KR20220120299A - 신규 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체, 및 이를 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 (SARS-CoV-2) 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

신규 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체, 및 이를 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 (SARS-CoV-2) 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서, 본 발명의 신규한 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체는 새로운 기전에 기하여 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스 (SARS-CoV-2) 감염에 대한 우수한 억제 효과를 발휘할 뿐 아니라, 제조 공정도 비교적 간단하여 바이러스감염증 예방 및 치료, 특히 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스 감염에 의한 코로나바이러스감염증-19 예방, 억제, 및 치료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체, 및 이를 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 (SARS-CoV-2) 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Novel triazolyl combretastain derivatives, and composition for prevention or treatment of coronavirus (SARS-CoV-2)infection diseases containing the same as active ingredients}
본 발명은 신규 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
전세계적인 팬데믹을 일으키고 있는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; SARS-CoV-2)는 RNA 바이러스로, 외부 spike 단백질이 특징적인 크라운 형태를 가지고 있는 구형으로 spike (S), membrane (M), envelope (E), nucleocapsid (N)으로 구성되어 있다. 2020년 3월11일 세계보건기구(WHO)에서 SARS-CoV-2에 의한 질병을 코로나바이러스감염증-19(coronavirus disease 2019, COVID-19)로 명명하였고, 팬데믹을 선언한 코로나바이러스감염증-19는 2021년 1월 22일 현재 전세계 확진자는 1억명에 근접하였으며 사망자도 2백만명을 넘은 상황이다.
전세계적으로 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)의 유전체 서열 분석을 바탕으로 진단, 치료, 예방 전략들이 활발히 개발되고 있다 [비특허문헌 1, 2, 3]. COVID-19 치료제는 크게 저분자 화합물 기반 치료제, 혈장 치료제, 항체 치료제 등 3개 방향으로 그 개발이 추진되고 있다[비특허문헌 4].
현재 안전성과 유효성이 입증된 치료제 개발이 시급한 상황에서, 약물 재창출 (Drug repositioning) 전략으로 기 허가된 다양한 약물들이 전임상 및 임상시험 중이다 [비특허문헌 5]. 2021년 2월 현재 길리어드사가 에볼라 치료제로 개발한 렘데시비르(Remdesivir)[비특허문헌 6, 7], HIV 치료제인 로피나비르/리토나비르(Lopinavir/Ritonavir) [비특허문헌 8, 9], C형 간염(HCV) 치료제로서 구아노신 유사체(guanosine analogue)인 바이러스 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)를 억제하는 리바비린(ribavirin) [비특허문헌 10], 인플렌자 및 에볼라 바이러스의 RNA polymerase를 억제하는 파비피라비르(favipiravir)[Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase], 바이러스 스파이크 단백질과 숙주 ACE2 간 상호 작용을 막는 유미페노비르(umifenovir; Arbidol), 면역 조절 제제인 바리시티닙(baricitinib), 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 사이클로스포린(cyclosporine)을 비롯하여, 광범위한 항바이러스 활성을 가지는 항기생충제(anti-helminthic agent)인 니타조사나이드(nitazoxanide), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 약물로 과도한 면역 반응을 억제하는 덱사메타손(dexamethasone) 이 COVID-19 억제를 위하여 효능 검증 또는 임상시험에 사용 중이다.
2021년 현재 미국 FDA의 긴급사용승인을 받은 약물은 렘데시비르가 유일하며(비특허문헌 11), 최근 바리시티닙 (baricitinib)이 렘데시비르와의 병용치료용으로 추가 허가를 받았다. 국내에서는 신풍제약의 파라맥스 (artesunate 60mg+Pyronaridine 180mg), 부광약품은 레보비르 (Levovir, Clevudine), 일양약품의 서펙 (Supect, Radotinib) 등이 임상시험 중이며, 셀트리온의 항체치료제(렉키노나주)가 현재 임상 2상을 완료한 상황이다. 그러나, 렘데시비르도 아직 사용에 대한 많은 논란이 있어 COVID-19에 감염된 환자를 범용으로 치료할 수 있는 약물은 아직 없다고 이야기할 수 있다. 특히, SARS-CoV-2 와 같은 RNA 바이러스의 생애 주기를 볼 때, 렘데시비르와 같이 핵산 모방 저분자 약물이 바이러스 RNA의 사슬 생성을 억제하여 바이러스의 증식을 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 생각되지만, 실제 이것만으로는 만족할만한 임상적 결과를 얻을 수 없었다. 나아가 렘데시비르의 경우 억제 활성이 강한 반면 전구체 약물 (prodrug)로서의 한계점과 뉴클레오시드 유사체로서 합성 공정의 어려움 등이 있다. 따라서 COVID-19 환자를 예방 및 치료할 수 있는 효과적인 새로운 약물의 개발은 매우 시급한 과제라고 할 수 있으며, 새로운 기전 또는 바이러스의 생애주기 전반에 영향을 미쳐 바이러스의 증식을 억제하는 새로운 항바이러스제가 필요하다.
