CN100471848C - 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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- CN100471848C CN100471848C CNB2006100838423A CN200610083842A CN100471848C CN 100471848 C CN100471848 C CN 100471848C CN B2006100838423 A CNB2006100838423 A CN B2006100838423A CN 200610083842 A CN200610083842 A CN 200610083842A CN 100471848 C CN100471848 C CN 100471848C
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Abstract
本发明涉及一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物、所说化合物的合成方法以及在抗病毒治疗中的应用；本发明化合物在体内外具有抗流感病毒强活性，对流感A型和B型病毒均有效，且活性优于对照药扎那米韦；本发明的研究结果为今后深入研究与开发所说化合物的抗病毒临床应用奠定了基础。
Description
技术领域：
本发明涉及一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物；本发明还涉及所说化合物的合成方法；本发明还涉及所说化合物在制备抗病毒药物中的应用。
背景技术：
流感病毒引起的流行性感冒是严重影响人类健康的一种急性病毒性呼吸道传染病，传染速度快，是导致人类死亡的重要原因之一，已成为当前研制抗病毒药物和禽流感防治的一个热点。90年代以前，抗流感药物的研究一直没有大的突破，市场仅有两个作用于病毒的M2蛋白(M2具有离子通道作用)的两个品种金刚烷胺和金刚乙胺。B型病毒不具有M2蛋白，因此，金刚烷胺和金刚乙胺对B型流感没有效果。除此之外，金刚烷胺和金刚乙胺还具有神经系统副作用及耐药性等问题，使其临床使用受到限制。流感疫苗对预防流感具有较好效果，但它只有与正在传播的流感亚型相配时才有效果。流感病毒的亚型变异速度很快，相对于病毒变异速度，疫苗研究和生产速度显得太慢。此外，疫苗对无免疫应答的老年人和婴幼儿的保护作用很小。病毒神经氨酸酶晶体结构的确定，为抗流感药物的研究提供了新的手段和方法，神经氨酸酶抑制剂的研究受到了普遍关注。1991年，澳大利亚学者Markvon Itzstein等利用计算机辅助设计，合成得到了第一个唾液酸类似物类神经氨酸酶抑制剂抗病毒药物扎那米韦(Zanamivir，4-胍基-2-烯-唾液酸或4-胍基-Neu5Ac2en)(CN1057260A)，并于1999年被FDA批准上市。
新近研究发现，扎那米韦不仅对流感病毒的A型和B型具有强抑制活性，其它方面也有不同作用。扎那米韦可以用来预防治疗禽流感，目前流行的高致病性禽流感病毒是A型病毒的变异株，其有神经氨酸酶存在。研究证明，扎那米韦在体内外均具有抑制禽流感病毒的活性[毕阿尼等：国外医学——流行病传染病学分册.31(2)：102-103；2004]。扎那米韦分子中甘油三醇结构部分的7位羟基，经不同长度的侧链与生物素的连接物可用于流感病毒的检测(Mckimm-Breschkin JL et al：Angew.chem.int.ed.42：3117-3121；2003)。此外，唾液酸的2位羟基氧与DSPE(二硬脂磷脂酸乙醇胺)相连所得衍生物，具有同时抑制病毒神经氨酸酶和血凝素的双重活性(Sun Xi et al：Eur.J.Org.Chem.2643-2653；2000)。
唾液酸为强亲水性分子，其衍生物扎那米韦也由于口服生物利用度较低，口服无效，使其给药途径受到限制。上市剂型为口腔吸入剂，采取局部给药方式，使用不够方便，尤其是对老年或儿童人群。为了获得口服生物利用度好、脂溶性好又能保留原化合物活性的新型唾液酸类似物，本发明进行了长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物的合成，并进行了体内外抗病毒活性研究，获得了新型抗病毒化合物。
本发明所提供的长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物，是迄今未见有相关报道的新化合物，而且，所合成的化合物在体内外均具有显著抗流感病毒活性，尤其以2位羧基酯化物的活性最为突出，体外抗B型流感的活性明显强于扎那米韦，体内对流感病毒感染小鼠的保护作用显著，明显优于上市药物扎那米韦。
发明内容：
本发明首先以扎那米韦为先导化合物，对其分子结构中的胍基、羧基进行长链烷氧烷基化或酯化，得到若干长链烷氧烷基修饰的扎那米韦衍生物。还以唾液酸为原料，设计合成了若干唾液酸4-胍基-2-位羟基的长链烷氧烷基修饰物。对上述化合物进行了体外、体内抗病毒活性研究。结果显示，本发明所述化合物在体内外均表现出显著抑制流感病毒的活性，尤其以扎那米韦2位羧基长链酯化物的抗病毒活性最为突出，优于上市同类药物扎那米韦。该项研究结果，为今后深入研究与开发所说化合物的抗病毒应用奠定了基础。
本发明所用起始原料扎那米韦及羧基和羟基被保护的4-叠氮-Neu5Ac2en参照文献(Malcolm C，Mark J B，Richard C，et al.J.Chem.Soc.PerkinTrans，1995，1，1173-1180 and Patel V.WO9407886.)合成得到；N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，8二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7-稀(DBU)和LiOH购自Across公司；侧链XCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3参照文献(Susumu Tsushima，Chem.Pharm.Bull.1982，30(9)3260-3270)合成得到。
