、およびグアガムなどの酵素分解性ポリマー;ゼインおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。異なるコーティング材料の組み合わせも使用することができる。異なるポリマーを使用する多層コーティングも適用することができる。
特定のコーティング材料の好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料で調製された錠剤、ビーズ、および顆粒についての個々の放出プロファイルを評価することによって、当業者が容易に決定することができる。所望の放出特性を生み出す材料、方法、および適用形態の組み合わせであり、これは、臨床研究からのみ決定することができる。
コーティング組成物は、可塑剤、顔料、着色料、安定剤、滑剤などの従来の添加剤を含み得る。可塑剤は通常、コーティングの脆性を低減するために存在し、概して、ポリマーの乾燥重量に対して約10重量%~50重量%を表すであろう。典型的な可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、ヒマシ油、およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。安定化剤は、好ましくは、分散体中の粒子を安定化するために使用される。典型的な安定化剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート、およびポリビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。滑剤は、フィルム形成および乾燥中の粘着効果を低減するために推奨され、概して、コーティング溶液中のポリマー重量の約25重量%~100重量%を表す。1つの有効な滑剤は、タルクである。マグネシウムステアレートおよびグリセロールモノステアレートなどの他の滑剤も使用され得る。二酸化チタンなどの顔料も使用され得る。シリコーン(例えば、シメチコン)などの少量の発泡防止剤を、コーティング組成物に加えることもできる。
本製剤は、1つ以上の化合物の拍動性送達を提供することができる。「拍動性」とは、複数の薬物用量が間隔を空けた時間間隔で放出されることを意味する。一般に、剤形を摂取すると、初回用量の放出は実質的に即時であり、すなわち、第1の薬物放出「パルス」は、摂取の約1時間以内に生じる。この初期パルスに続いて、剤形から薬物がほとんどまたは全く放出されない第1の時間間隔(遅延時間)が続き、その後、第2の用量が放出される。同様に、第2の薬物放出パルスと第3の薬物放出パルスとの間に、第2の略薬物放出がない間隔を設計することができる。略薬物放出がない時間間隔の持続時間は、剤形設計、例えば、1日2回の投薬プロファイル、1日3回の投薬プロファイルなどに応じて変化するであろう。1日2回の投薬プロファイルを提供する剤形については、略薬物放出がない間隔は、第1の用量と第2の用量との間に、約3時間~14時間の持続時間を有する。1日3回のプロファイルを提供する剤形の場合、略薬物放出がない間隔は、3回分の用量のうちのそれぞれの間に約2時間~8時間の持続時間を有する。
一実施形態では、拍動性放出プロファイルは、閉鎖され、かつ好ましくは少なくとも2つの薬物含有「投薬単位」を収容する密封カプセルにより達成され、カプセル内の各投薬単位は、異なる薬物放出プロファイルを提供する。遅延放出投薬単位の制御は、投薬単位上の制御放出ポリマーコーティングによって、または活性剤を制御放出ポリマーマトリックスに組み込むことによって達成される。各投薬単位は、圧縮錠剤または成形錠剤を含む場合があり、カプセル内の各錠剤は、異なる薬物放出プロファイルを提供する。1日2回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第1の錠剤は、剤形の摂取後実質的に直ぐに薬物を放出し、第2の錠剤は、剤形の摂取後約3時間~14時間未満に薬物を放出する。1日3回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第1の錠剤は、剤形の摂取の実質的に直後に薬物を放出し、第2の錠剤は、剤形の摂取の約3時間~10時間未満後に薬物を放出し、第3の錠剤は、剤形の摂取の少なくとも5時間~約18時間後に薬物を放出する。剤形は、3錠超を含む可能性がある。剤形は、概して、第3の錠剤を超えないが、3錠を超える剤形を利用することができる。
代替的に、カプセル内の各投薬単位は、複数の薬物含有ビーズ、顆粒、または粒子を含み得る。当業者に知られているように、薬物含有「ビーズ」は、薬物および1つ以上の賦形剤もしくはポリマーで作製されるビーズを指す。薬物含有ビーズは、薬物を不活性支持体、例えば薬物でコーティングされた不活性糖ビーズに適用することによって、または薬物および1つ以上の賦形剤の両方を含む「コア」を作成することによって生成され得る。またよく知られているように、薬物含有「顆粒」および「粒子」は、1つ以上の追加の賦形剤またはポリマーを含むことができるか、または含むことができない薬物粒子を含む。薬剤含有ビーズとは対照的に、顆粒および粒子は、不活性支持体を含有しない。顆粒は、一般に、薬物粒子を含み、さらなる処理を必要とする。一般に、粒子は、顆粒よりも小さく、さらに加工されない。ビーズ、顆粒、および粒子は、即時放出を提供するために製剤化され得るが、ビーズおよび顆粒は、一般に、遅延放出を提供するために用いられる。
一実施形態では、本化合物は、局所投与のために製剤化される。好適な局所剤形としては、ローション、クリーム、軟膏、およびゲルが挙げられる。「ゲル」は、液体ビヒクル内に溶解または懸濁された増粘剤またはポリマー材料の作用によって半固体化される液体ビヒクル内の活性剤、すなわち化合物の分散体を含有する半固体系である。液体は、親油性成分、水性成分、またはそれらの両方を含み得る。いくつかの乳剤は、ゲルであり得るか、またはそうでなければ、ゲル成分を含み得る。しかしながら、非混和性成分の均質化混成を含まないため、いくつかのゲルは乳剤ではない。ローション、クリーム、軟膏、およびゲルの調製方法は、当該技術分野でよく知られている。
併用療法
本明細書に記載される化合物は、他の活性化合物とともに補助的に投与され得る。これらの化合物には、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、不安剤、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張剤、抗喘息薬、心血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン生成剤、電解質、胃腸薬、筋肉弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経薬、刺激剤、肛門直腸薬、抗ナルコレプチック剤、および抗ウイルス剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗ウイルス剤は、非CNS標的化抗ウイルス化合物である。本明細書で使用される場合、「補助的な投与」とは、化合物が、同じ剤形で、または1つ以上の他の活性剤とともに別個の剤形で投与され得ることを意味する。追加の活性剤は、即時放出、制御放出、またはそれらの組み合わせのために製剤化され得る。
本明細書に記載される化合物は、他の活性化合物とともに補助的に投与され得る。これらの化合物には、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、不安剤、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張剤、抗喘息薬、心血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン生成剤、電解質、胃腸薬、筋肉弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経薬、刺激剤、肛門直腸薬、抗ナルコレプチック剤、および抗ウイルス剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗ウイルス剤は、非CNS標的化抗ウイルス化合物である。本明細書で使用される場合、「補助的な投与」とは、化合物が、同じ剤形で、または1つ以上の他の活性剤とともに別個の剤形で投与され得ることを意味する。追加の活性剤は、即時放出、制御放出、またはそれらの組み合わせのために製剤化され得る。
化合物とともに補助的に投与され得る化合物の具体的な例としては、アセクロフェナック、アセトアミノフェン、アドメキセチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アモロジピン、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベータメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カルフィゾミブ、カルイソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、コリンサリシレート、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デソモルフィン、デキサメタゾン、デキサナビノール、デキストロアンフェタミンスルフェート、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロエクス、ジザトリプタン、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナメート、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、ジンコビルボア、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンA、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インジプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタセリン、ケトプロフェン、ケトロラック、レソピトロン、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、マジンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メタドン、メタドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、メチルサリシレート、メチセルギド(e)、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル(抗ナルコレプシー)、モリンドン、モルヒネ、モルヒネヒドロクロライド、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オルダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン、オキサプラジン、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルホン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、ポリゴナムクスピダツム、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロパノロール、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキシチン、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサラート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダック、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベノジン、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラメート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトベンズアミド、トリミプラミン、トロピセトロン、バルデコキシブ、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンE、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、および異性体、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、例示的な化合物および医薬組成物は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、AT-527、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、BCX4430/ガルデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、オコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、GS-5734/レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、またはジドブジン、ならびにこれらの組み合わせなどの別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。
特定の実施形態では、例示的な化合物および医薬組成物は、クロロキン、クロロキンリンホスフェート、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシクロロキンサルフェート、アンプリゲン、APN01、Ganovo、IFX-1、BXT-25、CYNK-001、トシリズマブ、レロンリマブ、Ii-key、COVID-19S-トリマー、カムレリズマブ、チモシン、ブリラシジン、INO-4800、プレスコビックス、コビシスタット、mRNA-1273、アービドール、ウミフェノビル、REGN3048、REGN3051、TNX-1800、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、ニタゾキサニド、ベンゾパーピンB、C-467929、C-473872、NSC-306711、N-65828、C-21、CGP-42112A、L-163491、キサントアンゲロール、またはベバシズマブ、およびこれらの組み合わせなどの別の薬剤と組み合わせて投与され得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される例示的な化合物および医薬組成物は、
WO2003/090690A2、WO2003/090690A3、WO2003/090691A2、WO2003/090691A3、WO2004/005286A2、WO2004/005286A3、WO2004/006843A2、WO2004/006843A3、WO2004/031224A2、WO2004/031224A3、WO2004/035576A2、WO2004/035576A3、WO2004/035577A2、WO2004/035577A3、WO2004/050613A2、WO2004/050613A3、WO2004/064845A1、WO2004/064846A1、WO2004/096286A2、WO2004/096286A3、WO2004/096287A2、WO2004/096287A3、WO2004/096818A2、WO2004/096818A3、WO2004/100960A2、WO2005/002626A2、WO2005/002626A3、WO2005/012324A2、WO2005/012324A3、WO2005/028478A1、WO2005/039552A2、WO2005/039552A3、WO2005/042772A1、WO2005/042773A1、WO2005/047898A2、WO2005/047898A3、WO2005/063744A2、WO2005/063744A3、WO2005/063751A1、WO2005/064008A1、WO2005/064008A9、WO2005/066189A1、WO2005/070901A2、WO2005/070901A3、WO2005/072748A1、WO2005/117904A2、WO2005/117904A3、WO2006/015261A2、WO2006/015261A3、WO2006/017044A2、WO2006/017044A3、WO2006/020276A2、WO2006/020276A3、WO2006/033703A1、WO2006/047661A2、WO2006/047661A3、WO2006/069193A2、WO2006/069193A3、WO2006/091905A1、WO2006/110157A2、WO2006/110157A3、WO2006/110157A9、WO2006/125048A2、WO2006/125048A3、WO2007/009109A2、WO2007/009109A3、WO2007/011658A1、WO2007/014174A2、WO2007/014174A3、WO2007/014352A2、WO2007/014352A3、WO2007/079260A1、WO2007/079260A9、WO2007/126812A2、WO2007/126812A3、WO2008/003149A2、WO2008/003149A3、WO2008/005519A2、WO2008/005519A3、WO2008/005542A2、WO2008/005542A3、WO2008/005555A1、WO2008/009076A2、WO2008/009076A3、WO2008/009077A2、WO2008/009077A3、WO2008/009078A2、WO2008/009078A3、WO2008/009079A2、WO2008/009079A3、WO2008/010921A2、WO2008/010921A3、WO2008/011116A2、WO2008/011116A3、WO2008/011117A2、WO2008/011117A3、WO2008/013834A1、WO2008/016522A2、WO2008/016522A3、WO2008/077649A1、WO2008/077650A1、WO2008/077651A1、WO2008/100447A2、WO2008/100447A3、WO2008/103949A1、WO2008/133669A2、WO2008/133669A3、WO2009/005674A2、WO2009/005674A3、WO2009/005676A2、WO2009/005676A3、WO2009/005677A2、WO2009/005677A3、WO2009/005687A1、WO2009/005690A2、WO2009/005690A3、WO2009/005693A1、WO2009/006199A1、WO2009/006203A1、WO2009/009001A1、WO2009/009001A9、WO2009/088719A1、WO2009/105513A2、WO2009/105513A3、WO2009/132123A1、WO2009/132135A1、WO2010/002998A1、WO2010/005986A1、WO2010/011959A1、WO2010/075127A1、WO2010/077613A1、WO2010/080389A1、WO2010/093608A1、WO2010/132601A1、WO2010/151472A1、WO2010/151487A1、WO2010/151488A1、WO2011/005842A1、WO2011/011303A1、WO2011/031669A1、WO2011/031965A1、WO2011/035231A1、WO2011/049825A1、WO2011/079016A1、WO2011/088303A1、WO2011/088345A1、WO2011/106445A1、WO2011/139820Al、WO2011/143105A1、WO2011/143106A1、WO2011/146817A1、WO2011/150288A1、WO2011/156416A1、WO2011/156610A2、WO2011/156610A3、WO2011/156757A1、WO2011/163518A1、WO2012/003497A1、WO2012/003498A1、WO2012/012465A1、WO2012/012776A1、WO2012/037038A1、WO2012/039787A1、WO2012/039791A1、WO2012/068234A2、WO2012/068234A3、WO2012/068535A1、WO2012/078915A1、WO2012/087596A1、WO2012/088153A1、WO2012/088156A1、WO2012/088178A1、WO2012/138669A1、WO2012/138670A1、WO2012/142523A2、WO2012/142523A3、WO2012/145728A1、WO2012/151165A1、WO2013/006721A1、WO2013/006722A1、WO2013/006738A1、WO2013/010112A1、WO2013/025788A1、WO2013/040492A2、WO2013/040492A3、WO2013/066748A1、WO2013/075029A1、WO2013/082003A1、WO2013/090840A1、WO2013/090929A1、WO2013/096512A1、WO2013/096681A1、WO2013/103724A1、WO2013/103738A1、WO2013/106732A1、WO2013/115916A1、WO2013/116720A1、WO2013/116730A1、WO2013/138236A1、WO2013/158776A1、WO2013/159064A1、WO2013/173488A1、WO2013/173492A1、WO2013/185090A1、WO2013/185093A1、WO2013/185103A1、WO2014/008285A1、WO2014/028343A1、WO2014/055618A1、WO2014/070939A1、WO2014/074620A1、WO2014/100323A1、WO2014/100500A1、WO2014/110296A1、WO2014/110297A1、WO2014/110298A1、WO2014/134566A2、WO2014/134566A3、WO2014/145095A1、WO2015/023893A1、WO2015/069939A1、WO2015/084741A2、WO2015/084741A3、WO2015/099989A1、WO2015/100144A1、WO2015/108780A1、WO2015/120057A1、WO2015/130964A1、WO2015/130966A1、WO2015/179448A1、WO2015/191526A2、WO2015/191526A3、WO2015/191726A1、WO2015/191743A1、WO2015/191745A1、WO2015/191752A1、WO2015/191754A2、WO2015/191754A3、WO2015/196137A1、WO2016/007765A1、WO2016/018697A1、WO2016/028866A1、WO2016/033243A1、WO2016/033243A9、WO2016/036759A1、WO2016/096116A1、WO2016/096116A1、WO2016/105532A1、WO2016/105534A1、WO2016/105564A1、WO2016/106237A1、WO2016/141092A1、WO2016/161382A1、WO2016/168349A1、WO2016/186967A1、WO2016/205141A1、WO2017/004012A1、WO2017/004244A1、WO2017/035230A1、WO2017/048727A1、WO2017/049060A1、WO2017/059120A1、WO2017/059224A2、WO2017/059224A3、WO2017/083304A1、WO2017/106346A2、WO2017/106346A3、WO2017/106556A1、WO2017/184668A1、WO2017/184670A2、WO2017/184670A3、WO2017/205078A1、WO2017/205115A1、WO2017/223268A1、WO90/15065A1、WO92/09705A1、WO93/07157A1、WO93/10820A1、WO94/03467A2、WO94/03467A3、WO94/24144A2、WO94/24144A3、WO95/07919A1、WO95/07920A1、WO96/26933A1、WO98/17647A1、WO2009/114512、WO2014/028756、JP5971830、US2016/0122374、US2017/0071964、WO2007/075145、WO2005/021518、WO2007/120160、WO2009/119167、WO2013/049382、WO2018/042343、WO2007/067515、EP2112164、WO2009/128、WO2018/115527963、WO2009/128963、WO2008/035894、WO2008/060331、WO2007/044695、CN1911963、CN1903878、WO2006/095180、WO2006/086561、CN1664100、CN1660912、WO2006/051091、WO2006/051091、CN1673231、US2006/0240551、WO2005/054469、WO2005/060520、US2005/0106563、US2005/0069869、WO2005/012360、CN1566155、WO2005/007671、WO2005/058815、WO2017/095875、WO2005/05824、WO2011/072487、WO2016/180335、WO2004/096852、WO2005/097165、US2009/
0053173、CN101942026、CN101173275、CN1648249、US2005/0004063、JP2007/043942、WO2005/023083、US2006/0039926、WO2005/081716、WO2015/081155、WO2010/063685、US2007/0003577、US2006/0002947、WO2015/042373、WO2017/070626、WO2018/048937A1、WO2019/200005A1、WO2020/117966A1、またはWO2019/173310に開示される化合物のいずれかと組み合わせて投与することができ、これらの各々は、本明細書に開示される化合物のいずれかと組み合わせて投与することができる例示的な化合物および医薬組成物の教示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
