KR20220026538A - 코로나바이러스 및 피코르나바이러스 감염 치료용 펩티도모방체 - Google Patents

코로나바이러스 및 피코르나바이러스 감염 치료용 펩티도모방체 Download PDF

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레이몬드 에프. 쉬나지
케이반 잔디
프랭크 암블라드
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에모리 유니버시티
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Abstract

인간 대상체 또는 다른 동물 숙주에서 코로나바이러스, 피코르나바이러스 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염을 예방, 치료 또는 치유하기 위한 화합물, 조성물 및 방법. 치료될 수 있는 특정 바이러스는 엔테로바이러스를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물은 인간 코로나바이러스 229E, SARS, MERS, SARS-CoV-1(OC43) 및 SARS-CoV-2와 같은 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스로의 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 방법은 이들 바이러스 중 둘 이상, 또는 이들 바이러스 및 노로바이러스 중 하나 이상의 조합에 동시-감염된 환자를 치료하는 데 사용된다.

Description

코로나바이러스 및 피코르나바이러스 감염 치료용 펩티도모방체
관련 출원에 대한 교차-참고
본 출원은 "코로나바이러스 및 피코르나바이러스 감염 치료용 펩티도모방체"의 명칭으로 2019년 6월 5일에 출원된 미국 가번호 62/857,674에 대한 우선권을 주장한다
발명 분야
본 발명은 엔테로바이러스 감염을 포함한 코로나바이러스 감염을 예방, 치료 및/또는 치유하기 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 발명은 특이적으로 변형된 펩티도모방체, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 기타 유도체, 및 이들 감염의 치료에서의 그의 용도를 기술한다.
코로나바이러스는 코로나비리대 과에서 코로나비리내 아과에 속하는 바이러스의 일종으로 포지티브-센스 단일-가닥 RNA 게놈과 나선 대칭의 뉴클레오캡시드가 있는 외피 바이러스이다.
코로나바이러스는 포유동물과 조류의 상부 호흡기 및 위장관을 주로 감염시키지만 알려진 몇 가지 공지된 변종은 인간에게도 감염된다. 코로나바이러스는 인간 성인과 어린이에서 모든 일반 감기의 상당한 비율을 일으키는 것으로 여겨진다.
OC43 바이러스를 포함한 코로나바이러스는 주로 겨울과 초봄철에 사람에게 주요 증상, 예를 들어, 발열, 인후 울혈, 아데노이드와 함께 감기를 유발한다. 코로나바이러스는 또한 폐렴, 직접 바이러스성 폐렴 또는 2차 세균성 폐렴, 기관지염, 직접 바이러스성 기관지염 또는 2차 세균성 기관지염, 및 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발할 수 있다.
코로나바이러스는 또한 농장 동물과 길들여진 애완동물에게 다양한 질환을 유발하며, 그 중 일부는 심각할 수 있고 농업 산업에 위협이 된다. 닭의 경우, 코로나바이러스인, 감염성 기관지염 바이러스(IBV)가 호흡기뿐만 아니라 비뇨-생식기까지 표적화한다. 바이러스는 닭 전체의 다른 기관으로 퍼질 수 있다.
경제적으로 중요한 농장 동물의 코로나바이러스는 돼지 코로나바이러스(전염성 위장염 코로나바이러스, TGE) 및 소 코로나바이러스를 포함하며, 둘 모두 어린 동물에게 설사를 유발한다. 고양이 코로나바이러스: 두 가지 형태로, 고양이 장내 코로나바이러스는 임상적으로 중요하지 않은 병원체이지만 이 바이러스의 자발적 돌연변이는 높은 사망률과 관련된 질환인 고양이 전염성 복막염(FIP)을 유발할 수 있다. 개 코로나바이러스(CCoV)에는 두 가지 유형이 있으며, 그 하나는 가벼운 위장 질환을 유발하고 다른 하나는 호흡기 질환을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 마우스 간염 바이러스(MHV)는 특히 실험용 마우스 군집 중에서 높은 사망률을 보이는 유행성 뮤어라인 질환을 일으키는 코로나바이러스이다.
MHV의 일부 계통은 다발성 경화증에 대한 뮤어라인 모델로 사용된 마우스에서 진행성 탈수초성 뇌염을 유발한다.
보다 최근에 코로나바이러스 대유행은 미국과 세계의 건강과 경제에 이중 위협을 야기했다. COVID-19는 2019년 12월 중국 후베이성 우한에서 처음 확인되었으며, 2019-2020년 진행하고 있는 대유행을 초래했다. COVID-19는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 발생한다. 질환의 일반적인 증상으로는 발열(88%), 마른 기침(68%), 숨가쁨(19%) 및 후각 상실(15 내지 30%)이 있다. 합병증은 폐렴, 바이러스성 패혈증, 급성 호흡 곤란 증후군, 설사, 신장 질환, 심장 문제 및 뇌염을 포함할 수 있다. 2020년 6월 기준 전 세계적으로 총 감염자 수는 400만 명을 넘어섰고 적어도 102,753명이 사망했으며 존스 홉킨스 대학 코로나바이러스 리소스 센터에 따르면 미국에서 거의 200만 명이 코로나바이러스에 양성 반응을 보였고 십만 명 이상이 질환으로 사망했다. 질환의 지역 전파는 200개 이상의 국가에서 기록되었다. 위험 요소에는 여행 및 바이러스 노출이 포함되며 예방은 사회적 거리두기 및 검역에 의해 지원된다.
엔테로바이러스는 단일 양성-가닥 게놈 RNA를 특징으로 하는 크고 다양한 작은 RNA 바이러스 그룹인 피코르나바이러스 과의 구성원이며 여러 인간 및 포유동물 질환과 관련이 있다. 엔테로바이러스는 창자(장에서 생기는 것을 의미하는 장)를 통한 전파 경로에 따라 명명된다. 인간 및 동물에서의 그 발병기전에 기반하여, 엔테로바이러스는 원래 폴리오바이러스, 콕사키 A 바이러스(CA), 콕사키 B 바이러스(CB), 에코바이러스의 4 그룹으로 분류되었으나 최근에 단리된 엔테로바이러스는 연속적인 숫자의 체계, 예를 들어, EV68, EV69, EV70, EV71 등으로 명명되었다.
엔테로바이러스는 매년 전 세계적으로 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치며 종종 감염된 사람의 호흡기 분비물(예를 들어, 타액, 가래 또는 코 점액)과 대변에서 발견된다. 역사적으로 소아마비는 엔테로바이러스, 즉 폴리오바이러스에 의해 유발되는 가장 중요한 질환이었다.
폴리오바이러스뿐만 아니라 콕사키 및 에코바이러스는 분변-경구 경로를 통해 전파된다. 감염은 경미한 호흡기 질환(일반적인 감기), 수족구병, 급성 출혈성 결막염, 무균성 수막염, 심근염, 중증 신생아 패혈증-유사 질환, 급성 이완성 마비, 및 관련 급성 이완성 척수염의 것들을 포함하는 광범위의 다양한 증상을 유발할 수 있다.
이들 감염에 대한 현재의 치료법은 근본적인 바이러스 감염을 치료하기보다는 증상을 최소화하는, 주로 지지적인 것이다. 예를 들어, 환자는 통증을 완화하기 위해 진통제로 치료될 수 있고, 장바이러스성 심장염 환자는 부정맥, 심낭 삼출 및 심부전과 같은 합병증에 대해 치료될 수 있다.
코로나바이러스 및 피코르나바이러스를 치료하기 위한 새로운 항바이러스 제제, 이들 제제를 포함하는 조성물, 및 이들 제제를 사용하는 치료의 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 이러한 제제, 조성물 및 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 숙주에서 코로나바이러스, 피코르나바이러스(예를 들어, 엔테로바이러스 또는 라이노바이러스) 및/또는 헤페비리대 과에서의 바이러스(예를 들어, E형 간염)에 의해 유발되는 감염을 예방, 치료 및/또는 치유하거나, 또는 숙주에서 이들 바이러스 감염의 활동을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주는 인간이고, 다른 실시형태에서는 고양이 또는 개와 같은 동물이다. 인간 및 수의학적 실시형태는 모두 본 명세서에 기재된 방법의 범주 내에 있다.
방법은 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 감염에 의한 감염을 치료, 치유 또는 예방하기 위해 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료학적 또는 예방학적으로-유효한 양의 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 생물학적 활성을 감소시키기에 충분한 양을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물은 E형 간염 및 엔테로바이러스(EV)와 같은 다중 바이러스 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용된다. 화합물은 또한 노로바이러스(noV) 감염을 치료하는 데 사용될 수 있으므로 바이러스 감염의 조합에는 코로나바이러스, 피코르노바이러스 및/또는 헤페비리대 바이러스에 부가하여 noV가 포함될 수 있다.
약학적 조성물은 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스에 감염된 숙주를 치료하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 제형은 적어도 하나의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 부가하여, 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 식:
Figure pct00001
(I)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴로, 구체적으로 -CH2-나프틸, -CH2-(하이드록시)페닐, 예컨대 -CH2-(4-하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐, 예컨대 -CH2-(4-할로)페닐포함하고, -CH2-(플루오로)페닐, 구체적으로, -CH2-(4-플루오로)페닐을 포함함. 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴이 바람직한 변이체이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -C(O)H, CH=C(CN)C(O)NH2, -C(O)CF3, -CH(OH)CF3, -C(OH)SO3 - (및 연관된 양이온, 예컨대 Na+), 또는 선택적으로-치환된 에폭시드 고리이고, 바람직하게는 -C(O)H이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고, 일 실시형태에서, 모두 H이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
m, n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 식:
Figure pct00002
(II)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00003
(III)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00004
(IV)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 R4, R5, R7, R7', R10, 및 R10'은 상기에 정의된 바와 같고, R1은 선택적으로-치환된 C6-12 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고, 바람직하게는 선택적으로-치환된 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00007
(V)
여기서 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, 그리고 R1은 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴임,
및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물을 가진다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00008
(VI)
또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 Cbz = 카르보벤족시, 및 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
식 I-VI의 화합물의 또 다른 실시형태에서,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00009
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, 또는
Figure pct00015
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00016
(VII)
또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00017
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00018
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 또는
Figure pct00022
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00023
(VIII)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
m = 2
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00024
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00025
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, 또는
Figure pct00029
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00030
(IX)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
m = 2 또는 3이고
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R4 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00031
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00032
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00037
(X)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00038
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00039
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, X는 O이고, R2 및 R2'은 H이고, R1은 선택적으로 치환된 페닐이다.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, X = 공유 결합, p = 0이고, R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 피라진, 티오펜, 이속사졸, 또는 옥사졸 고리이다.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, R3은 페닐, 할로-치환된 페닐, 또는 나프틸이다.
대표적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
, 및
Figure pct00061
, 및 약학적으로-허용가능한 그의 염 및 전구약물.
일 실시형태에서, 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 치유하는데 유용한 화합물 및 조성물이 개시된다. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 치유하는 방법이 또한 개시된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 세포-기반 검정에서 엔테로바이러스 감염에 대한 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 화합물은 숙주에서 엔테로바이러스 감염을 치료 또는 예방하거나 바이러스의 생물학적 활성을 감소시키는데 사용될 수 있다. 숙주는 엔테로바이러스 감염으로 감염된 포유동물, 특히 인간일 수 있다. 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합된, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 제형이 또한 개시된다. 일 실시형태에서, 제형은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명은 다음 정의를 참조하여 더 잘 이해될 것이다:
I. 정의
용어 "독립적으로"는 본 명세서에서 독립적으로 적용되는 변수가 각 적용에서 독립적으로 변하는 것을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, R"XYR"과 같은 화합물에서, 여기서 R"이 "독립적으로 탄소 또는 질소"인 경우, R" 둘 모두는 탄소일 수 있고, R" 둘 모두는 질소일 수 있거나, R" 중 하나는 탄소이고 다른 R"은 질소일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 적어도 대략 95%, 바람직하게는 대략 97%, 98%, 99% 또는 100%의 그 화합물의 단일 거울상이성질체를 포함하는 화합물 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 적어도 85 내지 90 중량%, 바람직하게는 95 내지 98 중량%, 훨씬 더 바람직하게는, 99 내지 100 중량%의 그 화합물의 지정된 거울상이성질체를 포함하는 화합물 조성물을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물에는 거울상이성질체가 실질적으로 없다.
유사하게, 용어 "단리된"은 적어도 85 내지 90 중량%, 바람직하게는 95 내지 98 중량%, 더욱 더 바람직하게는 99 중량% 내지 100 중량%의 화합물을 포함하고, 나머지는 다른 화학 종 또는 거울상이성질체를 포함하는 화합물 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 포화된 선형, 분지형 또는 환형, 1차, 2차 또는 3차 탄화수소를 지칭하며, 이는 치환 및 비치환된 알킬 기 양자를 포함한다. 알킬 기는 반응을 달리 방해하지 않거나 공정에서 개선을 제공하는 임의의 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이는 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스포네이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 당업자에 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본 명세서에 참조로 포함된, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 교시된 바와 같이, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된 것이다. 특히 CF3 및 CH2CF3가 포함된다.
본문에서 용어 C(알킬 범위)가 사용될 때마다, 용어는 마치 구체적으로 개별적으로 제시된 것처럼 그 부류의 각 구성원을 독립적으로 포함한다. 용어 "알킬"은 C1-22 알킬 모이어티를 포함하고, 용어 "저급 알킬"은 C1-6 알킬 모이어티를 포함한다. 관련 알킬 라디칼은 접미사 "-안"을 접미사 "-일"로 대체하여 명명된다는 것이 당업자에게 이해된다.
본 명세서에 사용된 "가교된 알킬"은 비사이클로- 또는 트리사이클로 알칸, 예를 들어 2:1:1 비사이클로헥산을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "스피로 알킬"은 단일(4차) 탄소 원자에 부착된 2개의 고리를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 그것이 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 한 선형 또는 분지형인, 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 알케닐 기는 반응 과정에 악영향을 미치지 않는 임의의 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이는 알킬 모이어티 상의 치환기에 대해 기술된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기의 비-제한적인 예는 에틸렌, 메틸에틸렌, 이소프로필리덴, 1,2-에탄-디일, 1,1-에탄-디일, 1,3-프로판-디일, 1,2-프로판-디일, 1,3-부탄-디일, 및 1,4-부탄-디일을 포함한다.
용어 "알키닐"은 그것이 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 한 선형 또는 분지형인, 불포화 비고리형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 기는 반응 과정에 악영향을 미치지 않는 임의의 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 알키닐 기의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 4-메톡시펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 및 헥신-3-일, 3,3-디메틸부틴-1-일 라디칼을 포함한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 1 또는 2개의 알킬 또는 아릴 치환기를 갖는 아미노 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "보호된"은 달리 정의되지 않는 한 그 추가 반응을 방지하기 위해 또는 다른 목적을 위해 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가되는 기를 지칭한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, supra에 기재되어 있다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 탄소환식 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 고리는 현수 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 아릴의 비-제한적인 예는 페닐, 비페닐, 또는 나프틸, 또는 방향족 고리로부터 수소를 제거한 후에 남아있는 다른 방향족 기를 포함한다. 용어 아릴은 치환 및 비치환 모이어티 둘 모두를 포함한다. 아릴 기는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것을 포함하여, 공정에 악영향을 미치지 않는 임의의 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 아릴의 비-제한적인 예는 헤테로아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아르알콕시, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로알카노일, 하이드록시아르알킬, 하이드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴아릴옥시알킬, 포화된 헤테로사이클릴, 부분적으로 포화된 아릴아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐 및 헤테로아릴알케닐, 카르보아르알콕시를 포함한다.
용어 "알카릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로"는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 포함한다.
용어 "아실"은 에스테르 기의 비-카르보닐 모이어티가 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알콕시알킬, 벤질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아르알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)으로 선택적으로 치환된 페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아릴, 알킬(C1, C2, C3, 및 C4를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 알콕시(C1, C2, C3, 및 C4를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 메탄술포닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬 또는 아르알킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들어, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택된 카르복실산 에스테르를 지칭한다. 에스테르에서 아릴 기는 최적으로 페닐 기를 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비-카르보닐 모이어티가 저급 알킬인 아실 기를 지칭한다.
용어 "알콕시" 및 "알콕시알킬"은 메톡시 라디칼과 같은 알킬 모이어티를 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포괄한다. 용어 "알콕시알킬"은 또한 알킬 라디칼에 부착된, 즉 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포괄한다. "알콕시" 라디칼은 "할로알콕시" 라디칼을 제공하기 위해 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 이상의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 아미노 라디칼에 부착된 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 각각 함유하는 "모노알킬아미노" 및 "디알킬아미노"를 나타낸다. 용어 아릴아미노는 아미노 라디칼에 부착된 1 또는 2개의 아릴 라디칼을 각각 함유하는 "모노아릴아미노" 및 "디아릴아미노"를 나타낸다. 용어 "아르알킬아미노"는 아미노 라디칼에 부착된 아르알킬 라디칼을 포괄한다. 용어 아르알킬아미노는 아미노 라디칼에 부착된 1 또는 2개의 아르알킬 라디칼을 각각 함유하는 "모노아르알킬아미노" 및 "디아르알킬아미노"를 나타낸다. 용어 아르알킬아미노는 하나의 아르알킬 라디칼 및 아미노 라디칼에 부착된 하나의 알킬 라디칼을 함유하는 "모노아르알킬 모노알킬아미노"를 추가로 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소 및 인을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 고리에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클릴" 및 사이클로헤테로알킬은 고리에 산소, 황, 질소 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자가 있는 비방향족 사이클릭 기를 지칭한다.
헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 기의 비제한적인 예는 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 크산티닐, 하이포잔티닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 및 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피롤리딘, 옥사지란, 페나진, 페노티아진, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이포잔티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-머캅토피리미딘, 우라실, N5-알킬피리미딘, N5-벤질피리미딘, N5-할로피리미딘, N5-비닐피리미딘, N5-아세틸렌 피리미딘, N5-아실 피리미딘, N5-하이드록시알킬 퓨린, 및 N6-티오알킬 퓨린, 및 이속사졸릴을 포함한다. 헤테로방향족 기는 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카르복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 원하는 대로 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다. 비제한적인 예로서, 디하이드로피리딘이 피리딘 대신에 사용될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기 상의 관능성 산소 및 질소 기는 필요하거나 원하는 대로 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬기, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실기, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 기는 아릴에 대해 상기 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것을 포함하여, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 모이어티로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "숙주"는 비제한적으로 세포주 및 동물, 바람직하게는 인간을 포함하여, 바이러스가 복제할 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 지칭한다. 대안적으로, 숙주는 본 발명의 화합물에 의해 그 복제 또는 기능이 변경될 수 있는 바이러스 게놈의 일부를 담지할 수 있다. 용어 숙주는 구체적으로 감염된 세포, 바이러스 게놈의 전부 또는 일부로 형질감염된 세포 및 동물, 특히 영장류(침팬지를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및 인간을 지칭한다. 본 발명의 대부분의 동물 적용에서, 숙주는 인간이다. 그러나, 특정 적응증에서 수의학적 적용이 본 발명에 의해 명백하게 고려된다(예컨대 침팬지 치료에 사용하기 위한 것).
용어 "펩티드"는 한 아미노산의 카르복실기에 의해 다른 아미노산의 아미노 기에 연결된 2 내지 100개 아미노산을 함유하는 천연 또는 합성 화합물을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물"은 환자에게 투여시 화합물을 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 형태(예컨대 에스테르) 화합물을 기술하기 위해 명세서 전체에 걸쳐 사용된다.
화합물은 또한 수용성 전구약물의 형태로 제조될 수 있다. 수용성 전구약물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Bundgaard et al., "A novel solution-stable, water-soluble prodrug type for drugs containing a hydroxyl or an NH-acidic group," J. Med. Chem. 32(12):2503-2507, 1989, Matsumoto et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 11, Issue 4, 26 February 2001, Pages 605-609, 및 Stella et al., "Prodrug strategies to overcome poor water solubility," Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 59, Issue 7, 30 July 2007, Pages 677-694에 기술된 것들을 포함한다.
이름에서 알 수 있듯이, 수용성 전구약물은 약물의 수성 용해도를 사용하여 제형화되고 경구 약물 전달을 향상시키기 위해 일반적으로 모 화합물에 이온화 가능한 프로그룹(예컨대, 포스페이트, 카복실레이트 또는 설포네이트 기)의 추가를 포함한다. 수용성 에스테르 전구약물은 수산기를 함유하는 난용성 약물의 수성 용해도를 향상시킬 수 있다. 전구약물 형성에 가장 일반적으로 사용되는 에스테르는 디카르복실산 헤미에스테르와 같은 이온화 가능한 기를 함유하는 것들이다. 옥시메틸포스페이트(OMP) 및 옥시에틸포스페이트(OEP) 전구약물과 같은 인산염 에스테르는 많은 난용성 약물의 경구 생체이용률을 증가시키는 한 가지 방법을 제공한다. 직접적으로 또는 아미노산 스페이서와 같은 스페이서를 통해 첨가된 페길화된 전구약물(Feng et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 12, Issue 22, 18 November 2002, Pages 3301-3303)이 또한 수용성을 증가할 수 있다.
약학적으로-허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염은 약학 분야에 잘 알려진 수많은 다른 산 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물"은 환자에게 투여시 화합물을 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 형태(예컨대 에스테르) 화합물을 기술하기 위해 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염은 약학 분야에 잘 알려진 수많은 다른 산 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 전구약물은 숙주에서 대사, 예를 들어 가수분해 또는 산화되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능적 모이어티에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈수수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 전구약물 형태는 항바이러스 활성을 가질 수 있거나, 대사되어 이러한 활성을 나타내는 화합물을 형성할 수 있거나, 둘 모두일 수 있다.
II. 활성 화합물
코로나바이러스는 코로나비리대 과에서 코로나비리내 아과에 속하는 바이러스의 일종으로 포지티브-센스 단일-가닥 RNA 게놈과 나선 대칭의 뉴클레오캡시드가 있는 외피 바이러스이다.
피코르나바이러스는 피코르나비리대 과에 속하고, 외피가 없는 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 대표적인 피코르나바이러스는 엔테로바이러스(라이노바이러스 및 폴리오바이러스 포함), 아프토바이러스, 카디오바이러스 및 헤파토바이러스 속을 포함한다.
헤페비리대 과의 바이러스는 단일, 양성 가닥 RNA 바이러스이고, 과에는 E형 간염 바이러스가 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 각각의 이들 바이러스에 대해 활성이다.
엔테로바이러스 감염은 이들 바이러스에 의한 감염이 탈수초화를 야기할 수 있기 때문에 다발성 경화증(MS)과 연관되는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 엔테로바이러스 감염의 전부 또는 일부를 초래하는 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 화합물은 바이러스 프로테아제(예를 들어, 코로나바이러스 3CL 프로테아제, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 또는 피코르나인 3C)를 억제하는 데 효과적이고, 이는 이들 바이러스에 대한 그의 효과를 적어도 부분적으로 담당하는 것으로 믿어진다.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 식:
Figure pct00062
(I)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴로, 구체적으로 -CH2-나프틸, -CH2-(하이드록시)페닐, 예컨대 -CH2-(4-하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐, 예컨대 -CH2-(4-할로)페닐포함하고, -CH2-(플루오로)페닐, 구체적으로, -CH2-(4-플루오로)페닐을 포함함. 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴이 바람직한 변이체임.
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -C(O)H, CH=C(CN)C(O)NH2, -C(O)CF3, -CH(OH)CF3, -C(OH)SO3 - (및 연관된 양이온, 예컨대 Na+), 또는 선택적으로-치환된 에폭시드 고리이고, 바람직하게는 -C(O)H이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고, 일 실시형태에서, 모두 H이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
m, n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00063
(II)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00064
(III)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00065
(IV)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 R4, R5, R7, R7', R10, 및 R10'은 상기에 정의된 바와 같고, R1은 선택적으로-치환된 C6-12 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴, 예컨대
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
이고, 바람직하게는 선택적으로-치환된 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00068
(V)
여기서 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, 그리고 R1은 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴임,
및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물을 가진다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00069
(VI)
또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서 Cbz = 카르보벤족시, 및 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 상기에 정의된 바와 같음.
식 I-VI의 화합물의 또 다른 실시형태에서,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00070
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00071
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
, 또는
Figure pct00075
이고,
여기서 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고, R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴임.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00076
(VII)
또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00077
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00078
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
, 또는
Figure pct00082
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00083
(VIII)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
m = 2
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00084
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00085
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
, 또는
Figure pct00089
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00090
(IX)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
m = 2 또는 3이고
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R4 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00091
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00092
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
, 또는
Figure pct00096
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 다음 식:
Figure pct00097
(X)
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 가지며,
여기서:
R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
R5는 -(CH2)q-SH,
Figure pct00098
, -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
Figure pct00099
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
, 또는
Figure pct00103
이고,
R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
q는 1, 2 또는 3이고,
R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, X는 O이고, R2 및 R2'은 H이고, R1은 선택적으로 치환된 페닐이다.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, X = 공유 결합, p = 0이고, R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 피라진, 티오펜, 이속사졸, 또는 옥사졸 고리이다.
임의의 식 I - X 중 특정 실시형태에서, R3은 페닐, 할로-치환된 페닐, 또는 나프틸이다.
대표적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
, 및
Figure pct00121
, 및 약학적으로-허용가능한 그의 염 및 전구약물.
대표적인 화합물은 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 전구약물.
바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
추가의 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00150
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
, 및
Figure pct00158
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
, 및
Figure pct00176
, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 전구약물.
III. 입체이성질체 및 다형성
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 라세미체, 라세미 혼합물, 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있으며, 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 광학 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있고 단리될 수 있다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 보유하는 발명의 화합물의 라세미, 광학적으로-활성, 다형 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄한다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리 또는 효소 분할에 의해 제조될 수 있다. 각각의 화합물을 정제한 다음, 화합물을 유도체화하여 본 명세서에 기재된 화합물을 형성하거나, 화합물 자체를 정제할 수 있다.
화합물의 광학적으로 활성인 형태는 비제한적으로 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해, 광학적으로-활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래프로 분리를 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
광학적으로 활성인 물질을 얻는 방법의 예는 적어도 다음을 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리: 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별도의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉 물질이 집괴이고 결정이 시각적으로 구별되는 경우, 사용할 수 있다;
