CN102127041B - 唾液酸类似物及其在制备抗流感病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有显著抑制流感病毒的活性的唾液酸类似物，并提供了所述化合物在制备抗病毒药物中的应用。本发明首先以扎那米韦为先导化合物，对其分子结构中的C6位侧链进行改造，得到C6位带氨基侧链、C6位侧链带有亲水性羟基的新型扎那米韦类似物。对上述化合物进行了体外抗病毒活性研究。结果显示，本发明所述化合物在体外表现出显著抑制流感病毒的活性。因此，本发明唾液酸类似物有望应用于制备抗流感病毒药物。

Description

唾液酸类似物及其在制备抗流感病毒药物中的应用
本专利申请是CN200810198787.1的分案申请，原申请CN200810198787.1的申请日是2008年9月26日，发明创造名称为：唾液酸类似物及其在制备抗流感病毒药物中的应用。 
技术领域
本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一组唾液酸类似物；本发明还涉及所述化合物在制备抗病毒药物中的应用。 
背景技术
流感是一种常见的呼吸道疾病，可以使病人身体虚弱、引起多种并发症，有时需要入院治疗并可能致死，传染性强，对于年老体弱的抵抗力比较弱的人，很容易相互感染，引起一定范围的流行。每年流感流行可引起三百万到五百万的严重病例，并导致30万-50万人死亡。年龄大于65岁、小于两岁免疫力差的人是可能发生严重病情和死亡的高危人群。 
甲型流感病毒具有广泛的宿主范围和分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重配形成新的变种，这是流感病毒抗原性具有高度变异性的根本原因，人类很难对其产生稳定而持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感样疾病的预防仅达60％-75％，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40％。目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。 
M2离子通道阻滞剂是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺(Amantadine，分子式C10H17N.HCl)和金刚乙胺(Rimantadine，分子式C12H21N.HCl)两种，我国仅有金刚烷胺应用于临床。这两种药物通过改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但该类药物副作用大，易出现耐药毒株的传播，使用两药治疗流感，约三分之一患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般在治疗开始后2-3天耐药，而且只对甲型流感有疗效，因此限制了其在临床上的应用。M2离子通道蛋白抑制药比神经氨酸酶抑制药更容易造成耐药病毒株的出现和传播，原因是其M蛋白位点的单个氨基酸点突变，这使病毒M2蛋白跨膜区的氨基酸发生改变，抗药变异株以亚群存在。美国疾病控制和预防中心(CDC)一项关于金刚烷胺类药物耐药性的报告指出，2003年-2005年间，此类药物的耐 药性出现了显著增长，从1.9％增至12.3％。就美国而言，耐药性已经从2004年的1.9％增高至2004-2005年流感季节前6个月期间的14.5％。药物的滥用使我国此类药物耐药性已上升至70％。 
神经氨酸酶抑制剂选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用在于：结构中亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后的病毒颗粒通过呼吸道黏液层；阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散。 
扎那米韦(Zanamivir)是由葛兰素史克公司开发上市的第一个新型的抗流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，分子式为C12H20N4O7，化学名为4-胍基-2-脱氧-2，3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸(抗病毒化合物的制备方法，1991.4.24，CN1036849C)。扎那米韦是基于神经氨酸酶三维结构设计出来的唾液酸类似物，能选择性地抑制流感病毒神经氨酸酶的活性。它作用于神经氨酸酶功能团相对稳定的保守位点，对病毒的各种变异株均有作用。扎那米韦口服利用度低，体内分布容积小，肾脏清除快，只能作为局部用药，经鼻腔内给药或吸入给药。生物利用度分别为10％和20％。临床试验证实扎那米韦能显著减少流感主要症状持续的平均时间(1-2.5天)，流感患者在发病30-36小时内的给与扎那米韦疗效明显，并且可以减少病程中解热镇痛药物的用量(李卓荣.广谱高效抗流感病毒新药扎那米韦.国外医学：抗生素分册，2001，22(4)：183-187)。Gulareva等(Dunn C.J.，Goa K.I.Zanamivir：a review of its use in influenza.Drugs，1999，58(4)：761-784)在离体实验中证实，扎那米韦能特异性地抑制神经氨酸酶9种亚型中的甲型禽流感病毒的神经氨酸酶，另外它还对H5N1感染的小鼠有保护作用。这些实验都表明扎那米韦有对抗人类新型甲型流感病毒的可能。其主要缺点包括：口服生物利用度差而且易被快速排泄，在临床上只能采用鼻腔或者口腔吸入给药；其常见不良反应为鼻喉部不适、恶心腹泻、头痛咳嗽、眩晕、鼻出血等。 
发明内容
本发明的目的是提供一种具有显著抑制流感病毒的活性的唾液酸类似物。 
本发明的另一个目的是提供所述化合物在制备抗病毒药物中的应用。 
本发明首先以扎那米韦为先导化合物，对其分子结构中的C6位侧链进行改造，得到C6位带氨基侧链、C6位侧链带有亲水性羟基的新型扎那米韦类似物。对上述化合物进行了体外抗病毒 活性研究。结果显示，本发明所述化合物在体外表现出显著抑制流感病毒的活性。该项研究成果，为今后该类化合物的结构改造提示了方向。 
本发明化合物结构通式如式(I)所示： 
Figure BDA0000043835550000031
其中，R1为氨基或胍基，R2为乙酰胺基。 
R’为含氮和/或氧的侧链，选自如下基团： 
a.通式(I)所示基团 
Figure BDA0000043835550000032
其中，A为C或0；R3为氢，羟基，C1-4烷氧基，芳香烷氧基等；R4、R5可以相同也可以不同，为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基等；A为0时，R3不代表任何原子。 
本发明上述通式(I)化合物的制备以唾液酸为起始原料，通过氨化还原反应和羟醛缩合反应对扎那米韦的C6侧链进行改造，合成目标分子。 
本发明化合物优选为： 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((甲基(乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲吗啡啉)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(羟基(2-羰基环戊基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(羟基(2-羰基环己基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(1，3，4-三羟基叔丁基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸 
或如下化合物： 
(3R，4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-(羟基(2-羟基环戊基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸 
(3R，4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-(羟基(2-羟基环己基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸 
(3R，4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-(羟基(2-羟基四氢-2H-吡喃基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸 
(3R，4S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-(羟基(4-羟基哌啶-3-基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸 
