CN111303235B - 一种抗流感病毒化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种抗流感病毒化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明“一种抗流感病毒化合物及其制备方法与应用”，属于药物化学技术领域。所述抗流感病毒化合物具有如下结构通式：
其中：m选自2‑11中的任一自然数，n选自3‑12中的任一自然数，X选自OCOO或O；Y选自
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗流感病毒化合物及其制备方法与应用。
背景技术
流感(Infuenza)全称流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病。近年来不断发生的季节性流感及不时突现的高致病性流感病毒(如H1N1，H5N1及H7N9)时刻警示着人类新一轮大流感暴发的潜在威胁性，针对流感的防控工作重要而紧迫。目前以流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂为代表的oseltamivir(达菲)和zanamivir(瑞乐沙)仍然是防治流感的主要手段。但随着这些药物的广泛使用，不断出现流感病毒的耐药株，寻找新型的抗流感药物迫在眉睫。
扎那米韦，商品名Relenza，是由澳大利亚Biota公司开发的一种已上市的抗流感药物，它主要是通过抑制流感病毒表面的神经氨酸酶从而阻断新组装的流感病毒从宿主细胞内释放到细胞液中的出芽过程。由于其具有高度亲水性，这种药物在临床上的使用仅能通过吸入给药，因此扎那米韦水溶性太好，进入人体内后迅速被代谢，以尿液形式排出体外，因此只能制成鼻喷雾剂，大大限制了其在临床上的推广。
发明内容
本发明的目的是提供一种经试验证实具有抗流感病毒活性的化合物及其制备方法与应用。本发明提供的扎那米韦衍生物较现有扎那米韦具有更加高效的抗流感病毒活性，并且水溶性有明显改善，有望制成口服药。
本发明的技术方案具体介绍如下：
一种抗流感病毒化合物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中：
m选自2-11中的任一自然数，n选自3-12中的任一自然数，X选自OCOO或O；
Y选自
所述的抗流感病毒化合物选自化合物VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VI-9、VI-10、VI-11、VI-12、VI-13、VI-14、VI-15、或，VI-16；
化合物VI-1、VI-2、VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VI-9、VI-10、VI-11、VI-12、VI-13、VI-14、VI-15和VI-16均具有如下结构通式：
化合物VI-1的m为2，n为6，X为O，Y为
VI-2的m为2，n为6，X为OCOO，Y为
VI-3的m为5，n为6，X为O，Y为
VI-4的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
VI-5的m为11，n为6，X为O，Y为
VI-6的m为11，n为6，X为OCOO，Y为
VI-7的m为5，n为12，X为O，Y为
VI-8的m为5，n为12，X为OCOO，Y为
VI-9的m为5，n为3，X为O，Y为
VI-10的m为5，n为3，X为OCOO，Y为
VI-11的m为5，n为6，X为O，Y为
VI-12的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
VI-13的m为5，n为6，X为O，Y为
VI-14的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
VI-15的m为5，n为6，X为O，Y为
或，
VI-16的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，由化合物V和化合物III经反应条件d制得；
所述化合物V为
其中m为2-11中的任一自然数，Y4选自SH、N3、
或
所述化合物III为
其中n为3-12中任一自然数，X为OCOO或O，Y2选自SH、N3、
或
当化合物V的Y4为N3或
时，所述反应条件d指：将化合物V，化合物III和氯化亚铜溶于混合溶剂中，室温反应过夜，溶液浓缩后经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化；
优选地，所述化合物V、化合物III、氯化亚铜、二氯甲烷和甲醇的混合溶剂的用量比例为1mmol∶1mmol∶0.1-0.5mmol∶2-50mL；优选1mmol∶1mmol∶0.1mmol∶20mL；
优选地，所述混合溶剂选自：二氯甲烷和甲醇的混合溶剂、氯仿和甲醇的混合溶剂、氯仿和乙醇的混合溶剂、或，二氯甲烷和乙醇的混合溶剂；优选二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；采用混合溶剂的目的是让所有的化合物都能溶解到溶剂中，形成均一体系可以促进反应，提高产率；
当化合物V的Y4为SH或
时，所述反应条件d指：将化合物V，化合物III溶于溶剂中，室温反应过夜，溶液浓缩后经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化；
所述溶剂选自无水乙醇、甲醇或水；
本发明所有涉及经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化的这一步必须存在，其作用是分离纯化产物，去除后续反应中的过多杂质，以获得纯的目标化合物。
所述二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为5:1-1:5；优选1:1。
所述化合物V由化合物IV经反应条件c制得；
所述化合物III由化合物I和化合物II经反应条件a制得；