ii) 동시 결정화: 개별 거울상이성질체가 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화되는 기술로, 라세미체가 고체 상태의 집괴인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해: 거울상이성질체와 효소에 대한 반응의 속도를 달리하여 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성: 합성의 적어도 하나의 단계가 원하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수하거나 풍부한 합성 전구체를 얻기 위해 효소 반응을 사용하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성: 원하는 거울상이성질체가 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는 제품에서 비대칭(즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에서 비키랄 전구체로부터 합성되는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리: 라세미 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시켜 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 기술. 생성된 부분입체이성질체는 그 다음 이제 그의 더 뚜렷한 구조적 차이로 인해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리되고 나중에 원하는 거울상이성질체를 얻기 위해 키랄 보조제가 제거된다.
vii) 1차 및 2차 비대칭 변형: 라세미체로부터의 부분입체이성질체가 평형을 이루어 원하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체의 용액에서 우세를 산출하거나 원하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 우선적인 결정화가 평형을 교란시켜 결국 원칙적으로 모든 물질은 원하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환되는 기술. 그런 다음 원하는 거울상이성질체가 부분입체이성질체로부터 방출된다.
viii) 동역학적 분해능: 이 기술은 동역학 조건하에서 거울상이성질체와 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매의 불균등한 반응 속도로 인해 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해(또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가 분해)의 달성을 지칭한다;
ix) 비-라세미 전구체로부터 거울상특이적 합성: 원하는 거울상이성질체가 비-키랄 출발 물질로부터 얻어지고 입체화학적 완전성이 합성 과정에서 손상되지 않거나 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피: 라세미체의 거울상이성질체가 고정상과의 다양한 상호작용으로 인해 액체 이동상에서 분리되는 기술(키랄 HPLC를 통한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않음). 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 이동상은 다른 상호작용을 촉발하는 추가 키랄 물질을 함유할 수 있다;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피: 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 컬럼과 기체성 이동상에서 서로 다른 상호작용으로 인해 라세미체가 휘발되고 거울상이성질체가 분리되는 기술;
xii) 키랄 용매로 추출: 하나의 거울상이성질체의 특정 키랄 용매 안으로의 우선적인 용해로 인해 거울상이성질체가 분리되는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 이송: 라세미체가 얇은 막 배리어와 접촉하여 배치되는 기술. 배리어는 전형적으로, 하나는 라세미체를 함유하는, 2개의 혼화성 유체를 분리하고, 농도 또는 차압과 같은 구동력은 막 배리어를 가로질러 우선적인 이송을 유발한다. 분리는 라세미체의 단지 하나의 거울상이성질체만 통과하도록 허용하는 막의 비-라세미 키랄 특성의 결과로 발생한다.
모의 이동층 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지 않는 키랄 크로마토그래피가 일 실시형태에서 사용된다. 매우 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 이용가능하다.
IV. 염 또는 전구약물 제형
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 유기산, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적절한 무기 염이 또한 형성될 수 있다. 특정 경피 적용을 위해, 본 명세서에 기재된 화합물의 지방산 염을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 지방산 염은 각질층에 침투하는 데 도움이 될 수 있다. 적합한 염의 예는 스테아르산, 올레산, 리네올레산, 팔미트산, 카프릴산 및 카프르산과의 화합물의 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 적절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공함에 의해 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여 획득될 수 있다. 화합물이 다중 아민기를 포함하는 이들 경우에, 염은 임의의 수의 아민기로 형성될 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염도 제조될 수 있다.
전구약물은 비활성(또는 현저하게 덜 활성인) 형태로 투여되고 후속적으로 생체내에서 활성 대사물로 대사되는 약리학적 물질이다. 더 낮은 용량으로 원하는 표적에 더 많은 약물을 얻는 것은 종종 전구약물을 사용하는 근거이고, 일반적으로 더 나은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME) 특성에 기인한다. 전구약물은 일반적으로 경구 생체이용률을 개선하도록 설계되었으며, 일반적으로 위장관에서의 흡수 불량은 제한 요인이 된다. 부가적으로, 전구약물 전략의 사용은 그 의도된 표적에 대한 약물의 선택성을 증가시키고 따라서 표적 외 효과의 가능성을 감소시킬 수 있다.
V. 동위원소
본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소로-표지된 화합물을 포함하며, 이는 본 명세서에 제시된 다양한 식 및 구조에 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실이다. 다른 실시형태에서, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl를 각각 포함하여 본 화합물 안으로 혼입되는 동위원소의 예가 있다. 본 명세서에 기재된 특정 동위원소로-표지된 화합물, 예를 들어 2H와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 추가로, 일부 실시형태에서, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 야기되는 특정 치료적 이점을 부여할 수 있다.
VI. 치료의 방법
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 구체적으로 엔테로바이러스 감염을 포함하는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 감염, 및/또는 구체적으로 E형 간염 감염을 포함하는 헤페비리대 감염을 예방, 치료 또는 치유하는 데 사용될 수 있다.
방법은 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 감염에 의한 감염을 치료, 치유 또는 예방하기 위해 치료학적으로 또는 예방학적으로-유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 그의 생물학적 활성을 감소시키기에 충분한 양을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물은 E형 간염 및 엔테로바이러스(EV)와 같은 다중 바이러스 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용된다. 화합물은 또한 노로바이러스(noV) 감염을 치료하는 데 사용될 수 있으므로 바이러스 감염의 조합에는 코로나바이러스, 피코르노바이러스 및/또는 헤페비리대 바이러스 외에 noV가 포함될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 세포에서 코로노바이러스 및/또는 피코르나바이러스 프로테아제(예를 들어, 엔테로바이러스 프로테아제 또는 리노바이러스 3C 프로테아제)를 억제할 수 있다. 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다,
코로나바이러스, 피코르나바이러스, 헤페비리대 바이러스, 또는 노로바이러스와 동시-감염된 인간을 포함하는 이의 유전자 단편에 감염된 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 숙주는 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 존재에서 유효량의 활성 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 염을 투여함에 의해 치료될 수 있다. 활성 물질은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 경피, 피하 또는 국소적으로 액체 또는 고체 형태로 투여될 수 있다.
VII. 대체 요법의 조합
일 실시형태에서, 발명의 화합물은 항바이러스제일 수 있는 적어도 하나의 다른 활성제와 함께 이용될 수 있다. 이 실시형태의 일 양태에서, 적어도 하나의 다른 활성제는 융합 억제제, 진입 억제제, 프로테아제 억제제, 폴리머라제 억제제, 항바이러스성 뉴클레오시드, 예컨대 렘데시비르, GS-441524, N4-하이드록시시티딘, 및 기타 미국 특허 번호 9,809,616에 개시된 화합물 및 이의 전구약물, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, JAK 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2) 억제제, CR3022를 비롯한 SARS-CoV-특이적 인간 모노클로날 항체, 및 별도 또는 알려지지 않은 메커니즘의 제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
Umifenovir(Arbidol로도 공지됨)는 대표적인 융합 억제제이다.
대표적인 진입 억제제는 Camostat, 루테올린, MDL28170, SSAA09E2, SSAA09E1(카텝신 L 억제제로 작용함), SSAA09E3 및 테트라-O-갈로일-β-D-글루코스(TGG)를 포함한다. 이들 특정 화합물의 화학 식은 아래에 제공된다:
Figure pct00177
SSAA09E3
Figure pct00178
SSAA09E1
Figure pct00179
SSAA09E2
기타 진입 억제제는 다음을 포함한다:
Figure pct00180
렘데시비르, 소포스부비르, 리바비린, IDX-184 및 GS-441524는 다음 식을 갖는다:
Figure pct00181
렘데시비르
Figure pct00182
소포스부비르
Figure pct00183
IDX-184
Figure pct00184
리바비린
Figure pct00185
GS-441524
부가하여, 사이토카인 폭풍을 억제하는 화합물, 혈전을 다루는 항-응고제 및/또는 혈소판 응집 억제제, COVID-19와 같은 바이러스에 의해 헤모글로빈에서 방출되는 철 이온을 킬레이트하는 화합물, 사이토크롬 P-450(CYP450) 억제제 또는 NOX 억제제를 투여할 수 있다.
대표적인 NOX 억제제는 PCT/US2018/067674에 기재되어 있고, AEBSF, Apocyanin, DPI, GK-136901, ML171, Plumbagin, S17834, VAS2870, VAS3947, GKT-831, GKT771, GTL003 또는 그의 아미도 티아디아졸 유도체로, AU2015365465, EP20140198597; 및 WO2015/59659에 기재된 것, Schisandrin B로, CN104147001 및 CN20131179455에 기재된 것), 이중-방향족 및 삼중-방향족 화합물로 미국 공개 번호 2015045387, GB 20110016017, 및 WO201200725에 기재된 것, 메톡시플라본 유도체로 JP 2015227329, JP 20140097875, 및 JP 20150093939에 기재된 것, 펩티드, 예컨대 NOX2ds-tat 및 PR-39로, 미국 공개 번호 2015368301, TN 2015000295, 미국 공개 번호 201514689803, 미국 공개 번호 201462013916, PCT WO 201450063, 및 EP 20130150187에 기재된 것, 피페라진 유도체로 미국 공개 번호 2014194422, 미국 특허 번호 9428478, 미국 공개 번호 201214123877, 미국 공개 번호 201161496161, 및 PCT WO 2012US41988에 기재된 것, 피라졸 유도체로 KR101280198, KR20110025151, 및 KR20090082518에 기재된 것, 피라졸린 디온 유도체로 HK1171748, PCT WO201054329, 및 EP 20090171466에 기재된 것, 피라졸로 피페리딘 유도체로 KR20130010109, KR20130002317, EP20100153927, PCT WO201150667, EP20100153929, 및 PCT WO2011IB50668에 기재된 것, 피라졸로 피리딘 유도체로 KR20170026643, HK1158948, HK1141734, HK1159096, HK1159092, EP20080164857, PCT WO200954156, PCT WO200954150, EP20080164853, PCT WO200853390, 미국 공개 번호 20070896284, EP20070109555, PCT WO 200954148, EP20080164847, PCT WO200954155, 및 EP20080164849에 기재된 것, 퀴나졸린과 퀴놀린 유도체로 EP2886120, 미국 공개 번호 2014018384, 미국 공개 번호 20100407925, EP20110836947, GB20110004600, 및 PCT WO 201250586에 기재된 것, 테트라하이드로인돌 유도체로 미국 공개 번호 2010120749, 미국 특허 번호 8,288,432, 미국 공개 번호 20080532567, EP20070109561, 미국 공개 번호 20070908414, 및 PCT WO 200853704에 기재된 것, 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체로 미국 공개 번호 2016083351, 미국 공개 번호 201414888390, 미국 공개 번호 201361818726, 및 PCT WO 201436402에 기재된 것, 스코폴레틴으로, TW201325588 및 TW20110147671에 기재된 것, 및 2,5-이중치환된 벤족사졸 및 벤조티아졸 유도체로 TW201713650 및 PCT WO 201554662에 기재된 것을 포함한다. 대표적인 NOX 억제제는 또한 PCT WO2011062864에 기재된 것을 포함한다.
에시적인 Nox 억제제는 또한 2-페닐벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(4-메톡시페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(2,4-디메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(2,4-디메틸페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 5-플루오로-2-페닐벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 메틸 4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 메틸 4-(5-플루오로-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 에틸 4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, tert-부틸 4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 메틸 2-메톡시-4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 메틸 3-클로로-4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조니트릴, 메틸 2-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 2-(4-아세틸페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(4-하이드록시페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 메틸 6-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)니코티네이트, 6-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)니코티노니트릴, 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-벤질벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, N-메틸-4-(3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)벤즈아미드, 2-(4-하이드록시페닐)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(2,4-디메틸페닐)-l-메틸-lH-인다졸-3(2H)-온, 2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온, 2-(2,4-디메틸페닐)-lH-인다졸-3(2H)-온, 1-메틸-2-페닐-1H-인다졸-3(2H)-온, 2-(l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(5-페닐-l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(5-(에틸티오)-l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(5-(메틸티오)-l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 5-플루오로-2-(l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(5-(tert-부틸)-l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(5-(4-브로모페닐)-l,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 2-(4-메틸티아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온, 2-(벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-4,5-디플루오로벤조[d][l,2]셀레나졸-3(2H)-온, 2-(벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-5-플루오로벤조[d][l,2]셀레나졸-3(2H)-온, 2-(2,3-디하이드로벤조[b][l,4]디옥신-6-일)-5-플루오로벤조[d][l,2]셀레나졸-3(2H)-2-(4-(l,3-디옥솔란-2-일)페닐)벤조[d][l,2]셀레나졸-3(2H)-온, 2-(벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-6, 7-디메톡시벤조[d][l,2]셀레나졸-3(2H)-온, 메틸 4-(3-옥소벤조[d][l,2]셀레나졸-2(3H)-일)벤조에이트, 메틸 4-(3-옥소이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2(3H)-일)벤조에이트, 및 에틸 4-(3-옥소이소티아졸-2(3H)-일)벤조에이트, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 전구약물을 포함한다.
추가의 대표적인 NOX 억제제는 하기를 포함한다:
Figure pct00186
여기서
Z는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 알킬아릴, 아릴알킬, 하이드록실, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아지도, 아지도알킬, 포르밀, 하이드라지노, 할로 (F, Cl, Br, 또는 1), OR', NHR', SR', S(O)R', S(O)2R', S(O)2NHR', S(O)2N(R')R', SF5, COOR', COR', OCOR', NHCOR', N(COR')COR', SCOR', OCOOR', 및 NHCOOR'로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R'은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고, 여기서 기는 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
n은 0-4의 정수임,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
이들 화합물의 특정한 예는 다음을 포함한다
Figure pct00187
,
Figure pct00188
이의 중수소화 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
일 실시형태에서, NOX 억제제는 엡셀렌, 네오프테린, APBA, 디아포시닌 또는 이의 중수소화 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물이다.
또 다른 실시형태에서, NOX 화합물은 PCT WO 2010/035221에 개시된 것들이다.
여전히 또 다른 실시형태에서, 화합물은 PCT WO 2013/068972에 개시된 NOX 억제제이며, 이는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-5-(피라진-2-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피라진-2-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[(l-메틸-lH-피라졸-3-일) 메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-5-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-4-메틸-1H-피라조로[4,3-c] 피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-메톡시페닐)-4-메틸-5 -(피리딘-3-일메틸)-1H-피라조로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라조로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-5-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6 (2H,5H)-디온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸-1H-피라조-1-3-일)메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(피라진-2-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3,6 (2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라조로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-메톡시페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-[(1-메틸-1H-피라조-1-3-일)메틸]-1 H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-[(1-메틸-1H-피라조-1-3-일)메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-5-[(1-메틸-1H-피라조-1-3-일)메틸]-1 H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-메톡시페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-[(l-메틸-lH-피라졸-3-일)메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-5-메틸-4-[3-(메틸아미노)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-2-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(l,3-티아졸-2-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(3,5-di클로로페닐)-5-(피리딘-4-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피라진-2-일메틸)-lH- 피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온; 및
2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-lH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온.
대표적인 CYP450 억제제는 아미오다론, 암로디핀, 아피제닌, 아프레피탄트, 베르가모틴(그레이프프루트), 부프레노르핀, 부프로피온, 카페인, 카페스톨, 칸나비디올, 셀레콕시브, 클로람페니콜, 클로르페나민, 클로르프로마진, 시메티딘, 시나칼셋, 시프로플록사신, 시탈로프람, 클라리스로마이신, 클레마스틴, 클로피브레이트, 클로미프라민, 클로트리마졸, 코비시스타트, 코카인, 커큐민(강황), 사이클리진, 델라비르딘, 데시프라민, 디설피람, 딜티아젬, 디펜히드라민, 디티오카르바메이트, 돔페리돈, 독세핀, 독소루비신, 둘록세틴, 에키네시아, 엔타카폰, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 펠바메이트, 페노피브레이트, 플라보노이드(그레이프프루트), 플루오로퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신), 플루옥세틴, 플루복사민, 플루코나졸, 플루바스타틴, 가바펜틴, 젬피브로질, 게스토덴, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드록시진, 이마티닙, 인도메타신, 인디나비르, 인터페론, 이소니아지드, 이트라코나졸, JWH-018, 케토코나졸, 레트로졸, 로바스타틴, 레보메프로마진, 메만틴, 메틸페니데이트, 메토클로프라미드, 메타돈, 메티마졸, 메톡살렌, 메티라폰, 미베프라딜, 미코나졸, 미도드린, 미페프리스톤, 밀크 씨슬, 모클로베마이드, 모다피나졸, 몬테루카스트, 모클로베마이드, 나린제닌(그레이프프루트), 네파조돈, 넬피나비르, 나이아신, 나이아신아미드, 니코틴, 니코틴아미드, 닐루타미드, 노르플록사신, 오르페나드린, 파록세틴, 페르페나진, 필로카르핀, 피페린, 페닐부타존, 프로베네시드, 프로메타진, 양성자 펌프 억제제(예를 들어, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸), 케르세틴, 퀴니딘, 라니티딘, 리스페리돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 셀레길린, 세르트랄린, 스타 프루트, 세인트 존스 워트, 설코나졸, 설파메톡사졸, 설파페나졸, 텔리트로마이신, 테니포사이드, 테르비나핀, 티아졸리딘디온, 티오리다진, 티클로피딘, 티오코나졸, 티오테파, 트리메토프림, 토피라메이트, 트라닐시프로민, 트리펠렌나민, 발레리안, 발프로산, 베라파밀, 보리코나졸, 자피르루카스트 및 주클로펜틱솔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
대표적인 ACE-2 억제제는 설프히드릴-함유 제제, 예컨대 알라세프릴, 캅토프릴(카포텐) 및 제프노프릴, 디카르복실레이트-함유 제제, 예컨대 에날라프릴(바소텍), 라미프릴(알타세), 퀴나프릴(아쿠프릴), 페린도프릴(카베실), 리시노프릴(리스트릴), 베나제프릴(로텐신), 이미다프릴(타나트릴), 트란돌라프릴(마빅), 실라자프릴(인히베이스), 및 포스포네이트-함유 제제, 예컨대 포시노프릴(포시텐/모노프릴)을 포함한다.
예를 들어, 감염을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 경우, 활성 화합물 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 상기 식의 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 항바이러스제와 조합 또는 교대로 투여될 수 있다. 일반적으로 병용 요법에서는 2가지 이상의 제제의 유효 복용량을 함께 투여하는 반면, 교대 요법 동안은 각 제제의 유효 복용량을 순차적으로 투여한다. 복용량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 복용량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 것이라는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 복용량 요법 및 일정은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 감독하거나 투여하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 함을 추가로 이해해야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물과 조합하기 위한 다수의 제제가 Ghosh et al., "Drug Development and Medicinal Chemistry Efforts Toward SARS-Coronavirus and Covid-19 Therapeutics," ChemMedChem 10.1002/cmdc.202000223에 개시되어 있다.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항바이러스제의 비제한적 예는 하기에 열거된 것들을 포함한다.
사이토카인 폭풍을 억제하기 위한 화합물
그 활성화 전반에 걸쳐 염증 반응을 조절하여 "사이토카인 폭풍"이라고도 알려진 손상되는 전신 염증을 예방해야 한다. IL-10 및 변형 성장 인자 β(TGF-β)와 같은 항-염증 특성을 가진 다수의 사이토카인이 이에 대한 책임이 있다. 각 사이토카인은 염증 반응의 다른 부분에 작용한다. 예를 들어, Th2 면역 반응의 산물은 Th1 면역 반응을 억제하고 그 반대도 마찬가지이다.
염증을 해결함에 의해 환자에게 장기적 손상이 거의 또는 전혀 없이 주변 세포에 대한 부수적 손상을 최소화할 수 있다. 따라서, 바이러스 감염을 억제하기 위해 본 명세서에 기술된 화합물을 사용하는 것 외에도, 사이토카인 폭풍을 억제하는 하나 이상의 화합물이 공동 투여될 수 있다.
사이토카인 폭풍을 억제하는 화합물은 케모카인 네트워크 및 콜린성 항-염증 경로와 같은 기본 면역 경로를 표적화하는 화합물을 포함한다.
JAK 1 및 JAK 2 억제제와 같은 JAK 억제제는 사이토카인 폭풍을 억제할 수 있으며, 일부 경우에 또한 항바이러스제이다. 대표적인 JAK 억제제는 Jakafi, Tofacitinib 및 Baricitinib과 같은 미국 특허 번호 10,022,378에 기재된 것, 뿐만 아니라 LY3009104/INCB28050, Pacritinib/SB1518, VX-509, GLPG0634, INC4824, 3TG0, AEG 3482, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 전구약물을 포함한다.
여전히 추가의 예는 CEP-701 (Lestaurtinib), AZD1480, INC424, R-348, CYT387, TG 10138, AEG 3482, 7-요오도-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(4-아미노페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐) 아크릴아미드, 7-(3-아미노페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐) 아크릴아미드, N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 메틸 2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트, N-(4-모르폴리노페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(4-아미노-3-메톡시페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠-술폰아미드, N,N-디메틸-3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, 1-에틸-3-(2-메톡시-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)우레아, N-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메타- 안술폰아미드, 2-메톡시-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페노- l, 2-시아노-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드, N-(시아노메틸)-2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드, N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄술폰아미드, 1-에틸-3-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아, N-(3-니트로페닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-요오도-N-(3-니트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N1-(7-(2-에틸페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민, N-tert-부틸-3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, N1-(7-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민, 7-(4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(2-에틸페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세타- 미드, N-(시아노메틸)-N-(3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄술폰아미드, N-(시아노메틸)-N-(4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄술폰아미드, N-(3-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄술폰아미드, 4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)벤-젠술폰아미드, N-(4-(5-메틸-2-(4-모르폴리노페닐아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-y-l)페닐)메탄술폰아미드, 7-요오도-N-(4-모르폴리노페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(2-이소프로필페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-브로모-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N7-(2-이소프로필페닐)-N2-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,7-디아민, N7-(4-이소프로필페닐)-N2-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,7-디아민, 7-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤즈아미드, 7-요오도-N-(3-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(2-메톡시피리딘-3-일)-N-(4-모르폴리노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, (3-(7-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄올, N-tert-부틸-3-(2-(3-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, N-tert-부틸-3-(2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, N-(4-모르폴리노페닐)-7-(4-니트로페닐티오)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2- -아민, N-tert-부틸-3-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미-딘-7-일)벤젠술폰아미드, 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-N-(3,4-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(3,4-디메톡시페닐)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-tert-부틸-3-(2-(3,4-디메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, 7-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(3,4-디메톡시페닐)-7-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]-피리미딘-2-아민, N-(3,4-디메톡시페닐)-7-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리-미딘-2-아민, 7-요오도-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-tert-부틸-3-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, 2-시아노-N-(4-메틸-3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드, 에틸 3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조에이트, 7-브로모-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(3-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드, N-(시아노메틸)-3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤즈아미드, N-tert-부틸-3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤즈아미드, N-tert-부틸-3-(2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)티에노-[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, tert-부틸-4-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7- -일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트, 7-브로모-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘- -2-아민, N-tert-부틸-3-(2-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)- 티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(시아노메틸)-3-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미- 딘-7-일)벤즈아미드, N-tert-부틸-3-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]-피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, tert-부틸 피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤질카바- 메이트, 3-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤젠술폰아미드, 7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노-[3,2-d]피리미딘-2-아민, tert-부틸 4-(2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일-)-1H-피라졸-1-카르복실레이트, 7(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, tert-부틸 5-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트, 7-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, tert-부틸 4-(2-(-4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-디-하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, tert-부틸 모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤질카바메이트, N-(3-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)펜- 일)아세트아미드, N-(4-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)펜- 일)아세트아미드, N-(3-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)펜- 일)메탄술폰아미드, 7-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)티에노-[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(2-메톡시-4-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드, 7-브로모-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, (3-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메- 탄올, (4-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)펜- 일)메탄올, (3-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄- 올, (4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄올, N-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤질)메탄술폰아미드, tert-부틸 모르폴리노메틸)페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤질카바메이트, N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-7-(3-(피페라진-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(2-에틸페닐)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(4-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(2,4-디메톡시페닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 7-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, N-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 전구약물을 포함한다.
사이토카인 폭풍을 하향 조절하는 HMGB1 항체 및 COX-2 억제제가 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 예는 Actemra(Roche)를 포함한다. COX-2 억제제인, Celebrex(셀레콕시브)가 사용될 수 있다. IL-8(CXCL8) 억제제도 사용될 수 있다.
PF-04178903과 같은 케모카인 수용체 CCR2 길항제는 폐 면역 병리를 감소시킬 수 있다.
GTS-21(DMXB-A) 및 CNI-1495와 같은 선택적 α7Ach 수용체 작용제가 사용될 수 있다. 이들 화합물은 TNF-α를 감소시킨다. 패혈증의 후기 매개체인 HMGB1은 IFN-γ 경로를 하향조절하고 IL-10 및 STAT 3 메커니즘의 LPS-유도된 억제를 방지한다.
혈전을 치료하거나 예방하기 위한 화합물
Covid-19와 같은 코로나바이러스를 포함하여 호흡기 감염을 야기하는 바이러스는 폐 혈전 및 심장에 또한 손상을 줄 수 있는 혈전과 연관될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 혈전 형성을 억제하는 화합물, 예컨대 혈액 희석제 또는 기존 혈전을 파괴하는 화합물, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA), 인테그리린(엡티피바타이드), 압식시맙(ReoPro) 또는 티로피반(Aggrastat)과 공동 투여될 수 있다.
혈액 희석제는 혈전이 형성되는 것을 방지하고 기존 혈전이 커지는 것을 방지한다. 혈액 희석제에는 2가지 주요 유형이 있다. 헤파린 또는 와파린(쿠마딘이라고도 함)과 같은 항응고제는 혈전 생성을 위한 생물학적 과정을 늦추고, 플라빅스, 아스피린과 같은 항혈소판 응집제는 혈소판이라고 하는 혈액 세포가 함께 뭉쳐 혈전을 형성하는 것을 방지한다.
