CN102843909A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前体药物：Q-G-A-L-B-W (I)，其抑制含RNA病毒，特别是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及用于施用于患有HCV感染的患者的包含上述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过施用包含本发明的化合物的药物组合物在个体中治疗HCV感染的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请
本申请与2010年1月25日提交的美国临时申请系列号61/297,918以及2010年3月16日提交的美国临时申请系列号61/314,304相关。将上述申请的全部教导通过引用合并入本文。
技术领域
本发明涉及新的抗病毒剂。更具体地，本发明涉及能抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物、抑制HCV病毒复制的方法、治疗或预防HCV感染的方法以及制备所述化合物的方法。
发明背景
HCV感染是全世界人类肝病的主要原因。在美国，估计450万美国人慢性感染HCV。尽管只有30％的急性感染是具有症状的，但是超过85％的被感染个体发展为慢性、持续性感染。1997年，美国HCV感染的治疗费用已被估计为54.6亿美元。在全世界估计超过2亿人被慢性感染。HCV感染是所有慢性肝病的40-60％和所有肝脏移植的30％的原因。在美国，慢性HCV感染导致所有肝硬化、终末期肝病和肝癌的30％。CDC估计，到2010年HCV造成的死亡人数将最少增加至每年38,000人。
由于病毒表面抗原的高度变异性、多种病毒基因型的存在以及所证实的免疫特异性，在不久的将来开发成功的疫苗是不可能的。α-干扰素(单独使用或与利巴韦林组合使用)自从被批准用于治疗慢性HCV感染后已经得到广泛应用。然而，该治疗常伴有不良的副作用：流行性感冒样症状、白细胞减少、血小板减少、干扰素所致的抑郁以及利巴韦林诱导的贫血(Lindsay，K.L.(1997)Hepatology 26(suppl 1)：71S-77S)。与其它5种主要HCV基因型导致的感染相比，该治疗对HCV基因型1导致的感染(其构成了发达市场中所有HCV感染的约75％)不太有效。不幸的是，只有约50-80％的患者对该治疗应答(通过血清HCV RNA水平的降低以及肝酶的正常化来测量)，并且50-70％的应答者在停止治疗的6个月内复发。最近，随着聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)的引进，初始和持续的应答率都已经大大改善，Peg-IFN和利巴韦林的组合治疗构成了治疗的金标准。然而，与组合治疗相关的副作用以及基因型1患者应答的受损为改善该疾病的控制提供了机会。
HCV在1989年首次通过分子克隆被鉴定(Choo，Q-L等人(1989)Science 244：359-362)，现在被广泛接受为输血后非甲非乙型肝炎(NANBH)最常见的致病物(Kuo，G等人(1989)Science 244：362-364)。由于其基因组结构和序列同源性，该病毒被指定为黄病毒科家族的新属。与黄病毒科的其它成员如黄病毒属(例如黄热病病毒和登革热病毒1-4型)和瘟病毒属(例如牛病毒性腹泻病毒、摇羊毛者病病毒和经典猪瘟病毒(classic swine fevervirus))相似(Choo，Q-L等人(1989)Science 244：359-362；Miller，R.H.和R.H.Purcell(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2057-2061)，HCV是含有正极性的单链RNA分子的包膜病毒。HCV基因组约9.6千碱基(kb)，具有约340碱基的长的、高度保守的非加帽的5′非翻译区(NTR)，其作为内核糖体进入位点(IRES)发挥功能(Wang CY等人“RNA假结是位于丙型肝炎病毒5’非编码区RNA内的内核糖体进入位点的一个必要的结构要素(An RNApseudoknot is an essential structural element of the internal ribosomeentry site located within the Hepatitis C virus 5′noncoding region RNA)-A Publication of RNA Society.1(5)：526-537，1995年7月)。该要素之后是编码单长可读框(ORF)的区域，其编码包含结构和非结构病毒蛋白的约3000个氨基酸的多肽。
当进入细胞的细胞质后，该RNA被直接翻译成包含结构和非结构病毒蛋白的约3000个氨基酸的多肽。该大型多肽随后通过宿主和病毒编码的蛋白酶的组合被加工成各结构和非结构蛋白(Rice，CM.(1996)，B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley(编辑)Virology第2版，p931-960；Raven Press，N.Y.)。有三种结构蛋白-C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，该蛋白由高度可变的序列构成。有多种非结构蛋白。NS2是锌离子依赖性金属蛋白酶(zinc-dependent metalloproteinase)，其与NS3蛋白的一部分联合发挥功能。NS3合并了两个催化功能(独立于它与NS2的联合)：在N-端末端的丝氨酸蛋白酶(其需要NS4A作为辅因子)和在羰基端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是紧密结合的但非共价的丝氨酸蛋白酶辅因子。NS5A是膜锚定磷蛋白，其以基础磷酸化(56kDa)和高度磷酸化(58kDa)的形式存在。尽管其功能还没有完全阐明，但NS5A被认为在病毒复制中很重要。HCV的NS5B蛋白(591个氨基酸，65kDa)(Behrens，S.E.等人(1996)EMBO J.1512-22)编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性，含有其它RNA病毒聚合酶中存在的规范基序。NS5B蛋白类内(在1b分离物间约95-98％的氨基酸(aa)同一性)和类间(在基因型1a和1b分离物之间约85％的aa同一性)都相当保守。HCV NS5B RdRp产生感染性子代病毒体的活性的本质已经在黑猩猩中得到正式证明(A.A.Kolykhalov等人(2000)Journal of Virology，74(4)：2046-2051)。因此，人们预期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA复制)对于治疗HCV感染是有用的。
在长ORF末端的终止密码子之后，有一个大致由三个区域组成的3′NTR：在各种基因型之间保守性差的约40个碱基的区域，可变长度的poly(U)/聚嘧啶段，以及也被称为“3′X-尾”的高度保守的98个碱基的单元(Kolykhalov，A.等人(1996)J.Virology 70：3363-3371；Tanaka，T.等人(1995)Biochem Biophys.Res.Commun.215744-749；Tanaka，T.等人(1996)J.Virology 70：3307-3312；Yamada，N.等人(1996)Virology 223：255-261)。预期3′NTR形成稳定的二级结构，其对HCV在黑猩猩中的生长是必须的，并被认为在启动和调节病毒RNA复制中发挥功能。
需要选择性抑制HCV病毒复制的对治疗HCV感染的患者有用的化合物。特别是，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白在例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology 2001，284，1以及Rice，C.M.Nature2005，435，374中有描述。
基于以上所述，非常需要鉴定具有抑制HCV的能力的化合物。
发明概述
本发明涉及下文所述的新的抗病毒化合物、包含所述化合物的药物组合物以及在需要这类治疗的受试者中使用所述化合物治疗或预防病毒(特别是HCV)感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，且作为抗病毒剂也是有用的。
在其首要的方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Q-G-A-L-B-W    (I)
或其药学上可接受的盐，其中：
A和B各自独立地不存在或者是单环或多环的基团，所述基团独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代；优选地，A和B各自独立地是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
L不存在或者是脂族基团；优选地，L选自O、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-N(R)-(C1-C4烷基)-和杂环基，其各自任选被取代；
其中A、B和L中至少一个是存在的；
W选自：
Figure BDA00002180986100041
G不存在、是-C(O)NH-、任选被取代的含有一个或多个氮原子的5元杂芳基或任选被取代的与单环或二环稠合的5元杂芳基，其中所述单环或二环是芳族的或非芳族的，其中所述单环或二环与基团A、L和B之一连接，且其中所述5元杂芳基含有一个或多个氮原子；优选地，G是任选被取代的咪唑基、任选被取代的苯并咪唑基或任选被取代的咪唑并吡啶基；
Q是氢或
Figure BDA00002180986100042
作为替代选择，G和Q可以一起形成选自以下的基团：
X1在每种情况下独立地是N或C(R11)；优选地，X1是N；
X2在每种情况下独立地是N(R1)、O或S；优选地，X2是NH；
X3和X4各自独立地是N或C(R12)；优选地，X3和X4各自独立地是CH；
X5在每种情况下独立地是N或者含有1至3个碳原子和0至2个独立地选自O、N和S的杂原子的线型脂族基团；其中所述的线型脂族基团任选含有一个或两个双键；在另一个实施方案中，X5在每种情况下独立地是N、C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基；在又一个实施方案中，X5在每种情况下独立地是C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基；
R1在每种情况下独立地是氢、羟基、O(C1-C4烷基)或任选被取代的C1-C4烷基；
R11在每种情况下独立地是氢、卤素或任选被取代的C1-C4烷基；
R12在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；
n是1、2或3；
L1和L3在每种情况下各自独立地是脂族基团，或者L1和L3中的一个不存在并且L1和L3中的另一个是脂族基团；优选地，L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个不存在并且L1和L3中的另一个是线型脂族基团；
L2在每种情况下独立地不存在或者选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代；
Y在每种情况下独立地是C(O)或S(O)2；优选地，Y是C(O)；
其中-L1-L2-L3-一起形成连接基；优选地，-L-1-L2-L3-一起形成6至16键长的连接基；
R3和R4各自独立地选自氢、任选被取代的C1-C8烷基、任选被取代的C2-C8烯基和任选被取代的C3-C8环烷基；优选氢或任选被取代的C1-C4烷基；作为替代选择，R3和R4可以与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的杂环基；