所述化合物IV为
其中m为2-11中任一自然数，Y3选自SAc、N3、
或，
所述化合物I为
其中R为ClCO或Ts；
所述化合物II为
其中n为3-12中的任一自然数，Y1选自选自SAc、N3、
或，
所述反应条件c指，将化合物IV溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌1-6小时，优选3小时，然后用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩，浓缩后的剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶液中，反应1小时后浓缩，浓缩后的剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化；
优选地，所述溶剂选自由甲醇、乙醇、水组成的组；
优选地，所述化合物IV、溶剂、氢氧化钠水溶液、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶1-100mL∶0.5-2M∶1-100mL；
上述用量比例不是必须的，上述都是常规化学反应，溶剂和碱性用量多少对该反应没有太大影响；
滴加氢氧化钠水溶液的作用是碱性条件下脱除甲酯基团；
用Dowex-50(H+)离子交换树脂的作用是中和，同时把Na离子吸附到树脂上，除掉溶液中的金属离子；
浓缩就是蒸干溶剂，因为后续反应不用该溶剂体系，具体操作就是旋转蒸发仪减压浓缩；
浓缩后的剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中的作用是脱除Boc和异丙叉基团；
反应1小时后浓缩，是为了后面的“Sephadex G-15凝胶柱分离纯化”需要，凝胶柱上样过程中要求样品浓度不能太稀，否则分离效果不好。具体操作就是旋转蒸发仪减压浓缩；
浓缩后的剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化，这一步的作用是纯化目标化合物，把与目标化合物分子量差距较大的杂质分离掉；
当化合物I的R为Ts时，所述反应条件a包括：化合物I和化合物II溶于非极性溶剂中，100-150℃条件下回流反应过夜；溶液浓缩后所得浓缩物经硅胶层析柱分离；
所述化合物I、化合物II、1,4-二氧六环的用量比例为1mol∶1-1.2mol∶10-200mL，优选1mol∶1.2mol∶100mL；
所述非极性溶剂优选1,4-二氧六环；回流反应过夜的温度条件优选125℃；
非极性溶剂可以选择本领域常见的非极性溶剂，优选1,4-二氧六环的好处是可使终产物的产率达到最高；
回流反应过夜的温度条件100-150℃可达到1,4-二氧六环的沸点，溶剂可发生沸腾回流，是化学反应中的惯常说法；
浓缩的作用是为了后面硅胶层析柱分离纯化需要，硅胶层析柱分离上样过程要求样品浓度不能太稀，否则分离效果不好。具体操作就是旋转蒸发仪减压浓缩；
当化合物I的R为ClCO时，所述反应条件a包括：化合物I和化合物II溶于吡啶中，室温搅拌反应过夜；向反应液中加入甲醇，浓缩后溶于溶剂，并先后以HCl溶液和NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩后所得浓缩物经硅胶层析柱分离；
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿；
所述化合物I、化合物II、吡啶、二氯甲烷、HCl溶液、NaHCO3溶液的用量比例为1mol∶1-2mol∶10-200mL∶100-500mL∶100-500mL∶100-500mL，优选1mol∶1.2mol∶100mL∶100ml∶100ml∶100ml；
上述体积和浓度用量仅仅是一个大概的添加量，用量的增加或减少都可不影响最终的结果；
向反应液中加入甲醇的作用是用来消耗过量的化合物II。
一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，当化合物II的Y1＝SAc时，所述反应条件a还包括：所述浓缩物还需用甲醇钠/甲醇溶液处理；
所述反应条件a中的HCl溶液浓度为0.5-2M，优选1M，NaHCO3溶液浓度为0.5-2M，优选1M。
所述甲醇钠/甲醇溶液的浓度为1N。
所述甲醇钠/甲醇溶液的浓度为1N，是指甲醇钠溶于甲醇的溶液且甲醇钠在溶液里的浓度为1N，1N的浓度被公认是该方法进行水解反应的最佳浓度。
本发明所有的反应步骤和反应条件中，除特别说明的以外，所有的浓缩步骤均为了方便后续的分离纯化过柱步骤，经硅胶层析柱处理均为了分离纯化产物；N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶均为酰胺化反应试剂，加入它们是为了促进反应正向进行；同时，所有反应条件中的各物质的用量比例范围仅仅是为了出于说明书清楚、完整的要求考虑，并不以此限制本发明的范围，各物质的用量比例是本领域技术人员可根据实际的反应需要做出常规选择和调整的，在本发明给出的数值范围比例的基础之上适当调整都不影响本发明获得最终产物。
所述的抗流感病毒化合物，和/或，所述的制备方法制备得到的抗流感病毒化合物在制备抗流感药物方面的应用。
所述药物的剂型选自：口服剂、滴鼻剂、注射剂、鼻喷雾剂。
本发明所提供的抗流感病毒化合物的通式如下：
采用本发明的抗流感病毒化合物对各类流感病毒进行处理发现其具有很好的流感病毒抑制活性，尤其对耐扎那米韦的流感病毒(H3N2,E119V)具有更为突出的抑制活性，同时本发明的抗流感病毒化合物明显改善了原有药物的水溶性，脂水分配系数较原有药物高出数十倍，可制成口服剂，在药物剂型上有重大突破。
附图说明
图1为本发明实验例2的“动物实验(连续给药保护小鼠实验)”部分的实验小鼠体重变化曲线和生存率曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的内容做进一步详细描述，但并不以此限定本发明的保护范围。