WO2003/090690A2、WO2003/090690A3、WO2003/090691A2、WO2003/090691A3、WO2004/005286A2、WO2004/005286A3、WO2004/006843A2、WO2004/006843A3、WO2004/031224A2、WO2004/031224A3、WO2004/035576A2、WO2004/035576A3、WO2004/035577A2、WO2004/035577A3、WO2004/050613A2、WO2004/050613A3、WO2004/064845A1、WO2004/064846A1、WO2004/096286A2、WO2004/096286A3、WO2004/096287A2、WO2004/096287A3、WO2004/096818A2、WO2004/096818A3、WO2004/100960A2、WO2005/002626A2、WO2005/002626A3、WO2005/012324A2、WO2005/012324A3、WO2005/028478A1、WO2005/039552A2、WO2005/039552A3、WO2005/042772A1、WO2005/042773A1、WO2005/047898A2、WO2005/047898A3、WO2005/063744A2、WO2005/063744A3、WO2005/063751A1、WO2005/064008A1、WO2005/064008A9、WO2005/066189A1、WO2005/070901A2、WO2005/070901A3、WO2005/072748A1、WO2005/117904A2、WO2005/117904A3、WO2006/015261A2、WO2006/015261A3、WO2006/017044A2、WO2006/017044A3、WO2006/020276A2、WO2006/020276A3、WO2006/033703A1、WO2006/047661A2、WO2006/047661A3、WO2006/069193A2、WO2006/069193A3、WO2006/091905A1、WO2006/110157A2、WO2006/110157A3、WO2006/110157A9、WO2006/125048A2、WO2006/125048A3、WO2007/009109A2、WO2007/009109A3、WO2007/011658A1、WO2007/014174A2、WO2007/014174A3、WO2007/014352A2、WO2007/014352A3、WO2007/079260A1、WO2007/079260A9、WO2007/126812A2、WO2007/126812A3、WO2008/003149A2、WO2008/003149A3、WO2008/005519A2、WO2008/005519A3、WO2008/005542A2、WO2008/005542A3、WO2008/005555A1、WO2008/009076A2、WO2008/009076A3、WO2008/009077A2、WO2008/009077A3、WO2008/009078A2、WO2008/009078A3、WO2008/009079A2、WO2008/009079A3、WO2008/010921A2、WO2008/010921A3、WO2008/011116A2、WO2008/011116A3、WO2008/011117A2、WO2008/011117A3、WO2008/013834A1、WO2008/016522A2、WO2008/016522A3、WO2008/077649A1、WO2008/077650A1、WO2008/077651A1、WO2008/100447A2、WO2008/100447A3、WO2008/103949A1、WO2008/133669A2、WO2008/133669A3、WO2009/005674A2、WO2009/005674A3、WO2009/005676A2、WO2009/005676A3、WO2009/005677A2、WO2009/005677A3、WO2009/005687A1、WO2009/005690A2、WO2009/005690A3、WO2009/005693A1、WO2009/006199A1、WO2009/006203A1、WO2009/009001A1、WO2009/009001A9、WO2009/088719A1、WO2009/105513A2、WO2009/105513A3、WO2009/132123A1、WO2009/132135A1、WO2010/002998A1、WO2010/005986A1、WO2010/011959A1、WO2010/075127A1、WO2010/077613A1、WO2010/080389A1、WO2010/093608A1、WO2010/132601A1、WO2010/151472A1、WO2010/151487A1、WO2010/151488A1、WO2011/005842A1、WO2011/011303A1、WO2011/031669A1、WO2011/031965A1、WO2011/035231A1、WO2011/049825A1、WO2011/079016A1、WO2011/088303A1、WO2011/088345A1、WO2011/106445A1、WO2011/139820Al、WO2011/143105A1、WO2011/143106A1、WO2011/146817A1、WO2011/150288A1、WO2011/156416A1、WO2011/156610A2、WO2011/156610A3、WO2011/156757A1、WO2011/163518A1、WO2012/003497A1、WO2012/003498A1、WO2012/012465A1、WO2012/012776A1、WO2012/037038A1、WO2012/039787A1、WO2012/039791A1、WO2012/068234A2、WO2012/068234A3、WO2012/068535A1、WO2012/078915A1、WO2012/087596A1、WO2012/088153A1、WO2012/088156A1、WO2012/088178A1、WO2012/138669A1、WO2012/138670A1、WO2012/142523A2、WO2012/142523A3、WO2012/145728A1、WO2012/151165A1、WO2013/006721A1、WO2013/006722A1、WO2013/006738A1、WO2013/010112A1、WO2013/025788A1、WO2013/040492A2、WO2013/040492A3、WO2013/066748A1、WO2013/075029A1、WO2013/082003A1、WO2013/090840A1、WO2013/090929A1、WO2013/096512A1、WO2013/096681A1、WO2013/103724A1、WO2013/103738A1、WO2013/106732A1、WO2013/115916A1、WO2013/116720A1、WO2013/116730A1、WO2013/138236A1、WO2013/158776A1、WO2013/159064A1、WO2013/173488A1、WO2013/173492A1、WO2013/185090A1、WO2013/185093A1、WO2013/185103A1、WO2014/008285A1、WO2014/028343A1、WO2014/055618A1、WO2014/070939A1、WO2014/074620A1、WO2014/100323A1、WO2014/100500A1、WO2014/110296A1、WO2014/110297A1、WO2014/110298A1、WO2014/134566A2、WO2014/134566A3、WO2014/145095A1、WO2015/023893A1、WO2015/069939A1、WO2015/084741A2、WO2015/084741A3、WO2015/099989A1、WO2015/100144A1、WO2015/108780A1、WO2015/120057A1、WO2015/130964A1、WO2015/130966A1、WO2015/179448A1、WO2015/191526A2、WO2015/191526A3、WO2015/191726A1、WO2015/191743A1、WO2015/191745A1、WO2015/191752A1、WO2015/191754A2、WO2015/191754A3、WO2015/196137A1、WO2016/007765A1、WO2016/018697A1、WO2016/028866A1、WO2016/033243A1、WO2016/033243A9、WO2016/036759A1、WO2016/096116A1、WO2016/096116A1、WO2016/105532A1、WO2016/105534A1、WO2016/105564A1、WO2016/106237A1、WO2016/141092A1、WO2016/161382A1、WO2016/168349A1、WO2016/186967A1、WO2016/205141A1、WO2017/004012A1、WO2017/004244A1、WO2017/035230A1、WO2017/048727A1、WO2017/049060A1、WO2017/059120A1、WO2017/059224A2、WO2017/059224A3、WO2017/083304A1、WO2017/106346A2、WO2017/106346A3、WO2017/106556A1、WO2017/184668A1、WO2017/184670A2、WO2017/184670A3、WO2017/205078A1、WO2017/205115A1、WO2017/223268A1、WO90/15065A1、WO92/09705A1、WO93/07157A1、WO93/10820A1、WO94/03467A2、WO94/03467A3、WO94/24144A2、WO94/24144A3、WO95/07919A1、WO95/07920A1、WO96/26933A1、WO98/17647A1、WO2009/114512、WO2014/028756、JP5971830、US2016/0122374、US2017/0071964、WO2007/075145、WO2005/021518、WO2007/120160、WO2009/119167、WO2013/049382、WO2018/042343、WO2007/067515、EP2112164、WO2009/128、WO2018/115527963、WO2009/128963、WO2008/035894、WO2008/060331、WO2007/044695、CN1911963、CN1903878、WO2006/095180、WO2006/086561、CN1664100、CN1660912、WO2006/051091、WO2006/051091、CN1673231、US2006/0240551、WO2005/054469、WO2005/060520、US2005/0106563、US2005/0069869、WO2005/012360、CN1566155、WO2005/007671、WO2005/058815、WO2017/095875、WO2005/05824、WO2011/072487、WO2016/180335、WO2004/096852、WO2005/097165、US2009/
0053173、CN101942026、CN101173275、CN1648249、US2005/0004063、JP2007/043942、WO2005/023083、US2006/0039926、WO2005/081716、WO2015/081155、WO2010/063685、US2007/0003577、US2006/0002947、WO2015/042373、WO2017/070626、WO2018/048937A1、WO2019/200005A1、WO2020/117966A1、またはWO2019/173310に開示される化合物のいずれかと組み合わせて投与することができ、これらの各々は、本明細書に開示される化合物のいずれかと組み合わせて投与することができる例示的な化合物および医薬組成物の教示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
EIDD-1931およびそのプロドラッグ、例えばEIDD-2801は、以下のような別の抗ウイルス剤と組み合わせて、またはそれとともに製剤化され得る:
・ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)
・非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)
・プロテアーゼ阻害剤(PI)
・インテグラーゼ阻害剤(INSTI)
・融合阻害剤(FI)
・ケモカイン受容体アンタゴニスト
・侵入阻害剤。
・ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)
・非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)
・プロテアーゼ阻害剤(PI)
・インテグラーゼ阻害剤(INSTI)
・融合阻害剤(FI)
・ケモカイン受容体アンタゴニスト
・侵入阻害剤。
薬剤の具体例としては、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アービドール、AT-527、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、BCX4430/ガリデシビル、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルティド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、フォミビルセン、フォサンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、ガンシクロビル、GS-5734/レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、CD24Fc、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはクロロキン、クロロキンホスフェート、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシクロロキンサルフェート、アンプリゲン、APN01、Ganovo、IFX-1、BXT-25、CYNK-001、トシリズマブ、レロンリマブ、Ii-key、COVID-19S-トリマー、カムレリズマブ、チモシン、ブリラシジン、INO-4800、プレジコビックス、コビシスタット、mRNA-1273、アービール、ウミフェノビル、REGN3048、REGN3051、TNX-1800、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、ニタゾキサニド、ベンゾパーピンB、C-467929、C-473872、NSC-306711、N-65828、C-21、CGP-42112A、L-163491、キサントアンゲロール、ベバシズマブ、患者に由来するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体(COVID-19の患者由来のそれらの抗体またはSARS-CoV-2に結合するモノクローナルもしくはポリクローナル抗体を含む)が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、COVID-19に関連する肺障害を予防するのに好適な化合物と組み合わせることができ、例えば、抗IL-6およびTNF阻害剤を含み、具体的には、例えば、トシリズマブ(アクテムラ)、シルツキシマブ(シルバント)、トシリズマブ、サリルマブ、オロキシズマブ(olokizumab)(CDP6038)、エルシリモマブ、BMS-945429(ALD518)、シルクマブ(CNTO136)、レビリマブ(BCD-089)、ならびにCPSI-2364およびALX-0061、ARGX-109、FE301、FM10、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴール(シムジア)、ならびにゴリムマブ(シンポニー)、エタネルセプト(エンブレル)、CD24Fc、サリドマイド(イムノプリン(Immunoprin))ならびにその誘導体であるレナリドミド(レブラミド)およびポマリドミド(ポマリスト、イムノビド)、キサンチン誘導体(例えば、ペントキシフィリン)ならびに(R)-DOI、TCB-2、LSD、およびLA-SS-Azを含むブプロピオンおよび5-HTアゴニスト幻覚剤を含む。
特定の実施形態
特定の実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XXIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
R1はHであり、
であり、
R6はアルキルまたはカルボシクリルである、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、化合物は以下の構造を有し得るか、
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩であり得る。
特定の実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XXIの化合物
R1はHであり、
R6はアルキルまたはカルボシクリルである、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、化合物は以下の構造を有し得るか、
別の態様では、薬学的に許容可能な賦形剤と、式Iの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が開示される。
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が開示される。
いくつかの例では、R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、
から選択され得、
Y1は、OまたはSであり、
Y3は、OHまたはBH3 -M+であり、Mは、Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4Nであり、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびそのα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができる。
Y1は、OまたはSであり、
Y3は、OHまたはBH3 -M+であり、Mは、Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4Nであり、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびそのα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができる。
いくつかの例では、R’は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。いくつかの例では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。いくつかの例では、化合物は、以下から選択される:
また、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、化合物が、式IIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩であり、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
いくつかの例では、R’は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。他の例では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式IIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、R”は、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式IVの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
Xは、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
Xは、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式Vの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
R1、R2、R3、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択される、を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
R1、R2、R3、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択される、を形成し、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式VIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
R1、R2、およびR3は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、化合物は式VIa~fを有する。
R1、R2、およびR3は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、化合物は式VIa~fを有する。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式VIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、
R1、R2、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
R1、R2、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式VIIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、
R1、R3、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
R1、R3、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式IXの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、
R2、R3、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
R2、R3、およびR5は、それらが結合する酸素と一緒になって、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式Xの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、
-O-R1、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R1、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
-O-R1、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R1、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、
-O-R1、および-O-R2は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR2は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R1、および-O-R2は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR2は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
-O-R2、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R2、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIVの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
-O-R2、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R2、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XVの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
-O-R3、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R3およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R3、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R3およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XVIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
-O-R2は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R2は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XVIIの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、式中、
-O-R3は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
-O-R3は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIXの化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、
-O-R5は、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、R5は、以下
から選択され、
R6は、水素、C2~C7n-アルキル、任意選択的に置換されたC8n-アルキル、C9~C22n-アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3~C9シクロアルキル、C11~C22シクロアルキル、任意選択的に置換されたC10シクロアルキル、シクロアルケニル、-O(C1~C6n-アルキル)、-O(任意選択的に置換されたC7n-アルキル)、-O(C8~C21n-アルキル)、-O(分岐アルキル)、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、-N(C2~C21n-アルキル)2、-N(任意選択的に置換されたC1アルキル)2、-NH(任意選択的に置換されたC1アルキル)、-NH(C2~C6n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC7n-アルキル)、-NH(C8~C15n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC16n-アルキル)、-NH(C17n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC18n-アルキル)、-NH(C19~C21n-アルキル)、-NH(分岐アルキル)、-N(分岐アルキル)2、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、任意選択的に置換されたアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびそのα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができる。
-O-R5は、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、R5は、以下
