KR20220139914A - N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 - Google Patents

N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 Download PDF

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KR20220139914A
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alkyl
ester
lipid
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조지 알. 페인터
그레고리 알. 블룸링
마이클 지. 나추스
술리 마오
호세 마렝고
마이클 더블유. 해거
데이비드 페리맨
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에모리 유니버시티
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Abstract

본 개시내용은 특정 N4-하이드록시사이티딘 유도체, 약제학적 조성물, 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 코로나바이러스 2019-nCoV의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

Description

N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
정부 지원의 인정
본 발명은 미국 국방부에 의해 부여된 등록번호 HDTRA1-13-C-0072 및 HDTRA1-15-C-0075 및 미국국립보건원에 의해 부여된 번호 HHSN272201500008C 및 75N93019C00058 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2020년 2월 7일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/971,559호, 2020년 3월 11일자로 출원된 제62/988,133호, 2020년 3월 25일자로 출원된 제62/994,604호, 및 2020년 4월 7일자로 출원된 제63/006,625호에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 N4-하이드록시사이티딘 뉴클레오사이드 및 유도체뿐만 아니라 조성물 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염, 특히, 2019-nCoV의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
코로나바이러스는 인간에서의 호흡기 질병의 큰 비율을 야기하는 외피가 있는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 출현하여 인간 질병을 야기하는 2가지의 이전의 코로나바이러스는 SARS 및 MERS이다. 8,000건 초과의 인간 SARS 사례가 있으며, 774건의 사망이 있었다. 2012년 이후로, 2,500건 초과의 MERS 사례가 있으며, 919건의 사망이 있었다. 2019년에, 새로운 코로나바이러스이며 현재 SARS-CoV-2로도 알려져 있는 2019-nCoV는 중국 우한의 사람에서 발견되었다. 2020년 2월초의 보고는 28,000명 이상의 사람들이 신규한 코로나바이러스로 감염되었고, 560건 초과의 사망이 기록되었다는 것을 나타낸다. 또한, 2019-nCov의 인간-대-인간 전염이 기록되었다. 하나의 완성된 전체 게놈 서열의 분석은 2019-nCov가 베타코로나바이러스에 속하지만, SARS 및 MERS로부터 분기된다는 것을 나타내었다. 2019-nCoV는 상대적으로 거의 알려져 있지 않은 고병원성 인간 병원체이다. SARS-CoV-2/2019-nCoV는 COVID-19로 지칭되는 질환을 야기한다. COVID-19는 인간에서의 중증의 호흡기 질환을 포함할 수 있고, 또한 현기증, 지각 장애, 급성 뇌혈관 질환, 뇌전증, 미각장애, 갈증저하증 및 신경통을 포함하는 신경학적 질환을 야기하는 것으로 나타난다(medRxiv, 2020, 1-26). 전신 순환에서 또는 사상판에 걸쳐 바이러스의 전파 후 ACE2 수용체와의 바이러스 상호작용을 통해 CNS에 SARS-CoV-2 진입이 촉진될 수 있다. 바이러스를 추가로 특성규명하기 위해 그리고 질환을 예방 및 치료하는 방법을 동정하기 위해 추가적인 연구가 필요하다.
스투이버(Stuyver) 등은 β-D-N(4)-하이드록시사이티딘(NHC)이 항페스티바이러스 및 항헤파시바이러스 활성을 가진다는 것을 발견하였음을 보고한다. 문헌[Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47(1):244-54]. 콘스탄티니(Constantini) 등은 노르워크 바이러스에 대한 2'-C-MeC, 2'-F-2'-C-MeC 및 NHC의 효능에 대한 평가를 보고한다. 또한 문헌[Purohit et al., J Med Chem, 2012, 55(22):9988-9997; Ivanov et al., Collection of Czechoslovak Chem Commun, 2006, 71(7):1099-1106; 및 Fox et al., JACS, 1959, 81:178-87] 참조.
바이러스 감염에 대한 신규한 화합물 치료가 필요하다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 방법은 이들 필요를 처리하였다.
본 개시내용은 특정 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체, 조합물, 약제학적 조성물, 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유도체 또는 프로드러그를 갖는 화합물에 관한 것이다:
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특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 유도체, 예컨대, 하나 이상의, 동일 또는 상이한 치환체를 함유하는 것을 상정한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 상정한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 또는 수성 완충제, 예컨대, 식염수 또는 인산염 완충제의 형태이다.
특정 실시형태에서, 개시된 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물 및 추진제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 추진제는 에어로졸화 추진제, 예컨대, 압축공기, 에탄올, 질소, 이산화탄소, 아산화질소, 하이드로플루오로알칸(HFA), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 또는 이들의 조합물이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 가압 또는 비가압 용기를 상정한다. 특정 실시형태에서, 용기는 수동 펌프 스프레이, 흡입기, 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기, 네뷸라이저, 진동 메시 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 대한 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 바이러스 감염은 인간 코로나바이러스, SARS, MERS 또는 2019-nCoV 감염이다.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로, 정맥내로, 또는 폐를 통해, 즉, 폐 투여로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염, 예컨대, 2019-nCoV 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 생산에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물이 형성되는 조건 하에 본 명세서에 개시된 출발 물질 및 시약을 혼합함으로써 본 명세서에 개시된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 개시된 방법에 의해 생성된 화합물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 2019-nCoV/SARS-CoV-2에 의해 야기된 COVID-19를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
추가적인 이점은 부분적으로 다음의 설명에 제시할 것이며, 부분적으로 설명으로부터 분명하게 되거나, 또는 이하에 기재되는 양상의 실행에 의해 학습될 수 있다. 이하에 기재되는 이점은 특히 첨부하는 청구범위에서 지적되는 구성요소 및 조합에 관해 실현되고 달성될 것이다. 앞서 언급한 일반적 설명과 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이며 설명적이고 제한적이지 않다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 포함되고 이의 일부를 구성하는 수반하는 도면은 이하에 기재하는 몇몇 양상을 예시한다.
도 1은 β-D-N-하이드록시사이티딘의 제조를 도시하는 반응식을 도시한 도면. 합성 단계는 a.) tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드, 4-다이메틸아미노피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, 다이클로로메탄; b.) (2,4,6-iPr)PhSO2Cl, 다이아이소프로필에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘, 다이클로로메탄; c.) NH2OH-HCl, 다이아이소프로필에틸아민, 다이클로로메탄; d.) F-공급원; 및 e.) aq NH2OH, AcOH, 50℃이다.
도 2는 특정 예시적인 화합물을 도시한 도면.
도 3은 특정 예시적인 화합물을 도시한 도면.
도 4는 예시적인 화합물로 치료된 마우스로부터의 평균 혈장 농도 및 약물동태학적 파라미터를 도시한 도면.
도 5는 예시적인 화합물로 치료된 마우스에서 마우스 기관 내 뉴클레오사이드 축적을 도시한 도면.
도 6은 예시적인 화합물로 치료된 마우스에서 마우스 기관 내 삼인산염 축적을 도시한 도면.
도 7은 EIDD-1931(100㎎/㎏)이 경구 투여된 사이노몰거스 마카크로부터의 N4-하이드록시사이티딘 뉴클레오사이드 조직 농도를 도시한 도면.
도 8은 EIDD-1931(10㎎/㎏)이 정맥내로 투여된 사이노몰거스 마카크로부터의 N4-하이드록시사이티딘 뉴클레오사이드 조직 농도를 도시한 도면.
도 9는 사이노몰거스 마카크에 경구로 투여된 화합물의 구조를 도시한 도면.
도 10은 에스터 유도체가 경구로 투여된 사이노몰거스 마카크로부터의 평균 N4-하이드록시사이티딘 뉴클레오사이드 혈장 농도를 도시한 도면.
도 11은 에스터 유도체가 경구로 투여된 사이노몰거스 마카크로부터의 혈장 내 N4-하이드록시사이티딘 뉴클레오사이드의 평균 최대 농도를 도시한 도면.
도 12은 SARS 감염 마우스의 폐 바이러스 역가에 대한 EIDD-2801 예방적 치료의 효과를 도시한 도면.
도 13은 SARS 감염 마우스의 폐 출혈 점수에 대한 EIDD-2801 예방적 치료의 효과를 도시한 도면.
도 14은 SARS 감염 마우스의 폐 바이러스 역가에 대한 치료의 EIDD-2801 시간의 효과를 도시한 도면.
도 15는 MERS 감염 마우스의 폐 출혈 점수에 대한 EIDD-2801 치료 효과를 도시한 도면.
도 16은 EIDD-1931의 산술평균 혈장 농도(50 내지 1600㎎ EIDD-2801 단일 상승 용량)을 도시한 도면.
도 17은 제1일(상부) 및 제6일(하부)에 EIDD-1931의 산술평균 혈장 농도(50 내지 800㎎ EIDD-2801 1일 2회 다회 상승 용량)를 도시한 도면.
도 18은 EIDD-1931의 산술평균 혈장 농도(식품 효과)를 도시한 도면.
본 개시내용을 더 상세하게 기재하기 전에, 본 개시내용은 기재된 특정 실시형태로 제한되지 않으며, 물론 이들은 변경 가능하다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기재할 목적을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주가 첨부하는 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질은 또한 본 개시내용의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이제 기재한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개개 간행물 또는 특허가 참고문헌에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 같이 참고문헌에 의해 본 명세서에 포함되고, 간행물과 함께 인용되는 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본 명세서에 포함된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 전에 이의 개시내용에 대한 것이며, 이전의 개시내용 때문에 본 개시내용에 이러한 간행물보다 선행한다는 자격이 부여되지 않는다는 용인으로서 해석되어서는 안된다. 추가로, 제공된 공개일은 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있는 실제 공개일과 다를 수 있었다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 분명한 바와 같이, 본 명세서에 기재되고 예시된 개개 실시형태 각각은 본 개시내용의 범주 또는 정신으로부터 벗어나는 일 없이, 다른 몇몇 실시형태 중 어느 것의 특징으로부터 용이하게 분리되거나 또는 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 가진다. 임의의 열거된 방법은 열거된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
본 개시내용의 실시형태는 달리 표시되지 않는 한, 당업계의 기술 내의 의학, 유기 화학, 생화학, 분자 생물학, 약학 등의 기법을 사용할 것이다. 이러한 기법은 문헌에서 완전하게 설명된다.
특정 실시형태에서, 염 또는 프로드러그의 형태일 수 있는 약제는 중량으로 구체화되는 본 명세서에 개시된 방법에서 투여된다. 이는 열거된 화합물의 중량을 지칭한다. 염 또는 프로드러그의 형태라면, 중량은 대응하는 염 또는 프로드러그의 몰 당량이다.
본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 달리 분명하게 표시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것이 언급되어야 한다.
"대상체"는 임의의 동물, 바람직하게는 인간 환자, 가축 또는 반려동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하다" 및 "예방하는"은 재발, 확산 또는 개시의 방지를 포함한다. 본 개시내용은 완전한 예방으로 제한되는 것을 의도하지 않는다. 일부 실시형태에서, 개시가 지연되거나, 질환의 중증도가 감소된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 및 "치료하는"은 대상체(예를 들어, 환자)가 치유되고 질환이 근절되는 경우로 제한되지 않는다. 오히려, 본 개시내용의 실시형태는 또한 단지 증상을 감소시키고/시키거나 질환 진행을 지연시키는 치료를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "와 병용하여"는 추가적인 치료와 함께 투여를 기재하기 위해 사용될 때, 제제가 추가적인 치료 전에, 치료와 함께 또는 후에, 또는 이들의 조합이 투여될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 모이어티, 예컨대, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다. "고차의 알킬"은 11개 이상의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소를 지칭한다. "C6-C16"은 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 마찬가지로 "C6-C22"는 6 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, n-셉틸, n-옥틸, n-노닐 등을 포함하는 한편; 포화된 분지 알킬은 아이소프로필, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 아이소펜틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 이중 결합을 함유하는 불포화, 포화 또는 분지된 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 구체화되지 않는 한, C2-C24 (예를 들어, C2-C22, C2-C20, C2-C18, C2-C16, C2-C14, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, 또는 C2-C4) 알켄일기가 의도된다. 알켄일기는 하나 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-메틸에텐일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일, 1-메틸-1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-메틸-2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-메틸-1-뷰텐일, 2-메틸-1-뷰텐일, 3-메틸-1-뷰텐일, 1-메틸-2-뷰텐일, 2-메틸-2-뷰텐일, 3-메틸-2-뷰텐일, 1-메틸-3-뷰텐일, 2-메틸-3-뷰텐일, 3-메틸-3-뷰텐일, 1,1-다이메틸-2-프로펜일, 1,2-다이메틸-1-프로펜일, 1,2-다이메틸-2-프로펜일, 1-에틸-1-프로펜일, 1-에틸-2-프로펜일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 1-메틸-1-펜텐일, 2-메틸-1-펜텐일, 3-메틸-1-펜텐일, 4-메틸-1-펜텐일, 1-메틸-2-펜텐일, 2-메틸-2-펜텐일, 3-메틸-2-펜텐일, 4-메틸-2-펜텐일, 1-메틸-3-펜텐일, 2-메틸-3-펜텐일, 3-메틸-3-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-메틸-4-펜텐일, 2-메틸-4-펜텐일, 3-메틸-4-펜텐일, 4-메틸-4-펜텐일, 1,1-다이메틸-2-뷰텐일, 1,1-다이메틸-3-뷰텐일, 1,2-다이메틸-1-뷰텐일, 1,2-다이메틸-2-뷰텐일, 1,2-다이메틸-3-뷰텐일, 1,3-다이메틸-1-뷰텐일, 1,3-다이메틸-2-뷰텐일, 1,3-다이메틸-3-뷰텐일, 2,2-다이메틸-3-뷰텐일, 2,3-다이메틸-1-뷰텐일, 2,3-다이메틸-2-뷰텐일, 2,3-다이메틸-3-뷰텐일, 3,3-다이메틸-1-뷰텐일, 3,3-다이메틸-2-뷰텐일, 1-에틸-1-뷰텐일, 1-에틸-2-뷰텐일, 1-에틸-3-뷰텐일, 2-에틸-1-뷰텐일, 2-에틸-2-뷰텐일, 2-에틸-3-뷰텐일, 1,1,2-트라이메틸-2-프로펜일, 1-에틸-1-메틸-2-프로펜일, 1-에틸-2-메틸-1-프로펜일 및 1-에틸-2-메틸-2-프로펜일을 포함한다. 용어 "비닐"은 구조 -CH=CH2를 갖는 기를 지칭하고; 1-프로펜일은 구조-CH=CH-CH3을 갖는 기를 지칭하며; 2-프로펜일은 구조 -CH2-CH=CH2를 갖는 기를 지칭한다. 비대칭 구조, 예컨대, (Z1Z2)C=C(Z3Z4)는 E와 Z 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 이는 본 명세서의 구조식에서 추정될 수 있되, 비대칭 알켄이 존재하거나, 또는 결합 기호 C=C로 분명하게 표시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 구체화되지 않는 한, C2-C24(예를 들어, C2-C24, C2-C20, C2-C18, C2-C16, C2-C14, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4) 알킨일기가 의도된다. 알킨일기는 하나 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 예는 C2-C6-알킨일, 예컨대, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일(또는 프로파길), 1-뷰틴일, 2-뷰틴일, 3-뷰틴일, 1-메틸-2-프로핀일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 3-메틸-1-뷰틴일, 1-메틸-2-뷰틴일, 1-메틸-3-뷰틴일, 2-메틸-3-뷰틴일, 1,1-다이메틸-2-프로핀일, 1-에틸-2-프로핀일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일, 5-헥신일, 3-메틸-1-펜틴일, 4-메틸-1-펜틴일, 1-메틸-2-펜틴일, 4-메틸-2-펜틴일, 1-메틸-3-펜틴일, 2-메틸-3-펜틴일, 1-메틸-4-펜틴일, 2-메틸-4-펜틴일, 3-메틸-4-펜틴일, 1,1-다이메틸-2-뷰틴일, 1,1-다이메틸-3-뷰틴일, 1,2-다이메틸-3-뷰틴일, 2,2-다이메틸-3-뷰틴일, 3,3-다이메틸-1-뷰틴일, 1-에틸-2-뷰틴일, 1-에틸-3-뷰틴일, 2-에틸-3-뷰틴일, 및 1-에틸-1-메틸-2-프로핀일을 포함한다.
비방향족 단환식 또는 다환식 알킬은 본 명세서에서 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"기로서 지칭된다. 대표적인 포화 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하는 한편; 불포화 카보사이클은 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일 등을 포함한다.
"헤테로카보사이클" 또는 "헤테로카보사이클릴"기는 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님), 단환식 또는 다환식일 수 있는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 카보사이클이고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로카보사이클은 몰폴린일, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 하이단토인일, 발레로락탐일, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로프리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 12개의 구성원을 갖는 방향족 동소환식(즉, 탄화수소) 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리-함유기, 예컨대, 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 지칭한다. 페닐은 바람직한 아릴기이다. 용어 "치환된 아릴"은, 바람직하게는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일(선택적으로 치환됨), 아릴 (선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로(선택적으로 치환됨), 할로, 하이드록시, 알콕시 (선택적으로 치환됨), 아릴옥시(선택적으로 치환됨), 알칸오일(선택적으로 치환됨), 아로일(선택적으로 치환됨), 알킬에스터(선택적으로 치환됨), 아릴에스터(선택적으로 치환됨), 사이아노, 나이트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 유레아, 우레탄, 설폰일 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 아릴기를 지칭하며, 선택적으로 이들이 결합된 원자와 함께 치환체중 하나 이상의 쌍은 3 내지 7개의 구성원 고리를 형성한다.
본 명세서에서 사용되는, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 단환식 고리계와 다환식 고리계를 둘 다 포함하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 헤테로카보사이클을 지칭한다. 고리 중 하나가 방향족이라면, 다환식 고리계는 하나 이상의 비방향족 고리를 함유할 수 있지만, 필요하지 않을 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 퓨릴, 벤조퓨란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 신놀린일, 프탈라진일 및 퀴나졸린일이다. 용어 "헤테로아릴"의 사용이 N-알킬화된 유도체, 예컨대, 1-메틸이미다졸-5-일 치환체를 포함한다는 것이 상정된다.
본 명세서에서 사용되는, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 및 다환식 고리계를 지칭한다. 단환식 및 다환식 고리계는 방향족, 비방향족 또는 방향족과 비방향족 고리의 혼합물일 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로카보사이클, 헤테로아릴 등을 포함한다.
"알킬티오"는 황 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알킬티오의 예는 메틸티오(즉, -S-CH3)이다.
"알콕시"는 산소 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, s-뷰톡시, t-뷰톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i- 프로폭시, n-뷰톡시, s-뷰톡시, t-뷰톡시이다.
"알킬아미노"는 아미노 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알킬아미노의 예는 메틸아미노(즉, -NH-CH3)이다.
"알칸오일"은 카보닐 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, -(C=O)알킬)을 지칭한다.
"알킬설폰일"은 설폰일 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬(즉, -S(=O)2알킬), 예컨대, 메실 등을 지칭하고, "아릴설폰일"은 설폰일 브리지를 통해 부착된 아릴(즉, - S(=O)2아릴)을 지칭한다.
"알킬설파모일"은 설파모일 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬(즉, -NHS(=O)2알킬)을 지칭하고, "아릴설파모일"은 설파모일 브리지를 통해 부착된 알킬(즉, -NHS(=O)2아릴)을 지칭한다.
"알킬설핀일"은 설핀일 브리지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬(즉, -S(=O)알킬)을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알켄일"은 각각 완전 포화 및 부분적으로 불포화된 3 내지 15개의 탄소 원자의 모노-, 바이- 또는 트라이 동소환식 고리기를 지칭한다. 용어 "사이클로알켄일"은 전체로서 방향족이 아니지만, 방향족 부분(예를 들어, 플루오렌, 테트라하이드로나프탈렌, 다이하이드로인덴 등)을 함유하는 이환식 및 삼환식 고리계를 포함한다. 다중고리 사이클로알킬기의 고리는 하나 이상의 스피로 연합을 통해 축합되고/되거나 브리지되고/되거나 결합될 수 있다. 용어 "치환된 사이클로알킬" 및 "치환된 사이클로알켄일"은 각각 바람직하게는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로, 치환된 헤테로사이클로, 카보사이클로, 치환된 카보사이클로, 할로, 하이드록시, 알콕시 (선택적으로 치환됨), 아릴옥시(선택적으로 치환됨), 알킬에스터(선택적으로 치환됨), 아릴에스터(선택적으로 치환됨), 알칸오일 (선택적으로 치환됨), 아리올(선택적으로 치환됨), 사이아노, 나이트로, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 락탐, 유레아, 우레탄, 설폰일 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 사이클로알킬 및 사이클로알켄일기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 치환체로 대체된 분자를 지칭한다. 치환될 때, 기 중 하나 이상은 "치환체"이다. 분자는 다중 치환될 수 있다. 옥소 치환체("=O")의 경우에, 2개의 수소 원자가 대체된다. 본 문맥 내의 예시적 치환체는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카보사이클릴, 카보사이클로알킬, 헤테로카보사이클릴, 헤테로카보사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, - NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, - S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa를 포함할 수 있다. 본 문맥에서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐 하이드록실, 알킬, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카보사이클릴, 카보사이클로알킬, 헤테로카보사이클릴, 헤테로카보사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 추가적인 기를 갖는 치환이 선택적이고, 따라서 표기된 원자가 비치환될 가능성이 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 용어 "선택적으로 치환된"의 사용은 기가 치환되는 예 및 치환되지 않는 예를 포함한다.
생체이용률을 개선시키기 위해 사용될 수 있는 프로드러그의 예는 에스터, 선택적으로 치환된 에스터, 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 탄산염, 선택적으로 치환된 탄산염, 카밤산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오에스터, 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 옥시메톡시카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 옥시메틸티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 설펜일, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 이미데이트, 선택적으로 치환된 이미데이트, 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 옥심일, 선택적으로 치환된 옥심일, 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 이미딜, 선택적으로 치환된 이미딜, 아미날, 선택적으로 치환된 아미날, 헤미아미날, 선택적으로 치환된 헤미아미날, 아세탈, 선택적으로 치환된 아세탈, 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 티오아세탈, 선택적으로 치환된 티오아세탈, S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, (아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된(아실옥시벤질)에스터 및 BAB-에스터를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"(대안적으로 임상 시험 참가자에서와 같은 "환자" 또는 "참가자") 치료, 관찰 또는 실험 대상인 포유류를 지칭한다. 포유류는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 포유류는 인간, 소(예를 들어, 암소), 돼지류(예를 들어, 돼지), 양류(예를 들어, 양), 염소루(예를 들어, 염소), 말류(예를 들어, 말), 개(예를 들어, 가정견), 고양이(예를 들어, 집고양이), 토류목(토끼), 설치류(예를 들어, 랫트 또는 마우스), 프로키온 로토르(예를 들어, 라쿤)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "~를 필요로 하는 대상체"(대안적으로 "~를 필요로 하는 환자")는 바이러스 감염, 예컨대, SARS-CoV-2에 의한 감염(증상성 또는 비증상성)으로 진단되거나, 바이러스 감염으로 의심되는 대상체; 바이러스 감염에 노출될 위험, 예컨대, 바이러스 감염, 예컨대, SARS-CoV-2에 의한 감염에 노출될 위험에 있는 대상체(예를 들어, SARS-CoV-2에 대한 노출 위험에 있을 수 있는 의료계 종사자); 본 명세서에 정의된 바와 같은 바이러스 감염, 예컨대, SARS-CoV-2에 의한 감염(예컨대, COVID-19 환자 또는 SARS-CoV-2로 감염된 비증상성 환자의 가정 접촉)에 노출되는 대상체에 관한 것이다.
명확함을 위해, 용어 "2019-nCoV", "SARS-CoV-2", "SARS-CoV-2/2019-nCoV" 및 "2019-nCoV/SARS-CoV-2"는 상호 호환 가능하며, 개별적이고 총괄적으로, 2019년 중국의 우한에서 발견된 신규한 코로나바이러스, 및 최근에 브라질(P.1로서 알려짐), 영국(20I/501Y.V1, VOC 202012/01, 또는 B.1.1.7로서 알려짐)에서 그리고 남아프리카(20H/501Y.V2 또는 B.1.351로서 알려짐)에서 나타난 보다 악성의 균주를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 이의 변이체뿐만 아니라 이들로부터 유래된 추가적인 변이체 및 계통을 지칭한다. 특정 변이체는 다음의 참고문헌에 더 구체적으로 기재되며, 이들 각각은 바이러스 변이체의 교시에 대해 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다: 문헌[Horby P, Huntley C, Davies N, et al. NERVTAG note on B.1.1.7 severity. SAGE meeting report. January 21, 2021; Wu K, Werner AP, Moliva JI, et al. mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. bioRxiv. Posted January 25, 2021; Xie X, Zou J, Fontes-Garfias CR, et al.　Neutralization of N501Y mutant SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera. bioRxiv. Posted January 7, 2021. Greaney AJ, Loes AN, Crawford KHD, et al.　Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv. January 4, 2021; Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. eLife 2020;9:e61312; Resende PC, Bezerra JF, de Vasconcelos RHT, at al. Spike E484K mutation in the first SARS-CoV-2 reinfection case confirmed in Brazil, 2020. January 10, 2021].
용어 "COVID-19"는 SARS-CoV-2/2019-nCoV에 의해 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 지칭한다.
당업자는 특정 화합물, 특히 특정 헤테로원자 및 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 화합물이 용이하게 상호 전환되는 구조적 이성질체인 호변이성질체일 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 호변이성질체 화합물은 등가인 다수의 상이한 방법으로 도출될 수 있다. 이러한 호변이성질체의 비제한적 예는 이하에 예시하는 것을 포함한다.
Figure pct00002
화합물
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
Y는 N 또는 CR'이며;
Z는 N 또는 CR"이고;
R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H,
Figure pct00004
Figure pct00005
로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 결합된 산소와 함께, R1, R2, R3 및 R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아미날, 선택적으로 치환된 헤미아미날, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 및 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y3은 OH 또는 BH3 -M+이고, 여기서, M은 Li, Na, K, NH4, (CH3CH2)3NH, (CH3CH2CH2CH2)4N이고;
R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노, 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고;
R12는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R12는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R16으로 선택적으로 치환되며;
R13은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R13은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R16으로 선택적으로 치환되고;
R14는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R14는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R16으로 선택적으로 치환되며;
R15는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R15는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R16으로 선택적으로 치환되고;
R16은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R16은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R17로 선택적으로 치환되며;
R17은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이며; 그리고
