TW202140040A - N4-羥基胞苷及衍生物及與其相關之抗病毒用途 - Google Patents

N4-羥基胞苷及衍生物及與其相關之抗病毒用途 Download PDF

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葛瑞格利 Ｒ 布魯門林
麥可 Ｃ 納奇斯
淑莉 毛
瓊斯 瑪倫歌
麥可 Ｗ 海格
大衛 佩里曼
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Abstract

本發明係關於某些N4-羥基胞苷衍生物、醫藥組合物及與其相關之方法。在某些實施例中，本發明係關於人類冠狀病毒2019-nCoV之治療或預防。

Description

N4-羥基胞苷及衍生物及與其相關之抗病毒用途
本發明係關於N4-羥基胞苷核苷及衍生物，以及組合物及與其相關之方法。在某些實施例中，本發明係關於病毒感染，特定言之2019-nCoV之治療或預防。
冠狀病毒為在人類中引起較大百分比之呼吸道疾病的包膜正義RNA病毒。顯現且引起人類疾病之兩種先前的冠狀病毒為SARS及MERS。存在超過8,000例人類SARS病例，其中774例死亡。自2012年，已存在超過2,500例MERS病例，其中919例死亡。在2019年，在中國武漢，在人類中發現一種新型冠狀病毒(2019-nCoV且現在稱為SARS-CoV-2)。2020年2月上旬之報導指示超過28,000人已感染新型冠狀病毒，記錄超過560例死亡。另外，已記錄2019-nCoV之人類-至-人類傳播。對單個完整全基因體序列之分析揭示2019-nCoV屬於β冠狀病毒但與SARS及MERS不同。2019-nCoV為相對地對其瞭解極少的高度致病性人類病原體。SARS-CoV-2/2019-nCoV引起稱作COVID-19之疾病。COVID-19可包括人類之重度呼吸道疾病且似乎亦引起神經疾病，該神經疾病包括眩暈、意識減弱、急性腦血管疾病、癲癇症、嗅覺不靈、缺氧及神經痛(medRxiv , 2020, 1-26)。可在全身循環中或在篩板上傳播病毒之後經由與ACE2受體進行病毒性相互作用來促進SARS-CoV-2進入CNS。需要額外研究來進一步表徵病毒且鑑別預防及治療疾病之方式。
Stuyver等人報導β-D-N(4)-羥基胞苷(NHC)經發現具有抗瘟病毒及抗肝炎病毒活性。Antimicrob Agents Chemother , 2003, 47(1):244-54。Constantini等人報導關於2'-C-MeC、2'-F-2'-C-MeC及NHC對諾沃克病毒(Norwalk virus)之功效的評估。亦參見Purohit等人，J Med Chem , 2012, 55(22):9988-9997；Ivanov等人，Collection of Czechoslovak Chem Commun , 2006, 71(7):1099-1106；及Fox等人，JACS , 1959, 81:178-87。
需要針對病毒感染之新化合物及治療。本文揭示之化合物及方法解決此等需求。
本發明係關於某些N4-羥基胞苷及衍生物、組合、醫藥組合物及與其相關之方法。在某些實施例中，本發明係關於具有式I之化合物，
Figure 02_image003
式 I 或其醫藥學上可接受之鹽、衍生物或前藥，如本文所定義。
在某些實施例中，本發明涵蓋本文所揭示之化合物之衍生物，諸如含有一或多種相同或不同的取代基之彼等。
在某些實施例中，本發明涵蓋包含醫藥學上可接受之賦形劑及本文所揭示之化合物的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥組合物呈錠劑、膠囊、丸劑或水性緩衝劑(諸如鹽水或磷酸鹽緩衝劑)之形式。
在某些實施例中，所揭示醫藥組合物可包含本文所揭示之化合物及推進劑。在某些實施例中，推進劑為氣霧化推進劑，諸如壓縮空氣、乙醇、氮氣、二氧化碳、氧化亞氮、氫氟烷烴(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其組合。
在某些實施例中，本發明涵蓋加壓或不加壓的容器，其包含如本文所描述之化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，容器為手動泵噴霧器、吸入器、定量吸入器、乾粉吸入器、噴霧器、振動篩網噴霧器、噴射噴霧器或超音波噴霧器。
在某些實施例中，本發明係關於增加用於治療或預防病毒感染之生物利用度的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，病毒感染為人類冠狀病毒、SARS、MERS或2019-nCoV感染。
在某些實施例中，化合物或醫藥組合物係經口、靜脈內或經由肺(亦即，經肺投藥)投與。
在某些實施例中，本發明係關於如本文所描述之化合物在生產用於治療或預防病毒感染(諸如2019-nCoV病毒感染)之藥劑中的用途。
在某些實施例中，本發明係關於藉由在使得形成化合物之條件下混合本文揭示之起始材料及試劑來製備本文所揭示之化合物的方法。藉由所揭示方法製得之化合物可用於治療或預防由如本文所揭示之2019-nCoV/SARS-CoV-2所引起之COVID-19。
額外優點將部分闡述於以下實施方式中，且部分將自實施方式顯而易見，或可藉由實踐下文所描述之態樣習得。下文所描述之優點將藉助於隨附申請專利範圍中所特定指出之元件及組合來實現及獲得。應理解，前述一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且並非限制性的。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張美國臨時申請案第62/971,559號(2020年2月7日申請)、第62/988,133號(2020年3月11日申請)、第62/994,604號(2020年3月25日申請)及第63/006,625號(2020年4月7日申請)之優先權，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在更詳細地描述本發明之前，應理解本發明不限於所描述之特定實施例，且因此當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由隨附申請專利範圍限制。
除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬的一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。雖然任何與本文所描述之方法及材料相似或等效的方法及材料亦可用於實踐或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。
本說明書中所引用之所有公開案及專利以引用之方式併入本文中，如同特定且個別地指示各個別公開案或專利以引用之方式併入一樣，且以引用之方式併入本文中以結合所引用之公開案揭示且描述方法及/或材料。對任何公開案之引用均係關於其在申請日期之前的揭示內容，且不應理解為承認本發明無權憑藉先前發明而早於該公開案。此外，所提供之公開日期可能不同於可能需要單獨確認之實際公開日期。
如熟習此項技術者在閱讀本發明之後將顯而易見，本文所描述及示出之個別實施例中之每一者均具有個別組分及特徵，其可在不脫離本發明之範疇或精神之情況下容易地與其他若干實施例中之任一者的特徵分離或與其組合。任何所述方法均可以所述之事件順序或以邏輯上可能的任何其他順序進行。
除非另外指示，否則本發明之實施例將採用醫學、有機化學、生物化學、分子生物學、藥理學及類似領域之技術，其在熟習此項技術者之技能範疇內。此類技術完整解釋於文獻中。
在某些實施例中，在由重量指定的本文所揭示之方法中投與藥劑(其可呈鹽或前藥之形式)。此係指所述化合物之重量。若呈鹽或前藥之形式，則重量為對應鹽或前藥之莫耳當量。
必須注意，除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
「個體」指任何動物，較佳為人類患者、家畜或家養寵物。
如本文所使用，術語「預防(prevent/preventing)」包括復發、擴散或發病之預防。本發明不欲限於完全預防。在一些實施例中，延遲發病或降低疾病之嚴重程度。
如本文所使用，術語「治療(treat/treating)」並不限於治癒個體(例如，患者)及根除疾病之情形。相反地，本發明之實施例亦涵蓋僅減少症狀及/或延遲疾病進展之治療。
如本文所使用，術語「與……組合(combination with)」在用於描述與額外治療一起投與時意謂藥劑可在額外治療之前投與、與其一起投與或在其之後投與或其組合。
如本文所使用，「烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和烴部分，諸如含有1至10個碳原子之彼等。「高碳烷基」係指具有11個或更多個碳原子之飽和烴。「C6 -C16 」係指含有6至16個碳原子之烷基。同樣，「C6 -C22 」係指含有6至22個碳原子之烷基。代表性飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基(n-septyl)、正辛基、正壬基及類似基團；而飽和分支鏈烷基包括異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基、異戊基及類似基團。
如本文所使用，術語「烯基」係指含有雙鍵之不飽和、直鏈或分支鏈烴部分。除非另外指定，否則C2 -C24 (例如，C2 -C22 、C2 -C20 、C2 -C18 、C2 -C16 、C2 -C14 、C2 -C12 、C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C4 )烯基為吾人所需的。烯基可含有超過一個不飽和鍵。實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。術語「乙烯基」係指具有結構-CH=CH2 之基團；1-丙烯基係指具有結構-CH=CH-CH3 之基團；且2-丙烯基係指具有結構-CH2 -CH=CH2 之基團。諸如(Z1 Z2 )C=C(Z3 Z4 )之不對稱結構意欲包括E 及Z 異構體兩者。此可在存在不對稱烯烴的本文中之結構式中推測，或其可由鍵結符號C=C明確地指示。
如本文所使用，術語「炔基」表示含有參鍵之直鏈或分支鏈烴部分。除非另外指定，否則C2 -C24 (例如，C2 -C24 、C2 -C20 、C2 -C18 、C2 -C16 、C2 -C14 、C2 -C12 、C2 -C10 、C2 -C8 、C2 -C6 或C2 -C4 )炔基為吾人所需的。炔基可含有超過一個不飽和鍵。實例包括C2 -C6 -炔基，諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
非芳族單環或多環烷基在本文中稱為「碳環」或「碳環基」。代表性飽和碳環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團；而不飽和碳環包括環戊烯基及環己烯基及類似基團。
「雜碳環」或「雜碳環基」為含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的碳環，其可為飽和或不飽和(但非芳族)、單環或多環的，且其中氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜碳環包括
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啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、內醯脲基、戊內醯胺基、氧
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基(oxiranyl)、氧呾基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基(tetrahydroprimidinyl)、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、四氫嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基及類似基團。
術語「芳基」係指較佳具有6至12個成員的芳族同素環(亦即，烴)單環、二環或三環含環之基團，諸如苯基、萘基及聯二苯。苯基為較佳的芳基。術語「經取代之芳基」係指經一或多個基團取代之芳基，較佳選自烷基、經取代之烷基、烯基(視情況經取代)芳基(視情況經取代)、雜環(視情況經取代)、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳基氧基(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺甲酸酯、磺醯基及類似基團，其中視情況一或多個取代基對與其所鍵結之原子一起形成3至7員環。
如本文所使用，「雜芳基」或「雜芳族」指具有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子且含有至少1個碳原子的芳族雜碳環，包括單環及多環環系統兩者。多環環系統可(但非必需)含有一或多個非芳族環，只要環中之一者為芳族即可。代表性雜芳基為呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、
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唑基、異
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唑基、苯并
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唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗒
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基、嘧啶基、吡
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基、三
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基、
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啉基、呔
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基及喹唑啉基。經考慮，術語「雜芳基」之使用包括N-烷基化衍生物，諸如1-甲基咪唑-5-基取代基。
如本文所使用，「雜環」或「雜環基」係指具有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子且含有至少1個碳原子的單環及多環環系統。單環及多環環系統可為芳族環、非芳族環或芳族環與非芳族環之混合物。雜環包括雜碳環、雜芳基及類似基團。
「烷基硫基」係指經由硫橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基。烷基硫基之一實例為甲基硫基(亦即，-S-CH3 )。
「烷氧基」係指經由氧橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基及二級戊氧基。較佳的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基。
「烷基胺基」指經由胺基橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基。烷基胺基之一實例為甲基胺基(亦即，-NH-CH3 )。
「烷醯基」係指經由羰基橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基(亦即，-(C=O)烷基)。
「烷基磺醯基」係指經由磺醯基橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基(亦即，-S(=O)2 烷基)，諸如甲磺醯基及類似者，且「芳基磺醯基」係指經由磺醯基橋鍵連接之芳基(亦即，-S(=O)2 芳基)。
「烷基胺磺醯基」係指經由胺磺醯基橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基(亦即，-NHS(=O)2 烷基)，且「芳基胺磺醯基」係指經由胺磺醯基橋鍵連接之烷基(亦即，NHS(=O)2 芳基)。
「烷基亞磺醯基」係指經由亞磺醯基橋鍵連接的具有所指示碳原子數的如上文所定義之烷基(亦即，-S(=O)烷基)。
術語「環烷基」及「環烯基」係指分別完全飽和及部分不飽和的具有3至15個碳原子之單同素環、雙同素環或三同素環的環基團。術語「環烯基」包括雙環及三環環系統，其整體上不為芳族但含有芳族部分(例如，茀、四氫萘、二氫茚及類似者)。多環環烷基之環可經由一或多個螺接頭稠合、橋聯及/或接合。術語「經取代之環烷基」及「經取代之環烯基」分別指經一或多個基團取代之環烷基及環烯基，較佳選自芳基、經取代之芳基、雜環、經取代之雜環、碳環、經取代之碳環、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳基氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、烷醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、內醯胺、脲、胺甲酸酯、磺醯基及類似基團。
術語「鹵素」及「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
術語「經取代」係指其中至少一個氫原子經取代基置換之分子。當經取代時，基團中之一或多者為「取代基」。分子可多次經取代。在側氧基取代基(「=O」)之情形下，兩個氫原子經置換。此情形下之實例取代基可包括鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、側氧基、碳環基、碳環烷基、雜碳環基、雜碳環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NRa Rb 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa NRb 、-NRa C(=O)ORb 、-NRa SO2 Rb 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORa 、-C(=O)NRa Rb 、-OC(=O)NRa Rb 、-ORa 、-SRa 、-SORa 、-S(=O)2 Ra 、-OS(=O)2 Ra 及-S(=O)2 ORa 。在此情形下，Ra 及Rb 可相同或不同且可獨立地為氫、鹵素羥基、烷基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、碳環基、碳環烷基、雜碳環基、雜碳環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基。
如本文所使用之術語「視情況經取代」意謂經額外基團取代為視情況選用的，且因此有可能指定原子未經取代。因此，藉由使用術語「視情況經取代」，本發明包括其中基團經取代之實例及其中基團未經取代之實例。
可用於改善生物利用度的前藥之實例包括酯、視情況經取代之酯、分支鏈酯、視情況經取代之分支鏈酯、碳酸酯、視情況經取代之碳酸酯、胺基甲酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、硫酯、視情況經取代之硫酯、分支鏈硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、S-硫代碳酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、氧基甲氧基羰基、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、氧基甲基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、次磺醯基、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、亞胺酸酯、視情況經取代之亞胺酸酯、肼基甲酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、肟基、視情況經取代之肟基、亞胺基、視情況經取代之亞胺基、醯亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、縮醛胺、視情況經取代之縮醛胺、半胺醛、視情況經取代之半胺醛、縮醛、視情況經取代之縮醛、半縮醛、視情況經取代之半縮醛、碳亞胺酯、視情況經取代之碳亞胺酯、硫代碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、碳醯亞胺基、視情況經取代之碳醯亞胺基、胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、胺基甲醯胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺基、硫縮醛、視情況經取代之硫縮醛、S-醯基-2-硫乙基、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯。
如本文所使用之術語「個體」(替代地「患者」或「參與者」，如同臨床試驗參與者)係指作為治療、觀測或實驗之對象的哺乳動物。哺乳動物可為雄性或雌性。哺乳動物可為選自由以下組成之群的一或多者：人類、牛科動物(例如，牛)、豬科動物(例如，豬)、綿羊科動物(例如，綿羊)、山羊屬(例如，山羊)、馬科動物(例如，馬)、犬科動物(例如，家犬)、貓科動物(例如，家貓)、兔類(家兔)、嚙齒動物(例如，大鼠或小鼠)、浣熊科動物(例如，浣熊)。在特定實施例中，個體為人類。
如本文所使用之術語「有需要之個體」(替代地「有需要之患者」)係指經診斷患有或疑似患有病毒感染，諸如SARS-CoV-2感染的個體(有症狀或無症狀)；處於暴露於病毒感染之風險下，諸如處於暴露於病毒感染，諸如SARS-CoV-2感染風險下的個體(諸如(例如)可處於暴露於SARS-CoV-2風險下的健康照護工作者)；暴露於病毒感染，諸如SARS-CoV-2感染的個體(諸如COVID-19患者之家庭接觸或感染有SARS-CoV-2之無症狀患者)，如本文所定義。
出於清楚之目的，術語「2019-nCoV」、「SARS-CoV-2」、「SARS-CoV-2/2019-nCoV」及「2019-nCoV/SARS-CoV-2」可互換且單獨地及共同地係指2019年在中國武漢發現之新型冠狀病毒及其變體，包括(但不限於)最近出現於巴西(稱為P.1)、英國(稱為20I/501Y.V1、VOC 202012/01或B.1.1.7)及南非(稱為20H/501Y.V2或B.1.351)的毒性更強的菌株以及自其衍生之其他變體及譜系。某些變體更特定言之描述於以下文獻中，其中之每一者出於其病毒變體之教示內容而以全文引用之方式併入本文中：Horby P, Huntley C, Davies N等人, NERVTAG note on B.1.1.7 severity. SAGE meeting report. 2021年1月21日；Wu K, Werner AP, Moliva JI等人, mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants.bioRxiv . 2021年1月25日發佈；Xie X, Zou J, Fontes-Garfias CR等人, Neutralization of N501Y mutant SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera.bioRxiv . 2021年1月7日發佈. Greaney AJ, Loes AN, Crawford KHD等人, Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies.bioRxiv . 2021年1月4日；Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F等人, Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. eLife 2020;9:e61312；Resende PC, Bezerra JF, de Vasconcelos RHT等人, Spike E484K mutation in the first SARS-CoV-2 reinfection case confirmed in Brazil, 2020 2021年1月10日。
術語「COVID-19」係指由SARS-CoV-2/2019-nCoV之病毒感染所引起之疾病。
熟習此項技術者將認識到某些化合物，且特定言之含有某些雜原子及雙鍵或參鍵的化合物，可為容易互換的互變異構體、結構異構體。因此，互變異構化合物可以若干等效的不同方式繪製。此類互變異構體之非限制性實例包括下文所例示之彼等。
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化合物
在某些實施例中，本發明係關於式I化合物，
Figure 02_image019
式 I 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H、
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、
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、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
，或與各自所鍵結之氧一起，R1 、R2 、R3 及R5 形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； Y1 為O或S； Y3 為OH或BH3 - M+ ，其中M為Li、Na、K、NH4 、(CH3 CH2 )3 NH、(CH3 CH2 CH2 CH2 )4 N； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至α-碳之胺基一起形成環； R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基； R12 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R12 視情況經一或多個相同或不同的R16 取代； R13 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R13 視情況經一或多個相同或不同的R16 取代； R14 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R14 視情況經一或多個相同或不同的R16 取代； R15 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R15 視情況經一或多個相同或不同的R16 取代； R16 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R16 視情況經一或多個相同或不同的R17 取代； R17 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
在某些實施例中，脂質為衍生自必需及/或非必需脂肪酸之脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自必需及/或非必需脂肪酸之不飽和、多不飽和、ω不飽和或ω多不飽和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自其碳單元中之一或多者經氧、氮或硫取代的必需及非必需脂肪酸之脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自其碳單元中之一或多者經氧、氮或硫取代的必需及/或非必需脂肪酸之不飽和、多不飽和、ω不飽和或ω多不飽和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自視情況經取代的必需及/或非必需脂肪酸之脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自視情況經取代的必需及/或非必需脂肪酸之不飽和、多不飽和、ω不飽和或ω多不飽和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自視情況經取代的其碳單元中之一或多者經氧、氮或硫取代的必需及/或非必需脂肪酸之脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為衍生自亦視情況經取代的其碳單元中之一或多者經氧、氮或硫取代的必需及/或非必需脂肪酸之不飽和、多不飽和、ω不飽和或ω多不飽和脂肪醇、脂肪胺或脂肪硫醇。
在某些實施例中，脂質為十六烷氧基丙基。
在某些實施例中，脂質為2-胺基十六烷氧基丙基。
在某些實施例中，脂質為2-胺基花生基(2-aminoarachidyl)。
在某些實施例中，脂質為2-苯甲氧基十六烷氧基丙基。
在某些實施例中，脂質為月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂基、花生基、二十二烷基或二十四烷基。
在某些實施例中，脂質為下式之鞘脂：
Figure 02_image137
其中， 鞘脂之R20 為氫、烷基、C(=O)R21 、C(=O)OR21 或C(=O)NHR21 ； 鞘脂之R19 為氫、氟、OR21 、OC(=O)R21 、OC(=O)OR21 或OC(=O)NHR21 ； 鞘脂之R18 為具有大於6個且小於22個碳之飽和或不飽和烷基鏈，其視情況經一或多個鹵素或羥基或下式之結構取代：
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
或
Figure 02_image149
； 其中n為8至14或小於或等於8至小於或等於14，o為9至15或小於或等於9至小於或等於15，m及n之總和為8至14或小於或等於8至小於或等於14，m及o之總和為9至15或小於或等於9至小於或等於15；或
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
或
Figure 02_image161
； 其中n為4至10或小於或等於4至小於或等於10，o為5至11或小於或等於5至小於或等於11，m及n之總和為4至10或小於或等於4至小於或等於10，且m及o之總和為5至11或小於或等於5至小於或等於11；或
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image169
； 其中n為6至12或n為小於或等於6至小於或等於12，m及n之總和為6至12或n為小於或等於6至小於或等於12； 鞘脂之R22 為OR21 、OC(=O)R21 、OC(=O)OR21 或OC(=O)NHR21 ； 鞘脂之R21 為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基或脂質，其中R21 視情況經一或多個相同或不同的R23 取代；及 鞘脂之R23 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基。
在某些實施例中，鞘脂之R20 為H、甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基、2-丁基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯甲基或苯基。
在某些實施例中，鞘脂為下式之鞘脂：
Figure 02_image171
其中， 鞘脂之R20 為氫、羥基、氟、OR21 、OC(=O)R21 、OC(=O)OR21 或OC(=O)NHR21 ； 鞘脂之R19 為氫、羥基、氟、OR21 、OC(=O)R21 、OC(=O)OR21 或OC(=O)NHR21 ； 鞘脂之R18 為具有大於6個且小於22個碳之飽和或不飽和烷基鏈，其視情況經一或多個鹵素或下式之結構取代：
Figure 02_image173
或
Figure 02_image175
， 其中n為8至14或小於或等於8至小於或等於14，m及n之總和為8至14或小於或等於8至小於或等於14； 鞘脂之R21 為氫、氰基、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基或脂質，其中R21 視情況經一或多個相同或不同的R23 取代；及 鞘脂之R23 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基、酯基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、醯胺基或醯基。
在某些實施例中，鞘脂之R21 為H、甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基、2-丁基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯甲基。
適合的鞘脂包括(但不限於)神經鞘胺醇、腦醯胺或神經鞘磷脂，及視情況經一或多個取代基取代之2-胺基烷基。
其他適合的鞘脂包括(但不限於) 2-胺基十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-2-胺基十八烷-3,5-二醇；(2S,3R,5S)-2-胺基十八烷-3,5-二醇；2-(甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；(2S,3R,5S)-2-(甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；2-(二甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；(2R,3S,5S)-2-(二甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；1-(吡咯啶-2-基)十六烷-1,3-二醇；(1S,3S)-1-((S)-吡咯啶-2-基)十六烷-1,3-二醇；2-胺基-11,11-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-2-胺基-11,11-二氟十八烷-3,5-二醇；11,11-二氟-2-(甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-11,11-二氟-2-(甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；N-((2S,3S,5S)-3,5-二羥基十八烷-2-基)乙醯胺；N-((2S,3S,5S)-3,5-二羥基十八烷-2-基)棕櫚醯胺；1-(1-胺基環丙基)十六烷-1,3-二醇；(1S,3R)-1-(1-胺基環丙基)十六烷-1,3-二醇；(1S,3S)-1-(1-胺基環丙基)十六烷-1,3-二醇；2-胺基-2-甲基十八烷-3,5-二醇；(3S,5S)-2-胺基-2-甲基十八烷-3,5-二醇；(3S,5R)-2-胺基-2-甲基十八烷-3,5-二醇；(3S,5S)-2-甲基-2-(甲基胺基)十八烷-3,5-二醇；2-胺基-5-羥基-2-甲基十八烷-3-酮；(Z)-2-胺基-5-羥基-2-甲基十八烷-3-酮肟；(2S,3R,5R)-2-胺基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5R)-2-胺基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3S,5S)-2-胺基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；(2S,3R,5S)-2-胺基-6,6-二氟十八烷-3,5-二醇；及(2S,3S,5S)-2-胺基-18,18,18-三氟十八烷-3,5-二醇，其可視情況經一或多個取代基取代。
在式I之例示性實施例中，R1 為氫、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
或
Figure 02_image181
。
在式I之例示性實施例中，R'為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
在式I之例示性實施例中，R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
在式I之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式I之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式I之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式I之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式II化合物，
Figure 02_image183
式 II 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H、