R5独立地是氢、任选被取代的C1-C8烷基或任选被取代的C3-C8环烷基；优选氢或任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，R3、R4和R5与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成
Figure BDA00002180986100061
U不存在或者独立地选自O、S、S(O)、SO2、NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2和C＝C(R2)2；优选CH2、C＝N-OMe或C＝CH2；
R2在每种情况下独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R7在每种情况下独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基和任选被取代的C3-C8环烷基；优选地，R7是氢、卤素、甲基或环丙基；
作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环的、任选被取代的选自C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或3至7元杂环基环的3至7元环状基团；优选地，R7是螺环的任选被取代的环丙基；
R7a和R7b在每种情况下各自独立地选自氢、任选被取代的芳基、任选被取代的C1-C4烷基和任选被取代的C3-C8环烷基；优选地，R7a和R7b在每种情况下各自独立地是氢、环丙基或甲基；
作为替代选择，CHR7a-U或CHR7b-U一起形成选自CH＝CH、稠合的任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的任选被取代的芳基或稠合的任选被取代的杂环基的基团；优选地，CHR7a-U或CHR7b-U一起形成稠合的任选被取代的环丙基；
作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成桥连的、任选被取代的选自C4-C7环烷基、C4-C7环烯基和4至7元杂环基的4至7元环状基团；优选地，U、R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成桥连的环戊基；且
R6在每种情况下独立地选自O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选被取代；优选地，R6在每种情况下独立地是任选被取代的C1-C8烷基；更优选地，R6在每种情况下独立地是C1-C8烷基，其任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代。
上述的每个优选的基团可以与一个、任意的或所有的其它优选的基团进行组合。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
又一方面，本发明提供了抑制含RNA病毒的复制的方法，其包括使所述病毒与治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐接触。特别是，本发明涉及抑制HCV的复制的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。特别是，本发明涉及治疗或预防由HCV导致的感染的方法。
本发明的又一方面提供了本发明的一种化合物或化合物的组合或其治疗上可接受的盐(如下文所定义)在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防由含RNA病毒、特别是HCV导致的感染。
发明详述
本发明涉及上文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物具有抑制包括例如HCV在内的含RNA病毒的复制的效用。对抑制含RNA病毒的复制和/或治疗或预防HCV感染有用的其它化合物已经在以下文献中描述：共同待审的2010年2月9日提交的名称为“连接的二苯并咪唑衍生物(Linked Dibenzimidiazole Derivatives)”的美国申请序列号12/702,673；2010年2月9日提交的名称为“连接的二苯并咪唑衍生物(Linked Dibenzimidiazole Derivatives)”的美国申请序列号12/702,692；2010年2月9日提交的名称为“连接的二苯并咪唑衍生物(Linked Dibenzimidiazole Derivatives)”的美国申请序列号12/702,802；2010年2月17日提交的名称为“连接的二咪唑衍生物(Linked DiimidazoleDerivatives)”的美国申请序列号12/707,190；2010年2月17日提交的名称为“连接的二咪唑衍生物(Linked Diimidazole Derivatives)”的美国申请序列号12/707,200；2010年2月17日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/707,210；2010年3月1日提交的名称为“新的苯并咪唑衍生物(Novel BenzimidazoleDerivatives)”的美国申请序列号12/714,583；和2010年3月1日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/714,576；2010年6月15日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/816,148；2010年6月15日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/816,171；2010年9月10日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/879,025；2010年9月10日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virusinhibitors)”的美国申请序列号12/879,026；2010年9月10日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/879,027；2010年9月10日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(HepatitisC Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/879,028；2010年9月10日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/879,029；2010年9月10日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国申请序列号12/879,031；2010年12月14日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”美国申请序列号12/967,486；2010年4月9日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国临时申请序列号61/322,438；2010年6月4日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virusinhibitors)”的美国临时申请序列号61/351,327；2010年8月12日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国临时申请序列号61/372,999；2010年11月19日提交的名称为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus inhibitors)”的美国临时申请序列号61/415,447；将每篇文献的内容通过引用明确地合并入本文。
如上面所讨论的，开发抗病毒剂的总体策略是使病毒的复制所必须的病毒编码的蛋白质(包括NS5A)失活。描述HCV NS5A抑制剂的合成的相关专利公开是：US 2009/0202478、US 2009/0202483、US 2010/0233120、US 2010/0260708、WO 2004/014852、WO 2006/079833、WO 2006/133326、WO 2007/031791、WO 2007/070556、WO 2007/070600、WO 2007/082554、WO 2008/021927、WO 2008/021928、WO 2008/021936、WO 2008/048589、WO 2008/064218、WO 2008/070447、WO 2008/144380、WO 2008/154601、WO 2009/020825、WO 2009/020828、WO 2009/034390、WO 2009/102318、WO 2009/102325、WO 2009/102694、WO 2010/017401、WO 2010/039793、WO 2010/065668、WO 2010/065674、WO 2010/065681、WO 2010/091413、WO 2010/096777、WO 2010/096462、WO 2010/096302、WO2010/099527、WO 2010/111483、WO 2010/111534、WO 2010/117635、WO 2010/111673、WO 2010/117704、WO 2010/132538、WO 2010/132601、WO 2010/138488、WO 2010/138368、WO 2010/138790、WO 2010/138791和WO 2010/148006，将每篇文献的内容通过引用明确地合并入本文。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)、(Ib)或(Ic)所代表的化合物及其药学上可接受的盐：
其中A、B、G、L、Q、Y、L1、L2、L3、X1、X2、X3、X4、R3、R4和R5如上文所定义。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及式(Id)或(Ie)所代表的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002180986100101