지질은 C11-C22의 고차의 알킬, C11-C22의 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
특정 실시형태에서, 지질은 필수 및/또는 비필수 지방산으로부터 유래된 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 필수 및/또는 비필수 지방산으로부터 유래된 불포화, 다불포화, 오메가 불포화, 또는 오메가 다불포화 지방 알코올, 지방 아민, 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 산소, 질소 또는 황으로 치환되는 탄소 단위 중 하나 이상을 갖는 필수 및 비필수 지방산으로부터 유래된 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 산소, 질소 또는 황으로 치환되는 탄소 단위 중 하나 이상을 갖는 필수 및 비필수 지방산으로부터 유래된 불포화, 다불포화, 오메가 불포화, 또는 오메가 다불포화 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 선택적으로 치환된 필수 및/또는 비필수 지방산으로부터 유래된 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 선택적으로 치환되는 필수 및/또는 비필수 지방산으로부터 유래된 불포화, 다불포화, 오메가 불포화, 또는 오메가 다불포화 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 선택적으로 치환된 산소, 질소 또는 황으로 치환되는 탄소 단위 중 하나 이상을 갖는 필수 및/또는 비필수 지방산으로부터 유래된 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 또한 선택적으로 치환되는 산소, 질소 또는 황으로 치환되는 탄소 단위 중 하나 이상을 갖는 필수 및/또는 비필수 지방산으로부터 유래되는 불포화, 다불포화, 오메가 불포화, 또는 오메가 다불포화 지방 알코올, 지방 아민 또는 지방 티올이다.
특정 실시형태에서, 지질은 헥사데실옥시프로필이다.
특정 실시형태에서, 지질은 2-아미노헥사데실옥시프로필이다.
특정 실시형태에서, 지질은 2-아미노아라키딜이다.
특정 실시형태에서, 지질은 2-벤질옥시헥사데실옥시프로필이다.
특정 실시형태에서, 지질은 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 또는 리그노세릴이다.
특정 실시형태에서, 지질은 하기 화학식의 스핑고지질이다:
Figure pct00006
식 중,
스핑고지질의 R20은 수소, 알킬, C(=O)R21, C(=O)OR21 또는 C(=O)NHR21이며;
스핑고지질의 R19는 수소, 플루오로, OR21, OC(=O)R21, OC(=O)OR21 또는 OC(=O)NHR21이고;
스핑고지질의 R18은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되는 6 초과 내지 22개 미만 탄소의 포화 또는 불포화 알킬쇄 또는 다음의 화학식의 구조식이다:
Figure pct00007
식 중, n은 8 내지 14 이하 또는 8과 동일 내지 14 이하이고, o는 9 내지 15 이하 또는 9와 동일 내지 15 이하이며, m과 n 전체는 8 내지 14 이하 또는 8과 동일 내지 14 이하이고, m과 o 전체는 9 내지 15 이하 또는 9와 동일 내지 15 이하이며; 또는
Figure pct00008
n은 4 내지 10 이하 또는 4와 동일 내지 10 이하이고, o는 5 내지 11 이하 또는 5와 동일 또는 11 이하이며, m과 n 전체는 4 내지 10 이하 또는 4와 동일 내지 10 이하이고, m과 o 전체는 5 내지 11 이하 또는 5와 동일 또는 11 이하이거나; 또는
Figure pct00009
n은 6 내지 12이거나 또는 n은 6 이하 내지 12 이하이고, m과 n 전체는 6 내지 12이거나 또는 n은 6 이하 내지 12 이하이고;
스핑고지질의 R22는 OR21, OC(=O)R21, OC(=O)OR21 또는 OC(=O)NHR21이며;
스핑고지질의 R21은 수소, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 또는 지질이되; R21은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R23으로 선택적으로 치환되며; 그리고
스핑고지질의 R23은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이다.
특정 실시형태에서, 스핑고지질의 R20는 H, 메틸, 에틸, 프로필, n-뷰틸, 아이소프로필, 2-뷰틸, 1-에틸프로필,1-프로필뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질 또는 페닐이다.
특정 실시형태에서, 스핑고지질은 하기 화학식의 스핑고지질이다:
Figure pct00010
식 중,
스핑고지질의 R20은 수소, 하이드록시, 플루오로, OR21, OC(=O)R21, OC(=O)OR21 또는 OC(=O)NHR21이고;
스핑고지질의 R19는 수소, 하이드록시, 플루오로, OR21, OC(=O)R21, OC(=O)OR21 또는 OC(=O)NHR21이며;
스핑고지질의 R18은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 6개 초과 내지 22개 미만의 탄소의 포화 또는 불포화 알킬쇄 또는 다음의 화학식의 구조이다:
Figure pct00011
식 중, n은 8 내지 14 이하 또는 8과 동일 내지 14 이하이고, m과 n 전체는 8 내지 14 또는 8 이하 내지 14 이하이며;
스핑고지질의 R21은 수소, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 또는 지질이되; R21은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R23으로 선택적으로 치환되고; 그리고
스핑고지질의 R23은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로, 에스터일, 폼일, 카복시, 카바모일, 아미도, 또는 아실이다.
특정 실시형태에서, 스핑고지질의 R21은 H, 메틸, 에틸, 프로필, n-뷰틸, 아이소프로필, 2-뷰틸, 1-에틸프로필,1-프로필뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 벤질이다.
적합한 스핑고지질은 스핑고신, 세라마이드 또는 스핑고마이엘린 및 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 2-아미노알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 적합한 스핑고지질은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는, 2-아미노옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3S,5S)-2-아미노옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3R,5S)-2-아미노옥타데칸-3,5-다이올; 2-(메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3R,5S)-2-(메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; 2-(다이메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; (2R,3S,5S)-2-(다이메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; 1-(피롤리딘-2-일)헥사데칸-1,3-다이올; (1S,3S)-1-((S)-피롤리딘-2-일)헥사데칸-1,3-다이올; 2-아미노-11,11-다이플루오로옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3S,5S)-2-아미노-11,11-다이플루오로옥타데칸-3,5-다이올; 11,11-다이플루오로-2-(메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3S,5S)-11,11-다이플루오로-2-(메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; N-((2S,3S,5S)-3,5-다이하이드록시옥타데칸-2-일)아세트아마이드; N-((2S,3S,5S)-3,5-다이하이드록시옥타데칸-2-일)팔미트아마이드;1-(1-아미노사이클로프로필)헥사데칸-1,3-다이올; (1S,3R)-1-(1-아미노사이클로프로필)헥사데칸-1,3-다이올; (1S,3S)-1-(1-아미노사이클로프로필)헥사데칸-1,3-다이올; 2-아미노-2-메틸옥타데칸-3,5-다이올; (3S,5S)-2-아미노-2-메틸옥타데칸-3,5-다이올; (3S,5R)-2-아미노-2-메틸옥타데칸-3,5-다이올; (3S,5S)-2-메틸-2-(메틸아미노)옥타데칸-3,5-다이올; 2-아미노-5-하이드록시-2-메틸옥타데칸-3-온; (Z)-2-아미노-5-하이드록시-2-메틸옥타데칸-3-온 옥심; (2S,3R,5R)-2-아미노-6,6-다이플루오로옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3S,5R)-2-아미노-6,6-다이플루오로옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3S,5S)-2-아미노-6,6-다이플루오로옥타데칸-3,5-다이올; (2S,3R,5S)-2-아미노-6,6-다이플루오로옥타데칸-3,5-다이올; 및 (2S,3S,5S)-2-아미노-18,18,18-트라이플루오로옥타데칸-3,5-다이올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R1은 수소,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R'는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 I의 예시적 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
Y는 N 또는 CR'이며;
Z는 N 또는 CR"이고;
R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R1, R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H,
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 각각이 결합된 산소와 함께, R1, R2, R3 및 R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아미날, 선택적으로 치환된 헤미아미날, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
단, R1, R2, R3 및 R5는 모두 H가 아니고; 그리고
R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 예시된 실시형태에서, R'는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
화학식 II의 예시된 실시형태에서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
화학식 II의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 II의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 II의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 II의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00017
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이며;
Z는 N 또는 CR"이고;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R1, R3 및 R5는 화학식 II에 정의된 바와 같고, 단, R1, R2, R3 및 R5는 모두 H가 아니고; 그리고
R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 및 II에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 예시된 실시형태에서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
화학식 III의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 III의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 III의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 III의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00018
식 중,
X는 CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
R1, R3 및 R5는 화학식 II 및 III에 정의된 바와 같고, 단, R1, R2, R3 및 R5는 모두 H가 아니며; 그리고
R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 III에 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 IV의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 IV의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 IV의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
식 중,
R1, R3 및 R5는 화학식 II 내지 IV에 정의된 바와 같고; 그리고
R6-R17 및 지질은 화학식 I 내지 IV에 정의된 바와 같다.
화학식 V의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 V의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 V의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 V의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00020
식 중,
R1 내지 R3은 화학식 II 내지 V에 정의된 바와 같고; 그리고
R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 V에 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VI의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VI의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VI의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIa 내지 VIf의 화합물 또는 이들의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00021
식 중,
R1 및 R3은 화학식 II 내지 VI에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 VI에 정의된 바와 같다.
화학식 VIa 내지 VIf의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VIa 내지 VIf의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VIa 내지 VIf의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VIa 내지 VIf의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00022
식 중,
R1, R2 및 R5는 화학식 II 내지 VI에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질 화학식 I 내지 VI에 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VII의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VII의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VII의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00023
식 중,
R1, R3 및 R5는 화학식 II 내지 VII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 VII에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VIII의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VIII의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 VIII의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00024
식 중,
R2, R3 및 R5는 화학식 II 내지 VIII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 VIII에 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 IX의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 IX의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 IX의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00025
식 중,
R1 및 R5는 화학식 II 내지 IX에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 IX에 정의된 바와 같다.
화학식 X의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 X의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 X의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 X의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00026
식 중,
R1 및 R3은 화학식 II 내지 X에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 X에 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XI의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XI의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XI의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00027
식 중,
R1 및 R2는 화학식 II 내지 XII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XI에 정의된 바와 같다.
화학식 XII의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XII의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XII의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XII의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00028
식 중,
R2 및 R5는 화학식 II 내지 XII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XII에 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIII의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIII의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIII의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00029
식 중,
R2 및 R3은 화학식 II 내지 XIII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XIII에 정의된 바와 같다.
화학식 XIV의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIV의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIV의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIV의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00030
식 중,
R3 및 R5는 화학식 II 내지 XIV에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XIV에 정의된 바와 같다.
화학식 XV의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XV의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XV의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XV의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00031
식 중,
R2는 화학식 II 내지 XV에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 IX에 정의된 바와 같다.
화학식 XVI의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVI의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVI의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVI의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00032
식 중,
R3은 화학식 II 내지 XVI에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XVI에 정의된 바와 같다.
화학식 XVII의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVII의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVII의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVII의 예시적 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00033
식 중,
R1은 화학식 II 내지 XVII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XVII에 정의된 바와 같다.
화학식 XVIII의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVIII의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVIII의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XVIII의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00034
식 중,
R5는 화학식 II 내지 XVIII에 정의된 바와 같고, R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XVIII에 정의된 바와 같다.
화학식 XIX의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIX의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIX의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XIX의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00035
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2, 또는 CD2이고;
Y는 N 또는 CR'이며;
Z는 N 또는 CR"이고;
R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R1, R3 및 R5는 화학식 II 내지 XIX에 정의된 바와 같고,
단, R1, R2, R3 및 R5는 모두 H가 아니며;
R6 내지 R17 및 지질은 화학식 I 내지 XIX에 정의된 바와 같다.
화학식 XX의 예시된 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XX의 예시된 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XX의 예시된 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
화학식 XX의 예시된 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, 헥실, t-헥실, 4-셉틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 2,6-다이메틸페닐, 아이소프로폭사이드, tert-뷰톡사이드, N-프로필아미노, N-아이소프로필아미노, N-tert-뷰틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 또는 N,N-다이프로필아미노이다.
특정 실시형태에서, 화학식 XX의 화합물은 다음의 구조 중 하나가 아니다:
Figure pct00036
Figure pct00037
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00038
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00039
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00040
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00041
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00042
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00043
.
예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00044
.
특정 예에서, 본 개시내용은 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 생리학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00045
식 중, R1은 H,
Figure pct00046
이고, R6은 알킬 또는 카보사이클릴이다. 특정 예에서, R6은 C3-C6 사이클로알킬, C3-C7 n-알킬, 및 C3-C7 분지된 알킬로부터 선택된다. 더 구체적인 예에서, R6은 아이소프로필이다.
사용 방법
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 중추 신경계(CNS)에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 중추 신경계에서의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-1931를 CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-1931를 CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-1931를 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2898을 CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2898을 CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2898을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-1931을 CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-1931을 CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-1931을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2801을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2898을 CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2898을 CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 코로나바이러스 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 EIDD-2898을 CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CNS에서의 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 신경학적 징후의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 폐를 통해 흡입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 인간 코로나바이러스, SARS 코로나바이러스, MERS 코로나바이러스 또는 2019-nCoV에 의한 감염 위험에 있거나, 이러한 감염의 증상을 나타내거나, 이러한 감염으로 진단된다.
특정 실시형태에서, 대상체는 위장염, 급성 호흡기 질환, 중증 급성 호흡기 증후군, 바이러스성 질환 후 피로 증후군, 바이러스성 출혈열, 후천성 면역결핍 증후군 또는 간염으로 진단된다.
제형
예시적인 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 본 명세서에 기재된 예시적인 화합물을 포함한다.
특정 예시적 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이하에 일반적으로 기재되는 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나, 이의 형태이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 및/또는 무기산의 일부 바람직하지만, 비제한적인 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 아세트산 및 시트르산뿐만 아니라 그 자체로 공지된 다른 약제학적으로 허용 가능한 산이다(이에 대해 이하에 언급되는 참고문헌을 참조함).
예시적인 화합물이 산성기뿐만 아니라 염기성기를 함유할 때, 화합물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 내부의 염을 형성할 수 있다. 예시적인 화합물이 수소-공여 헤테로원자(예를 들어, NH)를 함유할 때, 염은 분자 내의 염기성기 또는 원자에 대한 상기 수소 원자의 전달에 의해 형성된 이성질체를 아우르는 것으로 상정된다.
예시적인 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세트산염, 아디프산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 사이클람산염, 에디실산염, 에실산염, 폼산염, 푸마르산염, 글루셉탄산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염, 염산/염화물, 브로민화수소산/브로민화물, 아이오딘화수소/아이오딘화물, 이세타이오네이트, 젖산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-납실산염, 니코틴산, 질산염, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산염/인산수소/인산이수소, 파일오글루탐산, 당산염, 스테아르산염, 석신산염, 타닌산염, 타르타르산염, 토실산염, 트라이플루오로아세트산염 및 시노포에이트(xinofoate) 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염은 또한, 예를 들어, 헤미황산염 및 헤미칼슘염을 형성할 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)] 참조.
예시적인 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 질환의 치료 또는 예방을 위해 화합물이 투여되는 대상체에서 내부에서 형성되는 것이다. 적합한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 담즙염의 염을 포함한다.
예시적인 화합물은 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 포유류 대상체에게 투여될 때 활성 모 약물을 방출시키는 공유 결합된 담체를 포함할 수 있다. 프로드러그는 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방법으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는, 예를 들어, 대상체에게 투여될 때 절단되어 유리 하이드록실기를 형성하는 임의의 기에 하이드록실기가 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 화합물에서 알코올 작용기의 에스터, 선택적으로 치환된 에스터, 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 탄산염, 선택적으로 치환된 탄산염, 카밤산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오에스터, 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 옥시메톡시카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 옥시메틸티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 설펜일, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 이미데이트, 선택적으로 치환된 이미데이트, 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 옥심일, 선택적으로 치환된 옥심일, 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 이미딜, 선택적으로 치환된 이미딜, 아민알, 선택적으로 치환된 아민알, 헤미아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 아세탈, 선택적으로 치환된 아세탈, 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 티오아세탈, 선택적으로 치환된 티오아세탈, S-아실-2-티오에틸, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, (아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터 또는 BAB-에스터, 아세트산염, 폼산염 및 벤조산염 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 프로드러그로서 화합물을 구조화하는 방법은 문헌[Testa and Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley (2006)]에서 찾을 수 있다. 전형적인 프로드러그는 가수분해 효소에 의한 프로드러그의 전환, 아마이드, 락탐, 펩타이드, 카복실산 에스터, 에폭사이드의 가수분해 또는 무기산의 에스터 절단에 의해 활성 대사물질을 형성한다.
예시적인 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 예시적인 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 용도를 위해, 화합물은 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 아쥬반트, 및 선택적으로 1종 이상의 추가적인 약제학적으로 활성인 화합물을 포함하는 약제학적 제제로서 제형화될 수 있다. 제제는, 원한다면, 필요한 멸균 조건 하에서, 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 조합하여, 본 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 것을 보통 수반하는 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 또한 미국 특허 제6,372,778호, 미국 특허 제6,369,086호, 미국 특허 제6,369,087호 및 미국 특허 제6,372,733호 및 상기 언급한 추가적인 참고문헌뿐만 아니라 표준 교재, 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판을 참조한다. 개시된 약제학적 조성물은 단위 투약형태일 수 있으며; 선택적으로 제품 정보 및/또는 사용을 위한 설명서를 포함하는 하나 이상의 리플렛과 함께, 예를 들어, 박스, 블리스터, 바이알, 보틀, 사쉐, 앰플로 또는 임의의 다른 적합한 단일 용량 또는 다회 용량 홀더 또는 용기(적절하게 라벨링될 수 있음)에 적합하게 패키징될 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투약량은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 1 내지 1000㎎, 보통 5 내지 500㎎, 예를 들어, 단위 투약량 당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 800㎎을 함유할 것이다.
화합물은 주로 사용되는 구체적 제제에 따라서 경구, 눈, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 일반적으로 "유효량"으로 투여될 것이며, 이는 적합한 투여 시, 이것이 투여되는 대상체에서 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 달성하는 데 충분한 화합물의 임의의 양을 의미한다. 보통, 예방 또는 치료될 병태 및 투여 경로에 따라서, 이러한 유효량은 보통 0.01 내지 1000㎎/㎏ 환자의 체중/일, 더 흔하게는 0.1 내지 500㎎, 예컨대, 1 내지 250㎎, 예를 들어, 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250㎎/㎏ 환자 체중/일일 것이며, 이는 단일의 1일 용량으로서 투여되고, 1회 이상의 매일의 용량으로 나누어질 수 있다. 투여될 양(들), 투여 경로 및 추가적인 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반적 병태 및 치료될 질환/증상의 특성 및 중증도와 같은 인자에 따라서 치료하는 임상의에 의해 결정될 수 있다. 미국 특허 제6,372,778호, 미국 특허 제6,369,086호, 미국 특허 제6,369,087호 및 미국 특허 제6,372,733호 및 상기 언급한 추가적인 참고문헌뿐만 아니라 표준 교재, 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판을 참조한다.