本发明提供了一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物，其结构如通式(I)所示：
其中，
R1和R2分别是：H、COOH、COOCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或OCH2(CH2)mCH2O CH2(CH2)nCH3；
R3、R4分别是：H、OH或R2+R3＝单键；
R5是：H、NHC(NH)NH2或NHC(NH)NHCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3：m＝0-8；n＝1-20。
本发明提供了上述通式(I)化合物的制备方法。
所说通式(I)化合物中，扎那米韦长链烷氧烷基酯(III)的制备方法如路线1所示。该方法包括如下步骤：用扎那米韦(II)为原料，在碱性试剂(如碳酸钠、氢化钙、三乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基吡啶)作用下，在二甲基亚砜溶液中，80℃下与卤代(或磺酸氧基代)侧链缩合反应6h，得到扎那米韦长链烷氧烷基酯(III)。
路线1：
其中：
X是：卤索、甲烷磺酸基或对甲苯磺酸基；
m＝0-8；n＝1-20。
扎那米韦4位胍基长链烷氧烷基化物(XIII)的制备方法如路线2所示。该方法包括如下步骤：用羧基和羟基被保护的4-氨基-Neu5Ac2en(V)为原料，在碱性试剂作用下与胍基吡唑在44℃搅拌反应5h得到化合物(XI)，(XI)在碱性试剂(如碳酸钠、氢化钙、三乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基吡啶)作用下，与卤代(或磺酸氧基代)侧链在DMF溶液中80℃下缩合反应6h，得到扎那米韦4位胍基长链烷氧烷基化物(XIII)。
路线2：
其中，
X是：卤素、甲烷磺酸基或对甲苯磺酸基；
m＝0-8；n＝1-20。
唾液酸4-胍基-2-位羟基的长链烷氧烷基修饰物(X)的制备方法如路线3所示。
路线3：
其中，
m＝0-8，；n＝1-20。
该方法包括如下步骤：用羧基和羟基被保护的4-叠氮-Neu5Ac2en(IV)为原料，室温下氢化还原3h，得到羧基和羟基被保护的4-氨基-Neu5Ac2en(V)，(V)与N-溴代琥珀酰亚胺在80℃下反应30min后得到的化合物(VI)，(VI)在DBU作用下反应10min脱HBr得到环氧化产物(VII)，(VII)在Amberlyst催化下与羟基侧链加成后与胍基吡唑在44℃搅拌反应5h得到化合物(IX)，(IX)在LiOH作用下室温水解反应30min得到脱保护基的产物唾液酸4-胍基-2-位羟基的长链烷氧烷基修饰物(X)。
本发明提供了上述化合物的药物组合物，其以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明提供了所说化合物和药物组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
本发明提供的上述药物组合物的各种剂型，可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明提供上述药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
本发明所说化合物的代表结构如表1所示。
表1：发明化合物的代表结构
本发明采用细胞培养法，测定了所述化合物在体外抗流感病毒A型和B型不同毒株的活性，其中以化合物1，2和6为例进行了活性数据测定(表2)。结果表明，化合物1，2，6对流感病毒A和B均表现出强抑制活性，且作用优于对照药扎那米韦。尤其是上述化合物对流感B型病毒的活性明显强于对照药扎那米韦。
表2：化合物在MDCK细胞中抑制流感病毒株活性
采用感染流感病毒亚甲型(FM1株，感染剂量为25个LD50)小鼠模型，测定了发明化合物1、2和6的体内抗流感病毒活性。灌胃给予不同剂量的化合物1、2和6及对照药扎那米韦，观察了小鼠的存活情况(表3)。众所周知，扎那米韦口服生物利用度很低，临床上只能采取粉末吸入的局部给药方式使用，其他给药途径均没有效果。广谱抗病毒药利巴韦林对流感病毒有效，但由于其致突变和致畸毒性问题，不能作为治疗流感的临床常规用药。因此，体内活性研究中，设置了正常对照组(不感染、也不给药)、病毒对照组(只感染不给药)作为研究对照，而未设置阳性药物对照组。
表3：化合物对感染小鼠保护作用的试验
结果表明，感染小鼠灌胃给药化合物1、2和6后，各剂量组小鼠的存活率及平均生存时间均较病毒对照组有明显改善。
发明效果：
按照本发明所说路线和方法，能够稳定、可重复地合成得到本发明化合物。采用细胞培养法测定了所说化合物体外抗流感病毒A型和B型不同毒株的活性，其中以化合物1，2和6为例，其对流感病毒A型和B型均表现出强抑制活性，作用优于对照药扎那米韦。尤其是上述化合物对流感B型病毒的活性明显强于对照药扎那米韦。
采用感染流感病毒亚甲型小鼠模型，测定了发明化合物1、2和6的体内抗流感病毒活性，其各剂量组小鼠的存活率及平均生存时间均较病毒对照组有显著改善。
具体实施方式：
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
<实施例1>5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基3-十四烷氧丙基酯(1)的制备
