JP5873900B2 - ウイルス感染を治療するための医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1)エチル2−(3’,5’−ジメチルアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(2)エチル2−(3’−メトキシアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(3)エチル2−(2’−メチル−4’−クロロ−アニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(4)エチル2−(2’−エトキシカルボニルメチルアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(5)エチル2−(3’,4’,5’−トリメトキシアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(6)エチル2−(3’−ヒドロキシアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(7)エチル2−(3’−クロロアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(8)エチル2−(3’,5’−ジメトキシアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;
(9)エチル2−アニリノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート;および
(10)エチル2−(3’,4’−ジメチルアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート。
(A)2−(3’,5’−ジメチルアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレート(化合物1)の合成
乾燥THF(40ml)中においてNaHの懸濁液(60%、8.0g、0.2モル)を調製し、マロン酸ジエチル(32.0g、0.2モル)およびTHF(50ml)を混合したものを当該懸濁液中において滴下して加えて、混合溶液を準備した。その後、当該混合溶液を10から12℃へと冷却した。次いで、THF(100ml)中のClCH2COCl(11.3g、0.1モル)の溶液を、当該混合溶液に滴下して加えた。その後、混合溶液を、10から12℃の低温度下において1時間保ち、次いで、温水(40から45℃)によって1時間温め、そして10から12℃に冷却した。その後、THF(50ml)中の3,5−ジメチルアニリン(12.1g、0.1モル)の溶液を、上述した混合溶液に滴下して加え、室温下において1時間攪拌し、水浴上において数時間加熱した。得られた反応溶液の反応が完了しているかどうかの確認は、TLCによって調べた。その後、おおよそのTHFを取り除くように反応溶液を減圧濃縮し、残留物を得た。当該残留物は、黄色の粘性物質である。次いで、黄色の粘性物質をフラスコ内に入れて、冷水(600ml)およびn−ヘキサン(300ml)をその中に注いだ。フラスコを激しく振とうさせると、沈殿物が観察された。当該沈殿物を、ブフナー漏斗により濾過および回収し、n−ヘキサン(100ml)および少量のエタノールのそれぞれにより一度洗浄した。その後、得られた残留物を加熱し、125mlのエタノール中において溶解させた。そして、溶解していない不純物を取り除くために、まだ熱いうちに、当該溶液を濾過した。当該濾過では、結晶化が起こるまで、そのまま放置しておいた。その後、結晶を回収し、エタノールによって再結晶化させた。21.74gの結晶ブロックが得られた。生産率は79%であり、結晶の融点は144から147℃の範囲であった。光学スペクトルのデータは次の通りであった。MS(m/z):275(M+),IR(KBr disc)cm−1:3251.5(−NH−),1708.6(C4=O),1662.8(C3−CO−OEt);UVλmaxnm(CHCl3)(logε):283(4.45);1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.240(3H,t,J=7.0Hz,H−2’’),2.256(6H,s,C3’−CH 3,C5’−CH 3),4.202(2H,q,J=7.0Hz,H−1’’),4.67(2H,s,H−5),6.88(1H,s,H−4’),7.05(2H,s,H−2’,H−6’),10.127(1H,s,NH);13C−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:14.62(C−2’’),21.04(3’−CH3,5’−CH3),59.41(C−1’’),75.41(C−5),86.85(C−3),120.58(C−2’,C−6’),127.73(C−4’),135.03(C−1’),135.03(C−3’,C−5’),164.32(C−2),177.25(C−3’’),188.65(C−4)。