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Figure 02_image235
，或與各自所鍵結之氧一起，R1 、R2 、R3 及R5 形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H；及 R6 -R17 及脂質如式I中所定義。
在式II之例示性實施例中，R'為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
在式II之例示性實施例中，R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
在式II之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式II之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式II之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式II之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式III化合物，
Figure 02_image237
式 III 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Z為N或CR''； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 -R3 及R5 如式II中所定義，其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H；及 R6 -R17 及脂質如式I及II中所定義。
在式III之例示性實施例中，R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
在式III之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式III之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式III之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式III之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式IV化合物，
Figure 02_image239
式 IV 或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； R1 -R3 及R5 如式II及III中所定義，其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H；及 R6 -R17 及脂質如式I-III中所定義。
在式IV之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式IV之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式IV之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式IV之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式V化合物，
Figure 02_image241
式 V 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽， R1 -R3 及R5 如式II-IV中所定義；及 R6 -R17 及脂質如式I-IV中所定義。
在式V之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式V之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式V之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式V之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式VI化合物，
Figure 02_image243
式 VI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 -R3 如式II-V中所定義；及 R6 -R17 及脂質如式I-V中所定義。
在式VI之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VI之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VI之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VI之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式VIa-f之化合物，
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
式 VIa 式 VIb 式 VIc
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
式 VId 式 VIe 式 VIf 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽， 其中R1 -R3 如式II-VI中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-VI中所定義。
在式VIa-f之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VIa-f之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VIa-f之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VIa-f之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式VII化合物，
Figure 02_image257
式 VII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 、R2 及R5 如式II-VI中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-VI中所定義。
在式VII之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VII之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VII之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VII之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式VIII化合物，
Figure 02_image259
式 VIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 、R3 及R5 如式II-VII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-VII中所定義。
在式VIII之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VIII之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VIII之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式VIII之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式IX化合物，
Figure 02_image261
式 IX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R2 、R3 及R5 如式II-VIII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-VIII中所定義。
在式IX之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式IX之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式IX之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式IX之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式X化合物，
Figure 02_image263
式 X 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 及R5 如式II-IX中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-IX中所定義。
在式X之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式X之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式X之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式X之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XI化合物，
Figure 02_image265
式 XI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 及R3 如式II-X中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-X中所定義。
在式XI之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XI之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XI之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XI之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XII化合物，
Figure 02_image267
式 XII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 及R2 如式II-XII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XI中所定義。
在式XII之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XII之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XII之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XII之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XIII化合物，
Figure 02_image269
式 XIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R2 及R5 如式II-XII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XII中所定義。
在式XIII之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIII之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIII之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIII之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XIV化合物，
Figure 02_image271
式 XIV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R2 及R3 如式II-XIII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XIII中所定義。
在式XIV之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIV之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIV之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIV之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XV化合物，
Figure 02_image273
式 XV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R3 及R5 如式II-XIV中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XIV中所定義。
在式XV之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XV之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XV之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XV之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XVI化合物，
Figure 02_image275
式 XVI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R2 如式II-XV中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XV中所定義。
在式XVI之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVI之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVI之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVI之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XVII化合物，
Figure 02_image277
式 XVII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R3 如式II-XVI中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XVI中所定義。
在式XVII之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVII之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVII之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVII之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XVIII化合物，
Figure 02_image001
式 XVIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 如式II-XVII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XVII中所定義。
在式XVIII之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVIII之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVIII之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XVIII之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XIX化合物，
Figure 02_image280
式 XIX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R5 如式II-XVIII中所定義且R6 -R17 及脂質如式I-XVIII中所定義。
在式XIX之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIX之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIX之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XIX之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，本發明係關於式XX化合物，
Figure 02_image282
式 XX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其中R1 -R3 及R5 如式II-XIX中所定義 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； 且R6 -R17 及脂質如式I-XIX中所定義
在式XX之例示性實施例中，R6 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XX之例示性實施例中，R7 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XX之例示性實施例中，R8 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在式XX之例示性實施例中，R9 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、3-戊基、己基、三級己基、4-庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基2,6-二甲基苯基、異丙氧化物、三級丁氧化物、N-丙基胺基、N-異丙基胺基、N-三級丁基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基或N,N-二丙基胺基。
在某些實施例中，式XX化合物不為以下結構之中之一者：
Figure 02_image284
Figure 02_image286
Figure 02_image288
Figure 02_image290
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image292
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image294
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image296
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image298
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image300
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image302
。
在例示性實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image304
。
在某些實例中，本發明係關於式XXI化合物，
Figure 02_image001
式 XXI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中R1 為H、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
或
Figure 02_image027
，且R6 為烷基或碳環基。在特定情況下，R6 係選自C3 -C6 環烷基、C3 -C7 正烷基及C3 -C7 分支鏈烷基。在更特定情況下，R6 為異丙基。 使用方法
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防病毒感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防中樞神經系統(CNS)中之病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-1931。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-1931。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-1931。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2898。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2898。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防CNS中之SARS-CoV-2感染的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2898。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之冠狀病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之SARS-CoV-2感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的本文所揭示之化合物或醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-1931。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之冠狀病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-1931。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之SARS-CoV-2感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-1931。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之冠狀病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之SARS-CoV-2感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之冠狀病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之SARS-CoV-2感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2801。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2898。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之冠狀病毒感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2898。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由CNS中之SARS-CoV-2感染所引起的疾病之神經病征的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的EIDD-2898。
在某些實施例中，化合物係藉由吸入經由肺投與。
在一些實施例中，個體係處於經人類冠狀病毒、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒或2019-nCoV感染之風險下，展現經人類冠狀病毒、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒或2019-nCoV感染之症狀或診斷患有經人類冠狀病毒、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒或2019-nCoV感染。
在某些實施例中，個體經診斷患有胃腸炎、急性呼吸道疾病、嚴重急性呼吸症候群、病毒後疲乏症候群、病毒性出血熱、後天免疫缺乏症候群或肝炎。 調配物
在例示性實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑(諸如醫藥學上可接受之載劑)及本文所描述之例示性化合物。
在某些例示性實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之鹽或呈醫藥學上可接受之鹽的形式，如下文一般所描述。適合的醫藥學上可接受之有機酸及/或無機酸之一些但非限制性實例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸及檸檬酸，以及本身已知的其他醫藥學上可接受之酸(對於該等酸，參考下文提及之參考文獻)。
當例示性化合物含有酸基以及鹼基時，化合物可形成內鹽，其亦可用於本文所描述之組合物及方法中。當例示性化合物含有供氫雜原子(例如，NH)時，考慮鹽以涵蓋藉由將該氫原子轉移至分子內之鹼基或原子而形成的異構體。
例示性化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適合的酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。適合的鹼鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。對於適合鹽之評述，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)，其以引用之方式併入本文中。
例示性化合物之生理學上可接受之鹽為在投與化合物之個體內部形成以用於治療或預防疾病的彼等鹽。適合的鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、膽汁鹽之彼等鹽。
例示性化合物可以前藥之形式投與。前藥可包括共價鍵結之載劑，其在投與至哺乳動物個體時釋放活性親本藥物。前藥可藉由以使得修飾在常規操作中或在活體內裂解至親本化合物之方式修飾化合物中所存在之官能基來製備。前藥包括例如其中羥基鍵結於在投與至個體時裂解以形成游離羥基之任何基團的化合物。前藥之實例包括(但不限於)酯、視情況經取代之酯、分支鏈酯、視情況經取代之分支鏈酯、碳酸酯、視情況經取代之碳酸酯、胺基甲酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、硫酯、視情況經取代之硫酯、分支鏈硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、S-硫代碳酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、氧基甲氧基羰基、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、氧基甲基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、次磺醯基、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、亞胺酸酯、視情況經取代之亞胺酸酯、肼基甲酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、肟基、視情況經取代之肟基、亞胺基、視情況經取代之亞胺基、醯亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、縮醛胺、視情況經取代之縮醛胺、半胺醛、視情況經取代之半胺醛、縮醛、視情況經取代之縮醛、半縮醛、視情況經取代之半縮醛、碳亞胺酯、視情況經取代之碳亞胺酯、硫代碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、碳醯亞胺基、視情況經取代之碳醯亞胺基、胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、胺基甲醯胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺基、硫縮醛、視情況經取代之硫縮醛、S-醯基-2-硫乙基、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯、化合物中之醇官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。構造化合物作為前藥之方法可見於Testa及Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley (2006)之書中。典型的前藥藉由用水解酶轉化前藥、水解醯胺、內醯胺、肽、羧酸酯、環氧化物或裂解無機酸之酯來形成活性代謝物。
在例示性實施例中，醫藥組合物包含有效量的例示性化合物及醫藥學上可接受之載劑。一般而言，對於醫藥用途，可將化合物調配為醫藥製劑，其包含至少一種化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑，及視情況一或多種其他醫藥學上活性化合物。製劑可以本身已知之方式進行製備，其通常涉及將至少一種根據本發明之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，且必要時在必需處於無菌條件下時與其他醫藥學上活性化合物組合。同樣參考美國專利第6,372,778號、美國專利第6,369,086號、美國專利第6,369,087號及美國專利第6,372,733號及上文所提及之其他參考文獻以及標準手冊，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。所揭示醫藥組合物可呈單位劑型，且可適合地封裝於例如盒子、泡殼、小瓶、瓶、藥囊、安瓿或任何其他適合的單次劑量或多次劑量固持器或容器(其可經恰當地標記)中；視情況與含有產品資訊及/或使用說明書之一或多頁散頁資料(leaflet)一起。一般而言，此類單位劑量將含有1至1000 mg且通常5至500 mg的至少一種本發明之化合物，例如，每單位劑量約10、25、50、100、200、300、400、800 mg。
主要視所使用之特定製劑而定，化合物可藉由各種途徑，包括經口、經眼、經直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內途徑投與。化合物將一般以「有效量」投與，其意謂化合物在適當投藥後足以在投與該化合物之個體中達成所要治療或防治作用的任何量。通常，視待預防或治療之病況及投藥途徑而定，此有效量將通常為每天每公斤患者體重0.01至1000 mg，更通常0.1至500 mg，諸如1至250 mg，例如每天每公斤患者體重約5、10、20、50、100、150、200或250 mg，其可以單次日劑量形式投與，分成一或多次日劑量。投藥量、投藥途徑及其他治療方案可由治療臨床醫生視如下因素而定，諸如患者之年齡、性別及一般狀況及待治療之疾病/症狀之性質及嚴重程度。同樣參考美國專利第6,372,778號、美國專利第6,369,086號、美國專利第6,369,087號及美國專利第6,372,733號及上文所提及之其他參考文獻以及標準手冊，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences之最新版本。
視引入方式而定，本文所描述之化合物可以多種方式進行調配。含有一或多種化合物之調配物可以多種醫藥形式製備，諸如細粒、錠劑、膠囊、栓劑、散劑、控釋調配物、懸浮液、乳液、乳膏、凝膠、軟膏、油膏、洗劑或氣霧劑及類似者。在某些實施例中，以適用於簡單且較佳經口投與精確劑量之固體劑型採用調配物。用於口服投藥之固體劑型包括(但不限於)錠劑、軟或硬明膠或非明膠膠囊及囊劑。然而，亦可利用液體劑型，諸如溶液、糖漿劑、懸浮液、搖劑等。在另一實施例中，調配物係經局部投與。適合的局部調配物包括(但不限於)洗劑、軟膏、乳膏及凝膠。在一個實施例中，局部調配物為凝膠。在另一實施例中，調配物係經鼻內投與。
含有本文所描述之化合物中之一或多者的調配物可使用由經考慮安全且有效的且可投與至個體而不產生非所要生物副作用或非所需相互作用之材料構成的醫藥學上可接受之載劑來製備。載劑為存在於醫藥調配物中之所有組分而非一或多種活性成分。如本文一般所使用，「載劑」包括(但不限於)稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、溶解度增強劑及包衣組合物。
載劑亦包括包衣組合物之所有組分，其可包括塑化劑、顏料、著色劑、穩定劑及滑動劑。延遲釋放、延長釋放及/或脈衝釋放劑量調配物可如標準文獻中所描述來製備，該等標準文獻諸如「Pharmaceutical dosage form tablets」, 編, Liberman等人(New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), 「Remington - The science and practice of pharmacy), 第20版, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, 及「Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems」, 第6版, Ansel等人(Media, PA: Williams and Wilkins, 1995)。此等文獻提供關於用於製備錠劑及膠囊以及錠劑、膠囊及細粒之延遲釋放劑型之載劑、材料、設備及方法的資訊。
適合包衣材料之實例包括(但不限於)纖維素聚合物，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物及共聚物、以商標名EUDRAGITTM (Roth Pharma, Westerstadt, Germany)市售之甲基丙烯酸樹脂、玉米蛋白、蟲膠及多醣。
另外，包衣材料可含有習知載劑，諸如塑化劑、顏料、著色劑、滑動劑、穩定劑、成孔劑及界面活性劑。
存在於含藥物之錠劑、珠粒、細粒或顆粒中的視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、穩定劑及界面活性劑。稀釋劑(亦稱為「填充劑」)通常需要增加固體劑型之體積，使得提供實際大小以用於壓縮錠劑或形成珠粒及細粒。適合的稀釋劑包括(但不限於)二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土(kaolin)、氯化鈉、乾燥澱粉、水解澱粉、預膠凝化澱粉、二氧化矽、氧化鈦、矽酸鎂鋁及粉末狀糖。
黏合劑用於賦予固體劑型黏著品質，且因此確保在形成劑型之後錠劑或珠粒或細粒保持完整。適合的黏合劑材料包括(但不限於)澱粉、預膠凝化澱粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)、聚乙二醇、蠟、天然及合成的膠狀物(諸如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠、海藻酸鈉)、纖維素(包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素及維格姆(veegum))及合成的聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸及聚乙烯吡咯啶酮)。
使用潤滑劑有助於錠劑製造。適合潤滑劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯(glycerol behenate)、聚乙二醇、滑石及礦物油。
使用崩解劑有助於劑型崩解或在投藥之後「分解」，且一般包括(但不限於)澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、羧基甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、藻膠(alginine)、膠狀物，及交聯聚合物，諸如交聯PVP (來自GAF Chemical Corp之Polyplasdone XL)。
穩定劑用於抑制或延緩包括例如氧化反應之藥物分解反應。