R6は、水素、C2~C7n-アルキル、任意選択的に置換されたC8n-アルキル、C9~C22n-アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3~C9シクロアルキル、C11~C22シクロアルキル、任意選択的に置換されたC10シクロアルキル、シクロアルケニル、-O(C1~C6n-アルキル)、-O(任意選択的に置換されたC7n-アルキル)、-O(C8~C21n-アルキル)、-O(分岐アルキル)、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、-N(C2~C21n-アルキル)2、-N(任意選択的に置換されたC1アルキル)2、-NH(任意選択的に置換されたC1アルキル)、-NH(C2~C6n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC7n-アルキル)、-NH(C8~C15n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC16n-アルキル)、-NH(C17n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC18n-アルキル)、-NH(C19~C21n-アルキル)、-NH(分岐アルキル)、-N(分岐アルキル)2、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、任意選択的に置換されたアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびそのα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができる。
本明細書に開示される化合物のいくつかの例では、R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、以下:
から選択され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である。
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である。
本明細書に開示される化合物の他の例では、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、以下:
から選択され、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である。
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、およびα-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である。
さらに、噴射剤をさらに含む、本明細書に開示される化合物の医薬組成物が開示される。その噴射剤は、圧縮空気、エタノール、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、1,1,1,2,-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、またはこれらの組み合わせである。本明細書に開示される医薬組成物を含む、加圧容器もまた、開示される。その容器は、手動ポンプスプレー、吸入器、計量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、振動メッシュ噴霧器、ジェット噴霧器、または超音波噴霧器であり得る。
また、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法も開示される。2019nCoV/SARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法は、有効量の以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩を、患者に投与することを含み得る。
また、COVIDの治療または予防を必要とする患者においてCOVIDを治療または予防する方法であって、以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩を含む、有効量の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が開示される。
また、以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、薬学的に許容可能な賦形剤、またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、を含み、さらに、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、BCX4430/ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、GS-5734/レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、またはジドブジン、およびこれらの組み合わせなどの1種以上の抗ウイルス剤を含む、本明細書に開示される医薬組成物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の抗ウイルス剤と、を含む、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物が本明細書に開示される。
また、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための化合物であって、化合物が、
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩であり、1種以上の抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物が本明細書に開示される。
また、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の抗ウイルス剤と、を含む、COVID-19の治療のための医薬組成物が開示される。
また、COVID-19の治療のための化合物であって、化合物が、
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩であり、1種以上の抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物が開示される。
また、2019nCoV/SARS-CoV-2感染症を治療する方法であって、有効量の以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の抗ウイルス剤と、を投与することを含む、方法が開示される。
また、COVID-19を治療する方法であって、有効量の以下の構造を有する化合物
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩と、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の抗ウイルス剤と、を投与することを含む、方法が開示される。
また、2019-nCoV/SARS-CoV-2によって引き起こされる感染症を治療または予防する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、必要とする宿主に投与することを含む、方法が開示される。いくつかの例では、化合物は、
またはその互変異性体、またはその薬学的塩もしくは生理学的塩であり得る。
また、患者におけるウイルスCNS感染症を治療する方法であって、ウイルスCNS感染症を有する患者に、有効量の本明細書に開示される組成物または化合物を投与することを含む、方法が開示される。ウイルスCNS感染症は、2019-nCoV/SARS-CoV-2であり得る。
以下の実施例は、本開示の主題による組成物、方法、および結果を例示するために以下に記載される。これらの実施例は、本明細書に開示される主題のすべての態様を含むことを意図しないが、むしろ代表的な方法、組成物、および結果を例示することが意図される。これらの実施例は、本発明の等価物および変形物を除外することを意図せず、これは当業者には明らかである。
数字(例えば、量、温度など)に対する正確性を確保する努力がなされているが、ある程度の誤差および偏差が考慮されるべきである。別様に示されない限り、部分は、重量部である。反応条件、例えば、構成成分の濃度、温度、圧力、および他の反応範囲、ならびに記載されているプロセスから得た生成物の純度および収率を最適化するために使用され得る条件の多くの変形例および組み合わせがある。このようなプロセス条件を最適化するために、妥当かつ日常的な実験のみが必要とされるであろう。
すべての化学反応は、記載されている場合を除き、炉内乾燥されたガラス器具内で窒素雰囲気下で行われた。化学物質および溶媒は、試薬等級であり、商業サプライヤー(典型的には、Aldrich、Fisher、Acros、Carbosynth Limited、およびOakwood Chemical)から購入し、注記されている箇所を除き、受領したままで使用した。特に、EIDD-1910、EIDD-1993、およびEIDD-2003は、Carbosynth Limitedから購入された。反応のために使用される溶媒(テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ピリジン、ジメチルホルムアミド)は、いずれの場合も99.9%以上の無水であった。別段の記載がない限り、すべての反応に続いて、薄層クロマトグラフィーを完了させた。薄層クロマトグラフィー分析は、UVランプ(254nm)での照射またはKMnO4での染色および加熱を使用して、シリカゲル上で行われた。Teledyne Iscoから購入した40~60ミクロン(60Åの粒径)のRediSep Rfシリカゲルを固定相として用いて、手動フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。自動勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Teledyne Isco CombiFlash Companion上で行い、事前に充填されたRediSep Rfシリカゲルを固定相として用いて、通常の相分離を行い、事前に充填されたRediSep RfC18高機能ゴールド固定相を用いて、逆相分離を行った。イオン交換クロマトグラフィーを使用して、DEAE(ジエチルアミノエチル)Sephadex A-25を固定相として用い、TEAB水溶液(トリエチルアンモニウムバイカーボネート)を移動相として用いて、トリホスフェート精製を行った。
1H NMRスペクトルを、Varian 400MHz計器上で測定し、MestReNovaソフトウェア、バージョン9.0.1を使用して加工した。以下の適切な溶媒ピークに対して化学シフトを測定した。CDCl3(δ7.27)、ジメチルスルホキシド-d6(δ2.50)、CD3OD(δ3.31)、D2O(δ4.79)。以下の略語を使用して、結合を記載した。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、p=ペンテット、m=マルチプレット、br=幅がある。適切な溶媒ピークに対して化学シフトを伴う13C NMRスペクトルを、100MHzのVarian器具上で測定した。CDCl3(δ77.0)、ジメチルスルホキシド-d6(δ39.5)、CD3OD(δ49.0)。19Fスペクトルを、376MHzのVarian器具上で測定し、31Pスペクトルを、162MHzのVarian器具上で測定した。19Fスペクトル、31Pスペクトル、および13Cスペクトル(D2Oのみ)の化学シフトを、同じ溶媒中の対応する1H NMRスペクトルに対する絶対参照関数を使用してMestReNovaソフトウェアによって較正した。
公称(低解像度)液体クロマトグラフィー/質量分析は、メタノール/水混合物(典型的には、95/5等張性)およびAgilent6120液体クロマトグラフィー質量分析四極器具により溶出するZorbax Eclipse XDB C184.6×50mm、3.5ミクロンカラムを使用して、Agilent1200系LC(254nmでのUV吸収検出器)を使用して行った。高解像度質量分析は、APCIまたはESIのいずれかを使用して、Thermo LTQ-FTMSでEmory大学質量分析センターによって行われた。
実施例1:N4-ヒドロキシシチジンまたは1-(3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(ヒドロキシアミノ)ピリミジン-2-オン(EIDD-1931)の合成
過シリル化によるウリジンの保護に続いて、阻害されたアリールスルホニル基による核酸塩基の4位の活性化が続いた(図1を参照)。この基をヒドロキシルアミンで転置すると、N-4-ヒドロキシ部分が導入された。利用可能な任意の数のフッ化物源のうちの1つを使用した全体的な脱保護により、所望の生成物が得られた。
過シリル化によるウリジンの保護に続いて、阻害されたアリールスルホニル基による核酸塩基の4位の活性化が続いた(図1を参照)。この基をヒドロキシルアミンで転置すると、N-4-ヒドロキシ部分が導入された。利用可能な任意の数のフッ化物源のうちの1つを使用した全体的な脱保護により、所望の生成物が得られた。
化合物は、ヒドロキシルアミンのpH調整溶液中で加熱することによって、シチジンから一工程で作製され得た。より短いにもかかわらず、この経路は、より低い収率をもたらす傾向があり、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、その使用をより少量の生成に制限した。
オーバーヘッド撹拌器および窒素導入口を備える3ネック2Lのフラスコに、ウリジン(25g、102mmol)および1Lのジクロロメタンを充填した。得られた溶液を0℃まで冷却し、4-ジメチルアミノピリジン(1.251g、10.24mmol)およびイミダゾール(27.9g、409mmol)を順次加えた。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(61.7g、409mmol)を10分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度まで温め、18時間撹拌した。水(300mL)を反応混合物に加え、室温で2時間撹拌し、層を分離し、追加のジクロロメタンで水層を抽出した。混合有機層を、塩水(1×300mL)で洗浄し、ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、75gの透明無色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中のエチルアセテートの5~20%の勾配)による精製により、透明無色の油としてS1(45g、75%)を得、真空乾燥時に固化した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.09(s、1H)、8.02(d、J=8.2Hz、1H)、5.87(d、J=3.6Hz、1H)、5.67(dd、J=8.1、2.2Hz、1H)、4.07(q、J=3.8、3.3Hz、1H)、3.98(dd、J=11.7、1.7Hz、1H)、3.75(dd、J=11.7、1.1Hz、1H)、0.94(s、9H)、0.90(s、9H)、0.88(s、9H)、0.13(s、3H)、0.12(s、3H)、0.08(s、3H)、0.07(s、3H)、0.07(s、3H)、0.06(s、3H)。
1Lの丸底フラスコに、S1(28g、47.7mmol)およびジクロロメタン(700mL)を充填した。氷浴を使用して溶液を0℃まで冷却し、4-ジメチルアミノプリン(0.583g、4.77mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(41.7mL、239mmol)を順次加えた。2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロライド(28.9g、95mmol)をフラスコにゆっくり加え、添加が完了した後、フラスコを周囲温度まで温め、18時間撹拌した。濃いオレンジ色の溶液を氷浴で0℃まで冷却し、シリンジを介してN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24.66g、191mmol)を加え、次いで、固体のヒドロキシルアミンヒドロクロライド(13.26g、191mmol)を一気に加えた。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチし、得られた層を分離した。水層をジクロロメタン(200mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃いオレンジ色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中のエチルアセテートの15~50%の勾配)による精製により、真空乾燥時に半固体に固化した油としてS2(19.8g、2工程にわたって69%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.15(s、1H)、6.31(s、1H)、5.91(d、J=4.6Hz、1H)、5.56(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、4.07(m、2H)、4.02(m、1H)、3.91(dd、J=11.6、2.4Hz、1H)、3.73(dd、J=11.6、2.4Hz、1H)、0.95(s、9H)、0.92(s、9H)、0.89(s、9H)、0.12(s、6H)、0.098(s、3H)、0.083(s、3H)、0.063(s、3H)、0.057(s、3H)、LRMS m/z602.3[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、S2(23.3g、38.7mmol)およびTHF(50mL)を充填した。トリエチルアミントリハイドロフルオリド(6.30mL、38.7mmol)を一気に加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最小量のメタノール中に溶解し、この溶液を急速に撹拌されたジクロロメタン(500mL)を含有するErlenmeyerフラスコにゆっくりと加え、生成物を沈殿させ、混合物を室温で15分間撹拌した。粉砕された固体を真空濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、エーテルで洗浄した。固体を真空乾燥させ、白色の固体として表題化合物(7.10g、71%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.16(d、J=8.2Hz、1H)、5.86(d、J=5.6Hz、1H)、5.59(d、J=8.2Hz、1H)、4.19~4.04(m、2H)、3.93(q、J=3.3Hz、1H)、3.77(dd、J=12.2、2.9Hz、1H)、3.68(dd、J=12.1、2.9Hz、1H)、1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド-d6)δ9.95(s、1H)、9.46(s、1H)、7.02(d、J=8.2Hz、1H)、5.71(d、J=6.3Hz、1H)、5.54(d、J=7.7Hz、1H)、5.23(d、J=6.0Hz、1H)、5.02(d、J=4.6Hz、1H)、4.98(t、J=5.1Hz、1H)、3.95(q、J=5.9Hz、1H)、3.89(td、J=4.9Hz、3.0Hz、1H)、3.75(q、J=3.4Hz、1H)、3.50(qdd、J=11.9Hz、5.2Hz、3.5Hz、2H)、13C NMR(101MHz、ジメチルスルホキシド-d6)δ150.0、143.9、130.5、98.89、87.1、85.0、72.8、70.8、61.8。LRMS m/z260.1[M+H]+。
実施例2:EIDD-2061の合成
密封可能な圧力管に、撹拌棒、シチジントリホスフェート二ナトリウム塩(0.137g、0.260mmol)およびpH=5(2.0mL、4.0mmol)に調整された2Nのヒドロキシルアミン水溶液を充填した。試薬を混合した後、溶液のpHを測定し(pH=3)、さらに10%w/wの水溶液を滴下した。NaOH溶液を加えて、溶液をpH=5に再調整した。管を密封し、55℃で5時間撹拌しながら加熱した。混合物を室温まで冷却し、密封管を開き、100mMのトリエチルアンモニウムバイカーボネート(TEAB)の溶液(2mL)を加えた。管の内容物を丸底フラスコに移し、回転蒸発で濃縮した。粗材料を100mMのTEABに取り込み、DEAE上でクロマトグラフィーを行った後、生成物を凍結乾燥し、所望の生成物のトリエチルアンモニウム塩を得た。
新たに調製したDowex(商標)(Li+形態)のイオン交換カラム(17mLのCV)を、5CVの水ですすいだ。調製したトリエチルアンモニウム塩を水に取り込み、イオン交換カラムを通して溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(0.030g、22%)をふわふわした黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.19(d、J=8.3Hz、1H)、5.95(d、J=6.3Hz、1H)、5.82(d、J=8.3Hz、1H)、4.42~4.34(m、2H)、4.24~4.10(m、3H)、31P NMR(162MHz、D2O)δ-8.5(br s)、-11.2(d、J=19.6Hz)、-22.0(t、J=19.3Hz)、LRMS m/z 498.0[M-H]-。
実施例3:EIDD-2101の合成
pH6(8mL、16.0mmol)を有する2Nヒドロキシルアミン水溶液中の5-メチルシチジン(0.257g、1.00mmol)の溶液を、5時間撹拌しながら密封管中で55℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、回転蒸発によって濃縮し、メタノール(メタノール)(2×20mL)と共蒸発させた。粗残渣をメタノールに取り込み、シリカゲル上に固定化した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノールの2~10%の勾配)により、薄紫色固体として表題化合物(140mg、51%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ6.99(s、1H)、5.86(d、J=5.7Hz、1H)、4.23~4.06(m、2H)、3.93(q、J=3.2Hz、1H)、3.78(dd、J=12.1Hz、2.8Hz、1H)、3.70(dd、J=12.1Hz、3.4Hz、1H)、1.79(s、3H)、13C NMR(100MHz、CD3OD)δ152.0、146.6、128.4、108.4、89.4、86.1、74.4、71.8、62.8、12.9、C10H16O6N3[M+H]+に対するHRMSの計算値:274.10336、実測値:274.10350。
実施例4:EIDD-2103の合成
水(8mL)中のヒドロキシルアミンヒドロクロライドの2N溶液(1.11g、16.0mmol)を調製し、少量のNaOH水溶液(10%w/w)でpH=5に調整した。密封可能な圧力管に、この溶液および5-フルオロシチジン(0.261g、1.00mmol)を充填し、フラスコを密封し、55℃で16時間撹拌して加熱した。混合物を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、回転蒸発で濃縮した。粗材料をメタノールに懸濁し、CELITE(登録商標)珪藻土上に固定化した。自動フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、ジクロロメタン中のメタノールの0~20%の勾配)により、600mgの半分澄んだピンク色の固体を得た。この固体を2mLの水に溶解し、自動逆相クロマトグラフィー(43gのカラム、水中のメタノールの5~100%の勾配)により、有機および無機不純物を含まない所望の生成物を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で凍結し、凍結乾燥して、表題化合物(0.066g、0.238mmol、24%の収率)を白い綿状の固体として得た。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31(d、J=7.6Hz、1H)、5.87(dd、J=5.5Hz、1.8Hz、1H)、4.26(t、J=5.5Hz、1H)、4.19(t、J=4.8Hz、1H)、4.07(q、J=3.8Hz、1H)、3.85(dd、J=12.8Hz、3.1Hz、1H)、3.77(dd、J=12.7Hz、4.2Hz、1H)、13C NMR(100MHz、D2O)δ150.0、139.7、137.4、115.6(d、J=36.1Hz)、88.0、84.2、72.8、69.8、61.0、19F NMR(376MHz、D2O)δ-164.70(d、J=7.6Hz)、C9H13FN3O6[M+H]+に対するHRMSの計算値:278.07829:実測値278.07848。
実施例5:EIDD-2216の合成
水(13.5mL)中のヒドロキシルアミンヒドロクロライド(4.71g、67.8mmol)の5N溶液を調製し、少量のNaOH水溶液(10%w/w)でpH=5に調整した。密封可能な圧力管に、この溶液および[1’,2’,3’,4’,5’-13C5]シチジン(0.661g、2.26mmol)を充填し、フラスコを密封し、37℃で16時間撹拌して加熱した。混合物を室温(rt)まで冷却し、丸底フラスコに移し、回転蒸発により濃縮した。粗物質を水に取り込み、自動逆相フラッシュクロマトグラフィー(240gのC18カラム、水中のアセトニトリルの0~100%の勾配)により、大量の不純物を除去し、1.4gの湿式固体を得た。この固体を水に溶解し、第2の自動逆相クロマトグラフィー(240gのC18カラム、水中のアセトニトリル0~100%の勾配)により、より多くの不純物を除去して、400mgの半純粋な材料を得た。材料をメタノールに溶解し、CELITE(商標)珪藻土上に固定化した。自動フラッシュクロマトグラフィー(24gのカラム、ジクロロメタン中のメタノールの5~25%の勾配)により、200mgの略純粋な生成物を得た。固体を水に溶解し、最終的な自動逆相クロマトグラフィー(48gのC18カラム、水中のアセトニトリルの0~100%の勾配)により、有機および無機不純物を含まない所望の生成物を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で凍結し、凍結乾燥して、NMR/LCMS分析により約95%の純度の薄紫色の綿状固体として表題化合物(0.119g、20%)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.03(dd、J=8.2Hz、2.2Hz、1H)、5.82(ddd、J=167.5Hz、5.3Hz、2.9Hz、1H)、5.70(d、J=8.2Hz、1H)、4.47~4.30(br m、1H)、4.23~4.03(br m、1H)、4.00~3.80(br m、2H)、3.65~3.50(br m、1H)、13C NMR(100MHz、D2O)δ151.3、146.6、131.3、98.7、87.9(dd、J=43.1Hz、4.0Hz)、84.0(dd、J=41.5Hz、38.0Hz)、72.5(dd、J=43.3Hz、37.8Hz)、69.8(td、J=37.9Hz、3.9Hz)、61.1(d、J=41.5Hz)、LRMS m/z 265.1[M+H]+。
実施例6:EIDD-2261の合成
密封可能な圧力管に、ウリジン(1.00g、4.09mmol)、K2CO3(0.679g、4.91mmol)、および酸化重水素(8.2mL)を充填した。混合物を窒素で15分間パージし、管を密封し、内容物を95℃で16時間撹拌して加熱した。混合物を室温まで冷却し、管を密封解除し、混合物を丸底フラスコに移し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物をメタノール(3倍)と共蒸発させて、水を除去した。NMR分析は、核酸塩基上の5位で95%超の重水素組み込みを示した。淡褐色の固体S28(1.00g、100%)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.76(s、1H)、5.88(d、J=4.2Hz、1H)、4.17~4.12(m、2H)、4.00~3.96(m、1H)、3.84(dd、J=12.3Hz、2.8Hz、1H)、3.72(dd、J=12.3Hz、3.5Hz、1H)、13C NMR(100MHz、CD3OD)δ185.6、177.4、160.4、141.1、91.8、85.8、75.9、71.2、62.4。