化合物1の調製手順において、3’,5’−ジメチルアニリンを、3’−メトキシアニリン(10.71g、0.1モル)に置き換えて調製した。21.6gの白色針状結晶が得られた。生産率は78%であり、結晶の融点は140.7℃であった。光学スペクトルのデータは次の通りであった。MS(m/z,%):278(M++1,9.12),277(M+,53.04),231(M+−46,100);IR(KBr disc)cm−1:3282(−NH−),1703.14(C4=O),1662.47(C3−CO−OEt);UVλmaxnm(MeOH)(logε):283.0(4.218);1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=6.9Hz,H−2’’),3.75(3H,s,3’−OCH 3),4.30(2H,q,J=6.9Hz,H−1’’),4.61(2H,s,H−5),6.7〜7.25(4H,m,H−2’,H−4’,H−5’,H−6’),10.2(1H,s,−NH−);13C−NMR(200MHz,CDCl3)δ:14.22(C−2’’),55.15(3’−OCH3),60.28(C−1’’),75.21(C−5),87.39(C−3),107.15(C−2’),111.08(C−4’),113.24(C−6’),129.96(C−5’),135.62(C−1’),160.05(C−3’),165.26(C−2),177.34(C−3’’),188.12(C−4)。
化合物1の調製手順において、3’,5’−ジメチルアニリンを、2’−メチル−4’−クロロ−アニリン(10.71g、0.1モル)に置き換えて調製した。18.55gの白色結晶が得られた。結晶の融点は118から119℃の範囲であった。光学スペクトルのデータは次の通りであった。MS(m/z):262(M++1,8.81),261(M+,40.95);IR(KBr disc)cm−1:3169.35(−NH−),1703.62(C4=O),1651.96(C3−CO−OEt);UVλmaxnm(MeOH)(logε):294.5(4.1717);1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.245(3H,t,J=7Hz,H−2’’),2.29(3H,s,2’−CH3),4.035(2H,q,J=7Hz,H−1’’),4.62(2H,s,H−2),7.208〜7.447(4H,m,H−3’,H−4’,H−5’,H−6’),10.15(1H,s,−NH−);13C−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:14.69(C−2’’),17.65(2’−CH3),59.32(C−1’’),75.24(C−5),86.67(C−3),125.46(C−6’),126.77(C−4’),127.27(C−5’),130.68(C−3’),132.68(C−2’),133.92(C−1’),164.28(C−2),177.60(C−3’’),188.81(C−4)。
2−(2’−ニトロフェニル)酢酸(18.1g、0.1モル)を95%エタノール溶液(200ml)中に溶解し、8℃の低温度下を保ち、混合溶液を調製するように98%HCl(20ml)をゆっくりとその中へ滴下して加えた。当該混合溶液を1時間攪拌し、加熱し、水浴上で4時間還流し、その後室温下において1から2日間攪拌した。得られた反応溶液の反応が完了しているかどうかの確認は、TLCによって調べた。その後、エタノール溶液を取り除くように、反応溶液を減圧濃縮した。残留物にゆっくりと冷水を加え、CHCl3によって、何回かにわたって抽出した。得られた抽出物を、乾燥MgSO4を添加することにより乾燥させ、CHCl3を取り除くために減圧濃縮し、大きい黄色の凝塊を得た。これは、2−(2’−ニトロフェニル)アセテート(16.9g、生産率81%)である。
乾燥THF(40ml)中においてNaHの懸濁液(60%、8.0g、0.2モル)を調製し、マロン酸ジエチル(32.0g、0.2モル)およびTHF(50ml)を混合したものを当該懸濁液中においてゆっくりと加えて、混合溶液を準備した。その後、混合溶液を10から12℃へと冷却し、THF(100ml)中のClCH2COCl(11.3g、0.1モル)の溶液を、当該混合溶液に滴下して加えた。そして、混合溶液を10から12℃の低温度下において1時間保ち、温水(40から45℃)によって約1時間温め、次いで10から12℃に冷却した。その後、THF(50ml)中における、ステップ(a)において調製されたエチル2−(2’−アミノフェニル)アセテート(0.1モル)の溶液を、前述の反応溶液に滴下して加え、室温下において1時間攪拌し、水浴上において数時間熱した。得られた反応溶液の反応が完了しているかどうかの確認は、TLCによって調べた。その後、おおよそのTHFを取り除くように、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮フラスコ内には、冷水(600ml)を注いだ。そして、減圧濃縮フラスコ内における反応溶液を、CHCl3によって何回かにわたって抽出した。