JPWO2020138447A1 - 抗ヒトノロウイルス剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の抗ノロウイルス剤は、下記式(I)又は(II)のフコースアナログあるいはそれらの塩(以下、フコースアナログは、特に断らない限り、その塩を含む)を有効成分とする、抗ヒトノロウイルス剤である。なお、本明細書においては、官能基を、原子記号及び「−」で示すことがある。例えば、「−OH」は、水酸基を表す。また、炭素原子数を、例えば、C1−C10(炭素原子数1−10)として示すことがある。「塩」は、薬学上又は生物学上許容されるものであり、正塩、酸性塩、塩基性塩のいずれであってもよい。
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは独立に、フッ素原子(F)、塩素原子(Cl)、−OH、−OC(O)H、−OC(O)C1−C10アルキル、−OC(O)C2−C10アルケニル、−OC(O)C2−C10アルキニル、−OC(O)アリール、−OC(O)複素環、−OC(O)C1−C10アルキレン(アリール)、−OC(O)C2−C10アルケニレン(アリール)、−OC(O)C2−C10アルキニル(アリール)、−OC(O)C1−C10アルキレン(複素環)、−OC(O)C2−C10アルケニレン(複素環)、−OC(O)C2−C10アルキニレン(複素環)、−OCH2OC(O)アルキル、−OCH2OC(O)Oアルキル−OCH2OC(O)アリール、−OCH2OC(O)Oアリール、−OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3、−OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3、−O−トリ−C1−C3アルキルシリル、及び−OC1−C10アルキルからなる群から選択され、各nは0から5から独立に選択される整数であり;
R2aおよびR3aのそれぞれは独立に水素原子(H)、FおよびClからなる群から選択され;
R5は−CH3、−CHF2、−CH=C=CH2、−C≡CH、−C≡CCH3、−CH2C≡CH、−C(O)OCH3、−CH(OAc)CH3、−CN、−CH2CN、−CH2X(Xは、F、臭素原子(Br)、Cl又はヨウ素原子(I)である。)およびメトキシランからなる群から選択され;
R5が−CH=C=CH2、−CH2F又は−CHF2以外である場合、R1、R2、R3、R2aおよびR3aのうちの少なくとも一つがFまたはClである。]
R1、R3及びR4のそれぞれは、−OH、又は−OAcであり、
R2は、F(フッ素原子)若しくはCl(塩素原子)であるハロゲン原子、−OH、又は−OAcであり、
R5は、−CH3、−C≡CH、−C≡CCH3、又は−CH2C≡CHである。]
本発明の抗ノロウイルス剤の有効成分は、上記のようにフコースアナログ(I)又は(II)[(III)又は(IV)を含む]、あるいはそれらの塩、場合によっては溶媒和物である。
ピリジンの2、3、4、5又は6位;ピリダジンの3、4、5又は6位;ピリミジンの2、4、5又は6位;ピラジンの2、3、5又は6位;フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2、3、4又は5位;オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4又は5位;イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの3、4又は5位;アジリデンの2又は3位;アゼチジンの2、3又は4位;で結合させることができる。