1. 미국 공개특허 US 2021-0008150 A1 2. 일본 공개특허 JP 5049788 B2
1. Zhou, Peng, et al. "A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin." Nature 579.7798 (2020): 270-273 2. Zhang, Yong-Zhen, and Edward C. Holmes. "A genomic perspective on the origin and emergence of SARS-CoV-2." Cell (2020) 3. Forster, Peter, et al. "Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.17 (2020): 9241-9243 4. Sanders, James M., et al. "Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review." Jama 323.18 (2020): 1824-1836 5. Editorial."COVID-19 therapies and vaccine landscape." Nature Materials.2020.19.809 6. Tchesnokov, Egor P., et al. "Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent RNA polymerase by remdesivir." Viruses 11.4 (2019): 326. 7. Beigel, John H., et al. "Remdesivir for the treatment of Covid-19―preliminary report." New England Journal of Medicine (2020). 8. Chu CM, Chu C, Cheng V, Hung I, Wong M, Chan K, Chan K, Kao R, Poon L, Wong C, Guan Y, Peiris J, Yuen K. HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004. 59(3):252-256 9. De Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014. 58(8):4875-4884. 10. Elfiky AA. Ribavirin, Remdesivir, Sofosbuvir, Galidesivir, and Tenofovir against SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp): a molecular docking study. Life Sci. 2020. 253:117592. 11. Wang, M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020, 30, 269-271
본 발명의 목적은 코로나바이러스감염증-19 (COVID-19)에 대한 억제 및 치료 효과를 갖는 신규한 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체를 유효 성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염증에 대한 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.)
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 화합물이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택된다.
(1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
(4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.)
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물의 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
(1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
(4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.)
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
(1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
(4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 이다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 본 발명은 새로운 기전의 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스 (SARS-CoV-2) 감염 억제 효과를 가지는 신규한 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체를 제공한다.
본 발명에 따른 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스에 대하여 우수한 억제 활성을 발휘한다.
본 발명에 따른 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체는 합성 공정이 비교적 간단하며, 새로운 구조의 신규 화합물로서 모든 실시예에서 우수한 항바이러스 활성 및 낮은 세포 독성을 보여 모두 생체 안전성을 가진다.
이를 통해, 본 발명은 바이러스감염증 예방 및 치료, 특히 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스 감염에 의한 코로나바이러스감염증-19 예방, 억제, 및 치료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도1 항바이러스 활성시험에서 기준 화합물로 사용된 렘데시비르, 로피나비르, 클로로퀸의 SARS-CoV-2 감염저해율, 세포독성, 및 선택지수를 나타낸 도이다.
도 2는 신규한 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체의 SARS-CoV-2 감염저해율, 세포독성, 및 선택지수를 나타낸 도이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
본원발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 화합물이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택된다.
(1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
(4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물의 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
(1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
(4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
상기 코로나 바이러스는 감염성 기관지염 바이러스, 소과 코로나바이러스, 개과 코로나바이러스, 고양이과 코로나바이러스, 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스, 마우스 간염바이러스, 칠면조 코로나바이러스, 전염성 위장병 바이러스, 랫트 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 로나바이러스 NL63(HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-Cov)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 약학 조성물은 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 질환, 일례로 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
(1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
(3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
(4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
상기 코로나 바이러스는 감염성 기관지염 바이러스, 소과 코로나바이러스, 개과 코로나바이러스, 고양이과 코로나바이러스, 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스, 마우스 간염바이러스, 칠면조 코로나바이러스, 전염성 위장병 바이러스, 랫트 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 로나바이러스 NL63(HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스(SARS-CoV), 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-Cov)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 질환, 일례로 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 완화에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기의 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 및 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 이와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
본 발명의 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체들은 하기의 실시예 1에 따라 제조하였고 트리아졸릴 콤브레타스타틴 유도체는 실시예 2에 따라 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해하여 하기의 실험관내 실험에서 사용하였다.