예로써, Integrilin®은 전형적으로 진단에 이어서 가능한 한 빨리 투여되는 180mcg/kg의 정맥내 볼러스의 복용량에서, 최대 96시간의 치료 동안 2mcg/kg/분의 연속적 주입(초기 볼러스 후)으로 투여된다.
대표적인 혈소판 응집 억제제는 당단백질 IIB/IIIA 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 재흡수 억제제, 및 아데노신 이인산(ADP) 수용체 억제제를 포함한다. 이들은 선택적으로 항응고제와 조합하여 투여될 수 있다.
대표적인 항-응고제는 쿠마린(비타민 K 길항제), 비분획화된 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH) 및 초-저분자량 헤파린(ULMWH)을 포함한 헤파린 및 그의 유도체, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스 및 이드라비오타파리눅스를 포함한 인자 Xa의 합성 오당류 억제제, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반 및 베트릭사반과 같은 직접적으로 작용하는 경구 항응고제(DAOC), 2가 약물 히루딘, 레피루딘 및 1가 아르가트로반과 같은 항트롬빈 단백질 치료제/트롬빈 억제제를 포함한다.
대표적인 혈소판 응집 억제제는 프라바스타틴, 플라빅스(클로피도그렐 중황산염), 플레탈(실로스타졸), 이피언트(프라수그렐), 아그레녹스(아스피린 및 디피리다몰), 브릴린타(티카그렐로), 카플라시주맙, 켄그렐(칸그렐로), 페르산틴(디피리다몰), 티클리드(티클로피딘), 요스프랄라(아스피린 및 오메프라졸)를 포함한다.
소분자 공유 CoV 3CLpro 억제제
대표적인 소분자 공유 CoV 3CLpro 억제제에는 다음 화합물을 포함한다:
Figure pct00189
,,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
및
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비-공유 CoV 3CLpro 억제제
대표적인 비-공유 CoV 3CLpro 억제제는 다음을 포함한다:
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
및
Figure pct00199
SARS-CoV PLpro 억제제
대표적인 SARS-Cov PLpro 억제제는 다음을 포함한다:
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
Figure pct00204
및
Figure pct00205
부가적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
및
Figure pct00210
사용될 수 있는 추가 화합물
병용 요법에 사용될 수 있는 추가 화합물 및 화합물 부류는 다음을 포함한다: 단일클론 항체(mAb)를 포함한 항체, 아르비돌(우미페노비르), 악템라(토실리주맙), APN01 (Aperion Biologics), ARMS-1 (세틸피리디늄 클로라이드(CPC)를 포함함), ASC09 (Ascletis Pharma), AT-001 (Applied Therapeutics Inc.) 및 기타 알도스 환원효소 억제제(ARI), ATYR1923 (aTyr Pharma, Inc.), 아비프타딜(Relief Therapeutics), 아즈부딘, 벰센티닙, BLD-2660 (Blade Therapeutics), 베바시주맙, 브렌소카팁, 칼퀀스(아칼라브루티닙), 카모스타트 메실레이트(TMPRSS2 억제제), 캄렐리주맙, CAP-1002 (Capricor Therapeutics), CD24Fcm, 클레부딘, (OncoImmune), CM4620-IE (CalciMedica Inc., CRAC 채널 억제제), 콜히친, 회복기 혈장, CYNK-001 (Sorrento Therapeutics), DAS181 (Ansun Pharma), 데스페랄, 디피리다몰(페르산틴), 도시파르스타트 나트륨(DSTAT), 두벨리십, 에쿨리주맙, EIDD-2801 (Ridgeback Biotherapeutics), 에마팔루맙, 파드라시클립(CYC065) 및 셀리시클립(로스코비틴)(사이클린-의존성 키나제(CDK) 억제제), 파시가(다파글리플로진), 파빌라비르/파비피라비르/T-705/아비간, 갈리데시비르, 가노보(다노프레비르), 길레냐(핑골리모드)(스핑고신 1-인산염 수용체 조절제), 김실루맙, IFX-1, 일라리스(카나키누맙), 정맥 면역 글로불린, 이버멕틴(임포틴 α/β 억제제), 칼레트라/알루비아(로피나비르/리토나비르), 케브자라(사릴루맙), 키네레트(아나킨라), LAU-7b(펜레티니드), 렌질루맙, 레론리맙(PRO 140), LY3127804 (항-Ang2 항체), 류킨(사그라모스팀, 과립구 대식세포 집락 자극 인자), 로사르탄, 발사르탄, 및 텔미사르탄(안지오텐신 II 수용체 길항제), 메플라주맙, 메타블록(LSALT 펩티드, DPEP1 억제제), 메틸프레드니솔론 및 기타 코르티코스테로이드, MN-166 (이부딜라스트, 대식세포 이동 억제 인자(MIF) 억제제), MRx-4DP0004 (비피도박테리움 브레베의 변종, 4D Pharma), 나파모스타트(세린 프로테아제 억제제), 타미플루와 같은 뉴라미니다제 억제제(오셀타미비르), 니타족사니드(뉴클레오캡시드(N) 단백질 억제제), 니볼루맙, OT-101 (Mateon), 노바페론(인공 인터페론), 오파가닙(옐리바)(스핑고신 키나아제-2 억제제), 오틸리맙, PD-1 차단 항체, 페그인터페론, 예컨대 페그인터페론 람다, 펩시드(파모티딘), 피클리데노손(A3 아데노신 수용체 작용제), 프레즈코빅스(다루나비르), PUL-042 (Pulmotect, Inc., 톨-유사 수용체(TLR) 결합제), Rebif(인터페론 베타-1a), RHB-107(우파모스타트)(세린 프로테아제 억제제, RedHill Biopharma Ltd.), 셀리넥소르(핵 수출의 선택적 억제제(SINE)), SNG001(Synairgen, 흡입 인터페론 베타-1a), 솔나타이드, 간엽줄기세포를 포함한 줄기세포, MultiStem(Athersys), 및 PLX(Pluristem Therapeutics), 실반트(실툭시맙), 티모신, TJM2 (TJ003234), 트라디피탄트(뉴로키닌-1 수용체 길항제), 트루바다(엠트리시타빈 및 테노포비르), 울토미리스(라불리주맙-cwvz), 바제게판트(CGRP 수용체 길항제 또는 차단제), 및 조플루자(발록사비르 마르복실).
용도변경 항바이러스제
다른 바이러스에 대해 활성인 제제를 포함하여 다수의 약학적 제제가 Covid-19에 대해 평가되었고 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물 중 임의의 것은 본 명세서에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. 대표적인 화합물은 로피나비르, 리토나비르, 니클로사미드, 프로마진, PNU, UC2, 시난세린(SQ 10,643), 칼미다졸륨(C3930), 탄닌산, 3-이소테아플라빈-3-갈레이트, 테아플라빈-3,3'-디갈레이트, 글리시리진, S-니트로소-N-아세틸페니실라민, 넬피나비르, 니클로사미드, 클로로퀸, 하이드록사이클로로퀸, 5-벤질옥시그라민, 리바비린, 인터페론(IFN)-α, IFN-β 및 이들의 페길화 버전과 같은 인터페론, 뿐만 아니라 이들 화합물과 리바비린, 클로르프로마진 염산염, 트리플루프로마진 염산염, 젬시타빈, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙 및 이마티닙의 조합을 포함한다.
VIII. 약학적 조성물
엔테로바이러스를 포함하는 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 E형 간염 바이러스를 포함하는 헤페비리대 바이러스에 감염되고 선택적으로 노로바이러스에 동시 감염된 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 숙주는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 존재에서 효과적인 양의 활성 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 염을 환자에게 투여함에 의해 치료될 수 있다. 활성 물질은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 국소 또는 흡입에 의해 또는 액체 또는 고체 형태로 폐관으로의 다른 형태의 전달에 의해 투여될 수 있다.
화합물의 바람직한 용량은 1일당 수령체의 체중의, 약 0.01 내지 약 10mg/kg, 보다 일반적으로 약 0.1 내지 5mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2mg/kg의 범위 내일 것이다. 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 유효 복용량 범위는 전달되는 모 화합물의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 염 또는 전구약물이 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 복용량은 염 또는 전구약물의 중량을 사용하여 상기와 같이 추정될 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.
화합물은 단위 복용량 형태당 7 내지 600mg, 바람직하게는 70 내지 600mg의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 복용량 형태 단위로 편리하게 투여된다. 1-400mg의 경구 복용량이 일반적으로 편리한다.
약물 조성물 내 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 의존할 것이다. 복용량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 것이라는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해 특정 투여 요법은 개별적 필요 및 조성물의 투여를 감독하거나 투여하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하고, 본 명세서에 기재된 농도 범위는 예시일 뿐이고 청구된 조성물의 범주 또는 실행을 제한하려는 것이 아니다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있도록 다수의 더 작은 용량으로 분할될 수 있다.
경구 제형
활성 화합물의 바람직한 투여 방식은 경구이지만, 특정 환자의 경우 멸균 주사 형태가 sc, ip 또는 iv로 제공될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 그것은 젤라틴 캡슐에 인클로징되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 임의의 다음 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 자당 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 부가하여, 단위 복용량 형태는 복용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어 당, 셸락 또는 기타 장용제의 코팅을 함유할 수 있다.
화합물은 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 외에 감미제로서 자당과 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.
화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구약물 또는 염은 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 항생제, 항진균제, 항-염증제 또는 기타 항바이러스 화합물과 같은 원하는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질알코올, 메틸파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성의 조절용 제제. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제작된 다중 용량 바이알에 포장될 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)이다.
경피 제형
일부 실시형태에서, 조성물은 FDA 승인 효능제 로티지틴 경피(Neupro 패치)에 사용되는 것과 같은 경피 제형의 형태로 존재한다. 또 다른 적합한 제형은 "파킨슨증 치료를 위한 경피 치료 시스템"이라는 제목의 미국 공개 번호 20080050424에 기술된 것이다. 이 제형은 실리콘 또는 아크릴레이트계 접착제를 포함하고, 활성 물질에 대한 매트릭스의 용해 능력을 증가시키기에 효과적인 양으로 활성 물질에 대한 증가된 용해도를 갖는 첨가제를 포함할 수 있다.
경피 제형은 지지층, 활성 물질-함유 자가-접착 매트릭스, 및 사용 이전에 제거되어야 하는 보호 필름을 포함하는 단일-상 매트릭스일 수 있다. 보다 복잡한 실시형태는 비-접착성 층 및 대조군 막을 또한 함유할 수 있는 다중-층 매트릭스를 함유한다. 폴리아크릴레이트 접착제가 사용되는 경우, 아연, 칼슘, 알루미늄과 같은 다가 금속 이온 또는 알루미늄 아세틸아세토네이트 및 티타늄 아세틸아세토네이트와 같은 티타늄 이온과 가교될 수 있다.
실리콘 접착제가 사용되는 경우 그것은 전형적으로 폴리디메틸실록산이다. 그러나, 예를 들어 에틸기 또는 페닐기와 같은 다른 유기 잔기는 원칙적으로 메틸기 대신에 존재할 수 있다. 활성 화합물이 아민이기 때문에 아민-내성 접착제를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 대표적인 아민-내성 접착제는, 예를 들어 EP 0 180 377에 기재되어 있다.
대표적인 아크릴레이트계 고분자 접착제는 아크릴산, 아크릴아미드, 헥실아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 글리시딜아크릴레이트, 메타크릴산, 메타크릴아미드, 헥실메타크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 옥틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 글리시딜메타크릴레이트, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈, 및 이의 조합을 포함한다.
접착제는 활성 물질에 대한 적절한 용해 능력을 가져야 하고 활성 물질은 매트릭스 내에서 가장 잘 이동할 수 있어야 하며, 접촉 표면을 통해 피부로 통과할 수 있어야 한다. 당업자는 활성 물질의 적절한 경피 수송을 갖는 경피 제형을 용이하게 제형화할 수 있다.
특정 약학적으로 허용가능한 염은 활성 물질이 각질층의 장벽을 통과하도록 도울 수 있기 때문에 경피 제형에 사용하기에 더 바람직한 경향이 있다. 예는 스테아르산 및 올레산 염과 같은 지방산 염을 포함한다. 올레에이트 및 스테아레이트 염은 상대적으로 친유성이고 피부에 침투 촉진제로 작용할 수도 있다.
투과 증진제가 또한 사용될 수 있다. 대표적인 투과 증진제는 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드, 글리세롤 또는 그 지방산 에스테르, N-메틸피롤리돈, 테르펜, 예컨대 리모넨, 알파-피넨, 알파-테르피네올, 카르본, 카르베올, 리모넨 옥사이드, 피넨 옥사이드, 및 1,8-유칼립톨을 포함한다.
패치는 일반적으로 활성제를 에탄올 또는 다른 적합한 유기 용매에 용해 또는 현탁시킨 다음, 교반하면서 접착제 용액을 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 추가적인 보조 물질은 접착 용액, 활성 물질 용액 또는 활성 물질-함유 접착 용액에 첨가될 수 있다. 그런 다음 용액을 적절한 시트 상에 코팅하고, 용매를 제거하고, 지지층을 매트릭스 층 상에 적층하고, 패치를 전체 적층에서 펀칭할 수 있다.
폐 투여용 제형
일부 실시형태에서, 화합물은 폐관에 (즉, 폐 투여를 통해) 투여된다. 일 특정 실시형태에서, 폐 투여는 비강, 경구 흡입, 또는 둘 모두에 의한 것과 같이, 전형적으로 입자 또는 액적 형태의 화합물의 흡입을 포함한다. 입자 또는 액적은 2회 이상의 개별 투여(용량)로 투여될 수 있다.
이 실시형태의 일 양태에서, 입자는 에어로졸(즉, 기체 매질 중에 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 입자의 안정한 분산액 또는 현탁액의 액적)로서 제형화될 수 있다. 에어로졸에 의해 전달되는 입자는 중력 침강, 관성 충돌 및/또는 확산에 의해 기도에 침착될 수 있다. 에어로졸을 생성하기 위한 임의의 적절한 장치가 사용될 수 있으며, 압력계 흡입기(pMDI), 분무기, 건조 분말 흡입기(DPI) 및 연무 흡입기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 특정 실시형태에서, 방법은 분무를 통해 에어로졸화된 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 입자의 흡입을 포함한다. 분무기는 일반적으로 입자 또는 이의 현탁액의 흡입가능한 에어로졸 액적을 생성하기 위해 압축 공기 또는 초음파 동력을 사용한다. 이 실시형태에서, 분무는 입자 또는 그의 현탁액의 에어로졸 액적의 대상체에 폐 전달을 초래한다.
또 다른 실시형태에서, 방법은 pMDI를 통해 에어로졸화된 입자의 흡입을 포함하며, 여기서 입자 또는 이의 현탁액은 계량 밸브로 밀봉된 가압된 용기에 적어도 하나의 액화 가스를 함유하는 적절한 추진제 시스템(하이드로플루오로알칸(HFA)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)에 현탁된다. 밸브의 작동은 입자 또는 이의 현탁액의 에어로졸 스프레이의 계량된 용량의 전달을 초래한다.
생분해성 입자는 본 명세서에 기재된 화합물의 제어된-방출 및 전달을 위해 사용될 수 있다. 호흡기로 치료제의 전달을 위한 에어로졸이 개발되었다. Adjei, A. and Garren, J. Pharm Res. 7, 565-569 (1990); 및 Zanen, P. and Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm. 114, 111-115 (1995).
호흡기는 구인두와 후두를 포함한 상기도, 그 다음으로 기관지 및 세기관지로 분기되어 지는 기관을 포함하는 하기도를 포괄한다. 상기도 및 하기도를 전도 기도라고한다. 그런 다음 말단 세기관지는 호흡 세기관지로 나뉘어 그 다음 궁극적인 호흡 구역인 폐포 또는 심폐로 이어진다. Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313, 1990. 심폐 또는 폐포는 전신 약물 전달을 위한 흡입 치료 에어로졸의 주요 표적이다.
따라서, 항바이러스 입자를 심폐(즉, 폐의 폐포 영역)에 전달하는 것이 중요할 수 있다. 상대적으로 큰 입자는 구강인두강에 갇히는 경향이 있어 흡입된 약물의 과도한 손실을 초래할 수 있다. 상대적으로 더 작은 입자는 심폐로 전달될 수 있지만 식균될 수 있다. 구강인두강에 과도한 포획을 피하기에 충분히 가벼운 비교적 큰 입자(식균작용을 피하기 위한 크기)를 전달하는 한 가지 방법은 다공성 입자를 사용하는 것이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 폐의 폐포 영역으로 전달하기 위한 입자는 미국 특허 번호 6,977,087에 기재된 바와 같은 다공성의 "공기역학적으로-가벼운" 입자이다. 공기역학적으로 가벼운 입자는 생분해성 물질로 만들 수 있고 전형적으로 탭 밀도가 0.4g/㎤ 미만이고 질량 평균 직경이 5μm에서 30μm 사이이다. 입자는 생분해성 고분자와 같은 생분해성 물질로 형성될 수 있다. 예를 들어, 입자는 본 명세서에 통합된 적어도 하나의 아미노산 기를 갖는 선형 알파-하이드록시-산 폴리에스테르 골격 및 폴리에스터 골격에서 아미노산으로부터 연장되는 적어도 하나의 폴리(아미노산) 측쇄로 이루어진 관능화된 폴리에스테르 그래프트 공중합체로 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 큰 평균 직경, 예를 들어 5μm 초과를 갖는 공기역학적으로 가벼운 입자는 폐의 폐포 영역으로 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
나노미립자 조성물
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 나노미립자 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 제어된 방출 나노미립자 제형은 투여될 나노미립자 활성제 및 투여에 이어 제제의 방출을 연장시키는 기능을 하는 속도-조절 중합체를 포함한다. 이 실시형태에서, 조성물은 투여에 이어 약 2 내지 약 24시간 또는 최대 30일 이상 범위의 기간 동안 활성제를 방출할 수 있다. 활성제의 나노미립자 형태를 포함하는 대표적인 제어된 방출 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 8,293,277에 기재되어 있다.
나노미립자 조성물은 비-가교결합된 표면 안정화제가 그의 표면 상에 흡착되거나 그와 회합된, 본 명세서에 기재된 활성제의 입자를 포함한다.
나노미립자의 평균 입자 크기는 전형적으로 약 800nm 미만, 보다 전형적으로 약 600nm 미만, 더욱 더 전형적으로 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 100nm 미만, 또는 약 50nm 미만이다. 이 실시형태의 일 양태에서, 활성제 입자의 적어도 50%는 광산란 기술에 의해 측정될 때 각각 약 800, 600, 400, 300, 250, 100 또는 50nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다.
다양한 표면 안정화제가 전형적으로 나노미립자 조성물과 함께 사용되어 입자가 덩어리지거나 뭉치는 것을 방지한다. 대표적인 표면 안정화제는 젤라틴, 레시틴, 덱스트란, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 염화 벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 틸록사폴, 폴록사머, 폴록사민, 폴록사민 908, 나트륨 설포숙신산의 디알킬에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트, 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), SA9OHCO, 데카노일-N-메틸글루카미드, n-데실-D-글루코피라노사이드, n-데실-D-말토피라노사이드, n-도데실-D-글루코피라노사이드, n-도데실-D-말토사이드, 헵타노일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-D-글루코피라노사이드, n-헵틸-D-티오글루코사이드, n-헥실-D-글루코피라노사이드, 노나노일-N-메틸글루카미드, n-노닐-D-글루코피라노사이드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-D-글루코피라노사이드, 및 옥틸-D-티오글루코피라노사이드로 구성된 군에서 선택된다. 리소자임은 또한 나노미립자 조성물에 대한 표면 안정화제로 사용될 수 있다. 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA)-나노입자와 같은 특정 나노입자는 정맥내(IV) 또는 피하(SQ)로 투여될 때 간을 표적화하는 것으로 알려져 있다.
일 실시형태에서, 나노입자 또는 다른 약물 전달 비히클은 간에 표적화된다. 하나의 이러한 유형의 간-표적화된 약물 전달 비히클은 Park, et al., Mol Imaging. Feb 2011; 10(1): 69-77에 기재되어 있고, Glypican-3(GPC3)을 분자 표적으로 사용한다. Park은 만성 지속성 간염에 의해 자주 발생하는 원발성 간암인 간세포 암종(HCC)에 이 표적을 사용하는 것을 교시한다.
이 실시형태의 일 양태에서, 이 약물 전달 비히클은 또한 바이러스 감염을 치료하기 위해 간에 치료제를 표적화하는데 사용된다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물은 항암 용도를 갖기 때문에, 이 유형의 시스템은 화합물을 간에 표적화하고 간암을 치료할 수 있다. GPC3은 정상적인 성인 조직에서는 발현되지 않지만 인간 HCC의 최대 80%에서 유의하게 과-발현되는 헤파란 설페이트 프로테오글리칸이다. GPC3은 예를 들어 항체-매개된 표적화 및 결합을 사용하여 표적화될 수 있다(Hsu, et al., Cancer Res. 1997; 57:5179-84 참고).
간을 표적화하는 다른 유형의 약물 전달 시스템은 미국 특허 번호 7,304,045에 기술되어 있다. '045 특허는 표적 세포에 리간드가 있는 갈락토사민과 접합된 제1 리간드-매개된 표적화 나노입자를 포함하는 이중-입자 종양 또는 암 표적화 시스템을 개시한다. 제1 나노입자는 폴리(γ-글루탐산)/폴리(락타이드) 블록 공중합체 및 n 항바이러스 화합물을 포함하며, 이는 이 경우에 본 명세서에 기재된 화합물이고, '045 특허에서는 간사이클로비어였다. 제2 나노입자는 폴리(γ-글루탐산)/폴리(락타이드) 블록 공중합체, 내피 세포-특이적 프로모터 및 (헤르페스-심플렉스-바이러스)-(티미딘 키나아제) 유전자 구축된 플라스미드를 포함하고, 향상된 투과성과 유지-매개된 표적화를 제공한다. 제1 및 제2 나노입자는 간에 전달하도록 구성된 용액에서 혼합된다. 치료되어 지는 장애가 간 종양 또는 암인 경우, 전달은 간 종양 또는 암에 직접적으로 또는 인접하여 될 수 있다.
나노입자가 제형화될 수 있는 대표적인 속도 조절 중합체는 키토산, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아라비아 검, 한천, 구아 검, 시리얼 검, 덱스트란, 카제인, 젤라틴, 펙틴, 카라기난, 왁스, 셸락, 수소화된 식물성 기름, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 폴리(에틸렌)옥사이드, 알킬 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 친수성 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 폴리(알킬메타크릴레이트), 폴리(비닐 아세테이트), 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유도된 중합체 및 그 각각의 에스테르, 및 아크릴산 또는 메타크릴산으로부터 유도된 공중합체 및 그 각각의 에스테르를 포함한다.
나노미립자 조성물을 제조하는 방법은 예를 들어 둘 모두 "약학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,518,187 및 5,862,999; "약학적 물질을 분쇄하는 연속적 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,718,388; 및 "나노입자를 함유하는 치료 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,510,118에 기재되어 있다.
나노미립자 조성물은 또한, 예를 들어 "살균 동안 입자 응집을 방지하기 위한 이온 운점 수정자의 사용"에 관한 미국 특허 번호 5,298,262; "동결건조 동안 입자 크기 성장을 감소시키는 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,302,401; "의료 영상에 유용한 X-선 조영제 조성물"에 관한 미국 특허 번호 5,318,767; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한 나노미립자 X-선 혈액 풀 조영제용 신규 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,326,552; "요오드화 방향족 프로판디오에이트를 사용한 X-선 영상의 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,328,404; "나노입자 응집을 감소시키기 위한 하전된 인지질의 사용"에 관한 미국 특허 번호 5,336,507; 입자 응집을 방지하고 안정성을 증가시키기 위한 Olin 10-G를 포함하는 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,340,564; "멸균 동안 나노미립자 응집을 최소화하기 위한 비-이온성 운점 수정자의 사용"에 관한 미국 특허 번호 5,346,702; "초소형 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국 특허 번호 5,349,957; "살균 동안 입자 응집을 방지하기 위한 정제된 표면 개질제의 사용"에 관한 미국 특허 번호 5,352,459; 둘 모두 "표면 개질된 항암 나노입자"에 관한 미국 특허 번호 5,399,363 및 5,494,683; "자기 공명 향상제로서의 수불용성 비-자성 망간 입자"에 관한 미국 특허 번호 5,401,492; "나노미립자 안정제로서 틸록사폴의 사용"에 관한 미국 특허 번호 5,429,824; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한 나노미립자 X-선 혈액 풀 조영제 제조 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,447,710; "의료 영상에 유용한 X-선 조영제 조성물"에 관한 미국 특허 번호 5,451,393; "약학적으로 허용가능한 점토와 조합된 경구 위장 진단 X-선 조영제의 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,466,440; "응집을 감소시키기 위해 하전된 인지질을 함유하는 나노입자 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,470,583; "혈액 풀 및 림프계 영상화를 위한 X-선 조영제로서의 나노미립자 진단 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국 특허 번호 5,472,683; "혈액 풀 및 림프계 영상화를 위한 X-선 조영제로서의 나노미립자 진단 이량체"에 관한 미국 특허 번호 5,500,204; "나노미립자 NSAID 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,518,738; "X-선 조영제로 사용되는 나노미립자 요오도디프아미드 유도체"에 관한 미국 특허 번호 5,521,218; "혈액 풀 및 림프계 영상화를 위한 나노미립자 진단 디아트리족시 에스테르 X-선 조영제"에 관한 미국 특허 번호 5,525,328; "나노입자를 포함하는 X-선 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국 특허 번호 5,543,133; "표면 개질된 NSAID 나노입자"에 관한 미국 특허 번호 5,552,160; "소화성 오일 또는 지방산에서 나노미립자 분산액으로 화합물의 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,560,931; "나노입자용 표면 개질제로서의 폴리알킬렌 블록 공중합체"에 관한 미국 특허 번호 5,565,188; "나노입자 조성물용 안정제 코팅으로서 황산화 비-이온성 블록 공중합체 계면활성제"에 관한 미국 특허 번호 5,569,448; "소화성 오일 또는 지방산에서 나노미립자 분산액으로 화합물의 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,571,536; "혈액 풀 및 림프계 영상화를 위한 X-선 조영제로서의 나노미립자 진단 혼합 카르복실산 무수물"에 관한 미국 특허 번호 5,573,749; "진단 영상화 X-선 조영제"에 관한 미국 특허 번호 5,573,750; "보호 덮개가 있는 재분산성 나노미립자 필름 매트릭스"에 관한 미국 특허 번호 5,573,783; "고분자량 선형 폴리(에틸렌 산화물) 중합체에 의해 안정화된 나노입자를 사용하여 GI 관 내 부위-특이적 접착"에 관한 미국 특허 번호 5,580,579; "약학적으로 허용가능한 점토와 조합된 경구 위장 치료제의 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,585,108; "나노미립자 조성물용 안정제 코팅으로서의 부틸렌 산화물-에틸렌 산화물 블록 공중합체 계면활성제"에 관한 미국 특허 번호 5,587,143; "분산 안정제로 하이드록시프로필 셀룰로스를 사용하는 밀링된 나프록센"에 관한 미국 특허 번호 5,591,456; "비-이온성 및 음이온성 안정제에 의해 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,593,657; "나노결정용 당 기반 계면 활성제"에 관한 미국 특허 번호 5,622,938; "경구 위장 진단용 X-선 조영제 및 경구 위장 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국 특허 번호 5,628,981; "혈액 풀 및 림프계 영상화를 위한 X-선 조영제로서의 나노미립자 진단 혼합 탄산 무수물"에 관한 미국 특허 번호 5,643,552; "약학적 물질을 분쇄하는 연속적 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,718,388; "이부프로펜의 R(-) 거울상이성질체를 함유하는 나노입자"에 관한 미국 특허 번호 5,718,919; "베클로메타손 나노입자 분산액을 함유하는 에어로졸"에 관한 미국 특허 번호 5,747,001; "정맥내 투여된 나노미립자 제형 유발된 생리학적 이상반응의 감소"에 관한 미국 특허 번호 5,834,025; "셀룰로오스 표면 안정화제를 사용한 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정성 제형"에 관한 미국 특허 번호 6,045,829; "셀룰로오스 표면 안정화제를 사용하여 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정질 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 6,068,858; "나노미립자 나프록센의 주사용 제형"에 관한 미국 특허 번호 6,153,225; "나노미립자 나프록센의 새로운 고체 용량 형태"에 관한 미국 특허 번호 6,165,506; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정 제형을 사용하여 포유동물을 치료하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 6,221,400; "나노입자 분산을 함유하는 분무 에어로졸"에 관한 미국 특허 번호 6,264,922; "나노입자 조성물에서 결정 성장 및 입자 응집을 방지하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 6,267,989; "나노미립자 조성물용 표면 안정화제로서의 PEG-유도체화 지질의 용도"에 관한 미국 특허 번호 6,270,806; "급속히 붕해하는 고체 경구 복용량 형태"에 관한 미국 특허 번호 6,316,029; "중합체성 표면 안정화제 및 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트의 상승적 조합을 포함하는 고형 용량 나노미립자 조성물"에 관한 미국 특허 번호 6,375,986; "양이온성 표면 안정화제를 갖는 생체접착성 나노미립자 조성물"에 관한 미국 특허 번호 6,428,814; "소규모 밀"에 관한 미국 특허 번호 6,431,478 및 "상부 및/또는 하부 위장관으로 약물 전달을 표적화하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 6,432,381에 기재되어 있으며, 그 모두는 참고로 구체적으로 포함된다. 부가하여, "제어 방출 나노미립자 조성물"에 관해 2002년 1월 31일 공개된 미국 특허 출원 번호 20020012675 A1은 나노미립자 조성물을 기술하고 참고로 구체적으로 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 나노입자 제형은 또한 전구약물 또는 염의 형태로, 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 E형 간염 바이러스를 포함하는 헤페비리대 과에서의 바이러스에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
무정형 소입자 조성물은, 예를 들어 "미립자 조성물 및 항균제로서의 그의 용도"에 관한 미국 특허 번호 4,783,484; "수-불용성 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 4,826,689; "불용성 화합물로부터 균일한-크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국 특허 번호 4,997,454; "내부에 가스 기포를 포획하기 위한 균일한 크기의 초소형 비-응집 다공성 입자 및 방법"에 관한 미국 특허 번호 5,741,522; 및 "초음파 후방 산란 향상을 위한 초소형 다공성 입자"에 관한 미국 특허 번호 5,776,496에 기재되어 있다.
제어된 방출 제형
바람직한 실시형태에서, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제어된 방출 제형과 같이 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 담체로 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅된 화합물을 사용하여 위산에 의한 절단을 보호할 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 물질은 또한 상업적으로 얻을 수 있다.
리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체로 감염된 세포를 표적화하는 리포솜을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 바람직하다. 이들은 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811(참조에 의해 포함됨)에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 적절한 지질(들)(예컨대 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시킨 다음 그것이 증발되어 건조된 지질의 박막을 용기의 표면 상에 남김으로써 제조될 수 있다. 그런 다음 활성 화합물의 수용액이 용기 안으로 도입된다. 그런 다음 용기를 손으로 휘저어 용기의 측면에서 지질 물질을 제거하고 지질 응집체를 분산시켜 이에 의해 리포솜 현탁액을 형성한다.
본 발명을 기술하는데 사용된 용어는 일반적으로 사용되고 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음 약어는 지시된 의미를 갖는다:
Boc2O 디-tert-부틸 디카보네이트
CbzCl 벤질 클로로포르메이트
CDI N,N'-카르보닐디이미다졸
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필 에틸 아민(H
Figure pct00211
nig 염기)
DMSO 디메틸설폭사이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
KOAC 아세트산칼륨
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MePPh3Br 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
min 분
Py.SO3 삼산화황 피리딘 착물
rt 또는 RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMSCF3 트리메틸(트리플루오로메틸)실란
에어로졸을 추가해야 함 (흡입성 치료제)
호흡기 바이러스용
IX. 활성 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
활성 화합물의 손쉬운 제조를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고 공지된 방법의 선택적 조합의 결과이다. 본 명세서에 개시된 화합물은 하기에 상세히 기재된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 어떠한 방식으로도 그 범주를 제한하지 않으면서 세부 사항의 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
다양한 반응 도식은 아래에 요약되어 있다.
도식 1은 본 발명의 활성 화합물의 합성, 및 특히 화합물 A에 대한 합성 접근법의 비-제한적 예이다.
도식 2는 본 발명의 중간체의 합성, 및 특히 화합물 XVI, XVIII, XIX 및 XXI에 대한 합성 접근법의 비-제한적 예이다.
도식 3은 본 발명의 활성 화합물의 합성, 및 특히 화합물 B-D에 대한 합성 접근법의 비-제한적 예이다.
도식 4는 본 발명의 활성 화합물의 합성, 및 특히 화합물 E에 대한 합성 접근법의 비-제한적 예이다.
식 A의 화합물은 일반 식 I의 아미노산 유도체와 알코올의 1차 반응에 의해 제조될 수 있다. 그 다음 중간체 II는 예를 들어 Et3N과 같은 염기의 존재에서 Boc2O로 처리한 다음 LiHMDS와 같은 염기의 존재에서 일반 식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 N-보호될 수 있다. 일반 식 V의 시아노 유도체를 그 다음 환원시키고 최종적으로 고리화하여 VII를 수득할 수 있다. 중간체 VII는 예를 들어 Boc가 보호기로 사용될 때 TFA의 존재에서 탈보호될 수 있고 EDC 및 HOBt와 같은 펩티드 커플링 시약의 존재에서 일반 식 VIII의 아미노산과 반응할 수 있다. 예를 들어, 탈보호 후, Boc가 보호기로 사용될 때 TFA의 존재에서, 일반 식 IX의 화합물은 EDC 및 HOBt와 같은 펩티드 커플링 시약의 존재에서, NaHCO3와 같은 염기의 존재에서 할로겐화된 시약 XI 및 일반 식 X의 아미노산의 반응에 의해 제조된, 화합물 XII와 반응할 수 있다. 일반 식 XIII의 에스테르는 그 다음 예를 들어 LiAlH4로 환원되어 일반 식 A의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00212
도식 1 화합물 A에 대한 합성 접근법
식 XVI, XVIII, XIX 및 XXI의 중간체는 먼저 일반 식 VI의 화합물을 환원제, 예컨대 예를 들어 LiBH4로 환원시킨 후 산화시켜 일반 식 XIV의 알데히드를 형성한 다음 화합물 XV, XVII, XX 또는 MePPh3Br과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00213
도식 2 중간체 XVI, XVIII, XIX 및 XXI에 대한 합성 접근법
식 B-D의 화합물은 예를 들어 Boc가 보호기로 사용될 때 TFA의 존재에서 일반 식 XVI, XVIII 또는 XXI의 화합물을 먼저 탈보호하고, EDC 및 HOBt 같은 펩티드 커플링 시약의 존재에서 일반 식 XII의 카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00214
도식 3 화합물 B-D에 대한 합성 접근법
식 E의 화합물은 예를 들어 Boc가 보호기로서 사용될 때 TFA의 존재에서 일반 식 XIX의 화합물을 먼저 탈보호하고; EDC 및 HOBt 같은 펩티드 커플링 시약의 존재에서 일반 식 XII의 카르복실산과의 반응 및 예를 들어 mCPBA를 사용한 에폭시화에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00215
도식 3 화합물 E에 대한 합성 접근법
구체적인 실시예
본 발명을 대표하는 특정 화합물을 다음 실시예 및 반응 순서에 따라 제조하였다; 반응 순서를 묘사하는 실시예 및 도표는 발명의 이해를 돕기 위해 예시로서 제공되며, 이후에 이어지는 청구범위에 제시된 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 화합물은 또한 본 발명의 추가 화합물을 생성하기 위한 후속 실시예에서 중간체로서 사용될 수 있다. 어떠한 반응에서도 수득된 수율을 최적화하려는 시도가 반드시 이루어지지는 않았다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약의 일상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 방법을 알고 있을 것이다.
무수 용매는 Aldrich Chemical Company, Inc.(위스콘신주 밀워키 소재) 및 EMD Chemicals Inc.(뉴저지주 깁스타운 소재)에서 구입했다. 시약은 상업적 공급원에서 구입했다. 달리 명시되지 않는 한, 실시예에 사용된 물질은 쉽게 입수할 수 있는 상업적 공급업체로부터 얻거나 화학 합성 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법에 의해 합성되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 실온에서 Bruker Ascend™ 400MHz 푸리에 변환 분광계에서 취하여 내부 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 보고되었다. 중수소 교환, 디커플링 실험 또는 2D-COSY를 수행하여 양성자 할당을 확인했다. 신호 다중도는 s(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), t(삼중선), q(사중선), br(광범위), bs(광범위 단일선), m(다중선)으로 표시된다. 모든 J-값은 Hz 단위이다. 질량 스펙트럼은 전자분무 기술을 사용하여 Micromass Platform LC 분광계 상에서 결정되었다. 분석 TLC는 Sigma-Aldrich® 알루미늄 지지 실리카겔(25μm) 플레이트 상에서 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 통해 수행되었다.
실시예 1
Figure pct00216
디메틸 (2S,4S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-시아노에틸)펜탄디오에이트 ( 2 )