丸底フラスコに、S28(1.00g、4.09mmol)およびジクロロメタン(8mL)を窒素下で充填した。得られた混合物を0℃まで冷却し、4-ジメチルアミノピリジン(0.050g、0.408mmol)およびイミダゾール(1.11g、16.3mmol)を一気に加えた。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(2.15g、14.3mmol)を固体として一気に加え、混合物を周囲温度まで温め、16時間撹拌した。水(25mL)を反応混合物に加え、層を分離し、水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、ヘキサン中のエチルアセテートの0~35%の勾配)により、オフホワイトの発泡体としてS29(2.52g、84%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.08(br s、1H)、8.03(s、1H)、5.89(d、J=3.6Hz、1H)、4.12~4.06(m、3H)、3.99(dd、J=11.5Hz、1.8Hz、1H)、3.76(d、J=12.0Hz、1H)、0.96(s、9H)、0.92(s、9H)、0.90(s、9H)、0.14(s、3H)、0.13(s、3H)、0.10(s、3H)、0.09(s、3H)、0.08(s、3H)、0.07(s、3H)、13C NMR(100MHz、CDCl3)δ163.7、150.3、140.3、89.0、84.3、76.1、70.5、61.6、26.0(3C)、25.8(3C)、25.7(3C)、18.4、18.3、17.9、-4.2、-4.6、-4.8、-4.9、-5.4、-5.6、C27H54DN2NaO6Si[M+Na]+に対するHRMSの計算値:610.32446、実測値:610.32482。
窒素下で0℃のアセトニトリル(14.3mL)中のS29(0.840g、1.43mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロライド(0.545g、2.86mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.175g、1.43mmol)、およびトリエチルアミン(0.80mL、5.71mmol)を順次加えた。混合物を0℃で2.5時間撹拌し、このとき、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.993g、14.3mmol)を固体として一気に加えた。混合物を50℃で3日間加熱し、次いで、室温にまで冷却した。反応混合物をエチルアセテート(100mL)で希釈し、次いで、水(2×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、ヘキサン中のエチルアセテートの5~35%の勾配)により、出発材料および所望の生成物の混合物を生成した。第2の自動フラッシュクロマトグラフィー(24gのカラム、ヘキサン中のエチルアセテートの10~40%の勾配)により、オフホワイトの発泡体としてS30(0.332g、39%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.37(br s、1H)、5.92(d、J=4.6Hz、1H)、4.10~4.05(m、2H)、4.04~4.00(m、1H)、3.91(dd、J=11.6Hz、2.4Hz、1H)、3.73(dd、J=11.6Hz、1.8Hz、1H)、0.95(s、9H)、0.92(s、9H)、0.89(s、9H)、0.12(s、6H)、0.10(s、3H)、0.08(s、3H)、0.06(s、3H)、0.05(s、3H)。
丸底フラスコに、0℃の窒素下で、S30(0.332g、0.551mmol)、テトラメチルアンモニウムフルオリド(0.196g、2.64mmol)、テトラヒドロフラン(THF)(8.25mL)、およびジメチルホルムアミド(DMF)(2.75mL)を充填した。シリンジを介して、酢酸(0.157mL、2.75mmol)を一気に加えた。混合物を45℃まで温め、4日間撹拌しながら加熱し、次いで、回転蒸発により濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、ジクロロメタン中のメタノールの0~20%の勾配)により、白色の固体として表題化合物(0.106g、74%)を得た。最終的なNMR分析は、核酸塩基の5位で95%超の重水素組み込みを示した。1H NMR(400MHz、D2O)δ7.16(s、1H)、5.85(d、J=5.6Hz、1H)、4.14(t、J=5.5Hz、1H)、4.10(dd、J=5.6Hz、3.8Hz、1H)、3.93(q、J=3.4Hz、1H)、3.77(dd、J=12.2Hz、2.9Hz、1H)、3.68(dd、J=12.2Hz、3.4Hz、1H)、13C NMR(100MHz、CD3OD)δ151.8、146.3、132.1、89.7、86.1、74.6、71.8、62.8、C9H13DN3O6[M+H]+に対するHRMSの計算値:261.09399、実測値:261.09371。
実施例7:EIDD-2345の合成
丸底フラスコに、室温で窒素下でS8(3.13g、11.0mmol)およびジクロロメタン(75mL)を充填した。この撹拌混合物に、室温でピリジニウムジクロメート(8.28g、22.0mmol)、酢酸無水物(10.4mL、110mmol)、およびt-ブタノール(21.1mL、220mmol)を順次加えた。混合物を室温で22時間撹拌し、次いで、水(1×75mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2×75mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートに取り込み、CELITE(商標)珪藻土のプラグを通して濾過し、続いてエチルアセテートで洗浄した。回転蒸発により濾液を濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(120gのカラム、ヘキサン中のエチルアセテートの40~80%の勾配)により、オフホワイトの発泡体としてS31(3.10g、72%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.36(br s,1H)、7.42(d、J=8.0Hz、1H)、5.76(dd、J=8.0Hz、2.3Hz、1H)、5.59(s、1H)、5.27(dd、J=6.0Hz、1.8Hz、1H)、5.19(d、J=6.0Hz、1H)、4.62(d、J=1.8Hz、1H)、1.56(s、3H)、1.48(s、9H)、1.39(s、3H)。
窒素下で室温で、重水素化エタノール(75mL)中のS31(2.61g、7.37mmol)の撹拌溶液に、NaBD4(1.234g、29.5mmol)をひとまとめにして加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、6時間55℃まで加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、過剰な試薬を重水素化酢酸でクエンチした。混合物を回転蒸発により濃縮し、さらに精製することなく次の工程に直接取り込んだ粗S32(2.57g)を得た。
0℃でジクロロメタン(70mL)中の粗S32(2.00gの不純物、5.74mmol)の撹拌懸濁液に、固体イミダゾール(1.90g、27.9mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.171g、1.40mmol)を加えた。固体t-ブチルジメチルシリルクロライド(2.11g、14.0mmol)を加え、混合物を室温まで温め、4日間撹拌した。混合物を水および塩水(各1×70mL)で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(120gのカラム、ヘキサン中のエチルアセテートの0~35%の勾配)により、白色の固体としてS33(1.42g、2工程にわたって66%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.30(br s、1H)、7.72(m、1H)、5.99(d、J=2.8Hz、1H)、5.69(dd、J=8.2Hz、2.3Hz、1H)、4.77(dd、J=6.1Hz、2.9Hz、1H)、4.69(dd、J=6.2Hz、2.8Hz、1H)、4.33(d、J=3.0Hz、1H)、1.60(s、3H)、1.37(s、3H)、0.91(s、9H)、0.11(s、3)、0.10(s、3H)、13C NMR(100MHz、CDCl3)δ162.7、149.9、140.5、114.1、102.1、91.9、86.5、85.4、80.3、27.4、25.9(3C)、25.4、18.4、-5.4、-5.5、C18H29D2N2O6Si[M+H]+に対するHRMSの計算値:401.20714、実測値:401.20663。
0℃の窒素下でアセトニトリル(35mL)中のS33(1.42g、3.55mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロライド(1.35g、7.09mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.433g、3.55mmol)、およびトリエチルアミン(9.88mL、70.9mmol)を順次加えた。得られた混合物を0℃で2.5時間撹拌した。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.46g、35.5mmol)を加え、混合物を50℃で2日間撹拌して加熱した。混合物を室温まで再冷却し、エチルアセテート(100mL)で希釈し、次いで、水(2×50mL)および塩水(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(120gカラム、ジクロロメタン中のメタノールの1~3.5%の勾配)により、オフホワイト固体としてS34(0.416g、28%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.36(br s、1H)、7.00(m、1H)、5.97(d、J=3.1Hz、1H)、5.58(d、J=8.2Hz、1H)、4.77(dd、J=6.2Hz、3.2Hz、1H)、4.68(dd、J=6.3Hz、3.2Hz、1H)、4.22(d、J=3.2Hz、1H)、1.59(s、3H)、1.36(s、3H)、0.92(s、9H)、0.11(s、3H)、0.10(s、3H)、13C NMR(100MHz、CDCl3)δ149.0、145.4、131.4、114.1、98.3、90.8、85.5、84.5、80.2、27.4、25.9(3C)、25.5、18.4、-5.4、-5.5、C18H29D2N3O6Si[M+H]+に対するHRMS計算値:416.21804、実測値:416.21827
0℃の窒素下でTHF(5mL)中のS34(0.416g、1.00mmol)の撹拌溶液に、TBAFの1.0MのTHF溶液(1.50mL、1.5mmol)を加え、得られた混合物を0℃で24時間保持した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、ジクロロメタン中のメタノールの0~8%の勾配)により、白色の固体としてS35(0.257g、85%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.02(m、1H)、5.81(d、J=3.2Hz、1H)、5.58(d、J=8.2Hz、1H)、4.86(dd、J=6.4Hz、3.2Hz、1H)、4.79(dd、J=6.5Hz、3.6Hz、1H)、4.09(d、J=3.7Hz、1H)、1.54(s、3H)、1.34(s、3H)、13C NMR(100MHz、CD3OD)δ151.3、146.2、133.4、115.2、99.4、92.9、87.2、84.9、82.1、27.6、25.6、C12H16D2N3O6[M+H]+に対するHRMSの計算値302.13157、実測値:302.13130。
室温でメタノール(8.4mL)および水(0.93mL)中のS35(0.140g、0.465mmol)の撹拌溶液に、Dowex 50WX8水素形態(0.30g)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノールの40gのカラム、5~20%の勾配)により、オフホワイトの固体として表題化合物(0.050g、41%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.17(m、1H)、5.86(d、J=5.6Hz、1H)、5.60(d、J=8.2Hz、1H)、4.15(t、J=5.5Hz、1H)、4.11(dd、J=5.6Hz、3.5Hz、1H)、3.94(d、J=3.8Hz、1H)、13C NMR(100MHz、CD3OD)δ151.8、146.3、132.2、99.3、89.7、86.0、74.6、71.7、C9H10D2N3O6[M+H]+に対するHRMSの計算値:260.08571、実測値:260.08578。
実施例8:EIDD-2898の合成
3ネック2Lの丸底フラスコに、1-[(3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジオン(61.4g、251.43mmol)およびアセトン(1400mL)を充填した。得られたスラリーを室温で撹拌し、硫酸(2mLを加えた。撹拌は、一晩続けられた。透明な無色溶液をクエンチし、100mLのトリメチルアミンで塩基性pHに調整した。粗溶液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。残渣を、600mLのエチルアセテートに溶解し、水×2、バイカーボネート×2、水、塩水×2で洗浄し、ナトリウムスルフェート上で乾燥させた。無色の溶液を減圧下で濃縮し、1-[(3aR,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]ピリミジン-2,4-ジオン(45g)を白色の固体として得た。
200mLの丸底フラスコに、1-[(3aR,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]ピリミジン-2,4-ジオン(2.36g、8.3mmol)およびジクロロメタン(50mL)を充填した。反応物を溶液が形成されるまで撹拌した。次いで、(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタン酸(2.16g、9.96mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.1g、0.8300mmol)を加えた。反応物を氷浴で0℃まで冷却した。N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.06g、9.96mmol)のジクロロメタン溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温めた。薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)によって監視した。
約1時間後に沈殿物が形成され、3時間後に出発材料は検出されなかった。固体を濾過し、エチルアセテートですすいだ。濾液を水、塩水で洗浄し、ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色のねばつきのある固体を得た。ガム状の固体をエーテルで粉砕し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、約8gの高粘性油を得た。生成物をSGCによって精製し、画分6~25をプールし、減圧下で濃縮し、真空乾燥後、泡状白色固体として[(3aR,6R,6aR)-4-(2,4-ジオキソピリミジン-1-イル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-6-イル]メチル(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノエート(3.8g、7.8592mmol、94.667%の収率)を得た。
1,2,4-トリアゾールを無水アセトニトリルに取り、30分後に室温で撹拌し、反応混合物を0℃まで冷却し、POCl3を滴下し、2時間撹拌し続けた。2時間後、トリエチルアミンを滴下し、1時間撹拌を続け、反応混合物をゆっくりと室温まで戻し、上記反応からのウリジン由来基質をアセトニトリル中の溶液として加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンに取り、水で抽出した。有機層を無水ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
アセトニトリル(10mL/gm)中の基質の溶液に、水中の50%のヒドロキシルアミンを滴下し、室温で2~3時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサンおよびエチルアセテートを溶出剤として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。
1gの基質を20mLのメタノールに取り、2mLの濃縮HCl(36%)で処理し、3~4時間後に30%の完成度を観察した。さらに5mLの濃縮HClを加え、一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を除去し、粗生成物を最小メタノールに取り、撹拌しながら過剰なジエチルエーテルに滴下し、生成物を溶液からクラッシュアウトし、沈降させ、エーテルをデカントし、新鮮なエーテルを加え、撹拌し、沈降させ、デカントし、同じプロセスを2回繰り返した。エーテルをデカントした後、固体を回転蒸発器および高真空上で乾燥させ、自由流動性白色固体を得た。エーテルは固体に閉じ込められ、除去が困難であった。固体をメタノールに溶解し、蒸発させ、乾燥させて、まだメタノールを保持する無色の発泡体を得た。発泡体を水に取り、紫色の溶液を観察した。紫色の溶液を、水およびアセトニトリルを使用して逆相ISCOカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、凍結乾燥させて、無色の固体を得た。
実施例9:EIDD-2800の合成
オーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、および付加漏斗を備えた3ネック1Lの丸底フラスコに、ウリジン(25g、102.38mmol)およびエチルアセテート(500mL)を充填した。白色のスラリーを周囲温度で撹拌し、トリエチルアミン(71.39mL、511.88mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.63g、5.12mmol)を混合物に加えた。スラリーを氷浴中で冷却し、イソブチル無水物(56.02mL、337.84mmol)を5分間かけて反応混合物にゆっくりと加えた。添加中に温度が25℃上昇した。得られたスラリーを周囲温度で撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって監視した。1時間後、透明な無色溶液が形成され、薄層クロマトグラフィーは出発材料がないことを示した。反応物を200mLの水でクエンチし、室温で20分間撹拌した。層を分離し、有機物を、水(2×100mL)、飽和バイカーボネート水溶液(100mL×2)、100mLの水、塩水(100mL×2)で洗浄し、次いで、ナトリウムスルフェート上で乾燥させた。有機物を濾過し、濾液を45℃で減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。油は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
アルゴン導入口、オーバーヘッド撹拌器、および温度プローブを備えた3ネック2Lのフラスコに、1H-1,2,4-トリアゾール(50.88g、736.68mmol)、トリエチルアミン(114.17mL、818.54mmol)、およびアセトニトリル(350mL)を充填した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。[(2R,3R,4R)-5-(2,4-ジオキソピリミジン-1-イル)-3,4-ビス(2-メチルプロパノイルオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル2-メチルプロパノエート(46.5g、102.32mmol)のエチルアセテート溶液(350mL)を加え、混合物を氷浴を使用して5℃未満まで冷却した。20分間撹拌を続けた。次いで、リン系(V)オキシクロリド(14.35mL、153.48mmol)をアルゴン下で15分間にわたって20℃未満でゆっくりと加えた。反応物を、薄層クロマトグラフィー(100%のエチルアセテート)によって監視し、生成物(Rf=0.78)の存在に起因して、出発材料(Rf=0.89)を2時間未満で、新たなスポットで消費した。反応物を500mLの水および400mLのエチルアセテートでクエンチした。クエンチ反応により、室温で15分間撹拌させた。層を分離し、有機層を、水(2×100mL)、200mLの0.5NのHCl、および塩水(2×100mL)で洗浄した。有機物を、ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色い油として[(2R,3R,4R)-3,4-ビス(2-メチルプロパノイルオキシ)-5-[2-オキソ-4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-1-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル2-メチルプロパノエート(49g、96.93mmol、94.735%の収率)を得た。粗材料は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
500mLの丸底フラスコに、[(2R,3R,4R)-3,4-ビス(2-メチルプロパノイルオキシ)-5-[2-オキソ-4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-1-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル2-メチルプロパノエート(48.9g、96.73mmol)、エチルアセテート(400mL)、およびイソプロピルアルコール(100mL)を充填した。反応混合物を、すべての出発材料が溶解されるまで室温で撹拌した。オレンジ色の溶液をヒドロキシルアミン(6.52mL、106.41mmol)で処理し、得られた淡黄色の溶液を室温で撹拌し、薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)によって監視した。1時間後、出発材料は観察されなかった。反応物を500mLの水でクエンチし、層を分離した。有機物を、100mLの水、100mL×2の塩水で洗浄し、次いで、ナトリウムスルフェート上で乾燥させた。有機物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を180mLの熱いメチルtert-ブチルエーテルに溶解し、室温まで冷却した。種結晶を加え、フラスコを冷凍庫に入れた。形成された白色固体を濾過により回収し、最小量のメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
実施例10:EIDD-2801の合成
1Lの丸底フラスコに、ウリジン(25g、102.38mmol)およびアセトン(700mL)を充填した。反応混合物を室温で撹拌した。次いで、スラリーを硫酸(0.27mL、5.12mmol)で処理した。室温で18時間撹拌を続けた。反応物を100mLのトリメチルアミンでクエンチし、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Lの丸底フラスコに、前の反応からの反応混合物を充填した。次いで、トリエチルアミン(71.09mL、510.08mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.62g、5.1mmol)を加えた。氷浴を使用してフラスコを冷却し、次いで、2-メチルプロパノイル2-メチルプロパノエート(17.75g、112.22mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を600mLのエチルアセテートに溶解し、2倍の飽和バイカーボネート水溶液、2倍の水、および2倍の塩水で洗浄した。有機物を、ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、透明な無色の油を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Lの丸底フラスコに、上記からの粗生成物(36g、101.59mmol)およびアセトニトリル(406.37mL)を充填した。反応混合物を撹拌し、すべての出発材料が溶解するまで撹拌した。次いで、1,2,4-トリアゾール(50.52g、731.46mmol)を加え、続いてN,N-ジエチルエタナミン(113.28mL、812.73mmol)を加えた。反応混合物を、すべての固体が溶解するまで室温で撹拌した。次いで、反応物を氷浴を使用して0℃まで冷却した。リン系オキシクロリド(24.44mL、152.39mmol)をゆっくりと加えた。形成されたスラリーを、ゆっくりと室温まで温めながらアルゴン下で撹拌した。次いで、反応物を、薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)によって完了するまで撹拌した。次いで、100mLの水を加えることによって反応物をクエンチした。その後、スラリーは濃い色の溶液となり、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水および塩水で洗浄した。次いで、有機物をナトリウムスルフェート上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2×330gのカラム)により精製した。生成物を含有するすべての画分を回収し、減圧下で濃縮した。
500mLの丸底フラスコに、前の工程からの生成物(11.8g、29.11mmol)およびイソプロピルアルコール(150mL)を充填した。反応混合物を、すべての固体が溶解するまで室温で撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン(1.34mL、43.66mmol)を加え、周囲温度で撹拌を続けた。反応が高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により完了したとき、いくつかの溶媒を周囲温度で高真空下で除去した。残りの溶媒を45℃の減圧下で除去した。得られた残渣をエチルアセテートに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機物を、ナトリウムスルフェート上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油を得た。室温で静置すると、結晶が形成された。結晶を濾過により回収し、3倍のエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、白色固体として生成物を得た。
200mL丸底フラスコに、前の工程からの生成物(6.5g、17.6mmol)およびギ酸(100mL、2085.6mmol)を充填した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応の進行をHPLCよって監視した。反応混合物を、42℃で減圧下で濃縮し、透明で淡いピンク色の油を得た。次いで、30mLのエタノールを加えた。次いで、溶媒を減圧下で除去した。メチルtert-ブチルエーテル(50mL)を固体に加え、加熱した。次いで、イソプロピルアルコールを加え、すべての固体材料が溶解するまで加熱を続けた(5mL)。次いで、溶液を冷却し、室温で静置した。約1時間後に固体が形成され始めた。固体を濾過により回収し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体としてEIDD-2801を得た。濾液を減圧下で濃縮して粘着性固体を得、これを加熱して少量のイソプロピルアルコール中に溶解した。溶液を一晩室温で静置した。フラスコ内に固体が形成され、これを濾過により回収し、イソプロピルアルコールおよびメチルtert-ブチルエーテルですすぎ、所望の生成物がさらに生成されるまで真空乾燥させた。