本发明所有实验例涉及的试剂均可商购获得，如无特别说明，所有实验操作均为有机化学领域技术人员通常理解的常规操作。
实验例1、本发明的抗流感病毒化合物的具体合成操作
当化合物I的R为Ts时，所述反应条件a包括：化合物I(R＝Ts,1mol)和化合物II(1.2mol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，125℃条件下回流反应过夜。溶液浓缩后(当Y1＝SAc时，浓缩物还需用1N的甲醇钠/甲醇溶液处理，脱掉SAc上的乙酰基)经硅胶层析柱分离，得到白色固体化合物III，产率为78-86％。
当化合物I的R为ClCO时，所述反应条件a包括：化合物I(R＝ClCO,1mol)和化合物II(1.2mol)溶于吡啶(100mL)中，室温搅拌反应过夜。向反应液中加入甲醇(2mL)，浓缩后溶于二氯甲烷，并先后以1M HCl溶液和1M NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩后(当Y1＝SAc时，浓缩物还需用1N的甲醇钠/甲醇溶液处理，脱掉SAc上的乙酰基)经硅胶层析柱分离，得到白色固体化合物III，产率为72-81％。
反应条件c:将化合物IV(10mmol)溶于甲醇(100mL)中，滴加1M氢氧化钠的水溶液(5mL)，室温搅拌3小时后，用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩，剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液(100mL)中，反应1小时后浓缩，剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化后，得白色固体化合物V。产率约60-72％。
当化合物V的Y4为N3或
时，所述反应条件d指:在氮气保护条件下，将化合物V(Y4＝N3或
1mmol)，化合物III(1mmol)和氯化亚铜(0.1mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(1:1，20mL)中，室温反应过夜，溶液浓缩后经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化，得到化合物VI，产率92-98％。
当化合物V的Y4为SH或
时，所述反应条件d指:在氮气保护条件下，将化合物V(Y4＝SH或
1mmol)，化合物III(1mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，室温反应过夜，溶液浓缩后经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化，得到化合物VI，产率92-98％。
实验例2、本发明抗流感病毒化合物的活性评价：
NA酶活抑制实验：将纯化后得到的NA蛋白(N1、N5等)分别用20/150的PH值8.0的Tris/NaCl稀释5×、25×、125×、625×、3125×、15625×后，在黑色96孔酶标板中分别加入10μL不同浓度的NA溶液和10μL PBS后，在37℃恒温培养箱中孵育30min，每个孔再加入30μL的167μM 4-MUNANA(4-methylumbelliferyl-N-acetylneuraminic acid)荧光底物。用酶标仪测量每分钟的荧光值(excitation wavelengths 355nm、emission wavelengths460nm)，共测量30min。从结果中选取荧光值在30min内成线性增长且未超过5000RU的NA浓度作为酶活抑制实验的浓度。将抑制剂(VI)分别用PBS按照10倍梯度稀释成合适浓度范围的溶液，然后在黑色96孔板分别加入10μL不同浓度的抑制剂溶液、10μL合适浓度的NA溶液。另外，在其他孔加入10μL的PBS和10μL的合适浓度的NA溶液作为阳性对照，加入20μL的PBS作为阴性对照。将黑色酶标板在37℃恒温培养箱中孵育30min后，每个孔再加入30μL的167μM 4-MUNANA荧光底物后，立即用酶标仪测量30min内荧光值。每个实验重复3次，所得到结果用GraphPad Prism(version 5.0)分析作图后得到不同抑制剂对NA的IC50值。
由上表可以看出，本发明上述各实施例提供的16种抗流感病毒化合物对各种NA具有抑制效果，特别是对耐扎那米韦的流感病毒(H3N2,E119V)的NA仍有较好的抑制效果。
细胞实验：将通过鸡胚繁殖得到的流感病毒(包括H1N1，H3N2，H3N2(E119V突变株)，H5N1等)按照10倍梯度用DMEM稀释成不同浓度的病毒溶液。在96孔细胞培养板中接种MDCK细胞，20h后(待细胞长满培养板底部)后，吸除含有血清双抗的DMEM培养基，用灭菌后的PBS溶液冲洗2遍后，加入事前稀释好的病毒溶液100μL。然后将96孔细胞培养板放入37℃含有5％CO2的细胞培养箱中培养48h。每个病毒浓度重复4次。倒置显微镜观察细胞状态，并对每个孔进行ELISA检测试验，所得结果利用Reed-Muench法计算出流感病毒的TCID50。
将11mM的抑制剂母液用0.22μm的无菌滤器过滤后，加入DMEM培养基按照10倍梯度稀释成合适浓度范围的抑制剂溶液。另外，在96孔细胞培养板中接种MDCK细胞，20h后待细胞长满培养板底部后，吸除含有血清双抗的DMEM培养基，用灭菌后的PBS溶液冲洗2遍后，加入事前稀释好的100倍TCID50的病毒溶液100μL。然后将96孔细胞培养板放入37℃含有5％CO2的细胞培养箱中孵浴1h后，吸除病毒溶液，用灭菌后的PBS溶液冲洗1遍后，加入不同浓度的抑制剂溶液，然后将96孔细胞培养板放入37℃含有5％CO2的细胞培养箱中培养72h。每个抑制剂浓度重复4次。倒置显微镜观察细胞状态，并对每个孔进行ELISA检测试验，所得结果利用Reed-Muench法计算出不同抑制剂分子针对不同流感病毒的EC50。