THF(180mL) 내 N-Boc-L-글루탐산 디메틸 에스테르(1, 16.5g, 60.0mmol)의 용액에 THF 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(130mL, 1M, 130mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 동시에, 3-브로모프로피오니트릴(9.63g, 71.9mmol)을 -70℃ 이하의 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 이음이온 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl(80mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, EtOAc(140mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(100mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 생성물 2(5.25g, 27%)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 5.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.38 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.62-2.65 (1H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 1.97-2.04 (4H, m), 1.44 (9H, s). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz) δ: 15.16, 27.31, 28.26, 34.47, 40.77, 51.55, 52.20, 52.60, 80.37, 118.70, 115.38, 172.36, 174.42. ESI-MS (m/z): 329.4 (M + H)+.
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 ( 4 )
PtO2(160mg, 0.65mmol)의 첨가 전에 수소화 플라스크에 화합물 2(2.15g, 6.55mmol), 5mL의 클로로포름 및 60mL의 메탄올을 넣었다. 생성된 혼합물을 수소 압력(50 Psi) 하에 실온에서 2일 동안 기계적으로 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 실리카 겔 패드 상에서 여과하였다. KOAc(1.27g, 13mmol)를 여액에 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 생성물 4를 무색 오일(1.21g, 62%, 2단계에 걸쳐)로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 6.41 (1H, s), 5.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.30-4.36 (1H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 2.38-2.42 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.47 (9H, s). 13C-NMR (CDC13, 100 MHz) δ: 21.54, 26.53, 28.29, 34.28, 37.97, 42.35, 51.70, 52.30, 79.81, 155.92, 173.18, 174.58. ESI-MS (m/z): 301.4 (M + H)+.
메틸 (5S,8S,11S)-5-(4-하이드록시벤질)-8-이소부틸-3,6,9-트리옥소-11-(((S)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-오에이트( 9 )
디옥산 내 4(300mg, 1.0mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조 HCl 염을 DCM(10mL)에 현탁하고 (tert-부톡시카르보닐)-L-류신(254mg, 1.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(169mg, 1.25mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(240mg, 1.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7mL, 4.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 6(262mg, 63%)을 얻었다. 화합물 6(200mg, 0.48mmol)을 1:2 TFA-DCM 용액(10mL)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 HCl 염을 DCM(10mL) 및 ((벤질옥시)카보닐)-L-티로신 8(166mg, 0.53mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(82mg, 0.61mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(161mg, 0.61mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.33mL, 1.92mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 9(170mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.39 - 7.20 (m, 5H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.80 - 6.65 (m, 2H), 5.13 - 4.94 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 17.8, 9.2, 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.5, 11.6, 4.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.52 (dtt, J = 13.3, 10.3, 4.4 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.04, 173.48, 172.75, 172.45, 156.89, 155.80, 136.77, 130.01, 128.05, 127.22, 114.83, 66.16, 56.45, 51.83, 51.43, 49.83, 41.56, 40.48, 37.32, 36.82, 32.76, 25.52, 24.31, 21.99, 20.85, 20.81.ESI-MS (m/z): 611.4 (M + H)+.
벤질 (( S )-1-((( S )-1-((( S )-1-하이드록시-3-(( S )-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 ( 10 )
THF(3mL) 내 9(120mg, 0.2mmol)의 용액에 LiBH4(THF 내 4M, 0.3mL, 1.2mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(15mL)로 켄칭하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물을 제공하여 10(83mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.44 - 7.23 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18 - 4.97 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 1H), 3.51 (qd, J = 11.0, 5.7 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 5H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.01, 173.42, 172.89, 157.15, 155.87, 136.70, 129.99, 128.05, 127.62, 127.55, 127.34, 114.88, 66.33, 64.15, 56.75, 52.22, 41.63, 40.51, 37.29, 36.60, 32.74, 25.66, 24.38, 22.11, 20.64, 20.56. ESI-MS (m/z): 583.5 (M + H)+.
벤질 (( S )-3-(4-하이드록시페닐)-1-((( S )-4-메틸-1-옥소-1-((( S )-1-옥소-3-(( S )-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 ( 11 )
디클로로메탄-DMSO(4:1, 1mL) 내 10(50mg, 0.086mmol)의 용액에 삼산화황 피리딘 착물(55mg, 0.34mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.06mL, 0.34mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(5mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 12/1)로 정제하여 생성물 11을 백색 고체(28mg, 56%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39-7.23 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 25.6, 12.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.23 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.4, 10.4 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 1.84 - 1.43 (m, 6H), 1.01-0.87 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.10, 173.55, 173.46, 172.89, 172.80, 157.02, 155.82, 136.75, 129.98, 128.05, 127.74, 127.51, 127.25, 114.84, 98.40, 98.32, 66.21, 56.57, 54.07, 53.77, 52.22, 50.72, 50.62, 41.62, 40.66, 40.59, 37.05, 37.02, 36.77, 30.50, 29.93, 25.43, 24.38, 24.32, 21.97, 20.85, 20.52. ESI-MS (m/z): 581.4 (M + H)+.
실시예 2
Figure pct00217
메틸 (5 R , 8 S , 11 S )-8-이소부틸-5-(나프탈렌-1-일메틸)-3, 6, 9-트리옥소-11-((( S )-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4, 7, 10-트리아자도데칸-12-오에이트 ( 13 )
화합물 13은 화합물 9의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)프로판산으로부터 제조하였다. 백색 고체 188mg (83% 수율). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 7H), 5.08 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 3H), 4.21 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.50 - 2.28 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 3H), 1.15 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H), 0.63-0.67 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.11, 173.65, 172.72, 172.29, 156.89, 136.72, 134.10, 132.56, 131.94, 128.48, 128.09, 127.63, 127.58, 127.37, 125.99, 125.37, 125.15, 123.33, 66.42, 56.53, 51.56, 51.36, 49.68, 41.51, 39.70, 37.24, 34.36, 32.53, 25.23, 23.64, 22.03, 20.66, 20.20. ESI-MS (m/z): 645.4 (M + H)+.
벤질 (( R )-1-((( S )-1-((( S )-1-하이드록시-3-(( S )-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 ( 14 )
화합물 10의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 13으로부터 제조됨. 백색 고체 83mg(75% 수율). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 14.7, 6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 6H), 5.12 (dd, J = 29.6, 12.4 Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 4.48 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 5H), 3.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.02 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 1.63 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 0.62-0.57 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.05, 173.35, 173.26, 156.99, 136.61, 134.11, 132.37, 131.90, 128.53, 128.15, 127.71, 127.67, 127.59, 127.46, 126.08, 125.45, 125.22, 123.32, 68.72, 66.53, 64.10, 56.79, 51.82, 41.58, 39.88, 37.18, 34.07, 32.70, 25.30, 23.46, 22.19, 21.74, 20.26, 20.04. ESI-MS (m/z): 617.4 (M + H)+.
벤질 (( R )-1-((( S )-4-메틸-1-옥소-1-((( S )-1-옥소-3-(( S )-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 ( 15 )
화합물 11의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 14로부터 제조됨. 백색 고체 13mg (41% 수율). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (tt, J = 18.1, 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 4.59 (dt, J = 21.6, 10.7 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 19.3, 9.6 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 18.8, 7.1 Hz, 4H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.17 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.44 (m, 8H), 1.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.03 - 0.85 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.08, 173.45, 173.43, 172.71, 172.61, 156.86, 136.69, 134.03, 133.09, 131.99, 128.45, 128.01, 127.53, 127.49, 127.27, 125.86, 125.26, 125.00, 123.28, 98.40, 98.32, 98.25, 66.26, 66.17, 55.83, 55.61, 52.36, 52.28, 52.22, 50.72, 50.54, 41.61, 40.64, 40.57, 40.29, 38.11, 37.08, 37.04, 34.53, 34.36, 30.44, 29.89, 26.44, 25.49, 25.46, 24.44, 24.38, 22.14, 21.92, 21.13, 20.90, 20.56. ESI-MS (m/z): 615.4 (M + H)+.
실시예 3
Figure pct00218
메틸 (5 S , 8 S , 11 S )-8-이소부틸-5-(나프탈렌-1-일메틸)-3, 6, 9-트리옥소-11-((( S )-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4, 7, 10-트리아자도데칸-12-오에이트 ( 17 )
화합물 17은 화합물 9의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)프로판산 16으로부터 제조하였다. 백색 고체 120mg (80% 수율). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 20.4, 7.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.01(2H, 물 피크와 중첩됨), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.54 (dt, J = 26.7, 11.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.03 - 0.85 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.04, 173.57, 173.48, 172.62, 172.48, 156.80, 136.69, 134.02, 133.05, 132.01, 128.45, 128.03, 127.51, 127.25, 125.86, 125.27, 125.01, 123.29, 66.16, 55.53, 51.98, 51.42, 49.92, 49.82, 41.55, 40.43, 37.33, 34.51, 32.78, 25.54, 24.36, 21.95, 20.87, 20.83. ESI-MS (m/z): 645.5 (M + H)+.
벤질 (( S )-1-((( S )-4-메틸-1-옥소-1-((( S )-1-옥소-3-(( S )-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 ( 19 )
화합물 19는 화합물 11의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 17로부터 합성하였다. 백색 고체 11mg (41% 수율). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (tt, J = 18.1, 9.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.17 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.55 (m, 7H), 1.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.08, 173.45, 173.43, 172.71, 172.61, 156.86, 136.69, 134.03, 133.09, 131.99, 128.45, 128.01, 127.53, 127.49, 127.27, 125.86, 125.26, 125.00, 123.28, 98.32, 98.25, 66.26, 66.17, 55.61, 52.36, 52.28, 52.22, 50.72, 50.54, 41.61, 40.64, 40.57, 40.29, 38.11, 37.08, 37.04, 34.53, 34.36, 30.44, 29.89, 26.44, 25.49, 25.46, 24.44, 24.38, 22.14, 21.92, 21.13, 20.90, 20.56. ESI-MS (m/z): 615.5 (M + H)+.
Figure pct00219
N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피라진e-2-카르복스아미드 ( 23 )
화합물 23은 화합물 11의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 6로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.09 (dd, J = 16.5, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 8.63 (td, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.37 (dt, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (ddd, J = 19.4, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.25 (td, J = 9.3, 8.4, 3.7 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.7, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 2.04 (tt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.58 (m, 4H), 1.07 - 0.82 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 587.5 (M + H)+.
Figure pct00220
N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피라진e-2-카르복스아미드 ( 29 )
화합물 29는 화합물 11의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 24로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.09 (dd, J = 20.6, 1.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 8.62 (tt, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 27.0, 7.3 Hz, 3H), 7.37 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 4.09 (dq, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (td, J = 15.6, 14.5, 5.2 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 19.6, 14.2, 9.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.89 (q, J = 10.7, 9.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 573.5 (M + H)+.
Figure pct00221
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (31)
THF-H2O(v/v=1:1, 50mL) 내 p-플루오로-L-페닐알라닌(2.56g, 13.98mmol), NaHCO3(1.76g, 21mmol), K2CO3(2.90g, 21mmol)의 용액에 CbzCl(2.2mL, 15.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 세정한 다음, 1N HCl을 첨가하여 수상의 pH를 pH = 1로 조정하였다. 수층을 최종적으로 에틸 아세테이트(30mL x 4)로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 증발 후 화합물 31(4.2g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.37 - 7.12 (m, 7H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 - 4.93 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.0, 9.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 173.61, 163.03, 160.62, 156.94, 136.74, 133.08, 133.05, 130.72, 130.64, 128.08, 127.61, 127.34, 114.78, 114.57, 66.20, 55.37, 36.45. 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d 4) δ -119.46 . LC-MS: m/z [M+H]+ C17H17FNO4에 대한 계산치: 318.1, 실측치: 318.2.
메틸 (5S,8S,11S)-5-(4-플루오로벤질)-8-이소부틸-3,6,9-트리옥소-11-(((S)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-오에이트 (33)
DCM(6.0mL) 내 화합물 32(230mg, 0.66mmol) 및 아미노산 31(250mg, 0.79mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(135mg, 1.0mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(190mg, 1.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.7mL, 4.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 NaCl 포화 용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 화합물 33(280mg, 69%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 5.16 - 4.94 (m, 2H), 4.42 (ddd, J = 8.3, 5.7, 3.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.78 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, J = 4H), 0.93 및 0.98 (2s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 175.01, 173.60, 173.51, 172.52, 172.45, 172.43, 163.01, 160.59, 156.90, 156.85, 136.79, 133.19, 133.15, 130.77, 130.69, 130.61, 128.03, 127.55, 127.31, 127.28, 114.69, 114.48, 66.16, 66.07, 56.19, 52.00, 51.97, 51.91, 51.87, 51.37, 49.94, 49.84, 41.56, 40.55, 40.51, 37.35, 36.77, 32.83, 32.79, 25.58, 24.34, 21.97, 20.85, 20.82. 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d 4) δ -119.88 - -119.94 (m). LC-MS: m/z [M+H]+ C32H42FN4O7에 대한 계산치: 613.3, 실측치: 613.5.
벤질 ((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (34)
THF(2.0mL) 내 33(230mg, 0.38mmol)의 용액에 LiBH4(THF 내 4M, 0.25mL, 1.0mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응을 1N HCl(5mL)로 켄칭하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30mL)를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 10:1)로 정제하여 생성물 34(174mg, 80%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 6H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 - 4.96 (m, 2H), 4.39 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 3H), 4.02 (ddd, J = 8.9, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.1, 9.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 5H), 0.95 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.98, 173.48, 173.40, 172.53, 163.02, 160.60, 157.06, 136.71, 133.11, 130.75, 130.67, 128.02, 127.56, 127.38, 127.29, 114.72, 114.50, 66.29, 64.16, 56.42, 52.26, 52.22, 41.62, 40.52, 37.29, 36.57, 32.76, 25.71, 24.42, 22.07, 20.62. 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d 4) δ -119.74 - -119.82 (m). LC-MS: m/z [M+H]+ C31H42FN4O6에 대한 계산치: 585.3, 실측치: 585.5.
벤질 ((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (35)
디클로로메탄(2.0mL) 내 화합물 34(123mg, 0.21mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난(43mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 12:1)로 정제하여 생성물 35(70mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.18 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 12H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 5.16 - 4.95 (m, 3H), 4.41 (qd, J = 6.2, 3.8, 3.3 Hz, 3H), 4.02 (ddt, J = 9.1, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 13.7, 10.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (dt, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 7H), 0.94 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 10H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.05, 173.53, 173.50, 172.51, 172.42, 163.00, 160.59, 156.92, 136.75, 133.17, 130.75, 130.67, 128.04, 128.02, 127.54, 127.35, 127.32, 114.75, 114.71, 114.54, 114.49, 98.39, 98.32, 66.19, 56.26, 54.03, 53.80, 53.73, 52.28, 52.24, 50.80, 50.62, 41.62, 40.71, 40.64, 40.40, 37.07, 37.03, 36.77, 30.45, 29.92, 26.46, 25.50, 25.47, 24.41, 24.35, 22.15, 21.97, 21.94, 21.14, 20.89, 20.85, 20.57, 20.54. 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -117.12 - -117.37 (m). LC-MS: m/z [M+H]+ C31H40FN4O6에 대한 계산치: 583.3, 실측치: 583.5.
Figure pct00222
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((S,E)-5-아미노-4-시아노-5-옥소-1-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)펜트-3-엔-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (36)
에탄올(0.2mL) 내 2-시아노아세트아미드(6.5mg, 0.08mmol) 및 19(50mg, 0.08mmol)의 용액에 피페리딘(에탄올 내 0.66M, 12μL, 0.008mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 마이크로파 반응기(CEM Discover)에 넣고 80℃에서 25분간 조사하였다. 진공 하에 휘발물을 제거한 후, 반응 혼합물을 분취용 TLC(EtOAc/MeOH 20/1)로 정제하여 2-시아노-3-(치환된 페닐)아크릴아미드 생성물 36을 백색 고체(8mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 (q, J = 12.1, 10.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 22.7, 7.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 5.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.50 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.06 - 0.73 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 175.97, 175.49, 173.37, 172.76, 157.28, 156.97, 136.65, 134.03, 132.99, 131.98, 128.45, 128.03, 128.00, 127.51, 127.31, 127.26, 125.88, 125.27, 125.00, 123.26, 114.64, 113.42, 66.27, 64.16, 55.77, 52.35, 52.19, 41.61, 41.56, 40.09, 37.34, 37.30, 34.30, 24.56, 24.46, 22.06, 20.81, 20.66, 20.51. LC-MS: m/z [M+H]+ C38H44N6O6에 대한 계산치: 680.3, 실측치: 680.5.
Figure pct00223
나트륨 (5S,8S,11S)-12-하이드록시-8-이소부틸-5-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6,9-트리옥소-11-(((S)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-술포네이트 (37)
EtOAc/EtOH/H2O(1:0.6:0.25, 0.2mL)의 혼합물에 19(19mg, 0.03mmol) 및 중아황산나트륨(4.5mg, 0.04mmol)의 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 식혔다. 형성된 침전물을 진공 여과하고 고체를 무수 에탄올로 철저히 세정하였다. 그 다음 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 에테르로 처리하여 백색 고체를 형성하였다. 피펫을 사용하여 용매를 조심스럽게 제거하여 화합물 37(15mg, 67%)을 생성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 9.1, 5.6 Hz, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 4.45 (q, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (d, J = 4.8 Hz, 0H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.17 (ddd, J = 21.8, 11.5, 4.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 4H), 0.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 4.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 201.42, 173.16, 173.00, 172.94, 171.82, 171.72, 156.25, 137.40, 134.19, 133.83, 132.07, 129.03, 128.72, 128.08, 127.87, 127.75, 127.70, 127.48, 126.52, 126.00, 125.77, 124.19, 65.63, 61.62, 56.05, 55.81, 55.69, 51.70, 41.68, 41.55, 41.40, 34.98, 26.18, 24.66, 23.54, 23.37, 22.27, 22.12, 21.85, 21.77, 15.60. LC-MS: m/z [M+H]+ C35H45N4O9S에 대한 계산치: 697.3, 실측치: 697.5.
Figure pct00224
벤질 ((2S)-1-(((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((2S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (38)
THF(76mg, 0.5mmol) 내 화합물 19(61mg, 0.1mmol) 및 세슘 플루오라이드의 용액에 Me3SiCF3(THF 내 2M, 0.1mL, 0.2mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N HCl(0.5mL)로 켄칭하였다. 1시간 후, EtOAc(10mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 1N HCl, NaHCO3 및 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 화합물 38(19mg, 28%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 5H), 6.70 - 6.38 (m, 2H), 5.99 (d, J = 33.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.40 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (s, 2H), 0.98 - 0.78 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 175.83, 174.65, 173.21, 172.79, 172.58, 156.79, 136.72, 134.04, 133.08, 132.87, 131.99, 128.45, 128.03, 128.00, 127.51, 127.36, 127.28, 125.86, 125.26, 125.00, 123.25, 66.22, 55.64, 52.55, 41.68, 41.57, 39.75, 38.56, 37.11, 36.84, 34.59, 26.45, 24.52, 24.42, 22.22, 22.09, 21.54, 20.53, 20.30. 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -75.94, -77.58. LC-MS: m/z [M+H]+ C36H44F3N4O6에 대한 계산치: 685.3, 실측치: 685.5.
벤질 ((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소-1-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (39)
디클로로메탄(0.8mL) 내 화합물 38(19mg, 0.03mmol) 및 Dess-Martin 페리오디난(45mg, 0.11mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 2개의 연속적인 분취용 TLC(DCM/메탄올 = 20/1 그 다음 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 39를 백색 고체(10mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 13.3, 7.3 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.03 - 0.81 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.01, 175.84, 173.66, 173.39, 172.79, 172.66, 156.79, 136.70, 134.03, 133.09, 131.99, 128.45, 128.01, 127.48, 127.30, 127.22, 125.85, 125.25, 125.00, 123.25, 66.13, 66.09, 55.49, 52.29, 52.05, 49.71, 49.43, 41.57, 40.32, 37.00, 36.87, 34.58, 30.12, 29.99, 29.36, 25.62, 25.43, 24.35, 24.32, 22.06, 21.98, 20.76, 20.72, 20.62. 19F NMR (377 MHz, CD3OD) δ -79.48, -79.97. LC-MS: m/z [M+H]+ C36H42F3N4O6에 대한 계산치: 683.3, 실측치: 683.5 및 701.5 [M + H2O]+.
Figure pct00225
tert-부틸 ((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (41)
MeOH(10mL) 내 화합물 40(600mg, 2.0mmol)의 용액에 NaBH4(152mg, 4.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(5mL)로 켄칭하고, 최종적으로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하고, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 50:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 41(480mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.42 (s, 1H), 5.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 24.3, 5.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (s, 0H), 3.32 (qd, J = 4.8, 2.2 Hz, 2H), 2.38 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.01-2.1 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (dtd, J = 13.5, 10.5, 3.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.78, 156.55, 79.31, 65.64, 53.43, 50.66, 50.47, 42.45, 38.10, 32.80, 28.39, 26.90, 21.64. LC-MS: m/z [M+H]+ C13H25N2O4에 대한 계산치: 273.2, 실측치: 273.5.
Tert-부틸 ((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (42)
디클로로메탄(10mL) 내 화합물 41(400mg, 1.47mmol) 및 Dess-Martin 페리오디난(750mg, 1.77mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(50mL)로 세정하였다. 유기층을 티오황산나트륨 용액(0.4 N, 10mL) 및 NaHCO3 용액(5%, 10mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 42(364mg, 92%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.55 (s, 1H), 6.33 - 6.14 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.2, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 1.88 (tt, J = 8.5, 4.4 Hz, 2H), 1.75 (dtd, J = 13.8, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J = 12.1 Hz, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 200.77, 174.84, 156.18, 79.94, 60.40, 58.30, 42.39, 37.34, 31.50, 28.40, 28.32, 27.38, 21.31. LC-MS: m/z [M+H]+ C13H23N2O4에 대한 계산치: 271.2, 실측치: 271.5.
tert-부틸 ((2S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)부탄-2-일)카바메이트 (44)
THF(3.0mL) 내 조 생성물 42(270mg, 1.0mmol) 및 CsF(180mg, 1.18mmol)의 용액에 -78℃에서 TMSCF3(THF 내 2.0M, 0.7mL, 1.4mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액(10mL)을 첨가하여 켄칭하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하고, NaHCO3 포화 용액 및 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 44를 수득하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ C14H24F3N2O4에 대한 계산치: 341.2, 실측치: 341.5.
벤질 ((2S)-1-(((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((2S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (38)
DCM(1.5mL) 내 조 생성물 44(50mg, 0.18mmol)의 용액에 디옥산 내 4N HCl(0.6mL, 2.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(1.0mL)에 용해하고 화합물 46(46mg, 0.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(28mg, 0.2mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(38mg, 0.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14mL, 0.8mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(20mL)로 희석하였다. 유기층을 1N HCl 용액, NaHCO3(5%)의 용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 15:1)로 정제하여 생성물 38을 얻었다. LC-MS: m/z [M+H]+ C36H44F3N4O6에 대한 계산치: 685.3, 실측치: 685.5.
Figure pct00226