(2S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-(((3S，4S)-3，4-二羟基吡咯-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸 
(2S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-(((2S，4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸 
本发明上述化合物可制作成为药物组合物，其以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，采用现有制药工艺即可得到。 
本发明提供的上述药物组合物的各种剂型，可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。 
本发明所述化合物及其药物组合物可用于制备抗流感病毒药物。 
本发明化合物经测定具有显著抑制流感病毒的活性，因此，本发明化合物有望应用于制备抗流感病毒药物。 
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容做进一步描述： 
制备例1：(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲醛-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备a)(4S，5R)-5-乙酰氨基-4-叠氮基-6-醛基-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯的制备 
制法参见J.CHEM.PERKIN TRANS I 1995.1173-1180. 
b)(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲醛-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
化合物N-乙酰基-2，4-二脱氧-2，3-脱氢-4α-叠氮基-D-神经氨酸甲酯加入到甲醇/水(v/v＝3∶1)混合液中，冰水浴下搅拌至完全溶解，慢慢加入NaIO4后，允许温度慢慢升至室温 并且继续搅拌大概16小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1，v/v)跟踪原料消失，蒸去溶剂后加入无水甲醇，用无水硫酸镁干燥后再次蒸干溶剂，得黄褐色黏稠物，收率为90.3％。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.69-9.56(d，CHO，J＝20.1Hz)，6.15(d，NH，J＝8.0Hz)，4.76(d，3-CH，J＝2.6Hz)，4.66-.456(m，6-CH)，4.15(m，5-CH)，4.11-4.10(dd，4-CH，J＝2.6，0.1Hz)，3.884(s，NHCOCH 3)，2.01(s，COOCH3). 
实施例1：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000061
将(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯200mg(0.75mmol)和六氢吡啶76.5mg(0.9mmol)加入到25ml圆底烧瓶中，加入无水甲醇5ml，氮气保护下室温搅拌至固体溶解，加入冰醋酸1滴，继续搅拌10min后，加入NaBH3CN 57mg(0.9mmol)，室温下搅拌16小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1，v/v)跟踪原料消失，加入少量饱和NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂得黄褐色粘稠物，硅胶柱纯化色谱(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，得黄色透明液(8a)，收率为26％。 
ESI-MSm/z：338.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.51(d，NH，J＝9.4Hz)，5.99-5.98(d，3-CH，J＝.3Hz)，4.38(m，6- 
Figure BDA0000043835550000062
，)，4.26-4.24(m，5-CH)，4.16-4.14(t，4-CH，J＝7.3，0.4Hz)，3.82 (s，COOCH 3 )，2.78-2.77(d，7-CH，J＝6.4Hz)，2.70-2.68(d，7-CH，J＝6.7Hz)，2.63～2.59(t，NCH. 2 CH2，J＝3.9Hz)，2.53-2.50(t，NCH. 2 CH2，J＝3.5Hz)，2.02( 
Figure BDA0000043835550000071
，CH 3CONH)，1.65-1.59 .(m，NCH.2CH 2 )，1.47-1.42.(m，NC H2CH.2CH 2 ). 
13C-NMR(400MHZ，CDCl3.)δppm 170.49(COOCH 
Figure BDA0000043835550000072
)，162.23(CH3 CONH)，144.54.(2- 
Figure BDA0000043835550000073
)，107.15(3-C)，75.79(6-C)，58.47(5-C)，56.74(COOCH 
Figure BDA0000043835550000074
)，55.89(NCH2CH2)，52.64(7-C)，49.67(1-4)，25.63(NCH2CH2)，23.79(NCH2CH2CH2)，23.25(CH3CONH). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000075
将中间体(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯溶解于无水甲醇中，加入催化量Lindlar催化剂，在H2保护下室温搅拌2小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1，v/v)跟踪原料消失，加入适量硅藻土，砂芯漏斗过滤，旋转蒸干滤液得黄色透明物，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝6∶1，v/v)得黄色透明液体，收率为63.8％。。 
ESI-MS m/z：312.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 7.13(d，NH，J＝14.1Hz)，6.00-5.99(d，3-CH，J＝10Hz)，3.79(m，6-CH，3.77(s，COOCH 3)，3.76(m，5-CH，)，3.50-3.48(t，4-CH，J＝10.4，10Hz)，2.80-2.71(d，7-CH 2 ，J＝3.9Hz)，2.68-2.67(t，NCH 2CH2，J＝4.1Hz)，2.49-2.47(t，NCH 2CH2，J＝3.4Hz)，2.05(s，CHNCOCH 3)，1.64-1.59(m，NCH2CH 2，J＝4.1，3.4Hz)，1.50-1.48(m，NCH2CH2CH 2). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000081
将黄色透明物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯溶解在THF/H2O(v/v＝3/1)混合溶剂中，搅拌下加入等当量的1N KOH水溶液，继续搅拌1小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝6∶1，v/v)跟踪原料消失，旋转蒸去溶解，于残留物中加入2ml无水甲醇，轻轻震荡后过滤，滤液用磺酸树脂调节至微酸性，过滤，蒸干滤液，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝2∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为51.3％。 
ESI-MS m/z：298.6(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O.)δppm 5.57-5.56(d，NH，J＝8.1Hz)，4.46(d，3-CH，J＝5.0Hz)，4.08-4.03(m，6-CH)，3.53-3.47(m，5-CH，)，3.40-3.37(dd，4-CH，J＝5.0，0.5Hz)，2.82-2.76(d，7-CH，J＝5.0Hz)，2.72(t，NCH 2CH2，J＝4.8Hz)，2.71(t，NCH 2CH2，J＝4.7Hz)，2.58-2.56(d，7-CH，J＝6.0 Hz)，2.49(t，NCH 2CH2，J＝3.8Hz)，1.90(s，CH3CON)，1.52(m，NCH2CH 2 CH2)，1.37(m，NCH2CH2CH 2). 
