CN116217644B - 抗冠状病毒核糖核苷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

抗冠状病毒核糖核苷类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了抗冠状病毒核糖核苷类化合物及其制备方法和应用，本发明提供了核糖核苷类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示。本发明通过抗冠状病毒药效试验，证实其具有抗冠状病毒活性，效果与阳性对照瑞德西韦（Remdesivir）相当，具有非常好的抗冠状病毒效果，可以用于开发治疗、预防、缓解由冠状病毒引起的相关疾病的药物，同时有效解决目前常用抗冠状病毒结构存在耐药性的问题。

Description

抗冠状病毒核糖核苷类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种抗冠状病毒核糖核苷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
冠状病毒（英文名：Coronavirus）属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。此病毒在电子显微镜下可见如日冕般外围的冠状，因此被称为冠状病毒（Coronaviridae）。冠状病毒包括鼻病毒、B814病毒、229E病毒、OC43株、以及会感染人类并引起严重呼吸系统疾病的病毒，比如引起中东呼吸综合征的MERS、引起严重急性呼合征的SARS，SARS是冠状病毒的一个变种，是引起非典型肺炎的病原体，以及新型冠状病毒（SARS-CoV-2）等，其感染症状可从普通感冒到重症肺部感染。
由于目前临床上冠状病毒治疗药物的缺乏，本领域迫切需要开发针对抑制冠状病毒复制的更有效的抑制剂以用于冠状病毒感染引起的相关疾病治疗药物。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种全新结构的核苷类化合物，该核苷类化合物具有非常强的抑制冠状病毒的活性，可以用于治疗冠状病毒感染引起的相关疾病。
本发明还提供所述核苷类化合物的制备方法的应用。
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述的一种核糖核苷类化合物及其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：
。
本发明所述的脱氧胸苷衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其合成路线如下：
其中，所述合成方法包括如下步骤：
（1）化合物1、尿嘧啶混合于有机溶剂中，加入BSA，惰性气体下搅拌，然后加入TMSOTf，搅拌过夜，冷却至室温，加饱和NaHCO3溶液稀释，分出有机相，有机相经干燥、过滤后滤液浓缩过柱得化合物2；
（2）将化合物2、劳森试剂和有机溶剂混合，加热反应得到化合物3；
（3）将化合物3、碘甲烷、碳酸钾和有机溶剂混合，室温搅拌反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物4粗品；
（4）将化合物4与氨甲醇溶液混合，室温搅拌反应，反应结束后反应液减压浓缩得到化合物5粗品，直接进行下一步反应；
（5）将化合物5粗品、2，2-二甲氧基丙烷、对甲苯磺酸结晶水合物和有机溶剂混合，室温搅拌反应，反应完成后加入氨甲醇溶液，反应液减压浓缩，加入水继续搅拌，过滤，滤液浓缩得到化合物6；
（6）将化合物6、DMAP和有机溶剂混合，室温下加入对甲基苯磺酰氯，室温搅拌反应，反应结束后减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物7；
（7）将化合物7、硫代乙酸钾混合于有机溶液中，加热回流过夜，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得到化合物8；
（8）化合物8、K2CO3混合有机溶剂中，室温下搅拌，反应结束后向反应液中加入EA和水，振荡，分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物9，化合物9不经进一步处理直接进行下一步；
（9）将化合物9、DMAP、DIPEA和有机溶剂混合，在冰浴条件下加入异丁酸酐，室温搅拌反应，反应结束后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物10；
（10）将化合物10、盐酸羟胺、醋酸钠和有机酸混合，搅拌反应，反应结束后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物11；
（11）将化合物11和有机溶剂混合，室温搅拌反应，反应后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物12（即化合物G02-2111）。
其中，步骤（3）中将化合物3、碘甲烷、碳酸钾和乙腈混合，室温搅拌4-6h，反应后反应液过滤减压浓缩得到化合物4粗品。
其中，步骤（4）中将化合物4、氨甲醇溶液混合，室温搅拌反应3-4h，反应后反应液减压浓缩得到化合物5粗品，直接进行下一步反应。
其中，步骤（5）中将化合物5粗品、2，2-二甲氧基丙烷、对甲苯磺酸结晶水合物和丙酮混合，室温搅拌反应3-4h，反应完成后加入氨甲醇溶液，反应液减压浓缩，加入水继续搅拌0.5-1h，过滤、浓缩得到化合物6。
其中，步骤（6）中将化合物6、DMAP、对甲苯磺酰氯和吡啶混合，室温搅拌过夜，反应后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物7。
本发明所述的核糖核苷类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制或者治疗冠状病毒的试剂或者药物中的应用。
其中，所述冠状病毒包括2019-nCoV，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征） 和MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）等冠状病毒中的任意一种或者多种。
本发明所述用于抑制冠状病毒复制的抑制剂、或者治疗、预防、缓解由冠状病毒引起的相关疾病的药物，其特征在于，包括所述的核糖核苷类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，包含有效量的所述的核苷类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、溶剂化物或结晶形式，以及药学上可以接受的赋形剂。
其中，所述药物或者药物组合制备成药剂学上的任意一种剂型，包括是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明设计并公开了全新结构的抗冠状病毒核糖核苷类化合物或其药学上可接受的盐，并设计了其合成方法路线，该路线步骤简洁，产物收率高。
本发明的核糖核苷类化合物通过抗冠状病毒药效试验，证实其具有抗冠状病毒活性，效果与阳性对照瑞德西韦（ Remdesivir ）相当，具有非常好的抗冠状病毒效果，可以用于开发治疗、预防、缓解由冠状病毒引起的相关疾病的药物，同时有效解决目前常用抗冠状病毒结构存在耐药性的问题。