其中A、B、G、L、Q、Y、L1、L2、L3、X1、X2、X5、R3、R4和R5如上文所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)和(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L不存在或选自任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基和任选被取代的C2-C4炔基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中X1是N，X2是NH，且X3和X4是CH。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)或式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐；其中X1是N，X2是O或S，X3和X4是CH。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)、(Id)或(Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中X1是N并且X2是O或S。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)或(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐；其中X1是N，X2是NH，X3是N，并且X4是N或CH。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)或(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐；其中X1是N，X2是NH，X3是CH，并且X4是N。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个在每种情况下是线型脂族基团并且L1和L3中的另一个不存在。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L1和L3中的一个是线型脂族基团，并且L1和L3中的另一个是含有任选被取代的环烷基、杂环基或环烯基的脂族基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中连接基-L1-L2-L3-是线型脂族基团并且其中所述连接基是8至14键长。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中连接基-L1-L2-L3-一起是线型脂族基团和环状基团的组合，且其中所述连接基是8至16键长。在本发明的另一个方面，-L1-L2-L3-一起形成8至12键长的连接基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ia～Ie)的化合物及其药学上可接受的盐；其中连接基-L1-L2-L3-选自下列基团：
Figure BDA00002180986100111
其中RX是氢、氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)；RY是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选被取代；优选任选被取代的C1-C8烷基；并且其中上面给出的各基团进一步任选被取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(If)、(Ig)或(Ih)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002180986100121
其中A、B、L、W、Y、R3、R4、R5和R6如上文所定义；式(If)中的G存在并且如上文所定义；在式(If)和(Ih)中，Q是氢。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A、B和L中的一个不存在，且A、B和L中的另外两个存在并且如上文所定义。
在又一个另外的实施方案中，本发明涉及式(If)和(Ig)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A、B和L中的一个不存在，且A、B和L中的另外两个存在并且如上文所定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A、B和L中的两个不存在，且A、B和L中的另一个存在并且如上文所定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A、B和L中的每一个都存在并且如上文所定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～If)的化合物及其药学上可接受的盐；其中G是任选被取代的含有一个或多个氮原子的五元杂芳基，并且各自C-连接到Q以及基团A、L和B之一。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～If)的化合物及其药学上可接受的盐；其中G是任选被取代的5/6元环稠合杂芳基，其中所述5/6元稠合杂芳基的5元环是含有一个或多个氮原子的杂芳基并且其中该5元环是C-连接的，并且其中所述5/6元稠合杂芳基的6元环是芳基或杂芳基且C-连接到基团A、L和B之一。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～If)的化合物及其药学上可接受的盐；其中G通过下列杂芳基举例说明：
Figure BDA00002180986100131
其中上面所示的杂芳基中的每一个任选被取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～If)的化合物及其药学上可接受的盐；其中G是任选被取代的咪唑基、苯并咪唑基或咪唑并吡啶基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～If)的化合物及其药学上可接受的盐；其中G选自下列杂芳基：
其中上面所示的杂芳基中的每一个任选被取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L是线型脂族基团，A和B各自独立地是任选被取代的苯基、单环杂芳基、萘基或二环杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L是线型脂族基团，A和B各自独立地是任选被取代的苯基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A和B各自独立地是任选被取代的苯基；L是-CH2N(R)CH2-，其中R是任选被取代的芳基或杂芳基；优选地，任选地，A和B各自是任选被取代的苯基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L是任选被取代的杂环基，A和B各自独立地是任选被取代的苯基、单环杂芳基、萘基或二环杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A和B各自独立地是任选被取代的苯基；L是被苯基或杂芳基取代的吡咯烷基，其中所述苯基或杂芳基可以任选进一步被取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L不存在，A和B各自独立地是任选被取代的苯基、单环杂芳基、萘基或二环杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L不存在，A和B中的一个是C3-C8环烷基，且A和B中的另一个是任选被取代的芳基或杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L不存在，A和B中的一个是杂环基，且A和B中的另一个是任选被取代的芳基或杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L不存在，A和B一起形成选自下列基团的连接基：
Figure BDA00002180986100141
其中上面所示的环状基团中的每一个任选被取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；其中A和B中的一个不存在，且A和B中的另一个独立地是任选被取代的苯基、单环杂芳基、萘基或二环杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A、L和B一起形成选自下列基团的连接基：
Figure BDA00002180986100151
其中上面所示的基团中的每一个任选被取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A和L各自不存在，且B是稠合的多环芳基或杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)的化合物及其药学上可接受的盐；其中A和L各自不存在，且B是选自下列基团的稠合的多环芳基或杂芳基：
Figure BDA00002180986100152
其中上面所示的环状基团中的每一个任选被取代。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L不存在或选自O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。在又一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L不存在或选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
在又一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中W选自：
Figure BDA00002180986100153
在一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中G不存在或者是任选被取代的含有一个或多个氮原子的5元杂芳基或任选被取代的5/6元稠合杂芳基，其中所述5/6元稠合杂芳基的5元环含有一个或多个氮原子并且与基团Q连接，且其中所述5/6元稠合杂芳基的6元环与基团A、L和B之一连接并且是芳基或杂芳基。
在又一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中G和Q可以一起形成选自以下的基团：
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1在每种情况下独立地是氢或任选被取代的C1-C4烷基。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R7在每种情况下独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基。
在又一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R7a和R7b在每种情况下各自独立地选自氢、任选被取代的芳基和任选被取代的C1-C4烷基。
在一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
A和B各自独立地不存在或者是单环或多环基团，所述基团独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代；
L不存在或选自O、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基和任选被取代的C2-C4炔基；在又一个实施方案中，L不存在或选自任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基和任选被取代的C2-C4炔基；
其中A、B和L中至少一个存在；
W选自：
Figure BDA00002180986100171
G不存在或者是任选被取代的含有一个或多个氮原子的5元杂芳基或任选被取代的5/6元稠合杂芳基，其中所述5/6元稠合杂芳基的5元环含有一个或多个氮原子并且与基团Q连接，且其中所述5/6元稠合杂芳基的6元环与基团A、L和B之一连接并且是芳基或杂芳基；优选任选被取代的咪唑基、任选被取代的苯并咪唑基或任选被取代的咪唑并吡啶基；
Q是氢或
Figure BDA00002180986100172
作为替代选择，G和Q可以一起形成选自以下的基团：
X1在每种情况下独立地是N或C(R11)；
X2在每种情况下独立地是N(R1)、O或S；
X3和X4各自独立地选自N或C(R12)；
R1在每种情况下独立地是氢或任选被取代的C1-C4烷基；
R11在每种情况下独立地是氢、卤素或任选被取代的C1-C4烷基；
R12在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)。
L1和L3在每种情况下各自独立地是脂族基团；在另一个实施方案中，
L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团；
L2在每种情况下独立地不存在或者选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代；