EIDD-2801(25g)を70℃で加熱することにより、250mLのイソプロピルアルコールに溶解させ、透明な溶液を得た。温かい溶液をポリッシュ濾過し、濾液をオーバーヘッド撹拌器で3ネック2Lのフラスコに移した。70℃まで温めて戻し、メチルtert-ブチルエーテル(250mL)をゆっくりとフラスコに加えた。透明な溶液を播種し、撹拌しながら18時間室温までゆっくり冷却させた。形成されたEIDD-2801固体を濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、真空下で50℃で18時間乾燥させた。濾液を濃縮し、温めることによって50mLのイソプロピルアルコールおよび40mLのメチルtert-ブチルエーテルに再溶解して透明な溶液を得、室温に静置してEIDD-2801の第2の生成物を得た。
実施例11:
0℃まで冷却したアセトン(0.08M)中のウリジン(1当量)の撹拌溶液に、濃縮H2SO4(2.3当量)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に0℃まで冷却して戻し、トリエチルアミン(10当量)を滴下して反応を中和した。次いで、溶媒を真空中で除去し、粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、1を得た。
ジメチルホルムアミド(0.1M)中の1(1当量)、クロロメチルピバレート2(1.5当量)、NaH(1.5当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。次いでそれを0℃まで冷却し、メタノールを加えた。溶媒を真空中で除去し、粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、3を得た。0℃まで冷却した無水ジクロロメタン(0.1M)中の3(1当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.1当量)をアルゴン下で加えた。次いで、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(1.5当量)を加えた。3の消失後、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.5当量)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いでそれをジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し、4を得た。
0℃まで冷却した無水ジクロロメタン(0.2M)中の4(1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2当量)をアルゴン下で加えた。反応を、薄層クロマトグラフィーによって監視した。出発材料が消失した後、それを冷飽和NaHCO3溶液に注ぎ、トリフルオロ酢酸を中和した。次に、それをジクロロメタン(3回)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し、5を得た。
実施例12:
ジメチルホルムアミド(0.1M)中の1(1当量)、4-(ブロモメチル)フェニルアセテート6(1.5当量)、NaH(1.5当量)の溶液を室温で5時間撹拌した。次いでそれを0℃まで冷却し、メタノールを加えた。溶媒を真空中で除去し、粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、7を得た。(実施例11の化合物3~4の反応を参照のこと)。化合物6を、5のLiAlH4還元、続いてPBr3による臭素化によって合成した。7~9への変換は、3~5への変換について実施例11に記載されているのと同じ条件に従う。
実施例13:
乾燥ジクロロメタン(0.5M)中の1(1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2当量)をアルゴン下で加えた。これを0℃まで冷却し、次にスルホニルクロライド(1.2当量)を滴下した。出発材料の消失後、それを飽和NH4Clでクエンチした。有機層を分離し、一度塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し、11を得た。11~13への変換は、3~5への変換について実施例11に記載されているのと同じ条件に従う。
実施例14:
チオニルクロライド(1.05当量)およびピリジン(1.1当量)をエチルアセテートに溶解した。溶液を0℃まで冷却し、次に1を滴下した。30分後、R-OH(1.1当量)およびピリジン(1.1当量)の溶液を滴下した。さらに30分後、反応混合物を水でクエンチした。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗材料をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し、14を得た。14~16への変換は、3~5への変換について実施例11に記載されているのと同じ条件に従う。
実施例15:
バラセテート(valacetate)プロドラッグ部分を、カルボジイミド反応条件を使用して市販のCBz保護バリンに結合される、パラ-メトキシベンジルエステルとしての乳酸保護から開始する3段階のプロセスによって調製する。得られた完全に保護されたバラセテート中間体を、pMBエステルの脱保護下でTFAにより処理して、カルボン酸中間体(S)-(+)-2-(N-CBz-L-バリルオキシ)プロピオン酸を得る。EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)を用いる標準的なカルボジイミド条件下で、(S)-(+)-2-(N-CBz-L-バリルオキシ)プロピオン酸を、2’,’3’-O-イソプロピリデンウリジンに結合する。次いで、得られた保護された5’-O-バラセテート-ウリジン中間体を、4’-トリアゾール-ヌクレオシド中間体の形成から開始し、続いてヒドロキシアミンで置換する、EIDD-2801の合成に使用したように、4段階のプロセスによって5’-O-バラセテート-N4-ヒドロキシシチジンに変換する。CBz基の水素化分解、続いてイソプロピリデンのHCl脱保護により、HCl塩として5’-O-バラセテート-N4-ヒドロキシシチジンを得る。
実施例16:
スルフェニルチオカーボネートプロドラッグ部分を、市販のカリウムメチルキサンテートからの3段階のプロセスで、活性化アルキルスルフェニルチオカルボニルクロライドとして調製する。メタノール水溶液中のヨウ化アルキルで処理してから、カリウムメチルキサンテートをそれぞれのS-アルキル-O-メチル-ジチオカーボネートに変換する。あるいは、テトラヒドロフラン中にリチウムメトキシドを生成し、続いて順次、二硫化炭素およびヨウ化アルキルを添加することによっても、S-アルキル-O-メチル-ジチオカーボネート中間体が調製される。0℃でのスルフリルクロライドとの反応において、S-アルキル-O-メチル-ジチオカーボネート中間体は二重塩素化を受け、続いて転位を行い、熱条件(25~100℃)下でメトキシジクロロアルキルジスルファニル中間体を得、メチルクロライドを除去して、対応するアルキルスルフェニルチオカルボニルクロライドを得る。市販の2’,’3’-O-イソプロピリデンウリジンを、アルキルスルフェニルチオカルボニルクロライドとともにピリジン中で標準的な条件下でアシル化する。得られた5’-O-アルキルスルフェニルチオカルボニル-2’,’3’-O-イソプロピリデンウリジン中間体を、4-トリアゾール中間体としての活性化から開始し、続いてヒドロキシルアミンでの処理およびEIDD-2801の合成のような脱保護での3段階のプロセスにおいて5’-O-アルキルスルフェニルチオカルボニル-N4-ヒドロキシシチジンにさらに合成する。
実施例17:重水素化のための一般的な合成
アルゴン雰囲気下の乾燥フラスコにラクトン389(0.0325mol)を加え、次いで、乾燥したTHF(250mL)に溶解した。次いで、-78℃まで冷却した溶液、およびトルエン(0.065mol)中のDIBAL-D溶液を滴下した。反応物を-78℃で3~4時間撹拌した。次いで、反応物を、水(3mL)をゆっくりと加えながらクエンチした。次いで、反応物を室温まで温めながら撹拌した。次いで、混合物を、2体積のジエチルエーテルで希釈し、次いで、等体積の飽和ナトリウムカリウムタルトレート溶液に注いだ。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン/エチルアセテートで溶出するシリカ上で精製した。次いで、得られたラクトール390をアセテートまたはベンゾエートに変換し、シトシン結合条件に供し、次いで、N-ヒドロキシシチジンにさらに精製した。
実施例18:N4-ヒドロキシシチジンコロナウイルス科活性
CPEアッセイ-96ウェルの使い捨てマイクロプレート中に、コンフルエントな細胞培養単層またはほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製した。細胞を、各細胞株に対する必要に応じて、胎児ウシ血清(FBS)が補充された最小必須培地またはダルベッコ改変イーグル培地中に維持した。抗ウイルスアッセイでは、同じ培地を使用したが、FBSを2%以下に低減し、50μg/mLのゲンタミシンを補充した。試験化合物を、4つの一連のlog10濃度、通常、0.1、1.0、10、および100μMで調製した。希釈毎に5つのマイクロウェルを使用し、3つは感染した培養物であり、2つは未感染の毒性培養物であった。実験のための対照は、感染した6つのマイクロウェル(コロナウイルス対照)および未処理の6つ(細胞対照)からなる。コロナウイルス対照および細胞対照ウェルは、すべてのマイクロプレート上にあった。並行して、既知の活性薬物を、試験化合物に適用されるのと同じ方法を使用して、陽性対照薬物として試験した。陽性対照は、各試験の実行で試験した。
CPEアッセイ-96ウェルの使い捨てマイクロプレート中に、コンフルエントな細胞培養単層またはほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製した。細胞を、各細胞株に対する必要に応じて、胎児ウシ血清(FBS)が補充された最小必須培地またはダルベッコ改変イーグル培地中に維持した。抗ウイルスアッセイでは、同じ培地を使用したが、FBSを2%以下に低減し、50μg/mLのゲンタミシンを補充した。試験化合物を、4つの一連のlog10濃度、通常、0.1、1.0、10、および100μMで調製した。希釈毎に5つのマイクロウェルを使用し、3つは感染した培養物であり、2つは未感染の毒性培養物であった。実験のための対照は、感染した6つのマイクロウェル(コロナウイルス対照)および未処理の6つ(細胞対照)からなる。コロナウイルス対照および細胞対照ウェルは、すべてのマイクロプレート上にあった。並行して、既知の活性薬物を、試験化合物に適用されるのと同じ方法を使用して、陽性対照薬物として試験した。陽性対照は、各試験の実行で試験した。
アッセイは、最初に細胞の96ウェルプレートから成長培地を除去することによって設定した。次いで、試験化合物を、0.1mLの体積で、2倍濃度でウェルに適用した。通常、0.1mLの体積で100未満の50%細胞培養感染用量(CCID50)で、ウイルス感染のために指定されたウェルに、コロナウイルスを置いた。ウイルスを含まない培地は、毒性対照ウェルおよび細胞対照ウェルに置いた。プレートを、ウイルス対照ウェルにおいて顕著なCPE(ほとんどのウイルス株で80%超のCPE)が観察されるまで、5%のCO2で37℃でインキュベートした。次いで、プレートを、5%のCO2インキュベータ中で約2時間37℃で0.011%のニュートラルレッドで染色する。ニュートラルレッド培地を完全吸引によって除去し、細胞を1倍のホスフェート緩衝液(PBS)ですすぎ、残留色素を除去した。PBSを完全に除去し、組み込まれたニュートラルレッドを、50%のソレンセンのシトレート緩衝液/50%のエタノールで少なくとも30分間溶出させた。ニュートラルレッド色素は、生きた細胞に浸透するため、赤色が強いほど、ウェル内に存在する生存細胞の数が大きくなる。各ウェル中の色素含有量は、540nmの波長で96ウェルの分光光度計を使用して定量化した。各ウェルセットにおける色素含有量は、Microsoft Excel(商標)コンピュータベースのスプレッドシートを使用して、未処理の対照ウェル中に存在する色素の割合に変換し、未処理のウイルス対照に基づいて正規化した。次いで、50%の有効(EC50、ウイルス阻害)濃度および50%の細胞毒性(CC50、細胞阻害)濃度を、直線回帰分析によって計算した。CC50の割合をEC50で割って、選択性指数(SI)値を得た。
VYRアッセイ - このアッセイは、以下の相違を伴って、上記と同様の方法論を含んだ。8つの半log10濃度の阻害剤を、96ウェルマイクロプレート毎に、抗ウイルス活性および細胞毒性について試験した。十分なウイルス複製が発生した後、各感染ウェルから上清の試料を採取し(3つの複製ウェルをプールした)、ウイルス力価を決定した。VYR試験は、試験化合物がウイルス複製をどの程度阻害するかの直接的な判定であった。試験化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処理の感染対照からのウイルスと比較した。プールされたウイルス試料の滴定(上記に記載されるように回収した)を、エンドポイント希釈によって行った。これは、ウイルスのlog10段階希釈を行い、新鮮な細胞の単層を有する3つまたは4つの複製ウェルに各希釈物を入れることによって達成された。次いで、プレートをインキュベートし、異なるCPEが観察された後、細胞をウイルスの有無についてスコア付けした。各濃度で生成されたウイルスのlog10に対する阻害剤濃度のlog10をプロットすることで、直線回帰によって90%(1log10)の有効濃度(EC90)を計算することができた。結果を表1に示す。
実施例19:カニクイザルにおける薬物動態研究のための方法
8匹のカニクイザル(4匹のオス/4匹のメス)を、表2に示されるように、EIDD-1931またはプロドラッグ複合体の単回投薬で経口胃管栄養によって投薬した。投薬間に1週間の洗い流し期間を許した。投与前の各投薬事象の後、および投与後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18、および24時間に血液試料を回収した。
8匹のカニクイザル(4匹のオス/4匹のメス)を、表2に示されるように、EIDD-1931またはプロドラッグ複合体の単回投薬で経口胃管栄養によって投薬した。投薬間に1週間の洗い流し期間を許した。投与前の各投薬事象の後、および投与後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18、および24時間に血液試料を回収した。
血漿のアリコートを、内部標準として13C5EIDD-1931を含むアセトニトリルで抽出した。次いで、試料をボルテックスし、Sorvall RT1遠心分離器(Thermo Fisher,Waltham,MA)中で10分間、3,500RPMで遠心分離した。上清をマイクロ遠心分離管に移し、バイオフュージピコ遠心分離器(Heraeus, Hanau,Germany)で再び10分間、13,000rpmで遠心分離した。次いで、残りの上清を分析のためにHPLCバイアルに移した。
EIDD-2898に対するLC-MS/MS条件。Agilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で、HPLC分離を行った。50×4.6mm、5μmの粒径のアトランティスHILICシリカカラム(Waters Corporation,Milford,MA,USA)を使用して、pH5.0の100mMのアンモニウムアセテート緩衝液中のアセトニトリルを用いた等張モード(70:30)を有するEIDD-1931、EIDD-2898、および13C5EIDD-1931(内部標準として使用)を2分間にわたって流量1.0mL/分で分離した。多重反応監視(MRM)モードでポジティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTrap5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA)上で、質量分析を行った。ブランク血漿中で調製された8点標準曲線は、10~10,000ng/mLの濃度の範囲である。ブランク血漿中の30ng/mL、500ng/mL、および5000ng/mLの別途調製された品質制御試料を、各試料セットの開始時に分析し、20%以内の正確性および精度を確保した。各マトリックスにおける較正は、R2値が0.99超の直線性を示した。Analyst Software(AB Sciex,Framingham)を使用して、データ分析を行った。
EIDD-2800およびEIDD-2801に対するLC-MS/MS条件。Agilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で、HPLC分離を行った。150×4.6mm、5μmの粒径のAcclaim HILIC-1混合モードカラム(Thermo Fisher,Waltham,MA)を使用して、pH5.0の100mMアンモニウムアセテート緩衝液中のアセトニトリルを用いた等張モード(90:10)でEIDD-1931、EIDD-2800、EIDD-2801、および13C5EIDD-1931(内部標準として使用)を5分間にわたって流量1.0mL/分で分離した。多重反応監視(MRM)モードでネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTrap5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA)上で、質量分析を行った。ブランク血漿中で調製された8点標準曲線は、10~10,000ng/mLの濃度の範囲である。ブランク血漿中の30ng/mL、500ng/mL、および5000ng/mLの別途調製された品質制御試料を、各試料セットの開始時に分析し、20%以内の正確性および精度を確保した。Analyst Software(AB Sciex,Framingham)を使用して、データ分析を行った。
実施例20:カニクイザルからの薬物動態パラメータ
図7~11から見られ得るように、これらのデータは、カニクイザルへの経口胃管栄養による投与後、親リボヌクレオシドが、予想外に、腸の腸細胞内で隔離され、大きく変化しないことを示す。これにより、カニクイザル中の化合物の表面的なバイオアベイラビリティが低くなる。しかしながら、静脈内注射を介して投与される場合、本化合物は広く分布する。これらの研究の結果、EIDD-1931は、腸および胃内膜から循環血液への非効率的な輸送/放出の結果として、カニクイザルにおけるバイオアベイラビリティが低いようである。
図7~11から見られ得るように、これらのデータは、カニクイザルへの経口胃管栄養による投与後、親リボヌクレオシドが、予想外に、腸の腸細胞内で隔離され、大きく変化しないことを示す。これにより、カニクイザル中の化合物の表面的なバイオアベイラビリティが低くなる。しかしながら、静脈内注射を介して投与される場合、本化合物は広く分布する。これらの研究の結果、EIDD-1931は、腸および胃内膜から循環血液への非効率的な輸送/放出の結果として、カニクイザルにおけるバイオアベイラビリティが低いようである。
カニクイザルにおけるEIDD-1931の低いバイオアベイラビリティは、腸壁にわたるEIDD-1931の循環血液への移動を容易にする化学的かつ/または酵素的に切断可能なプロドラッグ部分を利用することによって、対処に成功することができる。EIDD-2800、EIDD-2801、およびEIDD-2898の3つのプロドラッグは、図7~11から見られ得るように、カニクイザルにおいてEIDD-1931が4~8倍になる場合、バイオアベイラビリティを有意に改善した。
実施例21:フェレットにおける薬物動態研究のための方法
EIDD-2801およびビヒクル対照を、単一の経口胃管栄養(経口)を介して送達した。EIDD-2801およびビヒクル対照を、1日2回(BID)胃管栄養(経口)を介して送達した。第1の投薬は、ウイルスチャレンジに対して(-3時間)であり、第2の投薬は、0時間であり、次いで、その後12時間毎に3.5日間であり、合計8回の投薬であった。使用したビヒクルは、水(w/v)中の1%のメチルセルロースからなった。Triple F Farmsから取得した、体重0.8~1.0kgの6~8ヶ月齢のメスの非近交系フェレット(Mustela putorius furo)を、PKおよび有効性研究のために使用した。
・薬物動態:合計8匹のフェレット(2群、フェレット4匹/群)
・有効性試験A/オランダ/602/2009(H1N1)NL/09に対する予防投薬、5×104TCID50/動物鼻腔内-合計12匹のフェレット(3群、フェレット4匹/群)
EIDD-2801およびビヒクル対照を、単一の経口胃管栄養(経口)を介して送達した。EIDD-2801およびビヒクル対照を、1日2回(BID)胃管栄養(経口)を介して送達した。第1の投薬は、ウイルスチャレンジに対して(-3時間)であり、第2の投薬は、0時間であり、次いで、その後12時間毎に3.5日間であり、合計8回の投薬であった。使用したビヒクルは、水(w/v)中の1%のメチルセルロースからなった。Triple F Farmsから取得した、体重0.8~1.0kgの6~8ヶ月齢のメスの非近交系フェレット(Mustela putorius furo)を、PKおよび有効性研究のために使用した。
・薬物動態:合計8匹のフェレット(2群、フェレット4匹/群)
・有効性試験A/オランダ/602/2009(H1N1)NL/09に対する予防投薬、5×104TCID50/動物鼻腔内-合計12匹のフェレット(3群、フェレット4匹/群)
薬物動態研究EIDD-2801を、3.5mLの総体積中の経口胃管栄養によって懸濁液として投与し、続いて、MIRACLEVET溶液でカテーテルを流した。前腔静脈から血液試料を回収した。投薬前72時間で、各動物から0.5mLの血液を回収した。投薬後、血漿に対する氷冷Liヘパリン管中で0.25、0.5、1、2、4、6、8、および24時間で血液試料(0.3mL)を回収した。血液回収後1時間以内に血漿を調製し、氷上で最大12時間保存してから、-80℃の冷凍庫に移した。試料を、LC/MS/MSによって分析した。
実施例23:マウスにおける薬物動態研究のための方法
ICR(CD-1)、7~8週齢のマウスを、受け取り後約1週間適応させた。投薬体積を計算するために、投薬前日または朝にマウスの体重を±1グラムにした。EIDD-2801を、温めかつボルテックスしながら5mLの溶液A(PEG400/Tween(登録商標)80(90%/10%))に完全に溶解し、次いで、5mLの溶液B(30%のSolutol/10%のDMA)で希釈した。マウスを経口投薬した。3匹のマウス/群を、8つの異なる時点:0.25、0.50、1、2、3、4、8、および24時間で試料採取した。全7つの時点で血液を回収した。イソフルラン麻酔下で眼窩後出血により血液を得た。各マウスを1回試料採取(300μL)し、氷水上のLiヘパリンマイクロティナに直ちに血液を移した。血液を有するLi-ヘパリン管を2回または3回軽く反転させて、よく混合し、次いで、遠心分離することができるまで(1時間以下)氷水中のラックに入れた。冷却遠心分離器において、血漿をRBCから分離するために、管を約2000×gで10分間スピンした。直ぐに血漿をEppendorf管に移し、次いで、氷水中に入れた。すべての試料を、約1時間以内にドライアイス上で凍結させた。LC/MS/MSによる分析前に、試料を-80℃で保存した。
ICR(CD-1)、7~8週齢のマウスを、受け取り後約1週間適応させた。投薬体積を計算するために、投薬前日または朝にマウスの体重を±1グラムにした。EIDD-2801を、温めかつボルテックスしながら5mLの溶液A(PEG400/Tween(登録商標)80(90%/10%))に完全に溶解し、次いで、5mLの溶液B(30%のSolutol/10%のDMA)で希釈した。マウスを経口投薬した。3匹のマウス/群を、8つの異なる時点:0.25、0.50、1、2、3、4、8、および24時間で試料採取した。全7つの時点で血液を回収した。イソフルラン麻酔下で眼窩後出血により血液を得た。各マウスを1回試料採取(300μL)し、氷水上のLiヘパリンマイクロティナに直ちに血液を移した。血液を有するLi-ヘパリン管を2回または3回軽く反転させて、よく混合し、次いで、遠心分離することができるまで(1時間以下)氷水中のラックに入れた。冷却遠心分離器において、血漿をRBCから分離するために、管を約2000×gで10分間スピンした。直ぐに血漿をEppendorf管に移し、次いで、氷水中に入れた。すべての試料を、約1時間以内にドライアイス上で凍結させた。LC/MS/MSによる分析前に、試料を-80℃で保存した。
実施例24:ラットにおける薬物動態研究のための方法
体重225~249gのオスSprague Dawley(SD)ラットを、実験の少なくとも2日間適応させた。実験の前日に、ラットを体重測定して、EIDD-2801の平均投薬体積を決定した。経口胃管栄養による投薬の場合、EIDD-2801を、64mg/mLの水中の10%のPEG 400、2.5%のCremophor RH40に溶解し、5mL/kgで投薬した。3匹のラットを、二酸化炭素で窒息させることによって、毎回安楽死させた。組織および血漿を、投薬後1、2、4、6、8、および24時間に回収した。ラット1匹にビヒクルを投薬し、投薬後6時間、窒息によって安楽死させた。約0.3mLの全血を、リチウムヘパリン管内に回収するために、大動脈をスニップすることによって、各動物から血漿を回収した。血液を、5℃で10分間2000×gで遠心分離した。次いで、血漿を、1.5mLのマイクロ遠心分離管に移し、分析まで-80℃で保存した。各ラットから脳、脾臓、肺、腎臓、肝臓、および心臓を回収した。組織を液体窒素中でスナップ冷凍し、-80℃で保存した。30~70mgの凍結動物組織を、2mLの強化管中で重量を測定し、重量を記録した。オムニビーズ粉砕機(Omni International,Inc.、Kennesaw,GA)を使用して、4℃で13C5-標識化-EIDD-1931および13C5-標識化-EIDD-1931-TPを内部標準として含む水中の70%アセトニトリル中で、試料を均質化した。ホモジネートを2mLのマイクロ遠心分離管に移し、エッペンドルフ5415D遠心分離器(Eppendorf,Hamburg,Germany)中で15,000rpmで5分間遠心分離して、大きな固体を除去した。次いで、上清を新しい2mLのマイクロ遠心分離管に移し、再びEppendorf5415D遠心分離器中で10分間15,000rpmで遠心分離して、任意の残りの固体を除去した。残りの上清を液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)バイアルに移し、LCMS-MSによって分析した。
体重225~249gのオスSprague Dawley(SD)ラットを、実験の少なくとも2日間適応させた。実験の前日に、ラットを体重測定して、EIDD-2801の平均投薬体積を決定した。経口胃管栄養による投薬の場合、EIDD-2801を、64mg/mLの水中の10%のPEG 400、2.5%のCremophor RH40に溶解し、5mL/kgで投薬した。3匹のラットを、二酸化炭素で窒息させることによって、毎回安楽死させた。組織および血漿を、投薬後1、2、4、6、8、および24時間に回収した。ラット1匹にビヒクルを投薬し、投薬後6時間、窒息によって安楽死させた。約0.3mLの全血を、リチウムヘパリン管内に回収するために、大動脈をスニップすることによって、各動物から血漿を回収した。血液を、5℃で10分間2000×gで遠心分離した。次いで、血漿を、1.5mLのマイクロ遠心分離管に移し、分析まで-80℃で保存した。各ラットから脳、脾臓、肺、腎臓、肝臓、および心臓を回収した。組織を液体窒素中でスナップ冷凍し、-80℃で保存した。30~70mgの凍結動物組織を、2mLの強化管中で重量を測定し、重量を記録した。オムニビーズ粉砕機(Omni International,Inc.、Kennesaw,GA)を使用して、4℃で13C5-標識化-EIDD-1931および13C5-標識化-EIDD-1931-TPを内部標準として含む水中の70%アセトニトリル中で、試料を均質化した。ホモジネートを2mLのマイクロ遠心分離管に移し、エッペンドルフ5415D遠心分離器(Eppendorf,Hamburg,Germany)中で15,000rpmで5分間遠心分離して、大きな固体を除去した。次いで、上清を新しい2mLのマイクロ遠心分離管に移し、再びEppendorf5415D遠心分離器中で10分間15,000rpmで遠心分離して、任意の残りの固体を除去した。残りの上清を液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)バイアルに移し、LCMS-MSによって分析した。