由上表可以看出，本发明上述各实施例提供的16种扎那米韦修饰物在细胞水平同样具有很好的病毒抑制效果，对耐扎那米韦的流感病毒(H3N2,E119V)也具有很好的抑制效果，可以用于各种流感病毒感染的治疗。
本发明的上述16种化合物中的几个参数变量：m、n、X，Y，m和X对抑制效果影响都显著。m不同不仅仅导致链长度不同，在作用过程中，该化合物分子一端的胆固醇分子可以粘附在宿主细胞表面，另一端的扎那米韦与病毒表面的NA蛋白作用，从而抑制病毒侵染宿主细胞。所以该化合物分子中的胆固醇与扎那米韦之间连接臂的长度，必须要长于宿主细胞和病毒表面所含各种突出物质(例如蛋白)的长度之和，实验结果表明m＝5的时候，连接臂长度就能够使得扎那米韦与病毒作用，但是m＝11的时候，作用效果更好，原因是PEG链具有一定柔性，不一定时刻处于直线长度，可能会弯曲导致长度变短，使得扎那米韦分子接触不到病毒，无法作用；但是也不是链越长越好，PEG太长使得化合物分子量太大，对药代动力学性质影响较大，成药性降低，所以m＝11可能是最优的一个选择。
X为OCOO或O时分别对病毒抑制效果影响明显。当X为酯键(OCOO)的时候，分子进入宿主体内容易被酯酶水解，导致胆固醇分子从药物分子中分解离去，无法起到粘附在细胞表面起作用的优势；当X为醚键(O)的时候，药物分子在生物体内不分解，可充分作用。
当Y为不同基团时，抗病毒效果没有太明显的区别，仅说明各种连接方式的化合物分子都可以起到抑制效果。
click连接方式与酰胺键连接方式在最终的病毒抑制效果上没有明显差别。click连接方式化合物合成步骤少，难度低，产率高，但是从分子结构上推测，click环可能会导致药物分子毒性高，成药潜力降低；酰胺键连接方式合成难度较高，产率较低，但是分子潜在毒性较低，可能会有更好的成药潜力。
动物实验(连续给药保护小鼠实验)：将30只雌性Balb/c小鼠分成5笼，每笼6只。所有小鼠用5％水合氯醛注射麻醉后，其中4笼每只滴鼻接种104PFU的A/Puerto Rico/8/34(H1N1)流感病毒30μL，另外1笼滴鼻接种PBS 30μL。另外，使用10％乙醇水溶液分别配置6mg/mL的VI-5(m＝11,n＝6,X＝O)溶液与2mg/mL的达菲溶液。
1天后，1笼小鼠麻醉后滴鼻给药15μL剂量为6mg/kg的VI-5，1笼小鼠灌胃给药150μL剂量为60mg/kg的VI-5，1笼小鼠灌胃给药150μL剂量为20mg/kg的达菲，1笼小鼠灌胃给药150μL 10％乙醇溶液，最后1笼小鼠灌胃相同体积的10％乙醇溶液，持续给药7天。每天监测小鼠的体重和体温，持续14天。当小鼠体重下降到起初体重的75％时，视为该小鼠死亡。小鼠体重变化曲线和生存率曲线用GraphPad Prism(version 5.0)分析绘制得到。
由图1可以看出，本发明实施例5提供的化合物VI-5在小鼠实验中通过滴鼻和口服给药的方式均可百分百保护感染小鼠，因此本发明的化合物具有开发为口服抗流感药物的潜力。
本发明其它实施例1-4、6-16提供的化合物VI1-4、VI6-16均能获得如图1所示的类似VI-5口服给药抗流感效果，为节约本发明的篇幅，在此不一一赘述。
实验例3、本发明抗流感病毒化合物的脂水分配系数测定
将正辛醇和二次蒸馏水在室温下用恒温(37±1)℃摇床振荡24h,使其相互饱和。静置过夜分层后，两相分离，保存备用。精密称取适量待测化合物于10mL容量瓶中，用水饱和的正辛醇溶解，超声振荡30min，定容，得到浓度为1mmol/L的母液。分别用移液枪精密量取一定量总溶液于10mL容量瓶中，用水饱和的正辛醇稀释并定容为10～100μmol/L系列浓度，浓度增加梯度为10μmol/L，分别在200～400nm波长范围内扫描，取最大吸收峰处吸光度绘制化合物的标准回归方程。
分别用移液枪精密量取500μL和1000μL待测化合物母液于250mL容量瓶中，以水饱和的正辛醇溶解，超声振荡30min，定容，分别取3份5mL的该溶液与5mL正辛醇饱和的水混合后置于恒温摇床中，室温下振荡24h，然后离心使两相充分分离，紫外可见分光光度计室温下分别测定化合物在有机相和水相的紫外吸收光谱，根据标准回归方程即可计算有机相、水相中待测化合物的浓度，然后再按公式log Po/w＝log(co/cw)计算化合物的脂水分配系数，每种浓度测定3次，取平均值计得该化合物的脂水分配系数。
脂水分配系数(log P)是衡量药物能否透过由脂质双分子层构成的生物膜的主要指标，关系到药物在人体的吸收、分配、代谢、排泄等药代动力学过程，log P数值越小，说明化合物的疏水性越强，在体内越容易被代谢，具有较高的清除率(例如扎那米韦)，log P数值越大说明化合物的亲脂性越强。通过上述数据说明，本发明所设计化合物的脂水分配系数普遍较扎那米韦较有显著提高，能够达到改善扎那米韦水溶性的目的，预期能够显著改善化合物的药代动力学性质，具有很好的成药潜力。
化合物数据：
V-1(m＝2,Y4＝
):1H NMR(500MHz,MeOD):δ5.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.85(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),4.43(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),4.33(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.16(d,J＝2.4Hz,2H),4.01(ddd,J＝10.8,9.6,6.4Hz,2H),3.70–3.66(m,2H),3.66–3.59(m,7H),3.57–3.49(m,2H),3.42(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H),3.25(dt,J＝14.2,5.5Hz,1H),3.16(dt,J＝14.4,5.1Hz,1H),2.81(t,J＝2.4Hz,1H),1.89(s,3H)；ESI:m/zcalculated forC22H36N5O11[M+H]+:546.2,found:546.2.