Y在每种情况下独立地是C(O)或S(O)2；
其中-L1-L2-L3-一起形成优选6至16键长的连接基；另一方面，-L1-L2-L3-一起形成6至12键长的连接基；
R3和R4各自独立地选自氢、任选被取代的C1-C8烷基、任选被取代的C2-C8烯基和任选被取代的C3-C8环烷基；优选氢或任选被取代的C1-C4烷基；作为替代选择，R3和R4可以与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的杂环基；
R5独立地是氢、任选被取代的C1-C8烷基或任选被取代的C3-C8环烷基；优选氢或任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，R3、R4和R5与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成
Figure BDA00002180986100181
U不存在或独立地选自O、S、S(O)、SO2、NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2或C＝C(R2)2；优选CH2、C＝N-OMe或C＝CH2；
R2在每种情况下独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R7在每种情况下独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环的、任选被取代的3至7元环烷基、环烯基或杂环基环；
R7a和R7b在每种情况下各自独立地选自氢、任选被取代的芳基和任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，CHR7a-U或CHR7b-U一起形成选自CH＝CH、稠合的任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的任选被取代的芳基或稠合的任选被取代的杂环基的基团；
作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成桥连的、任选被取代的4至7元环，其包括环烷基、环烯基和杂环基；
R6在每种情况下独立地选自O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选被取代；优选任选被取代的C1-C8烷基；更优选任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(II-a～II-d)的化合物或其药学上可接受的盐；
其中W1独立地选自：
Figure BDA00002180986100192
并且A、B、G、L、U、W、Y、X1、X2、X3、X4、R1、R3、R4、R5、R6、R7a和R7b如上文所定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(II-a～II-d)的化合物或其药学上可接受的盐；其中Y是C(O)；R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(II-e～II-g)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002180986100193
其中A、B、L、U、W、W1、Y、L1、L2、L3、X1、X2、X3、X4、R1、R7a和R7b如上文所定义。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa～IIId)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002180986100201
其中U、X2、X3、X4、R7a和R7b如上文所定义；R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；在式(IIIa)中，A和B各自独立地是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IIIb)和(IIIc)中，L是O、任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；在式(IIIb)中，B是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IIIc)和(IIId)中，A是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)中，连接基-L1-L2-L3-是6至16键长，优选6至14键长。在又一个方面，L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；并且连接基-L1-L2-L3-是6至12键长，优选8至12键长。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A和B各自独立地是任选被取代的苯基。
在另一个方面，本发明涉及式(IIIb)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L是任选被取代的C2-C4烯基，B是任选被取代的苯基且A不存在。
在又一个方面，本发明涉及式(IIIc)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L是任选被取代的C2-C4烯基，A是任选被取代的苯基且B不存在。
在又一个方面，本发明涉及式(IIId)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是二环芳基或二环杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002180986100211
其中U、X2、X3、X4、R7a和R7b如上文所定义；在式(IVa)中，A和B各自独立地是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IVb)中，L是O、任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；在式(IVb)中，B是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IVc)中，A是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式((IVa)、(IVb)和(IVc)中，连接基-L1-L2-L3-是6至16键长，优选6至14键长。在又一个方面，L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；并且连接基-L1-L2-L3-是8至12键长。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物及其药学上可接受的盐；
其中U、X2、X3、X4、R7a和R7b如上文所定义；在式(IVa)中，A和B各自独立地是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IVb)中，L是O、任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基，且B是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IVc)，A是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；在式(IVa)、(IVb)和(IVc)中，连接基-L1-L2-L3-是6至16键长。在又一个方面，L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；并且连接基-L1-L2-L3-是6至12键长。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(Va～Vf)的化合物及其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002180986100221
其中R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；U在每种情况下独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C＝CH2、C＝CF2或C(R7)2；R7是氢、卤素或任选被取代的C3-C8环烷基；作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环的、3至7元的、任选被取代的C3-C7环烷基或任选被取代3-7元杂环基；R7a是氢；且R7b是氢、甲基或任选被取代的C3-C8环烷基；或者作为替代选择，R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳一起形成稠合的任选被取代的环丙基，并且R7b或R7a中的另一个是氢；或者作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的、任选被取代的C4-C7环烷基；并且连接基-L1-L2-L3-是6至14键长。在又一个方面，L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；并且连接基-L1-L2-L3-是8至12键长。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(VIa)的化合物及其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002180986100231
其中U、R7a和R7b如上文所定义；A和B各自独立地是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，L不存在或是线型脂族基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(VIa)的化合物及其药学上可接受的盐；其中：
A是单环或多环基团，其独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其中所述单环或多环基团进一步被-NHC(O)-Ra取代；
Ra是任选被取代的苯基；
U在每种情况下独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C＝CH2、C＝CF2或C(R7)2；
R7是氢、卤素或任选被取代的C3-C8环烷基；
作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳一起形成螺环的、3至7元的、任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的3至8元杂环基；
R7a是氢；且
R7b是氢、甲基或任选被取代的C3-C8环烷基；
或者作为替代选择，R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的、任选被取代的环丙基，并且R7b或R7a中的另一个是氢；
或者作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的、任选被取代的C4-C7环烷基；
连接基-L1-L2-L3-是6至14键长；且
B和L如上文所定义。
在又一个方面，本发明涉及式(VIa)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L不存在或者是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；并且连接基-L1-L2-L3-是8至12键长。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(VIb)的化合物及其药学上可接受的盐；