得られた抽出物を、水によって洗浄し、乾燥MgSO4により乾燥させ、CHCl3を取り除くために減圧濃縮を行った。濃縮された溶液は、室温下において結晶化していた。そして、エタノールによって当該結晶を回収および再結晶化させ、13.66gの白色針状結晶を得た。生産率は41%であり、結晶の融点は91.2℃であった。光学スペクトルのデータは次の通りであった。MS(m/z,%):332.8(M+,35.85),333.8(M++1,7.73);IR(KBr disc)cm−1:3121.86(−NH−),1737.28(C8’=O),1698.3(C4=O),1664.19(C3−CO−OEt);UVλmaxnm(MeOH)(logε):291.0(3.825);1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.176(3H,t,J=7Hz,H−10’),1.23(3H,t,166J=7Hz,H−2’’),3.763(2H,s,H−7’),4.049(2H,q,J=7Hz,H−9’),4.192(2H,q,J=7Hz,H−2’’),4.573(2H,s,H−5),7.321〜7.453(4H,m,H−3’,H−4’,H−5’,H−6’),10.115(1H,s,−NH−);13C−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:14.09(C−10’),14.65(C−2’’),37.29(C−7’),56.30(C−1’’),60.96(C−9’),75.17(C−5’),86.93(C−3),126.79(C−6’),127.64(C−4’),128.17(C−2’),130.33(C−3’),131.44(C−5’),134.03(C−1’),164.09(C−2),170.88(C−8’),177.90(C−3’’),188.98(C−4)。
化合物1の調製手順において、3’,5’−ジメチルアニリンを、種々の任意のアニリン置換体(0.1モル)に置き換えて繰り返すと、対応する式(I)の化合物(すなわち、表1において示される化合物5から10)が得られた。
この実施例では、異なる濃度に調製された化合物1において処置された場合、BHK−21細胞、TE671細胞およびRD細胞の生存率に影響を与えるか否かを、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)を使用して調べた。BHK−21細胞、TE671細胞およびRD細胞における化合物1の50%細胞毒性(CC50)濃度も算出した。
(1)BHK−21細胞およびTE671細胞のJEV T1P1感染
BHK−21細胞および/またはTE671細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、別々に、24ウェル培養プレートを用いて培養した。細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)に入れ一晩インキュベートし、細胞がプレートに付着するのを待って、培地を取り除いた。次いで、培養プレートのそれぞれのウェルの中に、2%のFBSを含む新しいMEM培地を同時に加えた。その後、当該細胞を、JEV T1P1ウイルス株に感染させた。なお、BHK−21細胞を感染させるために使用されたJEV T1P1の量は、感染多重度(M.O.I)=0.1であり、TE671細胞を感染させるために使用されたJEV T1P1の量は、M.O.I=0.05であった。その後、それぞれ異なるウェルの中において、異なる濃度の化合物1(最終濃度は、それぞれ、0、2.5、25および125μMである)を加え、培養プレートをインキュベーター(37℃、5%CO2)内に入れておいた。
上述の実験(1)において示したように、BHK−21細胞をJEV T1P1ウイルス株に48時間および72時間において感染させ、細胞変性効果を撮影によって観察した。また、TE671細胞をJEV T1P1ウイルス株に36時間および48時間において感染させ、細胞変性効果を撮影によって観察した。結果を図2Aおよび図2Bにおいて示す。さらに、両方の細胞のウイルス培養液200μlを、それぞれの時点(すなわち、48時間および72時間)において回収し、それらを、実施例4におけるウイルスプラーク試験に利用するために回収しておいた。
BHK−21細胞およびTE671細胞を、JEV T1P1ウイルス株を用いて上述の実験(1)の方法で36時間において感染させた後、PBSで洗浄した。その後、PBSを取り除き、それぞれのウェルの中にトリプシン−EDTA(150μl)を加えた。そして、細胞を37℃のインキュベーターにおいて、3分間インキュベートした。その後、EDTAを中和するために、それぞれのウェルの中に1mlのMEM培地を加えた。当該細胞を15mlチューブの中において回収し、遠心分離(2000rpm、3分間)によって沈殿させた。上清を取り除き、チューブ毎に1mlのPBSを加えて細胞を再懸濁し、その後遠心分離(2000rpm、3分間)によって沈殿させた。そして、上清を取り除き、異なるチューブにおける細胞を、種々のFACSチューブに移し、染色した。非染色グループには、500μlの結合バッファーのみを添加した。アネキシンVのみの染色グループでは、10μlのアネキシンおよび490μlの結合バッファーを添加した。PIのみの染色グループでは、10μlのPIおよび490μlの結合バッファーを添加した。当該細胞を、暗所において5から10分間静置し、フローサイトメトリーにより分析した。結果を、図3A、図3B、図4Aおよび図4Bにおいて示す。