도입 방식에 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 방법으로 제형화될 수 있다. 하나 이상의 화합물을 함유하는 제형은 다양한 약제학적 형태, 예컨대, 과립, 정제, 캡슐, 좌약, 분말, 제어 방출 제형, 현탁액, 에멀션, 크림, 겔, 연고, 살브, 로션 또는 에어로졸 등으로 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제형은 단순하고, 바람직하게는 경구의, 정확한 투약량의 투여에 적합한 고체 투약 형태로 사용된다. 경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 또는 비젤라틴 캡슐 및 당의정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 그러나, 액체 투약 형태, 예컨대, 용액, 시럽, 현탁액, 진탕 등이 또한 이용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 제형은 국소로 투여된다. 적합한 국소 제형은 로션, 연고, 크림 및 겔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 국소 제형은 겔이다. 다른 실시형태에서, 제형은 비강내로 투여된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상을 함유하는 제형은 안전하고 유효한 것으로 간주되는 물질로 구성된 약제학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제조될 수 있고, 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치않는 상호작용을 야기하는 일 없이 개체에게 투여될 수 있다. 담체는 활성 성분 또는 성분들 이외의 약제학적 제형으로 존재하는 모든 성분이다. 본 명세서에서 일반적으로 사용되는 바와 같은 "담체"는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, pH 변형제, 보존제, 항산화제, 용해도 향상제 및 코팅 조성물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
담체는 또한 가소제, 색소, 착색제, 안정제 및 활택제를 포함할 수 있는 코팅 조성물의 모든 성분을 포함한다. 지연 방출, 연장 방출 및/또는 박동성 방출 투약 제형은 문헌["Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000], 및 문헌["Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel et al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995)]과 같은 표준 참고문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 참고문헌은 정제 및 캡슐 및 정제, 캡슐 및 과립의 지연 방출 투약 형태를 제조하기 위한 담체, 물질, 장비 및 공정에 관한 정보를 제공한다.
적합한 코팅 물질의 예는 셀룰로스 중합체, 예컨대, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세트산염 석신산염; 폴리비닐 아세트산염 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 상표명 EUDRAGIT™(독일 웨스터슈타트에 소재한 Roth Pharma) 하에 상업적으로 입수 가능한 메타크릴 수지, 제인, 셸락 및 다당류를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가적으로, 코팅 물질은 통상적인 담체, 예컨대, 가소제, 색소, 착색제, 활택제, 안정화제, 기공 형성제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
약물-함유 정제, 비드, 과립 또는 입자에 존재하는 선택적 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정제 및 계면활성제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "충전제"로도 지칭되는 희석제는 전형적으로 입자 크기가 정제의 압출 또는 비드 및 과립의 형성을 제공하도록 고체 투약 형태 벌크를 증가시키는 데 필요하다. 적합한 희석제는 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해 전분, 전호화 전분, 이산화규소, 산화티타늄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분당을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
고체 투약 제형에 응집 특성을 부여하기 위한 결합제가 사용되며, 따라서 투약 형태 형성 후에 정제 또는 비드 또는 과립은 무손상으로 남아있다. 적합한 결합제 물질은 전분, 전호화 전분, 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 솔비톨을 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스를 비롯한 셀룰로스, 및 비검(veegum), 및 합성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
정제 제조를 용이하기 위해 윤활제가 사용된다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 광유를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
투여 후에 투약 형태 붕해 또는 "분해"를 용이하게 하기 위해 붕해제가 사용되고, 일반적으로 전분, 전분 글리콜산나트륨, 카복시메틸 전분나트륨, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 전호화 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴산, 검 또는 및 가교 중합체, 예컨대, 가교 PVP(GAF Chemical Corp으로부터의 Polyplasdone XL)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예로서, 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 저해하거나 지연시키기 위해 안정제가 사용된다.
계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제는 카복실산염, 설폰산염 및 황산염 이온을 함유하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제의 예는 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 예컨대, 도데실벤젠설폰산나트륨; 다이알킬 나트륨 설포석시네이트, 예컨대, 도데실벤젠설폰산나트륨; 다이알킬 나트륨 설포석시네이트, 예컨대, 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-설포석시네이트; 및 황산알킬, 예컨대, 라우릴황산나트륨을 포함한다. 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 화합물, 예컨대, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 다이메틸벤질 염화암모늄, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 글리콜 모노스테아르산염, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아르산염, 글리세릴 스테아르산염, 폴리글리세릴-4-올리에이트, 솔비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에터, PEG-1000 세틸 에터, 폴리옥시에틸렌 트라이데실 에터, 폴리프로필렌 글리콜 뷰틸 에터, POLOXAMER™ 401, 스테아릴 모노아이소프로판올아마이드, 및 폴리옥시에틸렌 수소화된 탤로 아마이드를 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 예는 N-도데실-β-알라닌 나트륨, N-라우릴-β-이미노다이프로피온나트륨, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인을 포함한다.
원한다면, 정제, 비드, 과립 또는 입자는 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, 염료, pH 완충제 또는 보존제를 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 다른 물질에 대한 예시적인 화합물의 농도는 약 0.5 내지 약 100중량%(중량 백분율)로 변할 수 있다. 경구 사용을 위해, 약제학적 조성물은 일반적으로 약 5 내지 약 100중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 다른 용도를 위해, 약제학적 조성물은 일반적으로 약 0.5 내지 약 50중량%의 활성 물질을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 변형된 또는 제어된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 제어된 방출 투약 형태의 예는 연장된 방출 투약 형태, 지연된 방출 투약 형태, 박동성 방출 투약 형태 및 이들의 조합을 포함한다.
연장된 방출 제형은 일반적으로, 예를 들어, 문헌["Remington - The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]에 기재된 바와 같은 확산 또는 삼투 시스템으로서 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 2가지 유형의 장치, 즉, 저장소와 매트릭스로 이루어지고, 당업계에 잘 공지되어 있고 기재되어 있다. 매트릭스 장치는 일반적으로 중합체 담체를 정제 형태에 서서히 용해시키면서 약물을 압축시킴으로써 제조된다. 매트릭스 장치의 제조에서 사용되는 물질의 3가지 주된 유형은 불용성 플라스틱, 친수성 중합체, 및 지방 화합물이다. 플라스틱 매트릭스는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 염화물 및 폴리에틸렌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 친수성 중합체는 셀룰로스 중합체, 예컨대, 메틸 및 에틸 셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대, 하이드록시프로필-셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨 및 CARBOPOL™ 934, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 지방 화합물은 다양한 왁스, 예컨대, 카나우바왁스 및 글리세릴 트라이스테아레이트 및 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일을 포함하는 왁스형 물질, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 바람직한 실시형태에서, 플라스틱 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 사이아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 약제학적으로 허용 가능한 아크릴 중합체이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 구성된다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 잘 공지되어 있고, 4차 암모늄기의 함량이 낮은 아크릴과 메타크릴 에스터의 완전이 중합된 공중합체로서 NF XVII에 기재되어 있다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 아크릴 중합체는 아크릴 수지 래커(lacquer), 예컨대, 상표명 EUDRAGIT™ 하에 Rohm Pharma로부터 상업적으로 입수 가능한 것이다. 추가적인 바람직한 실시형태에서, 아크릴 중합체는 각각 상표명 EUDRAGIT™ RL30D 및 EUDRAGIT™ RS30D 하에 Rohm Pharma로부터 상업적으로 입수 가능한 2개의 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함한다. EUDRAGIT™ RL30D 및 EUDRAGIT™ RS30D는 4차 암모늄 기의 함량이 적은 아크릴과 메타크릴산 에스터의 공중합체이며, 암모늄기 대 남아있는 중성 (메트)아크릴 에스터의 몰 비는 EUDRAGIT™ RL30D에서 1:20이고 EUDRAGIT™ RS30D에서 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. EUDRAGIT™ S-100 및 EUDRAGIT™ L-100이 또한 바람직하다. 암호 표기 RL(높은 투과성) 및 RS(낮은 투과성)는 이들 제제의 투과 특성을 지칭한다. EUDRAGIT™ RL/RS 혼합물은 물에서 그리고 소화액에서 불용성이다. 그러나, 이를 포함하도록 형성된 다중미립자 시스템은 수용액 및 소화액에서 팽윤성이며, 투과성이다.
상기 기재한 중합체, 예컨대, EUDRAGIT™ RL/RS는 바람직한 용해 프로파일을 갖는 지속 방출 제형을 궁극적으로 얻기 위해 임의의 목적하는 비로 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 지속-방출 다중미립자 시스템은, 예를 들어, 100% EUDRAGIT™ RL, 50% EUDRAGIT™ RL 및 50% EUDRAGIT™ RS, 및 10% EUDRAGIT™ RL 및 90% EUDRAGIT™ RS로부터 얻을 수 있다. 당업자라면 다른 아크릴 중합체, 예를 들어, EUDRAGIT™ L이 또한 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
대안적으로, 연장 방출 제형은 삼투 시스템을 이용하여 또는 투약 형태에 반투성 코팅을 적용함으로써 제조될 수 있다. 후자의 경우에, 목적하는 약물 방출 프로파일은 적합한 비율로 낮은 투과성과 높은 투과성의 코팅물질을 조합함으로써 달성될 수 있다.
상기 기재한 상이한 약물 방출 메커니즘을 갖는 장치는 단일 또는 다중 단위를 포함하는 최종 투약 형태로 조합될 수 있다. 다중 단위의 예는 다중층 정제 및 함유 정제, 비드 또는 과립을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 즉시 방출 부분은 코팅 또는 압축 가공을 이용하여 연장 방출 코어 상부에 즉시 방출 층을 적용하거나 또는 연장 및 즉시 방출 비드를 함유하는 다중 단위 시스템, 예컨대, 캡슐에서 연장 방출 시스템에 첨가될 수 있다.
친수성 중합체를 함유하는 연장 방출 정제는 당업계에 통상적으로 공지된 기법, 예컨대, 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조된다. 이들의 제형은 보통 중합체, 희석제, 결합제 및 윤활제뿐만 아니라 활성 약제학적 성분을 혼입한다. 보통의 희석제는 비활성 분말 물질, 예컨대, 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미정질 셀룰로스, 당, 예컨대, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분 및 유사한 식용 분말을 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기염, 예컨대, 염화나트륨 및 분당(powdered sugar)을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 물질, 예컨대, 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대, 락토스, 프럭토스 및 글루코스를 포함한다. 아카시아, 알긴산염, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 천연 및 합성 검이 또한 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 중합체, 에틸셀룰로스 및 왁스는 또한 결합제로서 작용할 수 있다. 윤활제는 정제가 다이에 들러붙는 것을 방지하고 펀칭하기 위해 정제 제형에 필요하다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 스테아르산마그네슘으로서 이러한 미끄러운 고체, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일로부터 선택된다.
왁스 물질을 함유하는 연장 방출 정제는 일반적으로 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 직접 배합 방법, 응고 방법 및 수성 분산물 방법을 이용하여 제조된다. 응결 방법에서, 약물은 왁스 물질과 혼합되고, 스프레이-응고 또는 응고되며, 선별 및 가공된다.
지연 방출 제형은 위의 산성 환경에서 불용성이고, 소장의 중성 환경에서 가용성인 중합체 필름으로 고체 투약 형태를 코팅함으로써 생성된다.
지연 방출 투약 단위는, 예를 들어, 선택된 코팅 물질로 약물 또는 약물-함유 조성물을 코팅함으로써 제조될 수 있다. 약물-함유 조성물은, 예를 들어, 캡슐 내로 혼입을 위한 정제, "코팅된 코어" 투약 형태에서 내부 코어로서 사용하기 위한 정제, 또는 정제 또는 캡슐 중 하나에 혼입을 위한 복수의 약물-함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다. 바람직한 코팅 물질은 생분해성, 점진적으로 가수분해 가능한, 점진적으로 수용성, 및/또는 효소적으로 분해성인 중합체를 포함하고, 통상적인 "장용" 중합체일 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같은 장용 중합체는 하부 위장관의 더 높은 pH 환경에서 가용성으로 되거나 또는 투약 형태가 위장관을 통과함에 따라 서서히 분해되는 한편, 효소적으로 분해 가능한 중합체는 하부 위장관, 특히 결장에 존재하는 박테리아 효소에 의해 분해된다. 지연 방출을 달성하기 위한 적합한 코팅 물질은 셀룰로스 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세트산염 석신산염, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세트산염, 셀룰로스 아세트산염 프탈레이트, 셀룰로스 아세트산염 트라이멜리테이트 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨; 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트로부터 형성된 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 EUDRAGIT™ L30D-55 및 L100-55(pH 5.5 이상에서 가용성), EUDRAGIT™ L-100(pH 6.0 이상에서 가용성), EUDRAGIT™ S(pH 7.0 이상에서 가용성, 높은 정도의 에스터화의 결과로서), 및 EUDRAGIT™ NE, RL 및 RS(상이한 정도의 투과성 및 확장성을 갖는 수불용성 중합체)을 비롯한 상표명 EUDRAGIT™(Rohm Pharma; 독일 웨스터 슈타트에 소재) 하에 상업적으로 입수 가능한 다른 메타크릴 수지; 비닐 중합체 및 공중합체, 예컨대, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세트산염, 비닐아세트산염 프탈레이트, 비닐아세트산염 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세트산염 공중합체; 효소적으로 분해 가능한 중합체, 예컨대, 아조 중합체, 펙틴, 키토산, 아밀로스 및 구아검; 제인 및 셸락을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상이한 코팅 물질의 조합물이 또한 사용될 수 있다. 상이한 중합체를 이용하는 다중층 코팅이 또한 적용될 수 있다.
특정 코팅 물질에 대한 바람직한 코팅 중량은 상이한 양의 다양한 코팅 물질로 제조된 정제, 비드 및 과립에 대한 개개 방출 프로파일을 평가함으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 임상 연구로부터만 결정될 수 있는 물질의 조합, 방법 및 목적하는 방출 특징을 생성하는 적용 형태가 있다.
코팅 조성물은 통상적인 첨가제, 예컨대, 가소제, 색소, 착색제, 안정제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 가소제는 정상적으로는 코팅의 취약성을 감소시키기 위해 제공되며, 일반적으로 중합체의 건조 중량에 대해 약 10중량% 내지 50중량%를 나타낸다. 전형적인 가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이아세틴, 다이메틸 프탈레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 다이뷰틸 세바케이트, 트라이에틸 시트르산염, 트라이뷰틸 시트르산염, 트라이에틸 아세틸 시트르산염, 피마자유 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함한다. 안정제는 바람직하게는 분산물에서 입자를 안정화시키기 위해 사용된다. 전형적인 안정제는 비이온성 유화제, 예컨대, 솔비탄 에스터, 폴리솔베이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 활택제는 필름 형성 및 건조 동안 들러붙는 효과를 감소시키기 위해 권장되며, 일반적으로 코팅용액에서 중합체 중량의 대략 25중량% 내지 100중량%를 나타낼 것이다. 다른 효과적인 활택제는 활석이다. 다른 활택제, 예컨대, 마그네슘 스테아르산염 및 글리세롤 모노스테아르산염이 또한 사용될 수 있다. 색소, 예컨대, 이산화티타늄이 또한 사용될 수 있다. 소량의 소포제, 예컨대, 실리콘(예를 들어, 시메티콘)이 또한 코팅 조성물에 첨가될 수 있다.
제형은 하나 이상의 화합물의 박동성 전달을 제공할 수 있다. "박동성"은 복수의 약물 용량이 시간 간격을 두고 방출된다는 것을 의미한다. 일반적으로, 투약 형태의 섭취 시, 초기 용량의 방출은 실질적으로 즉각적이며, 즉, 초회 약물 방출 "펄스"는 섭취의 약 1시간 이내에 일어난다. 이런 초기 펄스 다음에 투약 형태로부터 약물이 거의 방출되지 않거나 전혀 방출되지 않는 초회 시간 간격(지체 시간)이 이어지고, 이 후에 제2 용량이 방출된다. 유사하게, 제2 약물 방출과 제3 약물 방출 펄스 사이의 제2의 거의 약물 무방출인 간격이 설계될 수 있다. 거의 약물 무방출인 시간 간격의 지속기간은 투약 형태 설계, 예를 들어, 1일 2회의 투약 프로파일, 1일 3회의 투약 프로파일 등에 따라서 다를 것이다. 1일 2회 투약량 프로파일을 제공하는 투약 형태에 대해, 거의 약물 무방출의 간격은 제1 용량과 제2 용량 사이에 대략 3시간 내지 14시간의 지속기간이 있다. 1일 3회의 프로파일을 제공하는 투약 형태에 대해, 거의 약물 무방출 간격은 3회 용량 각각 사이에 대략 2시간 내지 8시간의 지속기간을 가진다.
일 실시형태에서, 박동성 방출 프로파일은 적어도 2개의 약물-함유 "투약 단위"를 수용하는 밀폐된, 바람직하게는 밀봉된 캡슐인 투약 형태로 달성되되, 캡슐 내의 각각의 투약 단위는 상이한 약물 방출 프로파일을 제공한다. 지연된 방출 투약 단위(들)의 제어는 투약 단위 상의 제어된 방출 중합체 코팅에 의해, 또는 제어된 방출 중합체 기질에서 활성제의 혼입에 의해 달성된다. 각각의 투약 단위는 압축 또는 몰딩된 정제를 포함할 수 있되, 캡슐 내의 각각의 정제는 상이한 약물 방출 프로파일을 제공한다. 1일 2회 투약 프로파일을 모방하는 투약 형태에 대해, 제1 정제는 투약 형태 섭취 직후에 실질적으로 약물을 방출시키는 한편, 제2 정제는 투약 형태의 섭취 후 대략 3시간 내지 14시간 미만에 약물을 방출시킨다. 1일 3회 투약 프로파일을 모방하는 투약 형태에 대해, 제1 정제는 섭취 직후에 실질적으로 약물을 방출시키고, 제2 정제는 투약 형태의 섭취 후 대략 3시간 내지 10시간 미만에 약물을 방출시키고, 제3의 정제는 투약 형태의 섭취 후 적어도 5시간 내지 대략 18시간에 약물을 방출시킨다. 투약 형태는 3개 초과의 정제를 포함할 수 있다. 투약 형태는 일반적으로 제3 초과의 정제를 포함하지 않지만, 3개 초과의 정제를 수용하는 투약 형태가 이용될 수 있다.
대안적으로, 캡슐에서 각각의 투약 단위는 복수의 약물-함유 비드, 과립 또는 입자를 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 약물-함유 "비드"는 약물 및 1종 이상의 부형제 또는 중합체로 이루어진 비드를 지칭한다. 약물-함유 비드는 비활성 지지체, 예를 들어, 약물로 코팅된 비활성 당 비드에 약물을 적용함으로써 또는 약물과 하나 이상의 부형제를 둘 다 포함하는 "코어"를 생성함으로써 생성될 수 있다. 또한 공지된 바와 같이, 약물-함유 "과립" 및 "입자"는 하나 이상의 추가적인 부형제 또는 중합체를 포함하거나 또는 포함할 수 없는 약물 입자를 포함한다. 약물-함유 비드와 대조적으로, 과립 및 입자는 비활성 지지체를 함유하지 않는다. 과립은 일반적으로 약물 입자를 포함하고, 추가적인 가공을 필요로 한다. 일반적으로, 입자는 과립보다 더 작으며, 추가로 가공되지 않는다. 비드, 과립 및 입자는 즉시 방출을 제공하도록 제형화될 수 있지만, 비드 및 과립은 일반적으로 지연 방출을 제공하기 위해 사용된다.
일 실시형태에서, 화합물은 국소 투여용으로 제형화된다. 적합한 국소 투약 형태는 로션, 크림, 연고 및 겔을 포함한다. "겔"은 액체 비히클에 용해되거나 현탁된 증점제 또는 중합체 물질의 작용에 의해 반고체를 제공하는 액체 비히클에서 활성제, 즉, 화합물의 분산물을 함유하는 반고체 시스템이다. 액체는 친유성 성분, 수성 성분 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 에멀션은 겔일 수 있거나 다르게는 겔 성분을 포함할 수 있다. 그러나, 일부 겔은 비혼화성 성분의 균질한 배합물을 함유하지 않기 때문에 에멀션이 아니다. 로션, 크림, 연고 및 겔을 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
병용 요법
본 명세서에 기재된 화합물은 부가적으로 다른 활성인 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이들 화합물은 진통제, 항염증 약물, 해열제, 항우울제, 항경련제, 항히스타민, 편두통 방지 약물, 항무스카린, 항불안제, 진정제, 최면제, 항정신병약, 기관지확장제, 항-천식 약물, 심혈관 약물, 코티코스테로이드, 도파민 작용제, 전해질, 위장 약물, 근육 이완제, 영양제, 비타민, 부교감신경작용제, 각성제, 식욕 억제제, 수면발작 방지제, 및 항바이러스제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 항바이러스제는 비-CNS 표적화 항바이러스 화합물이다. 본 명세서에서 사용되는 "부가적 투여"는 화합물이 하나 이상의 다른 활성제와 동일한 투약 형태로 또는 별개의 투약 형태로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 추가적인 활성제(들)는 즉시 방출, 제어 방출 또는 이들의 조합물에 대해 제형화될 수 있다.
화합물과 함께 부가적으로 투여될 수 있는 화합물의 구체적 예는 아세클로페낙, 아세트아미노펜, 아도멕세틴, 알모트립탄, 알프라졸람, 아만타딘, 암시노나이드, 아미노사이클로프로판, 아미트립틸린, 아몰로디핀, 아목사핀, 암페타민, 아리피프라졸, 아스피린, 아토목세틴, 아자세트론, 아자타딘, 베클로메타손, 베낙티진, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 베타메타손, 비시파딘, 브로모크립틴, 부데소나이드, 부프레놀핀, 부프로피온, 부스피론, 부토르판올, 부트립틸린, 카페인, 카바마제핀, 카비도파, 카필조밉, 카리소프로돌, 셀렉콕십, 클로르다이아제폭사이드, 클로르프로마진, 콜린 살리실레이트, 시탈로프람, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로니딘, 클로니타젠, 클로르아제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 클로자핀, 코데인, 코티코스테론, 코티손, 사이클로벤자프린, 사이프로헵타딘, 데멕십틸린, 데시프라민, 데소몰핀, 덱사메타손, 덱사나빈올, 덱스트로암페타민 설페이트, 덱스트로몰아마이드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 다이아제팜, 다이벤제핀, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 다이하이드로코데인, 다이하이드로에르고타민, 다이하이드로몰핀, 다이메타크린, 디발프로엑스, 디자트립탄, 돌라세트론, 도네페질, 도티에핀, 독세핀, 둘록세틴, 에르고타민, 에시탈로프람, 에스타졸람, 에토석시마이드, 에토돌락, 페목세틴, 페나메이트, 페노프로펜, 펜탄일, 플루다이아제팜, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루라제팜, 플루르비프로펜, 플루타졸람, 플루복사민, 프로바트립탄, 가바펜틴, 갈란타민, 게피론, 징코 빌보아, 그라니세트론, 할로페리돌, 후페르진 A, 하이드로코돈, 하이드로코티손, 하이드로몰폰, 하이드록시진, 이부프로펜, 이미프라민, 인디플론, 인도메타신, 인도프로펜, 이프린돌, 이프사피론, 케타세린, 케토프로펜, 케토롤락, 레소피트론, 레보도파, 리파제, 로페프라민, 로라제팜, 록사핀, 마프로틸린, 마진돌, 메페남산, 멜라토닌, 멜리트라센, 메난틴, 메페리딘, 메프로바메이트, 메살라민, 메타프라민, 메탁살론, 메타돈, 메타돈, 메탐페타민, 메토카바몰, 메틸도파, 메틸페니데이트, 메틸살리실레이트, 메티세르기드, 메토클로프라마이드, 미안세린, 미페프리스톤, 밀나시프란, 미나프린, 미프타자핀, 모클로베마이드, 모다핀일(수면발작방지제), 몰린돈, 몰핀, 염산염, 나부메톤, 나돌롤, 나프록센, 나라트립탄, 네파조돈, 뉴론틴, 노미펜신, 노르트립틸린, 올란자핀, 올살라진, 온단세트론, 오피프라몰, 올펜아드린, 옥사플로잔, 옥사프라진, 옥사제팜, 옥시트립탄, 옥시코돈, 옥시몰폰, 판크레리파제, 파레콕십, 파록세틴, 페몰린, 펜타조신, 펩신, 페르페나진, 펜아세틴, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 페닐부타존, 페니토인, 포스파티딜세린, 피모자이드, 피를인돌, 피록시캄, 피조티펜, 피조틸린, 폴리고눔 쿠스피다툼, 프라미펙솔, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레가발린, 프로판올롤, 프로피제핀, 프로폭시펜, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀴뉴프라민, 레복시틴, 레세르핀, 리스페리돈, 리탄세린, 리바스티그민, 리자트립탄, 로페콕십, 로피니롤, 로티고틴, 살라레이트, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 설파살라진, 설린닥, 수마트립탄, 타크린, 네마제팜, 테트라베노진, 티아자이드, 티오리다진, 이오틱센, 티아프라이드, 티아시피론, 티자니딘, 토페나신, 톨메틴,톨록사톤, 토피라메이트, 트라마돌, 트라조돈, 트라이아졸람, 트라이플루오페라진, 트라이메토벤즈아마이드, 트라이미프라민, 트로피세트론, 발데콕십, 발프론산, 벤라팍신, 빌록사진, 비타민 E, 지벨딘, 지프라시돈, 졸미트립탄, 졸피뎀, 졸피클론 및 이성질체, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 예시적인 화합물 및 약제학적 조성물은 다른 항바이러스제(들), 예컨대, 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, AT-527, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, BCX4430/갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 오코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 간시클로비어, GS-5734/렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 네비라핀, 넥사비어, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 또는 지도부딘 및 이들의 조합물과 조합하여 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 예시적인 화합물 및 약제학적 조성물은 다른 제제(들), 예컨대, 클로로퀸, 클로로퀸 포스페이트, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 앰플리젠, APN01, Ganovo, IFX-1, BXT-25, CYNK-001, 토실리주맙, 레로닐맙, Ii-key, COVID-19 S-Trimer, 캄렐리주맙, 티모신, 브릴라시딘, INO-4800, 프레즈코빅스, 코비시스타트, mRNA-1273, 아르비돌, 우미페노비어, REGN3048, REGN3051, TNX-1800, 핀골리모드, 메틸프레드니솔론, 니타족사나이드, 벤조퓨르핀 B, C-467929, C-473872, NSC-306711, N-65828, C-21, CGP-42112A, L-163491, 잔소안제롤 또는 베바시주맙 및 이들의 조합물과 병용하여 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 예시적인 화합물 및 약제학적 조성물은 다음에 개시된 화합물 중 어느 것과 병용하여 투여될 수 있다:
WO2003090690A2, WO2003090690A3, WO2003090691A2, WO2003090691A3, WO2004005286A2, WO2004005286A3, WO2004006843A2, WO2004006843A3, WO2004031224A2, WO2004031224A3, WO2004035576A2, WO2004035576A3, WO2004035577A2, WO2004035577A3, WO2004050613A2, WO2004050613A3, WO2004064845A1, WO2004064846A1, WO2004096286A2, WO2004096286A3, WO2004096287A2, WO2004096287A3, WO2004096818A2, WO2004096818A3, WO2004100960A2, WO2005002626A2, WO2005002626A3, WO2005012324A2, WO2005012324A3, WO2005028478A1, WO2005039552A2, WO2005039552A3, WO2005042772A1, WO2005042773A1, WO2005047898A2, WO2005047898A3, WO2005063744A2, WO2005063744A3, WO2005063751A1, WO2005064008A1, WO2005064008A9, WO2005066189A1, WO2005070901A2, WO2005070901A3, WO2005072748A1, WO2005117904A2, WO2005117904A3, WO2006015261A2, WO2006015261A3, WO2006017044A2, WO2006017044A3, WO2006020276A2, WO2006020276A3, WO2006033703A1, WO2006047661A2, WO2006047661A3, WO2006069193A2, WO2006069193A3, WO2006091905A1, WO2006110157A2, WO2006110157A3, WO2006110157A9, WO2006125048A2, WO2006125048A3, WO2007009109A2, WO2007009109A3, WO2007011658A1, WO2007014174A2, WO2007014174A3, WO2007014352A2, WO2007014352A3, WO2007079260A1, WO2007079260A9, WO2007126812A2, WO2007126812A3, WO2008003149A2, WO2008003149A3, WO2008005519A2, WO2008005519A3, WO2008005542A2, WO2008005542A3, WO2008005555A1, WO2008009076A2, WO2008009076A3, WO2008009077A2, WO2008009077A3, WO2008009078A2, WO2008009078A3, WO2008009079A2, WO2008009079A3, WO2008010921A2, WO2008010921A3, WO2008011116A2, WO2008011116A3, WO2008011117A2, WO2008011117A3, WO2008013834A1, WO2008016522A2, WO2008016522A3, WO2008077649A1, WO2008077650A1, WO2008077651A1, WO2008100447A2, WO2008100447A3, WO2008103949A1, WO2008133669A2, WO2008133669A3, WO2009005674A2, WO2009005674A3, WO2009005676A2, WO2009005676A3, WO2009005677A2, WO2009005677A3, WO2009005687A1, WO2009005690A2, WO2009005690A3, WO2009005693A1, WO2009006199A1, WO2009006203A1, WO2009009001A1, WO2009009001A9, WO2009088719A1, WO2009105513A2, WO2009105513A3, WO2009132123A1, WO2009132135A1, WO2010002998A1, WO2010005986A1, WO2010011959A1, WO2010075127A1, WO2010077613A1, WO2010080389A1, WO2010093608A1, WO2010132601A1, WO2010151472A1, WO2010151487A1, WO2010151488A1, WO2011005842A1, WO2011011303A1, WO2011031669A1, WO2011031965A1, WO2011035231A1, WO2011049825A1, WO2011079016A1, WO2011088303A1, WO2011088345A1, WO2011106445A1, WO2011139820Al, WO2011143105A1, WO2011143106A1, WO2011146817A1, WO2011150288A1, WO2011156416A1, WO2011156610A2, WO2011156610A3, WO2011156757A1, WO2011163518A1, WO2012003497A1, WO2012003498A1, WO2012012465A1, WO2012012776A1, WO2012037038A1, WO2012039787A1, WO2012039791A1, WO2012068234A2, WO2012068234A3, WO2012068535A1, WO2012078915A1, WO2012087596A1, WO2012088153A1, WO2012088156A1, WO2012088178A1, WO2012138669A1, WO2012138670A1, WO2012142523A2, WO2012142523A3, WO2012145728A1, WO2012151165A1, WO2013006721A1, WO2013006722A1, WO2013006738A1, WO2013010112A1, WO2013025788A1, WO2013040492A2, WO2013040492A3, WO2013066748A1, WO2013075029A1, WO2013082003A1, WO2013090840A1, WO2013090929A1, WO2013096512A1, WO2013096681A1, WO2013103724A1, WO2013103738A1, WO2013106732A1, WO2013115916A1, WO2013116720A1, WO2013116730A1, WO2013138236A1, WO2013158776A1, WO2013159064A1, WO2013173488A1, WO2013173492A1, WO2013185090A1, WO2013185093A1, WO2013185103A1, WO2014008285A1, WO2014028343A1, WO2014055618A1, WO2014070939A1, WO2014074620A1, WO2014100323A1, WO2014100500A1, WO2014110296A1, WO2014110297A1, WO2014110298A1, WO2014134566A2, WO2014134566A3, WO2014145095A1, WO2015023893A1, WO2015069939A1, WO2015084741A2, WO2015084741A3, WO2015099989A1, WO2015100144A1, WO2015108780A1, WO2015120057A1, WO2015130964A1, WO2015130966A1, WO2015179448A1, WO2015191526A2, WO2015191526A3, WO2015191726A1, WO2015191743A1, WO2015191745A1, WO2015191752A1, WO2015191754A2, WO2015191754A3, WO2015196137A1, WO2016007765A1, WO2016018697A1, WO2016028866A1, WO2016033243A1, WO2016033243A9, WO2016036759A1, WO2016096116A1, WO2016096116A1, WO2016105532A1, WO2016105534A1, WO2016105564A1, WO2016106237A1, WO2016141092A1, WO2016161382A1, WO2016168349A1, WO2016186967A1, WO2016205141A1, WO2017004012A1, WO2017004244A1, WO2017035230A1, WO2017048727A1, WO2017049060A1, WO2017059120A1, WO2017059224A2, WO2017059224A3, WO2017083304A1, WO2017106346A2, WO2017106346A3, WO2017106556A1, WO2017184668A1, WO2017184670A2, WO2017184670A3, WO2017205078A1, WO2017205115A1, WO2017223268A1, WO9015065A1, WO9209705A1, WO9307157A1, WO9310820A1, WO9403467A2, WO9403467A3, WO9424144A2, WO9424144A3, WO9507919A1, WO9507920A1, WO9626933A1, WO9817647A1, WO2009114512, WO2014028756, JP5971830, US20160122374, US20170071964, WO2007075145, WO2005021518, WO2007120160, WO2009119167, WO2013049382, WO2018042343, WO2007067515, EP2112164, WO2009128 WO2018115527 963, WO2009128963, WO2008035894, WO2008060331, WO2007044695, CN1911963, CN1903878, WO2006095180, WO2006086561, CN1664100, CN1660912, WO2006051091, WO2006051091, CN1673231, US20060240551, WO2005054469, WO2005060520, US20050106563, US20050069869, WO2005012360, CN1566155, WO2005007671, WO2005058815, WO2017095875, WO200505824, WO2011072487, WO2016180335, WO2004096852, WO2005097165, US20090053173, CN101942026, CN101173275, CN1648249, US20050004063, JP2007043942, WO2005023083, US20060039926, WO2005081716, WO2015081155, WO2010063685, US20070003577, US20060002947, WO2015042373, WO2017070626, WO2018048937A1, WO2019200005A1, WO2020117966A1, 또는 WO2019173310, 이들 각각은 본 명세서에 개시된 임의의 화합물과 병용하여 투여될 수 있는 예시적인 화합물 및 약제학적 조성물의 교시를 위해 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
EIDD-1931 및 이의 프로드러그, 예를 들어, EIDD-2801은 하기와 같은 다른 항바이러스제와 병용하여 투여되거나, 또는 이들과 함께 제형화될 수 있다:
Figure pct00047
뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI)
Figure pct00048
비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI)
Figure pct00049
프로테아제 저해제(PI)
Figure pct00050
인테그라제 저해제(INSTI)
Figure pct00051
융합 저해제(FI)
Figure pct00052
케모카인 수용체 길항제
Figure pct00053
진입 저해제.
제제의 구체적 예는 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, AT-527, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, BCX4430/갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, GS-5734/렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, CD24Fc, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어, 지도부딘 또는 클로로퀸, 클로로퀸 포스페이트, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 앰플리젠, APN01, Ganovo, IFX-1, BXT-25, CYNK-001, 토실리주맙, 레로닐맙, Ii-key, COVID-19 S-Trimer, 캄렐리주맙, 티모신, 브릴라시딘, INO-4800, 프레즈코빅스, 코비시스타트, mRNA-1273, 아르비돌, 우미페노비어, REGN3048, REGN3051, TNX-1800, 핀골리모드, 메틸프레드니솔론, 니타족사나이드, 벤조퓨르핀 B, C-467929, C-473872, NSC-306711, N-65828, C-21, CGP-42112A, L-163491, 잔소안제롤, 베바시주맙, 환자로부터 유래된 다클론성 항체 및 단클론성 항체(COVID-19 환자로부터의 항체 또는 SARS-CoV-2에 결합하는 단클론성 또는 다클론성 항체를 포함) 및 이들의 조합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 항-IL-6 및 TNF 저해제를 포함하고, 구체적으로는, 예를 들어, 토실리주맙 (Actemra), 실툭시맙(Sylvant), 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙(CDP6038), 엘실리모맙, BMS-945429 (ALD518), 시루쿠맙(CNTO 136), 레빌리맙(BCD-089) 및 CPSI-2364 및 ALX-0061, ARGX-109, FE301, FM10, 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 세르톨리주맙 페골(Cimzia), 및 골리무맙(Simponi), 에타너셉트 (Enbrel), CD24Fc, 탈리도마이드(Immunoprin) 및 이의 유도체 레날리도마이드(Revlimid) 및 포말리도마이드(Pomalyst, Imnovid), 잔틴 유도체(예를 들어, 펜톡시필린) 및 부프로피온 및 5-HT, (R)-DOI, TCB-2, LSD 및 LA-SS-Az를 포함하는 작용제 할루시노겐을 포함하는, COVID-19와 관련된 폐 손상을 예방하는 데 바람직한 화합물과 병용될 수 있다.
실시형태에서, 예시적인 화합물 및 약제학적 조성물은
Figure pct00054
및 이의 유도체 및 프로드러그와 병용하여 투여될 수 있다.
실시형태에서,
Figure pct00055
및 이의 유도체 및 프로드러그는
Figure pct00056
및 이의 유도체 및 프로드러그와 병용하여 투여될 수 있다.
실시형태에서,
Figure pct00057
는
Figure pct00058
및 이의 유도체 및 프로드러그와 병용하여 투여될 수 있다.
실시형태에서,
Figure pct00059
는
Figure pct00060
및 이의 유도체 및 프로드러그와 병용하여 투여될 수 있다.
실시형태에서,
Figure pct00061
는
Figure pct00062
및 이의 유도체 및 프로드러그와 병용하여 투여될 수 있다.
구체적 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00063
식 중,
R1은 H,
Figure pct00064
이고,
여기서, R6은 알킬 또는 카보사이클릴이다. 일부 예에서, 상기 화합물은 하기 구조식,
Figure pct00065
또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 가질 수 있다.
다른 양상에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00066
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2, 또는 CD2이고;
Y는 N 또는 CR'이며;
Z는 N 또는 CR"이고;
R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되며;
R11은 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22의 고차의 알킬, C11-C22의 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환된 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
일부 예에서, R1, R2, R3 및 R5는 H,
Figure pct00067
Figure pct00068
로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y3은 OH 또는 BH3 -M+이고, 여기서, M은 Li, Na, K, NH4, (CH3CH2)3NH, (CH3CH2CH2CH2)4N이며;
R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노, 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R7은 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R8은 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R9는 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 α-탄소에 부착된 아미노기를 갖는 고리를 형성할 수 있으며;
R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있다.
다른 예에서, R1은 수소,
Figure pct00069
이다.
일부 예에서, R'는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다. 일부 예에서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다. 일부 예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00070
.
일부 예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00071
.
일부 예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00072
.
일부 예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00073
.
또한 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시되되, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염이다:
Figure pct00074
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
Y는 N 또는 CR'이며;
Z는 N 또는 CR"이고;
R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니고;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되며;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
일부 예에서, R'는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다. 다른 예에서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 III의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00075
식 중,
X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
Z는 N 또는 CR"이며;
R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3, 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니고;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되며;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다. 일부 예에서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00076
식 중,
X는 CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00077
식 중,
R1, R2, R3 및 R5는, 이들이 부착되는 산소와 함께, 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 독립적으로 선택되는 것들을 형성하며, 여기서, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00078
식 중,
R1, R2 및 R3은, 이들이 부착되는 산소와 함께, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 독립적으로 선택되되, R1, R2 및 R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다. 일부 예에서, 화합물은 하기 화학식 VIa 내지 VIf를 갖는다:
Figure pct00079
. 다른 예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00080
.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00081
식 중,
R1, R2 및 R5는, 이들이 부착되는 산소와 함께, 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1, R2 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00082
식 중,
R1, R3 및 R5는, 이들이 부착되는 산소와 함께, 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되,R1, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00083
식 중,
R2, R3 및 R5는 이들이 부착되는 산소와 함께, 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00084
식 중,
-O-R1 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00085
식 중,
-O-R1 및 -O-R3은 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1 및 R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00086
식 중,
-O-R1 및 -O-R2는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1 및 R2는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00087
식 중,
-O-R2 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R2 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00088
식 중,
-O-R2 및 -O-R3은 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R2 및 R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00089
식 중,
-O-R3 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00090
식 중,
-O-R2는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 선택되되, R2는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00091
식 중,
-O-R3은 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 선택되되, R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00092
식 중,
-O-R5는 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 선택되되, R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다. 일부 예에서, R5는
Figure pct00093
Figure pct00094
로부터 선택되되;
R6은 수소, C2-C7 n-알킬, 선택적으로 치환된 C8 n-알킬, C9-C22 n-알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C3-C9 사이클로알킬, C11-C22 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C10 사이클로알킬, 사이클로알켄일, -O(C1-C6 n-알킬), -O(선택적으로 치환된 C7 n-알킬), -O(C8-C21 n-알킬), -O(분지된 알킬), 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, -N(C2-C21 n-알킬)2, -N(선택적으로 치환된 C1 알킬)2, -NH(선택적으로 치환된 C1 알킬), -NH(C2-C6 n-알킬), -NH(선택적으로 치환된 C7 n-알킬), -NH(C8-C15 n-알킬), -NH(선택적으로 치환된 C16 n-알킬), -NH(C17 n-알킬), -NH(선택적으로 치환된 C18 n-알킬), -NH(C19-C21 n-알킬), -NH(분지된 알킬), -N(분지된 알킬)2, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 선택적으로 치환된 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 일부 예에서, R1, R2, R3 및 R5는 H,
Figure pct00095
Figure pct00096
로부터 각각 독립적으로 선택되되;
단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니며;
R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 다른 예에서, R1, R2 및 R3은
Figure pct00097
Figure pct00098
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며;
R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 다음의 구조식을 갖는 화합물,
Figure pct00099
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.
추가로, 추진제를 더 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적 조성물이 개시된다. 추진제는 압축 공기, 에탄올, 질소, 이산화탄소, 산화질소, 하이드로플루오로알칸(HFA), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 또는 이들의 조합물일 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 가압 용기가 또한 개시된다. 용기는 수동 펌프 스프레이, 흡입기, 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기, 네뷸라이저, 진동 메쉬 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저일 수 있다.
또한 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물을 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방 방법이 본 명세서에 개시된다. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방 방법은 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00100
.
또한 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, COVID의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 COVID를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00101
.
또한 하기 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00102
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염; 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하고; 추가로 1종 이상의 항바이러스제, 예컨대, 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, BCX4430/갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르세, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, GS-5734/렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 또는 지도부딘 및 이들의 조합물을 포함하는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00103
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.
또한 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 화합물이 본 명세서에 개시되되, 화합물은:
Figure pct00104
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어, 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제이다.
또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00105
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물이 개시된다.
또한 COVID-19의 치료를 위한 화합물이 개시되되, 화합물은:
Figure pct00106
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제이다.
또한 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00107
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는, 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 방법이 개시된다.
또한 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
Figure pct00108
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는, COVID-19의 치료 방법이 본 명세서에 개시된다.
또한 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 2019-nCoV/SARS-CoV-2에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, 2019-nCoV/SARS-CoV-2에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방 방법이 개시된다. 일부 예에서, 화합물은
Figure pct00109
또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염일 수 있다.
또한 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물 또는 화합물을 바이러스 CNS 감염을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 바이러스 CNS 감염을 치료하는 방법이 개시된다. 바이러스 CNS 감염은 2019-nCoV/SARS-CoV-2일 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 개시된 대상에 따른 조성물, 방법 및 결과를 예시하기 위해 이하에 제시한다. 이들 실시예는 본 명세서에 개시된 대상의 모든 양상을 포괄하려는 의도가 아니며, 오히려 대표적인 방법, 조성물 및 결과를 예시하기 위한 의도이다. 이들 실시예는 당업자에게 분명한 본 발명의 동등물 및 변형을 제외하는 것으로 의도되지 않는다.
수치(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력을 하였지만, 일부 오차 및 편차를 설명하여야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부분은 중량부이다. 반응 조건, 예를 들어, 성분 농도, 온도, 압력 및 기재한 공정으로부터 얻은 생성물 순도 및 수율을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 기타 반응 범위 및 조건의 수많은 변화 및 조합이 있다. 이러한 공정 조건을 최적화하는 데 판독 가능하고 일상적인 실험만이 필요할 것이다.
언급하는 경우를 제외하고, 질소 분위기 하에서 오븐-건조된 유리 제품에서 모든 화학 반응을 수행하였다. 화학물질 및 용매는 시약-등급이었고, 상업적 공급업자(전형적으로, Aldrich, Fisher, Acros, Carbosynth Limited 및 Oakwood Chemical)로부터 구입하며, 언급하는 경우를 제외하고, 받은 대로 사용하였다. 특히, EIDD-1910, EIDD-1993, 및 EIDD-2003을 Carbosynth Limited로부터 구입하였다. 반응을 위해 사용한 용매(테트라하이드로퓨란, 메탄올, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 톨루엔, 피리딘, 다이메틸폼아마이드)는 모든 경우에 99.9% 이상의 무수물이었다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한, 완료까지 박층 크로마토그래피가 이어졌다. UV 램프(254㎚)에 의한 조명 또는 KMnO4에 의한 염색 및 가열을 이용하여 박층 크로마토그래피를 분석을 실리카겔 상에서 수행하였다. 정지상으로서 Teledyne Isco로부터 구입한 40 내지 60 마이크론 (60Å 입자 크기) RediSep Rf 실리카겔을 이용하여 수동 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 자동 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피를 Teledyne Isco CombiFlash Companion 상에서 수행하고; 고정상으로서 사전 충전한 RediSep Rf 실리카겔을 이용하여 정상상 분리를 수행하고, 사전 충전한 RediSep Rf C18 고성능 금 정지상을 이용하여 역상 분리를 수행하였다. 정지상으로서 DEAE(다이에틸아미노에틸) Sephadex A-25 및 이동상으로서 수성 TEAB(트라이에틸암모늄 중탄산염)을 이용하는 이온-교환 크로마토그래피를 이용하여 트라이인산염 정제를 수행하였다.
Varian(Varian) 400㎒ 기기 상에서 1H NMR 스펙트럼을 측정하고, MestReNova 소프트웨어, 버전 9.0.1을 이용하여 처리하였다. 적절한 용매 피크에 대해 화학적 이동을 측정하였다: CDCl3(δ 7.27), 다이메틸설폭사이드-d 6(δ 2.50), CD3OD(δ 3.31), D2O(δ 4.79). 다음의 약어를 사용하여 결합을 기재하였다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, m = 다중선, br = 브로드. 적절한 용매 피크에 대한 화학적 이동으로 100㎒에서 Varian 기기 상에서 13C NMR 스펙트럼을 측정하였다: CDCl3(δ 77.0), 다이메틸설폭사이드-d 6 (δ 39.5), CD3OD(δ 49.0). 376 ㎒에서 Varian 기기 상에서 19F 스펙트럼을 측정하였고, 162㎒에서 Varian 기기 상에서 31P 스펙트럼을 측정하였다. 동일한 용매에서 대응하는 1H NMR 스펙트럼에 대한 절대 기준 함수를 이용하는 MestReNova 소프트웨어에 의해 19F 스펙트럼, 31P 스펙트럼, 및 13C 스펙트럼(D2O 단독에서)에 대한 화학적 이동을 교정하였다.
메탄올/물 혼합물(전형적으로 95/5 등용매)로 용리시키는 Zorbax Eclipse XDB C18 4.6×50㎜, 3.5 마이크론 칼럼 및 Agilent 6120 LCMS 사중극자 기기를 이용하는 Agilent 1200 시리즈 LC(254㎚에서 UV 흡수 검출기)를 이용하여 공칭(저분해능) 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 수행하였다. APCI 또는 ESI 중 하나를 이용하는 Thermo LTQ-FTMS로 Emory University 질량 분석 센터에 의해 고분해능 질량 분석법을 수행하였다.
실시예 1: N4-하이드록시사이티딘 또는 1-(3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸) 테트라하이드로퓨란-2-일)-4-(하이드록시아미노)피리미딘-2-온(EIDD-1931)의 합성
퍼실릴화에 의한 유리딘의 보호 다음에 입체장애된 아릴설폰일기에 의한 핵염기의 4번 위치의 활성화가 이어졌다(도 1 참조). 이 기의 하이드록실아민에 의한 변위는 N-4-하이드록시 모이어티를 설치한다. 입수 가능한 다수의 플루오린화물 공급원 중 하나를 이용하는 전반적 탈보호는 목적하는 생성물을 제공한다.
하이드록실아민의 pH-조절된 용액에서 가열함으로써 사이티딘으로부터 1 단계로 화합물이 생성될 수 있다. 더 짧음에도 불구하고, 이 경로는 더 낮은 수율을 제공하는 경향이 있으며, 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하고, 이의 용도를 제한하여 더 소량을 생성한다.
다른 합성 경로는 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00110
오버헤드 교반기 및 질소 주입구를 구비한 2ℓ 3-구 플라스크를 유리딘(25g, 102m㏖) 및 1ℓ의 다이클로로메탄으로 채웠다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 4-다이메틸아미노피리딘(1.251g, 10.24m㏖)과 이미다졸(27.9g, 409m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. TBSCl(61.7g, 409m㏖)을 10분에 걸쳐 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 물(300㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 층을 분리시키고, 수층을 추가적인 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1×300㎖)로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 75g의 맑은 무색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 에틸아세테이트의 5 내지 20% 구배)에 의한 정제로 S1(45g, 75%)을 맑은, 무색 오일로서 수득하였고, 이를 진공에서 건조시켜 고형화시켰다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 3.8, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.7, 1.1 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
1ℓ 둥근 바닥 플라스크를 S1(28g, 47.7m㏖) 및 다이클로로메탄(700㎖)으로 채웠다. 용액을 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시키고; 4-다이메틸아미노피리딘(0.583g, 4.77m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(41.7㎖, 239m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠-1-설폰일 염화물(28.9g, 95m㏖)을 플라스크에 서서히 첨가하고, 이후에 첨가를 완료하고 나서, 플라스크를 주위 온도로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 진한 오렌지색 용액을 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(24.66g, 191m㏖)을 주사기를 통해 첨가한 후에, 고체 하이드록실아민 염산염(13.26g, 191m㏖)을 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 물(200㎖)을 이용하여 반응을 중단시키고 나서, 얻어진 층을 분리시켰다. 다이클로로메탄(200㎖)으로 수층을 추출하고 나서, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 진한 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 에틸아세테이트의 15 내지 50% 구배)에 의한 정제로 오일로서 S2(19.8g, 2단계에 걸쳐 69%)를 수득하였고, 이를 진공에서 건조하여 반고체로 고형화시켰다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 6.31(s, 1H), 5.91(d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.91(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.92(s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12(s, 6H), 0.098 (s, 3H), 0.083 (s, 3H), 0.063 (s, 3H), 0.057 (s, 3H); LRMS m/z 602.3 [M+H]+.
50㎖의 둥근 바닥 플라스크를 S2(23.3g, 38.7m㏖)와 THF(50㎖)로 채웠다. 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(6.30㎖, 38.7m㏖)를 모두 한 번에 첨가하고 나서, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 최소량의 MeOH에 용해시키고 나서, 이 용액을 빠르게 교반시킨 다이클로로메탄(500㎖)을 함유하는 삼각 플라스크에 서서히 첨가하여 생성물을 침전시키고; 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 진공 여과에 의해 분쇄한 고체를 수집하고, 다이클로로메탄, 다음에 에터로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(7.10g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71(d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02(d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 4.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 3.50 (qdd, J = 11.9 Hz, 5.2 Hz, 3.5 Hz, 2H); 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d 6) δ 150.0, 143.9, 130.5, 98.89, 87.1, 85.0, 72.8, 70.8, 61.8. LRMS m/z 260.1 [M+H]+.
실시예 2: EIDD-2061의 합성
Figure pct00111