其中U、R6、R7a、R7和R7b如上文所定义；A和B各自独立地是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，L不存在或是线型脂族基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(VIb)的化合物及其药学上可接受的盐；其中：
A和B各自独立地是任选被取代的芳基；
R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；
U在每种情况下独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C＝CH2、C＝CF2或C(R7)2；
R7是氢、卤素或任选被取代的C3-C8环烷基；
作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环的、3至7元的、任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；
R7a是氢；
R7b是氢、甲基或任选被取代的C3-C8环烷基；
或者作为替代选择，R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的、任选被取代的环丙基，并且R7b或R7a中的另一个是氢；
或者作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的、任选被取代的C4-C7环烷基；
连接基-L1-L2-L3-是6至14键长；
且L、L1、L2、L3如上文所定义。
在又一个方面，本发明涉及式(VIb)的化合物及其药学上可接受的盐，其中L不存在或者是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；并且连接基-L1-L2-L3-是8至12键长。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(Ia～Ih)、式(IIa～IIg)、式(IIIa～IIId)、式(IVa～IVc)、式(Va～Vf)或式(VIa～VIb)的化合物或其药学上可接受的盐；其中
Figure BDA00002180986100251
在每种情况下独立地通过下列基团举例说明：
Figure BDA00002180986100252
本发明的代表性化合物是选自表1-12中所汇总的化合物1-376的那些化合物：
表1：化合物1-219
Figure BDA00002180986100253
Figure BDA00002180986100261
Figure BDA00002180986100281
Figure BDA00002180986100291
Figure BDA00002180986100301
表2：化合物220-229
Figure BDA00002180986100312
表3：化合物230-239
Figure BDA00002180986100313
  条目   R   R′   R″   条目   R   R′   R″
  230   Me   H   H   231   H   CO2Me   H
  232   H   F   H   233   H   H   CO2Me
  234   H   H   F   235   H   OMe   H
  236   H   Cl   H   237   H   H   OMe
  238   H   H   Cl   239   H   CF3   H
表4：化合物240-249
  条目   R   R′   R″   R″′   条目   R   R′   R″   R″′
  240   F   H   H   H   241   F   F   H   H
  242   Me   H   H   H   243   Me   Me   H   H
  244   H   H   Me   Me   245   H   H   Et   Et
  246   CF3   H   H   H   247   CF3   H   CF3   H
  248   Cl   H   H   H   249   Cl   H   Cl   H
表5：化合物250-264
Figure BDA00002180986100322
表6：化合物265-282
Figure BDA00002180986100323
Figure BDA00002180986100324
表7：化合物283-303
Figure BDA00002180986100331
Figure BDA00002180986100332
表8：化合物304-315
Figure BDA00002180986100333
表9：化合物316-333
Figure BDA00002180986100335
Figure BDA00002180986100341
表10：化合物334-343
Figure BDA00002180986100342
表11：化合物344-368
Figure BDA00002180986100351
Figure BDA00002180986100361
Figure BDA00002180986100371
表12：化合物369-376
Figure BDA00002180986100372
应当理解的是，本文中对本发明的描述应当解释为与化学键合法则和原则一致。在一些情况下可能必须除去氢原子以适应在任何给定位置的取代。
分子中特定位置的任何取代基或变量(例如，R1、R2、X、u、m等)的定义独立于该分子中其它位置的定义。例如，当u是2时，两个R1基团中的每一个可以相同或不同。
还应当理解的是，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并可以以外消旋形式、非对映异构体形式和旋光活性形式存在。还应当理解的是，某些本发明的化合物可以以不同的互变异构体形式存在。所有互变异构体都被认为在本发明的范围内。
应当理解的是，本发明所包括的化合物是对于作为药物使用适当地稳定的那些。
还应当理解的是，本文对疗法和/或治疗的提及包括但不限于防止、延缓、预防、治疗和/或治愈疾病。还应当理解的是，本文对HCV感染的治疗或预防的提及包括治疗或预防与HCV-相关的疾病，例如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，其包含本文描述的任何单个化合物或者两个或更多个化合物的组合或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个实施方案是药物组合物，其包含与一个或多个本领域已知的活性剂组合的本文描述的任何单个化合物或者两个或更多个化合物的组合或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
还应当理解的是，本发明的化合物可以作为唯一的活性药物施用或者与一个或多个活性剂组合施用以治疗或预防丙型肝炎感染或与HCV感染相关的症状。与本发明的一种化合物或化合物的组合组合施用的其它活性剂包括用于由HCV感染导致的疾病的治疗，其通过直接或间接机制抑制HCV病毒的复制。这些活性剂包括但不限于：宿主免疫调节剂(例如，干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、复合干扰素(consensus interferon)、干扰素-β、干扰素-γ、CpG寡核苷酸等)；抑制宿主细胞功能的抗病毒化合物，例如肌苷一磷酸脱氢酶(例如利巴韦林等)；调节免疫功能的细胞因子(例如，白细胞介素2、白细胞介素6和白细胞介素12)；增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物；干扰RNA；反义RNA；针对HCV的包含HCV抗原或抗原-佐剂组合的疫苗；与宿主细胞组分相互作用从而通过抑制内核糖体进入位点(IRES)启动的HCV病毒复制的翻译步骤来阻断病毒蛋白合成或者用靶向于膜蛋白的viroporin家族(例如HCV P7等)阻断病毒颗粒成熟和释放的活性剂；以及通过靶向于病毒复制中所涉及的病毒基因组的其它蛋白质和/或干扰其它病毒靶点的功能来抑制HCV的复制的任何活性剂和活性剂的组合，例如NS3/NS4A蛋白酶抑制剂、NS3解旋酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS4A蛋白抑制剂和NS5A蛋白抑制剂。
根据又一个实施方案，本发明的药物组合物可进一步包含HCV生命周期中的靶标的其它抑制剂，所述靶标包括但不限于解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶、NS4A蛋白、NS5A蛋白和内核糖体进入位点(IRES)。
因此，本发明的一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用一个或多个选自宿主免疫调节剂和第二个或更多个抗病毒剂或其组合的活性剂以及治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。所述宿主免疫调节剂的实例是但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗，所述第二个抗病毒剂通过抑制与病毒复制相关的宿主细胞功能或通过靶向于病毒基因组的蛋白质而抑制HCV的复制。含RNA病毒的一个非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的又一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用治疗或减轻HCV感染的症状(包括肝硬化和肝脏的炎症)的活性剂或活性剂的组合以及治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。含RNA病毒的一个非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的又一个实施方案提供了治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用一个或多个治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的活性剂以及治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的活性剂可以是例如L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或tenfovir或其任意组合，但不限于此。含RNA病毒的一个非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的又一个实施方案提供了治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用一个或多个治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的活性剂以及治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的活性剂可以包括但不限于利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、安泼那韦、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦、TMC-114、福沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、TMC-125、L-870812、S-1360、恩夫韦肽(T-20)或T-1249，或其任意组合。含RNA病毒的一个非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