附图说明
图1是化合物12（G02-2111）的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细的说明。
实施例1
合成路线如下：
合成方法包括如下步骤：
（1）室温下，化合物1（1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖）（20 g，62.8 mmol）与尿嘧啶（21.13 g，188.5 mmol）混合于乙腈（300 mL，dry）中，室温下加入BSA（46.1 mL，38.4mmol），在N2气氛下， 65oC下搅拌2 h，然后加入TMSOTf（16.8 mL，93 mmol），65oC下搅拌过夜，反应液冷却至室温，加入适量DCM稀释后，有机相依次用饱和NaHCO3与饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析（洗脱剂 DCM/MeOH=20/1）分离得到化合物2（23 g，白色固体）
（2）室温下，将化合物2（8.75 g、23.63 mmol）混合于甲苯（200 mL）中，N2保护下，100oC搅拌使溶液澄清，加入劳森试剂（10.51 g、6.0 mmol），80oC搅拌过夜，冷却至室温，反应后反应液过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析（洗脱剂 DCM/MeOH=100/1-40/1）得到化合物3（8.3 g，黄色固体）；
（3）在室温下，向500mL圆底烧瓶中加入化合物3（23 g，60 mmol）、碘甲烷（17 g，120 mmol）、碳酸钾（32.6 g，240 mmol）和乙腈（200 mL），室温搅拌5h，反应后反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物4（22 g，粗品，白色固体）；
（4）在室温下，向500mL圆底烧瓶中加入化合物4（22 g，55 mmol）、氨甲醇溶液（100mL，7M），室温搅拌3h，反应后反应液减压浓缩得到化合物5（22 g，粗品，白色固体），化合物5不经进一步处理直接进行下一步反应；
（5）在室温下，向500mL圆底烧瓶中加入将化合物5粗品（10 g，27 mmol）、2，2-二甲氧基丙烷（8.4 g，81 mmol）、对甲苯磺酸结晶水合物（4.6 g，27 mmol）和丙酮（200mL）混合，室温搅拌3h，反应完成后加入氨甲醇溶液进行中和（10 mL，7 M），反应液减压浓缩，加水（200 mL）继续搅拌30 min，过滤，滤液浓缩即为化合物6（9 g，白色固体）；
（6）在室温下，向100mL圆底烧瓶中加入化合物6（1 g，3.2 mmol）、DMAP（40 mg，0.32 mmol）和吡啶（10 mL），室温下加入对甲苯磺酰氯（1.2 g，6.4 mmol），室温搅拌过夜，反应后反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析分离（洗脱剂 PE:EA=1:1）得到化合物7（0.82 g，白色固体）；
（7）室温下，将化合物7（5 g、10.67 mmol）、硫代乙酸钾（12.19 g、106.71 mmol）混合于乙腈（100 mL），N2下加热回流（90oC）过夜，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析（洗脱剂 DCM/MeOH=50/1-20/1）得到化合物8（2.6 g，黄色固体）；
（8）室温下，化合物8（1.7 g，4.6 mmol）与K2CO3（684 mg，5.0 mmol）混合于甲醇（30mL），室温下搅拌20 min，反应结束后加EA（100 mL）和水（50 mL），继续搅拌20 min，分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩得到化合物9（2 g，粗品，黄色固体）；
（9）在室温下，向250mL圆底烧瓶中加入化合物9（2 g，6.01 mmol）、DMAP（55 mg，0.45 mmol）、DIPEA（1.76 g，13.7 mmol）和乙腈（20mL），在0℃条件下加入异丁酸酐（1.08g，6.85 mmol），室温搅拌15 min，反应后反应液减压浓缩到粗品，经硅胶柱层析分离（洗脱剂 DCM:EA=10:1）得到化合物10（1.4 g，银白色固体）；
（10）在室温下，向250mL圆底烧瓶中加入化合物10（1.4 g，3.5 mmol）、盐酸羟胺（725 mg，10.5 mmol）、醋酸钠（1.7 g，21 mmol）和乙酸（15 mL），60℃搅拌3h，反应后反应液减压浓缩到粗品，经硅胶柱层析分离（洗脱剂PE:EA=1:1）得到化合物11（1 g，淡黄色固体）；
（11）在室温下，向100mL圆底烧瓶中将化合物11（1 g，2.6 mmol）和甲酸水溶液（20mL，V/V=80 %）混合，室温下搅拌过夜，反应后反应液减压浓缩到粗品，经硅胶柱层析分离（洗脱剂 DCM：MeOH=10：1）得到化合物12（命名为G02-2111）（450 mg，白色固体）。其1HNMR谱图如图1所示。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s,1H), 9.54 (s, 1H), 6.84 (d, 1H),5.68 (d, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.22 (d,1H), 4.07-4.03 (m,1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.81-2.74 (m,1H), 1.11 (s, 6H)。
实施例2
体外抗冠状病毒活性实验
瑞德西韦（ Remdesivir ）（广州顺彤医药化工有限公司），瑞德西韦（ Remdesivir）是美国吉利德公司研制的一款小分子核苷类抗新冠病毒抑制剂，是最早被批准上市应用的抗新冠病毒药物，在针对新冠病毒的体外药效测试上具有非常强的抑制新冠病毒的效果。
Huh-7细胞（由复旦大学药学院抗病毒药物研究室提供）。
本发明实施例制备的试验药品作体外抗冠状病毒药效评价试验，步骤如下：
96孔板接种Huh-7细胞（1.5*104/孔），培养24h。吸去上清，无血清培养基洗涤1次。药物实验组和病毒对照组加入10-2HCoV-229E病毒液100 μL/孔（约为5×TCID50），37℃、5%CO2培养箱吸附2 小时。吸去培养液，药物实验组加入100 μL/孔的待测药物溶液（0.2μM），单浓度2个复孔，以瑞德西韦（ Remdesivir ）作为阳性对照组，正常对照组和病毒对照组加入等体积维持培养液。37℃、5% CO2孵箱孵育48h后，每孔加入浓度为5 mg/mL的MTT溶液15µL，继续孵育4小时。吸去上清，每孔加入100µL DMSO，低速振荡溶解，490nm测定OD值，与正常组细胞相对，计算细胞存活率（药物组平均OD值 / 正常对照组平均OD值×100％），结果见表 1。
表1 抗冠状病毒活性测试
由表1可以看出，化合物G02-2111表现出较高的抗冠状病毒活性，相较市场上抗病毒活性很高的阳性对照药瑞德西韦的抗病毒活性近似，可以用于开发治疗、预防、缓解由冠状病毒引起的相关疾病的药物，同时有效解决目前常用抗冠状病毒结构长期使用存在耐药性的问题。