<실시예 1> 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pat00007
단계 1.1 : 5-아지도-1,2,3-트리메톡시벤젠 제조
Figure pat00008
실온에서 3,4,5-trimethoxyaniline (500 mg, 2.72 mmol)을 18% HCl (20 mL)에 넣고 녹였다. 0℃에서 충분히 냉각시킨 후 NaNO2 (187.7 mg, 2.74 mmol)를 부가하였다. 혼합액의 색이 노란색으로 변하고 20분 정도 교반한 후 물 (25mL)에 아세트산나트륨 (10 g) 녹인 용액으로 중화시켰다. pH 4.0이 되면 NaN3 (354 mg, 5.47 mmol)를 넣고 30분~40분 정도 다시 교반하였다. 반응이 종결됨이 확인되면 물 100 mL를 가하고 CHCl3 (100mlx3)으로 추출하였다. 추출한 액의 수분을 제거하기 위하여 MgSO4를 가하고 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 1-azido-3,4,5-trimethoxybenzene (화합물 5)을 563 mg 얻었다(수율: 99%).
1H-MMR (400MHz, CDCl3): δ 6.25(2H, s), 3.85(6H, s), 3.81(3H, s).
단계 1.2 : 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 제조
Figure pat00009
화합물 5 (1-azido-3,4,5-trimethoxybenzene) (500mg, 2.38mmol)을 CHCl3:H2O(3:1 비율) 80mL에 넣고 1-chloro-3-(prop-2-ynyloxy)benzene (2eq)와 물 10mL에 녹인 CuSO4 (300mg, 1.2mmol)과 물10mL에 녹인 아스코르브산 나트륨 (950mg, 4.76mmol)을 넣어주었다. 빛을 차단시켜 주기 위해서 호일을 감싼 후 8~10시간 정도 교반하였다. 반응이 종결됨이 확인되면 CHCl3 (50mL X 3)으로 추출하였다. 추출한 용액을 MgSO4를 이용하여 수분을 제거한 후 감압 하에 용매를 제거하고 flash column chromatography를 이용하여 4-((3-chlorophenoxy)methyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole(화합물 6)을 849.7mg 얻었다 (수율 95%).
1H-MMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00(1H, s), 7.26(1H, d, J=800Hz), 7.03(1H, s), 6.99(2H, m), 6.94(2H, s), 5.28(2H, s), 3.93(6H, s), 3.89(3H, s)ppm.
13C-MMR (100MHz, CDCl3): δ 158.8, 153.9, 144.4, 138.5, 135.0, 132.7, 130.4, 121.6, 121.2, 115.4, 113.0, 98.6, 62.2, 61.0, 56.4ppm.
<실시예 2> 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pat00010
단계 2.1 : 5-아지도-1,2,3-트리메톡시벤젠 제조
상기에서 상술한 단계 1.1과 동일하게 제조하였다.
단계 2.2 : 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 제조
Figure pat00011
1-azido-3,4,5-trimethoxybenzene(화합물 5)와 1-methoxy-3-(prop-2-ynyloxy)benzene을 상기 서술한 1.2와 동일하게 반응시켜 4-((3-methoxyphenoxy)methyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole (화합물 7)을 848.6mg 얻었다 (수율 96%).
1H-MMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(1H, s), 7.21(1H, t, J=8.0Hz), 6.94(2H, s), 6.60(3H, m), 5.28(2H, s), 3.93(6H, s), 3.93(6H, s), 3.80(3H, s)ppm.
13C-MMR (100MHz, CDCl3): δ 160.9, 159.4, 153.9, 144.9, 138.4, 132.8, 130.0, 121.1, 107.0, 106.8, 101.3, 98.6, 62.0, 61.0, 56.4, 55.3ppm.
<실시예 3> 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pat00012
단계 3.1 : 5-아지도-1,2,3-트리메톡시벤젠 제조
상기에서 상술한 단계 1.1과 동일하게 제조하였다.
단계 3.2 : 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 제조
Figure pat00013
1-azido-3,4,5-trimethoxybenzene(화합물 5)와 1-fluoro-4-(prop-2-ynyloxy)benzene을 상기 서술한 1.2와 동일한 방법으로 반응시켜 4-((4-fluorophenoxy)methyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole (화합물 8)을 795.5mg 얻었다 (수율 93%).
1H-MMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00(2H, s), 6.98(4H, m), 6.94(2H, s), 5.25(2H, s), 3.93(6H, s), 3.89(3H, s)ppm.
13C-MMR (100MHz, CDCl3): δ 158.8(J=250Hz), 154.2(J=2Hz), 153.9, 144.7, 138.4, 132.7, 121.1, 116.1(J=20Hz), 115.8(J=2Hz), 98.6, 62.6, 61.0, 56.4ppm.