界面活性劑可為陰離子型、陽離子型、兩性或非離子型界面活性劑。適合的陰離子型界面活性劑包括(但不限於)含有羧酸根、磺酸根及硫酸根離子之彼等界面活性劑。陰離子型界面活性劑之實例包括長鏈烷基磺酸及烷基芳基磺酸之鈉、鉀、銨鹽，諸如十二烷基苯磺酸鈉；磺基丁二酸二烷基鈉，諸如十二烷基苯磺酸鈉；磺基丁二酸二烷基鈉，諸如雙-(2-乙基硫氧基)-磺基丁二酸鈉；及烷基硫酸鹽，諸如月桂基硫酸鈉。陽離子型界面活性劑包括(但不限於)四級銨化合物，諸如氯化苯甲烴銨、苄索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化硬酯醯基二甲基苯甲基銨、聚氧化乙烯及椰子胺(coconut amine)。非離子型界面活性劑之實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脫水山梨糖醇醯化物、蔗糖醯化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧化乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鯨蠟基醚、聚氧化乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、POLOXAMERTM 401、硬脂醯基單異丙醇醯胺及聚氧化乙烯氫化動物脂醯胺。兩性界面活性劑之實例包括N-十二烷基-β-丙胺酸鈉、N-月桂基-β-亞胺基二丙酸鈉、肉豆蔻醯兩性乙酸酯、月桂基甜菜鹼及月桂基磺基甜菜鹼。
必要時，錠劑、珠粒、細粒或顆粒亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、染料、pH緩衝劑或防腐劑。
例示性化合物相對於醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或其他物質的濃度可在約0.5至約100 wt% (重量百分比)內變化。對於經口用途，醫藥組合物可一般含有約5至約100重量%之活性材料。對於其他用途，醫藥組合物可一般具有約0.5至約50 wt%之活性材料。
本文所描述之組合物可經調配以用於改良或控制釋放。控制釋放劑型之實例包括延長釋放劑型、延緩釋放劑型、脈衝釋放劑型及其組合。
延長釋放調配物一般製備為擴散或滲透系統，例如，如「Remington - The science and practice of pharmacy」 (第20版, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)中所描述。擴散系統通常由兩種類型之裝置組成：儲集器及基質，且在此項技術中熟知及描述。基質裝置一般藉由將藥物與緩慢溶解聚合物載劑壓縮成錠劑形式來製備。用於製備基質裝置之三種主要類型之材料為不溶性塑膠、親水性聚合物及脂肪化合物。塑膠基質包括(但不限於)丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯及聚乙烯。親水性聚合物包括(但不限於)纖維素聚合物，諸如甲基及乙基纖維素；羥烷基纖維素，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；及CARBOPOLTM 934；聚氧化乙烯；及其混合物。脂肪化合物包括(但不限於)多種蠟，諸如巴西棕櫚蠟及三硬脂酸甘油酯，及蠟型物質，包括氫化蓖麻油、氫化植物油或其混合物。
在某些較佳實施例中，塑膠材料為醫藥學上可接受之丙烯酸聚合物，包括(但不限於)丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚(甲基丙烯酸酐)及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在某些較佳實施例中，丙烯酸聚合物由一或多種甲基丙烯酸銨共聚物構成。甲基丙烯酸銨共聚物為此項技術中所熟知且在NF XVII中描述為具有低四級銨基團含量之丙烯酸及甲基丙烯酸酯的充分聚合之共聚物。
在一個較佳實施例中，丙烯酸聚合物為丙烯酸樹脂漆，諸如可以商標名EUDRAGITTM 購自Rohm Pharma之該丙烯酸樹脂漆。在另外較佳實施例中，丙烯酸聚合物包含兩種可分別以商標名EUDRAGITTM RL30D及EUDRAGITTM RS30D購自Rohm Pharma的丙烯酸樹脂漆之混合物。EUDRAGITTM RL30D及EUDRAGITTM RS30D為具有低四級銨基團含量的丙烯酸及甲基丙烯酸酯之共聚物，銨基與剩餘中性(甲基)丙烯酸酯之莫耳比在EUDRAGITTM RL30D中為1:20且在EUDRAGITTM RS30D中為1:40。平均分子量為約150,000。EUDRAGITTM S-100及EUDRAGITTM L-100亦為較佳的。程式碼名稱RL (高滲透性)及RS (低滲透性)係指此等藥劑之滲透性特性。EUDRAGITTM RL/RS混合物不溶於水及消化液。然而，形成為包括相同物的多微粒系統在水性溶液及消化液中為可溶脹的及可滲透的。
上文所描述之聚合物(諸如EUDRAGITTM RL/RS)可以任何期望比率混合在一起，以便最終獲得具有期望溶解曲線之持續釋放調配物。期望持續釋放多微粒系統可例如自100% EUDRAGITTM RL、50% EUDRAGITTM RL及50% EUDRAGITTM RS，及10% EUDRAGITTM RL及90% EUDRAGITTM RS獲得。熟習此項技術者將認識到亦可使用其他丙烯酸聚合物，諸如(例如) EUDRAGITTM L。
替代地，可使用滲透系統或藉由向劑型施加半滲透包衣來製備延長釋放調配物。在後一者情況下，可藉由以適合比例合併低滲透及高滲透包衣材料來達成期望藥物釋放曲線。
具有上文所描述之不同藥物釋放機制的裝置可以包含單一或多個單元之最終劑型合併。多個單元之實例包括(但不限於)含有錠劑、珠粒或細粒等之多層錠劑及膠囊。
可藉助於使用包衣或壓縮製程在延長釋放核之頂部上或在多個單元系統(諸如含有延長釋放及立即釋放珠粒之膠囊)中施加立即釋放層而將立即釋放部分添加至延長釋放系統中。
藉由此項技術中通常已知之技術，諸如直接壓縮、濕式造粒或乾式造粒製程來製備含有親水性聚合物之延長釋放錠劑。其調配物通常併入聚合物、稀釋劑、黏合劑及潤滑劑以及活性醫藥成分。常用稀釋劑包括惰性粉末狀物質，諸如澱粉；粉末狀纖維素，尤其結晶及微晶纖維素；糖，諸如果糖、甘露醇及蔗糖；穀物粉；及類似可食用粉末。典型的稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉末狀糖。粉末狀纖維素衍生物亦適用。典型的錠劑黏合劑包括諸如以下之物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖及葡萄糖。亦可使用天然及合成膠狀物，包括阿拉伯膠、海藻酸鹽、甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。聚乙二醇、親水性聚合物、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。潤滑劑為錠劑調配物所必需的，以防止錠劑及衝頭黏在模具中。潤滑劑係選自諸如滑石之光滑固體、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油。
含有蠟材料之延長釋放錠劑一般使用此項技術中已知之方法來製備，諸如直接摻合法、凝結法及水性分散法。在凝結法中，藥物與蠟材料混合且經噴霧凝結或凝結及篩選及處理。
藉由用聚合物膜包覆固體劑型來產生延遲釋放調配物，其在胃之酸性環境中不可溶，且在小腸之中性環境中可溶。
可例如藉由用經選擇包衣材料包覆藥物或含有藥物之組合物來製備延遲釋放劑量單元。含有藥物之組合物可為例如併入膠囊中之錠劑、用作「經包覆之核」劑型中之內部核心的錠劑，或併入錠劑或膠囊中之複數種含有藥物之珠粒、顆粒或細粒。較佳的包衣材料包括生物可侵蝕、逐漸可水解、逐漸水可溶及/或以酶方式可分解的聚合物，且可為習知「腸溶性」聚合物。如熟習此項技術者將瞭解，當以酶方式可分解的聚合物藉由存在於下胃腸道中，特定言之結腸中之細菌酶分解時，腸聚合物變得可溶於下胃腸道之高pH環境中或在劑型穿過胃腸道時緩慢侵蝕。用於實行延遲釋放之適合包衣材料包括(但不限於)纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、苯偏三酸乙酸纖維素及羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物及共聚物，其較佳由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯及以商標名EUDRAGITTM (Rohm Pharma；Westerstadt, Germany)市售之其他甲基丙烯酸樹脂形成，包括EUDRAGITTM L30D-55 and L100-55 (在pH 5.5及更高pH下可溶)、EUDRAGITTM L-100 (在pH 6.0及更高pH下可溶)、EUDRAGITTM S (在pH 7.0及更高pH下可溶，由於高程度之酯化)及EUDRAGITTM NE、RL及RS (具有不同滲透度及可擴展度之不可溶於水的聚合物)；乙烯基聚合物及共聚物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以酶方式可分解的聚合物，諸如偶氮聚合物、果膠、聚葡萄胺糖、直鏈澱粉及瓜爾豆膠；玉米蛋白；及蟲膠。亦可使用不同包衣材料之組合。亦可施加使用不同聚合物之多層包衣。
特定包衣材料之較佳包衣重量可容易地由熟習此項技術者藉由評估由不同數量之多種包衣材料製備的錠劑、珠粒及細粒之個別釋放曲線來測定。產生期望釋放特徵的為材料、方法及施用形式之組合，此可僅自臨床研究測定。
包衣組合物可包括習知添加劑，諸如塑化劑、顏料、著色劑、穩定劑、滑動劑等。通常存在塑化劑以降低包衣之脆性且將一般表示相對於聚合物之乾重的約10 wt%至50 wt%。典型塑化劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯乙醯酯、蓖麻油及乙醯化單甘油酸酯。穩定劑較佳用於使分散液中之顆粒穩定。典型的穩定劑為非離子型乳化劑，諸如脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯及聚乙烯吡咯啶酮。在成膜及乾燥期間推薦滑動劑來降低黏著效果且將在包覆溶液中一般表示聚合物重量之大約25 wt%至100 wt%。一種有效滑動劑為滑石。亦可使用諸如硬脂酸鎂及丙三醇單硬脂酸酯之其他滑動劑。亦可使用諸如二氧化鈦之顏料。亦可將少量消泡劑(諸如聚矽氧(例如，聚二甲矽氧烷))添加至包衣組合物中。
調配物可提供一或多種化合物之脈衝式遞送。藉由「脈衝式」意謂以間隔開之時間間隔釋放複數個藥物劑量。一般而言，在攝取劑型時，初始劑量之釋放實質上為立即的，亦即第一次藥物釋放「脈衝」發生在攝取之約一小時內。此初始脈衝之後為第一時間間隔(滯後時間)，在此期間，極少或沒有藥物自劑型釋放，之後接著釋放第二個劑量。類似地，可設計介於第二次與第三次藥物釋放脈衝之間的第二個幾乎無藥物釋放的間隔。幾乎無藥物釋放的時間間隔之持續時間將視劑型設計，例如每日兩次給藥曲線、每日三次給藥曲線等而變化。對於提供每日兩次劑量曲線之劑型，幾乎無藥物釋放的間隔在第一劑量及第二劑量之間具有大約3小時至14小時之持續時間。對於提供每日三次曲線之劑型，幾乎無藥物釋放的間隔在三個劑量中之每一者之間具有大約2小時至8小時之持續時間。
在一個實施例中，藉由作為容納含至少兩種含有藥物之「劑量單元」之經封閉且較佳經密封膠囊的劑型獲得脈衝釋放曲線，其中膠囊內之各劑量單元提供不同藥物釋放曲線。藉由在劑量單元上之控制釋放聚合物包衣或藉由在控制釋放聚合物基質中併入活性劑來實現對延遲釋放劑量單元之控制。各劑量單元可包含經壓縮或經模製錠劑，其中膠囊內之各錠劑提供不同藥物釋放曲線。對於模擬一天兩次給藥曲線之劑型，第一錠劑在攝取劑型之後實質上立即釋放藥物，而第二錠劑在攝取劑型之後大約3小時至少於14小時釋放藥物。對於模擬每日三次給藥曲線之劑型，第一錠劑在攝取劑型之後實質上立即釋放藥物，第二錠劑在攝取劑型之後大約3小時至少於10小時釋放藥物，且第三錠劑在攝取劑型之後至少5小時至大約18小時釋放藥物。可能的係，劑型包括超過三種錠劑。雖然劑型將一般不包括超過第三錠劑，但可利用容納超過三種錠劑之劑型。
替代地，膠囊中之各劑量單元可包含複數種含有藥物之珠粒、細粒或顆粒。如此項技術中已知，含有藥物之「珠粒」係指藉由藥物及一或多種賦形劑或聚合物製得之珠粒。可藉由將藥物施加至惰性載體，例如包覆有藥物之惰性糖類珠粒或藉由形成包含藥物及一或多種賦形劑兩者之「核」來產生含有藥物之珠粒。如亦已知，含有藥物之「細粒」及「顆粒」包含可或可不包括一或多種額外賦形劑或聚合物之藥物顆粒。與含有藥物之珠粒相反，細粒及顆粒不含有惰性載體。細粒一般包含藥物顆粒且需要進一步處理。一般而言，顆粒小於細粒，且不經進一步處理。儘管珠粒、細粒及顆粒可經調配以提供立即釋放，但珠粒及細粒一般用於提供延遲釋放。
在一個實施例中，化合物經調配用於局部投藥。適合的局部劑型包括洗劑、乳膏、軟膏及凝膠。「凝膠」為含有活性劑(亦即化合物)於液體媒劑中之分散液的半固體系統，其藉由溶解或懸浮於液體媒劑中之增稠劑或聚合材料之作用而呈現半固體。液體可包括親油性組分、水性組分或兩者。一些乳液可為凝膠或另外包括凝膠組分。然而，一些凝膠不為乳液，此係因為其不含有不可混溶組分之均質化摻合物。用於製備洗劑、乳膏、軟膏及凝膠之方法為此項技術中所熟知。 組合療法
本文所描述之化合物可附加地與其他活性化合物一起投與。此等化合物包括(但不限於)鎮痛劑、抗炎藥、退熱劑、抗抑鬱劑、抗癲癇劑、抗組織胺劑、抗偏頭痛藥物、抗毒蕈鹼劑、抗焦慮藥、鎮靜劑、安眠藥、抗精神病劑、支氣管擴張劑、抗哮喘藥物、心血管藥物、皮質類固醇、多巴胺能劑、電解質、胃腸藥物、肌肉鬆弛劑、營養劑、維生素、擬副交感神經劑、刺激劑、減食慾劑、抗麻醉藥及抗病毒劑。在一特定實施例中，抗病毒劑為非CNS靶向抗病毒化合物。如本文所使用，「附加投與」意謂化合物可以相同劑型或以單獨劑型與一或多種其他活性劑一起投與。額外活性劑可經調配以用於立即釋放、控制釋放或其組合。
可附加地與化合物一起投與的化合物之特定實例包括(但不限於)醋氯芬酸(aceclofenac)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿托西汀(adomexetine)、阿莫曲普坦(almotriptan)、阿普唑侖(alprazolam)、金剛胺(amantadine)、安西奈德(amcinonide)、胺基環丙烷、阿米曲替林(amitriptyline)、胺氯地平(amolodipine)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他命(amphetamine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿斯匹林(aspirin)、阿托西汀(atomoxetine)、阿紮司瓊(azasetron)、阿紮他啶(azatadine)、倍氯米松(beclomethasone)、苯乃靜(benactyzine)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、柏莫洛芬(bermoprofen)、倍他米松(betamethasone)、比西發定(bicifadine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、布地奈德(budesonide)、丁基原啡因(buprenorphine)、安非他酮(bupropion)、丁螺環酮(buspirone)、布托啡諾(butorphanol)、布替林(butriptyline)、咖啡鹼(caffeine)、卡馬西平(carbamazepine)、卡比多巴(carbidopa)、卡非佐米(carfilzomib)、肌安寧(carisoprodol)、塞內昔布(celecoxib)、氯二氮環氧化物、氯丙嗪(chlorpromazine)、水楊酸膽鹼(choline salicylate)、西它普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、可那氮平(clonazepam)、可樂定(clonidine)、氯尼他秦(clonitazene)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯噁唑侖(cloxazolam)、氯氮平(clozapine)、可待因(codeine)、皮質固酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、塞庚啶(cyproheptadine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、地索嗎啡(desomorphine)、地塞米松(dexamethasone)、地塞比諾(dexanabinol)、硫酸右旋安非他命(dextroamphetamine sulfate)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、安定(diazepam)、二苯西平(dibenzepin)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、二氟尼柳(diflunisal)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、二甲他林(dimetacrine)、雙丙戊酸(divalproxex)、利紮曲普坦(dizatriptan)、多拉司瓊(dolasetron)、多奈哌齊(donepezil)、度琉平(dothiepin)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、麥角胺(ergotamine)、草酸依西普蘭(escitalopram)、艾司唑侖(estazolam)、乙琥胺(ethosuximide)、依託度酸(etodolac)、非莫西汀(femoxetine)、芬那酯(fenamates)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬太尼(fentanyl)、氟地西泮(fludiazepam)、氟西汀(fluoxetine)、氟非那嗪(fluphenazine)、弗拉西泮(flurazepam)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟他唑侖(flutazolam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、加巴噴丁(gabapentin)、加蘭他敏(galantamine)、吉哌隆(gepirone)、舒血寧(ginko bilboa)、格拉司瓊(granisetron)、氟哌啶醇(haloperidol)、石杉鹼A (huperzine A)、氫可酮(hydrocodone)、皮質醇(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、安泰樂(hydroxyzine)、布洛芬(ibuprofen)、丙咪嗪(imipramine)、茚地普隆(indiplon)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊普吲哚(iprindole)、伊沙匹隆(ipsapirone)、酮色林(ketaserin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、來索吡瓊(lesopitron)、左旋多巴(levodopa)、脂肪酶(lipase)、洛夫帕明(lofepramine)、勞拉西泮(lorazepam)、洛沙平(loxapine)、麥普替林(maprotiline)、氯苯咪吲哚(mazindol)、甲芬那酸(mefenamic acid)、褪黑激素(melatonin)、美利曲辛(melitracen)、美金剛(memantine)、嘜啶(meperidine)、安寧(meprobamate)、美塞拉明(mesalamine)、美他帕明(metapramine)、美他沙酮(metaxalone)、美沙酮(methadone)、美沙酮、甲基安非他命(methamphetamine)、美索巴莫(methocarbamol)、甲基多巴(methyldopa)、哌甲酯(methylphenidate)、甲基水楊酸酯(methylsalicylate)、甲基麥角胺(methysergid(e))、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米安色林(mianserin)、米非司酮(mifepristone)、米那普侖(milnacipran)、米那卜林(minaprine)、米氮平(mirtazapine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、莫達非尼(modafinil) (抗發作性睡病)、嗎茚酮(molindone)、嗎啡鹼(morphine)、鹽酸嗎啡鹼(morphine hydrochloride)、萘丁美酮(nabumetone)、納多洛爾(nadolol)、萘普生(naproxen)、那拉曲普坦(naratriptan)、奈法唑酮(nefazodone)、雷若尼汀(neurontin)、諾米芬辛(nomifensine)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、恩丹西酮(ondansetron)、奧匹哌醇(opipramol)、奧芬那君(orphenadrine)、奧沙氟生(oxaflozane)、奧沙普嗪(oxaprazin)、奧沙西泮(oxazepam)、阿昔曲坦(oxitriptan)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、胰脂肪酶(pancrelipase)、帕瑞考昔(parecoxib)、帕羅西汀(paroxetine)、匹莫林(pemoline)、戊唑星(pentazocine)、胃蛋白酶(pepsin)、奮乃靜(perphenazine)、非那西汀(phenacetin)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、吩美嗪(phenmetrazine)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、苯妥英(phenytoin)、磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine)、哌迷清(pimozide)、吡吲哚(pirlindole)、吡羅昔康(piroxicam)、苯噻啶(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、虎杖(polygonum cuspidatum)、普拉克索(pramipexole)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、普瑞巴林(pregabalin)、普萘洛爾(propanolol)、丙吡西平(propizepine)、丙氧吩(propoxyphene)、普羅替林(protriptyline)、誇西泮(quazepam)、奎紐帕明(quinupramine)、瑞波西汀(reboxitine)、蛇根素鹼(reserpine)、利培酮(risperidone)、利坦舍林(ritanserin)、雷斯替明(rivastigmine)、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅非考昔(rofecoxib)、羅匹尼洛(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、雙水楊酸酯(salsalate)、舍曲林(sertraline)、諾美婷(sibutramine)、西地那非(sildenafil)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、他可林(tacrine)、替馬西泮(temazepam)、丁苯那嗪(tetrabenozine)、噻嗪化物(thiazides)、硫利達嗪(thioridazine)、胺碸噻噸(thiothixene)、泰必利(tiapride)、替西吡酮(tiasipirone)、替紮尼定(tizanidine)、托芬那辛(tofenacin)、托美丁(tolmetin)、托洛沙酮(toloxatone)、托吡酯(topiramate)、曲馬多(tramadol)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、三甲氧苯醯胺(trimethobenzamide)、曲米帕明(trimipramine)、特比司瓊(tropisetron)、伐地考昔(valdecoxib)、丙戊酸(valproic acid)、文拉法辛(venlafaxine)、維洛沙嗪(viloxazine)、維生素E、齊美利定(zimeldine)、齊拉西酮(ziprasidone)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)，及其異構體、鹽及組合。
在某些實施例中，例示性化合物及醫藥組合物可與諸如以下之另一種抗病毒劑組合投與：阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿昔洛韋、阿德福韋(adefovir)、金剛胺、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、AT-527、阿紮那韋(atazanavir)、立普妥(atripla)、巴拉匹韋(balapiravir)、BCX4430/加利地韋(Galidesivir)、波普瑞韋(boceprevir)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、達卡他韋(daclatasvir)、達盧那韋(darunavir)、達薩布韋(dasabuvir)、迪拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、依法韋侖(efavirenz)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、法匹拉韋(favipiravir)、福米韋生(fomivirsen)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韋(ganciclovir)、GS-5734/瑞德西韋(Remdesivir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定(lamivudine)、雷迪帕韋(ledipasvir)、咯匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、多吉美(nexavir)、NITD008、奧比他韋(ombitasvir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕咜匹韋(paritaprevir)、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、勞特雷韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、金剛乙胺(rimantadine)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、西咪匹韋(simeprevir)、索非布韋(sofosbuvir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾茲里德(Tenofovir Exalidex)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、偉拉咪定(viramidine)、紮西他濱(zalcitabine)、紮那米韋(zanamivir)或齊多夫定(zidovudine)及其組合。
在某些實施例中，例示性化合物及醫藥組合物可與諸如以下之另一種藥劑組合投與：氯奎(chloroquine)、磷酸氯奎(chloroquine phosphate)、羥基氯奎(hydroxychloroquine)、硫酸羥基氯奎(hydroxychloroquine sulfate)、安普利近、APN01、加諾沃(Ganovo)、IFX-1、BXT-25、CYNK-001、托西利單抗(Tocilizumab)、勒隆利單抗(Leronlimab)、Ii-key、COVID-19 S-三聚體、坎立珠單抗(Camrelizumab)、胸腺素(thymosin)、布里菌素(Brilacidin)、INO-4800、普澤力(Prezcobix)、考比西他(cobicistat)、mRNA-1273、阿比朵爾、鹽酸阿比朵爾(umifenovir)、REGN3048、REGN3051、TNX-1800、芬戈莫德(fingolimod)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、硝唑尼特(nitazoxanide)、苯并嘌呤B、C-467929、C-473872、NSC-306711、N-65828、C-21、CGP-42112A、L-163491、黃當歸醇(xanthoangelol)或貝伐珠單抗(bevacizumab)，及其組合。
在某些實施例中，本文所揭示之例示性化合物及醫藥組合物可與揭示於以下中之化合物中之任一者組合投與： WO2003090690A2、WO2003090690A3、WO2003090691A2、WO2003090691A3、WO2004005286A2、WO2004005286A3、WO2004006843A2、WO2004006843A3、WO2004031224A2、WO2004031224A3、WO2004035576A2、WO2004035576A3、WO2004035577A2、WO2004035577A3、WO2004050613A2、WO2004050613A3、WO2004064845A1、WO2004064846A1、WO2004096286A2、WO2004096286A3、WO2004096287A2、WO2004096287A3、WO2004096818A2、WO2004096818A3、WO2004100960A2、WO2005002626A2、WO2005002626A3、WO2005012324A2、WO2005012324A3、WO2005028478A1、WO2005039552A2、WO2005039552A3、WO2005042772A1、WO2005042773A1、WO2005047898A2、WO2005047898A3、WO2005063744A2、WO2005063744A3、WO2005063751A1、WO2005064008A1、WO2005064008A9、WO2005066189A1、WO2005070901A2、WO2005070901A3、WO2005072748A1、WO2005117904A2、WO2005117904A3、WO2006015261A2、WO2006015261A3、WO2006017044A2、WO2006017044A3、WO2006020276A2、WO2006020276A3、WO2006033703A1、WO2006047661A2、WO2006047661A3、WO2006069193A2、WO2006069193A3、WO2006091905A1、WO2006110157A2、WO2006110157A3、WO2006110157A9、WO2006125048A2、WO2006125048A3、WO2007009109A2、WO2007009109A3、WO2007011658A1、WO2007014174A2、WO2007014174A3、WO2007014352A2、WO2007014352A3、WO2007079260A1、WO2007079260A9、WO2007126812A2、WO2007126812A3、WO2008003149A2、WO2008003149A3、WO2008005519A2、WO2008005519A3、WO2008005542A2、WO2008005542A3、WO2008005555A1、WO2008009076A2、WO2008009076A3、WO2008009077A2、WO2008009077A3、WO2008009078A2、WO2008009078A3、WO2008009079A2、WO2008009079A3、WO2008010921A2、WO2008010921A3、WO2008011116A2、WO2008011116A3、WO2008011117A2、WO2008011117A3、WO2008013834A1、WO2008016522A2、WO2008016522A3、WO2008077649A1、WO2008077650A1、WO2008077651A1、WO2008100447A2、WO2008100447A3、WO2008103949A1、WO2008133669A2、WO2008133669A3、WO2009005674A2、WO2009005674A3、WO2009005676A2、WO2009005676A3、WO2009005677A2、WO2009005677A3、WO2009005687A1、WO2009005690A2、WO2009005690A3、WO2009005693A1、WO2009006199A1、WO2009006203A1、WO2009009001A1、WO2009009001A9、WO2009088719A1、WO2009105513A2、WO2009105513A3、WO2009132123A1、WO2009132135A1、WO2010002998A1、WO2010005986A1、WO2010011959A1、WO2010075127A1、WO2010077613A1、WO2010080389A1、WO2010093608A1、WO2010132601A1、WO2010151472A1、WO2010151487A1、WO2010151488A1、WO2011005842A1、WO2011011303A1、WO2011031669A1、WO2011031965A1、WO2011035231A1、WO2011049825A1、WO2011079016A1、WO2011088303A1、WO2011088345A1、WO2011106445A1、WO2011139820Al、WO2011143105A1、WO2011143106A1、WO2011146817A1、WO2011150288A1、WO2011156416A1、WO2011156610A2、WO2011156610A3、WO2011156757A1、WO2011163518A1、WO2012003497A1、WO2012003498A1、WO2012012465A1、WO2012012776A1、WO2012037038A1、WO2012039787A1、WO2012039791A1、WO2012068234A2、WO2012068234A3、WO2012068535A1、WO2012078915A1、WO2012087596A1、WO2012088153A1、WO2012088156A1、WO2012088178A1、WO2012138669A1、WO2012138670A1、WO2012142523A2、WO2012142523A3、WO2012145728A1、WO2012151165A1、WO2013006721A1、WO2013006722A1、WO2013006738A1、WO2013010112A1、WO2013025788A1、WO2013040492A2、WO2013040492A3、WO2013066748A1、WO2013075029A1、WO2013082003A1、WO2013090840A1、WO2013090929A1、WO2013096512A1、WO2013096681A1、WO2013103724A1、WO2013103738A1、WO2013106732A1、WO2013115916A1、WO2013116720A1、WO2013116730A1、WO2013138236A1、WO2013158776A1、WO2013159064A1、WO2013173488A1、WO2013173492A1、WO2013185090A1、WO2013185093A1、WO2013185103A1、WO2014008285A1、WO2014028343A1、WO2014055618A1、WO2014070939A1、WO2014074620A1、WO2014100323A1、WO2014100500A1、WO2014110296A1、WO2014110297A1、WO2014110298A1、WO2014134566A2、WO2014134566A3、WO2014145095A1、WO2015023893A1、WO2015069939A1、WO2015084741A2、WO2015084741A3、WO2015099989A1、WO2015100144A1、WO2015108780A1、WO2015120057A1、WO2015130964A1、WO2015130966A1、WO2015179448A1、WO2015191526A2、WO2015191526A3、WO2015191726A1、WO2015191743A1、WO2015191745A1、WO2015191752A1、WO2015191754A2、WO2015191754A3、WO2015196137A1、WO2016007765A1、WO2016018697A1、WO2016028866A1、WO2016033243A1、WO2016033243A9、WO2016036759A1、WO2016096116A1、WO2016096116A1、WO2016105532A1、WO2016105534A1、WO2016105564A1、WO2016106237A1、WO2016141092A1、WO2016161382A1、WO2016168349A1、WO2016186967A1、WO2016205141A1、WO2017004012A1、WO2017004244A1、WO2017035230A1、WO2017048727A1、WO2017049060A1、WO2017059120A1、WO2017059224A2、WO2017059224A3、WO2017083304A1、WO2017106346A2、WO2017106346A3、WO2017106556A1、WO2017184668A1、WO2017184670A2、WO2017184670A3、WO2017205078A1、WO2017205115A1、WO2017223268A1、WO9015065A1、WO9209705A1、WO9307157A1、WO9310820A1、WO9403467A2、WO9403467A3、WO9424144A2、WO9424144A3、WO9507919A1、WO9507920A1、WO9626933A1、WO9817647A1、WO2009114512、WO2014028756、JP5971830、US20160122374、US20170071964、WO2007075145、WO2005021518、WO2007120160、WO2009119167、WO2013049382、WO2018042343、WO2007067515、EP2112164、WO2009128 WO2018115527 963、WO2009128963、WO2008035894、WO2008060331、WO2007044695、CN1911963、CN1903878、WO2006095180、WO2006086561、CN1664100、CN1660912、WO2006051091、WO2006051091、CN1673231、US20060240551、WO2005054469、WO2005060520、US20050106563、US20050069869、WO2005012360、CN1566155、WO2005007671、WO2005058815、WO2017095875、WO200505824、WO2011072487、WO2016180335、WO2004096852、WO2005097165、US20090053173、CN101942026、CN101173275、CN1648249、US20050004063、JP2007043942、WO2005023083、US20060039926、WO2005081716、WO2015081155、WO2010063685、US20070003577、US20060002947、WO2015042373、WO2017070626、WO2018048937A1、WO2019200005A1、WO2020117966A1或WO2019173310，其中之每一者出於其可與本文所揭示之化合物中之任一者組合投與的例示性化合物及醫藥組合物之教示內容以引用之方式併入本文中。