将扎那米韦3.5g(10.5mmol)、二甲基亚砜70ml、1-溴-3-十四烷氧丙烷5.5g(16.4mol)、三乙胺2.5(18.6mmol)混合，加热至80℃搅拌反应6h，旋转浓缩至干后得黄褐色固体，将该残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇/水＝10/2/0.2)分离后得到浅黄色固体12.6g(43％)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.823-0.857(m，3H)，1.231(s，22H)，1.481-1.511(m，2H)，1.841-1.895(m，2H)，1.895(s，3H)，3.353-3.386(m，2H)，3446-3.477(m，2H)，3.609-3.651(m，2H)，3.739-3.800(m，2H)，4.129-4.174(m，1H)，4.212-4.245(m，2H)，4.342-4.376(m，1H)，4.429-4.457(m，1H)，5.811(s，1H)。
<实施例2>5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基3-十六烷氧丙基酯(2)的制备
以1-溴-3-十六烷氧丙烷为原料，按实施例1类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基3-十六烷氧丙基酯(2)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.822-0.856(m，3H)，1.228(s，26H)，1.480-1.515(m，2H)，1.865-1.896(m，2H)，1.917(s，3H)，3.353-3.386(m，2H)，3.447-3.494(m，2H)，3.618-3.822(m，4H)，4.134-4.181(m，1H)，4.213-4.246(m，2H)，4.365-4.390(m，1H)，4.539-4.567(m，1H)，5.809(s，1H)。
<实施例3>5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基3-十八烷氧丙基酯(3)的制备
以1-溴-3-十八烷氧丙烷为原料，按实施例1类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基3-十八烷氧丙基酯(3)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.821-0.857(m，3H)，1.230(s，30H)，1.482-1.519(m，2H)，1.869-1.895(m，2H)，1.923(s，3H)，3.356-3.389(m，2H)，3.451-3.497(m，2H)，3.620-3.823(m，4H)，4.137-4.180(m，1H)，4.209-4.250(m，2H)，4.363-4.387(m，1H)，4.541-4.569(m，1H)，5.814(s，1H)。
<实施例4>5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基2-十四烷氧乙基酯(4)的制备
以1-溴-2-十四烷氧乙烷为原料，按实施例1类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基2-十四烷氧乙基酯(4)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.821-0.854(m，3H)，1.227(s，22H)，1.487-1.521(m，2H)，1.966(s，3H)，3.390-3.451(m，2H)，3.614-3.637(m，2H)，3.643-3.816(m，4H)，4.135-4.181(m，1H)，4.260-4.282(m，2H)，4.367-4.394(m，1H)，4.503-4.532(m，1H)，5.843(s，1H)。
<实施例5>5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基2-(十六烷氧乙基)酯(5)的制备
以1-溴-2-十六烷氧乙烷为原料，按实施例1类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基2-十六烷氧乙基酯(5)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.823-0.855(m，3H)，1.23(s，26H)，1.488-1.522(m，2H)，1.968(s，3H)，3.391-3.452(m，2H)，3.616-3.639(m，2H)，3.645-3.820(m，4H)，4.143-4.184(m，1H)，4.261-4.282(m，2H)，4.367-4.393(m，1H)，4.509-4.532(m，1H)，5.845(s，1H)。
<实施例6>5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基2-十八烷氧乙基酯(6)的制备
以1-溴-2-十八烷氧乙烷为原料，按实施例1类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-6-(1，2，3-三羟丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸基2-十八烷氧乙基酯。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)：0.823-0.857(m，3H)，1.229(s，30H)，1.489-1.523(m，2H)，1.969(s，3H)，3.395-3.456(m，2H)，3.619-3.641(m，2H)，3.649-3.822(m，4H)，4.140-4.187(m，1H)，4.263-4.286(m，2H)，4.371-4.398(m，1H)，4.510-4.539(m，1H)，5.849(s，1H)。