밀봉 가능한 압력관을 교반막대, 사이티딘 트라이포스페이트 2나트륨염(0.137g, 0.260m㏖), 및 pH = 5로 조절한 2N 수성 하이드록실아민 용액(2.0㎖, 4.0m㏖)으로 채웠다. 시약을 혼합한 후에, 용액의 pH를 측정하고(pH = 3) 10% w/w aq. NaOH 용액의 추가적인 점적을 첨가하여 용액을 pH = 5로 재조절하였다. 관을 밀봉하고 나서, 55℃에서 5시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밀봉시킨 관을 개방하고 나서, 100mM의 트라이에틸암모늄 중탄산염(TEAB)(2㎖) 용액을 첨가하였다. 관의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 나서, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 100mM TEAB에서 조질의 물질을 취하고 나서, DEAE 상의 크로마토그래피 다음에 생성물의 동결건조로 목적하는 생성물의 트라이에틸암모늄 염을 제공하였다.
새로 제조한 Dowex™(Li+ 형태)의 이온-교환 칼럼(17㎖ CV)을 5 CV 물로 린스하였다. 제조한 트라이에틸암모늄염을 수 중에서 취하고 나서, 이온-교환 칼럼을 통해 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 표제 화합물(0.030g, 22%)을 거품같은 황갈색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, D2O) δ 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.24-4.10 (m, 3H); 31P NMR (162 ㎒, D2O) δ -8.5 (br s), -11.2(d, J = 19.6 Hz), -22.0 (t, J = 19.3 Hz); LRMS m/z 498.0 [M-H]-.
실시예 3: EIDD-2101의 합성
Figure pct00112
pH 6으로 2N aq. 하이드록실아민 용액(8㎖, 16.0m㏖)에서 5-메틸사이티딘(0.257g, 1.00m㏖)의 용액을 5시간 동안 교반시키면서 밀봉관에서 55℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 나서, 회전 증발기에 의해 농축시키고, MeOH와 공동증발시켰다(2×20㎖). 조질의 잔사를 MeOH에서 취하고 나서, 실리카겔 상에 고정시켰다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄에서 MeOH의 2 내지 10% 구배)로 표제 화합물(140㎎, 51%)을 밝은 보라색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 6.99 (s, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.93 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.1 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.1 Hz, 3.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H); 13C NMR (100 ㎒, CD3OD) d152.0, 146.6, 128.4, 108.4, 89.4, 86.1, 74.4, 71.8, 62.8, 12.9; C10H16O6N3 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 274.10336, 실측치: 274.10350.
실시예 4: EIDD-2103의 합성
Figure pct00113
물(8㎖)에서 하이드록실아민 염산염(1.11g, 16.0m㏖)의 2N 용액을 제조하고 나서, 소량의 aq. NaOH(10% w/w)를 이용하여 pH = 5로 조절하였다. 밀봉 가능한 압력관을 이 용액 및 5-플루오로사이티딘(0.261g, 1.00m㏖)으로 채우고 나서, 플라스크를 밀봉시키고, 55℃에서 16시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 나서, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조질의 물질을 MeOH에서 현탁시키고 나서, CELITE® 상에 고정시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(40g 칼럼, 다이클로로메탄 중의 MeOH의 0 내지 20% 구배)로 600㎎의 반순수한 핑크 고체를 제공하였다. 이 고체를 2㎖ 물에 용해시키고 나서, 자동 역상 크로마토그래피(43g 칼럼, 물에서 MeOH의 5 내지 100% 구배)로 유기 및 무기 불순물이 없는 목적하는 생성물을 제공하였다. 고체를 물에 용해시키고 나서, 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(0.066g, 0.238m㏖, 24% 수율)을 백색 솜모양 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, D2O) δ 7.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 5.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.8 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.7 Hz, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 ㎒, D2O) δ 150.0, 139.7, 137.4, 115.6 (d, J = 36.1 Hz), 88.0, 84.2, 72.8, 69.8, 61.0; 19F NMR (376 ㎒, D2O) δ-164.70 (d, J = 7.6 Hz); C9H13FN3O6 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 278.07829, 실측치: 278.07848.
실시예 5: EIDD-2216의 합성
Figure pct00114
물(13.5㎖) 중의 하이드록실아민 염산염(4.71g, 67.8m㏖)의 5N 용액을 제조하고 나서 소량의 aq. NaOH(10% w/w)를 이용하여 pH = 6으로 조절하였다. 밀봉 가능한 압력관을 이 용액과 [1',2',3',4',5'-13C5]사이티딘(0.661g, 2.26m㏖)으로 채우고 나서, 플라스크를 밀봉시키고, 37℃에서 16시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온(rt)으로 냉각시키고, 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 나서, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조질의 물질을 물에서 취하고 나서, 자동 역상 플래시 크로마토그래피(240g C18 칼럼, 수 중의 아세토나이트릴의 0 내지 100% 구배)로 벌크 불순물을 제거하여 1.4g의 습식 고체를 제공하였다. 이 고체를 물에 용해시키고 나서, 제2 자동 역상 크로마토그래피(240g C18 칼럼, 수 중의 아세토나이트릴의 0 내지 100% 구배)로 더 많은 불순물을 제거하여 400㎎ 반순수한 물질을 제공하였다. 물질을 MeOH에 용해시키고 나서, CELITE™ 상에 고정시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(24g 칼럼, 다이클로로메탄 중의 MeOH의 5 내지 25% 구배)로 200㎎의 거의 순수한 생성물을 제공하였다. 고체를 물에 용해시키고, 최종 자동 역상 크로마토그래피(48g C18 칼럼, 수 중의 아세토나이트릴의 0 내지 100% 구배)로 유기 및 무기 불순물이 없는 목적하는 생성물을 제공하였다. 고체를 물에 용해시키고 나서, 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(0.119g, 20%)을 연보라색 솜모양 고체로서, NMR/LCMS 분석에 의해 약 95% 순도로 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, D2O) δ 7.03 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.82(ddd, J = 167.5 Hz, 5.3 Hz, 2.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47-4.30 (br m, 1H), 4.23-4.03 (br m, 1H), 4.00-3.80 (br m, 2H), 3.65-3.50 (br m, 1H); 13C NMR (100 ㎒, D2O) δ 151.3, 146.6, 131.3, 98.7, 87.9 (dd, J = 43.1 Hz, 4.0 Hz), 84.0 (dd, J = 41.5 Hz, 38.0 Hz), 72.5 (dd, J = 43.3 Hz, 37.8 Hz), 69.8 (td, J = 37.9 Hz, 3.9 Hz), 61.1(d, J = 41.5 Hz); LRMS m/z 265.1 [M+H]+.
실시예 6: EIDD-2261의 합성
Figure pct00115
밀봉 가능한 압력관을 유리딘(1.00g, 4.09m㏖), K2CO3(0.679g, 4.91m㏖), 및 산화중수소(8.2㎖)로 채웠다. 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼지시키고, 관을 밀봉시키고 나서, 내용물을 95℃에서 16시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 관을 밀봉시키고 나서, 혼합물을 둥근-바닥 플라스크에 옮기고 회전 증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 MeOH와 함께 공동증발시켜(×3) 물을 제거하였다. NMR 분석은 핵염기 상의 5번 위치에서 95% 초과의 중수소 혼입을 나타내었다. 밝은 갈색의 고체 S28(1.00g, 100%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 5.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17-4.12(m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 12.3 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.72(dd, J = 12.3 Hz, 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 ㎒, CD3OD) δ 185.6, 177.4, 160.4, 141.1, 91.8, 85.8, 75.9, 71.2, 62.4.
둥근 바닥 플라스크를 질소 하에 S28(1.00g, 4.09m㏖) 및 다이클로로메탄(8㎖)으로 채웠다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(0.050g, 0.408m㏖) 및 이미다졸(1.11g, 16.3m㏖)을 모두 한 번에 첨가하였다. TBSCl(2.15g, 14.3m㏖)을 고체로서 모두 한 번에 첨가하고 나서, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 물(25㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 층을 분리시키고, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다(2×25㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서(1×25㎖), Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(40g 칼럼, 헥산 중의 에틸아세테이트의 0 내지 35% 구배)는 S29(2.52g, 84%)를 회백색 거품으로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 11.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.92(s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H); 13C NMR (100 ㎒, CDCl3) δ 163.7, 150.3, 140.3, 89.0, 84.3, 76.1, 70.5, 61.6, 26.0 (3C), 25.8 (3C), 25.7 (3C), 18.4, 18.3, 17.9, -4.2, -4.6, -4.8, -4.9, -5.4, -5.6; C27H54DN2NaO6Si [M+Na]+에 대한 HRMS 계산치: 610.32446, 실측치: 610.32482.
0℃에서 질소 하에 아세토나이트릴(14.3㎖) 중의 S29(0.840g, 1.43m㏖)의 교반 용액에 p-톨루엔설폰일 염화물(0.545g, 2.86m㏖), 4-다이메틸아미노피리딘(0.175g, 1.43m㏖), 및 트라이에틸아민(0.80㎖, 5.71m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이때에 하이드록실아민 염산염(0.993g, 14.3m㏖)을 고체로서 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(2×100㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(40g 칼럼, 헥산 중의 에틸아세테이트의 5 내지 35% 구배)는 출발 물질과 목적하는 생성물의 혼합물을 생성하였다. 제2 자동 플래시 크로마토그래피(24g 칼럼, 헥산 중의 에틸아세테이트의 10 내지 40% 구배)는 S30(0.332g, 39%)을 회백색 거품으로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (br s, 1H), 5.92(d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.91(dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.92(s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12(s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
둥근 바닥 플라스크를 질소 하에 0℃에서 S30(0.332g, 0.551m㏖), 테트라메틸암모늄 플루오라이드(0.196g, 2.64m㏖), 테트라하이드로퓨란(8.25㎖) 및 다이메틸폼아마이드(DMF)(2.75㎖)를 채웠다. 아세트산(0.157㎖, 2.75m㏖)을 주사기를 통해 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가온시키고 나서, 4일 동안 교반시키면서 가열하고, 이어서, 회전 증발기에 의해 농축시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(40g 칼럼, 다이클로로메탄 중의 MeOH의 0 내지 20% 구배)는 표제 화합물(0.106g, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다. 최종 NMR 분석은 핵염기의 5번 위치에서 95% 초과의 중수소 혼입을 나타내었다: 1H NMR (400 ㎒, D2O) δ 7.16 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.2 Hz, 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 ㎒, CD3OD) δ 151.8, 146.3, 132.1, 89.7, 86.1, 74.6, 71.8, 62.8; C9H13DN3O6 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 261.09399, 실측치: 261.09371.
실시예 7: EIDD-2345의 합성
Figure pct00116
둥근 바닥 플라스크를 질소 하에 실온에서 S8(3.13g, 11.0m㏖) 및 다이클로로메탄(75㎖)으로 채웠다. 이 교반 혼합물에 피리디늄 다이크로메이트(8.28g, 22.0m㏖), 아세트산 무수물(10.4㎖, 110m㏖) 및 t-부탄올(21.1㎖, 220m㏖)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 물(1×75㎖)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(2×75㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서(1×100㎖), Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에서 취하고 나서, CELITE™ 플러그를 통해 여과시킨 후, 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 회전 증발기에 의해 농축시키고, 자동 플래시 크로마토그래피(120g 칼럼, 헥산 중의 에틸아세테이트의 40 내지 80% 구배)로 S31(3.10g, 72%)을 회백색 거품으로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 8.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 6.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62(d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 3H).
실온에서 질소 하에 EtOD(75㎖) 중의 S31(2.61g, 7.37m㏖)의 교반 용액에 NaBD4(1.234g, 29.5m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 55℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서, 밤새 실온에 두었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과량의 시약을 AcOD로 반응 중단시켰다. 혼합물을 회전 증발기에 의해 농축시켜 조질의 S32(2.57g)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 취하였다.
0℃에서 다이클로로메탄(70㎖) 중의 조질의 S32(2.00 g 불순물, 5.74m㏖)의 교반 현탁액에 고체 이미다졸(1.90g, 27.9m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.171g, 1.40m㏖)을 첨가하였다. 고체 t-뷰틸다이메틸실릴 염화물(2.11g, 14.0m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 및 염수(각각 1×70㎖)로 순차적으로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(120g 칼럼, 헥산 중의 에틸아세테이트의 0 내지 35% 구배)는 S33(1.42g, 2단계에 걸쳐 66%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (br s, 1H), 7.72(m, 1H), 5.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 6.1 Hz, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 6.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.91(s, 9H), 0.11(s, 3), 0.10 (s, 3H); 13C NMR (100 ㎒, CDCl3) δ 162.7, 149.9, 140.5, 114.1, 102.1, 91.9, 86.5, 85.4, 80.3, 27.4, 25.9 (3C), 25.4, 18.4, -5.4, -5.5; C18H29D2N2O6Si [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 401.20714, 실측치: 401.20663.
0℃에서 질소 하에 아세토나이트릴(35㎖) 중의 S33(1.42g, 3.55m㏖)의 교반 용액에 p-톨루엔설폰일 염화물(1.35g, 7.09m㏖), 4-다이메틸아미노피리딘(0.433g, 3.55m㏖) 및 트라이에틸아민(9.88㎖, 70.9m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 하이드록실아민 염산염(2.46g, 35.5m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 재냉각시키고 에틸아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 이어서, 물(2×50㎖)과 염수(1×50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(120g 칼럼, 다이클로로메탄 중의 메탄올의 1 내지 3.5% 구배)는 S34(0.416g, 28%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (br s, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 6.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.3 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.22(d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.92(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.10 (s, 3H); 13C NMR (100 ㎒, CDCl3) δ 149.0, 145.4, 131.4, 114.1, 98.3, 90.8, 85.5, 84.5, 80.2, 27.4, 25.9 (3C), 25.5, 18.4, -5.4, -5.5; C18H29D2N3O6Si [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 416.21804, 실측치: 416.21827.
0℃에서 질소 하에 THF(5㎖) 중의 S34(0.416g, 1.00m㏖)의 교반 용액에 TBAF(1.50㎖, 1.5m㏖)의 1.0M THF 용액을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발기에 의해 농축시키고, 자동 플래시 크로마토그래피(40g 칼럼, 다이클로로메탄 중의 메탄올의 0 내지 8% 구배)로 S35(0.257g, 85%)를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.02(m, 1H), 5.81(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 6.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 6.5 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); 13C NMR (100 ㎒, CD3OD) δ 151.3, 146.2, 133.4, 115.2, 99.4, 92.9, 87.2, 84.9, 82.1, 27.6, 25.6; C12H16D2N3O6 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 302.13157, 실측치: 302.13130.
실온에서 메탄올(8.4㎖) 및 물(0.93㎖) 중의 S35(0.140g, 0.465m㏖)의 교반 용액에 Dowex 50WX8 수소 형태(0.30g)를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 회전 증발기에 의해 농축시켰다. 자동 플래시 크로마토그래피(40g 칼럼, 다이클로로메탄 중의 메탄올의 5 내지 20% 구배)는 표제 화합물(0.050g, 41%)을 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.17 (m, 1H), 5.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11(dd, J = 5.6 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 ㎒, CD3OD) δ 151.8, 146.3, 132.2, 99.3, 89.7, 86.0, 74.6, 71.7, C9H10D2N3O6 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 260.08571, 실측치: 260.08578.
실시예 8: EIDD-2898의 합성
Figure pct00117
2ℓ의 3-구 RBF를 1-[(3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일]피리미딘-2,4-다이온(61.4g, 251.43m㏖) 및 아세톤(1400㎖)으로 채웠다. 얻어진 슬러리를 RT에서 교반시키고, 황산(2㎖)을 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 맑은 무색 용액의 반응을 중단시키고 100㎖의 트라이메틸아민을 이용하여 염기성 pH로 조절하였다. 조질의 용액을 감압 하에 농축시켜 연한 황색 오일을 수득하였다. 잔사를 600㎖의 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 물×2, 중탄산염×2, 물, 염수×2로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시켰다. 무색 용액을 감압 하에 농축시켜 1-[(3aR,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]피리미딘-2,4-다이온(45g)을 백색 고체로서 수득하였다.
200㎖ 둥근 바닥 플라스크를 1-[(3aR,6R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]피리미딘-2,4-다이온(2.36g, 8.3m㏖) 및 다이클로로메탄(50㎖)으로 채웠다. 용액이 형성될 때까지 반응물을 교반시켰다. 다음에, (2S)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-3-메틸-부탄산(2.16g, 9.96m㏖) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(0.1g, 0.8300m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(2.06g, 9.96m㏖)의 다이클로로메탄 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였다.
약 1시간 후에 침전물(DCU)이 형성되고, 3시간 후에 출발 물질이 검출되지 않았다. 고체를 여과시키고 나서, 에틸아세테이트로 린스하였다. 여과액을 물, 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 백색의 끈끈한 고체를 수득하였다. 고무질의 고체를 에터와 함께 분쇄하고 나서 여과시켜 고체를 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 약 8g의 진한 점성의 오일을 수득하였다. 생성물을 SGC에 의해 정제하고 나서, 분획 6-25를 모으고 감압 하에 농축시켜 진공에서 건조시킨 후에 [(3aR,6R,6aR)-4-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-2,2-다이메틸-3a,4,6,6a-테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸 (2S)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-3-메틸-부타노에이트(3.8g, 7.8592m㏖, 94.667% 수율)를 거품같은 백색 고체로서 수득하였다.
1,2,4-트라이아졸을 무수 아세토나이트릴에서 취하고 나서, 실온에서 30분 후에 교반시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, POCl3을 적가시키고 나서, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 2시간 후에, 트라이에틸아민을 적가하고 나서, 1시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들고, 상기 반응물로부터의 유리딘 유래 기질을 아세토나이트릴 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 다이클로로메탄에서 취하고, 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
아세토나이트릴(10㎖/g) 중의 기질 용액에, 물에서 50% 하이드록실아민을 적가하고 나서, 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하였다.
1g의 기질을 20㎖의 메탄올에서 취하고 나서, 2㎖의 진한 HCl(36%)로 처리하고, 3 내지 4시간 후에 30%의 완료가 관찰되었다. 다른 5㎖의 진한 HCl을 첨가하고 나서, 밤새 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 용매를 제거하고 나서, 조질의 생성물을 최소 메탄올에서 취하고, 과량의 다이에틸에터에 교반시키면서 적가하고, 생성물을 용액 밖으로 내보내고 나서, 침강시키고, 에터를 붓고 나서, 신선한 에터를 첨가하고, 교반시킨 후에, 침강시키고, 붓고, 동일한 과정을 2회 반복하였다. 에터를 부은 후에, 고체를 회전증발기 및 고진공을 거쳐서 건조시켜 자유 유동하는 백색 고체를 얻었다. 고체에 에터를 가둬졌고, 제거하기가 어려웠다. 고체를 메탄올에 용해시키고 나서, 증발 후, 건조시켜 무색의 거품을 얻었고, 이는 여전히 메탄올을 보유하였다. 물에서 거품을 취하고, 보라색 용액을 관찰하였다. 보라색 용액을 물과 아세토나이트릴을 이용하는 역상 ISCO 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증발시키고, 동결건조시켜 무색의 고체를 얻었다.
실시예 9: EIDD-2800의 합성
Figure pct00118
오버헤드 교반기, 온도 프로브 및 첨가 깔때기를 구비한 3-구 1ℓ 둥근 바닥 플라스크를 유리딘(25g, 102.38m㏖) 및 에틸 아세트산염(500㎖)으로 채웠다. 백색 슬러리를 주위 온도에서 교반시키는 한편, 이 혼합물에 트라이에틸아민(71.39㎖, 511.88m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.63g, 5.12m㏖)을 첨가하였다. 슬러리를 빙욕에서 냉각시키고, 아이소뷰티르산 무수물(56.02㎖, 337.84m㏖)을 반응 혼합물에 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 동안에 온도를 25℃로 상승시켰다. 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 교반시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 1시간 후에, 맑은 무색의 용액이 형성되고, 박층 크로마토그래피는 출발 물질이 없다는 것을 나타내었다. 200㎖의 물로 반응을 중단시키고 나서, 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 물(2×100㎖), 포화 수성 중탄산염 용액(100㎖×2), 100㎖의 물, 염수(100㎖×2)로 세척하고, 이어서, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 45℃에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 임의의 추가 정제 없이 오일을 다음 단계에서 사용하였다.
아르곤 주입구, 오버헤드 교반기 및 온도 프로브를 구비한 2ℓ의 3-구 플라스크를 1H-1,2,4-트라이아졸(50.88g, 736.68m㏖), 트라이에틸아민(114.17㎖, 818.54m㏖) 및 아세토나이트릴(350㎖)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. [(2R,3R,4R)-5-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-3,4-비스(2-메틸프로판오일옥시)테트라하이드로퓨란-2-일]메틸 2-메틸프로파노에이트(46.5g, 102.32m㏖)의 에틸 아세트산염(350㎖) 용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 빙욕을 이용하여 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 20분 동안 교반을 계속하였다. 다음에, 옥시염화인(V)(14.35㎖, 153.48m㏖)을 아르곤 하에 20℃ 미만에서 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응을 박층 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트)에 의해 모니터링하였고, 2시간 미만에 출발 물질(Rf = 0.89)이 소모되고, 생성물로 인한 새로운 스팟(Rf = 0.78)이 제공되었다. 500㎖의 물 및 400㎖의 에틸아세테이트로 반응을 중단시켰다. 중단된 반응을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 물(2×100㎖), 200㎖의 0.5N HCl 및 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 [(2R,3R,4R)-3,4-비스(2-메틸프로판오일옥시)-5-[2-옥소-4-(1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-1-일]테트라하이드로퓨란-2-일]메틸 2-메틸프로파노에이트(49g, 96.93m㏖, 94.735% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
500㎖의 둥근 바닥 플라스크를 [(2R,3R,4R)-3,4-비스(2-메틸프로판오일옥시)-5-[2-옥소-4-(1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-1-일]테트라하이드로퓨란-2-일]메틸 2-메틸프로파노에이트(48.9g, 96.73m㏖), 에틸 아세트산염(400㎖), 및 아이소프로필알코올(100㎖)로 채웠다. 출발 물질이 모두 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 오렌지색 용액을 하이드록실아민(6.52㎖, 106.41m㏖)으로 처리하고 나서, 얻어진 연한 황색 용액을 실온에서 교반시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다(에틸 아세테이트). 1시간 후에 출발 물질은 관찰되지 않았다. 500㎖의 물로 반응을 중단시키고, 층을 분리시켰다. 유기물을 100㎖의 물, 100㎖×2의 염수로 세척하고, 이어서, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기물을 여과 후 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 180㎖의 뜨거운 메틸 tert-뷰틸 에터에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 종자 결정을 첨가하고 나서, 플라스크를 냉동고에 넣었다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 최소량의 메틸 tert-뷰틸 에터로 세척하고 나서, 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 10: EIDD-2801의 합성
Figure pct00119
1ℓ 둥근 바닥 플라스크를 유리딘(25g, 102.38m㏖) 및 아세톤(700㎖)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이어서, 슬러리를 황산(0.27㎖, 5.12m㏖)으로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반을 지속시켰다. 100㎖의 트라이메틸아민으로 반응을 중단시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1ℓ 둥근 바닥 플라스크를 이전의 반응으로부터의 반응 혼합물로 채웠다. 이어서, 트라이에틸아민(71.09㎖, 510.08m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.62g, 5.1m㏖)을 첨가하였다. 빙욕을 이용하여 플라스크를 냉각시키고, 이어서, 2-메틸프로판오일 2-메틸프로파노에이트(17.75g, 112.22m㏖)를 서서히 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 600㎖ 에틸 아세트산염에 용해시키고 포화 수성 중탄산염 용액×2, 물×2 및 염수×2로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 맑은 무색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1ℓ 둥근 바닥 플라스크를 상기로부터의 조질의 생성물(36g, 101.59m㏖) 및 아세토나이트릴(406.37㎖)로 채웠다. 모든 출발 물질이 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반시켰다. 다음에, 1,2,4-트라이아졸(50.52g, 731.46m㏖)을 첨가한 다음에 N,N-다이에틸에탄아민(113.28㎖, 812.73m㏖)을 첨가하였다. 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이어서, 빙욕을 사용하여 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인(24.44㎖, 152.39m㏖)을 서서히 첨가하였다. 형성된 슬러리를 아르곤 하에 교반시키는 한편, 실온으로 서서히 가온시켰다. 이어서, 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의한 완료까지 반응물을 교반시켰다. 이어서, 100㎖의 물의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 슬러리는 어두운 색의 용액이 되었고, 이어서,　감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(2×330g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 수집하고 나서, 감압 하에 농축시켰다.
500㎖의 둥근 바닥 플라스크를 이전 단계로부터의 생성물(11.8g, 29.11m㏖) 및 아이소프로필 알코올(150㎖)로 채웠다. 모든 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 다음에, 하이드록실아민(1.34㎖, 43.66m㏖)을 첨가하고, 주위 온도에서 계속해서 교반시켰다. 반응이 완료되었을 때(HPLC) 일부 용매를 고진공 하에 주위 온도에서 제거하였다. 남아있는 용매를 감압 하에 45℃에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 실온에 방치 시 결정이 형성되었다. 여과에 의해 결정을 수집하였고, 에터×3로 세척하고 나서, 진공에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