tert-부틸 ((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (49)
메탄올(40mL) 내 화합물 47 (1.0g, 3.49mmol)의 용액에 NaBH4(0.53g, 14mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(30mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 EtOAc(50mL x 3)로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 최종적으로 진공하에 증발시켰다. 그 다음 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 Dess-Martin 페리오디난(1.48g, 3.49mmol) 및 NaHCO3(0.37g, 3.49mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하고 유기층을 10% Na2S2O4 수용액, NaHCO3 포화 용액, 1N HCl 용액 및 염수로 차례로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축하여 생성물 49 를 백색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3) d 9.73 (1H, s), 6.02 (1H, br), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.36-4.25 (1H, m), 3.38-3.32 (2H, m), 2.50-2.44 (2H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.88-1.76 (2H, m), 1.43 (9H, s). LCMS-ESI (m/z): 257 (M + H)+.
tert-부틸((S)-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부트-3-엔-2-일)카바메이트 (50)
-78℃에서 THF(10mL) 내 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.29g, 9.29mmol)의 현탁액에 LiHMDS(30.3g, 152mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온으로 가온하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, THF(5mL) 내 알데히드 49 (1.07g, 4.4mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 MeOH(0.5mL)로 켄칭하고 생성된 혼합물을 1N HCl 용액(20mL)에 부었다. Et2O(3 x 20mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 용매를 증발시켜 주황색 반-고체를 얻었고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 50 을 백색 고체로 얻었다(0.36g, 32%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 (s, 1H), 5.72 - 5.80 (m, 1H), 5.03 - 5.20 (m, 3 H), 4.14 (s, br, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 2.40 - 2.46 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 1 H), 1.45-1.52 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
tert-부틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부트-3-엔-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (51)
디옥산(5mL) 내 50 (250mg, 1.04mmol)의 용액에 디옥산(2mL) 내 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 최종적으로 무색 오일로서 톨루엔과 함께 탈보호된 탈보호된 생성물과 공증발시켰다. DCM(20mL) 내 이 아미노 유도체의 용액에 EDC(250mg, 1.3mmol), HOBt(176mg, 1.3mmol), Boc-L-Leu-OH(280mg, 1.2mmol) 및 DIPEA( 0.84mL, 4.8mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공 하에 휘발물을 제거한 후, 표제 화합물 51 을 무색 오일(250mg, 67%)로 얻었다. LCMS-ESI (m/z): 368 (M + H)+.
벤질 ((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부트-3-엔-2-일)아미노) 펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (52)
화합물 51(370mg, 1.0mmol)을 DCM(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 화합물을 진공 하에 5시간 동안 건조시키고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. DCM(20mL) 내 탈보호된 아미노산의 용액에 EDCI(230mg, 1.2mmol), HOBt(160mg, 1.2mmol), ZL-Ala(-1-나프틸)-OH(350mg, 1.0mmol) 및 DIPEA(0.7mL, 4.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고 그 다음 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 52를 백색 고체(320mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (t, J = 10.1 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.21-7.40 (m, 7 H), 5.80-5.85 (m, 1 H), 5.21 (dt, J 1 = 1.4 Hz, J 2 = 17.2 Hz, 1 H), 5.17 (dt, J 1 = 1.4 Hz, J 2 = 10.4 Hz, 1 H), 4.95-4.97 (m, 2 H), 4.59-4.65 (m, 1 H), 4.40-4.52 (m, 2 H), 3.67-3.73 (m, 1 H), 3.16-3.28 (m, 2 H), 2.47-2.49 (m, 1 H), 2.24-2.27 (m, 1 H), 1.47-1.77 (m, 4 H), 0.91-0.96 (m, 6 H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 181.02, 172.93, 171.58, 156.92, 138.32, 136.69, 134.04, 132.98, 131.98, 128.48, 128.03, 127.52, 127.29, 125.90, 125.30, 125.02, 123.25, 113.62, 66.23, 60.14, 55.81, 52.43, 49.33, 40.68, 40.10, 38.28, 35.58, 34.53, 27.51, 24.40, 21.97, 20.84, 19.49, 13.09; LCMS-ESI (m/z): 599 (M + H)+.
벤질 ((2S)-1-(((2S)-4-메틸-1-(((1S)-1-(옥시란-2-일)-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 ( 53 )
수성 Na2HP3O4(6M, 40μL, 0.24mmol)를 함유하는 DCM(5mL) 내 화합물 52 (50mg, 0.08mmol)의 용액에 mCPBA(70%, 62mg, 0.25mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. EtOAc(30mL)를 첨가하고 용액을 NaHCO3 포화 용액, 1N HCl, 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔사를 분취용 TLC 상에서 정제하여 화합물 53을 백색 고체(20mg, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.11-8.23 (m, 1 H), 7.94-8.01 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.23-7.61 (m, 8 H), 4.98 (s, 2 H), 4.59-4.62 (m, 1 H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 4.02-4.10 (m, 1 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 3.21-3.28 (m, 2 H), 3.04-3.07 (m, 1 H), 2.75-2.77 (m, 1 H), 2.58-2.60 (m, 1 H), 2.45-2.52 (m, 1 H), 2.09-2.33 (m, 2 H), 1.53-1.81 (m, 4 H), 1.30-1.37 (m, 1 H), 0.88-0.98 (m, 6 H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 180.88, 173.64, 173.56, 172.75, 156.87, 136.69, 134.03, 133.00, 132.19, 131.98, 129.67, 128.44, 128.01, 127.50, 127.26, 127.20, 125.87, 125.28, 124.99, 123.24, 66.20, 55.57, 53.29, 52.40, 44.06, 40.51, 40.06, 38.05, 34.38, 32.54, 27.43, 24.50, 21.95, 20.66; LCMS-ESI (m/z): 615 (M + H)+, 633 (M + H + H2O)+
Figure pct00227
메틸 ((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)프로파노일)-L-류신에이트 (56)
DCM(50mL) 내 Cbz-L-Ala(1-나프틸)-OH 55(0.78g, 2.25mmol) 및 L-Leu-OMe(0.45g, 2.48mmol)의 용액에 EDCI(560mg, 2.9mmol), HOBt(400mg, 2.9mmol) 및 DIPEA(1.6mL, 9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이때 H2O(100mL) 및 EtOAc(200mL)를 첨가하였다. 유기층을 수성 HCl(1M, 50mL), 포화 수성 NaHCO3(200mL) 및 염수(100mL)로 연속적으로 세정하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.9g, 85%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49-7.58 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 8 H), 5.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.53 (m, 1 H), 5.08-5.16 (m, 2 H), 4.60-4.65 (m, 1 H), 4.44-4.59 (m, 1 H), 4.09-4.23 (m, 2 H), 3.21-3.27 (m, 2 H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 1.57-1.80 (m, 4 H), 1.21-1.40 (m, ; LCMS-ESI (m/z): 477 (M + H)+.
((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)프로파노일)-L-류신 (57)
MeOH(19mL) 내 메틸 에스테르 56(2.0g, 4.2mmol)의 용액에 H2O(1mL) 내 LiOH·H2O(270mg, 6.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 EtOAc와 수성 HCl(1M) 사이에 분획화된 무색 잔사를 얻었다. 유기층을 분리하고 수성 HCl(1M) 및 염수로 연속적으로 세정하고 그 다음 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여 유리질 고체를 얻었다. EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물 57 을 백색 고체로서 수득하였다(1.86g, 96%).1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13-8.21 (m, 1 H), 7.89 (s, br, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.25-7.57 (m, 9 H), 5.02-5.17 (m, 1 H), 4.33-4.59 (m, 1 H), 3.34-3.56 (m, 1 H), 1.34-1.54 (m, 3 H), 0.84-0.88 (m, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 463 (M + H)+.
메틸 (5S,8S,11S,E)-8-이소부틸-5-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6,9-트리옥소-11-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라덱-12-엔-14-오에이트 (60)
디옥산(5mL) 내 화합물 59(330mg, 1.0mmol)의 용액에 HCl(디옥산 내 4M, 2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 휘발물을 진공 하에 제거하여 조 탈보호된 아민을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 따라서 이 화합물을 DCM(20mL)에 용해시키고 EDC(250mg, 1.3mmol), HOBt(176mg, 1.3mmol), 디펩티드 57 (460mg, 1.0mmol) 및 DIPEA(0.84mL, 4.8mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 60 을 백색 고체로서 얻었다(460mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.18-8.21 (m, 1 H), 7.74-7.94 (m, 3 H), 7.23-7.68 (m, 8H), 6.91 (dd, J = 15.5, 5.3 Hz, 1 H), 5.90-6.02 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1 H), 4.60-4.65 (m, 1 H), 4.32-4.86 (m, 1 H), 4.01-4.23 (m, 2 H), 3.70-3.75 (m, 1 H), 3.21-3.27 (m, 2 H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 2.40-2.66 (m, 1 H), 1.58-1.80 (m, 4 H), 1.20-1.40 (m, 6 H), 0.89-1.10 (m, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 657 (M + H)+.
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((R)-5-하이드록시-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)펜탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (61)
건조 THF(3mL) 내 메틸 에스테르 60 (34mg, 0.05mmol)의 용액에 LiBH4(THF 내 2M, 0.03mL, 0.06mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 수성 HCl(1M)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트(20mL)를 첨가하고, 유기층을 H2O로 추가 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. EtOAc로부터 재결정화하여 61 을 백색 고체로서 수득하였다(9mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.71 (m, 3H), 7.52 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 9H), 5.10 - 4.94 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.59 - 2.20 (m, 5H), 2.05 - 1.38 (m, 7H), 1.37 - 1.16 (m, 4H), 0.93 (td, J = 12.7, 10.8, 5.7 Hz, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 631 (M + H)+.
벤질 ((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((R)-5-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)펜탄-2-일)아미노) 펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (62)
DCM(4mL) 및 DMSO(1mL) 내 61 (47mg, 0.075mmol)의 용액에 DIPEA(50μL, 0.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후 SO3·피리딘 착물(47mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc(50mL)로 희석하였다. 유기상을 분리한 다음 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공 하에 휘발물을 제거한 후, 잔사를 분취용 TLC(DCM:MeOH 20:1)로 정제하여 62를 백색 고체로서 얻었다. LCMS-ESI (m/z): 629 (M + H)+.
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((S,E)-5-하이드록시-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-3-엔-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (63)
DCM(3mL) 내 60 (67mg, 0.1mmol)의 용액에 DIBAL(1M, 0.2mL, 0.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 1M HCl(0.1mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 EtOAc(15mL)로 희석하였다. 유기층을 1M HCl(5mL), 포화 수성 NaHCO3(5mL), 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 63을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 41.9, 7.7 Hz, 2 H), 7.53 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.13 (m, 7 H), 5.81 - 5.63 (m, 1 H), 4.68 - 4.27 (m, 4 H), 4.07 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.80 - 3.62 (m, 1 H), 2.60 - 2.17 (m, 3 H), 2.03 (dd, J = 24.1, 7.1 Hz, 2 H), 1.82 - 1.45 (m, 6 H), 1.31 (s, H), 1.04 - 0.85 (m, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 629 (M + H)+.
벤질 ((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S,E)-5-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-3-엔-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (64)
DCM(4mL) 및 DMSO(1mL) 내 알코올 63 (56mg, 0.09mmol)의 용액에 DIPEA(0.13mL, 0.36mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후 SO3·피리딘 착물(60mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 다음 EtOAc(25mL)로 희석하였다. 유기상을 분리한 다음 수성 HCl(1M, 10mL), 포화 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 휘발물을 제거한 후, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 64를 백색 고체로서 얻었다(mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.55 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.48-7.57 (m, 2 H), 7.23-7.41 (m, 7 H), 6.91-6.97 (m, 1 H), 6.14-6.20 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 4.59-4.63 (m, 1 H), 4.37-4.41 (m, 1 H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 3.24-3.29 (m, 2 H), 2.45-2.61 (m, 1 H), 2.24-2.32 (m, 1 H), 1.62-1.84 (m, 5 H), 0.89-0.98 (m, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 627 (M + H)+.
Figure pct00228
tert-부틸 ((S,E)-4-(메틸술포닐)-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부트-3-엔-2-일)카바메이트 (65)
THF(60mL) 내 디에틸((메틸설포닐)메틸)포스포네이트(1.46g, 6.3mmol)의 용액에 BuLi(1M, 6.5mL, 6.5mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(10mL) 내 알데히드 49(1.35g, 5.3mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 추가 3시간 동안 교반하였다. MeOH(1mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc(150mL)와 수성 1N HCl(80mL) 사이에 분획화하고, 유기상을 수성 NaHCO3 및 염수로 각각 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 65를 얻었다(25%). LCMS-ESI (m/z): 333 [M+H].
벤질 ((S)-1-(((S)-4-메틸-1-(((S,E)-4-(메틸술포닐)-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부트-3-엔-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (66)
DCM(6mL) 내 화합물 65 (330mg, 1mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. 그 다음 잔사를 DCM(30mL)에 용해시키고 디펩티드 57(480mg, 1.05mmol), EDCI(250mg, 1.3mmol), HOBt(180mg, 1.3mmol) 및 DIPEA(0.7mL, 4mmol)를 추가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(80mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 휘발물을 제거하고 EtOAc로부터 잔사를 재결정화하여 66을 백색 고체로서 수득하였다(27mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.76 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 4.84 Hz, 1 H), 7.48-7.59 (m, 2 H), 7.25-7.40 (m, 7 H), 6.86 (dd, J = 4.8, 15.32 Hz, 1 H), 6.7 (d, J = 15.16 Hz, 1 H), 5.01-5.05 (m, 2 H), 4.70-4.72 (m, 1 H), 4.56-4.60 (m, 1 H), 4.31-4.34 (m, 1 H), 3.66-3.73 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.51-2.54 (m, 1 H), 2.27-2.29 (m, 1 H), 1.61-1.84 (m, 4 H), 0.91-0/98 (m, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 677 (M + H)+.
벤질 ((2S)-1-(((2S)-4-메틸-1-(((1S)-1-(3-(메틸술포닐)옥시란-2-일)-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (67)
THF(5mL) 내 TBHP(5.5M, 50μL, 0.27mmol)의 용액에 MeLi(2.5M, 0.1mL, 0.25mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음 THF(1mL) 내 화합물 66(123mg, 0.18mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 고체 Na2SO3(200mg)를 첨가하고 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액로 희석 후, EtOAc(30mL x 3)로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 오일을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 67 을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 17.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.45 - 7.18 (m, 6 H), 4.98 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.72 (q, J = 7.2, 6.7 Hz, 1 H), 4.60 (q, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 26.2, 3.5 Hz, 1 H), 4.19 - 4.05 (m, 2 H), 3.69 (dt, J = 13.1, 6.2 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.30 (m, 1 H), 2.05 - 1.92 (m, 1 H), 1.82 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 1.75 - 1.44 (m, 2 H), 1.40 - 1.21 (m, 2H), 0.94 (hept, J = 6.7 Hz, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 693 (M + H)+.
Figure pct00229
S-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로필) 에탄티오에이트 (32)
CH2Cl2(100mL) 내 N-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카르밤산-t-부틸 에스테르 2(3.74g, 20.0mmol) 및 NEt3(3.4mL, 24.0mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.9mL, 24.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 교반하고 감압 하에서 휘발성 성분을 제거한 후, 잔사를 H2O(60mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 60mL)로 추출하고 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축하였다. DMF(90mL) 내 잔사의 용액에 K2CO3(6.78g, 20.8mmol) 및 티오아세트산(1.5mL, 20.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 휘발성 성분을 감압 하에 제거하였다. 1N HCl(90mL)을 잔사에 첨가하고 수성 상을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 헥산/Et2O로부터 잔사를 재결정화하여 68(2.97g, 12.1mmol, 61%)을 담황색 고체로 얻었다. LCMS-ESI (m/z): 317 [M+H].
S-((5S,8S,11S)-8-이소부틸-5-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6,9-트리옥소-11-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-일) 에탄티오에이트 (69)
DCM(6mL) 및 트리플루오로아세트산(2mL) 내 화합물 68 (130mg, 0.41mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. DCM(20mL) 내 건조 잔사의 용액에 디펩티드 57 (200mg, 0.43mmol), EDCI(103mg, 0.54mmol), HOBt(73mg, 0.54mmol) 및 DIPEA(0.3mL, 1.72mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(80mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 티오아세테이트 69를 백색 고체로서 수득하였다(227mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48-7.59 (m, 2 H), 7.30-7.44 (m, 7 H), 5.32 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.42-4.47 (m, 1 H), 3.97-4.07 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 2.87-2.93 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.67-1.73 (m, 1 H), 1.48-1.52 (m, 1 H), 1.35-1.42 (m, 1 H), 1.09-1.16 (m, 1 H), 0.92-0.97 (m 1 H), 0.60 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS-ESI (m/z): 661 [M+H].
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-메르캅토-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (70)
메탄올(1ml) 내 티오아세테이트 60(21mg, 0.03mmol) 및 LiOH(2.4mg, 0.1mmol)의 용액 및 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 분취용 TLC(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 고체 티올 70을 정량적 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48-7.59 (m, 2 H), 7.30-7.44 (m, 7 H), 5.32 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.42-4.47 (m, 1 H), 3.97-4.07 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 2.87-2.93 (m, 1 H), 1.67-1.73 (m, 1 H), 1.48-1.52 (m, 1 H), 1.35-1.42 (m, 1 H), 1.09-1.16 (m, 1 H), 0.92-0.97 (m 1 H), 0.60 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS-ESI (m/z): 619 [M+H].
Figure pct00230
(S)-3-(나프탈렌-1-일)-2-((펜에톡시카르보닐)아미노)프로판산 (71)
THF-H2O(2:3, 20mL) 내 아미노산 54 (545mg, 2.53mmol), NaHCO3(320mg, 3.8mmol)의 혼합물에 PhCH2CH2OCOCl(0.33mL, 2.78mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 1N HCl(8-10mL)을 사용하여 pH 2.0으로 산성화하였다. 그 다음 유기 용매를 진공 하에 제거하고 남은 수성 상을 EtOAc(20mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조하고, 진공 하에 농축하여 EtOAc로부터 재결정화한 후 71을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.54 (q, J = 8.1, 7.1 Hz, 2 H), 7.15-7.48 (m, 7 H), 5.13 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H). LCMS-ESI (m/z): 364 [M+H].
메틸 (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (24)
디옥산(30mL) 내 화합물 47 (4.14g, 14.47mmol)의 용액에 HCl(디옥산 내 4M, 20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 진공에서 5시간 동안 조심스럽게 건조시킨 다음 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 잔사를 DCM(100mL)에 용해시키고 Boc-L-Leu-OH(4.02g, 17.4mmol), EDCI(3.61g, 18.8mmol), HOBt(2.54g, 18.8mmol), 및 DIPEA(10.4mL, 60mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 진공 하에 용매를 제거하였다. 그 다음 EtOAc(200mL)를 첨가하고 유기 층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고 최종적으로 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 24를 백색 고체로서 수득하였다(72%). LCMS-ESI (m/z): 400 [M+H].
메틸 (6S,9S,12S)-9-이소부틸-6-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7,10-트리옥소-12-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트 (72)
DCM(20mL) 내 화합물 24 (520mg, 1.3mmol) 및 TFA(5mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 잔사를 DCM(40mL)에 용해시키고 화합물 71 (494mg, 1.2mmol mmol), EDCI(310mg, 1.62mmol), HOBt(220mg, 1.62mmol), 및 DIPEA(0.88mL, 5mmol)를 첨가하였다 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 그 다음 EtOAc(100mL)를 첨가하고 유기 층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고 최종적으로 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 72를 백색 고체로서 수득하였다(62%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54 (dt, J = 27.5, 7.3 Hz, 2 H), 7.44 - 7.20 (m, 7 H), 4.64 (m, 1 H), 4.52 - 4.40 (m, 1 H), 4.34 - 4.11 (m, 3 H), 3.72 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.18 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.28 (ddd, J = 34.9, 17.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.92 - 1.37 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 0.64 (d, J = 12.8 Hz, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 645 [M+H].
펜에틸 ((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (74)
THF-EtOH(2:3, 10mL) 내 메틸 에스테르 72 (420mg, 0.65mmol)의 용액에 LiBH4(4M, 250μL, 1mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(1M)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고 유기 상을 염수로 추가 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거한 후 화합물 73 을 백색 고체로 얻었다. DCM(16mL) 및 DMSO(4mL)의 혼합물 내 알코올 73 의 용액에 0℃에서 DIPEA(360μL, 2.07mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 후 SO3·피리딘 착물(330mg, 2.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 다음 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 그 다음 유기 상을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세정하고 및 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 74를 백색 고체로서 수득하였다(68%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 - 7.44 (m, 2 H), 7.15-7.46 (m, 7 H), 4.53 - 4.41 (m, 1 H), 4.31 - 4.14 (m, 3 H), 3.69 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.51 - 3.44 (m, 1 H), 3.29 - 3.14 (m, 2 H), 2.90 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.59 - 2.44 (m, 1 H), 2.39 - 2.14 (m, 1 H), 1.91 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.37 (m, 1 H), 0.72 - 0.51 (m, 6 H); LCMS-ESI (m/z): 615 [M+H].
Figure pct00231
(S)-2-도데칸아미도-3-(나프탈렌-1-일)프로판산 (75)
THF-H2O(2:3, 10mL) 내 아미노산 54 (215mg, 1mmol), NaHCO3(125mg, 1.5mmol)의 혼합물에 C11H23COCl(0.33mL, 2.78mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(8-10mL)로 산성화하여 pH 2.0에 도달하도록하였다. 용매를 제거한 후, 수성 층을 EtOAc(20mL x 3)로 추출하고, 조합한 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 75(73%)를 백색 고체로서 수득하였다.LCMS-ESI (m/z): 398 [M+H].
메틸 ((S)-2-도데칸아미도-3-(나프탈렌-1-일)프로파노일)-L-류신에이트 (76)
DCM(30mL) 내 화합물 75 (380mg, 1.05mmol) 및 L-Leu-OMe(230mg, 1.27mmol)의 용액에 EDCI(260mg, 1.35mmol), HOBt(185mg, 1.34mmol) 및 DIPEA(0.73mL, 4.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 H2O(800mL) 및 EtOAc(100mL)를 첨가하였다. 유기 상을 수성 HCl(1M, 50mL), 포화 수성 NaHCO3(50mL) 및 염수(500mL)로 연속적으로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 76(350mg, 65%)을 얻었다. LCMS-ESI (m/z): 525 [M+H].
((S)-2-도데칸아미도-3-(나프탈렌-1-일)프로파노일)-L-류신 (77)
THF-MeOH-H2O(3:1:1, 10mL) 내 메틸 에스테르 76(345mg, 0.66mmol)의 용액에 H2O(1mL) 내 LiOH·H2O(32mg, 1.33mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 EtOAc와 수성 HCl(1M) 사이에 분획화된 무색 잔사를 제공하였다. 유기 층을 분리하고 수성 HCl(1M) 및 염수로 연속적으로 세정하고, 그 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 77을 백색 고체로서 수득하였다(430mg, 96%). LCMS-ESI (m/z): 692 [M+H].
N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소사이클로헥실)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)도데칸아미드 (79)
THF-EtOH(2:3, 20mL) 내 메틸 에스테르 4(466mg, 0.67mmol)의 용액에 LiBH4(2M, 440μL, 0.88mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(1M)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가한 후, 유기 상을 분리하고 염수로 추가 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 화합물 78을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음에 직접 사용하였다. DCM(3mL) 및 DMSO(1mL)의 혼합물 내 알코올 78(70mg, 0.11mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(90μL, 0.5mmol)를 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 SO3·피리딘 착물(70mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 다음 EtOAc(50mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리한 다음 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 79를 백색 고체로서 수득하였다(48%).1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.75-7.78 (m, 1 H), 7.48-7.59 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 3.95-4.04 (m, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), 3.21-3.28 (m, 2 H), 2.27-2.35 (m, 1 H), 2.08-2.18 (m, 4 H), 1.60-1.82 (m, 7 H), 1.19-1.43 (m, 18 H), 0.90-0.98 (m, 9 H); LCMS-ESI (m/z): 662 [M+H].
Figure pct00232
메틸 (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소사이클로헥실) 프로파노에이트 (80)
디옥산(8mL) 내 화합물 4 (630mg, 2.1mmol)의 용액에 HCl(디옥산 내 4M, 8mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. DCM(80mL) 내 잔사의 용액에 L-Phe-OH(725mg, 2.73mmol), EDCI(564mg, 2.94mmol), HOBt(400mg, 2.94mmol), 및 DIPEA(1.54mL, 8.83mmol))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공 하에 용매를 증발시켰다. EtOAc(200mL)를 잔사에 첨가하고 유기 층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 80을 백색 고체로서 수득하였다(72%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 - 7.16 (m, 7 H), 6.36 (s, 1 H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 19.2, 10.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.16 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1 H), 2.35 (ddd, J = 14.0, 11.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.24 (dq, J = 14.9, 5.7 Hz, 1 H), 2.15 - 2.00 (m, 2 H), 1.88 (dtd, J = 14.3, 7.9, 3.9 Hz, 2 H), 1.80 - 1.61 (m, 1 H), 1.60 - 1.46 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 17.7 Hz, 9 H); LCMS-ESI (m/z): 413 [M+H].
메틸 (5S,8S,11S)-8-벤질-5-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6,9-트리옥소-11-(((S)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트리아자도데칸-12-오에이트 (81)