ラット血漿のアリコートを、13C5-標識か-EIDD-1931を内部標準として含むアセトニトリルで抽出した。15,000rpmで10分間、Eppendorf5415D遠心分離器中で遠心分離することによって、試料を解明した。解明した上清を、適格な方法であるBAM-106を使用して分析するために、HPLCバイアルに移した。
試料を、Leap Palオートサンプラー(CTC Analytics AG,Zwingen,Switzerland)中に4℃で維持した。HPLCの分離を、カラムオーブン、UVランプ、およびバイナリポンプを備えるAgilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で行った。組織試料について、SeQuant ZIC-pHILIC(100x4.6mm、5μm)カラム(Merck Millipore,Burlington,MA,USA)を、EIDD-1931、EIDD-2781、EIDD-2061、ATP、13C5-標識化-EIDD-1931、および13C5-標識化-EIDD-1931-TPの分離のために使用した。移動相Aは、pH9.8のHPLC等級の水中の25mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液からなり、移動相Bは、純粋なアセトニトリルからなった。35%の移動相Aで8.5分間の等張HPLC法を行って、分析物を分離した。質量分析を、多重反応監視(MRM)モードにおけるネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTRAP 5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA,USA)上で行った。EIDD-2801の分析には、Acclaim Polar Advantage II(3.0×50mm、3μmの粒径)カラム(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)を使用した。移動相Aは、HPLC等級の水中の100mMのアンモニウムホルメート緩衝液からなり、移動相Bは、純粋なアセトニトリルからなった。3分間にわたって5~100%の移動相Bから勾配法を用いた。質量分析を、多重反応監視(MRM)モードでポジティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTRAP5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA,USA)上で行った。血漿試料について、SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6mm、5μm)カラム(Merck Millipore,Burlington,MA,USA)を、EIDD-1931、EIDD-2801、および13C5-標識化-1931の分離のために使用した。移動相Aは、pH9.8のHPLC等級の水中の25mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液からなり、移動相Bは、純粋なアセトニトリルからなった。35%の移動相Aで4.5分間の等張HPLC法を行って、分析物を分離した。質量分析を、多重反応監視(MRM)モードにおけるネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTRAP5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA,USA)上で行った。Analyst Software(AB Sciex,Framingham,MA,USA)を使用して、データ分析を行った。
実施例25:イヌにおける薬物動態研究のための方法
体重7.1~7.95kgの6.5~6.8ヶ月齢の実験的な非ナイーブイヌ(Marshall Biosciences産)を、最初の投薬事象の前に少なくとも3日間、それらの環境に適応させた。その後の投薬事象を、7日間の洗い出し期間後に実行した。投薬体積を決定するために、各用量事象の前に、少なくとも1回イヌの体重を測定した。EIDD-1931を、静脈内投薬のために、8mg/mLの滅菌生理食塩水に溶解した。経口投薬の場合、EIDD-2801を、6、20、および60mg/mLの水中で1%(v/v)のメチルセルロースに再懸濁した。静脈内投薬について、1mL/kgの用量体積をイヌに投薬し、経口投薬されたイヌに、5mL/kgの用量体積を投薬した。経口胃管栄養によって投薬されたイヌから回収した血液試料を、投薬前、投薬後0.25、0.50、1、2、3、4、8、12、18、および24時間に回収した。静脈内に投薬されたイヌから回収した血液試料を、投薬前、投薬後0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8、12、および24時間に回収した。血液試料を、リチウムヘパリンマイクロティナ管に、頸静脈および/または頭部静脈から回収し、5℃で10分間、2000×gで遠心分離し、血漿を新たな管に移し、-80℃で保存した後、LC-MS/MSにより定量化のために加工した。イヌ血漿の50μLアリコートを、13C5-標識化-EIDD-1931を内部標準として含む950μLのアセトニトリルで抽出した。試料を、4℃で5分間20,000×gで遠心分離することによって清澄化した。清澄化した上清を、分析のためにHPLCバイアルに移した。試料を、Leap Palオートサンプラー(CTC Analytics AG,Zwingen,Switzerland)中に4℃で維持した。HPLCの分離を、カラムオーブン、UVランプ、およびバイナリポンプを備えるAgilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で行った。SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6mm、5μm)カラム(Merck Millipore,Burlington,MA,USA)を、EIDD-1931、EIDD-2801、および13C5-標識化-EIDD-1931の分離のために使用した。移動相Aは、pH9.8のHPLC等級の水中の25mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液からなり、移動相Bは、純粋なアセトニトリルからなった。35%の移動相Aで4分間の等張HPLC法を行って、分析物を分離した。質量分析を、多重反応監視(MRM)モードにおけるネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTRAP 5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA,USA)上で行った。Analyst Software(AB Sciex,Framingham,MA,USA)を使用して、データ分析を行った。Phoenix WinNonLin6.4(Build 6.4.0.768)非区画分析ツール(Certara,Princeton,NJ,USA)を使用して、PKパラメータを計算する。EIDD-2801のバイオアベイラビリティを、以下の式を使用して、EIDD-2801の経口投薬後のEIDD-1931の曝露(AUC-inf)と、EIDD-1931の静脈内投薬後のEIDD-1931の曝露とを比較することによって計算する。
体重7.1~7.95kgの6.5~6.8ヶ月齢の実験的な非ナイーブイヌ(Marshall Biosciences産)を、最初の投薬事象の前に少なくとも3日間、それらの環境に適応させた。その後の投薬事象を、7日間の洗い出し期間後に実行した。投薬体積を決定するために、各用量事象の前に、少なくとも1回イヌの体重を測定した。EIDD-1931を、静脈内投薬のために、8mg/mLの滅菌生理食塩水に溶解した。経口投薬の場合、EIDD-2801を、6、20、および60mg/mLの水中で1%(v/v)のメチルセルロースに再懸濁した。静脈内投薬について、1mL/kgの用量体積をイヌに投薬し、経口投薬されたイヌに、5mL/kgの用量体積を投薬した。経口胃管栄養によって投薬されたイヌから回収した血液試料を、投薬前、投薬後0.25、0.50、1、2、3、4、8、12、18、および24時間に回収した。静脈内に投薬されたイヌから回収した血液試料を、投薬前、投薬後0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8、12、および24時間に回収した。血液試料を、リチウムヘパリンマイクロティナ管に、頸静脈および/または頭部静脈から回収し、5℃で10分間、2000×gで遠心分離し、血漿を新たな管に移し、-80℃で保存した後、LC-MS/MSにより定量化のために加工した。イヌ血漿の50μLアリコートを、13C5-標識化-EIDD-1931を内部標準として含む950μLのアセトニトリルで抽出した。試料を、4℃で5分間20,000×gで遠心分離することによって清澄化した。清澄化した上清を、分析のためにHPLCバイアルに移した。試料を、Leap Palオートサンプラー(CTC Analytics AG,Zwingen,Switzerland)中に4℃で維持した。HPLCの分離を、カラムオーブン、UVランプ、およびバイナリポンプを備えるAgilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で行った。SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6mm、5μm)カラム(Merck Millipore,Burlington,MA,USA)を、EIDD-1931、EIDD-2801、および13C5-標識化-EIDD-1931の分離のために使用した。移動相Aは、pH9.8のHPLC等級の水中の25mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液からなり、移動相Bは、純粋なアセトニトリルからなった。35%の移動相Aで4分間の等張HPLC法を行って、分析物を分離した。質量分析を、多重反応監視(MRM)モードにおけるネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTRAP 5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA,USA)上で行った。Analyst Software(AB Sciex,Framingham,MA,USA)を使用して、データ分析を行った。Phoenix WinNonLin6.4(Build 6.4.0.768)非区画分析ツール(Certara,Princeton,NJ,USA)を使用して、PKパラメータを計算する。EIDD-2801のバイオアベイラビリティを、以下の式を使用して、EIDD-2801の経口投薬後のEIDD-1931の曝露(AUC-inf)と、EIDD-1931の静脈内投薬後のEIDD-1931の曝露とを比較することによって計算する。
実施例26:マウスからの薬物動態パラメータ
被験試料を、プールした性別混合ヒト血漿(BioIVT、K2EDTA)中、プールしたオスのCD-1マウス血漿(BioIVT、K2EDTA)中、プールしたオスのSprague-Dawleyラット血漿(BioIVT、リチウムヘパリン)中で、1.00μMで3連でインキュベートした。13×100mmのガラス培養管においてインキュベーションを行った。試料を、37℃に設定した水浴シェーカーに入れ、150rpmで振とうした。プロカイン、ベンフルオレックス、またはエナラプリル(それぞれ1μM)を、それぞれヒト、マウス、またはラットの血漿活性の陽性対照として並行して行った。
被験試料を、プールした性別混合ヒト血漿(BioIVT、K2EDTA)中、プールしたオスのCD-1マウス血漿(BioIVT、K2EDTA)中、プールしたオスのSprague-Dawleyラット血漿(BioIVT、リチウムヘパリン)中で、1.00μMで3連でインキュベートした。13×100mmのガラス培養管においてインキュベーションを行った。試料を、37℃に設定した水浴シェーカーに入れ、150rpmで振とうした。プロカイン、ベンフルオレックス、またはエナラプリル(それぞれ1μM)を、それぞれヒト、マウス、またはラットの血漿活性の陽性対照として並行して行った。
100μLのアリコートを、以下の時点:0、5、15、30、60、および120分で採取した。これらのアリコートを、1.7mLの円錐形ポリプロピレンマイクロ遠心分離管中の400μLの100%アセトニトリルと混合した。試料を約10秒間ボルテックスし、次いで遠心分離によって清澄化した(15,000gで2分)。試料を、LC-MS/MSによって分析した。
HPLCの分離を、カラムオーブン、UVランプ、およびバイナリポンプを備えるAgilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で行った。分離には、Thermo Hypercarb PGC(150×4.6mm、5μm)カラム(ThermoFisher、Waltham,MA USA)を使用した。移動相Aは、HPLC等級の水中の100mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液(pH10)からなり、移動相Bは、ニートのアセトニトリルからなった。分離には、0~85%のBの勾配を3分間、続いて0%のBを4分間使用した。多重反応監視(MRM)モードでネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、Triple Quad 5500質量分析器(AB Sciex,Farmingham,MA,USA)上で、質量分析を行った。Analyst Software(AB Sciex,Farmingham,MA,USA)を使用して、データ分析を行った。
標準曲線に基づいて分析対象物の濃度を計算した。半減期(t1/2)を、分析物の濃度対時間の自然対数をプロットし、線の傾きを得ることによって計算した。一次動態を仮定すると、消失速度定数kは、プロットの傾きの負(-)である(ln[μM]対時間)。半減期(t1/2)(分)=-0.693/(傾き)。
実施例27:EIDD-2800、2801、および2898の血漿および肝臓ミクロソームの安定性
被験試料を、100mMのホスフェート緩衝液(pH7.4)、第I相補因子(NADPH再生系)、およびプールした性別ヒト肝臓ミクロソーム(BioIVT)、プールしたオスのCD-1マウス肝臓ミクロソーム(XenoTech)、またはプールしたオスのSprague-Dawleyラット肝臓ミクロソーム(BioIVT)からの0.5mg(総タンパク質)中で、1.00μMで3連でインキュベートした。13×100mmのガラス培養管においてインキュベーションを行った。試料を、37℃に設定した水浴シェーカーに入れ、150rpmで振とうした。陽性対照として、ベラパミル(1μM)を並行して実行した。
被験試料を、100mMのホスフェート緩衝液(pH7.4)、第I相補因子(NADPH再生系)、およびプールした性別ヒト肝臓ミクロソーム(BioIVT)、プールしたオスのCD-1マウス肝臓ミクロソーム(XenoTech)、またはプールしたオスのSprague-Dawleyラット肝臓ミクロソーム(BioIVT)からの0.5mg(総タンパク質)中で、1.00μMで3連でインキュベートした。13×100mmのガラス培養管においてインキュベーションを行った。試料を、37℃に設定した水浴シェーカーに入れ、150rpmで振とうした。陽性対照として、ベラパミル(1μM)を並行して実行した。
HPLCの分離を、カラムオーブン、UVランプ、およびバイナリポンプを備えるAgilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で行った。分離には、Thermo Hypercarb PGC(150×4.6mm、5μm)カラム(ThermoFisher、Waltham,MA USA)を使用した。移動相Aは、HPLC等級の水中の100mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液(pH10)からなり、移動相Bは、ニートのアセトニトリルからなった。0~85%のBの勾配を3分間実行し、続いて4分間0%のBを分離に使用した。質量分析を、多重反応監視(MRM)モードにおけるネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、Triple Quad 5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA,USA)上で行った。Analyst Software(AB Sciex,Framingham,MA,USA)を使用して、データ分析を行った。
標準曲線に基づいて分析対象物の濃度を計算した。半減期(t1/2)を、分析物の濃度対時間の自然対数をプロットし、線の傾きを得ることによって計算した。一次動態を仮定すると、消失速度定数kは、プロットの傾きの負(-)である(ln[μM]対時間)。半減期(t1/2)(分)=-0.693/(傾き)。
実施例28:マウスからの薬物動態パラメータ
6~8週齢のメスのICR(CD-1(商標))マウス(Envigo由来、NJ)を研究に使用した。240mMのシトレート緩衝液(pH3±0.3)中の経口胃管栄養(PO)または生理食塩水中の腹腔内(IP)によって薬物を投与した。IP投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間、ならびに経口投与後0.25、0.5、1、2、3、4、8、および24時間に血液試料を回収した。血漿を、2000gでの4℃の10分間の遠心分離によって回収した後、30分以内に調製した。マウス器官(肺、脾臓、肝臓、腎臓、心臓、および脳)を、投与の0.5時間後から開始した採血直後のすべてのマウスから回収した。組織を直ちに液体窒素中でスナップ凍結し、LC-MS/MSにより分析するまで-80℃で保存した。
6~8週齢のメスのICR(CD-1(商標))マウス(Envigo由来、NJ)を研究に使用した。240mMのシトレート緩衝液(pH3±0.3)中の経口胃管栄養(PO)または生理食塩水中の腹腔内(IP)によって薬物を投与した。IP投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間、ならびに経口投与後0.25、0.5、1、2、3、4、8、および24時間に血液試料を回収した。血漿を、2000gでの4℃の10分間の遠心分離によって回収した後、30分以内に調製した。マウス器官(肺、脾臓、肝臓、腎臓、心臓、および脳)を、投与の0.5時間後から開始した採血直後のすべてのマウスから回収した。組織を直ちに液体窒素中でスナップ凍結し、LC-MS/MSにより分析するまで-80℃で保存した。
オムニビーズ粉砕機(Omni International、Kennesaw,GA)中で均質化することによって、凍結したマウス組織(約50mg)を、水中の0.45mlの冷たい70%アセトニトリルで抽出した。抽出物を、2000gで10分間遠心分離した。上清をマイクロ遠心分離管に移し、14,000gで10分間再び遠心分離した。清澄化した上清を、HPLCバイアルに移し、内部標準物質を添加した。
Agilent1200システム(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)上で、HPLC分離を行った。SeQuant ZIC-pHILIC 5μm、100×4.6mmカラム(The Nest group、USA)を分離に使用した。25mMのアンモニウムバイカーボネート緩衝液(pH9.4)中のアセトニトリル(85~40%)の線形勾配モードを使用して、9分間にわたって0.75ml/分の流量で、組織抽出物のHPLC分離を行った。多重反応監視(MRM)モードでネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、QTrap 5500質量分析器(AB Sciex,Framingham,MA)上で、質量分析を行った。臓器組織分析のために、7点標準曲線を、1.49~1490ng/mLの濃度にわたるブランク組織溶解物中で調製した。各マトリックスにおける較正は、R2値が0.99超の直線性を示した。Analyst Software(AB Sciex,Framingham)を使用して、データ分析を行った。Phoenix WinNonlin非区画分析ソフトウェア(Certara、Princeton,NJ)を使用して、薬物動態パラメータを計算した。
EIDD-2898の単回投薬後のマウスにおけるEIDD-1931およびEIDD-2061(EIDD-1931-5’-トリホスフェート)に対する組織薬物動態パラメータを、表10ならびに図5および6に示す。
実施例29:SARS感染のマウスモデルにおけるEIDD-2801の予防的処理を評価するためのプロトコル
メスおよびオスの20週齢のC57BL/6Jマウスを、BSL3において5日以上の適応期間後に使用した。各性別について、動物を治療群にランダムに割り当て、個別に耳パンチでマークした。これらの研究のために利用されるウイルスストックは、マウス適合SARS-CoV MA15(MA15)株の感染性クローンに由来した。SARS MA15からのウイルスゲノムRNAでVero E6細胞をエレクトロポレーションした後、単層が80%超のCPEを示したときに上清を採取した。得られたストックをVero E6細胞上で2回通過させて、6.3×107pfu/mlの力価を有する作業ストックを産生した。
メスおよびオスの20週齢のC57BL/6Jマウスを、BSL3において5日以上の適応期間後に使用した。各性別について、動物を治療群にランダムに割り当て、個別に耳パンチでマークした。これらの研究のために利用されるウイルスストックは、マウス適合SARS-CoV MA15(MA15)株の感染性クローンに由来した。SARS MA15からのウイルスゲノムRNAでVero E6細胞をエレクトロポレーションした後、単層が80%超のCPEを示したときに上清を採取した。得られたストックをVero E6細胞上で2回通過させて、6.3×107pfu/mlの力価を有する作業ストックを産生した。
各マウスの大きな左肺葉を、ガラスビーズおよび1mLのPBSを含有する2mLのスクリューキャップチューブに採取した。プラークアッセイが行われるまで、この試料を-80℃で凍結した。プラークアッセイを行う24時間前に、Vero E6細胞の6ウェルプレートを、500,000細胞/ウェル/2mLで播種した。細胞を、5%のCO2中で24時間、37℃でインキュベートした。アッセイの当日、Roche Magnalyzerを使用して肺を均質化し、10,000×g超で遠心分離を介して肺の均質化を解明し、PBS中で段階希釈し、Vero E6細胞の単層に加え、5%のCO2で37℃で1時間インキュベートした後、細胞に、0.8%のアガロースを含有する培地を重ねた。2日後、単層を、ニュートラルレッド生存染色で染色し、プラーク可視化を補助した。希釈したウイルスあたりのプラーク数を列挙して、肺葉あたりのプラーク形成単位(pfu/葉)を産生した。
これらの研究のために、20~25週齢の当量数のオスおよびメスのSPF C57BL/6J(ストック000664 Jackson Labs)を使用した。マウスを、各処理群にランダムに割り当てた。SARS-CoVに感染させる群は、10匹のマウス(5匹のオス/5匹のメス)から構成された。動物の体重または肺機能に対する経口投薬に関連する潜在的な影響、ならびに試験化合物の影響を制御するために、2つのより小さな「シャム」感染群もまた、含まれるであろう(n=6、3匹のオスおよび3匹のメス)。EIDD-2801またはビヒクル対照を、1日2回(BID)経口胃管栄養(経口)を介して送達した。第1の用量は、ウイルスチャレンジに対して-2時間で開始され、第2の用量は、12hpiであり、その後、12時間毎に5日間、合計10用量であった。時間0hpiでPBS中で希釈した0.05mL中のSARS-CoV MA15株の1×104プラーク形成単位(PFU)の用量で、鼻腔内感染前にケタミン/キシラジンの混合物でマウスを麻酔した。すべてのマウスを毎日計量し、マウスのサブセットを全身プレチスモグラフィー(治療群あたりオス2匹、メス2匹の4匹のマウス)によってアッセイし、感染後5日間、毎日肺機能を判定した。感染後5日目の犠牲に続いて、肺出血スコアについて肺を評価した。次いで、ウイルス肺力価および病理のために組織を除去した。左大葉をウイルス肺力価のために採取し、右下大葉を病理のために採取した。
全身プレチスモグラフィー:肺機能を全身プレチスモグラフィー(Buxco Respiratory Solutions,DSI Inc.)を介して1日1回監視した。この分析のために使用されるマウスを、感染の前に選択した。簡単に説明すると、プレチスモグラフで30分間の適応時間後、2秒毎に11個のパラメータについてのデータを5分間記録した。
統計分析:すべての統計データ分析を、Graphpad Prism7において行った。各エンドポイントの統計的有意性を、特定の統計的試験で判定した。各試験について、0.05未満のp値を有意とみなした。開始体重パーセントおよび全身プレチスモグラフィーについては、双方向ANOVAおよびDunnetの複数比較試験を行った。肺出血およびウイルス肺力価については、Kruskall-Wallace多重比較検定による一方向ANOVAを行った。
SARSに感染したマウスを、EIDD-2801で予防的に処理した。肺ウイルス力価に対する処理の効果は、図12に見出すことができる。
実施例30:SARS感染のマウスモデルにおけるEIDD-2801治療時間を評価するためのプロトコル
BSL3における5日以上の適応期間後に、25~29週齢のメスおよびオスのC57BL/6Jマウスを使用した。各性別について、動物を治療群にランダムに割り当て、個別に耳パンチでマークした。これらの研究のために利用されるウイルスストックは、Baric研究所で産生されたマウス適合SARS-CoV MA15(MA15)株の感染性クローンに由来した。SARS MA15からのウイルスゲノムRNAでVero E6細胞をエレクトロポレーションした後、単層が80%超のCPEを示したときに上清を採取した。得られたストックをVero E6細胞上で2回通過させて、6.3×107pfu/mlの力価を有する作業ストックを産生した。各マウスの右下肺葉を、ガラスビーズおよび1mLのPBSを含有する2mlのスクリューキャップチューブに採取した。プラークアッセイが行われるまで、この試料を-80℃で凍結した。プラークアッセイを行う24時間前に、Vero E6細胞の6ウェルプレートを、500,000細胞/ウェル/2mlで播種した。細胞を、5%のCO2中で24時間、37℃でインキュベートした。アッセイの当日、Roche Magnalyzerを使用して肺を均質化し、10,000×g超で遠心分離を介して肺の均質化を解明し、PBS中で段階希釈し、Vero E6細胞の単層に加え、5%のCO2で37℃で1時間インキュベートした後、細胞に、0.8%のアガロースを含有する培地を重ねた。2日後、単層を、ニュートラルレッド生存染色で染色し、プラーク可視化を補助した。希釈したウイルスあたりのプラーク数を列挙して、肺葉あたりのプラーク形成単位(pfu/葉)を産生した。これらの研究のために、25~29週齢の当量数のオスおよびメスのSPF C57BL/6Jを使用した。マウスを、各処理群にランダムに割り当てた。SARS-CoVに感染させる群は、10匹のマウス(5匹のオス/5匹のメス)から構成された。EIDD-2801またはビヒクル対照を、1日2回(BID)経口胃管栄養(経口)を介して送達した。ウイルスチャレンジに対して、-2時間、+12時間、+24時間、または+48時間で投薬を開始した。時間0hpiでPBS中で希釈した0.05mL中のSARS-CoV MA15株の1×104プラーク形成単位(PFU)の用量で、鼻腔内感染前にケタミン/キシラジンの混合物でマウスを麻酔した。すべてのマウスを毎日計量し、マウスのサブセットを全身プレチスモグラフィー(治療群あたり4匹のメス)によって毎日アッセイして、肺機能を判定した。5dpiで屠殺した後、肺出血スコアについて肺を評価した。次いで、ウイルス肺力価および病理のために組織を除去した。大きな左葉を病理のために採取し、左下葉をウイルス力価のために採取した。肺機能を全身プレチスモグラフィー(Buxco Respiratory Solutions,DSI Inc.)を介して1日1回監視した。この分析のために使用されるマウスを、感染の前に選択した。簡単に説明すると、プレチスモグラフで30分間の適応時間後、2秒毎に11個のパラメータについてのデータを5分間記録した。すべての統計データ分析を、Graphpad Prism7において行った。各エンドポイントの統計的有意性を、特定の統計的試験で判定した。各試験について、0.05未満のp値を有意とみなした。開始体重パーセントおよび全身プレチスモグラフィーについては、双方向ANOVAおよびDunnetの複数比較試験を行った。肺出血およびウイルス肺力価については、Kruskall-Wallace多重比較検定による一方向ANOVAを行った。