实施例2：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000091
化合物 
(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与4-羟基哌啶参照实施例1(a)的实验操作获得，硅胶柱色谱纯化条件(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，收率为22.6％。 
ESI-MSm/z：354.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 6.24-6.22(d，NH，J＝8.2Hz)5.98-5.97(d，3-CH，J＝12.4Hz)，4.36-4.22(m，6-CH)，4.17-4.15(m，NCH2CH2CHO)，3.80(s，COOCH 3)，3.68-3.66(m，5-CH)，2.88(dd，4-CH，J＝12.4，5.1Hz)，2.78-2.73(dd，7-CH2，J＝6.3Hz)，2.63- 2.54(dd，NCH 2CH2，J＝2.9Hz)，2.31-2.21(m，NCH 2CH2)，1.99(s，CH 3CONH)，1.89-1.88(m，NCH2CH 2)，1.62-1.58(m，NCH2CH 2). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ170.27(COOCH3)，162.17(CH3 CONH)，144.46(2-C)，106.70(3-C)，76.21(6-C)，67.44(NCH2CH2 CHO)，57.19(5-C)，56.13(7-C)，51.34(4-C)，29.35(2×NCH2CH2CHO)，34.46(2×NCH2 CH2CHO)，23.25(CH3CONH). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000101
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝6∶1，v/v)，收率为41.9％。 
ESI-MS m/z：328.5(M+H)+
1H-NMR(400MHZ，CDCl3.)δppm 7.24(s，NH)，6.21(s，3-CH)，5.51-5.45(m，6-CH)，5.44(m，CHOH)，5.41(m，5-CH)，5.00-4.95(m，4-CH)，4.85(m，NCH 2CH2)4.78-4.66(m，NCH 2CH2)，4.64(m，7-CH)，4.55-4.45(m，7-CH)，3.61(m，NCH2CH 2)，3.53(s，CH 3CONH)，3.30-3.27(m，NCH2CH 2). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000111
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(4-羟基哌啶-1-甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝2∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为51.3％。 
ESI-MS m/z：314.5(M+H)+ 
1H-NMR(400MHz，D2O.)δppm 5.73-5.73(d，3-CH，J＝7.5Hz)，4.39-4.33(m，6-CH)，4.02-4.00(m，NCH2CH2CHO)，3.97-3.95(m，5-CH)，3.84-3.74(dd，4-CH，J＝7.5，0.5Hz)，3.41(m，OH)，3.31-3.29(t，NCH 2CH2J＝5.1Hz)，3.25-3.22(m，7-CH2，J＝4.6，1.4Hz)，3.14-3.11(t，NCH 2CH2)，2.90(m，7-CH2，J＝5.9，1.4Hz)，2.04(s，CH 3CONH)，2.02-2.00(m，NCH2CH 2)，1.87-1.78(m，NCH2CH 2 ). 