BHK−21細胞を、ウェル当たり3×105の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む2mlのMEM培地において、6ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)に入れ一晩インキュベートし、細胞がプレートに付着するのを待って培地を取り除いた。その後、上述した実施例3の実験(2)において回収しておいて104倍に希釈した上清(48および72時間)200μlを、それぞれのウェルの中に添加した。細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)においてインキュベートし、全ての細胞が上清によって覆われるように、15分毎に培養プレートを穏やかに軽くたたいておいた。1時間のインキュベート後、培地を取り除いた。その後、2%のFBSを含む新しいMEM培地(3ml)をそれぞれのウェルの中に加えて、細胞を3日間インキュベートし、その後培地を取り除いた。次いで、それぞれのウェルの中に、ナフトールブルーブラック染料を加えて、室温下において一晩細胞を染色した。その後、細胞を浄水を用いて洗浄し、ウイルス力価を算出するために、ウイルスプラークをカウントした。結果を図5A、図5B、図6Aおよび図6Bにおいて示す。
TE671細胞を、ウェル当たり3×105の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む2mlのMEM培地において、6ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートし、細胞がプレートに付着するのを待って培地を取り除いた。その後、2%のFBSを含む新しい1mlのMEM培地を、同時にそれぞれのウェルの中に加えた。当該細胞を、JEV T1P1ウイルス株を用いて感染させ(M.O.I=0.05)、それぞれの異なるウェルの中に、異なる濃度の化合物1を加えた(最終濃度は、それぞれ、0、2.5、25、125および250μMであった)。次いで、細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)において36時間インキュベートし、上清を取り除き、TE671細胞をPBSを用いて洗浄した。その後、PBSを取り除き、それぞれのウェルの中に150μlのトリプシン−EDTAを加え、37℃のインキュベーターにおいて3分間インキュベートした。そして、EDTAを中和するために、それぞれのウェルの中に1mlのMEM培地を加え、当該細胞を、15mlチューブ内に分けて回収し、遠心分離(2000rpm、3分間)によって沈殿させ、上清を取り除いた。次いで、チューブ毎に1mlのPBSを加えて細胞を再懸濁し、それぞれ1.5mlのマイクロチューブに移し、遠心分離(2000rpm、3分間)によって沈殿させた。その後、上清を取り除き、100μlの放射性免疫沈降バッファー(RIPAバッファー)をそれぞれのウェルの中に添加した。当該細胞を15から30分間4℃において静置して、超音波処理器によって破砕した(レベル3;ON/OFF:2秒/2秒;破砕時間:10秒)。破砕した細胞を遠心分離(2000rpm、3分間)によって沈殿させ、新しいマイクロチューブ内に、上清タンパク質をそれぞれ別々に回収した。次いで、2X SDS−PAGEサンプルローディングバッファー(100μl)を、それぞれのマイクロチューブ内に加えた。そして、当該マイクロチューブを100℃の乾燥浴インキュベーターにおいて5分間熱し、素早く氷上に置き、最後に−20℃において保存しておいた。
TE671細胞を、当該実験条件に従って、6ウェル培養プレートにおいて培養した。翌日、TE671細胞をJEV T1P1ウイルス株に感染させ(M.O.I=1)、様々な濃度の化合物1(化合物1の最終濃度は、それぞれ、約0または125μMである)を、同時に異なるウェルの中において添加した。そして、細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)に入れて8時間インキュベートし、回収した。当該細胞を、PBSを用いて再懸濁し、遠心分離(2000rpm、5分間)によって沈殿させ、RNAを得るために、Pure Link(商標)RNA Mini Kitによって抽出した。ここで、得られたRNAについて、−20℃での保存を所望する場合、RNAを、後記の逆転写PCR(RT−PCR)ステップを利用してcDNAへと逆転写しておかなければならない。逆転写PCR(RT−PCR)ステップ:i)11μlのRNAをマイクロチューブに注入し、55℃のPCR装置内へと配置し、15分間保つ;ii)1μlのdNTPおよびオリゴdTを添加し、65℃において10分間保つ;iii)2μlのDTTおよび4μlの5X ファーストストランド(第1鎖)バッファーを添加し、42℃において1分間保つ;iv)1μlのスーパースクリプトIVトランスクリプターゼ(転写酵素)を添加し、42℃において62分間保つ;v)反応を停止させるために(すなわち、スーパースクリプトIVトランスクリプターゼの活性を失わせるために)、72℃において15分間保っておく。このステップから得たcDNAは、−20℃において保存され得る。