EIDD-1931及其前藥(例如，EIDD-2801)可與諸如以下之另一種抗病毒劑組合投與或與其一起調配： •  核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI) •  非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI) •  蛋白酶抑制劑(PI) •  整合酶抑制劑(INSTI) •  融合抑制劑(FI) •  趨化激素受體拮抗劑 •  進入抑制劑。
藥劑之特定實例包括阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、AT-527、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、BCX4430/加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、GS-5734/瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、CD24Fc、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋、齊多夫定，或氯奎、磷酸氯奎、羥基氯奎、硫酸羥基氯奎、安普利近、APN01、加諾沃、IFX-1、BXT-25、CYNK-001、托西利單抗、勒隆利單抗、Ii-key、COVID-19 S-三聚體、坎立珠單抗、胸腺素、布里菌素、INO-4800、普澤力、考比西他、mRNA-1273、阿比朵爾、鹽酸阿比朵爾、REGN3048、REGN3051、TNX-1800、芬戈莫德、甲基普賴蘇穠、硝唑尼特、苯并嘌呤B、C-467929、C-473872、NSC-306711、N-65828、C-21、CGP-42112A、L-163491、黃當歸醇、貝伐珠單抗、衍生自患者之多株抗體及單株抗體(包括來自COVID-19患者之彼等抗體或結合SARS-CoV-2之單株或多株抗體)，及其組合。另外，本發明之化合物可與良好預防與COVID-19相關之肺損傷的化合物組合，包括例如抗IL-6及TNF抑制劑，特定言之包括例如托西利單抗(雅美羅(Actemra))、司妥昔單抗(siltuximab) (塞文特(Sylvant))、托西利單抗、賽瑞單抗(Sarilumab)、奧諾奇單抗(olokizumab) (CDP6038)、艾思莫單抗(elsilimomab)、BMS-945429 (ALD518)、思魯庫單抗(sirukumab) (CNTO 136)、左旋單抗(levilimab) (BCD-089)及CPSI-2364及ALX-0061、ARGX-109、FE301、FM10、英利昔單抗(infliximab) (雷米卡德(Remicade))、阿達木單抗(adalimumab) (修美樂(Humira))、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (辛脂(Cimzia))及戈利木單抗(golimumab) (欣普尼(Simponi))、依那西普(etanercept) (恩博(Enbrel))、CD24Fc、沙立度胺(Thalidomide) (伊姆普林(Immunoprin))及其衍生物來那度胺(lenalidomide) (雷利米得(Revlimid))及泊利度胺(pomalidomide) (泊馬斯特(Pomalyst)、伊姆諾維德(Imnovid))、黃嘌呤衍生物(例如，己酮可可鹼)及安非他酮及5-HT、促效劑迷幻藥(包括(R)-DOI、TCB-2、LSD及LA-SS-Az)。
在實施例中，例示性化合物及醫藥組合物可與
Figure 02_image311
及其衍生物及前藥組合投與。
在實施例中，
Figure 02_image313
及其衍生物及前藥可與
Figure 02_image311
及其衍生物及前藥組合投與。
在實施例中，
Figure 02_image316
可與
Figure 02_image311
及其衍生物及前藥組合投與。
在實施例中，
Figure 02_image319
可與
Figure 02_image311
及其衍生物及前藥組合投與。
在實施例中，
Figure 02_image322
可與
Figure 02_image311
及其衍生物及前藥組合投與。 特定實施例
在特定實施例中，本文揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XXI化合物，
Figure 02_image001
式 XXI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 為H、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
或
Figure 02_image027
， 其中R6 為烷基或碳環基。在一些實例中，化合物可具有以下結構，
Figure 02_image313
或
Figure 02_image329
，或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
在另一態樣中，揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式I化合物，
Figure 02_image019
式 I 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所連接之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
在一些實例中，R1 、R2 、R3 及R5 可各自獨立地選自H、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
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、
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； Y1 為O或S； Y3 為OH或BH3 - M+ ，其中M為Li、Na、K、NH4 、(CH3 CH2 )3 NH、(CH3 CH2 CH2 CH2 )4 N； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至α-碳之胺基一起形成環；及 R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環。
在其他實例中，R1 為氫、
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、
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或
Figure 02_image181
。
在一些實例中，R'為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。在一些實例中，R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。在一些實例中，化合物係選自以下：
Figure 02_image304
。
在一些實例中，化合物係選自以下：
Figure 02_image294
。
在一些實例中，化合物係選自以下：
Figure 02_image296
。
在一些實例中，化合物係選自以下：
Figure 02_image300
。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其中化合物為式II化合物，
Figure 02_image183
式 II 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所連接之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
在一些實例中，R'為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。在其他實例中，R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式III化合物，
Figure 02_image237
式 III 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Z為N或CR''； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所連接之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。在一些實例中，R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式IV化合物，
Figure 02_image239
式 IV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所連接之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式V化合物，
Figure 02_image241
式 V 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 、R2 、R3 及R5 與其所連接之氧一起形成各自獨立地選自以下各者：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式VI化合物，
Figure 02_image243
式 VI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 、R2 及R3 ，與其所連接之氧一起，各自獨立地選自以下：視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 及R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。在一些實例中，化合物具有式VIa-f，
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
式 VIa 式 VIb 式 Vic
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
式 VId 式 VIe 式 VIf 。在其他實例中，化合物係選自以下：
Figure 02_image298
。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式VII化合物，
Figure 02_image257
式 VII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 、R2 及R5 ，與其所連接之氧一起，各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式VIII化合物，
Figure 02_image259
式 VIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 、R3 及R5 ，與其所連接之氧一起，各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式IX化合物，
Figure 02_image261
式 IX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R2 、R3 及R5 ，與其所連接之氧一起，各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式X化合物，
Figure 02_image263
式 X 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XI化合物，
Figure 02_image265
式 XI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 及-O-R3 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 及R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XII化合物，
Figure 02_image267
式 XII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 及-O-R2 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 及R2 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XIII化合物，
Figure 02_image269
式 XIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XIV化合物，
Figure 02_image271
式 XIV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 及-O-R3 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 及R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XV化合物，
Figure 02_image273
式 XV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R3 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XVI化合物，
Figure 02_image275
式 XVI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 係選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XVII化合物，
Figure 02_image277
式 XVII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R3 係選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XIX化合物，
Figure 02_image280
式 XIX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R5 係選自以下：視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。在一些實例中，R5 係選自以下：
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； R6 為氫、C2 -C7 正烷基、視情況經取代之C8 正烷基、C9 -C22 正烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、C3 -C9 環烷基、C11 -C22 環烷基、視情況經取代之C10 環烷基、環烯基、-O(C1 -C6 正烷基)、-O(視情況經取代之C7 正烷基)、-O(C8 -C21 正烷基)、-O(分支鏈烷基)、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、-N(C2 -C21 正烷基)2 、-N(視情況經取代之C1 烷基)2 、-NH(視情況經取代之C1 烷基)、-NH(C2 -C6 正烷基)、-NH(視情況經取代之C7 正烷基)、-NH(C8 -C15 正烷基)、-NH(視情況經取代之C16 正烷基)、-NH(C17 正烷基)、-NH(視情況經取代之C18 正烷基)、-NH(C19 -C21 正烷基)、-NH(分支鏈烷基)、-N(分支鏈烷基)2 、碳環胺基、雜碳環胺基、視情況經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至α-碳之胺基一起形成環；及 R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環。
在本文所揭示之化合物之一些實例中，R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H、
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； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至α-碳之胺基一起形成環； R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
在本文所揭示之化合物之其他實例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地選自以下：
Figure 02_image027
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； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至α-碳之胺基一起形成環； R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
本文亦揭示用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
或
Figure 02_image329
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
此外，揭示本文所揭示之化合物之醫藥組合物，其進一步包含推進劑。推進劑可為壓縮空氣、乙醇、氮氣、二氧化碳、氧化亞氮、氫氟烷烴(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其組合。亦揭示一種加壓容器，其包含如本文所揭示之醫藥組合物。容器可為手動泵噴霧器、吸入器、定量吸入器、乾粉吸入器、噴霧器、振動篩網噴霧器、噴射噴霧器或超音波噴霧器。
本文亦揭示一種治療或預防2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法，其包含向對有需要之患者投與有效量的如本文所揭示之組合物。治療或預防2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法可包含向患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
本文亦揭示一種治療有需要之患者之COVID或預防其感染COVID的方法，其包含向患者投與有效量的包含具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽的醫藥組合物。
本文亦揭示如本文所揭示之醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽；醫藥學上可接受之賦形劑或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽；其進一步包含一或多種抗病毒劑，諸如阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、BCX4430/加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、GS-5734/瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋或齊多夫定及其組合。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
本文亦揭示一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之化合物，其中化合物為：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
亦揭示一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
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Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
亦揭示一種用於治療COVID-19之化合物，其中化合物為：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
亦揭示一種治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法，其包含投與有效量的具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
本文亦揭示一種治療COVID-19之方法，其包含投與有效量的具有以下結構之化合物：
Figure 02_image313
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Figure 02_image329
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Figure 02_image545
或
Figure 02_image547
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
亦揭示治療或預防由2019-nCoV/SARS-CoV-2所引起之感染的方法，其包含向有需要之宿主投與有效量的如本文所揭示之化合物或組合物。在一些實例中，化合物可為
Figure 02_image329
、
Figure 02_image313
或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
亦揭示一種治療患者之病毒性CNS感染的方法，其包含向患有病毒性CNS感染之患者投與有效量的如本文所揭示之組合物或化合物。病毒性CNS感染可為2019-nCoV/SARS-CoV-2。 實例
以下實例在下文闡述以示出根據所揭示主題之組合物、方法及結果。此等實例並不意欲包括本文所揭示之主題之所有態樣，而實際上示出代表性方法、組合物及結果。此等實例並不意欲排除本發明之等效物及變化形式，其對熟習此項技術者顯而易見。
已儘力確保關於數字(例如，量、溫度等)之準確性，但應考慮一些誤差及偏差。除非另外指示，否則份為重量份。存在反應條件之眾多變化形式及組合，例如組分濃度、溫度、壓力，及可用於最佳化獲自所描述製程之產物純度及產率的其他反應範圍及條件。將僅需要合理及常規的實驗來最佳化此類製程條件。
除另外指出以外，所有化學反應係在烘乾的玻璃器皿中在氮氣氛圍下進行。除另外指出以外，化學品及溶劑為試劑級的且購自商業供應商(通常為Aldrich、Fisher、Acros、Carbosynth Limited及Oakwood Chemical)且按原樣使用。特定言之，EIDD-1910、EIDD-1993及EIDD-2003係購自Carbosynth Limited。用於反應之溶劑(四氫呋喃、甲醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯、吡啶、二甲基甲醯胺)在所有情況下均≥99.9%無水。除非另外陳述，否則所有反應之後進行薄層層析直至完成。在矽膠上，使用經UV燈(254 nm)照明或經KMnO4 染色且加熱進行薄層層析分析。使用購自Teledyne Isco之40-60微米(60Å粒度) RediSep Rf 矽膠作為固定相進行手動急驟管柱層析。在Teledyne Isco CombiFlash Companion上進行自動梯度急驟管柱層析；使用預裝填RediSep Rf 矽膠作為固定相進行正相分離，且使用預裝填RediSep Rf C18 高效能金固定相進行逆相分離。使用離子交換層析，使用DEAE (二乙胺基乙基) Sephadex A-25作為固定相及水性TEAB (碳酸氫三乙銨)作為移動相進行三磷酸純化。
在Varian 400 MHz儀器上量測1 H NMR光譜，且使用MestReNova軟體，9.0.1.版本進行處理。量測相對於適當溶劑峰之化學位移：CDCl3 (δ 7.27)、二甲亞碸-d 6 (δ 2.50)、CD3 OD (δ 3.31)、D2 O (δ 4.79)。使用以下縮寫來描述偶合：s=單重峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，m=多重峰，br=寬峰。在Varian儀器上在100 MHz下量測13 C NMR光譜，其中相對於適當溶劑峰之化學位移：CDCl3 (δ 77.0)、二甲亞碸-d 6 (δ 39.5)、CD3 OD (δ 49.0)。在Varian儀器上在376 MHz下量測19 F光譜，且在Varian儀器上在162 MHz下量測31 P光譜。藉由MestReNova軟體使用同一溶劑中對應1 H NMR光譜之絕對參考函數來校準19 F光譜、31 P光譜及13 C光譜(僅在D2 O中)的化學位移。
使用Agilent 1200系列LC (254 nm處之UV吸收偵測器)，使用Zorbax Eclipse XDB C18 4.6×50 mm、3.5微米管柱，用甲醇/水混合物(通常95/5等度)及Agilent 6120液相層析質譜儀四極儀器溶離來進行標稱(低解析度)液相層析/質譜分析藉由埃默里大學質譜分析中心(Emory University Mass Spectrometry Center)用Thermo LTQ-FTMS使用APCI或ESI進行高解析度質譜分析。 實例1：合成N4-羥基胞苷或1-(3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-4-(羥胺基)嘧啶-2-酮(EIDD-1931)
藉由全矽烷化(persilylation)保護尿苷，隨後藉由受阻芳基磺醯基活化核鹼基之4-位(參見圖1)。用羥胺取代此基團安放了N-4-羥基部分。使用任何數目的可用氟離子來源中之一者進行總體去保護得到所需產物。
可藉由在經pH調節之羥胺溶液中加熱，在一個步驟中由胞苷製得化合物。儘管較短，此途徑傾向於產生較低產率且需要藉由逆相急驟管柱層析進行純化，從而限制了其在小批量生產中之使用。
另一種合成途徑係如下文所展示。
Figure 02_image566
向配備有頂置式攪拌器及氮氣入口之2 L 3頸燒瓶中裝入尿苷(25 g，102 mmol)及1 L二氯甲烷。將所得溶液冷卻至0℃且依序添加4-二甲胺基吡啶(1.251 g，10.24 mmol)及咪唑(27.9 g，409 mmol)。歷經10分鐘添加三級丁基二甲基矽基氯(61.7 g，409 mmol)，且使所得混合物升溫至環境溫度並攪拌18小時。將水(300 mL)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌2 h，分離各層，且用額外二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到75 g清澈無色油狀物。藉由急驟層析(5至20%梯度之乙酸乙酯/己烷)進行純化以得到呈清澈無色油狀物之S1 (45 g，75%)，其在真空中乾燥時固化：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (q,J = 3.8, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (dd,J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 11.7, 1.1 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
向1 L圓底燒瓶中裝入S1 (28 g，47.7 mmol)及二氯甲烷(700 mL)。使用冰浴將溶液冷卻至0℃；依序添加4-二甲胺基吡啶(0.583 g，4.77 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(41.7 mL，239 mmol)。將2,4,6-三異丙基苯-1-磺醯氯(28.9 g，95 mmol)緩慢添加至燒瓶中，且在完成添加後，使燒瓶升溫至環境溫度並攪拌18小時。用冰浴將深橙色溶液冷卻至0℃，且經由注射器添加N,N -二異丙基乙胺(24.66 g，191 mmol)，隨後全部一次性添加固體鹽酸羥胺(13.26 g，191 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。將反應物用水(200 mL)淬滅且分離所得層。用二氯甲烷(200 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以得到深橙色油狀物。藉由急驟層析(15至50%梯度之乙酸乙酯/己烷)進行純化以得到呈油狀物之S2 (19.8 g，69%，歷經2個步驟)，其在真空中乾燥後固化成半固體：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.91 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.56 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.91 (dd,J =11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J =11.6, 2.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H), 0.098 (s, 3H), 0.083 (s, 3H), 0.063 (s, 3H), 0.057 (s, 3H);  LRMSm /z 602.3 [M+H]+ 。
向50 mL圓底燒瓶中裝入S2 (23.3 g，38.7 mmol)及THF (50 mL)。全部一次性添加三氫氟化三乙胺(6.30 mL，38.7 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於少量甲醇中，並將此溶液緩慢添加至含有快速攪拌之二氯甲烷(500 mL)的愛倫美氏(Erlenmeyer)燒瓶中以沈澱產物；將混合物在室溫下攪拌15分鐘。藉由真空過濾收集濕磨固體且用二氯甲烷，接著乙醚洗滌。在真空中乾燥固體以得到呈白色固體狀之標題化合物(7.10 g，71%)：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 12.1, 2.9 Hz, 1H);1 H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (q,J = 5.9 Hz, 1H), 3.89 (td,J = 4.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (q,J = 3.4 Hz, 1H), 3.50 (qdd,J = 11.9 Hz, 5.2 Hz, 3.5 Hz, 2H);13 C NMR (101 MHz, 二甲基亞碸-d 6 ) δ 150.0, 143.9, 130.5, 98.89, 87.1, 85.0, 72.8, 70.8, 61.8。LRMSm /z 260.1 [M+H]+ 。 實例2：合成EIDD-2061
Figure 02_image568
向可密封壓力管中裝入攪拌棒、胞苷三磷酸二鈉鹽(0.137 g，0.260 mmol)及調節至pH =5之2 N水性羥胺溶液(2.0 mL，4.0 mmol)。在混合試劑之後，量測溶液之pH (pH = 3)且額外滴加10% w/w水溶液。添加NaOH溶液以將溶液重新調節至pH = 5。將管密封且在攪拌下在55℃下加熱5 h。將混合物冷卻至室溫，打開密封管，且添加100 mM碳酸氫三乙銨溶液(TEAB) (2 mL)。將管之內含物轉移至圓底燒瓶且藉由旋轉蒸發濃縮。將粗材料溶解於100 mM TEAB中，且在DEAE上進行層析，隨後凍乾產物，得到所需產物之三乙銨鹽。
用5 CV水沖洗新製備之DowexTM (Li+ 形式)之離子交換管柱(17 mL CV)。將所製備之三乙銨鹽溶解於水中且經由離子交換管柱溶離。將含有產物之級分合併且凍乾，得到呈蓬鬆茶色固體狀之標題化合物(0.030 g，22%)：1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 5.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.24-4.10 (m, 3H);31 P NMR (162 MHz, D2 O) δ -8.5 (br s), -11.2 (d,J = 19.6 Hz), -22.0 (t,J = 19.3 Hz); LRMSm /z 498.0 [M-H]- 。 實例3：合成EIDD-2101
Figure 02_image570
將5-甲基胞苷(0.257 g，1.00 mmol)於pH 6之2N羥胺水溶液(8 mL，16.0 mmol)中之溶液在密封管中在攪拌下加熱至55℃，持續5小時。將溶液冷卻至室溫，轉移至圓底燒瓶，藉由旋轉蒸發濃縮，且與甲醇(甲醇) (2 × 20 mL)共蒸發。將粗殘餘物溶解於甲醇中且固定於矽膠上。急驟層析(2至10%梯度之甲醇/二氯甲烷)提供呈淡紫色固體狀之標題化合物(140 mg，51%)：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.99 (s, 1H), 5.86 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.93 (q,J = 3.2 Hz, 1H), 3.78 (dd,J = 12.1 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 12.1 Hz, 3.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ152.0, 146.6, 128.4, 108.4, 89.4, 86.1, 74.4, 71.8, 62.8, 12.9; C10 H16 O6 N3 [M+H]+ 之HRMS計算值：274.10336，實驗值：274.10350。 實例4：合成EIDD-2103