V-2(m＝5,Y4＝
):1H NMR(500MHz,MeOD):δ5.57(s,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.45(d,J＝10.3Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.18(m,3H),4.02(ddd,J＝8.9,5.8,2.7Hz,1H),3.71–3.59(m,20H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),3.31(dt,J＝3.3,1.6Hz,2H),3.26–3.18(m,1H),2.88–2.87(m,1H),1.95(s,3H)；ESI:m/zcalculated for C28H48N5O14[M+H]+:678.3,found:678.3.
V-3(m＝11,Y4＝
):1H NMR(500MHz,MeOD):δ5.56(s,1H),4.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.42(d,J＝10.2Hz,1H),4.40–4.31(m,1H),4.20–4.04(m,4H),3.79–3.50(m,34H),3.44–3.30(m,3H),3.22–3.16(m,1H),2.84–2.82(m,1H),1.92(s,3H)；ESI:m/z calculatedfor C40H72N5O20[M+H]+:942.5,found:942.5.
V-4(m＝5,Y4＝N3):1H NMR(500MHz,MeOD):δ5.51(s,1H),4.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.40(d,J＝10.0Hz,1H),4.35–4.30(m,1H),4.11–4.14(m,1H),4.02–4.08(m,1H),3.79–3.52(m,20H),3.52(t,J＝5.4Hz,2H),3.47–3.49(m,1H),3.35–3.41(m,2H),3.26–3.18(m,1H),1.92(s,3H)；ESI:m/z calculated for C25H45N8O13[M+H]+:665.3,found:665.3.
V-5(m＝5,Y4＝SH):1H NMR(500MHz,MeOD):δ5.54(s,1H),4.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.46(d,J＝10.1Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),4.11(m,1H),4.00(m,1H),3.76–3.59(m,20H),3.50(t,J＝5.8Hz,2H),3.44(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.30–3.34(m,2H),3.26–3.18(m,1H),1.92(s,3H)；ESI:m/z calculated for C25H46N5O13S[M+H]+:656.2,found:656.2.
V-6(m＝5,Y4＝
):1H NMR(500MHz,MeOD):δ5.52(s,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.53–4.50(m,1H),4.45(d,J＝10.3Hz,1H),4.41–4.31(m,2H),4.18(m,1H),4.02(ddd,J＝8.9,5.8,2.7Hz,1H),3.71–3.59(m,20H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),3.31(dt,J＝3.3,1.6Hz,2H),3.26–3.18(m,1H),2.54–2.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.26–2.20(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(s,3H)；ESI:m/z calculated forC32H52N7O16[M+H]+:790.3,found:790.3.
III-1(n＝6,X＝O,Y2＝N3):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.35–5.34(m,1H),3.45(td,J＝6.6,2.3Hz,2H),3.26(t,J＝7.0Hz,2H),3.12(tt,J＝11.3,4.4Hz,1H),2.35(ddd,J＝13.2,4.6,2.1Hz,1H),2.22–2.15(m,1H),2.05–1.94(m,2H),1.92–1.77(m,3H),1.64–0.77(m,41H),0.68(s,3H).ESI:m/z calculated for C33H58N3O[M+H]+:512.4,found:512.5.
III-2(n＝6,X＝OCOO,Y2＝N3):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.42–5.36(m,1H),4.47(ddd,J＝16.2,10.8,5.3Hz,1H),4.12(t,J＝6.6Hz,2H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.46–2.31(m,2H),2.06–1.76(m,5H),1.73–0.82(m,41H),0.68(s,3H).ESI:m/z calculated forC34H58N3O3[M+H]+:556.4,found:556.5.
III-3(n＝3,X＝O,Y2＝N3):δ5.33–5.32(m,1H),3.42(td,J＝6.4,2.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.1Hz,2H),3.10(tt,J＝11.2,4.2Hz,1H),2.32(ddd,J＝13.0,4.6,2.0Hz,1H),2.24–2.15(m,1H),2.06–1.96(m,2H),1.90–1.74(m,3H),1.61–0.72(m,36H),0.66(s,3H).ESI:m/z calculated for C30H52N3O[M+H]+:470.4,found:470.4.
III-4(n＝3,X＝OCOO,Y2＝N3):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.40–5.33(m,1H),4.42(ddd,J＝16.0,10.2,5.4Hz,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.40–2.27(m,2H),2.06–1.76(m,5H),1.71–0.80(m,35H),0.62(s,3H).ESI:m/z calculated forC31H52N3O3[M+H]+:514.4,found:514.4.