实施例3：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((甲基(乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((甲基(乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((甲基(乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与甲乙胺参照实施例1(a)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为30.8％。 
ESI-MS m/z：312.5(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.64-6.58(d，NH，J＝9.5Hz)，5，98-5.95(d，3-CH，J＝7.4Hz)，4.42-4.40(m，6-CH)，4.25-4.26(m，5-CH)，4.12-4.03(dd，4-CH，J＝7.4，0.5Hz)，3.81(s，COOCH3)，2.88-2.84(dd，7-CH2，J＝6.1Hz)，2.78-2.73(q，CH3CH 2N)，2.39(s，NCH3)，2.03(s，CH3CONH)，1.12-1.09(t，CH 3CH2N，J＝6.6Hz). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 179.54(COOCH3)，162.06(CH3 CONH)，144.52(2-C)，107.13(3-C)，76.22(6-C)，56.74(7-C)，56.55(5-C)，52.63(COOCH3)，52.00(CH3 CH2N)，49.54(4-C)，41.78(CH3N)，23.23(CH3CONH)，11.43(CH3CH2N). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((甲基(乙基))氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000131
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((甲基(乙基))氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8∶1，v/v)得黄色透明液体，收率为43.6％。 
ESI-MS m/z：386.5(M+H)+ 
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 7.18-7.17(d，NH，J＝13.4Hz)，6.00-5.99(d，3-CH，J＝9.6Hz)，4.29-4.27(m，6-CH)，3.82-3.80(m，5-CH)，3.78(s，COOCH3)，3.60-3.58(dd，4-CH，J＝9.6，0.8Hz)，3.02-2.88(dd，7-CH2，J＝5.0，0.5Hz)，2.86-2.80(q，CH3CH 2N)，2.50(s，NCH3)，2.06(s，CH3CONH)，1.18-1.13(t，CH 3CH2N，J＝6.7Hz). 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((甲基(乙基))氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000132
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((甲基(乙基))氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝4∶1，v/v)，得到黄白色粉末，收率为42.1％。 
ESI-MS m/z：272.6(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm 5.78(d，3-CH，J＝8.8Hz)，4.20(m，6-CH)，4.16(m，5-CH)，3.57-3.52(dd，4-CH，J＝8.8，2.3Hz)，3.47-3.31(dd，7-CH2，J＝2.9，0.6Hz)，3.30-3.21(q，CH3CH 2N)，2.85(s，NCH3)，2.02(s，CH3CONH)，1.32-1.29(t，CH 3CH2N，J＝7.9Hz). 
实施例4：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000141
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与二乙胺参照实施例1(a)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为40.1％。 
ESI-MS m/z：326.4(M+H)+. 
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 6.24(d，NH，J＝7.8Hz)，6.01-6.00(d，3-CH，J＝7.4Hz)，4.44-4.40(t，6-CH，J＝6.0，0.6Hz)，4.28-4.24(m，5-CH)，4.16-4.11(dd，4-CH，J＝7.4Hz)，3.82(s，COOCH 3 )，2.94-2.81(dd，7-CH2，J＝6.0，0.5Hz)，2.75-2.70(q，2×NCH 2CH3)，2.02(s，CH 3CONH)，1.10-1.06(t，2×NCH2CH 3 ，J＝6.6Hz). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm170.74(COOCH3)，161.98( 
Figure BDA0000043835550000151
，107.41(3-C)，76.37(6-C)，56.09(7-C)，53.09(5-C)，52.60(COOCH.3)，49.42(4-C)，47.40(2×CH3 CH2N)，23.21(CH3CONH)，10.51(2×CH3CH2N). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000152
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8∶1，v/v)得黄色透明液体，收率为72.4％。 
ESI-MS m/z：300.4(M+H)+
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δppm 7.54-7.52(d，NH，J＝14.6Hz)，6.03(d，3-CH，J＝9.6Hz)，4.54-4.51(dd，6-CH，J＝5.1，2.6Hz)，3.89-3.82(m，5-CH2)，3.80(s，COOCH 3 )，3.63-3.61(dd，4-CH，J＝9.6，0.8Hz)，3.26-3.22(m，7-CH2)，3.13-2.94(q，2×NCH 2CH3)，2.11(s，CH 3CONH)，113-1.23(t，2×NCH2CH 3 ，J＝8.0Hz). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000161
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((二乙基氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例 的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝4∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为52.5％。 
ESI-MS m/z：286.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm 8.48(d，NH，J＝16.0Hz)，5.83-5.82(d，3-CH，J＝5.6Hz)，4.78(m，6-CH)，4.47-4.43(m，5-CH2)，4.42(dd，4-CH，J＝5.6，0.2Hz)，3.70-3.69(d，7-CH2，J＝4.3Hz)，3.67-3.66(q，NCH 2CH3)，3.61-3.59(q，NCH 2CH3)，3.58-3.56(d，7-CH 2，J＝4.8Hz)，3.36(s，CH 3CONH)，2.11(t，CH 3CH2N，J＝6.0Hz)，1.94(3H，t，CH 3CH2N，J＝6.8Hz). 