BHK−21細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、24ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートし、細胞がプレートに付着するのを待って、培地を取り除いた。その後、培養プレートのそれぞれのウェルの中に、2%のFBSを含む新しい1mlのMEM培地を同時に加えた。そして、当該細胞をDEN2ウイルス株に感染させ(M.O.I=0.1)、異なるウェルの中に、異なる濃度の化合物1(最終濃度は、それぞれ、0、2.5および25μMである)を加えた。その後、BHK−21細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)において72時間インキュベートし、それらの形態を撮影によって観察した。
Huh7細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、24ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートし、細胞がプレートに付着するのを待って、培地を取り除いた。その後、培養プレートのそれぞれのウェルの中に、2%のFBSを含む新しい1mlのMEM培地を同時に加えた。そして、当該細胞をDEN2ウイルス株に感染させ(M.O.I=0.5)、異なるウェルの中に、異なる濃度の化合物1(最終濃度は、それぞれ、0、10、50、100および150μMである)を加えた。その後、培養プレートをインキュベーター(37℃、5%CO2)内に入れ、そのまま48時間保った。そして、ウイルス培養液の上清を回収した。
RD細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、24ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートした。培地を取り除き、その後、それぞれのウェルの中に、2%のFBSを含む新しい1mlのMEM培地を同時に加えた。RD細胞をEV71ウイルス株に感染させ(M.O.I=0.1)、異なるウェルの中に、異なる濃度の化合物1(最終濃度は、それぞれ、0、2.5、25および125μMである)を加えた。その後、当該RD細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)内において36時間インキュベートし、それらの形態を撮影によって観察した。
RD細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、24ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートした。培地を取り除き、その後、それぞれのウェルの中に、2%のFBSを含む新しい1mlのMEM培地を同時に加えた。RD細胞をEV71ウイルス株に感染させ(M.O.I=0.1)、異なるウェルの中に、異なる濃度の化合物1(最終濃度は、0、2.5、25および125μMである)を加えた。その後、当該RD細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)内において36時間インキュベートし、続くプラーク試験のためにウイルス培養液を回収しておいた。
RD細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、24ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートした。その後、細胞がプレートに付着するのを待って、培地を取り除いた。それぞれのウェルの中に、2%のFBSを含む新しい1mlのMEM培地を同時に加えた。RD細胞をEV71ウイルス株に感染させ(M.O.I=0.1)、異なるウェルの中に、異なる濃度の化合物1(最終濃度は、0、2.5、25および125μMである)、および/または、IFN−β(最終濃度は、0および100ユニット/mlである)を、別々に加えた。当該RD細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)内において36時間インキュベートし、その後、それらの形態を撮影によって観察した。結果を、図13および表2において示す。さらに、それぞれのウェルから200μlのウイルス培養液を回収し、実施例12のウイルスプラーク試験を行うために、−80℃において保存しておいた。