<실시예 4> 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pat00014
단계 4.1 : 4-아지도-1,2-트리메톡시벤젠 제조
Figure pat00015
실온에서 3,4-dimethoxyaniline (화합물 9) 1g(6.53 mmol)을 18% HCl (35 mL)에 넣고 녹였다. 0℃에서 충분히 냉각시킨 후 NaNO2 (460mg, 6.67 mmol)부가하였다. 혼합액의 색이 노란색으로 변하고 20분 정도 교반 후 물 (50mL)에 아세트산나트륨 (20 g) 녹인 용액으로 중화시켰다. pH 4.0이 되면 NaN3 (850mg, 13.0 mmol)를 넣고 30분~40분 정도 다시 교반하였다. 반응이 종결됨이 확인되면 물 100 mL를 가하고 CHCl3 (100mL x3)으로 추출한다. 추출한 액을 수분 제거하기 위하여 MgSO4를 가하고 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 1-azido-3,4-dimethoxybenzene (화합물 10)을 1.13g 얻었다 (수율: 97%).
1H-MMR (400MHz, CDCl3): δ 6.25(2H, s), 3.85(3H, s), 3.84(3H, s).
단계 4.2 : 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 제조
Figure pat00016
4-azido-1,2-dimethoxybenzene (화합물 10) (500mg, 2.78mmol)을 CHCl3: H2O(3:1 비율) 80mL에 넣고 1-chloro-3-(prop-2-ynyloxy)benzene (2eq)와 물 10mL에 녹인 CuSO4 (348mg, 1.39mmol)과 물10mL에 녹인 sodium ascorbate (1.1g 5.56mmol)을 넣어주었다. 실온에서 6시간 교반하였다. 반응이 종결됨이 확인되면 CHCl3 (50mL X 3)으로 추출하였다. 추출한 용액을 MgSO4를 이용하여 수분을 제거 한 후 감압 하에 용매를 제거하고 flash column chromatography를 이용하여 4-((3-chlorophenoxy)methyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole (화합물 11)을 913.3mg 얻었다 (수율 95%).
1H-MMR (400MHz, CDCl3): δ 7.98(1H, s), 7.36(1H, s), 7.22(1H, t, J=8.00Hz), 7.16(1H, d, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.03(1H, t, J=2.4Hz), 6.96(3H, m) 5.27(2H, s), 3.96(3H, s), 3.94(3H, s)ppm.
13C-MMR (100MHz, CDCl3): δ 158.9, 149.8, 149.5, 144.2, 135.0, 130.5, 130.3, 121.6, 121.1, 115.4, 113.1, 112.5, 111.1, 105.0, 62.2, 56.2ppm.
<실험예> 신규 화합물들의 생체 내 항바이러스 활성시험
상기에서 수득한 화합물의 코로나바이러스에 대한 in vitro 항바이러스 활성시험은 (재)한국파스퇴르연구소에서 다음과 같이 수행하였다.
1) 바이러스 및 세포주 준비
SARS-CoV-2 는 한국질병관리본부(KCDC)에서 제공되었으며, Vero 세포는 ATCC (ATCC-CCL81) 로부터 획득하였다.
2) 시약 준비
기준 화합물로 사용한 클로로퀸과 로피나비르, 렘데시비르는 각각 Sigma-Aldrich, SelleckChem, MedChemExpress 에서 구입하였다. Anti-SARS-CoV-2 N 단백질에 특이적인 1 차 항체는 Sino Biological 에서 구입하였으며 2 차 항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 와 Hoechst 33342 는 Molecular Probes 에서 구입하였다.
대조군으로 사용한 클로로퀸과 로피나비르, 렘데시비르의 화학식은 다음과 같다.
Figure pat00017
3) 면역 형광법에 의한 용량반응곡선 분석
384-조직배양 플레이트에 웰당 1.2x104 개의 Vero 세포를 접종하였다. 24 시간 후, DMSO 에 2 배 연속 희석하여 10 포인트로 준비된 화합물을 50μM 을 최고농도로 하여 세포에 처리하였다. 화합물 처리 약 1 시간 후, BSL3 시설에서 세포에 SARS-CoV-2 (0.0125 MOI)를 감염시키고 37°C 에서 24 시간 동안 배양하였다. 이후 4% paraformaldehyde (PFA)로 세포를 고정한 뒤, permeabilization 하였다. 그 후 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) 1 차 항체를 처리하고, Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit IgG 2 차 항체와 Hoechst 33342 를 처리하여 세포를 염색하였다. 감염된 세포의 형광 이미지는 대용량 이미지 분석 기기인 Operetta (Perkin Elmer)를 이용하여 획득했다.