DCM(15mL) 내 화합물 80 (592mg, 1.28mmol) 및 TFA(5mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 잔사를 DCM(50mL)에 용해시키고 화합물 9 (540mg, 1.54mmol), EDCI(320mg, 1.68mmol), HOBt(225mg, 1.67mmol), 및 DIPEA(0.9mL, 5.2mmol)를 추가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 진공하에 용매를 제거하고 EtOAc(150mL)를 첨가하였다. 유기 층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 81을 백색 고체로서 수득하였다(62%). LCMS-ESI (m/z): 679 [M+H].
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (82)
THF-EtOH(2:3, 30mL) 내 메틸 에스테르 81 (870mg, 1.28mmol)의 용액에 LiBH4(2M, 1mL, 2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(1M)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고 유기 상을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 82 를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (dq, J = 14.6, 7.2 Hz, 2 H), 7.27 (tdd, J = 16.9, 11.8, 7.9 Hz, 12 H), 4.96 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 4.58 (dt, J = 19.6, 7.1 Hz, 2 H), 4.02 - 3.89 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1 H), 3.48 - 3.06 (m, 4 H), 2.98 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1 H), 2.24 (h, J = 5.7, 4.5 Hz, 1 H), 1.98 (dtq, J = 12.7, 6.3, 3.5 Hz, 3 H), 1.79 - 1.53 (m, 4 H), 1.50 - 1.35 (m, 1 H); LCMS-ESI (m/z): 651 [M+H].
벤질 ((S)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (83)
DCM(3mL) 및 DMSO(1mL)의 혼합물 내 82 (70mg, 0.11mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(90μL, 0.5mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 10분 후, SO3·피리딘 착물(70mg, 0.43mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc(50mL)를 첨가한 후, 유기 층을 수성 HCl(1M), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고 EtOAc로부터 재결정화한 후, 화합물 83은 백색 고체(56%)였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (s, 0.3 H), 8.22 - 8.07 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (dq, J = 14.6, 7.1 Hz, 2 H), 7.39 - 7.12 (m, 12 H), 5.06 - 4.94 (m, 2 H), 4.69 - 4.46 (m, 1 H), 4.35 - 4.21 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.57 (dt, J = 14.2, 7.7 Hz, 1 H), 3.28 - 2.95 (m, 5 H), 2.29 - 1.93 (m, 1 H), 1.81 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 1.66 (s, 1 H), 1.46 (q, J = 11.5, 10.3 Hz, 1 H), 1.35 - 1.18 (m, 1 H); LCMS-ESI (m/z): 649 [M+H].
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-클로로-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (84)
1,2-디클로로에탄(0.5mL) 내 82 (32mg, 0.05mmol), Ph3P(50mg, 0.19mmol), CCl4(0.1mL)의 용액을 마이크로파 조사 하에 80℃에서 3분 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 84(78%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dq, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 7.27 (tdd, J = 20.7, 9.9, 5.4 Hz, 13H), 4.96 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 4.57 (dq, J = 21.7, 6.2, 5.1 Hz, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 2.96 (m, 5H), 2.27 (s, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.52 (m, 3H); LCMS-ESI (m/z): 669 [M + H].
벤질 ((S)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (85)
CH2Cl2(5mL) 내 82(41mg, 0.06mmol) 및 NEt3(30μL, 0.2mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(9μL, 0.09mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 휘발성 성분을 제거한 후, 잔사를 분취용 TLC로 처리하여 85를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.20 - 8.05 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 2 H), 7.27 (tt, J = 17.2, 7.0 Hz, 6 H), 5.06 - 4.96 (m, 2 H), 4.64 - 4.44 (m, 1 H), 4.07 (q, J = 7.7, 5.7 Hz, 1 H), 3.65 - 3.49 (m, 1 H), 3.23 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.37 - 2.21 (m, 2 H), 2.22 - 1.94 (m, 1 H).
Figure pct00233
메틸 (6S,9S,12S)-9-이소부틸-2,2-디메틸-6-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7,10-트리옥소-12-(((S)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트 ( 88 )
CH2Cl2(10mL) 내 86(930mg, 2.25mmol)의 용액(Y. Zhai, Y. Ma, F. Ma, Q. Nie, X. Ren, Y.Wang, L. Shang, Z.Yin, Eur. J. Med. Chem, 2016, 124, 559-573.)에 디옥산(2.3mL) 내 4M HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 생성된 아민을 DCM(10mL)에 현탁하고 (S)-N-Boc-L-(1-나프틸)알라닌 87(710mg, 2.25mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(405mg, 3.0mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(575mg, 3.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(2.1mL, 12.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(80mL)로 희석하고 유기층을 1M HCl, 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20/1 내지 10/1)로 정제하여 88(1.02g, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dddd, J = 20.7, 8.0, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (dp, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 1.67 (ddt, J = 19.1, 15.7, 6.1 Hz, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.05 (s, 1H), 0.93 - 0.90 (2개의 s 중첩, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.4, 172.7, 172.5, 171.5, 155.5, 133.9, 133.2, 132.2, 128.8, 127.6, 127.5, 126.3, 125.6, 125.4, 125.6, 123.7, 80.0, 55.3, 52.3, 51.8, 50.1, 42.3, 42.1, 37.7, 34.9, 33.5, 28.2, 28.0, 26.2, 24.6, 22.9, 22.1, 21.4. ESI-MS (m/z): 611.4 (M + H)+.
메틸 (S)-2-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)-3-(나프탈렌-1-일)프로판아미도)펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 ( 89 )
CH2Cl2(5mL) 내 88(610mg, 1.0mmol)의 용액에 디옥산(1.0mL) 내 4M HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(10mL)에 현탁한 후 5-메틸이속사졸-3-카르복실산(165mg, 1.3mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(176mg, 1.3mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(248mg, 1.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.7mL, 4.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(60mL)로 희석하고 유기층을 1M HCl, 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고 최종적으로 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 30/1 내지 15/1)로 정제하여 89(396mg, 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.4, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 2.43 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.10 -2.03 (m, 1H), 1.89 -1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 5H), 0.88 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.6, 172.3, 171.2, 170.1, 159.1, 158.2, 133.9, 132.5, 132.0, 128.8, 127.9, 127.7, 126.4, 125.7, 125.3, 123.7, 101.4, 54.0, 52.3, 52.00, 50.8, 42.2, 41.8, 38.0, 35.4, 33.4, 26.8, 24.6, 22.8, 22.1, 21.5, 12.3. ESI-MS (m/z): 620.4 (M + H)+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 ( 90 )
메탄올(6.0mL) 내 89(370mg, 0.6mmol)의 용액에 NaBH4(46mg, 1.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 마지막으로 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 휘발물을 증발시킨 후, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 유기 층을 NH4Cl 포화 용액과 물로 세정하고 마지막으로 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 30/1 내지 12/1)로 정제하여 90(245mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 -7.47 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (ddq, J = 11.3, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.0, 173.4, 173.3, 171.7, 171.6, 160.0, 158.06, 134.0, 132.7, 132.0, 128.4, 127.4, 127.3, 125.9, 125.3, 125.0, 123.2, 100.5, 64.2, 54.0, 52.5, 52.5, 41.6, 40.5, 37.3, 34.3, 32.6, 25.7, 24.5, 22.0, 20.7, 10.6. ESI-MS (m/z): 592.4 (M + H)+.
5-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)이속사졸-3-카르복스아미드 ( 91 )
CH2Cl2(3.0mL) 내 90(150mg, 0.25mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난(161mg, 0.38mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 NaHCO3(3mL) 및 10% 수성 Na2SO3(3mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(15mL x 2)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 30/1 내지 10/1) 및 분취용 TLC(DCM/MeOH, 15/1)로 정제하여 91(79mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.86 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.0, 5.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 0.4H), 6.31 (d, J = 1.0 Hz, 0.6H), 5.06 -5.01 (m, 1H), 4.54 -4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 0.4H), 4.06 - 4.0 (m, 0.6H), 3.89 -3.79 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (2개의 d 중첩, J = 0.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.41 (2개의 d 중첩, J = 0.9 Hz, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 2.0 (m, 0.6H), 1.96 - 1.92 (m, 0.4H), 1.81 - 1.60 (m, 5H), 1.01 - 0.88 (m, 6H).13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.1, 173.4, 171.7, 171.6, 171.5, 159.8, 158.0, 134.0, 134.0, 132.7, 132.0, 128.4, 127.4, 125.9, 125.9, 125.3, 125.0, 123.3, 100.6, 100.5, 98.4, 98.3, 54.0, 53.8, 53.7, 52.5, 52.3, 50.7, 50.5, 40.6, 40.5, 38.1, 37.1, 34.4, 30.3, 29.8, 26.4, 25.5, 24.5, 24.4, 22.1, 21.9, 21.9, 21.1, 20.9, 20.9, 20.6, 20.6, 10.6. ESI-MS (m/z): 590.3 (M + H)+.
Figure pct00234
메틸 (6S,9S,12S)-6-(4-플루오로벤질)-9-이소부틸-2,2-디메틸-4,7,10-트리옥소-12-(((S)-2-옥소피페리딘-3-일)메틸)-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오에이트 (93)
DCM(10mL) 내 화합물 32(350mg, 1.0mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산(화합물 92, 286mg, 1.0mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(200mg, 1.5mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(287mg, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.7mL, 4.0mmol)으로 0℃에서 처리했다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(70mL)로 희석하고 유기층을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 포화 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조 혼합물을 DCM/MeOH(30:1 내지 20:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 93(450mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 9.4, 3.0 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -116.22 (s). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.51, 172.50, 172.30, 170.94, 161.79 (d, J = 244.6 Hz), 155.40, 132.45, 130.92, 130.84, 115.22 (d, J = 21.2 Hz), 80.15, 55.45, 52.27, 51.66, 50.46, 42.20, 37.92, 37.31, 33.39, 28.22, 26.56, 24.54, 22.88, 22.05, 21.45. ESI-MS (m/z): 579.3 (M + H)+.
메틸 (S)-2-((S)-2-((S)-3-(4-플루오로페닐)-2-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)프로판아미도)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 (95)
DCM(2.5mL) 내 화합물 93(139mg, 0.24mmol)의 용액에 디옥산(0.25mL, 1.0mmol) 내 4N HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하여 화합물 94를 조 HCl 염으로서 생성하였다. DCM(3mL) 내 조 HCl 염 및 5-메틸이속사졸-3-카복실산(38mg, 0.3mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(40mg, 0.3mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(57mg, 0.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.21mL, 1.2mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석하고 유기층을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 포화 염수로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 DCM/MeOH(30:1 내지 20:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 95(86mg, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J = 8.4, 7.3, 5.7 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.3, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.45 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.05 (ddt, J = 12.8, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 13.6, 7.9, 3.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 2H), 1.51 (ddd, J = 12.5, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -115.92 (s). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.54, 172.68, 172.33, 171.23, 169.84, 161.83 (d, J = 244.9 Hz), 158.94, 158.20, 132.07, 130.92 (d, J = 7.9 Hz), 115.27 (d, J = 21.2 Hz), 101.40, 54.15, 52.27, 51.78, 50.78, 42.21, 41.93, 37.99, 37.47, 33.34, 26.66, 24.59, 22.77, 22.09, 21.48, 12.30. ESI-MS (m/z): 588.3 (M + H)+.
N-((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (96)
메탄올(2mL) 내 화합물 95(60mg, 0.1mmol)의 용액에 NaBH4(38mg, 1.0mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 1N HCl(5mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세정한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 여액을 증발 건조시키고 조 생성물을 DCM/MeOH(20:1 내지 15:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 96을 백색 고체로서 수득하였다(45mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.94 (td, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (tt, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (dq, J = 7.4, 3.8, 2.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (tq, J = 12.4, 4.8, 3.5 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -115.76 (s). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.71, 172.94, 171.35, 170.03, 161.86 (d, J = 245.0 Hz),159.21, 158.13, 132.03, 130.90 (d, J = 7.8 Hz), 115.34 (d, J = 21.2 Hz), 101.35, 65.64, 54.28, 52.40, 50.40, 42.38, 41.83, 38.29, 37.23, 32.73, 27.17, 24.83, 22.85, 22.00, 21.50, 12.31. ESI-MS (m/z): 560.3 (M + H)+.
N-((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (97)
화합물 91의 합성에 대해 기재된 절차를 출발 물질로서 화합물 96(37mg, 0.067mmol)으로 사용하여 화합물 97(18mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 8.2, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 14.0, 9.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (dddd, J = 11.4, 9.0, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (ddt, J = 9.7, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOD) δ -118.43(s). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.10, 173.37, 171.66, 171.36, 161.88 (d, J = 243.6 Hz), 159.80, 158.14, 132.76, 130.77 (d, J = 7.9 Hz), 114.64 (d, J = 21.4 Hz), 100.52, 54.31, 52.39, 50.61, 41.61, 40.60, 37.03, 36.55, 29.79, 25.52, 24.40, 21.86, 20.83, 20.60, 10.57. ESI-MS (m/z): 558.3 (M + H)+.
Figure pct00235
5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복실산 (101)
디에틸 에테르(8.0mL) 내 트리에틸아민(1.48mL, 8.0mmol)의 용액을 7시간에 걸쳐 주사기 펌프로 디에틸 에테르(11mL) 내 에틸 클로로옥시이미도아세테이트 98(500mg, 3.3mmol) 및 3,3,3-트리플루오로-2-브로모프로펜 99(1.2mL, 11mmol)의 용액에 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축시켰다. MeOH(7.0mL) 및 1N NaOH(7.0mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2 사이에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축하여 조 생성물 101을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.10 (s, 1H), 7.11 (s, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -64.34 (s). ESI-MS (m/z): 204.2 (M + Na)+.
메틸 (S)-2-((S)-4-메틸-2-((S)-3-(나프탈렌-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복스아미도)프로판아미도)펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 (102)
화합물 102는 화합물 89의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.35 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.3, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.82 (ddd, J = 10.6, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 0.91 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 아세톤-d 6) δ -64.81 (s). ESI-MS (m/z): 674.2 (M + H)+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 (103)
화합물 103은 화합물 90의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.12 -2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (qd, J = 10.1, 8.9, 5.7 Hz, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d 4) δ -65.62 (s). ESI-MS (m/z): 646.2 (M + H)+.
N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 (104)
화합물 104는 화합물 91의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 11.6, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.32 (dtd, J = 11.8, 5.7, 3.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.48 (qt, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H)C0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOD) δ -65.69 (s). ESI-MS (m/z): 644.2 (M + H)+.
Figure pct00236
메틸 (S)-2-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)-3-(나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (106)
DCM(10mL) 내 화합물 105(530mg, 2.0mmol) 및 5-메틸이속사졸-3-카복실산(254mg, 2.0mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(350mg, 2.6mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(497mg, 2.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(1.48mL, 8.0mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc(60mL)로 희석하고, 유기층을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고, 최종적으로 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 DCM/MeOH(50:1 내지 30:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 106(470mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.31 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 5.17 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.58, 171.26, 158.88, 158.15, 133.91, 132.07, 131.98, 128.92, 128.10, 127.53, 126.45, 125.81, 125.31, 123.35, 101.33, 53.16, 52.38, 35.53, 12.26. ESI-MS (m/z): 339.2 (M + H)+.
메틸 2-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)-3-(나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (107)
THF(7.0mL) 내 화합물 106(450mg, 1.33mmol)의 용액에 0℃에서 2N LiOH(1.33mL, 2.66mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 그 다음 실온에서 2시간 동안 교반한 후 1N HCl(pH = 1~2로 조정)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 107(358mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.25 (m, 4H), 6.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (dp, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.67 (m, 1H), 3.52 (td, J = 12.1, 10.2, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 5.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.97, 171.68, 159.23, 158.83, 134.23, 133.91, 131.85, 129.23, 127.81, 127.70, 126.76, 126.10, 125.82, 123.66, 101.69, 53.41, 33.69, 12.25. ESI-MS (m/z): 325.2 (M + H)+.
N-((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (111)
DCM(3mL) 내 화합물 108(112mg, 0.32mmol) 및 화합물 107(105mg, 0.32mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(47mg, 0.35mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(67mg, 0.35mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.26mL, 1.4mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(30mL)로 희석하였다. 그 다음 용액을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 25:1)로 정제하여 덜 극성인 화합물 109(57mg, 29%) 및 더 극성인 화합물 89(90mg, 45%)를 얻었다. 화합물 109 : 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 12.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (td, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 1.43 (ddt, J = 11.4, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 18.5, 6.6 Hz, 7H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.14, 172.26, 172.03, 171.11, 169.93, 159.14, 158.48, 133.87, 133.25, 132.47, 128.57, 128.41, 127.47, 126.25, 125.59, 125.46, 124.09, 102.00, 54.46, 53.40, 52.30, 51.52, 42.05, 40.93, 39.88, 35.02, 33.01, 28.73, 24.60, 23.07, 21.82, 21.48, 12.32.
화합물 110(37mg, 67%)을 화합물 90의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 109(57mg, 0.093mmol)로부터 제조하였다.
화합물 110: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (ddt, J = 9.6, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (dq, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 3.54 (p, J = 6.3, 5.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (dtd, J = 13.1, 10.1, 8.4, 4.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.90, 173.25, 171.24, 170.37, 159.29, 158.29, 133.83, 133.01, 132.26, 128.62, 128.24, 127.58, 126.23, 125.53, 125.43, 123.95, 101.88, 66.45, 54.68, 52.66, 52.18, 42.17, 40.64, 39.16, 34.87, 33.01, 28.41, 24.59, 23.11, 21.69, 21.30, 12.30. ESI-MS (m/z): 592.3 (M + H)+.
5-메틸-N-((R)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (111)
화합물 111(17mg, 48%)은 화합물 91의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 110(35mg, 0.06mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.29 - 8.18 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.50 (ddd, J = 9.5, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.64 (td, J = 9.1, 3.0 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.20 (dt, J = 8.9, 6.2 Hz, 2H), 2.49 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 3H), 2.38 - 2.11 (m, 2H), 1.95 (ddt, J = 13.3, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 1H), 1.25 - 1.04 (m, 1H), 0.68 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 5.3 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 590.3 (M + H)+.
Figure pct00237
메틸 (S)-2-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(3-메틸티오펜-2-카르복스아미도)-3-(나프탈렌-1-일)프로판아미도)펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 (113)
DCM(3.5mL) 내 화합물 112(162mg, 0.3mmol) 및 3-메틸티오펜-2-카복실산(43mg, 0.3mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(55mg, 0.4mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(78mg, 0.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.22mL, 1.26mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(30mL)로 희석하였다. 용액을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 DCM/MeOH(50:1 내지 20:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 113(142mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 - 8.17 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (td, J = 7.5, 6.2 Hz, 1H), 4.59 (dtd, J = 22.8, 8.1, 7.5, 4.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.18 (ddd, J = 7.4, 4.3, 2.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.84 (ddt, J = 15.7, 13.3, 4.3 Hz, 2H), 1.66 (tdd, J = 12.9, 6.9, 2.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 0.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.50, 172.45, 172.38, 170.90, 163.02, 140.99, 133.87, 132.82, 132.19, 131.85, 130.87, 128.74, 127.83, 127.35, 126.45, 125.75, 125.32, 123.85, 67.08, 54.40, 52.29, 52.18, 50.50, 42.19, 41.82, 37.99, 34.87, 33.70, 26.64, 24.68, 22.88, 22.03, 21.44, 15.56. ESI-MS (m/z): 635.2 (M + H)+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (114)
화합물 114(103mg, 85%)를 화합물 90의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 113(130mg, 0.2mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.24 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dddd, J = 24.4, 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.28 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.51 (ddt, J = 12.6, 10.3, 4.1 Hz, 3H), 1.33 (ddt, J = 13.4, 10.1, 5.2 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.93, 173.50, 172.26, 164.07, 140.98, 134.03, 133.00, 132.10, 131.19, 130.30, 128.47, 127.49, 127.38, 125.98, 125.36, 125.05, 123.38, 64.22, 60.15, 54.42, 52.50, 52.46, 41.62, 40.75, 37.31, 34.00, 32.69, 32.66, 25.78, 24.51, 22.10, 20.69, 14.21. ESI-MS (m/z): 607.2 (M + H)+.
3-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (115)
화합물 115(61mg, 64%)를 화합물 91의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 114(95mg, 0.16mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.41 (tdd, J = 7.0, 3.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (ddt, J = 8.4, 6.9, 3.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 6.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.43 (m, 4H), 1.16 (s, 1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 605.2 (M + H)+.
Figure pct00238
메틸 ((벤질옥시)카르보닐)-L-류신에이트 (117)
DCM(10mL) 내 화합물 116(360mg, 2.0mmol)의 용액에 벤질 카르보노클로라이드(340mg, 2.0mmol) 및 Et3N(0.54mL, 4.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 DCM(30mL)으로 희석하였다. 용액을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 Hex/EA(5:1 내지 2:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 117(447mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.40 (td, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.77 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 13.5, 9.3, 5.5 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.65, 156.00, 136.29, 128.50, 128.14, 128.08, 66.96, 52.48, 52.26, 41.72, 24.73, 22.82, 21.82. ESI-MS (m/z): 280.1 (M + H)+.
((벤질옥시)카르보닐)-L-류신 (118)
THF(10mL) 내 화합물 117(430mg, 1.54mmol)의 용액에 LiOH(1M, 1.85mL, 1.85mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 1N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 ~1-2로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 118(335mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.20 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 6H), 5.26 - 5.06 (m, 3H), 4.42 (td, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (ddd, J = 13.4, 9.4, 5.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.24, 156.15, 136.10, 128.55, 128.24, 128.12, 67.19, 52.39, 41.46, 24.77, 22.83, 21.73. ESI-MS (m/z): 266.1 (M + H)+.
Figure pct00239
메틸 (S)-2-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 (119)