RD細胞を、ウェル当たり3×104の初期細胞密度、ウェル当たり2%のFBSを含む1mlのMEM培地において、24ウェル培養プレートを用いて培養した。当該細胞を、インキュベーター(37℃、5%CO2)において一晩インキュベートした。培地を取り除き、その後、上記において回収したものを104倍に希釈したウイルス培養液200μlを、それぞれのウェルの中に添加した。そして、細胞を1時間において感染させた。それぞれのウェルの中に、3%のアガロースの被覆溶液3mlを加え、細胞をインキュベーター(37℃、5%CO2)において3日間インキュベートし、その後被覆溶液を取り除いた。それぞれのウェルの中にメチルブルーを加え、プレートを室温下において一晩置き、その後、浄水を用いて洗浄し、乾燥させた。ウイルス力価および阻害率を算出するために、プラークの数をカウントした。結果を、図14において示す。
本出願は、台湾特許出願103100064(出願日2014年1月2日)に基づく優先権を主張しており、その内容は本明細書に参照として取り込まれる。
Claims (11)
- 式(I)の化合物、前記式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、有効量のアニリン誘導体を含み、
R1はC1からC6のアルキル基であり、R2はHであり、R3、R 5 およびR 7 は、それぞれ独立して、Hまたはハロゲンであり、R4 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、ハロゲンまたはC1からC4のアルキル基である、
ウイルス感染を治療するための医薬組成物。 - 前記アニリン誘導体は、エチル2−(3’,5’−ジメチルアニリノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロフラン−3−カルボキシレートである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ウイルスに抑制されたヤヌスキナーゼシグナル伝達兼転写活性化因子(JAK−STAT)シグナル伝達経路の活性化、ウイルスに抑制されたプロテインキナーゼAkT−哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(AkT−mTOR)シグナル伝達経路の活性化、ウイルスに抑制された細胞外シグナル制御キナーゼcAMP応答配列結合タンパク質(ERK−CREB)シグナル伝達経路の活性化、ウイルス感染細胞におけるインターフェロンの発現の促進、ウイルス感染細胞におけるインターフェロン受容体の発現の促進、ウイルス感染細胞におけるインターフェロン制御因子の発現の促進、ウイルス感染細胞におけるプロテインキナーゼR(PKR)の発現の促進、および、ウイルス感染細胞におけるオリゴアデニル酸シンセターゼ(OAS)の発現の促進のうちの、少なくとも1つのためのものである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染細胞におけるインターフェロンの発現の促進、ウイルス感染細胞におけるインターフェロン受容体の発現の促進、および、ウイルス感染細胞におけるインターフェロン制御因子の発現の促進のうちの、少なくとも1つのためのものであり、
前記インターフェロンはインターフェロン−α(IFN−α)およびインターフェロン−β(IFN−β)の少なくとも1つであり、前記インターフェロン受容体はインターフェロン−α受容体−1(IFNAR1)であり、前記インターフェロン制御因子はインターフェロン制御因子−3(IRF−3)およびインターフェロン制御因子−7(IRF−7)の少なくとも1つである、請求項3に記載の医薬組成物。 - ウイルス誘発性アポトーシスの阻害、ウイルス誘発性細胞変性効果の阻害、および、ウイルス感染細胞におけるウイルス複製の阻害のうちの、少なくとも1つのためのものである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスは、フラビウイルス属ウイルスおよびエンテロウイルス属ウイルスの少なくとも1つである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスは、日本脳炎ウイルス(JEV)、デングウイルス(DEN)およびエンテロウイルス71型(EV71)の少なくとも1つである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記デングウイルスは、デングウイルス2型(DEN2)である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 有効量のインターフェロンをさらに含む、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- エンテロウイルス感染を治療するためのものであり、
前記インターフェロンは、インターフェロン−α(IFN−α)およびインターフェロン−β(IFN−β)の少なくとも1つである、請求項9に記載の医薬組成物。 - エンテロウイルス71型(EV71)感染を治療するためのものであり、
前記インターフェロンは、インターフェロン−β(IFN−β)である、請求項9に記載の医薬組成物。
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