III-5(n＝12,X＝O,Y2＝N3):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.32–5.31(m,1H),3.47(td,J＝6.4,2.2Hz,2H),3.26(t,J＝7.0Hz,2H),3.15(tt,J＝11.0,4.4Hz,1H),2.37(ddd,J＝13.1,4.4,2.0Hz,1H),2.27–2.17(m,1H),2.08–1.96(m,2H),1.91–1.76(m,3H),1.60–0.70(m,53H),0.64(s,3H).ESI:m/z calculated for C39H70N3O[M+H]+:596.5,found:596.6.
III-6(n＝12,X＝OCOO,Y2＝N3):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.49–5.41(m,1H),4.48(ddd,J＝16.0,10.4,5.0Hz,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.48–2.29(m,2H),2.16–1.79(m,5H),1.76–0.72(m,54H),0.61(s,3H).ESI:m/z calculated forC40H70N3O3[M+H]+:640.5,found:640.5.
III-7(n＝6,X＝O,Y2＝
):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.38–5.36(m,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,2H),3.44(td,J＝6.4,2.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),2.80(t,J＝2.4Hz,1H),2.35–2.33(m,1H),2.22–2.15(m,1H),2.02–1.97(m,2H),1.94–1.79(m,3H),1.64–0.77(m,41H),0.68(s,3H).ESI:m/z calculated for C36H61O2[M+H]+:525.4,found:525.4.
III-8(n＝6,X＝OCOO,Y2＝
):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.42–5.36(m,1H),4.47(ddd,J＝16.2,10.8,5.3Hz,1H),4.19–4.12(m,4H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.86(t,J＝2.7Hz,1H),2.46–2.31(m,2H),2.06–1.76(m,5H),1.73–0.82(m,41H),0.68(s,3H).ESI:m/z calculated for C37H61O4[M+H]+:568.4,found:568.5.
III-9(n＝6,X＝O,Y2＝SH):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.37–5.35(m,1H),3.45–3.44(m,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.12–3.10(m,1H),2.36–2.33(m,1H),2.22–2.15(m,1H),2.02–1.94(m,2H),1.90–1.77(m,3H),1.67–0.70(m,41H),0.64(s,3H).ESI:m/zcalculated for C33H59OS[M+H]+:502.4,found:502.4.III-10(n＝6,X＝OCOO,Y2＝SH):1HNMR(500MHz,CDCl3):δ5.40–5.34(m,1H),4.47–4.41(m,1H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.44–2.31(m,2H),2.04–1.86(m,5H),1.74–0.80(m,41H),0.69(s,3H).ESI:m/z calculated for C34H59OS[M+H]+:547.4,found:547.4.
III-11(n＝6,X＝O,Y2＝
):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.01(br s,1H),5.37–5.36(m,1H),4.49–4.47(m,1H),4.41–4.38(m,1H),3.44(td,J＝6.4,2.4Hz,2H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H),3.10(tt,J＝11.0,4.0Hz,1H),2.50–2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(m,1H),2.26–2.15(m,3H),2.06–1.98(m,2H),1.92–1.70(m,3H),1.62–0.77(m,41H),0.64(s,3H).ESI:m/z calculated for C40H65N2O4[M+H]+:636.4,found:636.5.III-12(n＝6,X＝OCOO,Y2＝
):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.98(br s,1H),5.40–5.36(m,1H),4.50–4.47(m,2H),4.41–4.38(m,1H),4.11(t,J＝6.6Hz,2H),3.22(t,J＝6.9Hz,2H),2.50–2.47(t,J＝7.4Hz,2H),2.46–2.35(m,2H),2.25–2.22(t,J＝7.0Hz,2H),2.06–1.79(m,5H),1.77–0.82(m,41H),0.66(s,3H).ESI:m/z calculated for C41H65N2O6[M+H]+:680.5,found:680.5.
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):1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.84(s,1H),5.60(m,1H),5.35(d,J＝4.9Hz,1H),4.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.50–4.28(m,4H),4.17(d,J＝8.1Hz,1H),3.99(m,1H),3.67(m,8H),3.56(m,3H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),3.38-3.16(m,4H),2.35(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),2.17(t,J＝12.1Hz,1H),1.98-1.82(m,10H),1.65–0.77(m,41H),0.70(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C55H93N8O12[M+H]+:1057.69130,Found:1057.68953.
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):1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.85(s,1H),5.68-5.66(m,1H),5.41(d,J＝4.5Hz,1H),4.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.52–4.32(m,5H),4.19(t,J＝8.7Hz,1H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),3.99-3.94(m,1H),3.60(m,11H),3.38–3.23(m,4H),2.37(m,2H),2.08–1.80(m,9H),1.75–0.83(m,41H),0.71(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C56H93N8O14[M+H]+:1101.68112.Found:1101.68058.
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):1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.76(s,1H),5.48-5.46(m,1H),5.26(d,J＝4.5Hz,1H),4.91(d,J＝7.9Hz,1H),4.39–4.31(m,4H),4.06(t,J＝9.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.68–3.42(m,22H),3.39(t,J＝6.7Hz,2H),3.30–3.14(m,4H),3.06(ddd,J＝11.2,7.8,4.4Hz,1H),2.25(ddd,J＝13.2,4.5,2.1Hz,1H),2.14–2.03(m,1H),1.98–1.59(m,10H),1.55–0.68(m,41H),0.61(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C61H105N8O15[M+H]+:1189.76994,Found:1189.77036.