DCM(5mL) 내 화합물 37 280mg(1.06mmol) 및 화합물 118(350mg, 1.0mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(176mg, 1.3mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(250mg, 1.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.74mL, 4.0mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(40mL)로 희석하였다. 그 다음 용액을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM/MeOH(50:1 내지 20:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 119(312mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 5.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 (ddd, J = 11.5, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 2.48 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.85 (dtd, J = 17.2, 8.6, 4.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.54, 173.03, 172.44, 156.06, 136.45, 128.47, 128.05, 127.91, 66.74, 53.34, 52.24, 50.39, 42.51, 42.15, 37.86, 33.30, 26.47, 24.59, 22.91, 22.15, 21.47. ESI-MS (m/z): 448.2 (M + H)+.
벤질 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (120)
화합물 120(161mg, 64%)을 화합물 90의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 119(270mg, 0.6mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.27 (td, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 7.7, 4.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 5H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.84, 173.39, 156.20, 136.41, 128.47, 128.06, 127.92, 66.77, 65.58, 53.92, 49.38, 42.24, 37.87, 32.70, 26.66, 24.76, 23.02, 22.01, 21.33. ESI-MS (m/z): 420.2 (M + H)+.
벤질 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (121)
화합물 121(17mg, 48%)을 화합물 91의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 화합물 120(35mg, 0.084mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.30 - 7.14 (m, 5H), 5.08 - 4.89 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (tt, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.16 (dtd, J = 11.6, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.40 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.15, 174.40, 156.95, 136.88, 128.07, 127.58, 127.39, 127.37, 98.36, 66.15, 53.92, 50.60, 41.60, 40.82, 36.97, 29.80, 25.34, 24.42, 21.95, 20.55. ESI-MS (m/z): 418.2 (M + H)+.
Figure pct00240
메틸 (S)-2-((S)-4-메틸-2-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트 (123)
DCM(5mL) 내 화합물 122(139mg, 0.4mmol) 및 5-메틸이속사졸-3-카르복실산(51mg, 0.4mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트리아졸(68mg, 0.5mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(96mg, 0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.35mL, 2.0mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 EtOAc(40mL)로 희석하였다. 용액을 1N HCl, NaHCO3(5%) 및 염수로 세정하고 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM/MeOH(30:1 내지 20:1)의 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 123(145mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 11.5, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (ddd, J = 7.5, 4.5, 2.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 13.4, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 0.98 (m, 3H), 0.96 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.82, 172.32, 172.14, 171.08, 158.88, 158.46, 101.41, 52.30, 51.65, 50.61, 42.25, 42.11, 37.90, 33.33, 26.61, 24.71, 22.87, 22.10, 21.40, 12.31. ESI-MS (m/z): 423.2 (M + H)+.
N-((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (124)
화합물 124(86mg, 82%)를 화합물 90의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 123(110mg, 0.27mmol)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.1, 10.9, 4.6 Hz, 1H), 2.05 (ddq, J = 11.1, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.38 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.81, 172.46, 171.09, 158.98, 158.49, 101.50, 65.63, 52.17, 49.61, 42.35, 41.98, 38.00, 32.62, 26.78, 24.86, 22.98, 21.99, 21.43, 12.30. ESI-MS (m/z): 395.2 (M + H)+.
5-메틸-N-((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (125)
화합물 125(26mg, 53%)를 화합물 91의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라 화합물 124(52mg, 0.13mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.56 - 6.44 (m, 1H), 4.60 (tdd, J = 8.5, 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 3.88 (m, 1H), 3.36 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 3H), 2.34 (dddd, J = 20.4, 11.7, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (ddt, J = 13.1, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.10, 173.19, 171.63, 159.95, 158.32, 100.64, 98.33, 53.80, 52.39, 50.56, 41.61, 40.55, 37.01, 29.80, 25.40, 24.62, 21.90, 20.83, 10.62. ESI-MS (m/z): 393.2 (M + H)+.
Figure pct00241
에틸 (S,E)-4-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)-3-(나프탈렌-1-일)프로판아미도)펜탄아미도)-5-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)펜트-2-에노에이트 (126)
아르곤 분위기 하에 -78℃에서 무수 THF(0.5mL) 내 트리에틸 포스포노아세테이트(20mg, 0.09mmol)의 용액에 수소화나트륨(2.0mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 무수 THF 내 화합물 91(12.5mg, 0.021mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -30℃로 점차 가온하고 1시간 동안 교반하고 완료 시 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt(15mL)로 희석하고 수층을 AcOEt로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH, 20/1)로 정제하여 화합물 126(8.1mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 15.7, 1.5 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 8.7, 8.2, 4.7 Hz, 2H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 0.86 (d, J = 4.4Hz, 3H), 0.84 (d, J = 4.4Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.93, 171.81, 171.28, 170.02, 166.77, 159.39, 158.14, 147.83, 133.94, 132.45, 132.00, 128.85, 128.02, 127.84, 126.45, 125.75, 125.47, 123.75, 120.66, 101.32, 54.22, 52.30, 51.57, 49.50, 42.32, 41.49, 38.71, 35.86, 35.04, 27.93, 24.79, 22.92, 21.83, 21.50, 12.32. ESI-MS (m/z): 660.3 (M + H)+.
Figure pct00242
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-1,1-디메톡시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (127)
MeOH(2mL) 내 화합물 91(23mg, 0.039mmol)의 용액에 TsOH(0.5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 화합물 127(16.3mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 9.5, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 14.4, 4.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (tt, J = 7.2, 3.8 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.31 (dddd, J = 11.8, 9.2, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 14.2, 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.84 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.92, 173.39, 173.31, 171.61, 171.57, 159.89, 158.08, 134.04, 132.72, 131.99, 128.44, 127.39, 127.34, 125.92, 125.31, 124.99, 123.24, 105.88, 100.52, 54.62, 53.83, 52.55, 41.61, 40.57, 37.05, 34.38, 30.70, 25.50, 24.41, 21.83, 20.93, 20.70, 10.55. ESI-MS (m/z): 604.2 (M - OCH3)+.
Figure pct00243
벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((1R,2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 및 벤질 ((S)-1-(((S)-1-(((1S,2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (128 및 129)
DCM(0.5mL) 내 18(31mg, 0.05mmol)의 용액에 NaHSO3(1M, 0.06mL, 0.06mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, KCN 용액(1M, 0.06mL, 0.06mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30mL)으로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 TLC(DCM/MeOH, 20/1)로 정제하여 덜 극성 이성질체 128(11mg, 34%) 및 더 극성 이성질체 129(14mg, 43%)를 얻었다.
화합물 128: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.1, 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 3H), 2.37 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.42 (m, 7H), 1.34 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 175.51, 175.44, 173.86, 172.71, 156.88, 136.69, 134.06, 133.11, 132.01, 128.48, 128.04, 127.50, 127.27, 125.86, 125.27, 125.00, 123.33, 118.89, 66.19, 63.62, 55.91, 52.30, 49.58, 41.55, 40.59, 37.62, 36.97, 34.46, 31.42, 25.77, 24.47, 21.26, 20.52. ESI-MS (m/z): 642.3 (M + H)+.
화합물 129: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.85 -4.77 (m, 1H), 4.63 (dq, J = 15.8, 6.1, 5.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.7, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 14.5, 4.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.37 (tdd, J = 17.6, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 176.09, 175.51, 173.96, 172.67, 156.81, 136.70, 134.03, 133.11, 132.03, 128.44, 128.01, 127.49, 127.28, 127.25, 125.83, 125.26, 125.00, 123.33, 123.28, 118.68, 66.16, 62.90, 55.61, 52.29, 49.58, 41.55, 40.60, 37.09, 34.46, 30.66, 25.77, 24.38, 21.90, 20.72. ESI-MS (m/z): 642.3 (M + H)+.
Figure pct00244
N-((2S)-1-(((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (130 및 131)
시아노히드린 130 및 131은 화합물 128 및 129의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 91로부터 합성되었다. 정제 후, 하나의 분획은 단일 이성질체(130, 구성 불명)로 단리된 반면 다른 분획은 (R)- 및 (S)-이성체(131)의 혼합물이었다.
화합물 130: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.64 (m, 3H), 7.46 (dtd, J = 10.1, 6.8, 1.7 Hz, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 4.22 (ddt, J = 11.5, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (ddd, J = 22.3, 12.0, 4.6 Hz, 2H), 1.97 (tt, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.38 (m, 5H), 0.82 (dd, J = 2.2 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 2.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.17, 173.96, 171.34, 170.79, 159.45, 158.04, 133.87, 132.51, 131.97, 128.82, 127.86, 127.70, 126.44, 125.76, 125.42, 123.62, 118.45, 101.31, 65.16, 54.07, 52.77, 51.78, 42.24, 41.12, 37.79, 34.93, 31.49, 27.09, 24.75, 22.75, 21.96, 21.24, 12.27. ESI-MS (m/z): 617.3 (M + H)+.
Figure pct00245
에틸 (E)-4-((S)-4-메틸-2-((S)-2-(3-메틸티오펜-2-카르복스아미도)-3-(나프탈렌-1-일)프로판아미도)펜탄아미도)-5-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)펜트-2-에노에이트 (132 및 133)
화합물 132 및 133은 화합물 126의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 115로부터 합성하였다.
화합물 132: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.51 (dddd, J = 23.8, 8.0, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.93 (ddd, J = 17.2, 13.9, 3.0 Hz, 2H), 5.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 9.3, 8.8, 4.8 Hz, 2H), 4.18 (qd, J = 7.2, 2.9 Hz, 3H), 3.83 - 3.56 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 21.6, 6.4 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.69 (ddt, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 4H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.88, 171.95, 170.84, 166.34, 163.26, 147.48, 141.24, 133.96, 132.75, 132.19, 131.97, 130.76, 128.84, 128.00, 127.92, 127.47, 126.49, 125.78, 125.49, 123.93, 121.16, 60.41, 54.60, 52.31, 49.36, 42.34, 41.44, 38.66, 36.03, 34.78, 27.88, 24.83, 23.03, 21.73, 21.43, 15.66, 14.25. ESI-MS (m/z): 675.3 (M + H)+.
화합물 133: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.00 - 6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.6, 1.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 1.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 1.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.88, 171.34, 171.31, 166.28, 163.56, 147.12, 141.49, 134.00, 132.90, 132.15, 132.02, 130.52, 128.91, 127.97, 127.91, 127.54, 126.66, 125.89, 125.52, 123.85, 121.72, 60.45, 54.53, 52.48, 48.36, 42.52, 41.22, 37.84, 34.68, 34.14, 27.60, 24.81, 23.05, 21.87, 21.52, 15.64, 14.26. ESI-MS (m/z): 675.3 (M + H)+.
Figure pct00246
에틸 (E)-4-((S)-4-메틸-2-((S)-3-(나프탈렌-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-카르복스아미도)프로판아미도)펜탄아미도)-5-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)펜트-2-에노에이트 (134 및 135)
화합물 134 및 135는 화합물 126의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 104로부터 합성하였다.
화합물 134: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 26.4, 8.0, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.08 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 10.4, 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 1.7 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 1.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.17, 171.74, 169.67, 166.31, 158.17, 157.27, 147.31, 133.97, 132.13, 131.98, 128.93, 128.23, 127.99, 126.55, 125.85, 125.48, 123.65, 121.22, 105.33, 105.30, 60.45, 54.39, 52.35, 49.88, 42.39, 41.62, 38.85, 36.13, 35.35, 28.22, 24.80, 22.90, 21.87, 21.44, 14.24. 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -64.01. ESI-MS (m/z): 714.3 (M + H)+.
화합물 135: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.96 (dd, J = 15.6, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 16.6, 12.5, 6.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 4.2 Hz, 3H) C0.79 (d, J = 4.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.30, 170.83, 169.81, 166.31, 158.36, 157.28, 146.91, 133.99, 132.42, 132.16, 131.97, 128.99, 128.45, 128.13, 127.99, 126.63, 125.89, 125.57, 123.53, 122.05, 105.47, 60.53, 54.19, 52.86, 48.51, 42.49, 40.70, 37.48, 35.16, 28.33, 24.74, 22.94, 21.64, 21.60, 14.26. 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -64.01. ESI-MS (m/z): 714.3 (M + H)+.
실시예 2
세포 독성 분석
화합물의 독성은 이전에 기술된 바와 같이, Vero, 인간 PBM, CEM(인간 림프모구), MT-2 및 HepG2 세포에서 평가되었다(Schinazi R.F., Sommadossi J.-P., Saalmann V., Cannon D.L., Xie M.-Y., Hart G.C., Smith G.A. & Hahn E.F. Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1061-67 참조). 사이클로헥시미드는 양성 세포독성 대조군으로 포함되었고, 용매에 노출된 비처리된 세포는 음성 대조군으로 포함되었다. 세포독성 CC50은 이전에 기술된 중앙값 효과적인 방법을 사용하여 농도-반응 곡선에서 얻었다(Chou T.-C. & Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55; Belen'kii M.S. & Schinazi R.F. Antiviral Res. 1994, 25, 1-11 참조). 결과는 하기 표 1에 나타나있다:
표 1
세포독성, CC 50 , μM (% 억제)
Figure pct00247
표에서, 화합물 11, 19, 28, 29, 35-39 및 67은 다음 구조를 가진다:
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
35
Figure pct00253
36
Figure pct00254
37
Figure pct00255
38
Figure pct00256
39
Figure pct00257
67
실시예 3
HepG2 세포에서 미토콘드리아 독성 검정:
i) 세포 성장 및 유산 생산에 대한 화합물의 효과: HepG2 세포의 성장에 대한 효과는 0μM, 0.1μM, 1μM, 10μM 및 100μM 약물의 존재에서 세포를 인큐베이션함에 의해 결정하였다. 세포(웰당 5 x 104)를 10% 소태아 혈청, 1% 피루브산 나트륨 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 비필수 아미노산이 있는 최소 필수 배지에서 12-웰 세포 배양 클러스터 안으로 도말하고 4일 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 기간이 끝나면 혈구계산기를 사용하여 세포 수를 결정했다. 또한 Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells," Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 496-503에 교시되었다.
유산 생성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위해, 스톡 배양물로부터의 HepG2 세포를 희석하고 웰당 2.5 x 104개 세포로 12-웰 배양 플레이트에 도말하였다. 다양한 농도(0μM, 0.1μM, 1μM, 10μM 및 100μM)의 화합물을 첨가하고 배양물을 4일 동안 가습된 5% CO2 분위기에서 37℃에서 인큐베이션했다. 4일차에 각 웰의 세포 수를 결정하고 배양 배지를 수집했다. 그 다음 배양 배지를 여과하고, 배지 내의 유산 함량을 비색 유산 분석(Sigma-Aldrich)을 사용하여 결정하였다. 유산 생성물은 손상된 미토콘드리아 기능에 대한 표지자로 간주될 수 있기 때문에 시험 화합물의 존재에서 성장한 세포에서 검출된 상승된 수준의 유산 생성은 약물-유도 세포독성 효과를 나타낼 수 있다.
ii) 미토콘드리아 DNA 합성에 대한 화합물의 효과: 미토콘드리아 DNA 함량을 정확하게 정량화하기 위한 실시간 PCR 검정이 개발되었다(Stuyver LJ, Lostia S, Adams M, Mathew JS, Pai BS, Grier J, Tharnish PM, Choi Y, Chong Y, Choo H, Chu CK, Otto MJ, Schinazi RF. Antiviral activities and cellular toxicities of modified 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidine analogs. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 3854-60 참조). 이 검정은 미토콘드리아 DNA 함량에 대한 화합물의 영향을 결정하는 이 출원에 기술된 모든 연구에 사용되었다. 이 검정에서, 낮은-계대-수의 HepG2 세포를 콜라겐-코팅된 96-웰 플레이트에 5,000 세포/웰로 시딩했다. 시험 화합물을 배지에 첨가하여 0μM, 0.1μM, 10μM 및 100μM의 최종 농도를 얻었다. 배양 7일차에 상업적으로 이용가능한 컬럼(RNeasy 96 kit; Qiagen)을 사용하여 세포 핵산을 제조하였다. 이들 키트는 RNA와 DNA를 공동 정제하므로 컬럼에서 총 핵산이 용출된다. 미토콘드리아 시토크롬 c 산화효소 서브유닛 II(COXII) 유전자 및 β-액틴 또는 rRNA 유전자는 표적 및 참조 증폭 둘 모두에 적합한 프라이머 및 프로브를 갖는 다중 Q-PCR 프로토콜을 사용하여 용출된 핵산 5μl에서 증폭되었다. COXII의 경우 다음 센스, 프로브 및 안티센스 프라이머가 각각 사용되었다: 5'-TGCCCGCCATCATCCTA-3', 5'-tetrachloro-6-carboxyfluorescein- TCCTCATCGCCCTCCCATCCC-TAMRA-3' 및 5'-CGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3'. β-액틴 유전자(GenBank 수탁 번호 E01094)의 엑손 3의 경우 센스, 프로브 및 안티센스 프라이머는 각각 5'- GCGCGGCTACAGCTTCA-3', 5'-6-FAMCACCACGGCCGAGCGGGATAMRA-3' 및 5'-TCTCCTTAATGTCACGCACGAT-3'이다. rRNA 유전자에 대한 프라이머 및 프로브는 Applied Biosystems에서 상업적으로 이용가능하다. 모든 유전자에 대해 동일한 증폭 효율이 얻어지기 때문에 비교 CT 방법을 사용하여 미토콘드리아 DNA 합성의 잠재적 억제를 조사했다. 비교 CT 방법은 표적(COXII 유전자)의 양이 내인성 기준(β-액틴 또는 rRNA 유전자)의 양으로 정규화되고 캘리브레이터(7일차에 약물이 없는 대조군)에 상대적인 산술 공식을 사용한다. 이 접근방식에 대한 산술 공식은 2-ΔΔCT로 제공되며, 여기서 ΔΔCT는 (평균 대상 테스트 샘플에 대한 CT - 대상 대조군에 대한 CT) - (평균 기준 테스트에 대한 CT - 기준 대조군에 대한 CT)이다(Johnson MR, K Wang, JB Smith, MJ Heslin, RB Diasio. Quantitation of dihydropyrimidine dehydrogenase expression by real-time reverse transcription polymerase chain reaction. Anal. Biochem. 2000; 278:175-184 참조). 약물의 존재에서 성장한 세포에서 미토콘드리아 DNA 함량에서의 감소는 미토콘드리아 독성을 나타냈다.
실시예 4
Neuro2A 세포에서 미토콘드리아 독성 검정
신경 독성을 일으키는 본 발명의 화합물의 가능성을 추정하기 위해, 마우스 Neuro2A 세포(American Type Culture Collection 131)를 모델 시스템으로 사용할 수 있다(Ray AS, Hernandez-Santiago BI, Mathew JS, Murakami E, Bozeman C, Xie MY, Dutschman GE, Gullen E, Yang Z, Hurwitz S, Cheng YC, Chu CK, McClure H, Schinazi RF, Anderson KS. Mechanism of anti-human immunodeficiency virus activity of beta-D-6-cyclopropylamino-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyguanosine. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 1994-2001 참조). 세포 성장을 50% 억제하는 데 필요한 농도(CC50)는 기술된 대로 3-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 염료-기반 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 정의된 농도의 약물에서 세포의 유산 및 미토콘드리아 DNA 수준에서 교란은 상기에서 기술된 대로 수행할 수 있다. ddC 및 AZT는 대조군 뉴클레오시드 유사체로 사용할 수 있다.
실시예 5
골수 세포독성에 대한 검정
1차 인간 골수 단핵 세포는 Cambrex Bioscience(메릴랜드주 워커스빌 소재)에서 상업적으로 얻을 수 있다. CFU-GM 검정은 50 유닛/mL 인간 재조합 과립구/대식세포 집락-자극 인자의 존재에서 이중층 연질 한천을 사용하여 수행되는 반면, BFU-E 검정은 1 유닛/mL 에리트로포이에틴을 함유하는 에틸셀룰로오스 매트릭스를 사용한다(Sommadossi JP, Carlisle R. Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine for normal human hepatopoietic progenitor cells in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 1987; 31: 452-454; Sommadossi, JP, Schinazi, RF, Chu, CK, and Xie, MY. Comparison of cytotoxicity of the (-) and (+) enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells. Biochem. Pharmacol. 1992; 44:1921- 1925 참고). 각 실험은 3명의 다른 기증자의 세포에서 이중으로 수행될 수 있다. AZT는 양성 대조군으로 사용된다. 세포는 5% CO2와 함께 37℃에서 14-18일 동안 화합물의 존재에서 인큐베이션될 수 있고, IC50을 결정하기 위해 도립 현미경을 사용하여 50 초과의 세포 콜로니를 계수할 수 있다. 50% 억제 농도(IC50)는 약물 농도 대 BFU-E 생존 분율의 로그의 최소-제곱 선형 회귀 분석에 의해 얻을 수 있다. 통계 분석은 독립적인 짝을 이루지 않은 샘플에 대해 스튜던트 t 테스트로 수행할 수 있다.
실시예 6
항-엔테로바이러스 활성
화합물은 MTS(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨) 방법을 사용하여 세포독성에 대해 시험되고 CC50(IC50) 값(세포 생존율을 50%까지 감소시키는 데 필요한 약물의 세포독성 농도)은 인간 횡문근육종(RD) 세포주에서 각 테스트 화합물에 대해 결정된다. 부가하여, 최대 무-독성 농도(MNTC)도 각 화합물에 대해 결정된다. 바이러스 세포변성 효과(CPE)를 방해할 수 있는 잠재적인 약물 독성을 피하기 위해 화합물은 무독성 농도에서 평가된다. 각 시험 화합물의 결과적인 억제 효과는 EV-71 CPE에서 감소 백분율로 계산된다. 간단히 말해서, RD 세포의 단층이 96-웰 플레이트에서 준비된다. 그런 다음 세포를 1 MOI의 EV-71(BrCr 균주)로 감염시킨 다음 각 화합물의 단일 무-독성 용량으로 삼중으로 처리한다. 비히클 대조군 웰은 작업 배지에 희석된 0.1% DMSO로 처리된다. 그런 다음 플레이트를 48시간 동안 인큐베이션하여 그 시간에 바이러스-제어 웰이 검출가능한 CPE를 생성하였다. 시험 화합물의 가능한 CPE 억제 효과를 결정하기 위해 MTS 검정이 수행되고 화합물의 효능 및 그 농도-의존적 방식을 동정하기 위해 추가 연구를 위한 효과적인 화합물이 선택된다. 각 화합물의 용량-반응 항바이러스 활성은 바이러스 수율 감소 검정 방법에 의해 결정된다. 간단히 말해서, 96-웰 마이크로플레이트에서 RD 세포의 컨플루언스 단층을 EV-71의 0.1 MOI로 감염시킨 다음 화합물로 처리한다. 효과적인 화합물은 수집된 상층액에서 처리-후 2일 후 EV-71 RNA 카피 수를 결정하기 위해 최적화된 사내 qRT-PCR을 사용하여 바이러스-수율-감소 검정으로 추가 정량화되고 확인된다. qRT-PCR은 EV-71 특이적 프로브/프라이머 믹스 및 qScript-Tough 마스터 믹스(Quantibio, USA)를 사용하여 수행된다. 정량적 PCR 측정은 제조사의 프로토콜에 따라 StepOnePlus 실시간 PCR 시스템(Roche, Germany)을 사용하여 수행되었다. 중간 유효 농도(EC50) 및 억제 효과 90%를 갖는 농도(EC90)는 3개의 독립적인 실험에서 3회 반복 검정으로부터 평균의 평균 ± 표준 편차(SD)로 윈도우용 GraphPad PRISM, 버전 5(GraphPad Software Inc., 캘리포니아주 샌디에고 소재, 2005)를 사용하여 계산된다.
엔테로바이러스 EV-71(BrCr 균주)에 대한 본 명세서에 기술된 여러 화합물의 중간 유효 농도(EC50) 범위는 아래에 도시된다:
Figure pct00258
화합물 11
EC50 = 0.19 μM
EC90 = 0.36 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00259
RS-3240
EC50 = 0.05 μM
EC90 = 0.13μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00260
RS-3146
EC50 = 0.19 μM
EC90 = 0.36 μM
CC50 = 80.2 μM
Figure pct00261
RS-2608
EC50 = 0.09 μM
EC90 = 0.26 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00262
RS-3206
IC50 = 0.09 μM
IC90 = 0.57 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00263
화합물 79
EC50 = 0.70 μM
EC90 = 1.31 μM
CC50 = 32.4 μM
Figure pct00264
화합물 39
EC50 = 0.32 μM
EC90 = 0.58 μM; CC50 = 65 μM
Figure pct00265
화합물 67
EC50 = 1.44 μM
EC90 = 5.02 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00266
화합물 74
EC50 = 0.75 μM
EC90 = 2.11 μM
CC50 = 42.5 μM
Figure pct00267
화합물 38
EC50 = 0.31 μM
EC90 = 0.58 μM
CC50 = 25 μM
Figure pct00268
화합물 36
EC50 = 0.03 μM
EC90 = 0.12 μM
CC50 = 42.5 μM
Figure pct00269
RS-2592
EC50 = 2.3 μM
EC90 = 4.8 μM
CC50 >100
Figure pct00270
RS-3204
EC50 = 0.28 μM
EC90 = 0.57 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00271
RS-3205
EC50 = 0.03 μM
EC90 = 0.06 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00272
RS-3295
EC50 = 1.1 μM
EC90 = 4.0 μM
CC50 = >100 μM
Figure pct00273
화합물 91
EC50 = 1.7 nM
EC90 = 7.5 nM
CC50 = >100 μM
Figure pct00274
화합물 91A (화합물 91의 이성질체)
EC50 = 8.5 nM
EC90 = 21.4 nM
CC50 = >100 μM
Figure pct00275
화합물 19
IC50 = 8.8 nM
IC90 = 30.0 nM; CC50 = 32.5 μM
Figure pct00276
화합물 37
IC50 = 11.8 nM
IC90 = 30.0 nM
CC50 = 95 μM
Figure pct00277
화합물 35
IC50 = 10.3 nM
IC90 = 29.1 nM
CC50 = >100 μM
Figure pct00278
RS-3294
EC50 = 9.4 nM
EC90 = 16.6 nanoM; CC50 = >100 μM
Figure pct00279
화합물 29
IC50 = 17.2 nM
IC90 = 64.0 nM
CC50 = >100 μM
Figure pct00280
화합물 23
EC50 = 15.8 nM
EC90 = 47.5 nM; CC50 = >100 μM
따라서, 본 명세서에 기재된 식 내의 수많은 화합물은 나노몰 EC50 값 및 우수한 치료 범위(즉, CC50 값 >100μM)를 갖는다.
실시예 7
SARS에 대한 시험관내 검정
중증 급성 호흡기 증후군 3CL 프로테아제를 대장균 말토스-결합 단백질(MBP)에 융합하여 제조된 융합 단백질은 대장균 BL21(DE3) pLys S 세포(Novagen, 캘리포니아주 오클랜드 소재)에서 발현될 수 있다. 이렇게 얻은 융합 단백질은 아밀로스-친화성 크로마토그래피로 정제하고 인자 Xa로 절단하여 중증 급성 호흡기 증후군 3CL 프로테아제를 방출할 수 있다. 이어서 재조합 프로테아제를 페닐 세파로스 CL-4B 컬럼(Pharmacia, 스웨덴 웁살라 소재)을 사용하여 균질하게 정제하고 농축하여 25μM 용액을 형성할 수 있다.
중증 급성 호흡기 증후군 3CL 프로테아제(75nM)의 효소 활성은 기질 펩티드(SITSAVLQSGFRKMA, 서열번호: 1) 15μM을 함유하는 용액과 25℃에서 30분 동안 20mM Tris-HCl(pH 7.5), 200mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 디티오트레톨 및 1mg/mL 소 혈청 알부민을 함유하는 배지에서 인큐베이션하여 결정할 수 있다. 동량의 0.2% 트리플루오로아세트산을 첨가하여 반응을 종결시킬 수 있다. 반응 혼합물은 C18 컬럼을 사용하는 역상 HPLC로 분석할 수 있다. 쪼개진 생성물은 0.9% 트리플루오로아세트산에서 아세토니트릴의 5-95% 선형 구배를 사용하여 분해할 수 있다. 피크 면적의 정량화는 기질 전환의 정도를 결정하는 데 사용할 수 있다.
화합물은 중증 급성 호흡기 증후군 3CL 프로테아제를 억제하는 그 효능에 대해 시험할 수 있다. 구체적으로, 시험 화합물과 중증 급성 호흡기 증후군 3CL 프로테아제는 기질 펩티드와 함께 인큐베이션하기 전에 20분 동안 25℃에서 사전-인큐베이션할 수 있다.
실시예 8
SARS-CoV-2 및 HCoV(OC43)에 대한 시험관내 검정:
Vero 세포에서 SARS-CoV-2 또는 Huh7 세포에서 HCoV(OC43)의 시험관내 복제에 대한 각 선택된 화합물의 잠재적 효과를 결정하기 위해 96-웰 세포 배양 마이크로플레이트에서 컨플루언트 세포 단층을 0.1의 감염 다중도(MOI)에서 감염시키고 각 화합물의 최대 무-독성 농도(MNTC)로 처리할 수 있다. 항바이러스 활성을 평가하기 위해, 각 바이러스에 대한 특정 qRT-PCR을 사용하는 바이러스 수율 감소 검정을 수행할 수 있다.
용량-의존적 항바이러스 검정. 항바이러스 평가 검정을 통해 선택된 각 화합물의 항바이러스 효과는 더욱이 처리된-감염 세포의 상층액에서 각 바이러스에 대한 RNA 카피 수를 측정함에 의해 최적화된 qRT-PCR을 사용한 바이러스 수율 감소 검정에 의해 확인할 수 있다. 렘데시비르와 같은 양성 대조군을 각 검정에 사용할 수 있다.
통계 분석. 최대 유효 농도의 절반(EC50)과 90%의 억제 효과를 갖는 농도(EC90)는 윈도우용 GraphPad PRISM, 버전 5(GraphPad Software Inc., 캘리포니아주 샌디에고 소재, 2005) 또는 Chou and Talalay 방법을 사용하여 계산할 수 있다.
이들 방법을 사용하여 본 명세서에 기재된 특정 화합물을 평가하였다.
SARS-CoV-2 균주는 BEI Resources(NR-52281: USA-WA/2020)에서 제공했다. 바이러스를 Vero 세포(African Green Monkey Kidney: ATCC)에서 증식시키고 중간 조직 배양 감염 용량(TCID50) 방법으로 적정하였다. 바이러스 스톡은 추가 사용시까지 -80℃에서 분취량으로 보관하였다.
세포-기반 검정에서 SARS-CoV-2의 수율을 구체적으로 정량화하기 위해 qRT-PCR 분석을 사용하였다. 1-단계 qRT-PCR을 추출된 바이러스 RNA, CDC에 의해 권장되고 IDT DNA Technology에 의해 합성된 프로브/프라이머 믹스(전방 프라이머: 5'-GAC CCC AAA ATC AGC GAA AT-3'; 역 프라이머: 5'-TCT GGT TAC TGC CAG TTG AAT CTG-3', 프로브: 5'-FAM-ACC CCG CAT TAC GTT TGG TGG ACC-BHQ1-3'), 및 qScript-Tough 마스터 믹스를 함유하는 최종 부피 20μl에서 수행하였다. 정량적 PCR 측정은 StepOnePlus 실시간 PCR 시스템(Roche, Germany)을 사용하여 수행하였다.
바이러스 동역학 복제 검정: 바이러스 수율 검정에 가장 적합한 시점을 결정하기 위해 Vero 세포에서 SARS-CoV-2의 동역학 복제를 수행하고 SARS-CoV-2에 대한 특정 q-RT PCR을 사용하여 간격 시점에서 상청액으로부터 자손 바이러스 생산의 수율을 평가했다. 감염-후 48시간에 바이러스 수율에서 유의한 증가가 달성되었다는 것이 관찰되었다.
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
다양한 간행물이 본 명세서에서 인용되며, 그 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 실시형태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 기술된 것 이외에 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (53)