实施例5：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000163
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与二乙胺参照实施例1(a)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为28％。 
ESI-MS m/z：358.8(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.11-7.03(d，NH，J＝11.2Hz)，5.95-5.94(d，3-CH，J＝6.6Hz)，4.32(m，6-CH)，4.29(m，5-CH)，4.12-4.00(dd，4-CH，J＝6.6，0.6Hz)，3.80(s，COOCH 3)，3.59-3.56(t，2×CH 2OH，J＝3.4Hz)，2.84(m，7-CH2)，2.73-2.63(t，2×NCH 2CH2，J＝3.4Hz)，2.01(s，CH3CONH). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 170.99(COOCH3)，162.51(CH3 CONH)，144.37(2-C)，107.51(3-C)，76.72(6-C)，57.45(2×CH2OH)，57.11(2×NCH2CH2)，54.96(5-C)，52.82(7-C)，49.90(COOCH3)，23.13(CH3CONH). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000171
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二 氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8∶1，v/v)得黄色透明液体，收率为72.4％。 
ESI-MS m/z：332.8(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm 6.02-6.01(d，3-CH，J＝9.5Hz)，4.17-4.12(m，6-CH)，3.80(s，COOCH3)，3.79-3.76(m，5-CH)，3.74-3.64(m，2×CH 2OH)，3.63-3.61(m，4-CH)，2.93-2.91(d，7-CH 2)，2.86-2.73(m，2×CH2CH 2N)，2.04(s，CH 3CONH). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000181
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(二(2-羟基乙基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝2∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为42.1％。 
ESI-MS m/z：356.5(M+K)+
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm 5.67-5.67(d，3-CH，J＝8.6Hz)，4.03(m，6-CH)，3.71-3.48(m，2×CH 2OH)，3.61-3.59(m5-CH)，3.50-3.48(m，4-CH)，2.85-2.74(m，2×CH2CH 2N)，2.71-2.66(m，7-CH 2)，2.03(s，CH 3CONH)。 
实施例6：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与3-甲氨基-1，2-丙二醇参照实施例1(a)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为23.6％。 
ESI-MS m/z：358.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.66-6.64(.d，NH，J＝9.4Hz 
Figure BDA0000043835550000192
5.99-5.98(d，3-CH，J＝9.9Hz 
Figure BDA0000043835550000193
4.37-4.36(m，6-CH 
Figure BDA0000043835550000194
4.29-4.27(m，5-CH.)，4.00-3.98(m，CH 2OH)，3.81(s，COOCH
Figure BDA0000043835550000195
3.75-3.74(m，CH 2OH)，3.70-3.66(m，NCH2CHOH)，3.51-3.47.(t，4-CH，J＝9.9，3.1 2.87-2.82(dd，7-CH 2，J＝ 6.0，0.9Hz)，2.63-2.60(dd，7-CH 2，J＝6.9，0.9Hz)，2.63-2.57(m，NCH 2CHOH)，2.37(s，NCH 3)，2.00(s，NHCO CH 3). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm170.39(COOC 
Figure BDA0000043835550000201
) 
Figure BDA0000043835550000202
162.12.(CH3 CONH)，..144.38(2-C 
Figure BDA0000043835550000203
106.6 (3- 
Figure BDA0000043835550000205
76.01(6-C 
Figure BDA0000043835550000206
67.8 
Figure BDA0000043835550000207
(NCH2 CHOH) 
Figure BDA0000043835550000208
64.34(CH2OH) 
Figure BDA0000043835550000209
59.86(NCH2CH)，56.7 
Figure BDA00000438355500002010
(7-C) 
Figure BDA00000438355500002011
54.1 
Figure BDA00000438355500002012
(5-C) 52.7 
Figure BDA00000438355500002014
(COOCH 
Figure BDA00000438355500002015
50.83(4-C 
Figure BDA00000438355500002016
43.7 (NCH.3
Figure BDA00000438355500002018
23.21(CH3CON 
Figure BDA00000438355500002019
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA00000438355500002020
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷∶MeOH＝4∶1，v/v)得到黄色透明液体，收率为44.9％。 
ESI-MS m/z：332.1(M+H)+
1H-NMR(400MHZ，D2O)δppm 6.12-6.11.(d，3-CH，J＝9.1Hz)，4.30-4.30(m，6-CH 
Figure BDA00000438355500002021
4.02-4.00(m，5-CH.)，3.87(s，COOC 
Figure BDA00000438355500002022
3.84-3.73.(t，4-CH，J＝9.1，0.7Hz)，..3.71-3.68(m，CH 2OH)，3.67-3.63(m，CH 2OH)，3.59-3.55(m，NCH2CHOH)，3.13-3.07(dd，7-CH 2，J＝4.6，0.6Hz)，2.98-2.94(dd，7-CH 2，J＝5.3，0.6Hz)，2.83-2.80(m，NCH 2CHOH)，2.57(s，NCH 3)，2.11(s，NHCOCH 3). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000211
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(2，3-二羟基乙基(甲基)氨基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝2∶1，v/v)，得到黄白色粉末，收率为32.2％。 
ESI-MS m/z：318.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O.)δppm 8.47(d，NH，J＝18Hz)，5.80-5.79.(d，3-CH，J＝7.6Hz)，4.44-4.41(m，6-CH 
Figure BDA0000043835550000212
3.95-3.94(m，5-CH.)，3.90-3.89.(dd，4-CH，J＝7.6，0.2 
Figure BDA0000043835550000213
)， .3.64-3.63(m，CH 2OH)，3.60-3.59(m，CH 2OH)，3.40-3.37(m，7-CH 2)，3.28(m，NCH2CHOH)，3.14-3.10(m，NCH 2CHOH)，2.84(s，NCH 3)，2.10(s，NHCOCH 3). 