Claims (5)

1.一种抗冠状病毒核糖核苷类化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
；
所述合成方法包括如下步骤：
（1）化合物1、尿嘧啶混合于有机溶剂中，加入BSA，惰性气体下搅拌，然后加入TMSOTf，搅拌过夜，冷却至室温，加饱和NaHCO3溶液稀释，分出有机相，有机相经干燥、过滤后滤液浓缩过柱得化合物2；
（2）将化合物2、劳森试剂和有机溶剂混合，加热反应后冷却至室温，过滤，浓缩，纯化得到化合物3；
（3）将化合物3、碘甲烷、碳酸钾和有机溶剂混合，室温搅拌反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物4粗品；
（4）将化合物4与氨甲醇溶液混合，室温搅拌反应，反应结束后反应液减压浓缩得到化合物5粗品，直接进行下一步反应；
（5）将化合物5粗品、2，2-二甲氧基丙烷、对甲苯磺酸结晶水合物和有机溶剂混合，室温搅拌反应，反应完成后加入氨甲醇溶液，反应液减压浓缩，加入水继续搅拌，过滤，滤液浓缩得到化合物6；
（6）将化合物6、DMAP和有机溶剂混合，室温下加入对甲基苯磺酰氯，室温搅拌反应，反应结束后减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物7；
（7）将化合物7、硫代乙酸钾混合于有机溶液中，加热回流过夜，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得到化合物8；
（8）化合物8、K2CO3混合于有机溶剂中，室温下搅拌，反应结束后向反应液中加入EA和水，振荡，分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物9；
（9）将化合物9、DMAP、DIPEA和有机溶剂混合，在冰浴条件下加入异丁酸酐，室温搅拌反应，反应结束后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物10；
（10）将化合物10、盐酸羟胺、醋酸钠和有机酸混合，搅拌反应，反应结束后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物11；
（11）将化合物11和有机溶剂混合，室温搅拌反应，反应后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物12。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中将化合物3、碘甲烷、碳酸钾和乙腈混合，室温搅拌4-6h，反应后反应液过滤减压浓缩得到化合物4粗品。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中将化合物4、氨甲醇溶液混合，室温搅拌反应3-4h，反应后反应液减压浓缩得到化合物5粗品，直接进行下一步反应。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中将化合物5粗品、2，2-二甲氧基丙烷、对甲苯磺酸结晶水合物和丙酮混合，室温搅拌反应3-4h，反应完成后加入氨甲醇溶液，反应液减压浓缩，加入水继续搅拌0.5-1h，过滤、滤液浓缩得到化合物6。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）中将化合物6、DMAP、对甲苯磺酰氯和吡啶混合，室温搅拌过夜，反应后反应液减压浓缩到粗品，经柱层析分离得到化合物7。
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