本発明の抗ノロウイルス剤の有効成分である、フコースアナログ(I)又は(II)[(III)又は(IV)を含む]、あるいはそれらの塩又は溶媒和物(以下、この医薬組成物の単元において、フコースアナログともいう)は、これを、そのまま抗ノロウイルス用途に用いることが可能であるが、さらにこれに対して適切な製剤を施した医薬組成物(以下、組成物ともいう)とすることも可能である。組成物は、治療上有効量のフコースアナログを含有し、代表的には1以上の担体(例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含む、水および油などの滅菌液体)を含有する。水は、組成物を静脈投与する場合の代表的な担体である。さらに生理食塩水、デキストロース及びグリセロール水溶液も、注射用溶液の液体担体として用いることができる。適切な賦形剤としては、例えば、アミノ酸、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等がある。組成物は、所望の場合、必要に応じて、湿展剤、乳化剤、pH緩衝剤、崩壊剤、甘味剤、保存剤、色素/着色剤等も含有することができる。これらの組成物は、溶液剤、シロップ剤、エキシル剤、懸濁液剤、腸溶剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤等の形態を採り得る。
(1)腸管幹細胞由来の2Dオルガノイドとヒトノロウイルスの培養
腸管幹細胞由来の2Dオルガノイドとは、特許文献2に開示された、
「細胞外マトリクス上にヒト腸管上皮幹細胞、ヒト腸管上皮細胞、又は、これらの細胞のうち、少なくともいずれかを含む組織を立体培養し、3Dオルガノイドを得る工程1と、
前記工程1で得られた前記3Dオルガノイドを分散させて単一細胞を調製し、前記単一細胞を細胞外マトリクス上で単層培養し、分化した絨毛細胞及び杯細胞を含むヒト腸管内腔を構成する上皮細胞が単層構造となっている2Dオルガイドを取得する工程2によって得られる、ヒト下痢症ウイルス(ノロウイルスを含む)の感染・増殖培養用2Dオルガノイド。」である。当該2Dオルガノイドにより、従来は不可能であったヒトノロウイルスの培養が可能となった。
まず、Advanced DMEM/F−12培地(例えば、Thermo Ficher SCIENTIFIC社製)に、終濃度1μg/mLとなるようにヒト組換えR−スポンジン1(例えば、R&Dsystems社製)を添加し、終濃度100ng/mLとなるようにノギン(例えば、Peprotech社製)を添加し、終濃度500nMとなるようにA83−01(例えば、Tocris社製)を添加する(以下、NRA培地という)。
・WNRA+IGF1+FGF2培地
・ENRA培地
W:Wnt3A
E:EGF
N:Noggin
R:Rspondin1
A:A−83−01
例えば、慶應義塾大学医学部倫理委員会で承認された倫理研究計画に基づき、説明と同意を得られた健常者および消化管腫瘍患者より、消化管腫瘍から少なくとも5cm以上離れた部分を正常粘膜として採取する。採取した組織はEDTA又はリベラーゼTHにより上皮細胞を抽出し、マトリゲル(登録商標)に包埋する。
ヒトノロウイルス感染患者の糞便は、多量の感染性ヒトノロウイルスを含んでいる。このヒトノロウイルス感染者の糞便を最終濃度が約10%になるように、蒸留水等に懸濁したものを、「10%便懸濁乳剤」とする。この10%便懸濁乳剤をENRA培地で10倍程度に希釈し、上記の各ウェルの2Dオルガノイドに、5μL/ウェルにて加えて3時間程度のインキュベートを行うことにより、ヒトノロウイルスを増殖培養することができる。検証の結果、この2Dオルガノイドを用いた培養系により、ヒトノロウイルスは当初の10万倍ほどに増殖することが確認されている。
VLPは、ヒトノロウイルスゲノムの構造蛋白質領域をバキュロウイルスに組み込み、昆虫細胞で発現させて得られる、ヒトノロウイルス粒子と酷似した構造体である。VLPは構造がヒトノロウイルスそのものであり、ウイルス粒子と同等の抗原性を有するが、内部にゲノムRNAを持たず、中空で感染性はない。
本実施例で用いたフコースアナログの1つとして、(3S,4R,5R,6S)−3−フルオロ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2,4,5−トリイルトリアセテート((3S,4R,5R,6S)−3−fluoro−6−methyltetrahydro−2H−pyran−2,4,5−triyl triacetate)(メルク社製:以下、2fpフコースともいう)を用いた。2fpフコースは、式(III)のフコースアナログにおいて、R1、R3及びR4が−OAcで、R2がFである態様である。具体的には、下記式(V)で表されるフコースアナログである。