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):1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.79(s,1H),5.51-5.50(m,1H),5.29(d,J＝4.4Hz,1H),4.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.36–4.35(m,4H),4.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.72–3.39(m,46H),3.02–3.36(m,7H),2.22(ddd,J＝13.1,4.4,2.1Hz,1H),2.12–2.02(m,1H),1.92–1.60(m,10H),1.59–0.69(m,41H),0.66(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C73H129N8O21[M+H]+:1453.92723,Found:1453.92694.
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VI-8(m＝5,n＝12,X＝OCOO,Y＝
):1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.74(s,1H),5.44-5.42(m,1H),5.32-5.27(m,1H),4.80(m,1H),4.42–3.81(m,9H),3.70–3.04(m,26H),2.21(d,J＝8.1Hz,2H),2.07–1.70(m,10H),1.60–0.67(m,53H),0.62(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C68H117N8O17[M+H]+:1317.85367,Found:1317.85441.
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):1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.70(s,1H),5.45-5.44(m,1H),5.23(d,J＝4.5Hz,1H),4.90(d,J＝7.9Hz,1H),4.36–4.31(m,4H),4.02(t,J＝9.0Hz,1H),3.84(s,1H),3.66–3.40(m,22H),3.36(t,J＝6.7Hz,2H),3.28–3.12(m,4H),3.04(ddd,J＝11.0,7.9,4.4Hz,1H),2.23(ddd,J＝13.0,4.4,2.0Hz,1H),2.10–2.00(m,1H),1.96–1.55(m,10H),1.53–0.68(m,37H),0.60(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C58H99N8O15[M+H]+:147.72299,Found:147.72364.
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):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.79(s,1H),5.47-5.45(m,1H),5.30-5.26(m,1H),4.82(m,1H),4.49–3.82(m,9H),3.70–3.00(m,26H),2.24(d,J＝8.2Hz,2H),2.04–1.70(m,10H),1.62–0.67(m,37H),0.59(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C59H99N8O17[M+H]+:1191.71282,Found:1191.71352.
VI-11(m＝5,n＝6,X＝O,Y＝
):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.79(s,1H),5.46-5.44(m,1H),5.25(d,J＝4.8Hz,1H),4.90(d,J＝7.8Hz,1H),4.36–4.30(m,4H),4.06(t,J＝9.2Hz,1H),3.89(s,1H),3.78–3.40(m,22H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.31–3.14(m,4H),3.08–3.01(m,1H),2.25–2.22(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.95–1.57(m,10H),1.52–0.68(m,41H),0.62(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C63H109N8O16[M+H]+:1233.79615,Found:1233.79536.
VI-12(m＝5,n＝6,X＝OCOO,Y＝
):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ7.82(s,1H),5.44-5.42(m,1H),5.30(s,1H),4.89(s,1H),4.47–3.82(m,9H),3.72–3.00(m,26H),2.27(d,J＝8.4Hz,2H),2.07–1.70(m,10H),1.67–0.64(m,41H),0.61(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C64H109N8O18[M+H]+:1277.78598,Found:1277.78613.
VI-13(m＝5,n＝6,X＝O,Y＝
):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ5.49-5.47(m,1H),5.23(d,J＝4.8Hz,1H),4.92(d,J＝7.8Hz,1H),4.35–4.30(m,4H),4.06–3.89(m,3H),3.69–3.36(m,24H),3.32–3.18(m,4H),3.06–2.85(m,3H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.26–2.09(m,4H),1.99–1.59(m,10H),1.55–0.69(m,41H),0.64(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C65H110N7O17S[M+H]+:1292.76789,Found:1292.76882.
VI-14(m＝5,n＝6,X＝OCOO,Y＝
):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ5.58-5.56(m,1H),5.36(s,1H),4.89(s,1H),4.49–3.97(m,10H),3.83–3.09(m,26H),2.90–2.85(m,2H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),2.28–2.20(m,4H),2.08–1.75(m,10H),1.69–0.69(m,41H),0.68(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C66H110N7O19S[M+H]+:1336.75772,Found:1336.75610.
VI-15(m＝5,n＝6,X＝O,Y＝
):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ5.57-5.55(m,1H),5.28(d,J＝4.6Hz,1H),4.90(d,J＝7.8Hz,1H),4.39–4.31(m,4H),4.06–3.89(m,4H),3.68–3.42(m,22H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.30–3.14(m,4H),3.06(ddd,J＝11.0,7.8,4.4Hz,1H),2.92–2.85(m,2H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.25–2.20(m,3H),2.13–2.03(m,1H),1.98–1.60(m,10H),1.55–0.64(m,41H),0.61(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C65H110N7O17S[M+H]+:1292.76789,Found:1292.76700.
VI-16(m＝5,n＝6,X＝OCOO,Y＝
):
1H NMR(500MHz,CDCl3:MeOD＝1:1):δ5.54-5.52(m,1H),5.41(s,1H),4.85(s,1H),4.40–3.89(m,10H),3.77–3.04(m,26H),2.90–2.85(m,2H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.28–2.20(m,4H),2.00–1.71(m,10H),1.67–0.69(m,41H),0.61(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C66H110N7O19S[M+H]+:1336.75772,Found:1336.75623.