BSL3における5日以上の適応期間後に、25~29週齢のメスおよびオスのC57BL/6Jマウスを使用した。各性別について、動物を治療群にランダムに割り当て、個別に耳パンチでマークした。これらの研究のために利用されるウイルスストックは、Baric研究所で産生されたマウス適合SARS-CoV MA15(MA15)株の感染性クローンに由来した。SARS MA15からのウイルスゲノムRNAでVero E6細胞をエレクトロポレーションした後、単層が80%超のCPEを示したときに上清を採取した。得られたストックをVero E6細胞上で2回通過させて、6.3×107pfu/mlの力価を有する作業ストックを産生した。各マウスの右下肺葉を、ガラスビーズおよび1mLのPBSを含有する2mlのスクリューキャップチューブに採取した。プラークアッセイが行われるまで、この試料を-80℃で凍結した。プラークアッセイを行う24時間前に、Vero E6細胞の6ウェルプレートを、500,000細胞/ウェル/2mlで播種した。細胞を、5%のCO2中で24時間、37℃でインキュベートした。アッセイの当日、Roche Magnalyzerを使用して肺を均質化し、10,000×g超で遠心分離を介して肺の均質化を解明し、PBS中で段階希釈し、Vero E6細胞の単層に加え、5%のCO2で37℃で1時間インキュベートした後、細胞に、0.8%のアガロースを含有する培地を重ねた。2日後、単層を、ニュートラルレッド生存染色で染色し、プラーク可視化を補助した。希釈したウイルスあたりのプラーク数を列挙して、肺葉あたりのプラーク形成単位(pfu/葉)を産生した。これらの研究のために、25~29週齢の当量数のオスおよびメスのSPF C57BL/6Jを使用した。マウスを、各処理群にランダムに割り当てた。SARS-CoVに感染させる群は、10匹のマウス(5匹のオス/5匹のメス)から構成された。EIDD-2801またはビヒクル対照を、1日2回(BID)経口胃管栄養(経口)を介して送達した。ウイルスチャレンジに対して、-2時間、+12時間、+24時間、または+48時間で投薬を開始した。時間0hpiでPBS中で希釈した0.05mL中のSARS-CoV MA15株の1×104プラーク形成単位(PFU)の用量で、鼻腔内感染前にケタミン/キシラジンの混合物でマウスを麻酔した。すべてのマウスを毎日計量し、マウスのサブセットを全身プレチスモグラフィー(治療群あたり4匹のメス)によって毎日アッセイして、肺機能を判定した。5dpiで屠殺した後、肺出血スコアについて肺を評価した。次いで、ウイルス肺力価および病理のために組織を除去した。大きな左葉を病理のために採取し、左下葉をウイルス力価のために採取した。肺機能を全身プレチスモグラフィー(Buxco Respiratory Solutions,DSI Inc.)を介して1日1回監視した。この分析のために使用されるマウスを、感染の前に選択した。簡単に説明すると、プレチスモグラフで30分間の適応時間後、2秒毎に11個のパラメータについてのデータを5分間記録した。すべての統計データ分析を、Graphpad Prism7において行った。各エンドポイントの統計的有意性を、特定の統計的試験で判定した。各試験について、0.05未満のp値を有意とみなした。開始体重パーセントおよび全身プレチスモグラフィーについては、双方向ANOVAおよびDunnetの複数比較試験を行った。肺出血およびウイルス肺力価については、Kruskall-Wallace多重比較検定による一方向ANOVAを行った。
SARSに感染したマウスを、EIDD-2801で処理した。肺出血スコアおよび肺ウイルス力価に対する処理の効果は、それぞれ図13および図14に見出すことができる。
実施例31:MERS感染のマウスモデルにおけるEIDD-2801治療的処理を評価するためのプロトコル
BSL3において5日以上の適応期間を経て、Baric研究所によって作製および繁殖された10~11週齢のメスおよびオスのC57BL/6J288/330DPP4マウスを使用した。各性別について、動物を治療群にランダムに割り当て、個別に耳パンチでマークした。これらの研究のために利用されるウイルスストックは、Baric研究所で産生されたマウス適合MERS-CoV p35C4(MERS)株のプラーク精製単離株に由来した。プラーク精製後、ウイルスをVero CC81細胞上で2回通過させた。得られたストック力価は、1.1×108pfu/mlであった。各マウスの右下肺葉を、ガラスビーズおよび1mLのPBSを含有する2mlのスクリューキャップチューブに採取した。プラークアッセイが行われるまで、この試料を-80℃で凍結した。プラークアッセイを行う24時間前に、Vero CC81細胞の6ウェルプレートを、500,000細胞/ウェル/2mlで播種した。細胞を、5%のCO2中で24時間、37℃でインキュベートした。アッセイの当日、Roche Magnalyzerを使用して肺を均質化し、10,000×g超で遠心分離を介して肺の均質化を解明し、PBS中で段階希釈し、Vero CC81細胞の単層に加え、5%のCO2で37℃で1時間インキュベートした後、細胞に、0.8%のアガロースを含有する培地を重ねた。3日後、単層をニュートラルレッド生存染色で染色し、プラーク可視化を補助した。希釈したウイルスあたりのプラーク数を列挙して、肺葉あたりのプラーク形成単位(pfu/葉)を産生した。これらの研究のために、当量数の10~11週齢のC57BL/6J288/330DPP4マウスを各処理群にランダムに割り当てた。各群は、10匹のマウス(5匹のオス/5匹のメス)で構成された。EIDD-2801またはビヒクル対照を、-2時間から始まる1日2回(BID)、その後12時間毎に経口胃管栄養(経口)を介して送達した。時間0hpiでPBS中で希釈した0.05ml中のMERS株の5×104プラーク形成単位(PFU)の用量で、鼻腔内感染前にケタミン/キシラジンの混合物でマウスを麻酔した。すべてのマウスを毎日計量し、マウスのサブセットを全身プレチスモグラフィー(治療群あたり4匹のメス)によって毎日アッセイして、肺機能を判定した。5dpiで屠殺した後、肺出血スコアについて肺を評価した。次いで、ウイルス肺力価および病理のために組織を除去した。大きな左葉を病理のために採取し、左下葉をウイルス力価のために採取した。肺機能を全身プレチスモグラフィー(Buxco Respiratory Solutions,DSI Inc.)を介して1日1回監視した。この分析のために使用されるマウスを、感染の前に選択した。簡単に説明すると、プレチスモグラフで30分間の適応時間後、2秒毎に11個のパラメータについてのデータを5分間記録した。
BSL3において5日以上の適応期間を経て、Baric研究所によって作製および繁殖された10~11週齢のメスおよびオスのC57BL/6J288/330DPP4マウスを使用した。各性別について、動物を治療群にランダムに割り当て、個別に耳パンチでマークした。これらの研究のために利用されるウイルスストックは、Baric研究所で産生されたマウス適合MERS-CoV p35C4(MERS)株のプラーク精製単離株に由来した。プラーク精製後、ウイルスをVero CC81細胞上で2回通過させた。得られたストック力価は、1.1×108pfu/mlであった。各マウスの右下肺葉を、ガラスビーズおよび1mLのPBSを含有する2mlのスクリューキャップチューブに採取した。プラークアッセイが行われるまで、この試料を-80℃で凍結した。プラークアッセイを行う24時間前に、Vero CC81細胞の6ウェルプレートを、500,000細胞/ウェル/2mlで播種した。細胞を、5%のCO2中で24時間、37℃でインキュベートした。アッセイの当日、Roche Magnalyzerを使用して肺を均質化し、10,000×g超で遠心分離を介して肺の均質化を解明し、PBS中で段階希釈し、Vero CC81細胞の単層に加え、5%のCO2で37℃で1時間インキュベートした後、細胞に、0.8%のアガロースを含有する培地を重ねた。3日後、単層をニュートラルレッド生存染色で染色し、プラーク可視化を補助した。希釈したウイルスあたりのプラーク数を列挙して、肺葉あたりのプラーク形成単位(pfu/葉)を産生した。これらの研究のために、当量数の10~11週齢のC57BL/6J288/330DPP4マウスを各処理群にランダムに割り当てた。各群は、10匹のマウス(5匹のオス/5匹のメス)で構成された。EIDD-2801またはビヒクル対照を、-2時間から始まる1日2回(BID)、その後12時間毎に経口胃管栄養(経口)を介して送達した。時間0hpiでPBS中で希釈した0.05ml中のMERS株の5×104プラーク形成単位(PFU)の用量で、鼻腔内感染前にケタミン/キシラジンの混合物でマウスを麻酔した。すべてのマウスを毎日計量し、マウスのサブセットを全身プレチスモグラフィー(治療群あたり4匹のメス)によって毎日アッセイして、肺機能を判定した。5dpiで屠殺した後、肺出血スコアについて肺を評価した。次いで、ウイルス肺力価および病理のために組織を除去した。大きな左葉を病理のために採取し、左下葉をウイルス力価のために採取した。肺機能を全身プレチスモグラフィー(Buxco Respiratory Solutions,DSI Inc.)を介して1日1回監視した。この分析のために使用されるマウスを、感染の前に選択した。簡単に説明すると、プレチスモグラフで30分間の適応時間後、2秒毎に11個のパラメータについてのデータを5分間記録した。
すべての統計データ分析を、Graphpad Prism7において行った。各エンドポイントの統計的有意性を、特定の統計的試験で判定した。各試験について、0.05未満のp値を有意とみなした。開始体重パーセントおよび全身プレチスモグラフィーについては、双方向ANOVAおよびDunnetの複数比較試験を行った。肺出血については、Kruskall-Wallace多重比較検定による一方向ANOVAを行った。
MERSに感染したマウスを、EIDD-2801で処理した。肺出血スコアに対する処理の効果は、図15に見出すことができる。
実施例32:Vero細胞におけるEIDD-2801の細胞取り込みおよび代謝に対する評価方法
3つの24ウェルプレートを、ウェルあたり0.350×106/mLの生存細胞の播種密度で、初代Vero細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。100%のジメチルスルホキシド中の40mMのEIDD-2801溶液を調製した。40mMのストック溶液から、20μMのEIDD-2801溶液を、25mLの完全ダルベッコ改変イーグル培地中で調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全ダルベッコ改変イーグル培地中の1.0mLの20μMのEIDD-2801を適切なウェルに加えた。化合物を加えない別個の細胞プレートを調製した。次いで、プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理プレートを0時間で試料採取した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。300μLの上清を、ラベル付けされたHPLCバイアルに移し、試料をLC-MS/MSによって分析した。結果を表11に示す。
3つの24ウェルプレートを、ウェルあたり0.350×106/mLの生存細胞の播種密度で、初代Vero細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。100%のジメチルスルホキシド中の40mMのEIDD-2801溶液を調製した。40mMのストック溶液から、20μMのEIDD-2801溶液を、25mLの完全ダルベッコ改変イーグル培地中で調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全ダルベッコ改変イーグル培地中の1.0mLの20μMのEIDD-2801を適切なウェルに加えた。化合物を加えない別個の細胞プレートを調製した。次いで、プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理プレートを0時間で試料採取した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。300μLの上清を、ラベル付けされたHPLCバイアルに移し、試料をLC-MS/MSによって分析した。結果を表11に示す。
実施例33:Huh-7細胞におけるEIDD-2801の細胞取り込みおよび代謝に対する評価方法
4つの24ウェルプレートを、ウェルあたり0.35×106/mLの生存細胞の播種密度で、Huh-7細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。40mMのEIDD-2801のストック溶液を、100%のジメチルスルホキシド中に調製した。40mMの溶液から、12.5μLのEIDD-2801を培地中にピペット処理することによって、25mLの完全ダルベッコ改変イーグル培地中に20μMのEIDD-2801の溶液を調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全ダルベッコ改変イーグル培地中の1.0mLの20μMのEIDD-2801溶液を適切なウェルに加えた。別個の細胞プレートは、化合物を加えず、吸引し、化合物を含まない培地に置き換えた。プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理のプレートは、0時間の試料であった。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、内部標準なしに、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。ラベル付けされた5mL管に、または試料が乾燥していない場合、ラベル付けされたHPLCバイアルに、350μLの上清を移した。試料を、LC-MS/MSによって分析した。結果を表12に示す。
4つの24ウェルプレートを、ウェルあたり0.35×106/mLの生存細胞の播種密度で、Huh-7細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。40mMのEIDD-2801のストック溶液を、100%のジメチルスルホキシド中に調製した。40mMの溶液から、12.5μLのEIDD-2801を培地中にピペット処理することによって、25mLの完全ダルベッコ改変イーグル培地中に20μMのEIDD-2801の溶液を調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全ダルベッコ改変イーグル培地中の1.0mLの20μMのEIDD-2801溶液を適切なウェルに加えた。別個の細胞プレートは、化合物を加えず、吸引し、化合物を含まない培地に置き換えた。プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理のプレートは、0時間の試料であった。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、内部標準なしに、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。ラベル付けされた5mL管に、または試料が乾燥していない場合、ラベル付けされたHPLCバイアルに、350μLの上清を移した。試料を、LC-MS/MSによって分析した。結果を表12に示す。
実施例34:HepG2細胞におけるEIDD-2801の細胞取り込みおよび代謝に対する評価方法
3つの24ウェルプレートを、ウェルあたり0.350×106/mLの生存細胞の播種密度で、初代Vero細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。100%のジメチルスルホキシド中の40mMのEIDD-2801ストック溶液を調製した。40mMの溶液から、20μMのEIDD-2801溶液を、25mLの完全RPMI培地中で調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全RPMI培地中の1.0mLの20μMのEIDD-2801を適切なウェルに加えた。化合物を加えない別個の細胞プレートを調製した。次いで、プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理プレートを0時間で試料採取した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。300μLの上清を、ラベル付けされたHPLCバイアルに移し、試料をLC-MS/MSによって分析した。結果を表13に示す。
3つの24ウェルプレートを、ウェルあたり0.350×106/mLの生存細胞の播種密度で、初代Vero細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。100%のジメチルスルホキシド中の40mMのEIDD-2801ストック溶液を調製した。40mMの溶液から、20μMのEIDD-2801溶液を、25mLの完全RPMI培地中で調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全RPMI培地中の1.0mLの20μMのEIDD-2801を適切なウェルに加えた。化合物を加えない別個の細胞プレートを調製した。次いで、プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理プレートを0時間で試料採取した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。300μLの上清を、ラベル付けされたHPLCバイアルに移し、試料をLC-MS/MSによって分析した。結果を表13に示す。
実施例35:CEM細胞におけるEIDD-2801の細胞取り込みおよび代謝に対する評価方法
3つの24ウェルプレートを、ウェルあたり2×106/mLの生存細胞の播種密度で、初代Vero細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。100%のジメチルスルホキシド中の40mMのEIDD-2801ストック溶液を調製した。40mMの溶液から、40μMのEIDD-2801溶液を、25mLの完全RPMI培地中で調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全RPMI培地中の1.0mLの40μMのEIDD-2801を適切なウェルに加えた。化合物を加えない別個の細胞プレートを調製した。次いで、プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理プレートを0時間で試料採取した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。300μLの上清を、ラベル付けされたHPLCバイアルに移し、試料をLC-MS/MSによって分析した。結果を表14に示す。
3つの24ウェルプレートを、ウェルあたり2×106/mLの生存細胞の播種密度で、初代Vero細胞で被覆した。プレートを、37℃/5%のCO2で一晩インキュベートし、細胞を接着させた。100%のジメチルスルホキシド中の40mMのEIDD-2801ストック溶液を調製した。40mMの溶液から、40μMのEIDD-2801溶液を、25mLの完全RPMI培地中で調製した。化合物処理プレートについて、培地を吸引し、完全RPMI培地中の1.0mLの40μMのEIDD-2801を適切なウェルに加えた。化合物を加えない別個の細胞プレートを調製した。次いで、プレートを、以下の時点:1、2、3、4、6、16、および24時間で37℃/5%CO2でインキュベートした。未処理プレートを0時間で試料採取した。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1.0mLのDPBSで2回洗浄した。内部標準を加えた500μLの70%のアセトニトリル/30%の水を、EIDD-2801で処理した各ウェルに加えることにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500μLの70%のアセトニトリル/30%の水で抽出した。試料を数回上下にピペット処理した。試料を、ラベル付けされたマイクロ遠心分離管に移した。試料を、4℃で10分間、16,000×gで遠心分離した。300μLの上清を、ラベル付けされたHPLCバイアルに移し、試料をLC-MS/MSによって分析した。結果を表14に示す。
実施例37:第I相ヒトデータ
EIDD-2801の単回用量および複数回用量を、健康なボランティアにおいて、ヒトで初めての第1相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で評価し、これには、薬物動態に対する食品の効果の評価が含まれていた。Painter,W.,et al.Human Safety,Tolerability,and Pharmacokinetics of a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Compound,Molnupiravir,with Activity Against SARS-CoV-2,MedRxiv,December 14,2020 https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20235747(これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
EIDD-2801の単回用量および複数回用量を、健康なボランティアにおいて、ヒトで初めての第1相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で評価し、これには、薬物動態に対する食品の効果の評価が含まれていた。Painter,W.,et al.Human Safety,Tolerability,and Pharmacokinetics of a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Compound,Molnupiravir,with Activity Against SARS-CoV-2,MedRxiv,December 14,2020 https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20235747(これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
適格な対象を、試験の単回および複数回漸増用量部において、EIDD-2801またはプラセボのいずれかに対して3:1の比率で無作為化した。各コホートは8人の対象を含み、単回漸増用量部に50~1600mgの単回経口用量を投与し、複数回漸増用量部に5.5日間、50~800mgの1日2回(BID)用量を投与した。安全性、忍容性、および薬物動態の評価のために、投薬完了後14日間、対象を追跡した。食品効果評価の対象を、摂食状態で200mgのEIDD-2801、続いて空腹状態で200mgのEIDD-2801、またはその逆のいずれかに対して1:1の比率で無作為化し、用量間に14日間の洗い流し期間を設けた。カプセル製剤を、経口溶液製剤を使用した800mg以下の単回漸増用量を除いて、試験のすべての部において使用した。
64人の対象が、50~1600mgのEIDD-2801またはプラセボの単回投薬を受け、55人の対象が、50~800mgのEIDD-2801またはプラセボを5.5日間BIDで受け、10人の対象が、摂食状態で単回投薬の200mgのEIDD-2801、続いて14日の洗い流し期間の後、空腹状態で単回投薬の200mgのEIDD-2801を受け、その逆も同様であった。さらに、複数回漸増用量部の1人の対象が、800mgのEIDD-2801を3日間BIDで受けたが、その対象は、4日目に治験責任医師によって投薬を中止された。すべての対象は、プロトコルに指定された試験手順および評価を完了した。
対象の年齢は19~60歳であり、平均体格指数は24.4~25.4kg/m2であった。対象の大部分は白人の男性であった。年齢を除いて、コホート間の対象の人口統計に他の顕著な差はなく、食品効果評価コホート、50mgのEIDD-2801単回用量コホート、および100mgのEIDD-2801複数回用量コホートでは、平均年齢が高かった。
有害事象を、2014年3月付の微生物学および感染性疾患部門(Division of Microbiology and Infectious Diseases)(DMID)の毒性グレーディングを用いて等級分けした。
単回漸増用量。全体として、対象の37.5%が有害事象を報告した(表16)。明らかな用量依存的な傾向はなく、EIDD-2801(35.4%)の投与後よりもプラセボ(43.8%)の投与後の方が、有害事象を報告した対象の割合が多かった。1例の中等度の有害事象(頭痛、グレード2)のみが、EIDD-2801の投与後に報告され、これは400mgの用量レベルで発生した。1人の対象もまた、プラセボの投与後、中等度の有害事象(吐き気および頭痛、グレード2)を報告した。重篤な(グレード3)有害事象は報告されなかった。最も頻繁に報告された有害事象は頭痛であり、これは、プラセボを投与された対象の18.8%およびEIDD-2801を投与された対象の12.5%によって報告された。
複数回漸増用量。全体的に、対象の44.6%が有害事象を報告した(表17)。明らかな用量依存的な傾向はなく、EIDD-2801(42.9%)の投与後よりもプラセボ(50.0%)の投与後の方が、有害事象を報告した対象の割合が多かった。口腔咽頭痛、四肢の痛み、およびインフルエンザ様疾患の中等度(グレード2)の事象を報告した1人の対象を除いて、すべての有害事象では、重症度が軽度(グレード1)であった。最も頻繁に報告された有害事象は下痢であり、これは、EIDD-2801を投与した対象の7.1%およびプラセボを投与した対象の7.1%によって報告された。1人の対象は、800mgのEIDD-2801の複数回のBID投与後、軽度の躯幹の斑状丘疹状掻痒性皮疹の有害事象(これは、治験責任医師が治験薬に関連すると判断した)のため、4日目に治験薬の投与を中止した。中止後、対象に強力な局所ステロイド治療および抗ヒスタミン剤を投与し、掻痒症および皮疹は両方とも18日以内に解消した。
この試験では重大な有害事象は報告されず、より高い用量のEIDD-2801で有害事象の頻度または重症度の増加傾向はなかった。
臨床検査、バイタルサイン、および心電図データにおいて臨床的に有意な所見または用量依存的な傾向はなかった。1つの新規治験薬有効化試験(イヌ、最も感受性の高い種)における用量制限毒性は、骨髄毒性であり、血小板数の可逆的減少を含んでいたが、この試験では血液学的パラメータの臨床的に有意な変化は見られなかった。
季節性およびパンデミックインフルエンザの動物モデルからのスケーリングに基づいて有効であると予想された血漿曝露を超えたため、最大耐容量に達する前に用量漸増を中止した。
薬物動態