可能出现患者可合并感染丙型肝炎病毒和一种或多种其它病毒的情况，所述其它病毒包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)和乙型肝炎病毒(HBV)。因此本文还包括通过共同施用本发明的化合物与HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂中的至少一种来治疗这类合并感染的组合治疗。
另外，本发明提供了本发明的一种化合物或化合物的组合或其治疗上可接受的盐以及一个或多个选自宿主免疫调节剂和一种或多种另外的抗病毒剂或其组合的活性剂在制备药剂中的用途，所述药剂用于在患者中治疗由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒导致的感染。所述宿主免疫调节剂的实例是但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗。优选地，所述另外的抗病毒剂通过抑制与病毒复制相关的宿主细胞功能或通过靶向于病毒基因组的蛋白质而抑制HCV的复制。
当用在上述治疗或其它治疗中时，本发明的一种或多种化合物以及一个或多个上文所定义的活性剂的组合可以以纯的形式或者在这类形式存在的情况下以药学上可接受的盐的形式被使用。作为替代选择，这类治疗剂的组合可以以药物组合物的形式被施用，所述药物组合物含有治疗有效量的所关注的一种化合物或化合物的组合或它们药学上可接受的盐以及与之组合的一个或多个上文所定义的活性剂和药学上可接受的载体。这类药物组合物可通过使所述病毒与所述药物组合物接触而被用于抑制含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)的复制。另外，这类组合物对治疗或预防由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感染有用。
因此，本发明的又一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐和一个或多个上文所定义的活性剂以及药学上可接受的载体。
当作为组合被施用时，治疗剂可被配制成在相同时间给予或在预定的一段时间内给予的分开的组合物，或者治疗剂可以以单个单位剂型的形式给予。
被考虑用在这类组合治疗中的抗病毒剂包括有效抑制哺乳动物中病毒的形成和/或复制的活性剂(化合物或生物学物质)，包括但不限于干扰哺乳动物中病毒的形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的活性剂。这类活性剂可选自另外的抗-HCV活性剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。
可与本发明的化合物组合施用的另一些活性剂包括细胞色素P450单加氧酶抑制剂(在本文中也称为CYP抑制剂)，预计其抑制本发明的化合物的代谢。因此，细胞色素P450单加氧酶抑制剂将以有效抑制本发明的化合物的代谢的量使用。相应地，CYP抑制剂以足以改善本发明的化合物的一个或多个药动学(PK)特征的量施用，所述药动学特征包括但不限于血浆浓度、生物利用度、血浆浓度时间曲线下面积(AUC)、消除半衰期和系统清除率(systemic clearance)，当与不存在CYP抑制剂时相比，所述化合物的一个或多个PK特征得到改善。
在一个实施方案中，本发明提供了改善本发明的化合物的药动学的方法。改善药物的药动学的优点是本领域公认的(参见例如美国专利公开号US 2004/0091527、US 2004/0152625以及US 2004/0091527)。相应地，本发明的一个实施方案提供了一种方法，其包括施用CYP3A4抑制剂和本发明的化合物。本发明的另一个实施方案提供了一种方法，其包括施用本发明的化合物和同工酶3A4(″CYP3A4″)、同工酶2C19(″CYP2C19″)、同工酶2D6(″CYP2D6″)、同工酶1A2(″CYP1A2″)、同工酶2C9(″CYP2C9″)或同工酶2E1(″CYP2E1″)的抑制剂。在一个优选的实施方案中，CYP抑制剂优选抑制CYP3A4。改善本发明的相关化合物的药动学的任何CYP抑制剂都可用在本发明的方法中。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(见，例如，WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、地尔硫
Figure BDA00002180986100421
(ditiazem)、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。
应当理解的是，利用单个患者药包(pack)或各制剂的患者药包施用本发明的组合是本发明的合乎需要的另外的特征，在所述药包内含有指导患者正确使用本发明的包装说明书。
本发明的另一个方面是一种药包，其至少包含本发明的化合物和CYP抑制剂以及含有使用本发明的组合的说明的信息说明书。在本发明的一个作为替代选择的实施方案中，所述药包还包含一个或多个本文所述的另外的活性剂。该一个或多个另外的活性剂可以在同一个药包中或在分开的药包中被提供。
其另一个方面涉及在治疗HCV感染中或在预防HCV感染中供患者使用的包装的药盒(packaged kit)，其包含：各药物组分的单个或多个药物制剂；在储存期间和施用前盛装所述药物制剂的容器；以及以有效治疗或预防HCV感染的方式进行药物施用的说明书。
相应地，本发明提供了以常规方式制备的用于同时或相继施用本发明的化合物和CYP抑制剂(以及任选的另外的活性剂)或其衍生物的药盒。典型地，这种药盒包含例如在药学上可接受的载体中的(并且在单个或多个药物制剂中的)本发明的化合物和任选的另外的活性剂的组合物以及用于同时或相继施用的书面说明书。
在另一个实施方案中，提供了包装的药盒，其含有一个或多个用于自我施用的剂型；用于在储存期间和使用之前盛装所述剂型的容器工具，优选密封的容器工具；和用于患者进行药物施用的说明书。所述说明书典型地是包装说明书、标签上的书面说明书和/或在药盒的其它组分上的书面说明书，并且剂型如本文所述。各剂型可单独盛装，如在一片金属箔-塑料层压板中(各剂型彼此被分隔在单个的单元格或泡眼中)，或者剂型可以盛装在单个容器中，如在塑料瓶中。本发明的药盒典型地还包括包装单个药盒组分的工具，即剂型、容器工具和书面使用说明书。这类包装工具可以采取纸板或纸盒、塑料或箔袋的形式等。
定义
以下列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定的情况下另有限制，否则这些定义适用于在整个说明书和权利要求书中使用的术语，无论它们单独使用，还是作为一个更大的基团的一部分。
本文所用的术语“芳基”指包含至少一个芳族环的单环或多环的碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基。多环芳基是包含至少一个芳族环的多环环体。多环芳基可以包含稠合的环、共价连接的环或其组合。
本文所用的术语“杂芳基”指具有一个或多个选自S、O和N的环原子、且其余环原子是碳的单环或多环的芳族基团，其中环内含有的任何N或S可以任选被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
Figure BDA00002180986100431
唑基、异唑基、噻二唑基、
Figure BDA00002180986100433
二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00002180986100434
唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可以包含稠合的环、共价连接的环或其组合。
根据本发明，芳族基团可以是被取代的或未被取代的。
术语“二环芳基”或“二环杂芳基”指由两个环构成的环系，其中至少一个环是芳族环；并且这两个环可以是稠合的或共价连接的。
本文所用的术语“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”、“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”分别指含有1-4个、1-6个、1-8个碳原子等的饱和的、直链或支链的烃基。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“C2-C8烯基”、“C2-C4烯基”、“C3-C4烯基”或“C3-C6烯基”指通过去掉单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的含有2-8个或2-4个碳原子等的直链或支链的烃基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“C2-C8炔基”、“C2-C4炔基”、“C3-C4炔基”或“C3-C6炔基”指通过去掉单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的含有2-8个或2-4个碳原子等的直链或支链的烃基。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文所用的术语“C3-C8环烷基”或“C4-C7环烷基”指单环或多环的饱和碳环化合物，并且碳原子可以任选被氧代基取代。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；C4-C7环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基等。
本文所用的术语“C3-C8环烯基”或“C5-C7环烯基”指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环的碳环化合物，并且碳原子可以任选被氧代基取代。C3-C8环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；C5-C7环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本文所用的术语“芳基烷基”指被芳基取代的烷基。更优选的芳基烷基是芳基-C1-C6-烷基。
本文所用的术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的烷基。更优选的杂芳基烷基是杂芳基-C1-C6-烷基。
应当理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和环烯基还可以是脂族基团或脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合构成的非芳族基团，其任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团的实例是例如O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等官能团、包含一个或多个官能团的基团、非芳族烃(任选被取代)以及其中非芳族烃(任选被取代)的一个或多个碳原子被官能团代替的基团。脂族基团的碳原子可以任选被氧代基取代。脂族基团可以是直链的、支链的、环状的或其组合，并优选含有约1至约24个碳原子，更典型地约1至约12个碳原子。除了脂族烃基以外，本文所用的脂族基团还明确地包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基如聚烷撑二醇、聚胺以及例如聚亚胺。脂族基团可任选被取代。线型脂族基团是非环状脂族基团。应当理解的是，当脂族基团或线型脂族基团被描述为“含有”或“包括”或“包含”一个或多个给定的官能团时，该线型脂族基团可以选自给定的官能团或其组合或其中非芳族烃(任选被取代)的一个或多个碳原子被给定的官能团代替的基团中的一个或多个。在一些实例中，线型脂族基团可以用式M-V-M′所代表，其中M和M′各自独立地不存在或是烷基、烯基或炔基，其各自任选被取代，V是官能团。在一些实例中，V选自C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2或C(O)N(R11)S(O)2N(R11)；其中R11如上文所定义。在本发明的另一个方面，举例性的线型脂族基团是烷基、烯基或炔基，其各自任选被取代，其被本文所述的官能团所中断或端接。