Figure 02_image572
製備鹽酸羥胺(1.11 g，16.0 mmol)於水(8 mL)中之2 N溶液且用少量NaOH水溶液(10% w/w)調節至pH = 5。向可密封壓力管中裝入此溶液及5-氟胞苷(0.261 g，1.00 mmol)，將燒瓶密封且在攪拌下在55℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，轉移至圓底燒瓶，且藉由旋轉蒸發濃縮。將粗材料懸浮於甲醇中且固定於CELITE®矽藻土上。自動急驟層析(40 g管柱，0至20%梯度之甲醇/二氯甲烷)得到600 mg之半純粉紅色固體。將此固體溶解於2 mL水中，且自動逆相層析(43 g管柱，5至100%梯度之甲醇/水)得到不含有機及無機雜質之所需產物。將固體溶解於水中，在乾冰/丙酮浴中冷凍，且凍乾以提供呈白色絮狀固體狀之標題化合物(0.066 g，0.238 mmol，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.31 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (dd,J = 5.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.07 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.85 (dd,J = 12.8 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 12.7 Hz, 4.2 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, D2 O) δ 150.0, 139.7, 137.4, 115.6 (d,J = 36.1 Hz), 88.0, 84.2, 72.8, 69.8, 61.0;19 F NMR (376 MHz, D2 O) δ -164.70 (d,J = 7.6 Hz); C9 H13 FN3 O6 [M+H]+ 之HRMS計算值：278.07829，實驗值：278.07848。 實例5：合成EIDD-2216
Figure 02_image574
製備鹽酸羥胺(4.71 g，67.8 mmol)於水(13.5 mL)中之5 N溶液且用少量NaOH水溶液(10% w/w)調節至pH = 6。向可密封壓力管中裝入此溶液及[1',2',3',4',5'-13 C5 ]胞苷(0.661 g，2.26 mmol)，將燒瓶密封，且在攪拌下在37℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫(rt)，轉移至圓底燒瓶，且藉由旋轉蒸發濃縮。將粗材料溶解於水中，且自動逆相急驟層析(240 g C18 管柱，0至100%梯度之乙腈/水)移除大量雜質以得到1.4 g濕潤固體。將此固體溶解於水中，且第二次自動逆相層析(240 g C18 管柱，0至100%梯度之乙腈/水)移除更多雜質以得到400 mg半純材料。將材料溶解於甲醇中且固定在CELITETM 矽藻土上。自動急驟層析(24 g管柱，5至25%梯度之甲醇/二氯甲烷)得到200 mg幾乎純的產物。將固體溶解於水中，且最終自動逆相層析(48 g C18 管柱，0至100%梯度之乙腈/水)得到不含有機及無機雜質之所需產物。將固體溶解於水中，在乾冰/丙酮浴中冷凍，且凍乾以提供呈淡紫色絮狀固體狀之標題化合物(0.119 g，20%)，根據NMR/LCMS分析，約95%純：1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.03 (dd,J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (ddd,J = 167.5 Hz, 5.3 Hz, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.47-4.30 (br m, 1H), 4.23-4.03 (br m, 1H), 4.00-3.80 (br m, 2H), 3.65-3.50 (br m, 1H);13 C NMR (100 MHz, D2 O) δ 151.3, 146.6, 131.3, 98.7, 87.9 (dd,J = 43.1 Hz, 4.0 Hz), 84.0 (dd,J = 41.5 Hz, 38.0 Hz), 72.5 (dd,J = 43.3 Hz, 37.8 Hz), 69.8 (td,J = 37.9 Hz, 3.9 Hz), 61.1 (d,J = 41.5 Hz); LRMSm /z 265.1 [M+H]+ 。 實例6：合成EIDD-2261
Figure 02_image576
向可密封壓力管中裝入尿苷(1.00 g，4.09 mmol)、K2 CO3 (0.679 g，4.91 mmol)及氘水(8.2 mL)。用氮氣吹掃混合物15分鐘，將管密封，且將內含物在攪拌下在95℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，管未經密封，且將混合物轉移至圓底燒瓶並藉由旋轉蒸發濃縮。將所得粗物質與甲醇(×3)共蒸發以移除水。NMR分析展示在核鹼基上之5-位處的＞ 95%氘併入。淡棕色固體S28 (1.00 g，100%)不經進一步純化即用於下一步驟：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.76 (s, 1H), 5.88 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84 (dd,J = 12.3 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 12.3 Hz, 3.5 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 185.6, 177.4, 160.4, 141.1, 91.8, 85.8, 75.9, 71.2, 62.4。
在氮氣下向圓底燒瓶中裝入S28 (1.00 g，4.09 mmol)及二氯甲烷(8 mL)。將所得混合物冷卻至0℃且全部一次性添加4-二甲胺基吡啶(0.050 g，0.408 mmol)及咪唑(1.11 g，16.3 mmol)。全部一次性添加呈固體狀之三級丁基二甲基矽基氯(2.15 g，14.3 mmol)，使混合物升溫至環境溫度，且攪拌16小時。將水(25 mL)添加至反應混合物中，分離各層，且用二氯甲烷(2 × 25 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(1 × 25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮。自動急驟層析(40 g管柱，0至35%梯度之乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色發泡體狀之S29 (2.52 g，84%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.89 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.99 (dd,J = 11.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 163.7, 150.3, 140.3, 89.0, 84.3, 76.1, 70.5, 61.6, 26.0 (3C), 25.8 (3C), 25.7 (3C), 18.4, 18.3, 17.9, -4.2, -4.6, -4.8, -4.9, -5.4, -5.6; C27 H54 DN2 NaO6 Si [M+Na]+ 之HRMS計算值：610.32446，實驗值：610.32482。
在0℃下在氮氣下向S29 (0.840 g，1.43 mmol)於乙腈(14.3 mL)中之經攪拌溶液中依序添加對甲苯磺醯氯(0.545 g，2.86 mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.175 g，1.43 mmol)及三乙胺(0.80 mL，5.71 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2.5 h，此時全部一次性添加呈固體狀之鹽酸羥胺(0.993 g，14.3 mmol)。將混合物在50℃下加熱3天，接著冷卻至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，接著用水(2 × 100 mL)及鹽水(1 × 100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮。自動急驟層析(40 g管柱，5至35%梯度之乙酸乙酯/己烷)產生起始材料及所需產物之混合物。第二次自動急驟層析(24 g管柱，10至40%梯度之乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色發泡體狀之S30 (0.332 g，39%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (br s, 1H), 5.92 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.91 (dd,J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。
在氮氣下在0℃下向圓底燒瓶中裝入S30 (0.332 g，0.551 mmol)、四甲基氟化銨(0.196 g，2.64 mmol)、四氫呋喃(THF) (8.25 mL)及二甲基甲醯胺(DMF) (2.75 mL)。經由注射器全部一次性添加乙酸(0.157 mL，2.75 mmol)。使混合物升溫至45℃且在攪拌下加熱4天，接著藉由旋轉蒸發濃縮。自動急驟層析(40 g管柱，0至20%梯度之甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(0.106 g，74%)。最終NMR分析展示核鹼基之5-位處的＞ 95%氘併入：1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.16 (s, 1H), 5.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 5.6 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (q,J = 3.4 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 12.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 12.2 Hz, 3.4 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 151.8, 146.3, 132.1, 89.7, 86.1, 74.6, 71.8, 62.8; C9 H13 DN3 O6 [M+H]+ 之HRMS計算值：261.09399，實驗值：261.09371。 實例7：合成EIDD-2345
Figure 02_image578
在氮氣下在室溫下向圓底燒瓶中裝入S8 (3.13 g，11.0 mmol)及二氯甲烷(75 mL)。在室溫下向此經攪拌混合物中依序添加重鉻酸吡錠(8.28 g，22.0 mmol)、乙酸酐(10.4 mL，110 mmol)及三級丁醇(21.1 mL，220 mmol)。將混合物在室溫下攪拌22小時，接著用水(1 × 75 mL)洗滌。用二氯甲烷(2 × 75 mL)萃取水層，且將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中且經由CELITE™矽藻土塞過濾，隨後用乙酸乙酯洗滌。藉由旋轉蒸發濃縮濾液，且自動急驟層析(120 g管柱，40至80%梯度之乙酸乙酯/己烷)得到呈灰白色發泡體狀之S31 (3.10 g，72%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (br s, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 8.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.27 (dd,J = 6.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。
在室溫下在氮氣下向S31 (2.61 g，7.37 mmol)於氘化乙醇(75 mL)中之經攪拌溶液中一次性添加NaBD4 (1.234 g，29.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，加熱至55℃持續6小時，接著在室溫下隔夜。將混合物冷卻至0℃，且用氘化乙酸淬滅過量試劑。將混合物藉由旋轉蒸發濃縮以得到粗物質S32 (2.57 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
在0℃下向粗物質S32 (2.00 g不純的材料，5.74 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之經攪拌懸浮液中添加固體咪唑(1.90 g，27.9 mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.171 g，1.40 mmol)。添加固體三級丁基二甲基矽基氯(2.11 g，14.0 mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌4天。將混合物依序用水及鹽水(每次1 × 70 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮。自動急驟層析(120 g管柱，0至35%梯度之乙酸乙酯/己烷)得到呈白色固體狀之S33 (1.42 g，66%，歷經2個步驟)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 5.99 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 6.1 Hz, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 6.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 3), 0.10 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 162.7, 149.9, 140.5, 114.1, 102.1, 91.9, 86.5, 85.4, 80.3, 27.4, 25.9 (3C), 25.4, 18.4, -5.4, -5.5; C18 H29 D2 N2 O6 Si [M+H]+ 之HRMS計算值：401.20714，實驗值：401.20663。
在0℃下在氮氣下向S33 (1.42 g，3.55 mmol)於乙腈(35 mL)中之經攪拌溶液中依序添加對甲苯磺醯氯(1.35 g，7.09 mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.433 g，3.55 mmol)及三乙胺(9.88 mL，70.9 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2.5小時。添加鹽酸羥胺(2.46 g，35.5 mmol)，且將混合物在攪拌下在50℃下加熱2天。將混合物再冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，接著用水(2 × 50 mL)及鹽水(1 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮。自動急驟層析(120 g管柱，1至3.5%梯度之甲醇/二氯甲烷)得到呈灰白色固體狀之S34 (0.416 g，28%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (br s, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.97 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 6.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 6.3 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 149.0, 145.4, 131.4, 114.1, 98.3, 90.8, 85.5, 84.5, 80.2, 27.4, 25.9 (3C), 25.5, 18.4, -5.4, -5.5; C18 H29 D2 N3 O6 Si [M+H]+ 之HRMS計算值：416.21804，實驗值：416.21827。
在0℃下在氮氣下向S34 (0.416 g，1.00 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF之1.0 M THF溶液(1.50 mL，1.5 mmol)，且將所得混合物在0℃下保存24小時。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物，且自動急驟層析(40 g管柱，0至8%梯度之甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固體狀之S35 (0.257 g，85%)：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.02 (m, 1H), 5.81 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.58 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 6.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 6.5 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 151.3, 146.2, 133.4, 115.2, 99.4, 92.9, 87.2, 84.9, 82.1, 27.6, 25.6; C12 H16 D2 N3 O6 [M+H]+ 之HRMS計算值：302.13157，實驗值：302.13130。
在室溫下向S35 (0.140 g，0.465 mmol)於甲醇(8.4 mL)及水(0.93 mL)中之經攪拌溶液中添加Dowex 50WX8氫型(0.30 g)，且將混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮濾液。自動急驟層析(40 g管柱，5至20%梯度之甲醇/二氯甲烷)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.050 g，41%)：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.17 (m, 1H), 5.86 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 5.6 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 3.8 Hz, 1H);13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 151.8, 146.3, 132.2, 99.3, 89.7, 86.0, 74.6, 71.7, C9 H10 D2 N3 O6 [M+H]+ 之HRMS計算值：260.08571，實驗值：260.08578。 實例8：合成EIDD-2898
Figure 02_image580
向2L 3頸圓底燒瓶中裝入1-[(3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]嘧啶-2,4-二酮(61.4 g，251.43 mmol)及丙酮(1400 mL)。在室溫下攪拌所得漿料，且添加硫酸(2 mL)。繼續攪拌隔夜。用100 mL三甲胺將清澈無色溶液淬滅/調節至鹼性pH。在減壓下濃縮粗物質溶液以得到淡黃色油狀物。將殘餘物溶解於600 mL乙酸乙酯中且用水×2、碳酸氫鈉×2、水、鹽水×2洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮無色溶液以得到呈白色固體狀之1-[(3aR,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基]嘧啶-2,4-二酮(45 g)。
向200 mL圓底燒瓶中裝入1-[(3aR,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基]嘧啶-2,4-二酮(2.36 g, 8.3 mmol)及二氯甲烷(50 mL)。攪拌反應物直至形成溶液。接著，添加(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-甲基-丁酸(2.16 g，9.96 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1 g，0.8300 mmol)。用冰浴將反應物冷卻至0℃。緩慢添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(2.06 g，9.96 mmol)之二氯甲烷溶液。使反應混合物升溫至室溫。藉由薄層層析(乙酸乙酯)來監測。
在約1小時之後形成沈澱物，且在3小時之後未偵測到起始材料。將固體濾出且用乙酸乙酯沖洗。將濾過物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到白色膠黏固體。將膠質固體用乙醚濕磨且過濾以移除固體。將濾液在減壓下濃縮以得到約8 g之厚黏稠油狀物。將產物藉由SGC純化，合併級分6-25且在減壓下濃縮，以在真空中乾燥之後得到呈多泡白色固體狀之(2S)-2-(三級丁氧基羰胺基)-3-甲基-丁酸[(3aR,6R,6aR)-4-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-6-基]甲酯(3.8 g，7.8592 mmol，94.667%產率)。
將1,2,4-三唑放入無水乙腈中且30分鐘之後在室溫下攪拌，將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加POCl3 並繼續攪拌2小時。在2小時之後，逐滴添加三乙胺且繼續攪拌1小時，使反應混合物緩慢達至室溫，且以於乙腈中之溶液形式添加來自上述反應的尿苷衍生之受質。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將溶劑在減壓下移除且放入二氯甲烷中並用水萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物。
向受質於乙腈(10 mL/gm)中之溶液中逐滴添加含50%羥胺之水且在室溫下攪拌2-3小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，且藉由急驟管柱層析使用己烷及乙酸乙酯作為溶離劑來純化粗產物。
將1 g受質放入20 mL甲醇中且用2 mL 濃HCl (36%)處理，且在3-4小時之後，觀測到完成30%。添加另一5 mL之濃HCl且攪拌隔夜。反應完成後，移除溶劑，且將粗產物放入少量甲醇中並逐滴添加至過量二乙醚中；在攪拌下，產物自溶液中破碎且使其沈降，傾析乙醚，添加新鮮乙醚，攪拌，沈降且傾析；重複相同製程兩次。在傾析乙醚之後，將固體經旋轉蒸發器及高真空乾燥以得到自由流動白色固體。在固體中截留乙醚且其難以移除。將固體溶解於甲醇中，蒸發且乾燥以得到無色發泡體，其仍保留甲醇。將發泡體放入水中，且觀測到紫色溶液。藉由逆相ISCO管柱層析使用水及乙腈來純化紫色溶液。在減壓下蒸發含有產物之級分且凍乾以得到無色固體。 實例9：合成EIDD-2800
Figure 02_image582
向配備有頂置式攪拌器、溫度探針及加料漏斗之3頸1L圓底燒瓶中裝入尿苷(25 g，102.38 mmol)及乙酸乙酯(500 mL)。在環境溫度下攪拌白色漿料，同時將三乙胺(71.39 mL，511.88 mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.63 g，5.12 mmol)添加至混合物中。在冰浴中冷卻漿料，且歷經5分鐘時段將異丁酸酐(56.02 mL，337.84 mmol)緩慢添加至反應混合物中。在添加期間溫度上升25℃。在環境溫度下攪拌所得漿料且藉由薄層層析監測。在1小時之後，形成清澈無色溶液，且薄層層析展示無起始材料。將反應物用200 mL水淬滅，在室溫下攪拌20分鐘。分離各層，且將有機物用水(2 × 100 mL)、飽和碳酸氫鹽水溶液(100 mL × 2)、100 mL水、鹽水(100 mL × 2)洗滌，且接著經硫酸鈉乾燥。將有機物過濾，且將濾液在減壓下在45℃下濃縮以得到黃色油狀物。油狀物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
向配備有氬氣入口、頂置式攪拌器及溫度探針之2L 3頸燒瓶中裝入1H-1,2,4-三唑(50.88 g，736.68 mmol)、三乙胺(114.17 mL，818.54 mmol)及乙腈(350 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加2-甲基丙酸[(2R,3R,4R)-5-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-3,4-雙(2-甲基丙醯基氧基)四氫呋喃-2-基]甲酯(46.5 g，102.32 mmol)之乙酸乙酯(350 mL)溶液，且使用冰浴將混合物冷卻至＜5℃。繼續攪拌20分鐘。接著，在氬氣下在低於20℃下歷經15分鐘緩慢添加氧氯化磷(V) (14.35 mL，153.48 mmol)。藉由薄層層析(100%乙酸乙酯)監測反應，在小於2小時內耗盡起始材料(Rf = 0.89)且由於存在產物(Rf = 0.78)而出現新的樣點。用500 mL水及400 mL乙酸乙酯淬滅反應物。將所淬滅之反應物在室溫下攪拌15分鐘。分離各層，且用水(2 × 100 mL)、200 mL之0.5N HCl及鹽水(2 × 100 mL)洗滌有機層。將有機物經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之2-甲基丙酸[(2R,3R,4R)-3,4-雙(2-甲基丙醯基氧基)-5-[2-側氧基-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]四氫呋喃-2-基]甲酯(49 g，96.93 mmol，94.735%產率)。粗材料不經進一步純化即用於下一步驟中。
向500 mL圓底燒瓶中裝入2-甲基丙酸[(2R,3R,4R)-3,4-雙(2-甲基丙醯基氧基)-5-[2-側氧基-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]四氫呋喃-2-基]甲酯(48.9 g，96.73 mmol)、乙酸乙酯(400 mL)及異丙醇(100 mL)。在室溫下攪拌反應混合物直至所有起始材料溶解。用羥胺(6.52 mL，106.41 mmol)處理橙色溶液，且在室溫下攪拌所得淡黃色溶液並藉由薄層層析(乙酸乙酯)監測。在1小時之後未觀測到起始材料。用500 mL水淬滅反應物且分離各層。將有機物用100 mL水、100 mL × 2之鹽水洗滌，且接著經硫酸鈉乾燥。將有機物過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物將溶解於180 mL之熱甲基三級丁基醚中且使其冷卻至室溫。添加晶種且將燒瓶置放於冷凍機中。藉由過濾收集所形成之白色固體，用少量甲基三級丁基醚洗滌且在真空中乾燥以得到所需產物。 實例10：合成EIDD-2801
Figure 02_image584
向1L圓底燒瓶中裝入尿苷(25 g，102.38 mmol)及丙酮(700 mL)。在室溫下攪拌反應混合物。接著用硫酸(0.27 mL，5.12 mmol)處理漿料。使攪拌在室溫下繼續18小時。將反應物用100 mL三甲胺淬滅且未經進一步純化即用於下一步驟。
向1L圓底燒瓶中裝入來自先前反應之反應混合物。接著添加三乙胺(71.09 mL，510.08 mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.62 g，5.1 mmol)。使用冰浴冷卻燒瓶且接著緩慢添加2-甲基丙酸2-甲基丙醯酯(17.75 g，112.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於600 mL乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鹽水溶液×2、水×2及鹽水×2洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到清澈無色油狀物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
向1L圓底燒瓶中裝入來自上文之粗產物(36 g，101.59 mmol)及乙腈(406.37 mL)。攪拌反應混合物直至所有起始材料溶解。接著，添加1,2,4-三唑(50.52 g，731.46 mmol)，隨後添加N,N-二乙基乙胺(113.28 mL，812.73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至所有固體溶解。接著使用冰浴將反應物冷卻至0℃。緩慢添加氧氯化磷(24.44 mL，152.39 mmol)。在氬氣下攪拌所形成之漿料，同時緩慢升溫至室溫。接著攪拌反應物直至藉由薄層層析(乙酸乙酯)完成。接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。漿料接著變成深色溶液，其接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及鹽水洗滌。接著將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(2 × 330 g管柱)純化產物。收集所有含有產物之級份且在減壓下濃縮。
向500 mL圓底燒瓶中裝入來自先前步驟之產物(11.8 g，29.11 mmol)及異丙醇(150 mL)。在室溫下攪拌反應混合物直至所有固體溶解。接著，添加羥胺(1.34 mL，43.66 mmol)且在環境溫度下繼續攪拌。當反應完成高效液相層析(HPLC)時，在高真空下在環境溫度下移除一些溶劑。在減壓下在45℃下移除剩餘溶劑。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水及鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到油狀物。在室溫下靜置後形成晶體。藉由過濾收集晶體，用乙醚×3洗滌，且在真空中乾燥以提供呈白色固體狀之產物。
向200 mL圓底燒瓶中裝入來自先前步驟之產物(6.5 g，17.6 mmol)及甲酸(100 mL，2085.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由HPLC監測反應進程。在減壓下在42℃下濃縮反應混合物以得到清澈、淡粉紅色油狀物。接著，添加30 mL乙醇。接著在減壓下移除溶劑。將甲基三級丁基醚(50 mL)添加至固體中且加熱。接著，添加異丙醇，且繼續加熱直至所有固體材料溶解(5 mL)。接著使溶液冷卻且在室溫下靜置。在約1小時之後開始形成固體。藉由過濾收集固體，用甲基三級丁基醚洗滌，且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之EIDD-2801。在減壓下濃縮濾液以得到黏性固體，在加熱下將其溶解於少量異丙醇中。使溶液在室溫下靜置隔夜。燒瓶中形成之固體，該固體藉由過濾收集，經異丙醇及甲基三級丁基醚沖洗且在真空中乾燥成額外一批所需產物。
藉由加熱至70℃將EIDD-2801 (25 g)溶解於250 mL異丙醇中以得到清澈溶液。將溫熱溶液過濾處理且將濾液轉移至具有頂置式攪拌器之2L三頸燒瓶中。使其升溫回至70℃，且將甲基三級丁基醚(250 mL)緩慢添加至燒瓶中。將清澈溶液接種且使其在攪拌下緩慢冷卻至室溫，持續18小時。將所形成之EIDD-2801固體過濾且用甲基三級丁基醚洗滌並在50℃下在真空下乾燥18小時。將濾液濃縮，藉由升溫再溶解於50 mL異丙醇及40 mL甲基三級丁基醚中以得到清澈溶液且使其在室溫下靜置以得到第二批EIDD-2801。 實例11：
Figure 02_image586
向冷卻至0℃的尿苷(1當量)於丙酮(0.08 M)中之經攪拌溶液中添加濃H2 SO4 (2.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h且接著冷卻回至0℃，逐滴添加三乙胺(10當量)以中和反應。接著在真空中移除溶劑，且藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到1 。
將1 (1當量)、特戊酸氯甲酯2 (1.5當量)、NaH (1.5當量)於二甲基甲醯胺(0.1 M)中之溶液在室溫下攪拌5 h。接著使其冷卻至0℃，且添加甲醇。在真空中移除溶劑，且藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到3 。在氬氣下向冷卻至0℃的3 (1當量)於無水二氯甲烷(0.1 M)中之溶液中添加二異丙基乙胺(DIPEA) (5當量)及4-二甲胺基吡啶(DMAP) (0.1當量)。接著添加2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(1.5當量)。在3 消失之後，添加鹽酸羥胺(2.5當量)，且將混合物在室溫下攪拌12 h。接著將其用二氯甲烷稀釋且用飽和NH4 Cl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到4 。
在氬氣下向冷卻至0℃的4 (1當量)於無水二氯甲烷(0.2 M)中之溶液中添加三氟乙酸(2當量)。藉由薄層層析監測反應。在起始材料消失之後，將其倒入冷的飽和NaHCO3 溶液中以中和三氟乙酸。接著將其用二氯甲烷(3×)萃取。在真空中乾燥且濃縮有機層。藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到5 。 實例12：
Figure 02_image588
將1 (1當量)、乙酸4-(溴甲基)苯酯6 (1.5當量)、NaH (1.5當量)於二甲基甲醯胺(0.1 M)中之溶液在室溫下攪拌5 h。接著使其冷卻至0℃，且添加甲醇。在真空中移除溶劑，且藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到7 。(參考來自實例11之化合物3 至4 的反應物)。藉由5 之LiAlH4 還原，隨後藉由PBr3 進行溴化來合成化合物6 。自7 轉化成9 遵循針對將3 轉化成5 而描述於實例11中之相同條件。 實例13：
Figure 02_image590
在氬氣下向1 (1當量)於乾燥二氯甲烷(0.5 M)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(2當量)。將此冷卻至0℃，且接著逐滴添加磺醯氯(1.2當量)。在起始材料消失之後，將其用飽和NH4 Cl淬滅。將有機層分離，用鹽水洗滌一次，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到11 。自11 轉化成13 遵循針對將3 轉化成5 而描述於實例11中之相同條件。 實例14：
Figure 02_image592
將亞硫醯氯(1.05當量)及吡啶(1.1當量)溶解於乙酸乙酯中。將溶液冷卻至0℃，且接著逐滴添加1 。在30 min之後，逐滴添加R-OH (1.1當量)及吡啶(1.1當量)之溶液。在另外30 min之後，用水淬滅反應混合物。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮。藉由SiO2 管柱層析純化粗材料以得到14 。自14 轉化成16 遵循針對將3 轉化成5 而描述於實例11中之相同條件 實例15：
Figure 02_image594