単回漸増用量。EIDD-2801の濃度は、600および800mgの投与後の0.25時間の時点(それぞれ5および4人の対象において濃度が定量化可能である)、ならびに800mgの投与後の0.5時間の時点(すべての対象において濃度が定量化可能である)を除いて、概して800mgまでの用量では定量化できなかった。1200および1600mgの用量では、EIDD-2801の濃度は、すべての対象において、投与後0.25~1.5時間の間の1つ以上の時点で定量化可能であった。EIDD-2801薬物動態パラメータは、400mg以下の用量について計算できなかったが、600mg以上の用量では、最大観測濃度(C最大)、C最大の時間(t最大)、および最後の定量化可能な濃度の時間が計算可能であった。600~1600mgのEIDD-2801の投与後、平均C最大の値は最大で13.2ng/mLであり、中央値t最大の値は0.25~0.75時間であった。なお、EIDD-2801濃度は、EIDD-1931濃度の約0.2%のみを表し、EIDD-2801のt最大は、600mg用量レベルについて最初の試料採取時点で生じたので、C最大は過少評価されている可能性があることに留意すべきである。800mg以上の用量では、微量のEIDD-2801が尿中で検出され、これは用量の約0.002%を表した。
単回漸増用量。EIDD-2801の濃度は、600および800mgの投与後の0.25時間の時点(それぞれ5および4人の対象において濃度が定量化可能である)、ならびに800mgの投与後の0.5時間の時点(すべての対象において濃度が定量化可能である)を除いて、概して800mgまでの用量では定量化できなかった。1200および1600mgの用量では、EIDD-2801の濃度は、すべての対象において、投与後0.25~1.5時間の間の1つ以上の時点で定量化可能であった。EIDD-2801薬物動態パラメータは、400mg以下の用量について計算できなかったが、600mg以上の用量では、最大観測濃度(C最大)、C最大の時間(t最大)、および最後の定量化可能な濃度の時間が計算可能であった。600~1600mgのEIDD-2801の投与後、平均C最大の値は最大で13.2ng/mLであり、中央値t最大の値は0.25~0.75時間であった。なお、EIDD-2801濃度は、EIDD-1931濃度の約0.2%のみを表し、EIDD-2801のt最大は、600mg用量レベルについて最初の試料採取時点で生じたので、C最大は過少評価されている可能性があることに留意すべきである。800mg以上の用量では、微量のEIDD-2801が尿中で検出され、これは用量の約0.002%を表した。
最大800mgの用量でのEIDD-2801の経口投与後、EIDD-1931は、血漿中に急速に現れ、すべての用量コホートにおいて、投与後1.00時間の中央値t最大があり、その後、血漿中濃度は、本質的に単相的な様式で低下し、幾何平均終末相消失半減期(t1/2)は投与後0.910~1.29時間であった(表18および図16~18)。しかしながら、1200および1600mgの用量では、中央値t最大は遅延し、中央値t最大はそれぞれ1.75および1.50時間で発生した。1200および1600mgの用量での血漿中濃度は、第2の遅い消失相とともに定量化可能であり、平均t1/2は、それぞれ1.81および4.59時間の値でより長かった。
血漿濃度-時間プロファイルは、概して明確に定義されており、時間0から無限大に外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCinf)の割合は、すべての対象について10%未満であると推定された。パワーモデル(ln[パラメータ]=切片+傾きx ln[用量]+確率的誤差)を使用して評価した場合、平均C最大は用量比例的に増加し、90%信頼区間はユニティを含んでいた。同様に、平均AUCinfはほぼ用量比例的に増加したが、90%信頼区間の下限はユニティをわずかに上回っていた(表19)。
投与後0~24時間の尿中に排泄されたEIDD-1931の量(Ae0~24)は用量に超比例的に増加し、見かけのクリアランス(CLR)も増加する同様の傾向があった。用量の0.820%(50mg用量レベルで)~6.70%(1600mg用量レベルで)は、EIDD-1931として尿中に排泄され、総量の大部分は、概して、投与後の最初の4時間以内に排泄された。
複数回漸増用量。EIDD-2801の濃度は、概して、400mg以下の用量のBIDでは定量化できず、薬物動態パラメータは計算できなかった。EIDD-2801の濃度は、4人の対象において、1日目の投与後0.5または1時間のいずれかで、3人の対象において、6日目の投与後0.5時間で600mgのBIDの用量レベルで定量化可能であった。800mgの用量レベルでは、EIDD-2801の濃度は、1日目および6日目の投与後0.5時間で、1人を除くすべての対象から定量化可能であったが、他の時点では、単回漸増用量と一致した。
EIDD-2801の経口投与後、EIDD-1931は、血漿中に急速に現れ、1日目および6日目の両方にわたって、投与後1.00~1.75時間のすべての用量コホートにおいて、中央値t最大が存在した(表20および図17)。すべての用量レベルについて、血漿中濃度は、1日目に実質的に単相的な様式で低下し、平均t1/2は、0.918~1.18時間の範囲であった。同様に、血漿中濃度は、200mg以下の用量レベルのBIDの対象、ならびに300および400mgのBIDの用量レベルの大部分の対象について、6日目に実質的に単相的な様式で低下した。対照的に、300および400mgの用量レベルのそれぞれでの1人の対象、ならびに600および800mgのBIDの用量レベルのすべての対象について、6日目に第2のより遅い消失相が出現し、これは、200mg以上の用量での用量の増加に伴う平均t1/2の増加に反映された。注目すべきは、600mgのBID用量レベルでは、明確に定義された終末消失相の欠如により、大部分の対象についてt1/2の評価が混乱したことであった。800mgのBIDの用量レベルでは、平均t1/2は7.08時間であった。
蓄積の証拠はなく、幾何学的平均蓄積比は、投薬間隔中の血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ)に基づき、C最大は、すべての用量レベルにわたって、それぞれ、0.938~1.16、および0.843~1.10であった。
1日目に、パワーモデルを使用して評価した場合、平均C最大およびAUCinfは、ほぼ用量比例的に増加した。しかしながら、C最大の90%信頼区間の上限はユニティよりもわずかに低く、AUCinfの90%信頼区間の下限はユニティよりもわずかに高かった(表21)。6日目に、平均C最大は用量比例的に増加し、90%信頼区間はユニティを含んでいた。同様に、平均AUCτは、ほぼ用量比例的に増加したが、90%信頼区間の下限は、ユニティをわずかに上回っていた(表21)。
カプセル製剤が投与された複数回用量コホートについての1日目のAUCinfは、溶液製剤が投与された対応する単回用量コホートについてのものと類似しており、幾何平均比は0.91~1.09であった。カプセル製剤の投薬後の幾何平均C最大はわずかに低く、幾何平均比は0.76~1.00であり、より高い用量での比率が小さい傾向があった。中央値t最大は、カプセル製剤の投与後最大0.75時間後に生じ、差は、600mg以上の用量のBIDで最大であった。したがって、吸収の程度は、溶液およびカプセル製剤に関しては類似しているように見えるが、カプセルに関しては吸収速度がわずかに遅いようである。但し、これは交差研究ではないため、これらのデータは慎重に解釈されるべきである。
用量の0.854%~3.61%は、1日目および6日目の両方でEIDD-1931として尿中に排泄され、単回投薬と同様に、大部分は、投薬後の最初の4時間で排泄された(表19)。200mg以下の用量のBIDで、投薬間隔中の尿中に回収した投与用量の割合(Fe0~τ)またはCLRには、一貫した用量依存の傾向はなかった。しかしながら、Fe0~τおよびCLRは、200mg超の用量のBIDでは増加する傾向があり、用量が200~800mgのBIDの4倍の増加は、1日目の投薬間隔中に尿中に回収した用量の量(Ae0~τ)の16倍の増加を生じ、6日目にはAe0~τの11倍の増加が生じた。
食品効果。EIDD-2801の濃度は、一般に定量化することができず、薬物動態パラメータは計算することができなかった。EIDD-1931の濃度は、空腹状態の2人の対象について、投与後0.25時間で定量化可能であったが、摂食状態の対象ではいなかった。摂食状態における最初の定量化可能な濃度は、投与後0.5~1.5時間であった。
200mgのEIDD-2801を摂食状態で投与した後、EIDD-1931のt最大が後に生じ、投与後3.00時間対投与後1.00時間の中央値が得られた(表22および図18)。一般に、摂食状態におけるより遅い吸収および後のt最大は、より低いC最大に反映されたが、1人の対象は、両方の治療に関して同様のプロファイルを有した。平均C最大は、空腹状態と比較して、摂食状態では約36%低かったが、曝露(AUCinfによって評価した)は、摂食状態および空腹状態の両方で類似しており、吸収の程度が類似していることを実証した。C最大に続いて、EIDD-1931の濃度は、摂食状態および空腹状態の両方で実質的に単相的な様式で低下し、摂食状態では投与後9~15時間、空腹状態では6~9時間まで定量可能であった。平均t1/2は、摂食時処置と空腹時処置との間で類似しており、それぞれ、1.09時間と0.977時間の値であった。尿の薬物動態パラメータは、単回漸増用量について報告されたものと類似していた。
パンデミックの可能性があるコロナウイルスに対する抗ウイルス薬についての重要な必要性があり、それは一般的に安全で十分に耐容性があり、外来診療において容易に投与することができる。EIDD-2801の経口投与経路は、外来患者への投与を適切かつ簡便にする。
本発明において、様々な修正例および変形例が、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく行われ得ることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の明細書および実施を考慮することから、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲によって本発明の真の範囲および趣旨が示される、例示的なものとしてのみみなされることが意図される。
Claims (77)
- 薬学的に許容可能な賦形剤と、式Iの化合物
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - R1、R2、R3、およびR5が、それぞれ独立して、H、
Y1は、OまたはSであり、
Y3は、OHまたはBH3 -M+であり、Mは、Li、Na、K、NH4、(CH3CH2)3NH、(CH3CH2CH2CH2)4Nであり、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、および前記α-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合するα-炭素と環を形成することができる、請求項8に記載の医薬組成物。 - R’が、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである、請求項8に記載の医薬組成物。
- R”が、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、化合物が、式IIの化合物
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Yは、NまたはCR’であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R’は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボニルであり、R’は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - R’が、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである、請求項17に記載の医薬組成物。
- R”が、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤と、式IIIの化合物
Xは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
Zは、NまたはCR”であり、
R”は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボニルであり、R”は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - R”が、メチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジューテロメチル、チオメチル、カルボン酸、ホルミル、ビニル、またはエチニルである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤と、式IVの化合物
Xは、CHCH3、C(CH3)2、CHF、CF2、またはCD2であり、
R1、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、またはそれらが結合する酸素と一緒になって、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルを形成する、から選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式Vの化合物
-O-R1、-O-R2、-O-R3、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式VIの化合物
-O-R1、-O-R2、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式VIIの化合物
-O-R1、-O-R2、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R2、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式VIIIの化合物
-O-R1、-O-R3、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式IXの化合物
-O-R2、-O-R3、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2、R3、およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式Xの化合物
-O-R1、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIの化合物
-O-R1、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIIの化合物
-O-R1、および-O-R2は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R1およびR2は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIIIの化合物
-O-R2、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIVの化合物
-O-R2、および-O-R3は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2およびR3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XVの化合物
-O-R3、および-O-R5は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R3およびR5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XVIの化合物
-O-R2は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R2は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XVIIの化合物
-O-R3は、任意選択的に置換されたエステル、任意選択的に置換された分岐エステル、任意選択的に置換されたカーボネート、任意選択的に置換されたカルバメート、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R3は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と、式XIXの化合物
-O-R5は、任意選択的に置換されたチオエステル、任意選択的に置換された分岐チオエステル、任意選択的に置換されたチオカーボネート、スルフェニルチオカーボネート、任意選択的に置換されたスルフェニルチオカーボネート、2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換2-ヒドロキシプロパノエートエステル、任意選択的に置換されたS-チオカーボネート、任意選択的に置換されたジチオカーボネート、任意選択的に置換されたチオカルバメート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカルボニル、オキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルカルボニル、任意選択的に置換されたオキシメチルチオカルボニル、オキシメトキシチオカーボネート、任意選択的に置換されたオキシメトキシチオカーボネート、L-アミノ酸エステル、D-アミノ酸エステル、オキシメトキシアミノエステル、N-置換L-アミノ酸エステル、N,N-二置換L-アミノ酸エステル、N-置換D-アミノ酸エステル、N,N-二置換D-アミノ酸エステル、任意選択的に置換されたスルフェニル、スルフィニル、スルホニル、サルファイト、スルフェート、スルホンアミド、任意選択的に置換されたイミデート、任意選択的に置換されたヒドラゾネート、任意選択的に置換されたオキシミル、任意選択的に置換されたイミジニル、任意選択的に置換されたイミジル、任意選択的に置換されたアミナール、任意選択的に置換されたヘミアミナール、任意選択的に置換されたアセタール、任意選択的に置換されたヘミアセタール、任意選択的に置換されたカルボニミデート、任意選択的に置換されたチオカルボニミデート、任意選択的に置換されたカルボニミジル、任意選択的に置換されたカルバミミデート、任意選択的に置換されたカルバミミジル、任意選択的に置換されたチオアセタール、任意選択的に置換されたS-アシル-2-チオエチル、(アシルオキシベンジル)エーテル、(アシルオキシベンジル)エステル、PEGエステル、PEGカーボネート、任意選択的に置換されたビス-(アシルオキシベンジル)エステル、任意選択的に置換された(アシルオキシベンジル)エステル、もしくはBABエステルから選択され、R5は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、医薬組成物。 - R5が、以下:
R6は、水素、C2~C7n-アルキル、任意選択的に置換されたC8n-アルキル、C9~C22n-アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3~C9シクロアルキル、C11~C22シクロアルキル、任意選択的に置換されたC10シクロアルキル、シクロアルケニル、-O(C1~C6n-アルキル)、-O(任意選択的に置換されたC7n-アルキル)、-O(C8~C21n-アルキル)、-O(分岐アルキル)、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、-N(C2~C21n-アルキル)2、-N(任意選択的に置換されたC1アルキル)2、-NH(任意選択的に置換されたC1アルキル)、-NH(C2~C6n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC7n-アルキル)、-NH(C8~C15n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC16n-アルキル)、-NH(C17n-アルキル)、-NH(任意選択的に置換されたC18n-アルキル)、-NH(C19~C21n-アルキル)、-NH(分岐アルキル)、-N(分岐アルキル)2、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、任意選択的に置換されたアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、および前記α-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合する前記α-炭素と環を形成することができる、請求項38に記載の医薬組成物。 - R1、R2、R3、およびR5が、それぞれ独立して、H、
但し、R1、R2、R3、およびR5が、すべてHではないことを条件とし、
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、および前記α-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合する前記α-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、請求項8、11、12、17~23、または26~38のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、以下
R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、シアノ、または脂質であり、R6は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R7は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R8は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R9は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R9は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR10で置換され、
R7、R8、およびR9は、それらが結合するα-炭素、および前記α-炭素に結合するアミノ基と環を形成することができ、
R8およびR9は、それらが結合する前記α-炭素と環を形成することができ、
R10は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、R10は、任意選択的に、1つ以上の同じ、または異なるR11で置換され、
R11は、水素、重水素、ヒドロキシ、アジド、チオール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボシクロキシ、ヘテロカルボシクロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、カルボシクルアミノ、ヘテロカルボシクルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクルアミノ、シクロアルクアミノ、シクロアルケンアミノ、アルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロカルボシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アレニル、スルフィニル、スルファモイル、スルホニル、脂質、ニトロ、またはカルボニルであり、
脂質は、C11~C22高級アルキル、C11~C22高級アルコキシ、ポリエチレングリコール、またはアルキル基で置換されたアリール、または本明細書に記載されるような脂質である、請求項24または25に記載の医薬組成物。 - 噴射剤をさらに含む、請求項1~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記噴射剤が、圧縮空気、エタノール、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、1,1,1,2,-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、またはこれらの組み合わせである、請求項42に記載の医薬組成物。
- 請求項1~41のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、加圧容器。
- 手動ポンプスプレー、吸入器、計量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、振動メッシュ噴霧器、ジェット噴霧器、または超音波噴霧器である、請求項44に記載の容器。
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症を治療または予防する方法であって、有効量の請求項1~43のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 1種以上の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項1~43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、バラピラビル、BCX4430/ガリデシビル、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、ホミビルセン、フォスアンプレナビル、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、GS-5734/レムデシビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、NITD008、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルエクサリデックス、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項57に記載の医薬組成物。
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、以下の構造を有する化合物
- COVID-19の治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
- COVID-19の治療のための医薬組成物であって、以下の構造を有する化合物
- COVID-19の治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
- COVID-19の治療のための医薬組成物であって、以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症を治療する方法であって、有効量の以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症を治療する方法であって、有効量の以下の構造を有する化合物
- COVID-19を治療する方法であって、有効量の以下の構造を有する化合物
- COVID-19を治療する方法であって、有効量の以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
- 2019nCoV/SARS-CoV-2感染症の治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な賦形剤と、以下の構造を有する化合物
- 2019-nCoV/SARS-CoV-2によって引き起こされる感染症を治療または予防する方法であって、有効量の、請求項57~65または71~72のいずれか一項に記載の化合物または組成物を必要とする宿主に投与することを含む、方法。
- 患者においてウイルスCNS感染症を治療する方法であって、前記ウイルスCNS感染症を有する前記患者に、有効量の、請求項1~43、57~65、または71~72のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記ウイルスCNS感染症が、2019-nCoV/SARS-CoV-2である、請求項76に記載の方法。
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