<实施例7>5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(3-十四烷氧丙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(7)的制备
化合物7-12按照如下通用方法制备：将IV(21.9mmol)溶于160ml无水甲醇中，加入2.5g林德钯碳催化剂，通入氢气、反应4h，过滤，反应液旋转浓缩至干后进行硅胶柱层析分离，得到化合物V(收率：60％—70％)。
将V(13.9mmol)溶于66ml乙腈和26ml水中，加热至80℃后加入NBS(2.8g，15.8mmol)，并在80℃搅拌反应0.5h，反应液旋转浓缩至干后，进行硅胶柱层析分离，得到化合物VI(收率约65％)。
将VI(9.0mmol)溶于40ml无水乙腈中，加入DBU(10.9mmol)，室温搅拌反应10min，反应液旋转浓缩至干后，进行硅胶柱层析分离，得到化合物VII(收率约82.0％)。
氮气保护下，将新制的VII(3.0g，7.3mmol)和酸性无水树脂(356mg)溶于60ml无水乙腈中，然后加入不同长链烷氧丙/乙基醇(10.9mmol)，室温搅拌反应1h，反应液旋转浓缩至干后，进行硅胶柱层析分离，得到化合物VIII(收率约75.0％)。
室温下，向VIII(7.6mmol)的15ml水溶液中加入胍基吡唑(26.3mmol)和2.6ml三乙胺，升温至44℃，搅拌反应5小时，旋转浓缩至干，硅胶柱层析分离，得到白色固体IX(收率约48％)。
将IX(3.4mmol)溶于95ml甲醇中，加入LiOH.H2O(20.4mmol)溶于36ml水的水溶液，室温搅拌反应1h，反应液旋转浓缩至干后，进行硅胶柱层析分离，得到化合物X(收率约76.0％)。
用3-(十四烷氧丙基)-1-醇为原料，按照上述通用方法得到5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(3-十四烷氧丙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(7)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.849-0.857(m，3H)，1.257(s，22H)，1.442-1.464(m，2H)，1.723-1.739(m，2H)，1.976(s，3H)，3.335-3.354(m，4H)，3.379-3.387(m，2H)，3.402-3.558(m，2H)，3.619-3.824(m，2H)，3.937-4.216(m，2H)，4.227-4.326(m，2H)。
<实施例8>5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(3-十六烷氧丙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(8)的制备
以3-(十六烷氧丙基)-1-醇为原料，按照实施例7类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(3-十六烷氧丙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸。1HNMR(CD3OD)6(ppm)：0.847-0.854(m，3H)，1.253(s，26H)，1.439-1.461(m，2H)，1.719-1.735(m，2H)，1.979(s，3H)，3.329-3.347(m，4H)，3.376-3.382(m，2H)，3.398-3.541(m，2H)，3.612-3.807(m，2H)，3.926-4.218(m，2H)，4.222-4.317(m，2H)。
<实施例9>5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(3-十八烷氧丙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(9)的制备
以3-(十八烷氧丙基)-1-醇为原料，按照实施例7类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(3-十八烷氧丙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)：0.848-0.856(m，3H)，1.255(s，30H)，1.440-1.463(m，2H)，1.722-1.738(m，2H)，1.980(s，3H)，3.331-3.350(m，4H)，3.377-3.385(m，2H)，3.402-3.519(m，2H)，3.614-3.800(m，2H)，3.929-4.224(m，2H)，4.229-4.315(m，2H)。
<实施例10>5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(2-十四烷氧乙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(10)的制备
以2-十四烷氧基乙醇为原料，按照实施例7类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(2-十四烷氧乙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.844-0.852(m，3H)，1.270(s，22H)，1.441-1.457(m，2H)，1.970(s，3H)，3.339-3.352(m，2H)，3.395-3.487(m，2H)，3.530-3.561(m，4H)，3.623-3.797(m，2H)，3.930-4.192(m，2H)，4.216-4.293(m，2H)。