藉由以保護乳酸作為對甲氧基苯甲基酯開始的三步製程製備纈乙酸酯(valacetate)前藥部分，其使用碳化二亞胺反應條件與市售CBz保護之纈胺酸偶合。在pMB酯之去保護中將所得經充分保護之纈乙酸酯中間物用TFA處理以得到羧酸中間物(S)-(+)-2-(N-CBz-L-纈氧基)丙酸。在使用EDC (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)之標準碳化二亞胺條件下，(S)-(+)-2-(N-CBz-L-纈氧基)丙酸與2','3'-O -異伸丙基尿苷偶合。所得經保護5'-O -纈乙酸酯-尿苷中間物接著藉由四步製程轉化為5'-O -纈乙酸酯-N4 -羥基胞苷，如合成EIDD-2801中所使用之該製程，以形成4'-三唑-核苷中間物開始，隨後用羥胺取代。氫解CBz基團，隨後進行異伸丙基之HCl去保護，得到呈HCl鹽形式之5'-O -纈乙酸酯-N4 -羥基胞苷。 實例16：
Figure 02_image596
在三步製程中由市售甲基黃原酸鉀將硫代碳酸次磺醯酯前藥部分製備為經活化烷基次磺醯基硫羰基氯。在甲醇水溶液中用烷基碘處理後，甲基黃原酸鉀轉化成其對應的S -烷基-O -甲基-二硫代碳酸酯。替代地，亦藉由在四氫呋喃中產生甲醇鋰，隨後依序添加二硫化碳及烷基碘來製備S -烷基-O -甲基-二硫代碳酸酯中間物。在0℃下與硫醯氯反應時，S -烷基-O -甲基-二硫代碳酸酯中間物經歷雙氯化，隨後重排以得到甲氧基二氯烷基二硫醯基中間物，其在熱條件(25-100℃)下消除甲基氯以得到對應的烷基次磺醯基硫羰基氯。市售2','3'-O -異伸丙基尿苷在標準條件下在吡啶中經烷基次磺醯基硫羰基氯醯基化。在以活化為4-三唑中間物，隨後用羥胺處理且如合成EIDD-2801中去保護開始之三步製程中將所得5'-O -烷基次磺醯基硫羰基-2','3'-O -異伸丙基尿苷中間物進一步加工成5'-O -烷基次磺醯基硫羰基-N4 -羥基胞苷。 實例17：用於氘化之通用合成
Figure 02_image598
將內酯389 (0.0325 mol)在氬氣氛圍下添加至乾燥燒瓶中且接著溶解於無水THF (250 mL)中。接著將溶液冷卻至-78℃，且逐滴含DIBAL-D溶液之甲苯(0.065 mol)。將反應物在-78℃下攪拌3-4小時。接著藉由緩慢添加水(3 mL)淬滅反應物。接著攪拌反應物，同時升溫至室溫。接著用兩體積之乙醚稀釋混合物且接著倒入等體積之飽和酒石酸鉀鈉溶液中。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在二氧化矽上用己烷/乙酸乙酯溶離純化殘餘物。接著將所得乳醇390 轉化成乙酸酯或苯甲酸酯且經受胞嘧啶偶合條件且接著進一步加工成N-羥基胞苷。 實例18：N4-羥基胞苷冠狀病毒科活性
CPE 分析 -在96孔一次性微量培養盤中製備匯合或近匯合細胞培養物單層。視各細胞株需要，將細胞保持在最低必需培養基或補充有胎牛血清(FBS)之杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中。對於抗病毒分析，使用相同培養基但其FBS降低至2%或更少且補充有50-μg/mL慶大黴素(gentamicin)。以四個系列log10 濃度(通常為0.1、1.0、10及100 μM)製備測試化合物。每次稀釋使用五個微孔：三個用於經感染培養物且兩個用於未經感染毒性培養物。實驗對照由六個經感染之微孔(冠狀病毒對照)及六個未經處理之微孔(細胞對照)組成。冠狀病毒對照及細胞對照孔在每個微量培養盤上。同時，使用與應用於測試化合物相同之方法測試已知活性藥物作為陽性對照藥物。在各測試運行時均測試陽性對照。
藉由首先自細胞之96孔培養盤移除生長培養基來設置分析。接著將測試化合物以0.1 mL體積以2×濃度施加至孔中。將0.1 mL體積的通常＜100 50%細胞培養物感染劑量(CCID50 )之冠狀病毒置放於指定用於病毒感染之彼等孔中。將不含病毒之培養基置放於毒性對照孔及細胞對照孔中。將培養盤在37℃下與5% CO2 一起培育直至在病毒對照孔中觀測到標記之CPE (對於大部分病毒菌株，＞80% CPE)。接著在5% CO2 培育箱中在37℃下用0.011%中性紅將培養盤染色大約兩小時。藉由完全抽吸移除中性紅培養基，且用磷酸鹽緩衝溶液(PBS)沖洗細胞1×以移除殘餘染料。完全移除PBS，且用50%索倫森氏檸檬酸鹽緩衝液(Sorensen's citrate buffer)/50%乙醇溶離所併入之中性紅持續至少30分鐘。中性紅染料滲透至活細胞中，因此，紅色愈強，孔中所存在之活細胞數愈多。在540 nm波長下使用96孔分光光度計對各孔中之染料含量進行定量。使用基於MICROSOFT EXCELTM 電腦之試算表將各組孔中之染料含量轉化成存在於未經處理之對照孔中的染料之百分比且基於未經處理之病毒對照歸一化。接著藉由線性回歸分析計算50%有效(EC50 ，病毒抑制)濃度及50%細胞毒性(CC50 ，細胞抑制)濃度。CC50 除以EC50 之商得到選擇性指數(selectivity index；SI)值。
VYR 分析 -此分析涉及具有以下差異的與上文所描述類似之方法。每個96孔微量培養盤測試了八個半log10 濃度之抑制劑的抗病毒活性及細胞毒性。在發生足夠的病毒複製之後，自各感染孔(彙集三個複本孔)獲得上清液之樣品以進行病毒效價測定。VYR測試為測試化合物抑制病毒複製量之直接測定。對在測試化合物存在下複製之病毒進行滴定且與來自未經處理之感染對照之病毒進行比較。藉由終點稀釋進行所彙集病毒樣品(如上文所描述收集)之滴定。此藉由製備病毒之系列log10 稀釋液且將各稀釋液接種至3或4個具有新鮮細胞單層之複本孔中來實現。接著培育培養盤，且在觀測到不同CPE之後對細胞是否存在病毒進行評分。將抑制劑濃度之log10 相對於所產生的各濃度之病毒之log10 進行繪製使得藉由線性回歸計算90% (一個log10 )有效濃度(EC90 )。結果係展示於表 1 中。表 1 ：
病毒 細胞株 EC50 (µM) EC90 (µM) CC50 (µM)
MERS Vero E6 ＜0.80 ＜0.80 20
SARS Vero76 ＜0.4 252
SARS Vero76 ＜0.4 144
SARS Vero76 0.56 76
SARS Vero76 2.2 76
SARS Vero E6 ＜0.80 ＜0.80 20
HCoV HEL 1.28 100
HCoV HEL 5.6 36
HCoV HEL ＜0.128 192
HCoV HEL 0.228 192
HCoV Vero76 ＜0.4 400
HCoV Vero E6 ＜0.4 400
HCoV HEL 1.28 100
HCoV HEL 4 60
HCoV HEL 0.4 232
HCoV HEL 0.212 232
HCov Vero76 12.8 400
HCoV Vero76 0.32 44
HCov Vero76 0.44 44
實例19：用於食蟹獼猴之藥代動力學研究的方法
八隻食蟹獼猴(4隻雄性/4隻雌性)係藉由經口管飼給予如表 2 中所示的單一劑量之EIDD-1931或前藥共軛物。給藥之間允許一週清除期。在各給藥事件之後收集給藥前及給藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18及24小時的血液樣品。表 2 ：用於EIDD-1931及4種前藥共軛物之藥代動力學評估的研究設計
組編號 化合物 動物數目 (M/F) 劑量 mmol/kg 劑量 (mg/Kg) 進食狀態
1 EIDD-1931 4/4 0.4 100 禁食
2 EIDD-1931 4/4 0.4 100 進食
3 EIDD-2800 4/4 0.4 180 進食
4 EIDD-2801 4/4 0.4 130 進食
5 EIDD-2776 4/4 0.4 175 進食
6 EIDD-2898 4/4 0.4 160 進食
用包括13 C5 EIDD-1931作為內標物之乙腈提取血漿之等分試樣。接著在Sorvall RT1離心機(Thermo Fisher, Waltham, MA)中以3,500 RPM將樣品渦旋且離心10分鐘。將上清液轉移至微量離心管且再次在Biofuge微型離心機(Heraeus, Hanau, Germany)中以13,000 rpm離心10分鐘。接著將剩餘的上清液轉移至HPLC小瓶以進行分析。
EIDD-2898 之 LC-MS/MS 條件。 在Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。Atlantis HILIC二氧化矽管柱，50 × 4.6 mm，5 µm粒度(Waters Corporation, Milford, MA, USA)用於在含乙腈之100 mM乙酸銨緩衝液(pH 5.0)中在1.0 mL/min之流速下歷經2分鐘以等度模式(70:30)分離EIDD-1931、EIDD-2898及13 C5 EIDD-1931 (用作內標物)。在QTrap 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA)上使用正模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。空白血漿中製備之八點標準曲線覆蓋10至10,000 ng/mL之濃度範圍。在各樣品組開始時，對分別製備的空白血漿中30、500及5000 ng/mL之質量對照樣品進行分析以確保準確度及精確度在20%內。各基質之校準展示R2 值＞0.99之線性。使用Analyst軟體(AB Sciex, Framingham)進行資料分析。
EIDD-2800 及 EIDD-2801 之 LC-MS/MS 條件 。在Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。Acclaim HILIC-1混合模式管柱，150 × 4.6 mm，5 µm粒度(Thermo Fisher, Waltham, MA)用於在含乙腈之100 mM乙酸銨緩衝液(pH 5.0)中在1.0 mL/min之流速下歷經5分鐘以等度模式(90:10)分離EIDD-1931、EIDD-2800、EIDD-2801及13 C5 EIDD-1931 (用作內標物)。在QTrap 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。空白血漿中製備之八點標準曲線覆蓋10至10,000 ng/mL之濃度範圍。在各樣品組開始時，對分別製備的空白血漿中30、500及5000 ng/mL之質量對照樣品進行分析以確保準確度及精確度在20%內。使用Analyst軟體(AB Sciex, Framingham)進行資料分析。 實例20：食蟹獼猴之藥代動力學參數
如可自圖7至圖11所見，此等資料展示，在藉由經口管飼向食蟹獼猴投藥之後，親本核苷出乎意料地在腸之腸上皮細胞中經隔離、很大程度上不變。此引起化合物在食蟹獼猴中之生物利用度明顯較低。然而，當經由靜脈內注射投與時，化合物分佈廣泛。作為此等研究之結果，由於自腸道及胃黏膜至循環血液之運輸/釋放效率低下，EIDD-1931似乎在食蟹獼猴中的生物利用度較低。
EIDD-1931在食蟹獼猴中之低生物利用度可藉由利用有助於EIDD-1931穿過腸壁移動至循環血液中的化學及/或酶促可裂解前藥部分來成功解決。三種前藥(EIDD-2800、EIDD-2801及EIDD-2898)明顯改善EIDD-1931在食蟹獼猴中之生物利用度達4-8倍，如可自圖7至圖11所見。
額外結果展示於表 3 及表 4 中。表 3 ：雄性食蟹獼猴之藥代動力學參數
給藥之化合物 tmax (h) Cmax (nmol/mL) AUC0-＞24h (h∙nmol/mL) CL (L/h*kg) t1/2 (h) F* (%)
EIDD-1931 0.75 ± 0.28 3.31 ± 1.82 5.75 ± 1.99 70.1 ± 18.7 1.2 ± 1.2 ~ 3
EIDD-2800 0.37 ± 0.14 16.3 ± 13.2 38.9 ± 7.58 9.1 ± 1.3 5.5 ± 4.2 ~ 27
EIDD-2801 2 ± 0.81 8.08 ± 1.32 31.7 ± 7.82 13 ± 3.7 1.8 ± 0.91 ~ 22
EIDD-2898 2.3 ± 0.96 9.1 ± 2.7 26.1 ± 5.2 16.4 ± 3.1 0.53 ± 0.16 ~ 18
EIDD-2776 5 ± 1.2 0.58 ± 0.21 2.6 ± 0.65 142 ± 37.3 0.97 ± 0.21 ~ 2
表 4 ：雌性食蟹獼猴之藥代動力學參數
給藥之化合物 tmax (h) Cmax (nmol/mL) AUC0-＞24h (h∙nmol/mL) CL (L/h*kg) t1/2 (h) F (%)
EIDD-1931 0.87 ± 0.75 3.31 ± 1.99 7.21 ± 4.21 65.7 ± 31.6 0.78 ± 0.2 ~ 3
EIDD-2800 0.31 ± 0.12 8.10 ± 5.06 27.4 ± 11.5 15.9 ± 7.7 4.4 ± 1.2 ~ 16
EIDD-2801 1.25 ± 0.5 12.3 ± 2.33 43.8 ± 17.0 10.3 ± 5.6 1.9 ± 1.3 ~ 26
EIDD-2898 1.3 ± 0.5 15.9 ± 8.1 26.9 ± 4.8 15.9 ± 3.2 0.55 ± 0.25 ~ 15
EIDD-2776 3 ± 2.4 0.69 ± 0.26 3.3 ± 2.7 158 ± 85.5 1.2 ± 0.41 ~ 2
實例21：用於雪貂之藥代動力學研究的方法
經由單一經口管飼(P.O.)遞送EIDD-2801及媒劑對照。經由經口管飼(P.O.)一天兩次(BID)遞送EIDD-2801及媒劑對照。第一次給藥係在相對於病毒攻擊的(-3小時)處；第二次給藥在0小時處，且接著此後每12小時進行給藥持續3.5天；總共8次給藥。所使用媒劑由含1%甲基纖維素之水(w/v)組成。自Triple F農場獲取的稱重0.8-1.0 kg的雌性6-8個月大的遠親雜交雪貂(雪貂(Mustela putorius furo ))用於PK及功效研究： • 藥代動力學 ：總共8隻雪貂(2組，4隻雪貂/組) • 功效測試 ：針對A/Netherlands/602/2009 (H1N1) NL/09之防治性給藥；5×104 TCID50 /動物鼻內-總共12隻雪貂(3組，4隻雪貂/組)
藥代動力學研究：藉由經口管飼以3.5 mL總體積投與呈懸浮液形式之EIDD-2801，隨後用MIRACLEVET溶液進行導管沖洗。自前腔大靜脈收集血液樣品。在給藥前72小時，自各動物收集0.5 mL血液。在給藥之後，在冰冷的Li肝素管中於0.25、0.5、1、2、4、6、8及24小時收集血液樣品(0.3 mL)以用於血漿。在血液收集之後的1小時內製備血漿且在冰上儲存至多12小時，隨後轉移至-80℃冷凍機。藉由LC/MS/MS分析樣品。 實例22：雪貂之藥代動力學參數
單一劑量之EIDD-2801之後雪貂中EIDD-1931之藥代動力學參數展示於表 5 中。表 5 ：雪貂之藥代動力學參數
劑量 Cmax AUCinf t1/2
mg/kg (nmol/mL) (h•nmol/mL) (h)
4 3.5 ± 1.5 13.2 ± 4.8 8.2 ± 1.7
20 15.4 ± 1.9 73 ± 32 4.7 ± 1.3
128 100 ± 22 322 ± 43 5.1 ± 0.8
512 209±106 791±391 4.2 ± 0.6
實例23：用於小鼠之藥代動力學研究的方法
在接收之後，使ICR (CD-1)，7-8週大的小鼠適應約1週。在給藥前當天或上午將小鼠稱重至±1公克以計算給藥體積。將EIDD-2801在加熱及渦旋下完全溶解於5 mL溶液A (PEG 400/Tween 80 (90%/10%))中且接著用5 mL溶液B (30% Solutol/10% DMA)稀釋。小鼠係經口管飼給藥。3隻小鼠/組，在8個不同時間點處取樣：0.25、0.50、1、2、3、4、8及24小時。在所有7個時間點處收集血液。在異氟醚麻醉下藉由眼眶後出血獲得血液。各小鼠經取樣一次(300 μL)且將血液立即轉移至冰水上之Li肝素微型容器。將含有血液之Li肝素管輕緩地倒置2或3次以良好混合；接著置放於冰水中之托架中直至能夠離心(＜ 1小時)。使管在冷藏離心機中以約2000 × g自旋10 min以將血漿與RBC分離。將血漿立即轉移至埃彭道夫(Eppendorf)管，接著將其置放於冰水中。在約1小時內在乾冰上冷凍所有樣品。在藉由LC/MS/MS分析之前在-80℃下儲存樣品。
單一劑量之EIDD-2898之後小鼠中EIDD-1931及EIDD-2898之血漿藥代動力學參數展示於表 6 中。表 6 ：小鼠之藥代動力學參數
EIDD-2989劑量 分析物 tmax Cmax AUCinf t1/2
mg/kg    (h) (nmol/mL) (h•nmol/mL) (h)
15 1931 0.25 11 10.2 2.9
2898 0.08 23.1 8.23 0.34
225 1931 0.5 69.3 83.4 4.2
2989 0.5 7.61 9.57 3.1
750 1931 0.5 71.3 228.9 5.2
2989 0.25 7.3 21.9 6.7
單一劑量之EIDD-2800 (180 mg/kg)之後小鼠中EIDD-1931之血漿藥代動力學參數展示於表 7 中。在任何時間點處未觀測到EIDD-2800 (親本)。表 7 ：小鼠之藥代動力學參數
分析物 tmax Cmax AUCinf t1/2
   (h) (nmol/mL) (h•nmol/mL) (h)
EIDD-1931 0.5 11.4 42.5 1.86
實例24：用於大鼠之藥代動力學研究的方法
在實驗之前，使體重在225-249 g之間的雄性史泊格多利(Sprague Dawley；SD)大鼠適應至少兩天。在實驗之前一天，將大鼠稱重以確定EIDD-2801之平均給藥體積。對於藉由經口管飼給藥，將EIDD-2801以64 mg/mL溶解於含10% PEG 400、2.5% Cremophor RH40之水中且以5 mL/kg給藥。每次藉由用二氧化碳窒息將三隻大鼠安樂死。在給藥後1、2、4、6、8及24小時收集組織及血漿。一隻大鼠給藥有媒劑且在給藥後6小時藉由窒息進行安樂死。藉由剪斷主動脈自各動物收集血漿以將大約0.3 mL之全血收集至肝素鋰管中。將血液在5℃下以2000 × g離心10 min。接著將血漿轉移至1.5 mL微量離心管且在-80℃下儲存直至分析。自各大鼠收集大腦、脾、肺、腎臟、肝及心臟。將組織在液氮中速凍且在-80℃下儲存。將30-70 mg冷凍動物組織碎片在2 mL加強型管中進行稱重且記錄重量。在包括13 C5 標記之EIDD-1931及13 C5 標記之EIDD-1931-TP作為內標物之70%乙腈/水中在4℃下使用Omni珠粒破裂器(Omni International, Inc., Kennesaw, GA)將樣品均質化。將組織勻漿轉移至2 mL微量離心管且在埃彭道夫5415D離心機(Eppendorf, Hamburg, Germany)中以15,000 rpm離心5分鐘以移除較大固體。接著將上清液轉移至新的2 mL微量離心管且再次在埃彭道夫5415D離心機中以15,000 rpm離心10分鐘以移除任何剩餘的固體。將剩餘的上清液轉移至液相層析質譜儀(LCMS)小瓶且經由LCMS-MS分析。
用包括13 C5 標記之EIDD-1931作為內標物之乙腈提取大鼠血漿之等分試樣。藉由在埃彭道夫5415D離心機中以15,000 rpm離心10分鐘來澄清樣品。將澄清之上清液轉移至HPLC小瓶以供使用檢核方法BAM-106進行分析。
使樣品在Leap Pal自動進樣器(CTC Analytics AG, Zwingen, Switzerland)中保持處於4℃。在配備有管柱烘箱、UV燈及二元泵之Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。對於組織樣品，SeQuant ZIC-pHILIC (100 × 4.6 mm，5 µm)管柱(Merck Millipore, Burlington, MA, USA)用於分離EIDD-1931、EIDD-2781、EIDD-2061、ATP、13 C5 標記之EIDD-1931及13 C5 標記之EIDD-1931-TP。移動相A由含25 mM碳酸氫銨緩衝液之HPLC級水(pH 9.8)組成且移動相B由純乙腈組成。在35%移動相A下進行8.5分鐘等度HPLC方法以分離分析物。在QTRAP 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA, USA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。Acclaim Polar Advantage II (3.0 × 50 mm，3 µm粒度)管柱(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)用於分析EIDD-2801。移動相A由含100 mM甲酸銨緩衝液之HPLC級水組成且移動相B由純乙腈組成。歷經3分鐘採用5-100%移動相B之梯度方法。在QTRAP 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA, USA)上使用正模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。對於血漿樣品，SeQuant ZIC-pHILIC (100 × 4.6 mm，5 µm)管柱(Merck Millipore, Burlington, MA, USA)用於分離EIDD-1931、EIDD-2801及13 C5 標記之1931。移動相A由含25 mM碳酸氫銨緩衝液之HPLC級水(pH 9.8)組成且移動相B由純乙腈組成。在35%移動相A下進行4.5分鐘等度HPLC方法以分離分析物。在QTRAP 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA, USA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。使用Analyst軟體(AB Sciex, Framingham, MA, USA)進行資料分析。 實例25：用於犬之藥代動力學研究的方法
在第一次給藥事件之前，使稱重介於7.1與7.95公斤之間的年齡在6.5至6.8個月之間的實驗非幼稚犬(來自Marshall Biosciences)適應其環境至少三天。在7日清除期之後執行後續給藥事件。在各給藥事件之前將犬稱重至少一次以確定給藥體積。將EIDD-1931以8 mg/mL溶解於無菌鹽水中以用於靜脈內給藥。對於經口給藥，將EIDD-2801以6、20及60 mg/mL再懸浮於含1% (v/v)甲基纖維素之水中。對於靜脈內給藥，犬給藥有1 mL/kg劑量體積，且經口管飼給藥之犬給藥有5 mL/kg劑量體積。給藥前、給藥後0.25、0.50、1、2、3、4、8、12、18及24小時收集自藉由經口管飼給藥之犬收集的血液樣品。給藥前、給藥後0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8、12及24小時收集自經靜脈內給藥之犬收集的血液樣品。將血液樣品自頸靜脈及/或頭部靜脈收集至肝素鋰微量採血管中，在5℃下以2000 × g離心10 min，且將血漿轉移至新管中並在-80℃下儲存，隨後藉由LC-MS/MS進行定量處理。用包括13 C5 標記之EIDD-1931作為內標物之950 µL乙腈提取犬血漿之50 µL等分試樣。藉由在4℃下以20,000 × g離心5 min來澄清樣品。將澄清之上清液轉移至HPLC小瓶以進行分析。使樣品在Leap Pal自動進樣器(CTC Analytics AG, Zwingen, Switzerland)中保持處於4℃。在配備有管柱烘箱、UV燈及二元泵之Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。SeQuant ZIC-pHILIC (100 × 4.6 mm，5 µm)管柱(Merck Millipore, Burlington, MA, USA)用於分離EIDD-1931、EIDD-2801及13 C5 標記之EIDD-1931。移動相A由含25 mM碳酸氫銨緩衝液之HPLC級水(pH 9.8)組成且移動相B由純乙腈組成。在35%移動相A下進行4分鐘等度HPLC方法以分離分析物。在QTRAP 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA, USA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。使用Analyst軟體(AB Sciex, Framingham, MA, USA)進行資料分析。使用Phoenix WinNonLin 6.4 (Build 6.4.0.768)非區室分析工具(Certara, Princeton, NJ, USA)計算PK參數。藉由將EIDD-2801經口給藥之後EIDD-1931之暴露量(AUC-inf)與靜脈內給藥有EIDD-1931之後EIDD-1931之暴露量進行比較，使用以下公式來計算EIDD-2801之生物利用度。
Figure 02_image600
單一劑量之EIDD-2800 (140 mg/kg)之後犬中EIDD-1931之血漿藥代動力學參數展示於表 8 中。在任何時間點處未觀測到EIDD-2800 (親本)。表 8 ：犬之藥代動力學參數
分析物 tmax Cmax AUCinf t1/2
   (h) (nmol/mL) (h•nmol/mL) (h)
EIDD-1931 1.4 ± 0.5 112.8 ± 21.1 497.7 ± 40.4 4.8 ± 1
實例26：小鼠之藥代動力學參數
在彙集的混合性別人類血漿(BioIVT，K2 EDTA)中、在彙集的雄性CD-1小鼠血漿(BioIVT，K2 EDTA)中、在彙集的雄性史泊格-多利大鼠血漿(BioIVT，肝素鋰)中以1.00 µM一式三份地培育測試物。在13 × 100 mm玻璃培養管中進行培育。將樣品置放於設定為37℃之水浴振盪器中且以150 rpm振盪。平行運行普魯卡因(Procaine)、苯氟雷司(Benfluorex)或依那普利(Enalapril) (各自1 µM)分別作為人類、小鼠或大鼠血漿活性之陽性對照。
在以下時間點處獲取100 µL之等分試樣：0、5、15、30、60及120分鐘。在1.7-mL圓錐形聚丙烯微量離心管中將此等等分試樣與400 µL之100%乙腈混合。將樣品渦旋約10秒且接著藉由離心(在15,000 g下2分鐘)澄清。藉由LC-MS/MS分析上清液。
在配備有管柱烘箱、UV燈及二元泵之Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。Thermo Hypercarb PGC (150 × 4.6 mm，5 µm)管柱(ThermoFisher, Waltham, MA, USA)用於進行分離。移動相A由含100 mM碳酸氫銨緩衝液之HPLC級水(pH 10)組成且移動相B由純乙腈組成。運行梯度0-85%之B持續3分鐘，隨後0% B持續4分鐘用於分離。在Triple Quad 5500質譜儀(AB Sciex, Farmingham, MA, USA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。使用Analyst軟體(AB Sciex, Farmingham, MA, USA)進行資料分析。
基於標準曲線計算分析物濃度。藉由將分析物濃度之自然對數與時間繪圖且獲得線之斜率來計算半衰期(t1/2 )。假定為一級動力學，消除速率常數k為曲線斜率之負值(-) (ln [µM]相對於時間)。半衰期(t1/2 ) (min)=-0.693/(斜率)。 實例27：EIDD-2800、2801及2898之血漿及肝微粒體穩定性
在100 mM磷酸鹽緩衝劑(pH 7.4)、I期輔因子(NADPH再生系統)及來自彙集性別的人類肝微粒體(BioIVT)、彙集的雄性CD-1小鼠肝微粒體(XenoTech)或彙集的雄性史泊格-多利大鼠肝微粒體(BioIVT)之0.5 mg(總蛋白質)中以1.00 µM一式三份地培育測試物。在13 × 100 mm玻璃培養管中進行培育。將樣品置放於設定為37℃之水浴振盪器中且以150 rpm振盪。平行運行維拉帕米(Verapamil) (1 µM)作為陽性對照。
在配備有管柱烘箱、UV燈及二元泵之Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。Thermo Hypercarb PGC (150 × 4.6 mm，5 µm)管柱(ThermoFisher, Waltham, MA, USA)用於進行分離。移動相A由含100 mM碳酸氫銨緩衝液之HPLC級水(pH 10)組成且移動相B由純乙腈組成。運行梯度0-85%之B持續3分鐘，隨後0% B持續4分鐘用於分離。在Triple Quad 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA, USA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。使用Analyst軟體(AB Sciex, Framingham, MA, USA)進行資料分析。
基於標準曲線計算分析物濃度。藉由將分析物濃度之自然對數與時間繪圖且獲得線之斜率來計算半衰期(t1/2 )。假定為一級動力學，消除速率常數k為曲線斜率之負值(-) (ln [µM]相對於時間)。半衰期(t1/2 ) (min)=-0.693/(斜率)。表 9 ：
受質 物種 血漿t1/2 (min) 肝微粒體t1/2 (min)
EIDD-2800 小鼠 1 ＜ 1
猴 2 2
人類 1 1
EIDD-2801 小鼠 1 2
大鼠 1 5
犬 192 1
猴 24 1
人類 63 73
EIDD-2898 小鼠 144 6
猴 138 13
人類 198 14
實例28：小鼠之藥代動力學參數
6-8週齡的雌性ICR (CD-1TM )小鼠(來自Envigo, NJ)用於研究中。藉由經口管飼(PO)以240 mM檸檬酸鹽緩衝液(pH 3 ± 0.3)或腹膜內(IP)以鹽水投與藥物。在IP投藥後0.08、0.25、0.5、1、2、4、8及24 h及經口投藥後0.25、0.5、1、2、3、4、8及24 h處收集血液樣品。在藉由在4℃下以2000 g離心10 min收集之後的30 min內製備血漿。在自給藥後0.5 h開始血液收集之後立即自所有小鼠收集小鼠器官(肺、脾、肝、腎臟、心臟及大腦)。將組織立即在液氮中急凍且在−80℃下儲存直至其藉由LC-MS/MS分析。
藉由在Omni珠粒破裂器(Omni International, Kennesaw, GA)中均質化，用0.45 ml冷70%乙腈/水來提取冷凍小鼠組織(約50 mg)。將提取物以2000 g離心10 min。將上清液轉移至微量離心管且再次以14,000 g離心10 min。將澄清之上清液轉移至HPLC小瓶且添加內標物。
在Agilent 1200系統(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)上進行HPLC分離。SeQuant ZIC-pHILIC 5-μm，100 × 4.6 mm管柱(The Nest group, USA)用於進行分離。使用含乙腈(85-40%)之25 mM碳酸氫銨緩衝液(pH 9.4)之線性梯度模式，以0.75 ml/min之流速歷經9 min進行組織提取物之HPLC分離。在QTrap 5500質譜儀(AB Sciex, Framingham, MA)上使用負模式電噴霧電離(ESI)以多反應監測(MRM)模式進行質譜分析。對於器官組織分析，在空白組織裂解物中製備七點標準曲線，濃度介於1.49至1490 ng/mL。各基質中之校準展示R2值＞0.99之線性。使用Analyst軟體(AB Sciex, Framingham)進行資料分析。使用Phoenix WinNonlin非區室分析軟體(Certara, Princeton, NJ)計算藥代動力學參數。
單一劑量之EIDD-2898之後小鼠中EIDD-1931及EIDD-2061 (EIDD-1931-5'-三磷酸)之組織藥代動力學參數展示於表 10 及圖5及圖6中。表 10 ：小鼠之組織藥代動力學參數
EIDD-2898劑量 分析物 脾 大腦 肺
      AUC0-＞t Cmax AUC0-＞t Cmax AUC0-＞t Cmax
mg/kg    (h•nmol/g) (nmol/g) (h•nmol/g) (nmol/g) (h•nmol/g) (nmol/g)
225 1931 536.4 285.1 202.4 12.6 113.4 76.7
2061 110.8 9.9 63.1 3.5 35.0 2.5
750 1931 1420.8 373.1 107.9 18.8 386.9 82.4
2061 257.0 24.7 64.1 5.5 120.2 10.9
實例29：用於評估SARS感染之小鼠模型中之EIDD-2801防治性治療的方案
在BSL3中的五天或更多天環境適應期之後使用雌性及雄性20週大的C57BL/6J小鼠。對於各性別，將動物隨機分配至治療組且個別地經耳穿孔標記。此等研究利用之病毒原液來源於小鼠適應性SARS-CoV MA15 (MA15)菌株之感染純系。在用來自SARS MA15之病毒性基因體RNA電穿孔Vero E6細胞之後，在單層展現＞80% CPE時採集上清液。使所得原液在Vero E6細胞上繼代兩次以產生效價為6.3×107 pfu/ml之工作原液。
將各小鼠之大左肺葉採集至含有玻璃珠粒及1 mL PBS之2 mL螺帽管中。將此樣品在-80℃下冷凍直至進行空斑分析。在進行空斑分析前24小時，以500,000個細胞/孔/2毫升接種6孔培養盤之Vero E6細胞。將細胞在37℃下在5% CO2 中培育24小時。在分析當天，使用Roche Magnalyzer將肺均質化，將肺組織勻漿經由以＞10,000 × g離心澄清，在PBS中連續稀釋，添加至Vero E6細胞之單層中且在37℃與5% CO2 下培育1小時，之後將細胞用含有0.8%瓊脂糖之培養基覆蓋。兩天後，單層經中性紅生存力染色劑染色以有助於進行空斑觀測。列舉每病毒稀釋之空斑數目以產生空斑形成單位/肺葉(pfu/葉)。
相等數目之雄性及雌性20-25週大的SPF C57BL/6J (Stock 000664 Jackson Labs)用於此等研究。將小鼠隨機分配至各治療組。感染有SARS-CoV之組由10隻小鼠(5隻雄性/5隻雌性)構成。為控制與經口給藥對動物體重或肺部功能相關之潛在效果，以及經測試化合物之效果，亦將包括兩種較小「假(sham)」感染組(n=6，各3隻雄性及3隻雌性)。經由經口管飼(P.O.)一天兩次(BID)遞送EIDD-2801或媒劑對照。第一次給藥在相對於病毒攻擊的-2小時處開始；第二次給藥在12 hpi，且接著此後每12小時進行給藥持續5天，總共10次給藥。在時間0 hpi處在用稀釋於PBS中之0.05 mL的1×104 空斑形成單位(PFU)之SARS-CoV MA15菌株之劑量進行鼻內感染之前將小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪之混合物麻醉。每日稱重所有小鼠，且藉由全身體積描記法分析小鼠子組(每治療組4隻小鼠，2隻雄性及2隻雌性)以確定感染後5天的每日肺部功能。在感染後第5天處死之後，評定肺之肺出血得分。接著移除組織以用於病毒肺效價及病理學。採集大左葉以用於病毒肺效價，且採集右下葉以用於病理學。
全身體積描記法 ：經由全身體積描記法(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)每日監測一次肺部功能。在感染之前選擇經指定以用於此分析之小鼠。簡言之，在體積變化描記器中的30分鐘環境適應時間之後，每2秒記錄11個參數之資料，持續5分鐘。
統計分析 ：在Graphpad Prism 7中進行所有統計資料分析。用特定統計檢驗來確定各終點之統計顯著性。對於各檢驗，將p值＜0.05視為顯著。對於起始重量百分比及全身體積描記法，吾等進行雙向ANOVA及鄧內特氏多重比較檢驗(Dunnet's multiple comparison test)。對於肺出血及病毒肺效價，吾等進行單向ANOVA與克魯斯瓦爾-沃利斯多重比較檢驗(Kruskall-Wallace multiple comparison test)。
感染有SARS之小鼠係經EIDD-2801防治性地治療。治療對肺病毒效價之效果可見於圖12。 實例30：用於評估SARS感染之小鼠模型中之EIDD-2801治療時間的方案