实施例7：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲吗啡啉)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲吗啡啉)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000214
将(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯200.0mg (0.75mmol)和2，6-二甲基吗啡啉三氟乙酸盐96.6mg(0.9mmol)加入到25ml圆底烧瓶中，加入无水甲醇5ml，氮气保护下室温搅拌至固体溶解，加入NaBH3CN 57mg(0.9mmol)，室温下搅拌16小时，TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1，v/v)跟踪原料(化合物7)消失，加入少量饱和NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂得黄褐色粘稠物，硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝15∶1，v/v)纯化，得黄色透明液(8g)，收率为45.4％。 
ESI-MS m/z：368.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.42-6.40(d，NH，J＝9.6Hz)，6.03-6.01(d，3-CH，J＝8.3Hz)，4.13-4.11(m，6-CH)，4.02(m，5-CH)，3.95-3.93(dd，4-CH，J＝8.3，0.3Hz)，3.76(s，COOCH3)，3.60-3.58(m，2×OCHCH3)，2.75-2.63(dd，7-CH 2，J＝5.5，0.5Hz)，2.59-2.56(m，NCH 2CH)，1.89(s，NCOCH3)，1.83-1.77(m，NCH 2 CH)，1.08-1.03(m，2×HCH3). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 170.44(COOCH )，162.01(CH3 CONH)，105.26(3-C)，72.28(6-C)，71.61(2×OCHCH3)，59.85(2×CHCH2
Figure BDA0000043835550000222
)，58.11(5-C)，54.68(7-C)，52.65(COOCH.3)，48.17(4-C)，22.95(CH3CONH)，18.95(2×OCHCH3). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲吗啡啉)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000223
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲吗啡啉)甲基)-3， 4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8∶1，v/v)得到黄色透明液体，收率为64.7％。 
ESI-MS m/z：342.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.08(.d，NH，J＝8.3Hz)，6.07(d，3-CH，J＝10.7Hz)，4.18(m，6-CH)，4.00-3.98(m，5-CH)，3.79(s，COOCH3)，3.65-3.65(m，2×OCHCH3)，3.39-3.38(dd，4-CH，J＝10.7，2.4Hz)，2.87-2.84(d，7-CH 2，J＝5.2，1.0Hz)，2.73-2.66(m，NCH 2CH)，2.62-2.61(d，7-CH 2，J＝6.4，1.0Hz)，1.95(s，NH COCH3)，1.91-1.83(m，NCH 2 CH)，1.14-1.12(m，2×OCHCH3). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝2∶1，v/v)，得到黄白色粉末，收率为66.4％。 
ESI-MS m/z：328.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O.)δppm5.82-5.81(d，3-CH，J＝10.3Hz)，4.03(t，6-CH，J＝3.6Hz)，3.87-3.83(m，2×OCHCH3)，3.72-3.70(m，5-CH)，3.23-3.3.20(t，4-CH，J＝10.3，1.9Hz)，3.12-3.07(dd，7-CH 2，J＝3.6，0.2Hz)，2.83-2.02(m，2×NCH 2CH)，1.97(s，NHCOCH3)，1.16-1.10(m，2×OCHCH3). 
实施例8：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与4-甲氧基哌啶三氟乙酸盐参照实施例7(a)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为27.2％。 
ESI-MS m/z：368.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.33-6.31(d，NH，J＝8.4Hz)，5.97-5.91(d，3-CH，J＝7.2Hz)，4.35-4.31(m，6-CH)，4.22-4.20(m，5-CH)，4.16-4.13(dd，4-CH，J＝7.2，0.2Hz)，3.79(s，COOCH 3)，3.44-3.44(m，CHOCH3)，3.03(.s，CHOCH 3)，3.20-3.19(d，7-CH，J＝4.6 Hz)，2.82-2.81(d，7-CH，J＝6.1Hz)，2.78-2.57(m，NCH 2 CH2)，2.36-2.21(m，NCH 2 CH2)，1.98(s，CH 3CONH)，1.86(m，NCH2CH 2 )，1.58-1.55(m，NCH2CH 2 ). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm170.34(COOCH3)，162.13(CH3 CONH)，144.50(2-C)，106.84(3-C)，76.18(CHOCH3)，75.61(6-C)，57.53(5-C)，49.47(2×NCH2CH.2)，29.69(2×NCH2CH2)，23.25(CH3CONH). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000251
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝6∶1，v/v)得到黄色透明液体，收率为44.8％。 
ESI-MS m/z：342.1(M+H)+
1H-NMR(400MHZ，CD3OD)δppm 5.90(1H，d，3-CH)，4.02(1H，t，6-CH)，3.74-3.70(1H，t，5-CH)，3.72(3H，s，COOCH 3 )，3.58(1H，t，4-CH)，，3.51-3.49(1H，m，CHOCH3)，3.24(3H 
Figure BDA0000043835550000252
s，CHOCH. 3 )，2.83-2.82(2H，dd，7-CH2)，2.73-2.68(2H，t，NCH 2 CH2)，2.42 -2.39(2H，m，NCH 2 CH2)，1.94(3H，s，CH 3CONH)，1.89-1.85(2H，m，NCH2CH 2 )，1.59-1.56(2H，m，NCH2CH 2 ). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷∶MeOH＝2∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为41.7％。 
ESI-MS m/z：328.2(M+H)+
实施例9：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000271
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与4-苄氧基哌啶三氟乙酸盐参照实施例7(a)的实验操作获得，硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15∶1，v/v)纯化，得黄色透明液，收率为26％。 