(1)2fpフコースの2Dオルガノイドに対する細胞毒性
7日間の継続した2fpフコース処理を、3.0−1000μMを2Dオルガノイドに対して行い、処理後の死細胞の数をトリパンブルー染色で求めた。この試験は、独立して3回行った。結果を図2に示す。図中エラーバーはSEMを示している。
4日間の継続した2fpフコース処理(0、8、40、200、1000μM)を2Dオルガノイドに対して行い、細胞表面のHBGAを含むフコース修飾されているタンパク質の減少を、FITC(蛍光体)ラベルUEA−1(Ulex europaeus agglutinin−1)が結合するか否かを検討した。なおUEA−1は、フコース修飾されているタンパク質に反応する。
2fpフコース処理がヒトノロウイルス増殖に与える影響を、そのノロウイルスのリネージ毎に調べるため、2fpフコースの3日処理後に、上記のノロウイルスGII.6、GII.3、GII.4の分離株を上記の2Dオルガノイドに感染させ、感染後3日目と6日目のウイルス増殖量を測定した(図4)。その結果、図4に示すように、GII.3分離株では、40μM以上で完全にウイルスの増殖抑制が認められた。GII.6分離株では、200μM以上で完全な増殖抑制効果が認められた。GII.4分離株では、40μMから増殖抑制効果が若干認められたが、200μM以上で完全な増殖抑制効果が認められた。この結果から、200μM以上の濃度では、これらのリネージのヒトノロウイルスにおいて完全な増殖抑制効果が認められた。
2Dオルガノイドに対して、(a)2fpフコースを200μM、(b)ソホスブビル(sofosbuvir)を1μM、(c)ラミブジン(Lamivudine)を1μM、(d)リバビリン(Ribavirin)を400μM、(e)ミゾリビン(Mizoribine)を100μM、の処理を3日間実施し、その後ヒトノロウイルス(上記ノロウイルスGII.4の分離株)を感染させ、増殖阻害効果を測定した(図6)。試験は独立して3回行った。エラーバーはSEMを示す。2fpフコースだけ0日目から7日目にかけてウイルスRNAタイター(力価)の上昇がほとんど認められず、ヒトノロウイルスの増殖阻害効果が認められた。他の阻害剤は、いずれも薬剤を添加していない群(No drug)と同様の高さまでウイルスRNAタイターが上昇し、全くヒトノロウイルスの増殖阻害効果を示さなかった。
(1)FUT遺伝子発現プロファイルと2fpフコースによる細胞毒性
2fpフコースは、細胞に取り込まれた後、フコーストランスフェラーゼ(Fucose transferase:FUT)によってαフコース修飾に組み入れられる。しかし、フコースとは一部の側鎖が異なっているため、2fpフコースから次の糖鎖を伸ばすことができなくなる。2fpフコースは、このような仕組みにより完全な糖鎖修飾を阻害する、フコースのアナログである。2fpフコースは、α1−2フコース転移を行うFUT1、FUT2から、α1−3フコース転移を行うFUT3−11まで、哺乳類細胞で発見されている全てのフコーストランスフェラーゼによる糖修飾を阻害する。
2Dオルガノイドにおける、HBGAのセクレーターステータス(secretor status)とFUT2遺伝子発現が関係を検討するために、2DオルガノイドのFUT2遺伝子をノックアウトし、当該ノックアウト2DオルガノイドのFUT2遺伝子の発現を、ウエスタンブロッティングで確認した(図8)。図8において「WT」は対照となる野生の2Dオルガノイドで、「KO」は当該ノックアウト2Dオルガノイドであることを示している。マーカーは、「バイオラッド・プレシジョン Plus プロテインTM2色スタンダード1610374」を用いた。左側の泳動図はFUT2について検討した結果を示しており、右側の泳動図は、対照としてβアクチンについて検討した結果を示している。左側の泳動図において上から5番目と6番目のマーカーの間のWTのみに存在するバンドはFUT2で、右側の泳動図において上から5番目の間のWTとKOの双方に存在するバンドはβアクチンである。すなわち、当該ノックアウト2DオルガノイドにおけるFUT2の発現は、ウエスタンブロッティングで検出できないレベルに低下していた。ノックアウトされていない2Dオルガノイド(野生型)と、ノックアウトした2Dオルガノイドのβアクチン量が同じであることから、電気泳動、ウエスタンブロッティングに供された細胞の量は等しいことが確認できる。