在BSL3中的五天或更多天環境適應期之後使用雌性及雄性25-29週大的C57BL/6J小鼠。對於各性別，將動物隨機分配至治療組且個別地經耳穿孔標記。此等研究利用之病毒原液來源於在Baric實驗室中產生的小鼠適應性SARS-CoV MA15 (MA15)菌株之感染純系。在用來自SARS MA15之病毒性基因體RNA電穿孔Vero E6細胞之後，在單層展現＞80% CPE時採集上清液。使所得原液在Vero E6細胞上繼代兩次以產生效價為6.3×107 pfu/ml之工作原液。將各小鼠之右下肺葉採集至含有玻璃珠粒及1 mL PBS之2 mL螺帽管中。將此樣品在-80℃下冷凍直至進行空斑分析。在進行空斑分析前24小時，以500,000個細胞/孔/2毫升接種6孔培養盤之Vero E6細胞。將細胞在37℃下在5% CO2 中培育24小時。在分析當天，使用Roche Magnalyzer將肺均質化，將肺組織勻漿經由以＞10,000 × g離心澄清，在PBS中連續稀釋，添加至Vero E6細胞之單層中且在37℃與5% CO2 下培育1小時，之後將細胞用含有0.8%瓊脂糖之培養基覆蓋。兩天後，單層經中性紅生存力染色劑染色以有助於進行空斑觀測。列舉每病毒稀釋之空斑數目以產生空斑形成單位/肺葉(pfu/葉)。相等數目之雄性及雌性25-29週大的SPF C57BL/6J用於此等研究。將小鼠隨機分配至各治療組。感染有SARS-CoV之組由10隻小鼠(5隻雄性/5隻雌性)構成。經由經口管飼(P.O.)一天兩次(BID)遞送EIDD-2801或媒劑對照。吾等在相對於病毒攻擊的-2小時、+12小時、+24小時或+48小時處開始給藥。在時間0 hpi處在用稀釋於PBS中之0.05 mL的1×104 空斑形成單位(PFU)之SARS-CoV MA15菌株之劑量進行鼻內感染之前將小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪之混合物麻醉。每日稱重所有小鼠，且每日藉由全身體積描記法分析小鼠子組(每治療組4隻雄性)以確定肺部功能。在5dpi處死之後，評定肺之肺出血得分。接著移除組織以用於病毒肺效價及病理學。採集大左葉以用於病理學且採集左下葉以用於病毒效價。經由全身體積描記法(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)每日監測一次肺部功能。在感染之前選擇經指定以用於此分析之小鼠。簡言之，在體積變化描記器中的30分鐘環境適應時間之後，每2秒記錄11個參數之資料，持續5分鐘。在Graphpad Prism 7中進行所有統計資料分析。用特定統計檢驗來確定各終點之統計顯著性。對於各檢驗，將p值＜0.05視為顯著。對於起始重量百分比及全身體積描記法，吾等進行雙向ANOVA及鄧內特氏多重比較檢驗。對於肺出血及病毒肺效價，吾等進行單向ANOVA與克魯斯瓦爾-沃利斯多重比較檢驗。
感染有SARS之小鼠係經EIDD-2801治療。治療對肺出血得分及肺病毒效價之效果可分別見於圖13及圖14。 實例31：用於評估MERS感染之小鼠模型中之EIDD-2801治療性治療的方案
在BSL3中的五天或更多天環境適應期之後使用藉由Baric實驗室產生且飼養的雌性及雄性10-11週大的C57BL/6J 288/330 DPP4小鼠。對於各性別，將動物隨機分配至治療組且個別地經耳穿孔標記。此等研究利用之病毒原液來源於在Baric實驗室中產生的小鼠適應性MERS-CoV p35C4 (MERS)菌株之空斑純化分離株。在空斑純化之後，使病毒在Vero CC81細胞上繼代兩次。所得原液效價為1.1×108 pfu/ml。將各小鼠之右下肺葉採集至含有玻璃珠粒及1 mL PBS之2 mL螺帽管中。將此樣品在-80℃下冷凍直至進行空斑分析。在進行空斑分析前24小時，以500,000個細胞/孔/2毫升接種6孔培養盤之Vero CC81細胞。將細胞在37℃下在5% CO2 中培育24小時。在分析當天，使用Roche Magnalyzer將肺均質化，將肺組織勻漿經由以＞10,000 × g離心澄清，在PBS中連續稀釋，添加至Vero CC81細胞之單層中且在37℃與5% CO2 下培育1小時，之後將細胞用含有0.8%瓊脂糖之培養基覆蓋。三天後，單層經中性紅生存力染色劑染色以有助於進行空斑觀測。列舉每病毒稀釋之空斑數目以產生空斑形成單位/肺葉(pfu/葉)。將相等數目之10-11週大的C57BL/6J 288/330 DPP4小鼠隨機分配至各治療組以用於此等研究。各組由10隻小鼠(5隻雄性/5隻雌性)構成。經由經口管飼(P.O.)一天兩次(BID)在-2小時開始且接著此後每12小時遞送EIDD-2801或媒劑對照。在時間0 hpi處在用稀釋於PBS中之0.05 mL的5×104 空斑形成單位(PFU)之MERS菌株之劑量進行鼻內感染之前將小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪之混合物麻醉。每日稱重所有小鼠，且每日藉由全身體積描記法分析小鼠子組(每治療組4隻雄性)以確定肺部功能。在5dpi處死之後，評定肺之肺出血得分。接著移除組織以用於病毒肺效價及病理學。採集大左葉以用於病理學且採集左下葉以用於病毒效價。經由全身體積描記法(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)每日監測一次肺部功能。在感染之前選擇經指定以用於此分析之小鼠。簡言之，在體積變化描記器中的30分鐘環境適應時間之後，每2秒記錄11個參數之資料，持續5分鐘。
在Graphpad Prism 7中進行所有統計資料分析。用特定統計檢驗來確定各終點之統計顯著性。對於各檢驗，將p值＜0.05視為顯著。對於起始重量百分比及全身體積描記法，吾等進行雙向ANOVA及鄧內特氏多重比較檢驗。對於肺出血，吾等進行單向ANOVA與克魯斯瓦爾-沃利斯多重比較檢驗。
感染有MERS之小鼠係經EIDD-2801治療。治療對肺出血得分之效果可見於圖15。 實例32：用於評估Vero細胞中EIDD-2801之細胞攝取及代謝的方法
三個24孔培養盤以每孔0.350 × 106 /mL活細胞之接種密度接種原代vero細胞。將培養盤在37℃/5% CO2 下培育隔夜以使細胞附著。製備EIDD-2801於100%二甲亞碸中之40 mM溶液。自40 mM儲備溶液，在25 mL完全杜爾貝科氏改良伊格爾培養基中製備20 μM EIDD-2801溶液。對於化合物處理培養盤，抽吸培養基，且將1.0 mL含20 μM EIDD-2801之完全杜爾貝科氏改良伊格爾培養基添加至適當孔中。在不添加化合物之情況下製備單獨之細胞培養盤。接著將培養盤在37℃/5% CO2 下培育以下時間點：1、2、3、4、6、16及24小時。在0小時對未經處理之培養盤進行取樣。在期望時間點培育之後，將細胞用1.0 mL DPBS洗滌2×。藉由將500 µL之70%乙腈/30%水外加內標物添加至用EIDD-2801處理之各孔中來提取細胞。用每孔500 µL之70%乙腈/30%水提取未經處理之空白培養盤。將樣品上下吸移若干次。將樣品轉移至標記之微量離心管。將樣品在4℃下以16,000 × g離心10分鐘。將300 µL之上清液轉移至標記之HPLC小瓶，且藉由LC-MS/MS分析樣品。結果展示於表 11 中。表 11 ：
分析物 Cmax tmax AUC0-＞t
分析物 (pmol/M細胞) (h) (pmol•h/M細胞)
EIDD-1931 (Nuc) 13.5 24 228.6
EIDD-2061 (TP) 872.0 16 13850
EIDD-2801 (親本) 121.2 3 1724
實例33：用於評估Huh-7細胞中EIDD-2801之細胞攝取及代謝的方法
四個24孔培養盤以每孔0.35 × 106 /mL活細胞之接種密度接種Huh-7細胞。將培養盤在37℃/5% CO2 下培育隔夜以使細胞附著。在100%二甲亞碸中製備40 mM EIDD-2801儲備溶液。自40 mM溶液，藉由將12.5 μL EIDD-2801吸移至培養基中來製備EIDD-2801於25 mL完全杜爾貝科氏改良伊格爾培養基中之20 μM溶液。對於化合物處理培養盤，抽吸培養基，且將1.0 mL含20 μM EIDD-2801溶液之完全杜爾貝科氏改良伊格爾培養基添加至適當孔中。單獨之細胞培養盤未添加化合物且經抽吸並經不具有化合物之培養基置換。將培養盤在37℃/5% CO2 下培育以下時間點：1、2、3、4、6、16及24小時。未經處理之培養盤為0小時樣品。在期望時間點培育之後，將細胞用1.0 mL DPBS洗滌2×。藉由將500 µL之70%乙腈/30%水外加內標物添加至用EIDD-2801處理之各孔中來提取細胞。在不含有內標物的情況下用每孔500 µL之70%乙腈/30%水提取未經處理之空白培養盤。將樣品上下吸移若干次。將樣品轉移至標記之微量離心管。將樣品在4℃下以16,000 × g離心10分鐘。將350 µL之上清液轉移至標記之5 mL管中或若樣品未經乾燥，則置於標記之HPLC小瓶中。藉由LC-MS/MS分析樣品。結果展示於表 12 中。表 12 ：
分析物 Cmax tmax AUC0 -＞t
分析物 (pmol/M細胞) (h) (pmol•h/M細胞)
EIDD-1931 (Nuc) 29.0 24 449.2
EIDD-2061 (TP) 1113.3 24 14640
EIDD-2801 (親本) 77.5 2 1025
實例34：用於評估HepG2細胞EIDD-2801中之細胞攝取及代謝的方法
三個24孔培養盤以每孔0.350 × 106 /mL活細胞之接種密度接種原代vero細胞。將培養盤在37℃/5% CO2 下培育隔夜以使細胞附著。製備EIDD-2801於100%二甲亞碸中之40 mM儲備溶液。自40 mM溶液，在25 mL完全RPMI培養基中製備20 μM EIDD-2801溶液。對於化合物處理培養盤，抽吸培養基，且將1.0 mL含20 μM EIDD-2801之完全RPMI培養基添加至適當孔中。在不添加化合物之情況下製備單獨之細胞培養盤。接著將培養盤在37℃/5% CO2 下培育以下時間點：1、2、3、4、6、16及24小時。在0小時對未經處理之培養盤進行取樣。在期望時間點培育之後，將細胞用1.0 mL DPBS洗滌2×。藉由將500 µL之70%乙腈/30%水外加內標物添加至用EIDD-2801處理之各孔中來提取細胞。用每孔500 µL之70%乙腈/30%水提取未經處理之空白培養盤。將樣品上下吸移若干次。將樣品轉移至標記之微量離心管。將樣品在4℃下以16,000 × g離心10分鐘。將300 µL之上清液轉移至標記之HPLC小瓶，且藉由LC-MS/MS分析樣品。結果展示於表 13 中。表 13 ：
分析物 Cmax tmax AUC0 -＞t
   (pmol/M細胞) (h) (pmol•h/M細胞)
EIDD-1931 (Nuc) 13.4 16 249.8
EIDD-2061 (TP) 470.3 16 299.8
EIDD-2801 (親本) 18.9 3 360.3
實例35：用於評估CEM細胞中EIDD-2801之細胞攝取及代謝的方法
三個24孔培養盤以每孔2 × 106 /mL活細胞之接種密度接種原代vero細胞。將培養盤在37℃/5% CO2 下培育隔夜以使細胞附著。製備EIDD-2801於100%二甲亞碸中之40 mM儲備溶液。自40 mM溶液，在25 mL完全RPMI培養基中製備40 μM EIDD-2801溶液。對於化合物處理培養盤，抽吸培養基，且將1.0 mL含40 μM EIDD-2801之完全RPMI培養基添加至適當孔中。在不添加化合物之情況下製備單獨之細胞培養盤。接著將培養盤在37℃/5% CO2 下培育以下時間點：1、2、3、4、6、16及24小時。在0小時對未經處理之培養盤進行取樣。在期望時間點培育之後，將細胞用1.0 mL DPBS洗滌2×。藉由將500 µL之70%乙腈/30%水外加內標物添加至用EIDD-2801處理之各孔中來提取細胞。用每孔500 µL之70%乙腈/30%水提取未經處理之空白培養盤。將樣品上下吸移若干次。將樣品轉移至標記之微量離心管。將樣品在4℃下以16,000 × g離心10分鐘。將300 µL之上清液轉移至標記之HPLC小瓶，且藉由LC-MS/MS分析樣品。結果展示於表 14 中。表 14 ：
分析物 Cmax tmax AUC0-＞t
   (pmol/M細胞) (h) (pmol•h/M細胞)
EIDD-1931 (Nuc) 0.3 3 5.8
EIDD-2061 (TP) 171.3 24 2355
EIDD-2801 (親本) 5.4 4 85.3
實例36：EIDD-1931 COVID-19 (SARS-2)活性
遵循用於實例18中之相同方案來測試EIDD-1931抗SARS CoV2之活性。結果展示於表 15 中。表 15 ：
病毒 細胞株 EC50 (µM) EC90 (µM) CC50 (µM)
COVID-19 Vero 0.3 - ＞10
SARS/COVID-19 nsp12嵌合體-luc Huh-7 0.07 - -
實例37：I期人類資料
在首次用於人體、1期、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究中在健康志願者中評估單一劑量及多次劑量之EIDD-2801，此包括評估食品對藥代動力學之效果。參見Painter, W.等人, Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Compound, Molnupiravir, with Activity Against SARS-CoV-2, MedRxiv, 2020年12月14日, https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20235747，其以全文引用之方式併入本文中。
將符合條件的個體以3:1比率隨機分組至研究之單次及多次遞增劑量部分中之EIDD-2801或安慰劑。各群體包含8位個體，其中在單次遞增劑量部分中投與50至1600 mg之單一經口劑量，且在多次遞增劑量部分中投與50至800 mg之每日兩次(BID)劑量持續5.5天。在完成給藥之後隨訪個體14天以供評定安全性、耐受性及藥代動力學。將食品效果評估中之個體以1:1比率隨機分組至進食狀態下之200 mg EIDD-2801，隨後禁食狀態下之200 mg EIDD-2801，或反之亦然，給藥之間具有14天清除期。膠囊調配物用於研究之所有部分中，除≤800 mg之單次遞增劑量之外，其中使用口服溶液調配物。
六十四位個體接受單一劑量之50至1600 mg的EIDD-2801或安慰劑；55位個體接受50至800 mg的EIDD-2801或安慰劑BID持續5.5天；且在14天之清除期之後，10位個體在進食狀態下接受單一劑量之200 mg EIDD-2801，隨後在禁食狀態下接受單一劑量之200 mg EIDD-2801，或反之亦然。另外，多次遞增劑量部分中之1位個體接受800 mg EIDD-2801 BID持續3天，但研究者在第4天對個體停止給藥。所有個體完成方案指定之研究程序及評定。
個體年齡介於19歲與60歲之間，其中平均身體質量指數介於24.4與25.4 kg/m2 之間。大多數個體為白種人及男性。群體之間的個體人口統計學不存在其他明顯差異，除年齡之外，其中平均年齡在食品效果評估群體、50-mg EIDD-2801單一劑量群體及100-mg EIDD-2801多次劑量群體中更高。
使用日期為2014年3月的微生物學及傳染病之劃分(Division of Microbiology and Infectious Diseases；DMID)毒性分級對不良事件進行分級。
單次遞增劑量。 總體而言，37.5%之個體報導不良事件(表 16 )。不存在明顯劑量相關趨勢，其中在投與安慰劑後(43.8%)報導不良事件之個體比例比在投與EIDD-2801後(35.4%)更高。在投與EIDD-2801後報導僅1個中度不良事件(頭痛；2級)，此出現在400-mg劑量下。在投與安慰劑後，一位個體亦報導中度不良事件(噁心及頭痛；2級)。未報導重度(3級)不良事件。最頻繁報導的不良事件為頭痛，其由投與安慰劑之18.8%個體及投與EIDD-2801之12.5%個體報導。
多次遞增劑量。 總體而言，44.6%之個體報導不良事件(表 17 )。不存在明顯劑量相關趨勢，其中在投與安慰劑後(50.0%)報導不良事件之個體比例比在投與EIDD-2801後(42.9%)更高。除報導口咽疼痛、四肢疼痛及流感病毒樣疾病之中度(2級)事件之1位個體之外，所有不良事件在嚴重程度方面為輕度(1級)。最頻繁報導的不良事件為腹瀉，其由投與EIDD-2801之7.1%個體及投與安慰劑之7.1%個體報導。在多個BID劑量之800 mg EIDD-2801之後，由於輕度軀幹、斑丘疹、瘙癢皮疹之不良事件，一位個體在第4天停止研究藥物投藥，研究者考慮該不良事件與研究藥物相關。在停藥之後，向個體投與強效局部類固醇治療及抗組織胺，且在18天內解決搔癢症及皮疹兩者。
食品效果評估。 食品效果評估中之三位個體各自報導1個不良事件，其在嚴重程度方面皆為輕度(1級)。表 16 ：
   安慰劑 (N = 16) 50 mg (N = 6) 100 mg (N=6) 200 mg (N = 6) 400 mg (N = 6) 600 mg (N = 6) 800 mg (N = 6) 1200 mg (N = 6) 1600 mg (N = 6)
總計(n, [nE]) 7 [12] 2 [4] --- 3 [4] 3 [5] 4 [7] 2 [5] 1 [2] 2 [8]
嚴重程度 輕度(1級) 7 [10] 2 [4] --- 3 [4] 3 [4] 4 [7] 2[5] 1 [2] 2 [8]
中度(2級) 1 [2] --- --- --- 1[1] --- --- --- ---
重度(3級) --- --- --- --- --- --- --- --- ---
相關 2 [4] 1 [1] --- 2 [3] --- 1 [1] --- --- ---
由超過1 位個體(n)報導之較佳術語
頭痛 3 1 --- --- 1 3 1 --- ---
導管部位疼痛* 1 --- --- --- 1 1 --- --- ---
噁心 1 --- --- 1 --- 1 --- --- ---
流鼻涕 1 --- --- --- ---    1 1 ---
背痛 --- --- --- --- --- 1 1 --- ---
感覺熱 --- --- --- --- 2 --- --- --- ---
四肢疼痛 1 1 --- --- --- --- --- --- ---
縮寫：n =具有不良事件之個體數目；nE =不良事件之數目；N=個體之數目。 *靜脈插管部位疼痛表 17 ：
   安慰劑 BID (N = 14) 50 mg BID (N = 6) 100 mg BID (N = 6) 200 mg BID (N = 6) 300 mg BID (N = 6) 400 mg BID (N = 6) 600 mg BID (N = 6) 800 mg BID (N = 6)
總計(n. [uE]) 7 [11] 2 [2] 3 [3] 3 [9] 2 [3] 3 [5] 2 [2] 3 [5]
嚴重程度 輕度(1級) 7 [11] 2 [2] 3 [3] 3 [6] 2 [3] 3 [5] 2 [2] 3 [5]
中度(2級) --- --- --- 1 [3] --- --- --- ---
重度(3級) --- --- --- ... --- --- --- ---
相關 3 [4] --- --- 2 [3]--- 1 [1] --- 1 [1] 3 [4]
由超過1位個體(n)報導之較佳術語
腹瀉 1 --- --- 1 --- --- 1 1
背痛 --- --- 2 --- 1 --- --- ---
頭痛 --- --- 1 --- 2 --- --- ---
嗜睡 2 --- --- --- --- 1 --- ---
縮寫：BID =每日兩次；n =具有不良事件之個體數目；nE =不良事件之數目；N =個體之數目。
此研究中未報導嚴重不良事件且在更高劑量之EIDD-2801下不存在增加不良事件之頻率或嚴重程度的趨勢。
在臨床實驗室、生命體徵及心電圖資料中不存在臨床上顯著的發現或劑量相關趨勢。一項實現研究性新藥之研究的劑量限制性毒性(在犬中，最靈敏物種)為骨髓毒性且包括血小板計數之可逆減少；然而，此研究中未發現血液參數之臨床顯著變化。
在達至最大耐受劑量之前停止劑量遞增，此係因為超過了基於根據季節性及大流行性流感之動物模型按比例調整期預期有效的血漿暴露量。 藥代動力學
單次遞增劑量。 EIDD-2801之濃度一般在劑量至多800 mg下不可定量，除600及800 mg之劑量之後的0.25小時時間點(其中濃度分別在5及4位個體中可定量)及800 mg之劑量之後的0.5小時時間點(其中濃度在所有個體中可定量)之外。在1200及1600 mg之劑量下，EIDD-2801之濃度在所有個體中在給藥後0.25與1.5小時之間的1個或更多個時間點處可定量。對於劑量≤400 mg，不可計算EIDD-2801藥代動力學參數；然而，在劑量≥600 mg時，可計算最大觀測濃度(Cmax )、Cmax 之時間(tmax )及最後可定量濃度之時間。在投與600至1600 mg EIDD-2801後，平均Cmax 之值為至多13.2 ng/mL且中位tmax 之值在0.25與0.75小時之間。應注意，EIDD-2801濃度僅表示EIDD-1931濃度之大約0.2%且EIDD 2801之tmax 出現在600-mg劑量之第一取樣時間點處，且因此Cmax 可能被低估。在≥800 mg之劑量下，在尿液中偵測到痕量之EIDD-2801，其表示劑量之大約0.002%。
在經口投與至多800 mg之劑量的EIDD-2801之後，EIDD-1931快速出現在血漿中，其中在所有劑量群體中，中位tmax 為給藥後1.00小時，之後血漿濃度以基本上單相方式下降，其中幾何平均末端消除半衰期(t1/2 )在給藥後0.910與1.29小時之間(表 18 及圖 16 至圖 18 )。然而，在1200及1600 mg之劑量下，中位tmax 經延遲，其中中位tmax 分別出現在1.75及1.50小時處。可定量1200及1600 mg之劑量下的血漿濃度，以及第二個較慢的消除期，其中平均t1/2 較長，值分別為1.81及4.59小時。表 18 ：
參數 50 mg (N = 6) 100 mg (N = 6) 200 mg (N = 6) 400 mg (N = 6) 600 mg (N = 6) 800 mg (N = 6) 1200 mg (N = 6) 1600 ms (N = 6)
AUClast (ng.h/mL) 415 (27.4) 917 (27.5) 1810 (20.0) 4000 (20.2) 6120 (21.6) 8720 (10.4) 13800 (11.7) 20700 (31.4)
AUCinf (ng.h/mL) 432 (26.5) 932 (27.0) 1830 (19.6) 4010 (20.2) 6130 (21.4) 8740 (104) 13800 (11.8) 20700 (31.4)
Cmax (ng/mL) 223 (46.2) 454 (42.2) 926 (126) 1850 (22.7) 2720 (27.0) 3640 (13.4) 4500 (17.9) 6350 (20.6)
tmax (h) 1.00 (0.517- 1.00) 1.00 (0.500- 1.50) 1.00 (0.500- 1.00) 1.00 (0.500- 1.00) 1.00 (1.00- 1.00) 1.00 (0.500- 1.00) 1.75 (1.00- 2.50) 1.50 (1.00- 2.00)
t1/2 (h) 0.945 (12.1) 0.907 (10.1) 1.02 (16.4) 1.03 (8.86) 1.06 (10.3) 1.29 (7.10) 1.81 (73.5) 4.59 (71.6)
Ae0-24 (mg) 0.323 (53.6) 1.03 (68.1) 1.51 (86.2) 5.47 (108) 14.4 (47.7) ISO (14.7) 53.7 (414) 84.4 (29.9)
Fe0-24 (%) 0.820 (53.6) 1.31 (68.1) 0.958 (86.2) 1.74 (108) 3.05 (47.7) 2.86 (14.7) 5.69 (414) 6.70 (29.9)
呈現幾何平均值(變化係數百分比)，除其中呈現中值(最小-最大)之tmax 之外。 縮寫：Ae0-24 =給藥後時間0至24小時在尿液中回收的所投與劑量之量；AUCinf =自時間0外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積；AUClast =自時間0至最後可量測非零濃度的血漿濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大觀測濃度；Fe0-24 =給藥後時間0至24小時在尿液中回收的所投與劑量之百分比；N =個體之數目；t1/2 =表觀末端消除半衰期；tmax =最大觀測濃度之時間。
一般明確定義血漿濃度-時間曲線，其中自時間0外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUCinf )之百分比對於所有個體外推＜10%。當使用冪模型(ln[參數] =截距+斜率× ln[劑量] +隨機誤差)評定時，平均Cmax 以劑量-比例方式增加，其中90%置信區間為一。類似地，平均AUCinf 以近似地劑量-比例方式增加；然而，90%置信區間之下限略微高於一(表 19 )。表 19 ：
參數 n 斜率 (90%置信區間) 個體之間的幾何變化係數 缺少擬合P值
AUCinf (ng.h/mL) 36 1.07(1.02,1.13) 21.5 0.9724
AUClast (ng.h/mL) 36 1.09(1.03,1.15) 21.9 0.9750
Cmax (ng/mL) 36 1.01 (0.927,1.08) 29.8 0.9996
給藥後時間0至24小時在尿液中排出的EIDD-1931之量(Ae0-24 )隨劑量超比例地增加，且表觀清除率(CLR )存在類似的增加趨勢。0.820% (在50-mg劑量下)與6.70% (在1600-mg劑量下)之間的劑量在尿液中以EIDD-1931形式排出，且總量之大部分一般在給藥後前4小時內排出。
多次遞增劑量。 EIDD-2801之濃度一般在劑量≤400 mg BID時不可定量且不可計算藥代動力學參數。EIDD-2801之濃度在4位個體中在第1天給藥後0.5或1小時及在3位個體中在第6天給藥後0.5小時在600-mg BID劑量下可定量。在800-mg劑量下，EIDD-2801之濃度自除1位個體外之所有個體在第1天及第6天給藥後0.5小時，但不在其他時間點處可定量，與單次遞增劑量一致。
在經口投與EIDD-2801之後，EIDD-1931快速出現在血漿中，其中所有劑量群體之中位tmax 介於第1天及第6天給藥後的1.00與1.75小時之間(表 20 及圖 17 )。對於所有劑量，血漿濃度在第1天以基本上單相方式下降，其中平均t1/2 之範圍介於0.918至1.18小時。類似地，血漿濃度在第6天對於劑量≤200 mg BID之個體且對於300-mg BID及400-mg BID劑量下之大部分個體以基本上單相方式下降。對比地，對於300-mg及400-mg劑量中之每一者下之1位個體且對於600-mg BID及800-mg BID劑量下之所有個體，在第6天出現第二個較慢的消除期，此反映在劑量≥200 mg時，平均t1/2 隨劑量增加而增加。值得注意的，在600-mg BID劑量下，明確定義之末端消除階段之缺乏混淆了對大部分個體之t1/2 之評估。在800-mg BID劑量下，平均t1/2 為7.08小時。表 20 ：
   第1天 第6天
參數 50 mg (N = 6) 100 mg (N = 6) 200 mg (N = 6) 300 mg (N = 6) 400 mg (N = 6) 600 mg (N = 6) 800 mg (N = 6) 50 mg (N = 6) 100 mg (N = 6) 200 mg (N = 6) 300 mg (N = 6) 400 mg (N = 6) 600 mg (N = 6) 800 mg (N = 5)
AUCτ (ng.h/mL) 461 (15.7) 854 (19.8) 1660 (15.3) 3080 (17.3) 3800 (19.5) 6110 (26.9) 8190 (215) 432 (14.9) 968 (15.3) 1730 (25.2) 2960 (16.2) 3710 (21.6) 7110 (28.2) 8330 (179)
AUClast (ng.h/mL) 444 (17.3) 835 (19.9) 1640 (15.5) 3080 (17.4) 3790 (19.5) 6110 (26.9) 8180 (21.5) 414 (16.2) 947 (15.7) 1720 (26.0) 2980 (16.3) 3730 (21.6) 7250 (28.1) 8450 (18.5)
AUCinf (ng.h/mL) 461 (15.7) 855 (19.8) 1660 (15.3) 3090 (17.4) 3800 (19.5) 6680* (17.6) 8200 (21.6) — - — — — --- —
Cmax (ng/mL) 223 (19.4) 395 (18.5) 766 (16.3) 1280 (15.2) 1530 (23.2) 2160 (314) 2770 (133) 188 (8.67) 434 (14.0) 742 (32.1) 1100 (20.6) 1470 (20.9) 2240 (20.9) 2970 (16.8)
tmax (h) 1.00 (1.00- 1.00) 1.25 (1.00- 2.03) 1.50 (1.00- 1.50) 1.50 (1.00- 1.50) 1.50 (1.00- 2.00) 1.75 (1.00- 6.00) 1.75 (1.50 - 2.50) 100 (1.00 - 1.50) 1.25 (1.00- 1.50) 1.50 (0.500- 1.50) 1.50 (1.00- 2.00) 1.50 (1.00- 1.50) 1.75 (1.50- 2.50) 1.50 (1.00- 2.02)
MRCmax NC NC NC NC NC 329* (87.7) 512 (30.6) NC NC NC NC NC NC 413
Figure 02_image602
(28.1)
t1/2 (h) 0.937 (14.0) 0.918 (9.08) 0.960 (10.4) 1.09 (17.7) 1.05 (13.1) 1 16* (3.50) 1.18 (7.28) 0.968 (15.5) 0.970 (15.8) 1.24 (36.4) 1.71 (47.1) 1.20* (9.58) NC 7.08
Figure 02_image604
(154)
RAauc τ --- --- --- --- --- --- --- 0.938 (7.80) 1.13 (9.25) 1.04 (18.0) 0.961 (14.7) 0.977 (11.7) 1.16 (12.2) 1.09 (11.8)
RACmax --- --- --- --- --- --- --- 0.843 (16.0) 1.10 (11.4) 0.969 (23.8) 0.861 (14.3) 0.962 (18.5) 1.04 (20.0) 1.09 (715)
Ae0-12 (mg) 0.391 (55.7) 0.993 (96.9) 1.38 (81.8) 3.37 (57.4) 4.57 (57.0) 11.9 (22.9) 22.7 (34.4) 0.336 (64.5) 0.915 (48.0) 1.76 (85.5) 3.14 (63.4) 5.32 (47.5) 164 (39.9) 18.9 (81.6)
Fe0-12 (%) 0.993 (55.7) 1.26 (96.9) 0.879 (81.8) 1.43 (57.4) 1.45 (57.0) 2.52 (22.9) 3.61 (34.4) 0.854 (64.5) 1.16 (48.0) 1.12 (85.5) 1.33 (63.4) 1.69 (47.5) 3.48 (39.9) 3.00 (81.6)
* N=5; †N=3
Figure 02_image606
N=4縮寫 ： Ae0-12 = 給藥後時間 0 至 12 小時在尿液中回收的所投與劑量之量 ； AUC τ = 給藥時間間隔期間血漿濃度 - 時間曲線下面積 ； AUCinf = 自時間 0 外推至無窮大的血漿濃度 - 時間曲線下面積 ； AUClast = 自時間 0 至最後可量測非零濃度的血漿濃度 - 時間曲線下面積 ； Cmax = 最大觀測濃度 ； Fe0-12 = 給藥後時間 0 至 12 小時在尿液中回收的所投與劑量之百分比 ； MR = 代謝率 ； N = 個體之數目 ； NC = 未計算 ； RA = 累積率 ； t1/2 = 表觀末端消除半衰期 ； tmax = 最大觀測濃度之時間。
不存在累積跡象，其中在所有劑量下，基於給藥時間間隔期間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ )及Cmax 之幾何平均累積率分別介於0.938與1.16之間及介於0.843與1.10之間。
在第1天，當使用冪模型評定時，平均Cmax 及AUCinf 以近似地劑量-比例方式增加。然而，Cmax 之90%置信區間之上限略微低於一且AUCinf 之90%置信區間之下限略微高於一(表 21 )。在第6天，平均Cmax 以劑量-比例方式增加，其中90%置信區間為一。類似地，平均AUCτ 以近似地劑量-比例方式增加；然而，90%置信區間之下限略微高於一(表 21 )。表 21 ：
      第1天    第6天
參數 n 斜率 (90%置信區間) 個體之間的幾何變化係數 缺少擬合P值 n 斜率 (90%置信區間) 個體之間的幾何變化係數 缺少擬合P值
AUCinf (ng.h/mL) 53 1.10 (1.06,1.14) 19.6 0.3149 --- --- --- ---
AUClast (ng.h/mL) 54 1.11 (1.07,1.15) 20.8 0.4483 --- --- --- ---
AUCτ (ng.h/mL) --- --- --- --- 41 1.08 (1.02,1.14) 20.5 0.3670
Cmax (ng/mL) 54 0.957 (0.916, 0.998) 20.1 0.7011 41 0.971 (0.915, 1.03) 20.3 0.7798
投與膠囊調配物之多劑量群體的第1天之AUCinf 類似於投與溶液調配物之對應單一劑量群體之AUCinf ，其中幾何平均比率介於0.91與1.09之間。幾何平均Cmax 在給藥有膠囊調配物之後略微降低，其中幾何平均比率介於0.76與1.00之間，且在更高劑量下比率趨於更小。中位tmax 在投與膠囊調配物之後的至多0.75小時後出現，其中在劑量≥600 mg BID時差異最大。因此，似乎吸收程度類似於溶液及膠囊調配物，但膠囊之吸收速率似乎略微地更慢。然而，應謹慎解釋此等資料，此係因為此不為交叉研究。
介於0.854%與3.61%之間的劑量在第1天及第6天在尿液中以EIDD-1931形式排出，且類似於單一劑量，大部分在給藥後前4小時排出(表 19 )。在劑量≤200 mg BID時，在給藥時間間隔期間在尿液中回收的所投與劑量之百分比(Fe0-τ )或CLR 中不存在一致的劑量相關趨勢。然而，在劑量＞200 mg BID時，存在Fe0-τ 及CLR 隨劑量增加之趨勢，其中劑量自200至800 mg BID之4倍增加引起第1天給藥時間間隔期間在尿液中回收的劑量之量(Ae0-τ )的16倍增加及第6天Ae0-τ 的11倍增加。
食物效果。 EIDD-2801之濃度一般不可定量且不可計算藥代動力學參數。EIDD-1931之濃度在給藥後0.25小時對於禁食狀態下之2位個體可定量，但對進食狀態下之個體不可定量。進食狀態下之第一可定量濃度在給藥後0.5與1.5小時之間。
在進食狀態下投與200 mg EIDD-2801後，EIDD-1931之tmax 出現較晚，其中中位數為給藥後3.00小時與給藥後1.00小時(表 22 及圖 18 )。一般而言，進食狀態下的較慢吸收率及較晚tmax 反映在更低Cmax 中；然而，1位個體之兩種治療具有類似曲線。與禁食狀態相比，平均Cmax 在進食狀態下降低大約36%，但暴露量(由AUCinf 評定)對於進食及禁食狀態兩者為類似的且證實吸收程度為類似的。在Cmax 之後，EIDD-1931之濃度在進食及禁食狀態下以基本上單相方式下降且直至在進食狀態下給藥後9與15小時之間及在禁食狀態下6與9小時之間保持可定量。平均t1/2 在進食與禁食治療之間類似，其中值分別為1.09及0.977小時。尿液藥代動力學參數類似於針對單次遞增劑量報導之彼等。表 22 ：
參數 200 mg禁食 (N = 10) 200 mg進食 (N = 10)
AUClast (ng.h/mL) 1950 (29.9) 1870 (29.0)
AUCinf (ng.h/mL) 1980 (29.3) 1890 (28.8)
Cmax (ng/mL) 893 (36.8) 575 (27.7)
tmax (h) 1.00 (1.00 - 2-50) 3.00 (2.00-4.00)
t1/2 (h) 0.977(13.0) 1.09(16.3)
FEAUCinf --- 0.955 (9.7)
FECmax --- 0.644 (22.5)
Ae0-24 (mg) 1.76(45.6) 1.63 (54.2)
Fe0-24 (%) 1.12(45.6) 1.04 (54.2)
呈現幾何平均值(變化係數百分比)，除其中呈現中值(最小-最大)之tmax 之外。 縮寫：Ae0-24 =給藥後時間0至24小時在尿液中回收的所投與劑量之量；AUCinf =自時間0外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積；AUClast =自時間0至最後可量測非零濃度的血漿濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大觀測濃度；Fe0- 24 =給藥後時間0至24小時在尿液中回收的所投與劑量之百分比；FEAUCinf =自時間0外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積之比率(進食禁食)；FECmax =最大觀測濃度之比率(進食:禁食)；t1/2 =表觀末端消除半衰期；tmax =最大觀測濃度之時間。
存在對抗具有大流行性潛能之冠狀病毒之抗病毒藥物的顯著需求，該抗病毒藥物一般為安全的且良好耐受且可在門診環境中容易地投與。投與EIDD-2801之經口途徑使得其為適當的且適宜用於向門診病人投藥。