ESI-MS m/z：444.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.18(C6 H 5)，6.32-6.30(d，NH，J＝8.9Hz)，5.92-5.91(d，3-CH，J＝10.1Hz)，4.45(s，C6H5CH 2)，4.31-4.30(m，6-CH)，4，19-4.17(m，CHOCH2)，4.10-4.04(m5-CH)，3.74(s，COOCH 3 )，3.38-3.35(dd，4-CH，J＝10.1，2.9Hz)，2.82-2.73(t，NCH 2 CH.2，J＝3.6Hz)，2.70-2.55(t，NCH 2 CH.2，J＝4.7Hz)，2.34-2.20(m，7-CH 2 )，1.94(s，CH 3CONH)，1.91-1.84(m，NCH2CH 2)，1.66-1.57(mNCH 2CH 2，). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 170.65(COOCH3)，162.18.(CH3 CONH)，.144.47(2-C)，138.70.(1C，C 6H5)，128.38(2C，C 6H5)，127.53(3C，C 6H5)，107.10(3-C)，76.08(CH2C6H5)，69.82(6-C)，57.72(CHOCH2)，56.59(5-C)，53.47(COOCH3)，52.67(7-C)，51.26(4-C)，49.53(2C，2×NCH2CH2)，30.86(NCH2CH2)，29.67(NCH2CH2)，23.20(CH3CONH). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000281
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝9∶1，v/v)得到黄色透明液体，收率为55.3％。 
ESI-MS m/z：418.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 7.36-7.28(m，C6 H 5)，6.00-5.99(d，3-CH，J＝11.6Hz)，4.52(s，C6H5CH 2)，3.83-3.80(m，6-CH)，3.57(s，COOCH 3 )，3.57(m，CHOCH2)，3.55(m，5-CH)，3.09(dd，4-CH，J＝11.6，1.8Hz)，3.03-2.98(t，7-CH 2，J＝3.2Hz)，2.89-2.85(t，NCH 2 CH.2，J＝2.3Hz)，2.67-2.63(t，NCH 2 CH2，J＝3.3 
Figure BDA0000043835550000282
)，2.07(s，CH 3CONH)，2.03-2.00(m，NCH2CH 2 )，1.84-1.83(m NCH2CH 2 ). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝4∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为74.4％。 
ESI-MS m/z：404.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm7.44-7.42(m，C6 H 5)，5.92(d，3-CH，J＝8.3Hz)，4.79(m，6-CH)，4.64-4.59(m，CHOCH2)，4.25(s，C6H5CH 2)，3.99(m，5-CH)，3.83-3.80(dd，4-CH，J＝8.3，0.6Hz)，3.52-3.59(m，7-CH 2 )，3.52-3.44(t，NCH 2 CH2，J＝5.8 
Figure BDA0000043835550000291
)，3.19-3.13(t，NCH 2 CH.2，J＝4.8Hz)，2.07(s，CH 3CONH)，2.06-2.02(m，NCH2CH 2 )，1.99-1.98(m，NCH2CH 2 ). 
实施例10：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000292
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与4-烯丙氧基哌啶三氟乙酸盐参照实施例7(a)的实验操作获得，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为28.4％。 
ESI-MS m/z：394.5(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3.) 
Figure BDA0000043835550000301
5.25-5.23(d，NH，J＝4.5Hz)，5.98-5.97(d，3-CH，J＝10.0Hz)，5.94-5.87(m，CH2＝CH)，5.29-5.41(m，CH2＝CH)，4.37-4.34(m，CHOCH2)，4.33-4.32(m，6-CH)，4.12-4.11(m，5-CH)，4.03-3.93(m，OCH2CH)，3.81(s，COOCH3)，3.47-3.44(dd，4-CH，J＝10.0，2.6Hz)，2.83-2.77(m，NCH2CH2)，2.64-2.59(m，7-CH2)，2.27-2.25(m，NCH2CH2)，1.99(s，NHCOCH3)，1.80-1.75(m，NCH2CH2CH2)，1.74-1.71(m，NCH2CH2CH2). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000302
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝6∶1，v/v)得到黄色透明液体，收率为21.3％。 
ESI-MS m/z：370.9(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 7.02-7.01(d，NH，J＝12.8Hz)，5.98(d，3-CH，J＝9.9Hz)，4.01-3.96(m，6-CH)，3.78(s，COOCH 3 )，3.79-3.73(m，5-CH)，3.50-3.49(dd，4-CH，J＝9.9，1.2 Hz)，3.41-3.32(m，CHOCH 2CH2)，2.73-2.69(m，NCH 2CH)，2.67-2.64(m，7-CH. 2)，2.44-2.28(m，NCH 2CH2)，2.03(s，NHCOCH 3)，1.77-1.75(m，NCH2CH2CH 2)，1.58-1.48(m，OCH2CH 2 CH3)，1.45-1.43(m，NC H2CH 2 CH2)，0.92-0.88(t，OCH2CH2CH 3，J＝2.6Hz). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000311
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇2∶1，v/v)，得黄白色粉末，收率为31.2％。 
ESI-MS m/z：356.3(M+H)+
实施例11：(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
a)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000321
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-叠氮基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯通过中间体(3R，4S)-3-乙酰胺-4-叠氮-2-甲酰基-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯与3-烯丙氧基哌啶三氟乙酸盐参照实施例7(a)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1，v/v)，得黄色透明液，收率为27.5％。 
ESI-MS m/z：394.5(M+H)+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.24-6.22(d，NH，J＝8.5Hz)，5.97-5.96(d，3-CH，J＝10.5Hz)，5.89-5.88(m，CH2＝CH)，5.28-5.11(m，CH 2＝CH)，4.33-4.31(m，CHOCH2)，4.23-4.21(m，6-CH)，4.12-4.11(m，5-CH)，4.15-4.12(m，OCH 2CH＝CH2)，3.79(s，COOCH
Figure BDA0000043835550000322
)，3.35-3.33(dd，4-CH，J＝10.5Hz)，2.83-2.81(m，NCH 2CH2)，2.76-2.71(m，NCH 2CH2)，2.60-2.57(m，NCH 2CH2)，2.27-2.25(m，NCH 2CH2)，2.30-2.22(m，7-CH 2)，1.98(s，NHCOCH 3)，1.87-1.84(m，NCH2CH 2CH)，1.60-1.57(m，NCH2CH 2CH). 