本文所用的术语“脂环族”表示通过去掉单个氢原子而从单环或双环的饱和碳环化合物衍生而来的单价基团，且碳原子可以任选被氧代基取代。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。这类脂环族基团可进一步被取代。
术语“杂环基”或“杂环烷基”可以互换使用，指非芳族的环或者二环或三环基团稠合系统，其中(i)每个环系含有至少一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环系可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iv)氮杂原子可以任选被季铵化，(v)上述环中的任意一个可以与芳族环稠合，并且(vi)其余的环原子是可以任选被氧代基取代的碳原子。代表性的杂环烷基包括但不限于1，3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA00002180986100451
唑烷基、异
Figure BDA00002180986100452
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。这类杂环基可以进一步被取代。杂芳基或杂环基可以是C-连接的或N-连接的(在可能的情况下)。
应当理解的是，当用作连接两个或更多个基团或取代基的连接基时，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族基团、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、脂族基团等也可以是二价或多价基团，所述二价或多价可以在相同或不同的原子上。
术语“被取代”指通过一个、两个、三个或更多个氢原子被取代基独立代替所进行的取代，所述取代基包括但不限于-F、-CI、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-条环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。应当理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以进一步被取代。
本文所用的术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。另外，对原子的叙述包括该原子的其它同位素，只要所得的化合物是药学上可接受的即可。
如上文所述，-L1-L2-L3-一起是优选6至16、8至12、8至16或6至14键长的连接基。所述优选的6至16、8至12、8至16或6至14键长包括连接基与Y之间的键以及连接基与W的6元或5元环的碳(指连接基所连接的碳)之间的键。应当理解的是，当连接基包括环状基团时，所述优选的6至16、8至12、8至16或6至14键长是以键长测量的Y与基团W的6元或5元环的碳之间的最短的可能的键长。
本文所用的术语“羟基活化基团”指本领域已知的活化羟基以便其在合成操作中例如在取代或消除反应中不参与反应的不稳定的化学基团。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯基(mesylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)、对-硝基苯甲酸酯基(p-nitrobenzoate)、膦酸酯基(phosphonate)等。
本文所用的术语“活化的羟基”指被上文所定义的羟基活化基团活化的羟基，所述羟基活化基团包括例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
本文所用的术语“羟基保护基团”指本领域已知的保护羟基在合成操作中对抗不需要的反应的不稳定的化学基团。在所述合成操作后，本文所述的羟基保护基团可以被选择性除去。本领域已知的羟基保护基团在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中有概括描述。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基-羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
本文所用的术语“被保护的羟基”指被上文所定义的羟基保护基团保护的羟基，所述羟基保护基团包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基。
本文所用的术语“羟基前体药物基团”指本领域已知的通过覆盖或掩蔽羟基而以暂时的方式改变母体药物的物理化学性质并因此改变其生物学性质的前体基团。在所述合成操作后，本文所述的羟基前体药物基团必须能够在体内恢复回到羟基。本领域已知的羟基前体药物基团在Kenneth B.Sloan，Prodrugs，Topical and Ocular Drug Delivery，(Drugs and thePharmaceutical Sciences；第53卷)，Marel Dekker，Inc.，New York(1992)中有概括描述。
本文所用的术语“氨基保护基团”指本领域已知的保护氨基在合成操作中对抗不需要的反应不稳定的化学基团。再所述合成操作后，本文所述的氨基保护基团可以被选择性除去。本领域已知的氨基保护基团在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中有概括描述。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
本文所用的术语“被保护的氨基”指被上文所定义的氨基保护基团保护的氨基。
术语“离去基团”意指可以在取代反应(例如亲核取代反应)中被另外的官能团或原子所置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基(brosylate)、间硝基苯磺酸酯基(nosylate)等；以及酰氧基例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本文所用的术语“非质子溶剂”指就质子活性而言较为惰性的溶剂，即，不作为质子供体发挥作用的溶剂。实例包括但不限于：烃，如己烷和甲苯，例如卤化烃如二氯甲烷、二氯乙烷(ethylene chloride)、氯仿等，杂环化合物如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚例如乙醚、双-甲氧基甲基醚。这类化合物是本领域技术人员公知的，并且对本领域技术人员显而易见的是单个溶剂或其混合物对特定的化合物和反应条件而言可以是优选的，这取决于例如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书中或在专门的专著中找到，例如：有机溶剂物理性质和纯化方法(Organic Solvents Physical Properties  and Methods of Purification)，第4版，John A Riddick等人编辑，Vol.II，Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986。
本文所用的术语“质子溶剂”指倾向于提供质子的溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这类溶剂是本领域技术人员公知的，并且对本领域技术人员显而易见的是单个溶剂或其混合物对特定的化合物和反应条件而言可以是优选的，这取决于例如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书中或在专门的专著中找到，例如：有机溶剂物理性质和纯化 方法(Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification)，第4版，John A Riddick等人编辑，Vol.II，Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986。
本发明所涉及的取代基和变量的组合只是导致形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”指具有足以允许制备的稳定性并且维持化合物的完整性达足够长的时间以能用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性施用给个体)的化合物。
通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法可以将合成的化合物从反应混合物中分离出来以及进一步纯化。本领域技术人员可以理解的是，合成本文式中的化合物的另外的方法对本领域的普通技术人员将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以更迭的顺序或次序进行以得到所需的化合物。在合成本文所述的化合物中有用的合成化学转换和保护基团方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，其包括例如在下列文献中描述的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in  Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic  Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
本文所用的术语“个体”指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物是人。个体还指例如狗、猫、马、奶牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
本发明的化合物可以通过附加适当的官能团而被修饰，以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的并且可以包括增加进入给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些修饰。
本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，从而产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式，其可以用绝对立体化学的方式定义，如(R)-或(S)-或者对于氨基酸如(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。旋光异构体可以通过上述操作而从它们各自的光学活性前体制备得到或者通过拆分外消旋混合物制备得到。拆分可以在拆分试剂的存在下通过色谱法或通过反复结晶或通过这些技术的一些组合来进行，所述技术是本领域技术人员已知的。关于拆分的进一步的细节可以在Jacques等人，Enantiomers，Racemates，and  Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯属双键、其它不饱和性或其它几何不对称中心时，除另有规定外，该化合物包括E和Z几何异构体或者顺式-和反式-异构体。同样地，所有互变异构形式也包括在内。互变异构体可以是环状的或非环状的。本文出现的任何碳-碳双键的构型都只为方便起见而选择，不意在指明特定的构型，上下文明确说明是该特定构型的除外；因此本文中任意地描绘为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式的、反式的或者任意比例的两者的混合物。