<实施例11>5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(2-十六烷氧乙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(11)的制备
以2-十六烷氧基乙醇为原料，按照实施例7类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(2-十六烷氧乙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.846-0.855(m，3H)，1.271(s，26H)，1.445-1.460(m，2H)，1.974(s，3H)，3.337-3.354(m，2H)，3.401-3.502(m，2H)，3.534-3.556(m，4H)，3.615-3.782(m，2H)，3.932-4.190(m，2H)，4.218-4.299(m，2H)。
<实施例12>5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(2-十八烷氧乙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸(12)的制备
以2-十八烷氧基乙醇为原料，按照实施例7类似方法合成得到5-乙酰氨基-4-胍基-3-羟基-2-O-(2-十八烷氧乙基)-6-(1，2，3-三羟丙基)-四氢-2H-吡喃-2-羧酸。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.849-0.857(m，3H)，1.272(s，30H)，1.447-1.461(m，2H)，1.978(s，3H)，3.342-3.359(m，2H)，3.401-3.506(m，2H)，3.538-3.562(m，4H)，3.603-3.802(m，2H)，3.934-4.197(m，2H)，4.218-4.296(m，2H)
<实施例13>4-[3-(3-十四烷氧丙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(13)的制备
化合物13-18按照如下通用方法制备：室温下，向V(7.0mmol)的14ml水溶液中加入胍基吡唑(24.2mmol)和2.4ml三乙胺，升温至44℃，搅拌反应5小时，旋转浓缩至干，硅胶柱层析分离，得到白色固体XI(约43％)。
将XI(3mmol)，DMF12ml、1-溴代长链烷基氧丙/乙烷(3.0mol)、三乙胺(3.6mmol)混合，加热至80℃搅拌反应6h，旋转浓缩至干后得黄褐色固体，将该残余物硅胶柱层析分离后得到浅黄色固体XII(约36％)。
将XII(1.0mmol)溶于28ml甲醇中，加入LiOH.H2O(6.04mmol)溶于10.5ml水的水溶液，室温搅拌反应1h，反应液旋转浓缩至干后，进行硅胶柱层析分离，得到化合物XIII(约72.0％)。
用1-溴-3-十四烷氧丙烷为原料，按照上述通用方法得到4-[3-(3-十四烷氧丙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(13)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.852-0.861(m，3H)，1.265(s，22H)，1.438-1.452(m，2H)，1.715-1.723(m，2H)，1.902(s，3H)，2.643-2.654(m，2H)，3.308-3.364(m，2H)，3.365-3.372(m，2H)，3.385-3.563(m，3H)，3.825-3.907(m，2H)，4.195-4.216(m，1H)，4.527-4.583(m，1H)，5.570(s，1H)。
<实施例14>4-[3-(3-十六烷氧丙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(14)的制备
用1-溴-3-十六烷氧丙烷为原料，按照实施例13类似方法合成得到4-[3-(3-十六烷氧丙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(14)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.849-0.857(m，3H)，1.252(s，26H)，1.421-1.436(m，2H)，1.725-1.737(m，2H)，1.892(s，3H)，2.657-2.666(m，2H)，3.298-3.342(m，2H)，3.357-3.363(m，2H)，3.376-3.551(m，3H)，3.804-3.862(m，2H)，4.183-4.209(m，1H)，4.515-4.571(m，1H)，5.563(s，1H)。
<实施例15>4-[3-(3-十八烷氧丙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(15)的制备
用1-溴-3-十八烷氧丙烷为原料，按照实施例13类似方法合成得到4-[3-(3-十八烷氧丙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(15)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.848-0.856(m，3H)，1.2512(s，30H)，1.426-1.441(m，2H)，1.729-1.742(m，2H)，1.897(s，3H)，2.662-2.670(m，2H)，3.311-3.349(m，2H)，3.364-3.372(m，2H)，3.383-3.557(m，3H)，3.814-3.869(m，2H)，4.187-4.206(m，1H)，4.519-4.574(m，1H)，5.569(s，1H)。