200㎖의 둥근 바닥 플라스크를 이전 단계로부터의 생성물(6.5g, 17.6m㏖) 및 폼산(100㎖, 2085.6m㏖)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 42℃에서 감압 하에 농축시켜 맑고, 연한 핑크색의 오일을 수득하였다. 다음에, 30㎖의 에탄올을 첨가하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 메틸 tert-뷰틸 에터(50㎖)를 고체에 첨가하고 나서, 가열하였다. 다음에, 아이소프로필 알코올을 첨가하였고, 모든 고체가 용해될 때까지(5㎖) 가열을 계속하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 실온에 두었다. 약 1시간 후에 고체가 형성되기 시작하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 나서, 메틸 tert-뷰틸 에터로 수득하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 EIDD-2801을 수득하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 끈적끈적한 고체를 수득하였고, 이를 가열하면서 소량의 아이소프로필 알코올에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 두었다. 플라스크에 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하였으며, 아이소프로필 알코올 및 메틸 tert-뷰틸 에터로 린스하고, 목적하는 생성물의 추가적인 수확물로 진공에서 건조시켰다.
EIDD-2801(25g)을 70℃로 가열함으로써 250㎖의 아이소프로필 알코올에 용해시켜 맑은 용액을 제공하였다. 따뜻한 용액을 광택 여과시키고, 여과액을 오버헤드 교반기가 있는 2ℓ 3구 플라스크에 옮겼다. 이를 다시 70℃로 가온시키고, 메틸 tert-뷰틸 에터(250㎖)를 플라스크에 서서히 첨가하였다. 맑은 용액을 파종하고 나서, 18시간 동안 교반시키면서 실온으로 서서히 냉각시켰다. 형성된 EIDD-2801 고체를 여과시키고, 메틸 tert-뷰틸 에터로 세척하고 나서, 50℃에서 진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 여과액을 농축시키고 나서, 가온시킴으로써 50㎖의 아이소프로필 알코올 및 40㎖ 메틸 tert-뷰틸 에터에 재용해시켜 맑은 용액을 제공하고 실온에 두어서 EIDD-2801의 두 번째 수확물을 제공하였다.
실시예 11:
Figure pct00120
0℃로 냉각시킨 아세톤(0.08M) 중의 유리딘(1eq)의 교반 용액에 진한 H2SO4(2.3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 이어서, 다시 0℃까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(10eq)을 적가하여 반응물을 중화시켰다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1을 얻었다.
다이메틸폼아마이드(0.1M) 중 1(1eq), 클로로메틸 피발레이트 2(1.5eq), NaH(1.5eq)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃까지 냉각시키고, 메탄올을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3을 얻었다. 0℃까지 냉각시킨 무수 다이클로로메탄(0.1M) 중 3(1eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)(5eq) 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(0.1eq)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설폰일 클로라이드(1.5eq)를 첨가하였다. 3이 사라진 후에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.5eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4를 얻었다.
0℃까지 냉각시킨 무수 다이클로로메탄(0.2M) 중 4(1eq)의 용액에 아르곤 하에 트라이플루오로아세트산(2eq)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 사라진 후에, 이를 차가운 포화 NaHCO3 용액에 부어서 트라이플루오로아세트산을 중화시켰다. 이어서, 이를 다이클로로메탄으로 추출하였다(3×). 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5를 얻었다.
실시예 12:
Figure pct00121
다이메틸폼아마이드(0.1M) 중 1(1eq), 4-(브로모메틸)페닐 아세테이트 6(1.5eq), NaH(1.5eq)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃까지 냉각시키고, 메탄올을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7을 얻었다. (실시예 11의 화합물 3 내지 4로부터의 반응물을 지칭함). 5의 LiAlH4 환원 다음에 PBr3에 의한 브로민화에 의해 화합물 6을 합성하였다. 7에서 9로의 전환은 3의 5로의 전환에 대해 실시예 11에 기재한 것과 동일한 조건에 따른다.
실시예 13:
Figure pct00122
건조 다이클로로메탄(0.5M) 중 1(1eq)의 교반 용액에 트라이에틸아민(2eq)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이를 0℃까지 냉각시키고, 이어서, 설폰일 클로라이드(1.2eq)를 적가하였다. 출발 물질이 사라진 후에, 포화 NH4Cl로 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 1회 세척하고 나서, 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11을 얻었다. 11에서 13으로의 전환은 3의 5로의 전환에 대해 실시예 11에 기재한 것과 동일한 조건에 따른다.
실시예 14:
Figure pct00123
염화티오닐(1.05eq) 및 피리딘(1.1eq)을 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이어서, 1을 적가하였다. 30분 후에, R-OH(1.1eq) 및 피리딘(1.1eq)의 용액을 적가하였다. 다시 30분 후에, 반응 혼합물을 물을 이용하여 반응을 중단시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14를 얻었다. 14에서 16으로의 전환은 3에서 5로의 전환에 대해 실시예 11에 기재한 것과 동일한 조건에 따른다.
실시예 15:
Figure pct00124
카보다이이미드 반응 조건을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 CBz-보호된 발린에 결합되는 파라-메톡시벤질 에스터로서 보호 락트산으로 출발하는 3단계 과정에 의해 val 아세테이트 프로드러그 모이어티를 제조한다. 얻어진 완전히 보호된 val 아세테이트 중간체를 pMB 에스터의 탈보호에서 TFA로 처리하여 카복실산 중간체 (S)-(+)-2-(N-CBz-L-발릴옥시)프로피온산을 제공하였다. EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드), (S)-(+)-2-(N-CBz-L-발릴옥시)프로피온산을 이용하는 표준 카보다이이미드 조건 하에 2','3'-O-아이소프로필리덴유리딘에 결합시킨다. 이어서, 얻어진 보호된 5'-O-val 아세테이트-유리딘 중간체를 EIDD-2801의 합성에서 사용한 것과 같이, 4'-트라이아졸-뉴클레오사이드 중간체의 형성으로 시작해서 하이드록시아민에 의한 변위로 이어지는, 4단계 과정에 의해 5'-O-val 아세테이트-N 4 -하이드록시사이티딘에 결합시킨다. CBz-기의 가수분해 다음에 아이소프로필리덴의 HCl 탈보호로 5'-O-val 아세테이트-N 4 -하이드록시사이티딘을 HCl 염으로서 제공한다.
실시예 16:
Figure pct00125
설펜일 티오탄산염 프로드러그 모이어티를 상업적으로 입수 가능한 칼륨 메틸잔테이트로부터의 3단계 과정에서 활성화된 알킬설펜일 티오카보닐 클로라이드로서 제조한다. 수성 메탄올 중 아이오딘화알킬로 처리 시, 칼륨 메틸잔테이트는 이의 각각의 S-알킬-O-메틸-다이티오탄산염으로 전환된다. 대안적으로, S-알킬-O-메틸-다이티오탄산염 중간체를 또한 테트라하이드로퓨란 중 메톡시화리튬을 생성한 다음 이황화탄소 및 아이오딘화알킬을 순차적으로 첨가함으로써 제조한다. 0℃에서 염화설폰일과의 반응에서, S-알킬-O-메틸-다이티오탄산염 중간체는 이중 염소화 다음에 재배열되어 메톡시다이클로로알킬다이설판일 중간체를 제공하고, 열적 조건(25 내지 100℃) 하에 메틸클로라이드를 제거하여 대응하는 알킬설펜일 티오카보닐 클로라이드를 얻는다. 상업적으로 입수 가능한 2','3'-O-아이소프로필리덴유리딘을 알킬설펜일 티오카보닐 클로라이드를 이용하여 피리딘 중의 표준 조건 하에 아실화한다. 얻어진 5'-O- 알킬설펜일 티오카보닐-2','3'-O-아이소프로필리덴유리딘 중간체는 4-트라이아졸 중간체로서 활성화 다음에 하이드록실아민에 의한 처리 및 EIDD-2801의 합성에서와 같은 탈보호에 의해 시작하는 3단계 과정에서 5'-O- 알킬설펜일 티오카보닐-N 4 -하이드록시사이티딘을 추가로 만들어낸다.
실시예 17: 중수소화를 위한 일반적 합성
Figure pct00126
락톤 389(0.0325 ㏖)를 아르곤 분위기 하에 건조 플라스크에 첨가하고, 이어서, 건조 THF(250㎖)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 DIBAL-D 용액(0.065 ㏖)을 적가시켰다. 반응물을 -78℃에서 3 내지 4시간 동안 교반시켰다. 물(3㎖)의 느린 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 반응물을 교반시키는 한편 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 2 용적의 다이에틸 에터로 희석시키고, 이어서, 동일한 용적의 포화 타르타르산나트륨칼륨 용액에 부었다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세트산염으로 용리시키는 실리카 상에서 정제하였다. 이어서, 얻어진 락톨 390을 아세트산염 또는 벤졸일기로 전환시키고, 사이토신 결합 조건을 실시하고, 이어서, 추가로 N-하이드록시사이티딘을 생성하였다.
실시예 18: N4-하이드록시사이티딘 코로나바이러스과 활성
CPE 분석 - 96-웰 일회용 마이크로플레이트에서의 컨플류언트(confluent) 또는 비-컨플류언트 세포 배양물 단일층을 제조하였다. 세포를 각 세포주에 대해 필요한 경우 소태아 혈청(FBS)으로 보충한 최소 필수 배지 또는 둘베코 변형 이글 배지에서 유지시켰다. 항바이러스 분석을 위해, 동일한 배지를 사용하였지만, FBS를 이용하여 2% 이하로 환원시키고, 50-㎍/㎖ 겐타마이신으로 보충하였다. 시험 화합물을 4가지 일련의 log10 농도, 보통 0.1, 1.0, 10 및 100μM에서 제조하였다. 희석마다 5개의 마이크로웰을 사용하였다: 3개는 감염 배양물에 대한 것이고, 2개는 비감염 독성 배양물에 대한 것임. 실험에 대한 대조군은 감염된 6개의 마이크로웰(코로나바이러스 대조군) 및 비처리된 6개(세포 대조군)으로 이루어진다. 코로나바이러스 대조군 및 세포 대조군 웰은 마이크로플레이트 상에 있었다. 동시에, 시험 화합물에 대해 적용한 것과 동일한 방법을 이용하여 알려진 활성 약물을 양성 대조군으로서 시험하였다. 양성 대조군을 각 시험 실행에 의해 시험하였다.
세포의 96-웰 플레이트로부터 성장 배지를 처음 제거함으로써 분석을 설정하였다. 이어서, 시험 화합물을 2× 농도에서 웰에 0.1㎖ 용적으로 적용하였다. 바이러스 감염을 위해 지정한 해당 웰에서 보통 0.1㎖ 용적에서 100 미만의 50% 세포 배양 감염량(CCID50)에 코로나바이러스를 위치시켰다. 바이러스가 결핍된 배지를 독성 대조군 웰 및 세포 대조군 웰에 위치시켰다. 바이러스 대조군 웰에서 표시된 CPE(대부분의 바이러스 균주에 대해 >80% CPE)가 관찰될 때까지 플레이트를 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 대략 2시간 동안 0.011% 뉴트럴 레드로 염색시켰다. 뉴트럴 레드 배제를 완전한 흡입에 의해 제거하고, 세포를 인산염 완충 용액(PBS)으로 1× 린스하여 잔여 염료를 제거하였다. PBS를 완전히 제거하고, 혼입된 뉴트럴 레드를 적어도 30분 동안 50% 쇠렌센 시트르산염 완충제(Sorensen's citrate buffer)/50% 에탄올로 용리시켰다. 뉴트럴 레드 염료를 생세포에 침투시키고, 따라서, 적색이 더 강렬할 수록, 웰에 존재하는 생세포 수는 더 많다. 540㎚ 파장에서 96-웰 분광광도계를 이용하여 각 웰에서의 염료 함량을 정량화하였다. 웰의 각 세트에서의 염료 함량을 Microsoft Excel™ 컴퓨터-기반 스프레드시트를 이용하여 비처리 대조군 웰에 존재하는 염료의 백분율로 전환시키고, 비처리 바이러스 대조군에 기반하여 정규화시켰다. 이어서, 50% 유효(EC50, 바이러스-저해) 농도 및 50% 세포독성(CC50, 세포-저해) 농도를 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. CC50을 EC50으로 나눈 몫은 선택성 지수(selectivity index: SI) 값을 제공한다.
VYR 분석 - 이 분석은 다음과 같은 차이가 있는 상기 기재한 것과 유사한 방법을 수반하였다. 저해제의 8가지 1/2-log10 농도를 96-웰 마이크로플레이트마다 항바이러스 활성 및 세포독성에 대해 시험하였다. 충분한 바이러스 복제가 일어난 후에, 바이러스 역가 결정을 위해 각 감염 웰로부터 상청액의 샘플을 취하였다(3개의 복제 웰을 풀링시킴). VYR 시험은 시험 화합물이 바이러스 복제를 얼마나 저해하였는지의 직접적인 결정이었다. 시험 화합물의 존재 하에 복제된 바이러스를 적정하고, 비처리, 감염 대조군으로부터의 바이러스와 비교하였다. 풀링한 바이러스 샘플(상기 기재한 바와 같이 수집)의 적정을 종점 희석에 의해 수행하였다. 바이러스의 연속 log10 희석에 의한 제조하고 세포의 신선한 단일층을 갖는 3 또는 4개의 복제 웰에 각 희석물을 플레이팅함으로써 이를 달성하였다. 이어서, 플레이트를 인큐베이션시키고, 별개의 CPE가 관찰된 후에 바이러스의 존재 또는 부재에 대해 세포를 점수화하였다. 각 농도에서 생성된 바이러스의 log10에 대해 저해제 농도의 log10을 플롯팅하여 선형 회귀에 의해 90%(1 log10) 유효 농도(EC90)의 계산을 가능하게 하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00127
실시예 19: 사이노몰거스 마카크에서의 약물동태학적 연구를 위한 방법
8마리의 사이노몰거스 마카크(4마리 수컷/4마리의 암컷)에 표 2에서 나타내는 바와 같이 EIDD-1931 또는 프로드러그 접합체의 단일 용량으로 경구 위관영양법에 의해 투약하였다. 투약 사이에 1주 세척 기간을 허용하였다. 투약 전 및 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 및 24시간에 각각의 투약 사건 후에 혈액 샘플을 수집하였다.
Figure pct00128
내부 표준으로서 13C5 EIDD-1931을 포함한 아세토나이트릴로 혈장의 분취액을 추출하였다. 이어서, 샘플을 교반시키고 나서, 3,500RPM에서 10분 동안 소르발(Sorvall) RT1 원심분리(매사추세츠주 월섬에 소재한 Thermo Fisher)에서 원심분리시켰다. 상청액을 마이크로원심분리관에 옮기고 나서, 10분 동안 13,000rpm에서 바이오퓨지 피코(Biofuge pico) 원심분리(독일 하나우에 소재한 헤라우스(Heraeus))에서 다시 원심분리시켰다. 이어서, 남아있는 상청액을 분석을 위해 HPLC 바이알에 옮겼다.
EIDD-2898에 대한 LC-MS/MS 조건. HPLC 분리를 Agilent 1200 시스템(미국 캘리포니아주 산타 클라라에 소재한 Agilent Technologies) 상에서 수행하였다. 2분에 걸쳐 1.0㎖/분의 유속으로 pH 5.0의 100mM 암모늄 아세트산염 완충제에서 아세토나이트릴을 이용하여 등용매 모드(70:30)으로 EIDD-1931, EIDD-2898 및 13C5 EIDD-1931(내부 표준으로서 사용)의 분리를 위해 Atlantis HILIC 실리카 칼럼, 50×4.6㎜, 5㎛ 입자 크기(미국 매사추세츠주 밀포드에 소재한 Waters Corporation)을 사용하였다. 다중 반응 탐색법(다중반응탐색법: MRM) 모드에서 포지티브 모드 전자분무 이온화(Electrospray Ionization: ESI)를 이용하여 QTrap 5500 질량분석기(AB Sciex, 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량 분석법을 수행하였다. 블랭크 혈장에서 준비한 8지점 표준 곡선은 10 내지 10,000ng/㎖의 농도 범위를 아우른다. 블랭크 혈장에서 30,500 및 5000ng/㎖의 별개로 준비한 품질-관리 샘플을 각각의 샘플의 시작에서 분석하여 정확성 및 정밀성을 20% 내에서 보장하도록 설정하였다. 각각의 매트릭스에서의 교정은　R 2 값이 0.99 초과인 선형성을 나타내었다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
EIDD-2800 및 EIDD-2801에 대한 LC-MS/MS 조건. Agilent 1200 시스템(미국 캘리포니아주 산타 클라라에 소재한 Agilent Technologies) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다. 5분에 걸쳐 1.0㎖/분의 유속으로 pH 5.0의 100mM 암모늄 아세트산염 완충제에서 아세토나이트릴을 이용하는 등용매 모드(90:10)로 EIDD-1931, EIDD-2800, EIDD-2801 및 13C5 EIDD-1931(내부 표준으로서 사용)의 분리를 위해 액클레임(Acclaim) HILIC-1 혼합 모드 칼럼, 150×4.6㎜, 5㎛ 입자 크기(매사추세츠주 월섬에 소재한 Thermo Fisher)를 사용하였다. 다중 반응 탐색법(MRM) 모드에서 포지티브 모드 전자분무 이온화(ESI)를 이용하여 QTrap 5500 질량분석기(AB Sciex, 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량 분석법을 수행하였다. 블랭크 혈장에서 준비한 8지점 표준 곡선은 10 내지 10,000ng/㎖의 농도 범위를 아우른다. 블랭크 혈장에서 30, 500 및 5000ng/㎖의 별개로 준비한 품질-관리 샘플을 각각의 샘플의 시작에서 분석하여 정확성 및 정밀성을 20% 내에서 보장하도록 설정하였다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
실시예 20: 사이노몰거스 마카크로부터의 약물동태학적 파라미터
도 7 내지 도 11로부터 알 수 있는 바와 같이, 이들 데이터는 사이노몰거스 마카크에 대한 경구 위관영양법에 의한 투여 후에, 모 리보뉴클레오사이드가 예상치 못하게 격리되고, 장의 장세포에서 크게 변하지 않는다는 것을 나타낸다. 이는 사이노몰거스 마카크에서 화합물의 낮은 겉보기 생체이용률을 초래한다. 그러나, i.v. 주사를 통해 투여될 때, 화합물은 광범위하게 분포된다. 이들 연구 결과로서, 장 및 위로부터 순환 혈액까지 비효율적인 수송/방출의 결과로서 EIDD-1931이 사이노몰거스 원숭이에서 낮은 생체이용률을 가진다는 것이 나타난다.
사이노몰거스 마카크에서 EIDD-1931의 낮은 생체이용률은 순환 혈액 내로 장벽을 가로지르는 EIDD-1931의 이동을 용이하게 하는 화학적으로 및/또는 효소적으로 절단 가능한 프로드러그 모이어티를 이용함으로써 성공적으로 처리될 수 있다. 3가지의 프로드러그, 즉, EIDD-2800, EIDD-2801 및 EIDD-2898은 도 7 내지 도 11로부터 알 수 있는 바와 같이 사이노몰거스 마카크에서 EIDD-1931보다 4 내지 8배만큼 생체이용률을 상당히 개선시켰다.
추가적인 결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다.
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 21: 페럿에서의 약물동태학적 연구를 위한 방법
EIDD-2801 및 비히클 대조군을 단일 경구 위관영양법(P.O.)을 통해 전달하였다. EIDD-2801 및 비히클 대조군을 1일 2회(BID)로 경구 위관영양법(P.O.)을 통해 전달하였다. 바이러스 시험감염에 대해 제1 용량은 (-3시간)이었고; 제2 투약은 0시간이며, 이어서, 3.5일 동안 12시간마다; 총 8회 투약이다. 사용한 비히클은 물(w/v)에서 1% 메틸셀룰로스로 이루어진다. PK 및 효능 연구를 위해 체중이 0.8 내지 1.0 ㎏인 Triple F Farm으로부터 획득한, 이계교배한 6 내지 8개월령의 암컷 페럿(긴털 족제비(Mustela putorius furo))을 사용하였다:
Figure pct00131
약물동태학 : 총 8마리의 페럿(2개 그룹, 4마리 페럿/그룹)
Figure pct00132
효능 검사 : 비강내로 A/네더란드/602/2009(H1N1) NL/09; 5×104 TCID50/동물에 대해 예방적 투약 - 총 12마리 페럿(3개의 그룹, 4마리 페럿/그룹)
약물동태학적 연구: EIDD-2801을 3.5㎖의 총 용적으로 경구 위관영양법에 의해 현탁액으로서 투여한 후에, MIRACLEVET 용액으로 카테터 플러싱(flushing)하였다. 혈액 샘플을 전측 대정맥으로부터 수집하였다. 투약 전 72시간에, 각각의 동물로부터 0.5㎖의 혈액을 수집하였다. 투약 후에, 혈액 샘플(0.3㎖)을 혈장에 대해 빙랭 Li 헤파린 관에서 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 수집하였다. 혈액 수집 후 1시간 이내에 혈장을 제조하고, 최대 12시간 동안 저장한 후에 -80℃ 냉동고에 옮겼다. LC/MS/MS에 의해 샘플을 분석하였다.
실시예 22: 페럿으로부터의 약물동태학적 파라미터
EIDD-2801의 단일 투약 후 페럿에서의 EIDD-1931에 대한 약물동태학적 파라미터를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00133
실시예 23: 마우스에서의 약물동태학적 연구 방법
ICR(CD-1), 7 내지 8주령의 마우스를 수용 후 대략 1주 동안 순응시켰다. 투약 용량을 계산하기 위해 투약 전에 낮 또는 아침에 마우스를 ±1 그램으로 체중을 쟀다. EIDD-2801을 가온 및 교반시키면서 5㎖의 용액 A(PEG 400/트윈 80(90%/10%))에 완전히 용해시키고, 이어서, 5㎖의 용액 B(30% 솔루톨(Solutol)/10% DMA)로 희석시켰다. 마우스에 p.o로 투약하였다. 8개의 상이한 시점(0.25, 0.50, 1, 2, 3, 4, 8 및 24시간)에 샘플링한 3마리의 마우스/그룹이 있었다. 혈액을 모든 7개의 시점에서 수집하였다. 혈액을 아이소플루란 마취 하에 안구뒤 출혈에 의해 얻었다. 각각의 마우스를 1회 샘플링하고(300㎕), 혈액을 얼음물에서 Li 헤파린 마이크로테이너(microtainer)에 즉시 옮겼다. 혈액이 있는 Li-헤파린관을 2 또는 3회 부드럽게 뒤집어서 잘 혼합하고; 이어서, 원심분리할 수 있을 때까지(1시간 이하) 얼음물 내 래크에 넣었다. 관을 냉장시킨 원심분리기에서 대략 2000×g로 10분 동안 원심분리시켜 RBC로부터 혈장을 분리시켰다. 혈장을 즉시 에펜도르프관(Eppendorf tube)에 옮기고, 이어서, 얼음물에 넣었다. 샘플 모두를 드라이아이스 상에서 대략 1시간 이내로 냉동시켰다. LC/MS/MS에 의한 분석 전에 -80℃에서 샘플을 저장하였다.
EIDD-2898의 단일 투약 후 마우스에서의 EIDD-1931 및 EIDD-2898에 대한 약물동태학적 파라미터를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00134
EIDD-2800(180 ㎎/kg)의 단일 투약 후 마우스에서의 EIDD-1931에 대한 약물동태학적 파라미터를 표 7에 나타낸다. EIDD-2800(모체)은 어떠한 시점에도 관찰하지 않았다.
Figure pct00135
실시예 24: 랫트에서의 약물동태학적 연구 방법
체중이 225 내지 249g인 수컷 스프래그 돌리(SD) 랫트를 실험 전 적어도 2일 동안 순응시켰다. 실험 전날에, 랫트의 체중을 재서 EIDD-2801의 평균 투약 용적을 결정하였다. 경구 위관영양법에 의한 투약을 위해, EIDD-2801을 64㎎/㎖로 수 중의 10% PEG 400, 2.5% 크레모포 RH40에 용해시키고, 5㎖/㎏로 투약하였다. 3마리 랫트를 매번 이산화탄소로 질식시킴으로써 안락사키켰다. 조직 및 혈장을 투약 후 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 수집하였다. 한 마리의 랫트에 비히클을 투약하고 나서, 투약 후 6시간에 질식에 의해 안락사시켰다. 대동맥을 잘라서 각각의 동물로부터 혈장을 수집하여 대략 0.3㎖의 전혈을 리튬 헤파린 관에 수집하였다. 혈액을 2000×g에서 10분 동안 5℃에서 원심분리시켰다. 이어서, 혈장을 1.5㎖ 마이크로-원심분리관에 옮기고, 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 각각의 랫트로부터 뇌, 비장, 폐, 신장, 간 및 심장을 수집하였다. 조직을 액체 질소에서 순간 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다. 30 내지 70㎎ 조각의 냉동 동물 조직을 2㎖ 보강 관에서 칭량하고, 중량을 기록하였다. 샘플을 Omni bead-ruptor(조지아주 케네소에 소재한 Omni International, Inc.)를 이용하여 4℃에서 내부 표준으로서 13C5-표지된-EIDD-1931 및 13C5-표지된-EIDD-1931-TP를 포함한 수 중의 70% 아세토나이트릴에서 균질화시켰다. 파쇄액을 2㎖ 마이크로-원심분리관에 옮기고, Eppendorf 5415D 원심분리기(독일 함부르크에 소재한 Eppendorf)에서 15,000rpm으로 5분 동안 원심분리시켜 거대 고체를 제거하였다. 이어서, 상청액을 새로운 2㎖ 마이크로-원심분리관에 옮기고, 10분 동안 15,000rpm에서 Eppendorf 5415D 원심분리기에서 다시 원심분리시켜 임의의 남아있는 고체를 제거하였다. 남아있는 상청액을 LCMS 바이알에 옮기고 나서, LCMS-MS를 통해 분석하였다.
랫트 혈장의 분취액을 내부 표준으로서 13C5-표지된-EIDD-1931을 포함한 아세토나이트릴로 추출하였다. 샘플을 10분 동안 15,000rpm에서 Eppendorf 5415D 원심분리에서 원심분리에 의해 정제하였다. 정량화 방법 BAM-106을 이용하여 분석을 위해 정제된 상청액을 HPLC 바이알에 옮겼다.
샘플을 Leap Pal Autosampler(스위스 츠윙겐(zwingen)에 소재한 CTC Analytics AG)에서 4℃에서 유지시켰다. 칼럼 오븐, UV 램프 및 바이너리 펌프를 구비한 Agilent 1200 시스템(미국 캘리포니아주 산타 클라라에 소재한 Agilent Technologies) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다. 조직 샘플에 대해, EIDD-1931, EIDD-2781, EIDD-2061, ATP, 13C5-표지된-EIDD-1931 및 13C5-표지된-EIDD-1931-TP의 분리를 위해 SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6㎜, 5㎛) 칼럼(미국 매사추세츠주 벌링턴에 소재한 Merck Millipore)를 사용하였다. 이동상 A는 HPLC 등급 워터 pH 9.8에서 25mM 암모늄 중탄산염 완충제로 이루어지고, 이동상 B는 순수한 아세토나이트릴로 이루어졌다. 35% 이동상 A에서 8.5분 등용매 HPLC 방법을 수행하여 분석물을 분리시켰다. 다중반응탐색법(MRM) 모드에서 네거티브 모드 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 QTRAP 5500 질량분석기(AB Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량 분석법을 수행하였다. EIDD-2801의 분석을 위해 Acclaim Polar Advantage II(3.0×50㎜, 3㎛ 입자 크기) 칼럼(매사추세츠주 월섬에 소재한 Thermo Fisher Scientific)을 사용하였다. 이동상 A는 HPLC 등급 워터에서 100mM 암모늄 포메이트 완충제로 이루어지고, 이동상 B는 순수한 아세토나이트릴로 이루어졌다. 3분에 걸쳐 5 내지 100% 이동상 B로부터 구배 방법을 사용하였다. 다중반응탐색법(MRM) 모드에서 포지티브 모드 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 QTRAP 5500 질량분석기(AB Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량분석법을 수행하였다. 혈장 샘플에 대해, EIDD-1931, EIDD-2801 및 13C5-표지된-1931의 분리를 위해 SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6㎜, 5㎛) 칼럼(미국 매사추세츠주 벌링턴에 소재한 Merck Millipore)을 사용하였다. 이동상 A는 HPLC 등급 워터 pH 9.8에서 25mM 암모늄 중탄산염 완충제로 이루어지고, 이동상 B는 순수한 아세토나이트릴로 이루어졌다. 35% 이동상 A에서 4.5분 등용매 HPLC 방법을 수행하여 분석물을 분리시켰다. 다중반응탐색법(MRM) 모드에서 네거티브 모드 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 QTRAP 5500 질량분석기(AB Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량분석법을 수행하였다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
실시예 25: 개에서의 약물동태학적 연구를 위한 방법
체중이 7.1 내지 7.95 ㎏인 6.5 내지 6.8개월령의 실험적으로 미경험인 개(Marshall Biosciences)를 제1 용량 사건 전에 적어도 3일 동안 이들의 환경에 순응시켰다. 7일의 세척 기간 후에 후속적 투약 사건을 실행하였다. 각각의 투약 사건 전에 적어도 1회 개의 체중을 재서 투약 용적을 결정하였다. I.V. 투약을 위해 EIDD-1931을 8㎎/㎖로 멸균 식염수에 용해시켰다. 경구 투약을 위해, EIDD-2801을 6, 20 및 60㎎/㎖로 수 중의 1%(v/v) 메틸셀룰로스에서 재현탁시켰다. I.V. 투약을 위해, 개에게 1㎖/㎏ 용량 용적을 투약하고, P.O.로 투약하는 개에게 5㎖/㎏ 용량 용적을 투약하였다. 경구 위관영양법으로 투약한 개로부터 수집한 혈액 샘플을 투약 전, 투약 후 0.25, 0.50, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 18 및 24시간에 수집하였다. 정맥내로 투약한 개로부터 수집한 혈액 샘플을 투약 전, 투약 후 0.083, 0.25, 0.50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 경정맥 및/또는 요측피정맥으로부터 리튬-헤파린 마이크로테이너 관 내로 수집하였고, 2000×g에서 10분 동안 5℃에서 원심분리시키고 나서, 혈장을 신선한 관에 옮기고, -80℃에서 저장한 후에 LC-MS/MS에 의한 정량화를 위해 처리하였다. 개 혈장의 50㎕ 분취액을 내부 표준으로서 13C5-표지된-EIDD-1931을 포함한 950㎕의 아세토나이트릴로 추출하였다. 샘플을 20,000×g에서 4℃에서 5분 동안 원심분리에 의해 정제하였다. 정제된 상청액을 분석을 위해 HPLC에 옮겼다. 샘플을 Leap Pal Autosampler(스위스 츠윙겐에 소재한 CTC Analytics AG)에서 4℃에서 유지시켰다. HPLC 분리를 칼럼 오븐, UV 램프 및 바이너리 펌프를 구비한 Agilent 1200 시스템(미국 캘리포니아주 산타 클라라에 소재한 Agilent Technologies) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다. EIDD-1931, EIDD-2801 및 13C5-표지된-EIDD-1931의 분리를 위해 SeQuant ZIC-pHILIC(100×4.6㎜, 5㎛) 칼럼(미국 매사추세츠주 벌링턴에 소재한 Merck Millipore)을 사용하였다. 이동상 A는 HPLC 등급 워터 pH 9.8에서 25mM 암모늄 중탄산염 완충제로 이루어지고, 이동상 B는 순수한 아세토나이트릴로 이루어졌다. 35% 이동상 A에서 4분에 등용매 HPLC 방법을 수행하여 분석물을 분리시켰다. 다중반응탐색법(MRM) 모드에서 네거티브 모드 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 QTRAP 5500 질량분석기(AB Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량분석법을 수행하였다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. Phoenix WinNonLin 6.4(Build 6.4.0.768) 비구획 분석 툴(미국 뉴저지주 프린스턴에 소재한 Certara)을 이용하여 PK 파라미터를 계산한다. 이하의 식을 이용하여 EIDD-2801 경구 투약 후 EIDD-1931의 노출(AUC-inf)을 EIDD-1931에 의한 정맥내 투약 후 EIDD-1931의 노출과 비교함으로써 EIDD-2801의 생체이용률을 계산한다.
Figure pct00136
EIDD-2800(140 ㎎/kg)의 단일 용량 후 개에서의 EIDD-1931에 대한 혈장 약물동태학적 파라미터를 표 8에 나타낸다. EIDD-2800(모체)은 어떠한 시점에도 관찰되지 않았다.
Figure pct00137
실시예 26: 마우스로부터의 약물동태학적 파라미터
시험 항목을 1.00μM에서 풀링된 혼합 성별 인간 혈장(BioIVT, K2EDTA)에서, 풀링된 수컷 CD-1 마우스 혈장(BioIVT, K2EDTA)에서, 풀링된 수컷 스프래그-돌리 랫트 혈장(BioIVT, 리튬 헤파린)에서 3회 중복해서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 13×100㎜ 유리 배양관에서 수행하였다. 샘플을 37℃로 설정한 수욕 진탕기에 넣고, 150rpm에서 진탕시켰다. 프로카인, 벤플루오렉스 또는 에날라프릴(각각 1μM)을 인간, 마우스 또는 랫트 혈장 활성 각각에 대한 양성 대조군과 동시에 실행하였다.
100㎕의 분취액을 다음의 시점에 취하였다: 0, 5, 15, 30, 60 및 120분. 이들 분취액을 1.7㎖ 원추형 폴리프로필렌 마이크로원심분리관에서 400㎕의 100% 아세토나이트릴과 혼합하였다. 샘플을 약 10초 동안 교반하고, 이어서, 원심분리(15,000g에서 2분)에 의해 정화시켰다. 상청액을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
칼럼 오븐, UV 램프, 및 이원 펌프를 구비한 Agilent 1200 시스템(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라에 소재) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다. 분리를 위해 Thermo Hypercarb PGC(150×4.6㎜, 5㎛) 칼럼(ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬에 소재)을 사용하였다. 이동상 A는 HPLC 등급수 중 100mM 중탄산암모늄(pH 10)으로 이루어졌고, 이동상 B는 순 아세토나이트릴로 이루어졌다. 구배 0 내지 85%의 B를 3분 동안 실행한 후에, 0%의 B를 4분 동안 분리를 위해 사용하였다. 다중반응탐색법(MRM) 방식에서 네거티브 모드 전자분무 이온화(ESI)를 이용하는 Triple Quad 5500 질량분석기(AB Sciex, 이미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량분석법 분석을 수행하였다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 이미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
표준 곡선에 기반하여 분석물 농도를 계산하였다. 시간에 대해 분석물 농도의 자연 로그를 플롯팅하고, 선의 기울기를 얻음으로써 반감기(t1/2)를 계산하였다. 1차 동력학을 추정하면, 제거 속도 상수인 k는 플롯 기울기가 음(-)이다(시간에 대한 ln [μM]). 반감기(t1/2)(분) =- 0.693/(기울기).
실시예 27: EIDD-2800, 2801 및 2898에 대한 혈장 및 간 마이크로솜 안정성
시험 항목을 풀링한 성별 인간 간 마이크로솜(BioIVT), 풀링한 수컷 CD-1 마우스 간 마이크로솜(XenoTech) 또는 풀링한 수컷 스프레그-돌리 랫트 간 마이크로솜(BioIVT)으로부터의 100mM 인산염 완충제(pH 7.4), I상 보조인자(NADPH Regenerating System) 및 0.5㎎(총 단백질) 중 1.00μM에서 3회 중복해서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 13×100㎜ 유리 배양관에서 수행하였다. 샘플을 37℃에서 설정한 수욕 진탕기에 넣고, 150rpm에서 진탕시켰다. 베라파밀(1μM)을 양성 대고준과 동시에 실행하였다.
칼럼 오븐, UV 램프, 및 이원 펌프를 구비한 Agilent 1200 시스템(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라에 소재) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다. 분리를 위해 Thermo Hypercarb PGC(150×4.6㎜, 5㎛) 칼럼(ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬에 소재)을 사용하였다. 이동상 A는 HPLC 등급수 중 100mM 중탄산암모늄(pH 10)으로 이루어졌고, 이동상 B는 순 아세토나이트릴로 이루어졌다. 구배 0 내지 85%의 B를 3분 동안 실행한 후에, 0%의 B를 4분 동안 분리를 위해 사용하였다. 다중반응탐색법(MRM) 방식에서 네거티브 모드 전자분무 이온화(ESI)를 이용하는 Triple Quad 5500 질량분석기(AB Sciex, 이미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량분석법 분석을 수행하였다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 이미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