2Dオルガノイドに対して、6aフコースを0μM、1.6μM、8μM、40μM、200μM終濃度となるように培地に添加し、4日間分化誘導培養を行った。培養は、96ウェルプレート上に3ウェルずつ、6aフコースのそれぞれの添加系を、被験ヒトノロウイルス毎の試験プレートとして用いた。被験ヒトノロウイルスは、上記のGII.4分離株とGII.6分離株の2種類を用いた。培養は、37℃に調整した炭酸ガスインキュベーターにおいて行った。
(1) 試験系の説明
オルガノイドは分化誘導後、小腸上皮細胞に完全に分化するまでに約4日間を要する。その後、細胞の分裂はほぼ停止し、培地交換を行わない場合、7−9日間で死に始める。フコースアナログの効果は、上記の結果からも分かるように、添加後2日目から現れ、4日後にはプラトーに達する。一方、ヒトノロウイルスは、感染翌日には培地内への新生ウイルスの放出が始まり、増殖が観察できるようになり、感染後6日目まで増殖が続く。
そこで、ヒトノロウイルス感染後のフコースアナログの添加の経時的な効果を、インビトロで以下の条件を用いて測定した。
(a) 2Dオルガノイドを96ウェルプレートに播種し、分化誘導後、5日目にフコースアナログ[2fpフコース(結果は図12(a))、6aフコース(結果は図14(b))]を、それぞれ200μMの濃度となるように添加した群(添加群)と、添加しない群(未処理群)を作成した。その後、当該2日目に培地を除去し、洗浄後、上記のGII.4分離株とGII.6分離株の2種類を感染させた。
上記の結果より、ヒトがノロウイルスに感染して、その発症時に本発明の抗ノロウイルス剤の有効量を継続的に服用した場合、初発の感染による症状の全てを避けることは難しいものの、概ね感染後2−3日後以降に起こる再感染による症状の持続的発現は効果的に抑制できることが明らかになった。これは、ヒトノロウイルス罹患者の苦痛を、質的及び期間的に和らげるという意味で非常に有益である。さらに本発明の抗ノロウイルス剤の発症後の使用により、ヒトがノロウイルスに罹患した場合に、ヒトノロウイルスの感染拡大の原因として問題になっている、便へのヒトノロウイルスの排泄期間を大幅に短縮できることが見込まれる。
Claims (9)
- フコーストランスフェラーゼ(FUT)による糖鎖修飾を阻害するフコースアナログ又はそれらの塩を有効成分とする、抗ヒトノロウイルス剤。
- フコースアナログにより糖鎖修飾を阻害されるフコーストランスフェラーゼは、FUT2を含んでいる、請求項1に記載の抗ヒトノロウイルス剤。
- 前記抗ヒトノロウイルス剤において、R2が前記ハロゲン原子の場合、R1、R3及びR4のうち少なくとも1つが−OAcであり;
R5が−C≡CH、−C≡CCH3、又は−CH2C≡CHの場合、R1、R2、R3及びR4のうち少なくとも1つが−OAcである、請求項3に記載の抗ヒトノロウイルス剤。 - 前記抗ヒトノロウイルス剤において、R2が前記ハロゲン原子の場合、R5は−CH3であり;R5が、−C≡CH、−C≡CCH3、又は−CH2C≡CHの場合、R2は、−OH、若しくは−OAcである、請求項3又は4に記載の抗ヒトノロウイルス剤。
- 前記抗ヒトノロウイルス剤において、R2が前記ハロゲン原子の場合、R1、R3及びR4の全てが−OAcであり;
R5が−C≡CH、−C≡CCH3、又は−CH2C≡CHの場合、R1、R2、R3及びR4の全てが−OAcである、請求項3−5のいずれか1項に記載の抗ヒトノロウイルス剤。 - 前記抗ヒトノロウイルス剤において、R2はF(フッ素原子)である、請求項3−6のいずれか1項に記載の抗ヒトノロウイルス剤。
- 前記抗ヒトノロウイルス剤において、R5は−C≡CHである、請求項3−7いずれか1項に記載の抗ヒトノロウイルス剤。
- 有効成分であるフコースアナログあるいはそれらの塩は、式(III)のフコースアナログあるいはその塩である、請求項3−8のいずれか1項に記載の抗ヒトノロウイルス剤。
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