13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 170.22(COOCH3)，162.13(CH3 CONH)，144.56(2-C)，135.32(CH＝CH2)，116.44(CH＝CH2)，106.99(3-C)，76.25(6-C)，68.80(CH2CH＝CH2)，57.56(CHOCH2)，56.29(5-C)，52.85(COOCH3)，51.87(7-C)，51.40(4-C)，49.66(2×NCH2 CH.2)，31.34(2×NCH2 CH2)，23.21(CH3CONH). 
b)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯的制备 
Figure BDA0000043835550000331
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯参照实施例1(b)的实验操作获得，硅胶柱纯化(二氯甲/甲醇＝4∶1，v/v)，得黄色透明液体，收率为44.4％。 
ESI-MS m/z：370.5(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.89-6.88(d，NH，J＝13.5Hz)，5.99-5.98(d，3-CH，J＝12.1Hz)，4.07-4.06(m，6-CH)，3.78(s，COOCH
Figure BDA0000043835550000332
)，3.51-3.49(m，5-CH)，3.39-3.33(m，CHOCH 2 )，2.96-2.95(m，4-CH)，2.83-2.71(m，2×NCH 2CH2)，2.53-2.30(m，7-CH 2)，2.03(s，NHCOCH 3)，1.60-1.57(m，2×NCH2CH 2 )，1.25(m，OCH2CH 2 CH3)，0.93-0.91(t，OCH2CH2CH 3，J＝3.8Hz). 
c)(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸的制备 
Figure BDA0000043835550000333
化合物(2S，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸参照实施例1(c)的实验操作获得，制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝2∶1，v/v)， 得黄白色粉末，收率为51.9％。 
ESI-MS m/z：356.5(M+H)+
1H-NMR(400MHz，D2O) 
Figure BDA0000043835550000341
5.96-5.68(d，3-CH，J＝9.4Hz)，4.24(m，6-CH)，3.62-3.62(m，5-CH)，3.60-3.59(m，4-CH)，3.48-3.44(m，CHOCH 2CH2)，3.10-3.07(m，7-CH 2)，2.91-2.85(m，2×NCH 2CH2)，2.69-2.65(m，7-CH 2)，2.02(s，NHCOCH 3)，2.01-1.98(m，NCH2CH 2)，1.74-1.71(m，NCH2CH 2 )，1.54-1.49(m，OCH2CH 2 CH3)，0.85-0.82(t，OCH2CH2CH 3，J＝2.8Hz). 
下面对本发明化合物对流感病毒抑制活性进行测试： 
流感病毒神经氨酸酶测定方法 
实验材料：NA酶液：流感病毒感染鸡胚的尿囊液 
酶促反应体系：330mmol/L的MES缓冲液(pH3.5) 
              200μmol/L的MUNANA 
              4mmol/L的CaCl2溶液 
终止液：14mmol/L的NaOH溶液(14mmol/L，83％的乙醇) 
奥司他韦：1mmol/L 
酶活性测定： 
NA酶液(不同稀释浓度)    40μl 
MES(330mmol/L)：        10μl 
CaCl2(4mmol/L)：        10μl 
MUNANA(200μmol/L)：    10μl 
H2O：                   30μl 
混匀孵育15min后 
终止液：150μl 
EX＝355nm XM＝460nm 
注：为了验证酶反应系统是否正常，可以不加终止液，测定荧光值的动力曲线。 
NA抑制剂筛选实验操作： 
1、奥司他韦或化合物1∶10，1∶100，1∶1000，1∶10000稀释 
2、反应步骤： 
NA酶液            30μl 
奥司他韦或化合物：10μl 
混匀后孵育30min，加入以下成分： 
MES(330mmol/L)：    10μl 
CaCl2(4mmol/L)：    10μl 
MUNANA(200μmol/L)：10μl 
H2O：               30μl 
混匀后孵育15min，加入 
终止液：150μl 
混匀后测定荧光值：EX＝355nm XM＝460nm 
3、数据分析：GraphPad Prism Demo分析。 
目标化合物活性测定结果如下表所示 
Figure DEST_PATH_GDA00001794456700011
Figure BDA0000043835550000361
从以上测试结果可以看出，当化合物的C4为胍基时，其活性显著增加，而且实施例8化合物的活性接近于奥司他韦羧酸，有望开发为新药。 

Claims (5)

1.唾液酸类似物，其结构如以下通式Ⅰ所示：
Figure FDA00002060150800011
其中R1为氨基或胍基，R2为乙酰胺基，R’为含氮和/或氧的侧链，选自以下通式（Ⅰ）所示基团，结构如下：
其中，A为C或O，R3选自如下之一：氢、羟基、C1-4烷氧基，R4和R5选自如下之一：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基；A为O时，R3不代表任何原子。
2.唾液酸类似物，其特征在于所述唾液酸类似物选自如下之一：
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-（哌啶-1-甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸；
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-（4-羟基哌啶-1-甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃6-甲酸；
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-(((2S,6R)-2,6-二甲吗啡啉）甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸；
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-甲氧基哌啶）甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸；
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(苄氧基)哌啶）甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸；
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((4-(烯丙基)哌啶）甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃 -6-甲酸；
（2S，3R，4S）-3-乙酰氨基-4-氨基-2-((3-(烯丙基)哌啶）甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸。
3.唾液酸类似物，其特征在于所述唾液酸类似物选自如下之一：
(2S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-（（(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯-1-甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸；
(2S)-3-乙酰胺基-4-胍基-2-（（(2S,4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯-1-甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸。
4.药物组合物，其含有权利要求1或2或3所述的唾液酸类似物。
5.权利要求1或2或3所述的唾液酸类似物在制备抗流感病毒药物中的应用。 
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