표준 곡선에 기반하여 분석물 농도를 계산하였다. 시간에 대해 분석물 농도의 자연 로그를 플롯팅하고, 선의 기울기를 얻음으로써 반감기(t1/2)를 계산하였다. 1차 동력학을 추정하면, 제거 속도 상수인 k는 플롯 기울기가 음(-)이다(시간에 대한 ln [μM]). 반감기(t1/2)(분) =- 0.693/(기울기).
Figure pct00138
실시예 28: 마우스로부터의 약물동태학적 파라미터
연구에서 6 내지 8주령의 암컷 ICR(CD-1TM) 마우스(뉴저지주에 소재한 Envigo제)를 사용하였다. 240mM 시트르산염 완충제 pH 3 ± 0.3에서 경구 위관영양법(PO)에 의해 또는 식염수 중에서 복강내(IP)로 약물을 투여하였다. IP 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 그리고 경구 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 8 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 2000g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리에 의해 수집한 후 30분 이내에 혈장을 준비하였다. 투약 후 0.5시간에 시작해서 혈액 수집 직후에 모든 마우스로부터 마우스 기관(폐, 비장 간, 신장, 심장 및 뇌)을 수집하였다. 조직을 액체 질소에서 바로 순간 냉동시켰고, 이들을 LC-MS/MS에 의해 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
Omni Bead-Ruptor(Omni International, 조지아주 케네소에 소재)에서 균질화에 의해 수 중 차가운 70% 아세토나이트릴의 0.45㎖로 냉동 마우스 조직(대략 50 ㎎)을 추출하였다. 추출물을 10분 동안 2000g에서 추출하였다. 상청액을 마이크로원심분리관에 옮기고, 10분 동안 14,000g에서 다시 원심분리시켰다. 정화시킨 상청액을 HPLC 바이알에 옮기고, 내부 표준을 첨가하였다.
Agilent 1200 시스템(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타클라라에 소재) 상에서 HPLC 분리를 수행하였다. 분리를 위해 SeQuant ZIC-pHILIC 5㎛, 100 × 4.6㎜ 칼럼(The Nest group, 미국에 소재)을 사용하였다. 9분에 걸쳐 0.75㎖/분의 유속으로 25mM 중탄산암모늄 완충제, pH 9.4에서 아세토나이트릴의 선형 구배 방식(85 내지 40%)를 이용하여 조직 추출물의 HPLC 분리를 수행하였다. 다중반응탐색법(MRM) 방식에서 네거티브 모드 전자분무 이온화(ESI)를 이용하는 Quad 5500 질량분석기(AB Sciex, 이미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재) 상에서 질량분석법 분석을 수행하였다. 기관 조직 분석을 위해, 1.49에서 1490ng/㎖까지의 농도에 걸쳐있는 블랭크 조직 용해물에서 7점 표준 곡선을 제조하였다. 각 매트릭스의 교정은 0.99 초과의 R2값으로 선형성을 나타내었다. Analyst 소프트웨어(AB Sciex, 이미국 매사추세츠주 프레이밍햄에 소재)를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. Phoenix WinNonlin 비-구획 분석 소프트웨어(Certara, 뉴저지주 프린스턴에 소재)를 이용하여 약물동태학적 파라미터를 계산하였다.
EIDD-2898의 단일 투약 후 마우스에서의 EIDD-1931 및 EIDD-2061(EIDD-1931-5'-삼인산염)에 대한 조직 약물동태학적 파라미터를 표 10 및 도 5 및 도 6에 나타낸다.
Figure pct00139
실시예 29: SARS 감염의 마우스 모델에서 EIDD-2801 예방적 치료를 평가하기 위한 프로토콜
BSL3에서 5일 이상의 순응 기간 후에 20주령의 암컷 및 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다. 각각의 성별에 대해, 동물을 치료군에 무작위로 부여하였고, 귀 펀치를 이용하여 개개로 표시하였다. 이들 연구를 위해 이용한 바이러스 저장액은 마우스 적합화된 SARS-CoV MA15(MA15) 균주의 감염성 클론으로부터 유래되었다. SARS MA15로부터의 바이러스 게놈 RNA를 이용하는 Vero E6 세포의 전기천공법 후에, 단일층이 80% 초과의 CPE를 나타내었을 때 상청액을 채취하였다. 얻어진 저장액을 Vero E6 세포 상에서 2회 계대시켜 6.3×107pfu/㎖의 역가로 작업 저장액을 생성하였다.
각각의 마우스의 거대 좌측 폐엽을 유리 비드 및 1㎖ PBS를 함유하는 2㎖ 스크류 캡 관에 채취하였다. 플라크 분석을 수행할 때까지 이 샘플을 -80℃에서 냉동시켰다. 플라크 분석을 수행하기 24시간 전에, Vero E6 세포의 6-웰 플레이트를 500,000개의 세포/웰/2㎖로 파종하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 분석일에, 폐를 Roche Magnalyzer를 이용하여 균질화시키고, 폐 파쇄액을 10,000×g 초과에서 원심분리를 통해 정제하였고, PBS에서 연속희석시키고, Vero E6 세포의 단일층에 첨가하고 나서, 37℃ 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이 후에 0.8% 아가로스를 함유하는 배지로 뒤덮었다. 2일 후에, 단일층을 뉴트럴 레드 생존도 염색을 이용하여 염색하여 플라크 시각화를 보조하였다. 희석시킨 바이러스당 플라크의 수를 세어서 폐엽당 플라크 형성 단위(pfu/엽)를 생성하였다.
이들 연구를 위해 20 내지 25주령의 동등한 수의 수컷 및 암컷 SPF C57BL/6J(저장액 000664 Jackson Labs)를 사용하였다. 마우스를 각각의 처리군에 무작위로 부여하였다. SARS-CoV로 감염될 그룹은 10마리의 마우스(5마리 수컷/5마리 암컷)를 포함하였다. 동물 체중 또는 폐 기능에 대해 경구 투약과 관련된 잠재적 효과뿐만 아니라 시험 화합물의 효과를 제어하기 위해, 2개의 더 작은 "모의(sham)" 감염군을 또한 포함시킬 것이다(n = 6, 각각 3마리 수컷 및 3마리 암컷). 1일 2회(BID)로 EIDD-2801 또는 비히클 대조군을 경구 위관영양법(P.O.)을 통해 전달하였다. 바이러스 시험감염에 대해 -2시간에 제1 용량을 개시하고; 제2 투약은 12hpi이었으며, 이어서, 5일 동안 12시간마다였고; 총 10회 투약이었다. 마우스를 0hpi 시간에 PBS로 희석시킨 0.05㎖에서 SARS-CoV MA15 균주의 1×104개의 플라크 형성 단위(PFU)의 용량으로 비강내 감염 전에 케타민/자일라진의 혼합물로 마취시켰다. 모든 마우스를 매일 체중을 재고, 마우스의 소집단을 전신 플레치스모그래피(body plethysmography)에 의해 분석하여(처리군당 4마리의 마우스, 2마리 수컷 및 2 암컷) 감염 후 5일 동안 매일 폐기능을 결정하였다. 감염 후 5일에 희생시킨 후에, 폐 출혈 스코어에 대해 폐를 평가하였다. 이어서, 바이러스 폐 역가 및 병리를 위해 조직을 제거하였다. 바이러스 폐 역가 및 병리를 위해 거대 좌엽을 채취하였고, 병리를 위해 하부 우엽을 채취하였다.
전신 플레치스모그래피: 전신 플레치스모그래피(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)를 통해 1일 1회 폐 기능을 모니터링하였다. 이 분석을 할 운명인 마우스를 감염 전에 선택하였다. 간략하게, 플레치스모그래피에서 30분 순응 시간 후에, 11개의 파라미터에 대한 데이터를 5분 동안 2초마다 기록하였다.
통계학적 분석: 그래프패드 프리즘 7에서 모든 통계학적 데이터 분석을 수행하였다. 각각의 종말점에 대한 통계학적 유의도를 특정 통계학적 검정으로 결정하였다. 각각의 검정을 위해, 0.05 미만의 p-값을 유의한 것으로 간주하였다. 시작 체중 및 전신 플레치스모그래피에 대해, 본 발명자들은 이원 ANOVA 및 던넷(Dunnet) 다중 비교 검정을 수행하였다. 폐 출혈 및 바이러스 폐 역가에 대해, 본 발명자들은 크러스칼-왈리스 다중 비교 검정과 함께 일원 ANOVA를 수행하였다.
SARS로 감염된 마우스를 EIDD-2801로 예방적으로 치료하였다. 폐 바이러스 역가에 대한 치료 효과를 도 12에서 찾을 수 있다.
실시예 30: SARS 감염의 마우스 모델에서 EIDD-2801 치료 시간 평가를 위한 프로토콜
25 내지 29주령의 암컷 및 수컷 C57BL/6J 마우스를 BSL3에서 5일 이상의 순응 기간 후에 사용하였다. 각각의 성별에 대해, 동물을 치료군에 무작위로 부여하였고, 귀 펀치를 이용하여 개개로 표시하였다. 이들 연구를 위해 이용한 바이러스 저장액은 Baric laboratory에서 생성된 마우스 적합화된 SARS-CoV MA15(MA15) 균주의 감염성 클론으로부터 유래되었다. SARS MA15로부터의 바이러스 게놈 RNA를 이용하는 Vero E6 세포의 전기천공법 후에, 단일층이 80% 초과의 CPE를 나타내었을 때 상청액을 채취하였다. 얻어진 저장액을 Vero E6 세포 상에서 2회 계대시켜 6.3×107 pfu/㎖의 역가로 작업 저장액을 생성하였다. 각각의 마우스의 하부 우측 폐엽을 유리 비드 및 1㎖ PBS를 함유하는 2㎖ 캡 관에 채취하였다. 플라크 분석을 수행할 때까지 이 샘플을 -80℃에서 냉동시켰다. 플라크 분석을 수행하기 24시간 전에, Vero E6 세포의 6-웰 플레이트를 500,000개의 세포/웰/2㎖로 파종시켰다. 세포를 37℃ 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 분석일에, 폐를 로슈 매그날라이저를 이용하여 균질화시키고, 폐 파쇄액을 10,000×g 초과에서 원심분리를 통해 정제하였고, PBS에서 연속희석시키고, Vero E6 세포의 단일층에 첨가하고 나서, 37℃ 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이 후에 0.8% 아가로스를 함유하는 배지로 뒤덮었다. 2일 후에, 단일층을 뉴트럴 레드 생존도 염색을 이용하여 염색하여 플라크 시각화를 보조하였다. 희석시킨 바이러스당 플라크의 수를 열거하여 폐엽당 플라크 형성 단위(pfu/엽)을 생성하였다. 이들 연구를 위해 25 내지 29주령의 동등한 수의 수컷 및 암컷 SPF C57BL/6J를 사용하였다. 마우스를 각각의 처리군에 무작위로 부여하였다. SARS-CoV로 감염될 그룹은 10마리의 마우스(5마리 수컷/5마리 암컷)를 포함하였다. 1일 2회(BID)로 EIDD-2801 또는 비히클 대조군을 경구 위관영양법(P.O.)을 통해 전달하였다. 본 발명자들은 바이러스 시험감염에 대해 -2hr, +12hr, +24hr 또는 +48hr에 투약을 개시하였다. 마우스를 0hpi 시간에 PBS로 희석시킨 0.05㎖에서 SARS-CoV MA15 균주의 1×104개의 플라크 형성 단위(PFU)의 용량으로 비강내 감염 전에 케타민/자일라진의 혼합물로 마취시켰다. 모든 마우스를 매일 체중을 재고, 마우스의 소집단을 전신 플레치스모그래피에 의해 매일 분석하여(처리군당 4마리의 암컷) 폐기능을 결정하였다. 5dpi에 희생시킨 후에, 폐 출혈 스코어에 대해 폐를 평가하였다. 이어서, 바이러스 폐 역가 및 병리를 위해 조직을 제거하였다. 병리를 위해 거대 좌엽을 채취하였고, 바이러스 역가에 대해 하부 우엽을 채취하였다. 전신 플레치스모그래피(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)를 통해 1일 1회 폐 기능을 모니터링하였다. 이 분석을 할 운명인 마우스를 감염 전에 선택하였다. 간략하게, 플레치스모그래피에서 30분 순응 시간 후에, 11개의 파라미터에 대한 데이터를 5분 동안 2초마다 기록하였다. 그래프패드 프리즘 7에서 모든 통계학적 데이터 분석을 수행하였다. 각각의 종말점에 대한 통계학적 유의도를 특정 통계학적 검정으로 결정하였다. 각각의 검정을 위해, 0.05 미만의 p-값을 유의한 것으로 간주하였다. 시작 체중 및 전신 플레치스모그래피에 대해, 본 발명자들은 이원 ANOVA 및 던넷 다중 비교 검정을 수행하였다. 폐 출혈 및 바이러스 폐 역가에 대해, 본 발명자들은 크러스칼-왈리스 다중 비교 검정과 함께 일원 ANOVA를 수행하였다.
SARS로 감염시킨 마우스를 EIDD-2801로 치료하였다. 폐 출혈 스코어 및 폐 바이러스 역가에 대한 치료 효과를 각각 도 13 및 도 14에서 찾을 수 있다.
실시예 31: MERS 감염의 마우스 모델에서 EIDD-2801 치료적 치료를 평가하기 위한 프로토콜
바릭 래퍼러토리에 의해 생성되고 사육한 BSL3에서 5일 이상의 순응 기간 후에 10 내지 11주령의 암컷 및 수컷 C57BL/6J 288/330 DPP4 마우스를 사용하였다. 각각의 성별에 대해, 동물을 치료군에 무작위로 부여하였고, 귀 펀치를 이용하여 개개로 표시하였다. 이들 연구를 위해 이용한 바이러스 저장액은 Baric laboratory에서 생성된 마우스 적합화된 MERS-CoV p35C4(MERS) 균주의 플라크 정제된 단리물로부터 유래되었다. 플라크 정제 후에, 바이러스를 Vero CC81 세포 상에서 2회 계대시켰다. 얻어진 바이러스 역가는 1.1×108 pfu/㎖였다. 각각의 마우스의 하부 우측 폐엽을 유리 비드 및 1㎖ PBS를 함유하는 2㎖ 캡 관에 채취하였다. 플라크 분석을 수행할 때까지 이 샘플을 -80℃에서 냉동시켰다. 플라크 분석을 수행하기 24시간 전에, Vero CC81 세포의 6-웰 플레이트를 500,000개의 세포/웰/2㎖로 파종시켰다. 세포를 37℃ 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 분석일에, 폐를 로슈 매그날라이저를 이용하여 균질화시키고, 폐 파쇄액을 10,000×g 초과에서 원심분리를 통해 정제하였고, PBS에서 연속희석시키고, Vero CC81 세포의 단일층에 첨가하고 나서, 37℃ 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이 후에 0.8% 아가로스를 함유하는 배지로 뒤덮었다. 3일 후에, 단일층을 뉴트럴 레드 생존도 염색을 이용하여 염색하여 플라크 시각화를 보조하였다. 희석시킨 바이러스당 플라크의 수를 열거하여 폐엽당 플라크 형성 단위(pfu/엽)을 생성하였다. 이들 연구를 위해 10 내지 11주령의 동등한 수의 C57BL/6J 288/330 DPP4 마우스를 각각의 처리군에 무작위로 부여하였다. 각각의 그룹은 10마리의 마우스(5마리 수컷/5마리 암컷)를 포함하였다. EIDD-2801 또는 비히클 대조군을 -2시간에 시작해서, 이어서, 이후에 12시간마다 1일 2회(BID)로 경구 위관영양법(P.O.)을 통해 전달하였다. 마우스를 0hpi 시간에 PBS로 희석시킨 0.05㎖에서 MERS 균주의 5×104개의 플라크 형성 단위(PFU)의 용량으로 비강내 감염 전에 케타민/자일라진의 혼합물로 마취시켰다. 모든 마우스를 매일 체중을 재고, 마우스의 소집단을 전신 플레치스모그래피에 의해 매일 분석하여(처리군당 4마리의 암컷) 폐기능을 결정하였다. 5dpi에 희생시킨 후에, 폐 출혈 스코어에 대해 폐를 평가하였다. 이어서, 바이러스 폐 역가 및 병리를 위해 조직을 제거하였다. 병리를 위해 거대 좌엽을 채취하였고, 바이러스 역가에 대해 하부 우엽을 채취하였다. 전신 플레치스모그래피(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)를 통해 1일 1회 폐 기능을 모니터링하였다. 이 분석을 할 운명인 마우스를 감염 전에 선택하였다. 간략하게, 플레치스모그래피에서 30분 순응 시간 후에, 11개의 파라미터에 대한 데이터를 5분 동안 2초마다 기록하였다.
그래프패드 프리즘 7에서 모든 통계학적 데이터 분석을 수행하였다. 각각의 종말점에 대한 통계학적 유의도를 특정 통계학적 검정으로 결정하였다. 각각의 검정을 위해, 0.05 미만의 p-값을 유의한 것으로 간주하였다. 시작 체중 및 전신 플레치스모그래피에 대해, 본 발명자들은 이원 ANOVA 및 던넷 다중 비교 검정을 수행하였다. 폐 출혈에 대해, 본 발명자들은 크러스칼-왈리스 다중 비교 검정과 함께 일원 ANOVA를 수행하였다.
MERS로 감염된 마우스를 EIDD-2801로 치료하였다. 폐 출혈 스코어에 대한 치료 효과를 도 15에서 찾을 수 있다.
실시예 32: Vero 세포에서 EIDD-2801의 세포 흡수 및 대사를 평가하는 방법
3개의 24-웰 플레이트를 웰당 0.350×106/㎖ 생존 가능한 세포의 파종 밀도로 1차 vero 세포로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션시켜 세포를 부착시켰다. 100% DMSO에서 EIDD-2801의 40mM 용액을 제조하였다. 40mM 저장 용액으로부터, EIDD-2801의 20μM 용액을 25㎖의 완전 DMEM 배지에서 제조하였다. 화합물 치료 플레이트에 대해, 배지를 흡입하고, 완전 DMEM 배지에서 1.0㎖의 20μM EIDD-2801을 적절한 웰에 첨가하였다. 첨가한 화합물이 없는 세포의 별개의 플레이트를 제조하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 다음의 시점 동안 인큐베이션시켰다: 1, 2, 3, 4, 6, 16 및 24시간. 비처리 플레이트를 0시간에 샘플링하였다. 목적하는 시점에 인큐베이션시킨 후에, 세포를 1.0㎖의 DPBS로 2× 세척하였다. EIDD-2801로 처리한 각각의 웰에 내부 표준을 첨가한 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물을 첨가함으로써 세포를 추출하였다. 비처리 블랭크 플레이트를 웰당 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물로 추출하였다. 샘플을 여러 번 위 아래로 피펫팅하였다. 샘플을 라벨링한 마이크로원심분리관에 옮겼다. 샘플을 16,000×g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 300㎕의 상청액을 라벨링한 HPLC 바이알에 옮기고, 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
Figure pct00140
실시예 33: Huh-7 세포에서 EIDD-2801의 세포 흡수 및 대사를 평가하는 방법
4개의 24-웰 플레이트를 웰당 0.35×106/㎖ 생존 가능한 세포의 파종 밀도로 Huh-7 세포로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃/5% O2에서 밤새 인큐베이션시켜 세포를 부착시켰다. EIDD-2801의 40mM 저장 용액을 100% DMSO에서 제조하였다. 40mM 용액으로부터, 12.5㎕의 EIDD-2801을 배지에 피펫팅함으로써 25㎖의 완전 DMEM 배지에서 EIDD-2801의 20μM 용액을 제조하였다. 화합물 처리 플레이트에 대해, 배지를 흡입하고, 완전 DMEM 배지에서 1.0㎖의 20μM EIDD-2801 용액을 적절한 웰에 첨가하였다. 세포의 별개의 플레이트는 첨가한 화합물이 없었고, 흡입하였으며, 화합물이 없는 배지로 대체하였다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 다음의 시점 동안 인큐베이션시켰다: 1, 2, 3, 4, 6, 16 및 24시간. 비처리 플레이트는 0시간 샘플이었다. 목적하는 시점에 인큐베이션시킨 후에, 세포를 1.0㎖의 DPBS로 2× 세척하였다. EIDD-2801로 처리한 각각의 웰에 내부 표준을 첨가한 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물을 첨가함으로써 세포를 추출하였다. 비처리 블랭크 플레이트를 내부 표준 없이 웰당 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물로 추출하였다. 샘플을 위아래로 여러 번 피펫팅하였다. 샘플을 라벨링한 마이크로원심분리관에 옮겼다. 샘플을 16,000×g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 350㎕의 상청액을 라벨링한 5㎖ 관에 옮기고, 샘플이 건조되지 않았다면, 라벨링한 HPLC 바이알에 두었다. 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
Figure pct00141
실시예 34: HepG2 세포에서 EIDD-2801의 세포 흡수 및 대사를 평가하는 방법
3개의 24-웰 플레이트를 0.350×106개/㎖ 생존 가능한 세포/웰의 파종 밀도로 1차 vero 세포로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션시켜 세포를 부착시켰다. 100% DMSO에서 EIDD-2801의 40mM 저장 용액을 제조하였다. 40mM 용액으로부터, EIDD-2801의 20μM 용액을 25㎖의 완전 RPMI 배지에서 제조하였다. 화합물 처리 플레이트에 대해, 배지를 흡입하고, 완전 RPMI 배지에서 1.0㎖의 20μM EIDD-2801을 적절한 웰에 첨가하였다. 세포의 별개의 플레이트는 첨가한 화합물 없이 제조하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 다음의 시점 동안 인큐베이션시켰다: 1, 2, 3, 4, 6, 16 및 24시간. 비처리 플레이트는 0시간에 샘플링하였다. 목적하는 시점에 인큐베이션시킨 후에, 세포를 1.0㎖의 DPBS로 2× 세척하였다. EIDD-2801로 처리한 각각의 웰에 내부 표준을 첨가한 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물을 첨가함으로써 세포를 추출하였다. 비처리 블랭크 플레이트를 웰당 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물로 추출하였다. 샘플을 여러 번 위아래로 피펫팅하였다. 샘플을 라벨링한 마이크로원심분리관에 옮겼다. 샘플을 16,000×g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 300㎕의 상청액을 라벨링한 HPLC 바이알에 옮기고, 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 결과를 표 13에 나타낸다.
Figure pct00142
실시예 35: CEM 세포에서 EIDD-2801의 세포 흡수 및 대사를 평가하는 방법
3개의 24-웰 플레이트를 2×106/㎖ 생존 가능한 세포/웰의 파종 밀도로 1차 vero 세포로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션시켜 세포를 부착시켰다. 100% DMSO에서 EIDD-2801의 40mM 저장 용액을 제조하였다. 40mM 용액으로부터, EIDD-2801의 40μM 용액을 25㎖의 완전 RPMI 배지에서 제조하였다. 화합물 처리 플레이트에 대해, 배지를 흡입하고, 완전 RPMI 배지에서 1.0㎖의 40μM EIDD-2801을 적절한 웰에 첨가하였다. 세포의 별개의 플레이트는 첨가한 화합물 없이 제조하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 다음의 시점 동안 인큐베이션시켰다: 1, 2, 3, 4, 6, 16 및 24시간. 비처리 플레이트는 0시간에 샘플링하였다. 목적하는 시점에 인큐베이션시킨 후에, 세포를 1.0㎖의 DPBS로 2× 세척하였다. EIDD-2801로 처리한 각각의 웰에 내부 표준을 첨가한 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물을 첨가함으로써 세포를 추출하였다. 비처리 블랭크 플레이트를 웰당 500㎕의 70% 아세토나이트릴/30% 물로 추출하였다. 샘플을 여러 번 위아래로 피펫팅하였다. 샘플을 라벨링한 마이크로원심분리관에 옮겼다. 샘플을 16,000×g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 300㎕의 상청액을 라벨링한 HPLC 바이알에 옮기고, 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 결과를 표 14에 나타낸다.
Figure pct00143
실시예 36: EIDD-1931 COVID-19 (SARS-2) 활성
실시예 18에서 사용한 것과 동일한 프로토콜에 따랐고, SARS-CoV2에 대한 EIDD-1931의 활성을 시험하였다. 결과를 표 15에 나타낸다.
Figure pct00144
실시예 37: I상 인간 데이터
단일 및 다회 용량의 EIDD-2801를 인간에서 처음으로, 1상, 무작위, 이중맹검, 위약통제 연구에서 평가하였고, 이는 약물동태학에 대한 식품 효과 평가를 포함하였다. 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된 문헌[Painter, W., et al. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Compound, Molnupiravir, with Activity Against SARS-CoV-2, MedRxiv, December 14, 2020 https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20235747] 참조.
적격인 대상체를 연구의 단일- 및 다회-상승 용량 파트에서 EIDD-2801 또는 위약 중 하나에 대해 3:1 비로 무작위화하였다. 각 코호트는 8명의 대상체를 포함하였고, 50 내지 1600㎎의 단일 경구 용량을 단일-상승-용량 파트에서 투여하였고, 50 내지 800㎎의 1일 2회(BID) 용량을 다회-상승-용량 파트에서 5.5일 동안 투여하였다. 대상체는 투약의 완료 후 14일 동안 안전성, 내약성 및 약물동태학의 평가가 이어졌다. 식품-효과 평가에서 대상체를 섭식 상태에서 200㎎ EIDD-2801 다음에 금식 상태에서 200㎎ EIDD-2801, 또는 그 반대로 1:1로 무작위화하였고, 용량 사이에 14일의 세척 기간이 있었다. 경구 용액 제형을 사용한 800㎎ 이상의 단일 상승 용량을 제외하고, 연구의 모든 파트에서 캡슐 제형을 사용하였다.
64명의 대상체는 50 내지 1600㎎의 EIDD-2801 또는 위약을 받았고; 55명의 대상체는 5.5일 동안 50 내지 800㎎의 EIDD-2801 또는 위약 BID를 받았고; 그리고 10명의 대상체는 섭식 상태에서 200㎎ EIDD-2801의 단일 용량 다음에 14일의 세척 기간 후 금식 상태에서 200㎎ EIDD-2801의 단일 용량, 또는 그 반대를 받았다. 추가로, 다회-상승-용량 파트에서 1명의 대상체는 3일 동안 800㎎ EIDD-2801 BID를 받았지만, 대상체는 제4일에 연구자에 의해 투약을 중단하였다. 모든 대상체는 프로토콜-특정 연구 절차 및 평가를 완료하였다.
대상체는 연령이 19 내지 60세였고, 평균 체질량지수는 24.4 내지 25.4 kg/m2였다. 대다수의 대상체는 백인이고 남성이었다. 연령을 제외한 코호트 간의 대상체 인구통계학에서의 어떤 다른 주목할 만한 차이는 없었으며, 평균 연령은 식품-효과 평가 코호트, 50㎎ EIDD-2801 단일-용량 코호트, 및 100㎎ EIDD-2801 다회-용량 코호트에서 더 높았다.
2014년 3월에 미생물 분화 및 전염성 질환(Division of Microbiology and Infectious Diseases: DMID) 독성 등급을 이용하여 유해 사건을 등급화하였다.
단일 상승 용량. 전체적으로, 37.5%의 대상체는 유해 사건이 보고되었다(표 16). 뚜렷한 용량-관련 경향은 없었으며, EIDD-2801(35.4%)의 투여 후보다 위약(43.8%)의 투여 후에 더 큰 비율의 대상체가 유해 사건을 보고하였다. EIDD-2801의 투여 후 1가지의 중증의 유해 사건(두통; 2등급)만이 보고되었고, 이는 400㎎ 용량 수준에서 생겼다. 또한 1명의 대상체가 위약 투여 후 중등증의 유해 사건(구역 및 두통; 2등급)을 보고하였다. 중증의(3등급) 유해 사건은 보고되지 않았다. 가장 빈번하게 보고된 유해 사건은 두통이었고, 이는 위약을 두여한 대상체의 18.8% 및 EIDD-2801을 투여한 대상체의 12.5%까지 보고되었다.
다회 상승 용량. 전반적으로, 대상체의 44.6%는 유해 사건을 보고하였다(표 17). 뚜렷한 용량-관련 경향은 없었고, EIDD-2801(42.9%)의 투여 후보다 위약(50.0%)의 투여 후에 더 비율의 대상체가 유해 사건을 보고하였다. 구강인두 통증, 극한의 통증 및 인플루엔자-유사 질병의 중등증(2등급) 사건을 보고한 1명의 대상체를 제외하고, 모든 유해 사건은 중증도가 경증(1등급)이었다. 가장 빈번하게 보고된 유해 사건은 설사였으며, 이는 EIDD-2801을 투여한 대상체의 7.1% 및 위약을 투여한 대상체의 7.1%만큼 보고되었다. 1명의 대상체는 800㎎ EIDD-2801의 다회 BID 용량 후 연구자가 연구 약물과 관련되는 것으로 간주한 경증의, 몸통, 반구진, 소양증 발진때문에 제4일에 연구 약물 투여를 중단하였다. 중단 후, 대상체에 강력한 국소 스테로이드 치료 및 항-히스타민을 투여하였고, 소양증 및 발진이 둘 달 18일 이내에 해소되었다.
식품-효과 평가. 식품-효과 평가에서 3명의 대상체는 각각 1가지의 유해 사건을 보고하였고, 이들 모두 중증도는 경증(1등급)이었다.
Figure pct00145
Figure pct00146
이 연구에서 보고된 심각한 유해 사건은 없었고, 보다 고용량의 EIDD-2801에 의한 유해 사건의 증가된 빈도 또는 중증도 경향은 없었다.
임상 실험, 활력 징후 및 심전도 데이터의 임상적으로 유의미한 소견 또는 용량-관련 경향은 없었다. (가장 민감한 종인 개에서의) 한 가지의 연구용 신규 약물-허용 연구에서 용량-제한 독성은 골수 독성이었고, 혈소판 계수의 가역적 감소를 포함하였지만; 그러나, 이 연구에서 혈액학적 파라미터의 임상적으로 유의미한 변화는 보이지 않았다.
계절성 및 판데믹 인플루엔자의 동물모델로부터의 크기 조정에 기반하여 효능있는 것으로 예상되는 혈장 노출을 초과하였기 때문에, 최대 내약 용량에 도달되기 전에 용량 상승을 중단하였다.
약물동태학
단일 상승 용량. EIDD-2801의 농도는 각각 5명 및 4명의 대상체에서 농도를 정량화 가능한 600 및 800㎎의 용량 후 0.25시간 시점, 및 모든 대상체에서 농도를 정량화 가능한 800㎎의 용량 후 0.5시간 시점을 제외하고 일반적으로 최대 800㎎의 용량에서 정량화할 수 없었다. 1200 및 1600㎎의 용량에서, EIDD-2801의 농도는 모든 대상체에서 투약 후 0.25 내지 1.5시간에 1개 이상의 시점에서 정량화 가능하였다. EIDD-2801 약물동태학 파라미터는 400㎎ 이하의 용량에 대해 계산 가능하지 않았지만; 그러나, 600㎎ 이상의 용량에서, 최대 관찰 농도(Cmax), Cmax의 시간(tmax), 및 마지막 정량화 가능한 농도의 시간은 계산 가능하였다. 600 내지 1600㎎의 EIDD-2801의 투여 후, 평균 Cmax의 값은 최대 13.2ng/㎖였고, 중위 tmax　값은 0.25 내지 0.75시간이었다. EIDD-2801 농도는 대략 0.2%의 EIDD-1931 농도만을 나타내었고, EIDD-2801의 tmax는 600㎎ 용량 수준에 대한 첫 번째 샘플링 시점에 생기고, 따라서, Cmax는 과소평가될 수 있다는 것을 주목하여야 한다. 800㎎ 이상의 용량에서, 소변 중에서 미량의 EIDD-2801이 검출되었는데, 이는 대략 0.002%의 용량을 나타내었다.
최대 800㎎의 용량에서 EIDD-2801의 경구 투여 후에, EIDD-1931은 혈장에서 급격하게 나타났고, 중위 tmax는 모든 용량 코호트에서 투약 후 1.00시간이었고, 이 후에, 혈장 농도는 투약 후 0.910 내지 1.29시간의 기하 평균 최종 제거 반감기(t1/2)에 의하는 본질적으로 단일상 방식으로 감소되었다(표 18 및 도 16 내지 도18). 그러나, 1200 및 1600㎎의 용량에서, 중위 tmax는 지연되었고, 중위 tmax는 각각 1.75 및 1.50시간에 생겼다. 평균 t1/2가 각각 1.81 및 4.59시간의 값으로 더 긴 제2의 느린 제거기에 따라 1200 및 1600㎎의 용량에서 혈장 농도는 정량 가능하였다.
Figure pct00147
혈장 농도-시간 프로파일은 일반적으로 잘 규정되었고, 시간 0으로부터의 혈장 농도-시간 곡선하 면적의 백분율을 무한대(AUCinf)까지 추론하였고, 이는 모든 대상체에 대해 10% 미만으로 추론되었다. 검정력 모델(ln[파라미터] = 절편 + 기울기×ln[용량] + 랜덤 오차)을 이용하여 평가할 때, 평균 Cmax는 용량-비율 방식으로 증가되었고, 90% 신뢰구간은 1을 포함하였다. 유사하게, 평균 AUCinf는 거의 용량-비례 방식으로 증가되었지만; 그러나, 90% 신뢰구간의 하한계는 1을 약간 초과하였다(표 19).
Figure pct00148
EIDD-1931의 양은 투약 후 0 내지 24시간에(Ae0-24) 소변으로 배설되었고, 용량에 비례하여 증가되며, 겉보기 클리어런스(CLR)가 증가하는 유사한 경향이 있었다. 용량의 0.820%(50㎎ 용량 수준에서) 내지 6.70%(1600㎎ 용량 수준에서)는 EIDD-1931로서 소변으로 배설되었고, 총량의 대대수는 일반적으로 투약 후 처음 4시간 이내에 배설되었다.
다회 상승 용량. EIDD-2801의 농도는 일반적으로 400㎎ 이하의 BID 용량에서 정량화 가능하지 않았고, 약물동태학적 파라미터는 계산 가능하지 않았다. EIDD-2801의 농도는 제1일에 투약 후 0.5 또는 1시간에 4명의 대상체에서 그리고 600㎎ BID 용량 수준에서 제6일에 투약 후 0.5시간에 3명의 대상체에서 정량 가능하였다. 800㎎ 용량 수준에서, EIDD-2801의 농도는 제1일 및 제6일에 투약 후 0.5 시간에 1명의 대상체를 제외하고 모두로부터 정량 가능하였지만, 어떤 다른 시점에서도, 단일 상승 용량과 일치되지 않았다.
EIDD-2801의 경구 투여 후, EIDD-1931은 혈장에서 급격하게 나타났고, 모든 용량 코호트에서 중위 tmax는 제1일과 제6일 둘 다에 걸쳐 투약 후 1.00 내지 1.75시간이었다(표 20　및　도 17). 모든 용량 수준에 대해, 혈장 농도는 제1일에 본질적으로 단일상 방식으로 감소되었고, 평균 t1/2는 0.918 내지 1.18시간의 범위였다. 유사하게, 혈장 농도는 200㎎ 이하의 BID 용량 수준에서 대상체에 대해 그리고 300㎎ 및 400㎎ BID 용량 수준에서 대다수의 대상체에 대해 제6일에 본질적으로 단일상 방식으로 감소되었다. 대조적으로, 300㎎ 및 400㎎ 용량 수준 각각에서 1명의 대상체에 대해 그리고 600㎎ 및 800㎎ BID 용량 수준에서 모든 대상체에 대해, 제6일에 두 번째의, 더 느린 제거기가 나타났고, 이는 평균 t1/2의 증가를 반영하였고, 200㎎ 이상의 용량에서 용량이 증가된다. 흥미롭게도, 600㎎ BID 용량 수준에서, 분명하게 정의된 최종 제거기의 결여는 대다수의 대상체에 대해 t1/2의 평가가 틀렸다는 것을 입증하였다. 800㎎ BID 용량 수준, 평균 t1/2는 7.08시간이었다.
Figure pct00149
축적의 증거는 없었고, 기하 평균 축적비는 용량 간격 동안의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUCτ) 및 모든 용량 수준에 걸쳐 각각 0.938 내지 1.16, 및 0.843 내지 1.10의 Cmax에 기반하였다.
제1일에, 검정력 모델을 이용하여 평가하였을 때, 평균 Cmax　및 AUCinf는 대략 용량-비례 방식으로 증가되었다. 그러나, Cmax에 대한 90% 신뢰구간의 상한계는 1보다 약간 아래였고, AUCinf에 대한 90% 신뢰구간의 하한계는 1을 약간 초과하였다(표 21). 제6일에, 평균 Cmax는 용량 비례 방식으로 증가되었고, 90% 신뢰구간은 1을 포함하였다. 유사하게, 평균 AUCτ는 거의 용량-비례 방식으로 증가되었지만; 그러나, 90% 신뢰구간의 하한계는 1을 약간 초과하였다(표 21).
Figure pct00150
캡슐 제형을 투여한 다회-용량 코호트에 대한 제1일에 AUCinf는 용액 제형을 투여한 대응하는 단일-용량 코호트에 대한 것과 비슷하였고, 기하평균비는 0.91 내지 1.09였다. 기하평균 Cmax는 캡슐 제형에 의한 투약 후 약간 더 낮았고, 기하평균비는 0.76 내지 1.00이며, 보다 고용량에서 더 작은 비의 경향이 있었다. 중위 tmax는 캡슐 제형의 투여 후 최대 0.75시간에 일어났고, 차이는 600㎎ 이상의 BID에서 가장 컸다. 따라서, 흡수 정도는 용액 및 캡슐 제형과 비슷한 것으로 나타나지만, 흡수 속도는 캡슐에 대해 약간 더 느린 것으로 나타난다. 그러나, 이것이 교차연구가 아니기 때문에 이들 데이터는 조심해서 해석하여야 한다.
용량의 0.854% 내지 3.61%는 제1일과 제6일 둘 다에 EIDD-1931로서 소변으로 배설되었고, 단일 용량과 유사하게, 대다수는 투약 후 처음 4시간에 배설되었다(표 19). 200㎎ 이하 BID의 용량에서 용량 간격(Fe0-τ) 또는 CLR 동안 소변에서 회수한 투여 용량의 백분율에서 일치된 용량-관련 경향은 없었다. 그러나, 200㎎ 초과의 BID 용량에서 용량을 증가시키기 위해 Fe0-τ 및 CLR에 대한 경향이 있었고, 200 내지 800㎎ BID 용량의 4배 증가는 제1일에 투약 간격(Ae0-τ) 동안 소변에서 회수된 용량의 양에서의 16배 증가 및 제6일에 Ae0-τ의 11배 증가를 초래하였다.
식품 효과. EIDD-2801의 농도는 일반적으로 정량 가능하지 않았고, 약물동태학적 파라미는 계산 가능하지 않았다. EIDD-1931의 농도는 금식 상태에서 2명의 대상체에 대해 투약 후 0.25시간에 정량 가능하였지만, 금식 상태의 대상체는 정량 가능하지 않았다. 금식 상태의 제1 정량 가능 농도는 투약 후 0.5 내지 1.5시간이었다.
섭식 상태에서 200㎎ EIDD-2801의 투여 후, EIDD-1931의 tmax는 이후에 일어났고, 중위값은 투약 후 3.00시간 대 투약 후 1.00시간이었다(표 22　및　도 18). 일반적으로, 섭식 상태에서 더 느린 흡수 및 이후의 tmax는 더 낮은 Cmax에서 반영되었지만; 그러나, 1명의 대상체는 처리 둘 다에 대해 유사한 프로파일을 가졌다. 평균 Cmax는 금식 상태에 비해 섭식 상태에서 대략 36% 더 낮았지만, 노출(AUCinf에 의해 평가)는 섭식과 금식 상대 둘 다에 대해 비슷하였고, 이는 흡수 정도가 비슷하였다는 것을 입증하였다. Cmax 후에, EIDD-1931의 농도는 섭식과 금식 상대 둘 다에서 본질적으로 단일상 방식으로 감소되었고, 섭식 상태에서 투약 후 9 내지 15시간 및 금식 상태에서 6 내지 9시간까지 정량 가능하게 남아있었다. 평균 t1/2는 섭식 치료와 금식 치료 간에 비슷하였고, 값은 각각 1.09 및 0.977시간이었다. 소변 약물동태학적 파라미터는 단일 상승 용량에 대해 보고된 것과 비슷하였다.
Figure pct00151
일반적으로 안전하고 잘 용인되며, 외래환자 상황에서 용이하게 투여될 수 있는 판데믹 가능성이 있는 코로나바이러스에 대한 항바이러스 약물에 대한 상당한 필요가 있다. EIDD-2801 투여의 경구 경로는 외래환자에 대한 투여를 적절하고 편리하게 만든다.
본 발명의 범주 또는 정신으로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서 및 여기에 기재된 실행을 고려하여 당업자에게 분명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 정신은 다음의 청구범위로 나타낸다는 것이 의도된다.