對熟習此項技術者顯而易見的係，可在不背離本發明之範疇或精神的情況下，對本發明進行各種修改及變化。考慮到本文所揭示之本發明之說明書及實踐，本發明之其他實施例對熟習此項技術者將為顯而易見的。意欲將本說明書及實例僅視為例示性的，其中本發明之真正範疇及精神藉由以下申請專利範圍指示。
併入於本說明書中且構成本說明書之一部分的附圖示出了若干下文所描述之態樣。
圖1為示出製備β-D-N-羥基胞苷之流程。合成步驟為a.)三級丁基二甲基矽基氯、4-二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、二氯甲烷；b.) (2,4,6-iPr)PhSO2 Cl、二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、二氯甲烷；c.) NH2 OH-HCl、二異丙基乙胺、二氯甲烷；d.) F-源；及e.)水性NH2 OH、AcOH，50℃。
圖2示出某些例示性化合物。
圖3示出某些例示性化合物。
圖4展示用例示性化合物治療之小鼠的平均血漿濃度及藥代動力學參數。
圖5展示用例示性化合物治療之小鼠的小鼠器官中之核苷累積。
圖6展示用例示性化合物治療之小鼠的小鼠器官中之三磷酸累積。
圖7展示經口投與EIDD-1931 (100 mg/kg)之食蟹獼猴的N4-羥基胞苷核苷組織濃度。
圖8展示靜脈內投與EIDD-1931 (10 mg/kg)之食蟹獼猴的N4-羥基胞苷核苷組織濃度。
圖9展示向食蟹獼猴經口投與之化合物之結構。
圖10展示經口投與酯衍生物之食蟹獼猴的平均N4-羥基胞苷核苷血漿濃度。
圖11展示經口投與酯衍生物之食蟹獼猴的血漿中的N4-羥基胞苷核苷之平均最大濃度。
圖12展示EIDD-2801防治性治療對感染SARS之小鼠之肺病毒效價的影響。
圖13展示EIDD-2801治療時間對感染SARS之小鼠之肺出血得分的影響。
圖14展示EIDD-2801治療時間對感染SARS之小鼠之肺病毒效價的影響。
圖15展示EIDD-2801治療對感染MERS之小鼠之肺出血得分的影響。
圖16展示EIDD-1931 (50-1600 mg EIDD-2801單次遞增劑量)之算術平均血漿濃度。
圖17展示EIDD-1931 (50-800 mg EIDD-2801每日兩次多次遞增劑量)在第1天(頂部)及第6天(底部)之算術平均血漿濃度。
圖18展示EIDD-1931 (食物效果)之算術平均血漿濃度。
Figure 110104831-A0101-11-0001-1

Claims (77)

  1. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XXI化合物，
    Figure 03_image001
    式 XXI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 R1 為H、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    或
    Figure 03_image027
    ， 其中R6 為烷基或碳環基。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  4. 一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  5. 一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  6. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image545
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  7. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image547
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  8. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式I化合物，
    Figure 03_image019
    式 I 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所連接之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    ； Y1 為O或S； Y3 為OH或BH3 - M+ ，其中M為Li、Na、K、NH4 、(CH3 CH2 )3 NH、(CH3 CH2 CH2 CH2 )4 N； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至該α-碳之胺基一起形成環；及 R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中R1 為氫、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    或
    Figure 03_image181
    。
  11. 如請求項8之醫藥組合物，其中R'為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
  12. 如請求項8之醫藥組合物，其中R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
  13. 如請求項8之醫藥組合物，其中該化合物係選自以下：
    Figure 03_image304
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  14. 如請求項8之醫藥組合物，其中該化合物係選自以下：
    Figure 03_image294
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  15. 如請求項8之醫藥組合物，其中該化合物係選自以下：
    Figure 03_image296
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  16. 如請求項8之醫藥組合物，其中該化合物係選自以下：
    Figure 03_image300
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  17. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其中該化合物為式II化合物，
    Figure 03_image183
    式 II 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Y為N或CR'； Z為N或CR''； R'為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基或羰基，其中R'視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所鍵結之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中R'為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
  19. 如請求項17之醫藥組合物，其中R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
  20. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式III化合物，
    Figure 03_image237
    式 III 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CH2 、CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； Z為N或CR''； R''為氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環基、雜碳環基、環烷基、雜環基、羥基、硫醇基或羰基，其中R''視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所鍵結之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中R''為甲基、氟、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、硫基甲基、羧酸、甲醯基、乙烯基或乙炔基。
  22. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式IV化合物，
    Figure 03_image239
    式 IV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 X為CHCH3 、C(CH3 )2 、CHF、CF2 或CD2 ； R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H，或與其所鍵結之氧一起形成視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  23. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式V化合物，
    Figure 03_image241
    式 V 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 、-O-R2 、-O-R3 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  24. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式VI化合物，
    Figure 03_image243
    式 VI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 、-O-R2 及-O-R3 各自獨立地選自以下：視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 及R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該化合物具有式VIa-f，
    Figure 03_image245
    Figure 03_image247
    Figure 03_image249
    式 VIa 式 VIb 式 Vic
    Figure 03_image251
    Figure 03_image253
    Figure 03_image255
    式 VId 式 VIe 式 VIf 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  26. 如請求項24之醫藥組合物，其中該化合物選自以下：
    Figure 03_image298
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  27. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式VII化合物，
    Figure 03_image257
    式 VII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 、-O-R2 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R2 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  28. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式VIII化合物，
    Figure 03_image259
    式 VIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 、-O-R3 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  29. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式IX化合物，
    Figure 03_image261
    式 IX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 、-O-R3 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 、R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  30. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式X化合物，
    Figure 03_image263
    式 X 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  31. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XI化合物，
    Figure 03_image265
    式 XI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 及-O-R3 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 及R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  32. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XII化合物，
    Figure 03_image267
    式 XII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R1 及-O-R2 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R1 及R2 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  33. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XIII化合物，
    Figure 03_image269
    式 XIII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  34. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XIV化合物，
    Figure 03_image271
    式 XIV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 及-O-R3 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 及R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  35. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XV化合物，
    Figure 03_image273
    式 XV 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R3 及-O-R5 各自獨立地選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R3 及R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  36. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XVI化合物，
    Figure 03_image275
    式 XVI 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R2 係選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R2 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  37. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XVII化合物，
    Figure 03_image277
    式 XVII 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R3 係選自以下：視情況經取代之酯、視情況經取代之分支鏈酯、視情況經取代之碳酸酯、視情況經取代之胺基甲酸酯、視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R3 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  38. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式XIX化合物，
    Figure 03_image280
    式 XIX 或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，其中 -O-R5 係選自以下：視情況經取代之硫酯、視情況經取代之分支鏈硫酯、視情況經取代之硫代碳酸酯、硫代碳酸次磺醯酯、視情況經取代之硫代碳酸次磺醯酯、2-羥基丙酸酯、視情況經取代之2-羥基丙酸酯、視情況經取代之S-硫代碳酸酯、視情況經取代之二硫代碳酸酯、視情況經取代之硫代胺基甲酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基羰基、氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫羰基、視情況經取代之氧基甲基羰基、視情況經取代之氧基甲基硫羰基、氧基甲氧基硫代碳酸酯、視情況經取代之氧基甲氧基硫代碳酸酯、L-胺基酸酯、D-胺基酸酯、氧基甲氧基胺基酯、N-經取代之L-胺基酸酯、N,N-經二取代之L-胺基酸酯、N-經取代之D-胺基酸酯、N,N-經二取代之D-胺基酸酯、視情況經取代之次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、亞硫酸酯、硫酸酯、磺醯胺、視情況經取代之亞胺酸酯、視情況經取代之肼基甲酸酯、視情況經取代之肟基、視情況經取代之亞胺基、視情況經取代之醯亞胺基、視情況經取代之縮醛胺、視情況經取代之半胺醛、視情況經取代之縮醛、視情況經取代之半縮醛、視情況經取代之碳亞胺酯、視情況經取代之硫代碳亞胺酯、視情況經取代之碳醯亞胺基、視情況經取代之胺基甲醯胺酯、視情況經取代之胺基甲醯胺基、視情況經取代之硫縮醛、視情況經取代之S-醯基-2-硫乙基、(醯氧基苯甲基)醚、(醯氧基苯甲基)酯、PEG酯、PEG碳酸酯、視情況經取代之雙-(醯氧基苯甲基)酯、視情況經取代之(醯氧基苯甲基)酯或BAB酯，其中R5 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中R5 係選自以下：
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
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    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
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    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    ； R6 為氫、C2 -C7 正烷基、視情況經取代之C8 正烷基、C9 -C22 正烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、C3 -C9 環烷基、C11 -C22 環烷基、視情況經取代之C10 環烷基、環烯基、-O(C1 -C6 正烷基)、-O(視情況經取代之C7 正烷基)、-O(C8 -C21 正烷基)、-O(分支鏈烷基)、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、-N(C2 -C21 正烷基)2 、-N(視情況經取代之C1 烷基)2 、-NH(視情況經取代之C1 烷基)、-NH(C2 -C6 正烷基)、-NH(視情況經取代之C7 正烷基)、-NH(C8 -C15 正烷基)、-NH(視情況經取代之C16 正烷基)、-NH(C17 正烷基)、-NH(視情況經取代之C18 正烷基)、-NH(C19 -C21 正烷基)、-NH(分支鏈烷基)、-N(分支鏈烷基)2 、碳環胺基、雜碳環胺基、視情況經取代之芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至該α-碳之胺基一起形成環；及 R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環。
  40. 11、12、17至23或26至38中任一項之醫藥組合物，其中R1 、R2 、R3 及R5 各自獨立地選自H、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
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    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
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    Figure 03_image095
    、
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    、
    Figure 03_image099
    、
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    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    ； 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 不均為H； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至該α-碳之胺基一起形成環； R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  41. 如請求項24或25之醫藥組合物，其中R1 、R2 及R3 各自獨立地選自以下：
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    ； R6 為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、氰基或脂質，其中R6 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R7 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R8 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R8 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R9 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R9 視情況經一或多個相同或不同的R10 取代； R7 、R8 及R9 可與其所連接之α-碳及連接至該α-碳之胺基一起形成環； R8 及R9 可與其所連接之α-碳一起形成環； R10 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基，其中R10 視情況經一或多個相同或不同的R11 取代； R11 為氫、氘、羥基、疊氮基、硫醇基、胺基、氰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷氧基、碳環氧基、雜碳環氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、雜環氧基、環烷氧基、環烯氧基、烷基胺基、(烷基)2 胺基、碳環胺基、雜碳環胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、雜環胺基、環烷胺基、環烯胺基、烷基硫基、碳環基硫基、雜碳環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、聯烯基、亞磺醯基、胺磺醯基、磺醯基、脂質、硝基或羰基；及 脂質為經烷基取代之C11 -C22 高碳烷基、C11 -C22 高碳烷氧基、聚乙二醇或芳基，或如本文所描述之脂質。
  42. 如請求項1至41中任一項之醫藥組合物，其進一步包含推進劑。
  43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該推進劑為壓縮空氣、乙醇、氮氣、二氧化碳、氧化亞氮、氫氟烷烴(HFA)、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其組合。
  44. 一種加壓容器，其包含如請求項1至41中任一項之醫藥組合物。
  45. 如請求項44之容器，其為手動泵噴霧器、吸入器、定量吸入器、乾粉吸入器、噴霧器、振動篩網噴霧器、噴射噴霧器或超音波噴霧器。
  46. 一種治療或預防2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至43中任一項之組合物。
  47. 一種治療有需要之患者之2019nCoV/SARS-CoV-2病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  48. 一種治療有需要之患者之2019nCoV/SARS-CoV-2病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  49. 一種治療或預防2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image545
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  50. 一種治療或預防患者之2019nCoV/SARS-CoV-2感染的方法，其包含向有需要之患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image547
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  51. 一種治療有需要之患者之COVID的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  52. 一種治療有需要之患者之COVID-19的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  53. 一種預防有需要之患者感染2019nCoV/SARS-CoV-2病毒的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  54. 一種預防有需要之患者感染2019nCoV/SARS-CoV-2病毒的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  55. 一種預防有需要之患者之COVID的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  56. 一種預防有需要之患者之COVID-19的方法，其包含向該患者投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  57. 如請求項1至43中任一項之醫藥組合物，其進一步包含一或多種抗病毒劑。
  58. 如請求項57之醫藥組合物，其中該一或多種抗病毒劑係選自由以下組成之群：阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿昔洛韋、阿德福韋(adefovir)、金剛胺(amantadine)、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、立普妥(atripla)、巴拉匹韋(balapiravir)、BCX4430/加利地韋(Galidesivir)、波普瑞韋(boceprevir)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、達卡他韋(daclatasvir)、達盧那韋(darunavir)、達薩布韋(dasabuvir)、迪拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、依法韋侖(efavirenz)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、法匹拉韋(favipiravir)、福米韋生(fomivirsen)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇(fosfonet)、更昔洛韋(ganciclovir)、GS-5734/瑞德西韋(Remdesivir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定(lamivudine)、雷迪帕韋(ledipasvir)、咯匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、多吉美(nexavir)、NITD008、奧比他韋(ombitasvir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕咜匹韋(paritaprevir)、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、勞特雷韋(raltegravir)、利巴韋林(ribavirin)、金剛乙胺(rimantadine)、利托那韋(ritonavir)、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、西咪匹韋(simeprevir)、索非布韋(sofosbuvir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韋(telaprevir)、替比夫定(telbivudine)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾茲里德(Tenofovir Exalidex)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、偉拉咪定(viramidine)、紮西他濱(zalcitabine)、紮那米韋(zanamivir)及齊多夫定(zidovudine)及其組合。
  59. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  60. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  61. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  62. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  63. 一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  64. 一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  65. 一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  66. 一種用於治療COVID-19之醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  67. 一種治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法，其包含投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  68. 一種治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之方法，其包含投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  69. 一種治療COVID-19之方法，其包含投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  70. 一種治療COVID-19之方法，其包含投與有效量的具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  71. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image547
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  72. 一種用於治療2019nCoV/SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image545
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽，及一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛胺、安普那韋、安普利近、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、巴拉匹韋、加利地韋、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、達卡他韋、達盧那韋、達薩布韋、迪拉韋啶、地達諾新、多可沙諾、依度尿苷、依法韋侖、安卓西他賓、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、法匹拉韋、福米韋生、夫沙那韋、膦甲酸、膦乙醇、更昔洛韋、瑞德西韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、雷迪帕韋、咯匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉脒胍、美替沙腙、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、NITD008、奧比他韋、奧司他韋、帕咜匹韋、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、勞特雷韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、普拉咪定、沙奎那韋、西咪匹韋、索非布韋、司他夫定、特拉匹韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾茲里德、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、紮那米韋及齊多夫定，及其組合。
  73. 一種治療或預防由2019-nCoV/SARS-CoV-2所引起之感染的方法，其包含向有需要之宿主投與有效量的如請求項57至65或71至72中任一項之化合物或組合物。
  74. 一種治療或預防由2019-nCoV/SARS-CoV-2感染所引起之感染的方法，其包含向有需要之宿主投與有效量的以下化合物
    Figure 03_image329
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  75. 一種治療或預防由2019-nCoV/SARS-CoV-2所引起之感染的方法，其包含向有需要之宿主投與有效量的以下化合物
    Figure 03_image313
    或其互變異構體，或其醫藥學上之鹽或生理學上之鹽。
  76. 一種治療患者之病毒性CNS感染的方法，其包含向患有該病毒性CNS感染之患者投與有效量的如請求項1至43、57至65或71至72中任一項之組合物。
  77. 如請求項76之方法，其中該病毒性CNS感染為2019-nCoV/SARS-CoV-2。
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