Claims (19)
1.一种抗流感病毒化合物，其特征在于，选自化合物VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VI-9、VI-10、VI-11、VI-12、VI-13、VI-14、VI-15、或，VI-16；
化合物VI-3、VI-4、VI-5、VI-6、VI-7、VI-8、VI-9、VI-10、VI-11、VI-12、VI-13、VI-14、VI-15和VI-16均具有如下结构通式：
化合物
VI-3的m为5，n为6，X为O，Y为
VI-4的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
VI-5的m为11，n为6，X为O，Y为
VI-6的m为11，n为6，X为OCOO，Y为
VI-7的m为5，n为12，X为O，Y为
VI-8的m为5，n为12，X为OCOO，Y为
VI-9的m为5，n为3，X为O，Y为
VI-10的m为5，n为3，X为OCOO，Y为
VI-11的m为5，n为6，X为O，Y为
VI-12的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
VI-13的m为5，n为6，X为O，Y为
VI-14的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
VI-15的m为5，n为6，X为O，Y为
或，
VI-16的m为5，n为6，X为OCOO，Y为
2.一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，由化合物V和化合物III经反应条件d制得；
所述化合物V为
其中m为5或11，Y4选自SH、N3、
所述化合物III为
其中n为3-12中任一自然数，X为OCOO或O，Y2选自SH、N3、
当化合物V的Y4为N3或
时，所述反应条件d指：将化合物V，化合物III和氯化亚铜溶于混合溶剂中，室温反应过夜，溶液浓缩后经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化。
3.根据权利要求2所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物V、化合物III、氯化亚铜、二氯甲烷和甲醇的混合溶剂的用量比例为1mmol∶1mmol∶0.1-0.5mmol∶2-50mL；
当化合物V的Y4为SH或
时，所述反应条件d指：将化合物V，化合物III溶于溶剂中，室温反应过夜，溶液浓缩后经Sephadex LH-20凝胶层析柱分离纯化；
所述溶剂选自无水乙醇、甲醇或水。
4.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物V、化合物III、氯化亚铜、二氯甲烷和甲醇的混合溶剂的用量比例为1mmol∶1mmol∶0.1mmol∶20mL；
5.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，
所述二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为5:1-1:5。
6.根据权利要求5所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:1。
7.根据权利要求2所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，
所述化合物V由化合物IV经反应条件c制得；
所述化合物III由化合物I和化合物II经反应条件a制得；
所述化合物IV为
其中m为5或11，Y3选自SAc、N3、
所述化合物I为
其中R为ClCO或Ts；
所述化合物II为
其中n为3-12中的任一自然数，Y1选自选自SAc、N3、
所述反应条件c指，将化合物IV溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌1-6小时，然后用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩，浓缩后的剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶液中，反应1小时后浓缩，浓缩后的剩余物经SephadexG-15凝胶柱分离纯化。
8.根据权利要求7所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自由甲醇、乙醇、水组成的组
9.根据权利要求7所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述室温搅拌3小时。
10.根据权利要求7所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物IV、溶剂、氢氧化钠水溶液、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶1-100mL∶0.5-2M∶1-100mL；
当化合物I的R为Ts时，所述反应条件a包括：化合物I和化合物II溶于非极性溶剂中，100-150℃条件下回流反应过夜；溶液浓缩后所得浓缩物经硅胶层析柱分离；
所述化合物I、化合物II、1,4-二氧六环的用量比例为1mol∶1-1.2mol∶10-200mL；
当化合物I的R为ClCO时，所述反应条件a包括：化合物I和化合物II溶于吡啶中，室温搅拌反应过夜；向反应液中加入甲醇，浓缩后溶于溶剂，并先后以HCl溶液和NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩后所得浓缩物经硅胶层析柱分离。
11.根据权利要求10所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物I、化合物II、1,4-二氧六环的用量比例为1mol∶1.2mol∶100mL。
12.根据权利要求10所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂为1,4-二氧六环；回流反应过夜的温度条件为125℃。
13.根据权利要求10所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿；
所述化合物I、化合物II、吡啶、二氯甲烷、HCl溶液、NaHCO3溶液的用量比例为1mol∶1-2mol∶10-200mL∶100-500mL∶100-500mL∶100-500mL。
14.根据权利要求13所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物I、化合物II、吡啶、二氯甲烷、HCl溶液、NaHCO3溶液的用量比例为1mol∶1.2mol∶100mL∶100ml∶100ml∶100ml。
15.根据权利要求7或10所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，当化合物II的Y1＝SAc时，所述反应条件a还包括：所述浓缩物还需用甲醇钠/甲醇溶液处理；
所述反应条件a中的HCl溶液浓度为0.5-2M，NaHCO3溶液浓度为0.5-2M。
16.根据权利要求15所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述反应条件a中的HCl溶液浓度为1M，NaHCO3溶液浓度为1M。
17.根据权利要求15所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠/甲醇溶液的浓度为1N。
18.权利要求1所述的抗流感病毒化合物，和/或，权利要求2-17任一所述的制备方法制备得到的抗流感病毒化合物在制备抗流感药物方面的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自：口服剂、滴鼻剂、注射剂、鼻喷雾剂。
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| 抗流感药物zanamivir的胆固醇修饰研究;白云昊;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》;2018041;第13页第1.6节、第17-22页第3.1-3.3节、第42-43页第5.3节 * |
| 白云昊.抗流感药物zanamivir的胆固醇修饰研究.《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》.2018,第13页第1.6节、第17-22页第3.1-3.3节、第42-43页第5.3节. * |
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