<实施例16>4-[3-(2-十四烷氧乙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(16)的制备
用1-溴-2-十四烷氧乙烷为原料，按照实施例13类似方法合成得到4-[3-(2-十四烷氧乙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(16)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.825-0.858(m，3H)，1.228(s，22H)，1.469-1.502(m，2H)，1.968(s，3H)，2.851-3.022(m，2H)，3.353-3.370(m，2H)，3.617-3.648(m，2H)，3.650-3.837(m，4H)，4.128-4.187(m，1H)，4.263-4.275(m，1H)，4.576-4.611(m，1H)，5.763(s，1H)。
<实施例17>4-[3-(2-十六烷氧乙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(17)的制备
用1-溴-2-十六烷氧乙烷为原料，按照实施例13类似方法合成得到4-[3-(2-十六烷氧乙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(17)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.829-0.860(m，3H)，1.231(s，30H)，1.470-1.505(m，2H)，1.971(s，3H)，2.854-3.023(m，2H)，3.356-3.372(m，2H)，3.619-3.652(m，2H)，3.653-3.838(m，4H)，4.130-4.188(m，1H)，4.265-4.277(m，1H)，4.580-4.605(m，1H)，5.766(s，1H)。
<实施例18>4-[3-(2-十八烷氧乙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(18)的制备
用1-溴-2-十八烷氧乙烷为原料，按照实施例13类似方法合成得到4-[3-(2-十八烷氧乙基)胍基]-2，3-二脱氢唾液酸(18)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：0.832-0.864(m，3H)，1.234(s，30H)，1.473-1.509(m，2H)，1.973(s，3H)，2.857-3.025(m，2H)，3.358-3.374(m，2H)，3.621-3.653(m，2H)，3.659-3.841(m，4H)，4.132-4.190(m，1H)，4.269-4.278(m，1H)，4.582-4.603(m，1H)，5.768(s，1H)。
<实施例19>体外抗流感病毒活性实验
在长满MDCK细胞的培养瓶内加0.25％胰酶0.1ml，0.02％EDTA5ml，37℃消化20～25min，废弃消化液，加培养液吹打，1∶3传代，3天长满，配制成每毫升20～30万个细胞，接种96孔细胞培养板，每孔0.1ml，37℃，5％CO2培养24h，细胞长成单层后进行实验。
每毫升20～30万个MDCK细胞接种96孔细胞培养板，每孔0.1ml，37℃，5％CO2培养24h，弃培养液，加入一定量的病毒，37℃吸附2h，然后弃病毒液，加无血清MEM洗板，加入含化合物1，2和6的流感上层，每浓度3孔，37℃5％CO2培养。待病毒对照组病变达4h观察结果，完全破坏为4；75％为3；50％为2；25％为1；无病变为0。设无药物细胞对照，病毒对照，阳性对照药为Zanamivir(表2)。
<实施例20>小鼠体内活性试验
采用昆明鼠，雌雄各半，14-16克。试验病毒用鼠肺适应株的流感病毒亚甲型(FM1株，H1N1)，感染方法为乙醚麻醉小鼠后，用加样器经鼻滴入40ul实验病毒液，病毒感染相当于25LD50。实验时化合物1、2和6用5％吐温-80配成一系列浓度的悬液，采取灌胃方式给药。感染当天感染前4h灌胃给药1次，感染后灌胃给药1次，感染次日开始灌胃×2，共五天，空白对照同样处理。观察小鼠死亡率、平均生活日。用Kaplan-Meier法比较死亡率及平均生活日观察结果(表3)。
Claims (4)
1、一种长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物，其具有抑制流感病毒的活性并有如(I)所示的结构：
其中，
R1是：COOCH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3；
R2+R3＝单键；R4＝H；
R5是：NHC(＝NH)NH2；
m＝0-8；n＝1-20。
2、权利要求1所述长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物(I)的制备方法，该方法包括如下步骤：用扎那米韦(II)为原料，在碳酸钠、氢化钙、三乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基吡啶为碱性试剂作用下，在二甲基亚砜溶液中，80℃下与卤代或磺酰氧基代侧链缩合反应6h，得到扎那米韦长链烷氧烷基酯(I)，
其中：
X是：卤素、甲烷磺酸基或对甲苯磺酸基；
m＝0-8；n＝1-20。
3、如权利要求1所述长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用。
4、如权利要求1所述长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物的药物组合物，以含治疗有效量的权利要求1式(I)所示衍生物为活性成分，并含有一种或多种药学上可接受的载体。
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