4) 이미지 분석
획득된 이미지는 Columbus 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 웰당 총 세포수는 Hoechst 로 염색된 핵 수로 산출하였고, 감염된 세포수는 바이러스 N 단백질을 발현하는 세포수로 산출하였다. 감염도(infection ratio)는 N 단백질을 발현하는 세포수/총 세포수로 계산하였다. 각 웰당 감염도는 동일한 플레이트에서 감염되지 않은 세포(mock)를 포함한 웰들의 평균 감염도와 0.5% DMSO (v/v)가 처리된 감염세포를 포함한 웰들의 평균 감염도로 노말라이제이션 되었다. 화합물의 세포 독성은 각 웰의 세포수를 mock 그룹 웰들의 평균 세포수로 노말라이제이션하여 그래프에 ‘cell number to mock’으로 표기하였다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 IC50, CC50 값은 XLFit 4 (IDBS) 소프트웨어의 Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + (IC50/X)Hillslope) 수식을 활용해 도출하였다. 모든 IC50 와 CC50 값은 두번의 반복실험으로 획득한 적합 용량반응곡선 (fitted dose-response curve) 에서 산출하였고, 선택지수 (Selectivity index; SI) 값은 CC50/IC50 으로 계산되었다.
5) 본 발명의 바이러스 억제 활성 결과
본 발명의 화합물에 대한 바이러스 억제 활성 결과는 다음 표와 같다.
화합물 SARS-CoV-2 억제활성 선택지수 (Selectivity index CC50/IC50)
감염저해능
(IC50 μM)		 세포독성
(CC50 μM)
실시예 1 (화합물 6) 17.35 >50 2.88
실시예 2 (화합물 7) 30.25 >50 1
실시예 3 (화합물 8) 29.69 >50 1.68
실시예 4 (화합물 11) 28.45 >50 1.76
Chloroquine 11.39 >150 13.17
Remdesivir 7.54 >50 6.63
Lopinavir 13.06 >50 3.83
실험 결과, 본 발명의 화합물은 SARS-CoV-2 감염에 대하여 IC50 값이 15~30uM 범위의 바이러스 증식 억제 활성을 보였다. 선택지수의 경우 본원발명의 실시예 중 실시예 1이 2.88로서 사용된 비교예 중 remdesivir와 Lopinavir와 비교할만한 값을 보였다. 이를 볼때, 본 발명에 따른 실시예의 화합물들은 기존 항코로나바이러스제Chloroquine, Remdesivir 및 Lopinavir와 대비하여서 충분한 항바이러스 활성으로서 보여 유용한 결과를 보인 것을 알 수 있다.
용량반응곡선 분석 결과는 도 1 및 도2 에 도시하였다. 파란색 박스는 해당 화합물의 SARS-CoV-2 감염저해율(inhibition of infection)을 나타내며, 붉은색 박스는 세포독성(cytotoxicity)을 의미한다.
상기와 동일하게 본 발명에 따른 실시예 화합물들이 대조물질 Chloroquine, Remdesivir, Lopinavir과 대비하여 충분한 바이러스 억제 활성 및 세포 안전성을 나타내어 항바이러스제로 유용하게 사용될 수 있음을 다시금 확인할 수 있다.
나아가, 특히 비교물질 중 SARS-CoV-2 바이러스 치료제로 FDA 허가를 받은 렘시데비르의 경우, 억제 활성이 강한 반면 전구체 약물 (prodrug)로서의 한계점과 뉴클레오시드 유사체로서 합성 공정의 어려움 등이 있다. 반면, 본원발명의 화합물들의 경우 합성 공정이 비교적 간단하며, 새로운 구조의 신규 화합물로서 모든 실시예에서 우수한 항바이러스 활성 및 낮은 세포 독성을 보여 모두 생체 안전성을 가진 우수한 항바이러스제로서 개발 가능함을 확인할 수 있었다.
<제조예> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
실시예 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
실시예 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
실시예 1의 화합물 500 [0507] ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
실시예 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
본 발명의 내용을 하기의 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 및 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 이와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00018

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
    (2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
    (3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
    (4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00019

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    (1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
    (2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
    (3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
    (4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00020

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로, -NO2, -NH2, -CN, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1 내지 R5 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CF3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물:
    (1) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
    (2) 4-((3-메톡시페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸:
    (3) 4-((4-플루오로페녹시)메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸: 및
    (4) 4-((3-클로로페녹시)메틸)-1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기 증후군 바이러스(SARS-CoV-2) 인 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 완화용 건강기능식품 조성물.
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