  1. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염 치료용, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염 예방용, 또는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염의 생물학적 활성 감소용 약제의 제조에서 식 I-VI 중 임의의 화합물의 용도:
    Figure pct00284

    (I)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서:
    R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
    R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
    R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
    R5는 -C(O)H, CH=C(CN)C(O)NH2, -C(O)CF3, -CH(OH)CF3, -C(OH)SO3 - (및 연관된 양이온, 예컨대 Na+), 또는 선택적으로-치환된 에폭시드 고리이고,
    R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
    X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
    m, n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
    각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
    R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
    동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
    R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음;
    Figure pct00285

    (II)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음;
    Figure pct00286

    (III)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음;
    Figure pct00287

    (IV)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 R4, R5, R7, R7', R10, 및 R10'은 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같고, R1은 선택적으로-치환된 C6-12 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴임;
    Figure pct00288

    (V)
    여기서 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같고, 그리고 R1은 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴임,
    및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물; 및
    Figure pct00289

    (VI)
    또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 Cbz = 카르보벤족시, 및 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음.
  2. 제1항에 있어서, R5는 C(O)H인, 용도.
  3. 제1항에 있어서, R3은 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인, 용도.
  4. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00290
    또는
    Figure pct00291
    인, 용도.
  5. 제1항에 있어서, R1은 티오펜인, 용도.
  6. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 식 중 하나인, 용도:
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293

    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    및 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 식 중 하나인, 용도:
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,또는
    Figure pct00318
    .
  8. 제1항에 있어서, X는 O이고, R2 및 R2'은 H이고, R1은 선택적으로 치환된 페닐인, 용도.
  9. 제1항에 있어서, X = 공유 결합, p = 0, 및 R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 용도.
  10. 제9항에 있어서, 헤테로아릴 고리는 피라진, 티오펜, 이속사졸 또는 옥사졸 고리인, 용도.
  11. 제1항에 있어서, R3은 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 나프틸인, 용도.
  12. 제1항에 있어서, 헤페비리대 바이러스는 E형 간염 바이러스인, 용도.
  13. 제1항에 있어서, 피코르나바이러스는 엔테로바이러스인, 용도.
  14. 제1항에 있어서, 바이러스는 다발성 경화증, SARS, MERS 또는 COVID-19에 대한 원인인자인, 용도.
  15. 제13항에 있어서, 엔테로바이러스는 호흡기 감염에 대한 원인인자인, 용도.
  16. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 또는 헤페비리대 바이러스로 감염된 숙주를 치료하거나, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염을 예방하거나, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염을 치유하거나, 또는 숙주에서 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스로 감염의 생물학적 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 식 I-VI 중 임의의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법:
    Figure pct00319

    (I)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서:
    R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
    R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴로, 구체적으로 -CH2-나프틸, -CH2-(하이드록시)페닐, 예컨대 -CH2-(4-하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐, 예컨대 -CH2-(4-할로)페닐포함하고, -CH2-(플루오로)페닐, 구체적으로, -CH2-(4-플루오로)페닐을 포함함,
    R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
    R5는 -C(O)H, CH=C(CN)C(O)NH2, -C(O)CF3, -CH(OH)CF3, -C(OH)SO3 - (및 연관된 양이온, 예컨대 Na+), 또는 선택적으로-치환된 에폭시드 고리이고, 바람직하게는 -C(O)H이고,
    R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
    X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
    m, n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
    각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
    R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
    동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
    R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음;
    Figure pct00320

    (II)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음;
    Figure pct00321

    (III)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 p, X, R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음;
    Figure pct00322

    (IV)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 R4, R5, R7, R7', R10, 및 R10'은 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같고, R1은 선택적으로-치환된 C6-12 사이클로알킬, 선택적으로-치환된 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴임;
    Figure pct00323

    (V)
    여기서 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같고, 그리고 R1은 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴임,
    및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물; 및
    Figure pct00324

    (VI)
    또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물,
    여기서 Cbz = 카르보벤족시, 및 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R10, R10', m 및 n은 식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음.
  17. 제16항에 있어서, R5는 C(O)H인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, R3은 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인, 방법.
  19. 제16항에 있어서, R1은
    Figure pct00325
    또는
    Figure pct00326
    인, 방법.
  20. 제11항에 있어서, R1은 티오펜인, 방법.
  21. 제16항에 있어서, 화합물은 다음 식 중 하나인, 방법.
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328

    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    , 또는
    Figure pct00347
    ,
    및 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
  22. 제16항에 있어서, 화합물은 다음 식 중 하나인, 방법:
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    , 또는
    Figure pct00353
    .
    및 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
  23. 제16항에 있어서, X는 O이고, R2 및 R2'은 H이고, R1은 선택적으로 치환된 페닐인, 방법.
  24. 제16항에 있어서, X = 공유 결합, p = 0, 및 R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 헤테로아릴 고리는 피라진, 티오펜, 이속사졸 또는 옥사졸 고리인, 방법.
  26. 제16항에 있어서, R3은 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 나프틸인, 방법.
  27. 제16항에 있어서, 헤페비리대 바이러스는 E형 간염 바이러스인, 방법.
  28. 제16항에 있어서, 피코르나바이러스는 엔테로바이러스인, 방법.
  29. 제16항에 있어서, 바이러스는 다발성 경화증, SARS, MERS 또는 COVID-19에 대한 원인인자인, 방법.
  30. 제16항에 있어서, 엔테로바이러스는 호흡기 감염에 대한 원인인자인, 방법.
  31. 제16항에 있어서, 방법은 식 I-VI 중 임의의 화합물과 조합 또는 교대로 또 다른 항-코로나바이러스 또는 피코르나바이러스 바이러스 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제1항에 있어서, 약제는 또한 노로바이러스에 동시-감염된 환자를 치료하는데 유용한, 용도.
  33. 제16항에 있어서, 환자는 노로바이러스에 동시-감염되고, 화합물은 또한 노로바이러스 동시-감염을 치료하는 데 효과적인, 방법.
  34. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00354

    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    , 및
    Figure pct00365
    , 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 전구약물.
  35. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염 치료용, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염 예방용, 또는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염의 생물학적 활성 감소용 약제의 제조에서 식 VII의 화합물:
    Figure pct00366

    (VII)
    또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물의 용도,
    여기서:
    R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
    R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
    R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
    R5는 -(CH2)q-SH,
    Figure pct00367
    , -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
    Figure pct00368
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    , 또는
    Figure pct00373
    이고,
    R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고
    R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
    X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
    n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
    각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
    R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
    동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
    R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
  36. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염 치료용, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대비리대 바이러스 감염 예방용, 또는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염의 생물학적 활성 감소용 약제의 제조에서 식 VIII의 화합물:
    Figure pct00374

    (VIII)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물의 용도,
    여기서:
    m = 2
    R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
    R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴, -CH2-(하이드록시)페닐, 및 -CH2-(할로)페닐이고,
    R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
    R5는 -(CH2)q-SH,
    Figure pct00375
    , -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
    Figure pct00376
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    , 또는
    Figure pct00381
    이고,
    R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
    X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
    n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고,
    각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
    R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
    동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
    R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
  37. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염 치료용, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대비리대 바이러스 감염 예방용, 또는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염의 생물학적 활성 감소용 약제의 제조에서 식 IX의 화합물:
    Figure pct00382

    (IX)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물의 용도,
    여기서:
    m = 2 또는 3이고
    R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
    R4 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬,
    R5는 -(CH2)q-SH,
    Figure pct00383
    , -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
    Figure pct00384
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    , 또는
    Figure pct00389
    이고,
    R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
    X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
    n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
    각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
    R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
    동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
    R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
  38. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염 치료용, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대비리대 바이러스 감염 예방용, 또는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염의 생물학적 활성 감소용 약제의 제조에서 식 X의 화합물:
    Figure pct00390

    (X)
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물의 용도,
    여기서:
    R1은 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아랄콕시이고,
    R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고,
    R5는 -(CH2)q-SH,
    Figure pct00391
    , -CH(OH)CF3, -CH(OH)CN,
    Figure pct00392
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    , 또는
    Figure pct00397
    이고,
    R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    R9는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알켄, C2-10 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴이고,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    R2, R2', R10 및 R10'은, 독립적으로, 수소, CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C2-6 알케닐이고,
    X는, 독립적으로, 결합, O 또는 NH이고,
    n 및 p는, 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6 및 R6'은, 독립적으로, 수소, 할로겐, CF3, 하이드록시, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 또는 R6 및 R6'은 그들이 부착되는 탄소와 함께, 카르보닐을 형성하고,
    각 R'은, 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬이고,
    R' 기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 그 치환체는, 독립적으로, 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아릴, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카르복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 티올, 이민, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 카르복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 또는 포스포네이트이고;
    동일한 탄소 또는 질소 원자 상에 있는 2개 R'은 함께 하여 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R7'은, 독립적으로, 수소, CF3, N(R')S(O)2R', S(O)2R', S(O)2N(R')2, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, 시아노, C2-6 알키닐, C3-6 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C1-6 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬이고; 그리고
    R7 및 R7'은 함께 하여 선택적으로 치환된 이중 결합 또는 선택적으로 N, O, 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C3-6 고리를 형성할 수 있음, 및 약학적으로-허용가능한 염 및 그의 전구약물.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O이고, R2 및 R2'은 H이고, R1은 선택적으로 치환된 페닐인, 용도.
  40. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X = 공유 결합, p = 0, 및 R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 용도.
  41. 제41항에 있어서, 헤테로아릴 고리는 피라진, 티오펜, 이속사졸 또는 옥사졸 고리인, 용도.
  42. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐, 할로-치환된 페닐, 또는 나프틸인, 용도.
  43. 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    , 및
    Figure pct00415
    , 및 약학적으로-허용가능한 그의 염 및 전구약물.
  44. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 및/또는 헤페비리대 바이러스 감염 치료용, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대비리대 바이러스 감염 예방용, 또는 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염의 생물학적 활성 감소용 약제의 제조에서 제43항의 화합물의 용도.
  45. 제1항 내지 제15항, 제35항 내지 제42항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 하나 이상의 추가 활성 화합물을 더 포함하는, 용도.
  46. 제45항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성 화합물은 융합 억제제, 진입 억제제, 프로테아제 억제제, 폴리머라제 억제제, 항바이러스 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, JAK 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2) 억제제, CR3022를 포함하는 SARS-CoV-특이적 인간 단일클론 항체, 및 별도 또는 알려지지 않은 메커니즘의 제제로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  47. 제46항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성제는 렘데시비르, N-하이드록시 시티딘, 또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 포함하는, 용도.
  48. 제46항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성제는 자카피, 토파시티닙, 바리시티닙, 또는 약학적으로-허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 포함하는, 용도.
  49. 제46항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성제는 항응고제 또는 혈소판 응집 억제제를 포함하는, 용도.
  50. 제46항에 있어서, 하나 이상의 추가 활성제는 ACE-2 억제제, CYP-450 억제제, 또는 NOX 억제제를 포함하는, 용도.
  51. 식 VII-X 중 임의의 화합물의 유효량을 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 또는 헤페비리대 바이러스로 감염된 숙주를 치료하거나, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염을 예방하거나, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염을 치유하거나, 또는 숙주에서 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스로 감염의 생물학적 활성을 감소시키는 방법.
  52. 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 또는 헤페비리대 바이러스로 감염된 숙주를 치료하거나, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염을 예방하거나, 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스 감염을 치유하거나, 또는 숙주에서 코로나바이러스, 피코르나바이러스 또는 헤페비리대 바이러스로 감염의 생물학적 활성을 감소시키는 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 제43항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  53. 제1항 내지 제15항, 제35항 내지 제42항, 제44항 및 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스는 SARS-CoV-2인, 용도.
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