Claims (77)

  1. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00152

    식 중,
    R1은 H,
    Figure pct00153
    이고,
    R6은 알킬 또는 카보사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 구조식:
    Figure pct00154
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 갖는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 구조식:
    Figure pct00155
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 갖는, 약제학적 조성물.
  4. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00156
    또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00157
    또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00158
    또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00159
    또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00160

    식 중,
    X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
    Y는 N 또는 CR'이며;
    Z는 N 또는 CR"이고;
    R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  9. 제8항에 있어서, R1, R2, R3 및 R5는 H,
    Figure pct00161

    Figure pct00162
    로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    Y1은 O 또는 S이고;
    Y3은 OH 또는 BH3 -M+이되, M은 Li, Na, K, NH4, (CH3CH2)3NH, (CH3CH2CH2CH2)4N이며;
    R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 상기 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    R8 및 R9는 이들이 부착된 상기 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, R1은 수소,
    Figure pct00163
    Figure pct00164
    인, 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, R'는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일인, 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일인, 약제학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00165
    또는 이들의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이들의 생리학적 염으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00166
    또는 이들의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이들의 생리학적 염으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00167
    또는 이들의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이들의 생리학적 염으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 하기:
    Figure pct00168
    또는 이들의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이들의 생리학적 염으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  17. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00169

    식 중,
    X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
    Y는 N 또는 CR'이며;
    Z는 N 또는 CR"이고;
    R'는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 카보닐이되, R'는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되며;
    R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합된 산소와 함께, 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니며;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  18. 제17항에 있어서, R'는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일인, 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일인, 약제학적 조성물.
  20. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00170

    식 중,
    X는 CH2, CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
    Z는 N 또는 CR"이며;
    R"는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 티올 또는 카보닐이되, R"는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는, 이들이 결합된 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니며;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  21. 제20항에 있어서, R"는 메틸, 플루오로, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이듀테로메틸, 티오메틸, 카복실산, 폼일, 비닐 또는 에틴일인, 약제학적 조성물.
  22. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00171

    식 중,
    X는 CHCH3, C(CH3)2, CHF, CF2 또는 CD2이고;
    R1, R2, R3 및 R5는 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는, 이들이 결합된 산소와 함께 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터를 형성하되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니며;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  23. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00172

    식 중,
    -O-R1, -O-R2, -O-R3 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  24. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00173

    식 중,
    -O-R1, -O-R2, 및 -O-R3은 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되고되, R1, R2 및 R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIa 내지 VIf 또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00174
    .
  26. 제24항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00175
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  27. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00176

    식 중,
    -O-R1, -O-R2, 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  28. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00177

    식 중,
    -O-R1, -O-R3 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1, R2 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  29. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00178

    식 중,
    -O-R2, -O-R3 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R2, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  30. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00179

    식 중,
    -O-R1 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  31. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00180

    식 중,
    -O-R1 및 -O-R3은 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1 및 R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  32. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00181

    식 중,
    -O-R1 및 -O-R2는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R1 및 R2는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  33. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00182

    식 중,
    -O-R2 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R2 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  34. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00183

    식 중,
    -O-R2 및 -O-R3은 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R2 및 R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  35. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00184

    식 중,
    -O-R3 및 -O-R5는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 각각 독립적으로 선택되되, R3 및 R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  36. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00185

    식 중,
    -O-R2는 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 선택되되, R2는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  37. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00186

    식 중,
    -O-R3은 선택적으로 치환된 에스터, 선택적으로 치환된 분지된 에스터, 선택적으로 치환된 탄산염, 선택적으로 치환된 카밤산염, 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 선택되되, R3은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  38. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00187

    식 중,
    -O-R5는 선택적으로 치환된 티오에스터, 선택적으로 치환된 분지된 티오에스터, 선택적으로 치환된 티오탄산염, 설펜일 티오탄산염, 선택적으로 치환된 설펜일 티오탄산염, 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 2-하이드록시프로파노에이트 에스터, 선택적으로 치환된 S-티오탄산염, 선택적으로 치환된 다이티오탄산염, 선택적으로 치환된 티오카밤산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보닐, 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시카보네이트, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸카보닐, 선택적으로 치환된 옥시메틸티오카보닐, 옥시메톡시티오탄산염, 선택적으로 치환된 옥시메톡시티오탄산염, L-아미노산 에스터, D-아미노산 에스터, 옥시메톡시 아미노 에스터, N-치환된 L-아미노산 에스터, N,N-이치환된 L-아미노산 에스터, N-치환된 D-아미노산 에스터, N,N-이치환된 D-아미노산 에스터, 선택적으로 치환된 설펜일, 설핀일, 설폰일, 설파이트, 설페이트, 설폰아마이드, 선택적으로 치환된 이미데이트, 선택적으로 치환된 하이드라조네이트, 선택적으로 치환된 옥심일, 선택적으로 치환된 이미딘일, 선택적으로 치환된 이미딜, 선택적으로 치환된 아민알, 선택적으로 치환된 헤미아민알, 선택적으로 치환된 아세탈, 선택적으로 치환된 헤미아세탈, 선택적으로 치환된 카본이미데이트, 선택적으로 치환된 티오카본이미데이트, 선택적으로 치환된 카본이미딜, 선택적으로 치환된 카밤이미데이트, 선택적으로 치환된 카밤이미딜, 선택적으로 치환된 티오아세탈, 선택적으로 치환된 S-아실-2-티오에틸, (아실옥시벤질)에터, (아실옥시벤질)에스터, PEG 에스터, PEG 카보네이트, 선택적으로 치환된 비스-(아실옥시벤질)에스터, 선택적으로 치환된 (아실옥시벤질)에스터, 또는 BAB-에스터로부터 선택되되, R5는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질이다.
  39. 제38항에 있어서, R5는:
    Figure pct00188

    Figure pct00189
    로부터 선택되고;
    R6은 수소, C2-C7 n-알킬, 선택적으로 치환된 C8 n-알킬, C9-C22 n-알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C3-C9 사이클로알킬, C11-C22 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C10 사이클로알킬, 사이클로알켄일, -O(C1-C6 n-알킬), -O(선택적으로 치환된 C7 n-알킬), -O(C8-C21 n-알킬), -O(분지된 알킬), 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, -N(C2-C21 n-알킬)2, -N(선택적으로 치환된 C1 알킬)2, -NH(선택적으로 치환된 C1 알킬), -NH(C2-C6 n-알킬), -NH(선택적으로 치환된 C7 n-알킬), -NH(C8-C15 n-알킬), -NH(선택적으로 치환된 C16 n-알킬), -NH(C17 n-알킬), -NH(선택적으로 치환된 C18 n-알킬), -NH(C19-C21 n-알킬), -NH(분지된 알킬), -N(분지된 알킬)2, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 선택적으로 치환된 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 상기 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    R8 및 R9는 이들이 부착된 상기 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있는, 약제학적 조성물.
  40. 제8항, 제11항, 제12항, 제17항 내지 제23항 및 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R5는 H,
    Figure pct00190

    Figure pct00191
    로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    단, R1, R2, R3 및 R5가 모두 H는 아니며;
    R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 상기 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R8 및 R9는 이들이 부착된 상기 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질인, 약제학적 조성물.
  41. 제24항 또는 제25항에 있어서, R1, R2 및 R3은
    Figure pct00192

    Figure pct00193
    로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 사이아노 또는 지질이되, R6은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R7은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R7은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R8은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R9는 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R9는 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R10으로 선택적으로 치환되고;
    R7, R8 및 R9는 이들이 부착된 α-탄소 및 상기 α-탄소에 부착된 아미노기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R8 및 R9는 이들이 부착된 상기 α-탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며;
    R10은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이되, R10은 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R11로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소, 중수소, 하이드록시, 아지도, 티올, 아미노, 사이아노, 할로겐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로카보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 카보사이클로옥시, 헤테로카보사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알켄옥시, 알킬아미노, (알킬)2아미노, 카보사이클아미노, 헤테로카보사이클아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클아미노, 사이클로알크아미노, 사이클로알켄아미노, 알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로카보사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 사이클로알킬티오, 사이클로알켄일티오, 알렌일, 설핀일, 설파모일, 설폰일, 지질, 나이트로 또는 카보닐이고; 그리고
    지질은 C11-C22 고차의 알킬, C11-C22 고차의 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알킬기로 치환되는 아릴, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 지질인, 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 추진제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 추진제는 압축 공기, 에탄올, 질소, 이산화탄소, 산화질소, 하이드로플루오로알칸(HFA), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 또는 이들의 조합물인, 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 가압 용기.
  45. 제44항에 있어서, 수동 펌프 스프레이, 흡입기, 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기, 네뷸라이저, 진동 메시 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저인, 용기.
  46. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 조성물을 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 치료 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00194
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 치료 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00195
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00196
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 환자에서의 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00197
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 환자에서의 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. COVID의 치료를 필요로 하는 환자에서의 COVID의 치료 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00198
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. COVID-19의 치료를 필요로 하는 환자에서의 COVID-19의 치료 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00199
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는 환자에서의 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 예방 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00200
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는 환자에서의 2019nCoV/SARS-CoV-2 바이러스 감염의 예방 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00201
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  55. COVID의 예방을 필요로 하는 환자에서의 COVID의 예방 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00202
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. COVID-19의 예방을 필요로 하는 환자에서의 COVID-19의 예방 방법으로서, 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00203
    또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  57. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항바이러스제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 1종 이상의 항바이러스제는 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, BCX4430/갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, GS-5734/렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  59. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00204
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  60. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00205
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  61. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00206
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00207
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비어, 팜시클로비어, 파비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  63. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00208
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00209
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  65. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00210
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  66. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물,
    Figure pct00211
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  67. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00212
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  68. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00213
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  69. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00214
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  70. COVID-19의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00215
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  71. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00216
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  72. 2019nCoV/SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00217
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염, 및 아바카비어, 아시클로비어, 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 암플리겐, 알비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 발라프리비어, 갈리데시비어, 보세프레비어, 시도포비어, 콤비비어, 다클라타스비어, 다루나비어, 다사부비어, 델라비르딘, 다이다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테파비피라비어, 포미비르센비피라비어, 포미비르센, 포삼프레나비어, 포스카넷, 포스포넷, 간시클로비어, 렘데시비어, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 레디파스비어, 로피나비어, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비어, 넬피나비어, 네비라핀, NITD008, 옴비타스비어, 오셀타미비어, 파리타프레비어, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비어, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 피라미딘, 사퀴나비어, 시메프레비어, 소포스부비어, 스타부딘, 텔라프레비어, 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어, 다이소프록실, 테노포비어, 엑살리덱스, 티프라나비어, 트라이플루리딘, 트라이지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어 및 지도부딘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  73. 2019nCoV/SARS-CoV-2에 의해 야기된 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 제57항 내지 제65항 또는 제71항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 2019nCoV/SARS-CoV-2에 의해 야기된 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  74. 2019-nCoV/SARS-CoV-2 감염에 의해 야기된 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 화합물:
    Figure pct00218
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 2019-nCoV/SARS-CoV-2 감염에 의해 야기된 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  75. 2019-nCoV/SARS-CoV-2에 의해 야기된 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 화합물:
    Figure pct00219
    또는 이의 호변이성질체, 또는 약제학적 염 또는 이의 생리학적 염을 2019-nCoV/SARS-CoV-2 감염에 의해 야기된 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  76. 환자에서의 바이러스 CNS 감염의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제43항, 제57항 내지 제65항 또는 제71항 내지 제72항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 바이러스 CNS 감염을 갖는 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 바이러스 CNS 감염은 2019-nCoV/SARS-CoV-2인, 방법.
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