某些本发明的化合物还可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于绕不对称单键的旋转受限(例如因为空间位阻或环张力)而导致的扭转不对称性可允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每个构象异构体及其混合物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内适合用于与人和更低级的动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将游离碱官能物与合适的有机酸反应独立地制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，其是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的或者通过使用本领域使用的其它方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属的盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适宜时，另外的药学上可接受的盐包括无毒的铵、季铵以及用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，其包括在人体内容易地分解以剩余母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸、特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸(cycloalkanoic acid)和链烷二酸(其中每个烷基或烯基有利地具有不超过6个碳原子)的那些。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前体药物”指在可靠的医学判断范围内适合用于与人和更低级的动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等、与合理的益处/风险比相称并且对它们的预期用途有效的那些本发明的化合物的前体药物以及在可能的情况下本发明的化合物的两性离子形式。本文所用的“前体药物”意指在体内通过代谢方式(例如通过水解)可转变为本发明的化合物的化合物。各种形式的前体药物在本领域中是已知的，例如在下列文献中被讨论：Bundgaard(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编辑)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑).″Design andApplication of Prodrugs，”Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及之后(1988)；Higuchi和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)；以及Bernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，BiochemistryAnd Enzymology，”John Wiley and Sons，Ltd.(2002)。
本发明还涉及式(I)的化合物的溶剂化物，例如水合物。
本发明还包括含有本发明的化合物的药学上可接受的前体药物的药物组合物以及通过施用本发明的化合物的药学上可接受的前体药物治疗病毒感染的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明的化合物可以被转变成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价地连接到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧基上的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常用三个字母符号表示的20个天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包含另外的前体药物类型。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用基团进行衍生化，所述基团包括但不限于半琥珀酸酯基(hemisuccinate)、磷酸酯基(phosphate)、二甲基氨基乙酸酯基(dimethylaminoacetate)和磷酰氧基甲氧基羰基(phosphoryloxymethyloxycarbonyl)，如在Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115中所概述的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，例如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基是上文所述的氨基酸酯。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.1996，39，10中有描述。游离胺还可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前体药物基团都可以合并包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
药物组合物
本发明的药物组合物包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的本发明的化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指无毒的、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅助物。能用作药学上可接受的载体的材料的材料的一些实例是：糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂或栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断在组合物中存在。
本发明的药物组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、直肠施用、鼻施用、口含施用、阴道施用或通过植入型贮库施用，优选通过口服施用或通过注射施用。本发明的药物组合物可以含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，制剂的pH值可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节，以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
注射制剂例如无菌的可注射的水性或油性的混悬剂可以按照已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂中包括水、林格氏液、U.S.P.和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常被作为溶剂或混悬介质使用。就目的而言，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸被用于制备注射剂。
注射制剂可以被灭菌，例如，通过用截留细菌的过滤器过滤或者通过在能在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂来灭菌。
为了延长药物的作用，经常需要减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬剂来实现。那么药物的吸收速率就取决于它的溶解速率，其转而可取决于晶体大小和晶形。作为替代选择，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或混悬在油性媒介物中来实现。可注射的贮库制剂形式通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质而制得。根据药物和聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射制剂还通过将药物网罗在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠和阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂例如石蜡，f)吸附加速剂(adsorptionaccelerator)例如季铵化合物，g)润湿剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂例如白陶土和膨润土，和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以被用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软或硬填充明胶胶囊中的填充物。
固体剂型片剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可被制备具有包衣或外壳，例如肠溶包衣和药物制备领域中公知的其它包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以是只释放活性成分的组合物，或者优选地是在肠道的某一部位、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或透皮施用的本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏剂、散剂和溶液也被认为在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂例如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或者其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂例如含氯氟烃。
透皮贴剂具有另外的优势，即提供化合物向机体的控制释放。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。还可以用吸收促进剂增加化合物通过皮肤的流量。速率可以通过提供控速膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
对于肺部递送，本发明的治疗组合物被配制并以固体或液体微粒的形式通过直接施用、例如吸入呼吸系统施用给患者。用于实施本发明制备的活性化合物的固体或液体微粒形式包括可吸入尺寸的颗粒：即，尺寸足够小以便吸入后穿过口和喉并进入支气管和肺泡的颗粒。气雾化的治疗剂、特别是气雾化的抗生素的递送是本领域中已知的(参见例如VanDevanter等人的美国专利No.5,767,068、Smith等人的美国专利No.5,508,269和Montgomery的WO 98/43650，将所有这些文献通过引用合并入本文)。抗生素的肺部递送的讨论也见于美国专利No.6,014,969，通过引用将其合并入本文。
抗病毒活性
本发明的化合物的抑制作用的量或剂量可以为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，作为替代选择，为约1至约50mg/Kg。抑制作用的量或剂量还将根据施用途径以及与其它活性剂共同使用的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过以实现需要的结果所需的量和时间给患者施用治疗有效量的本发明的化合物在患者如人或其它动物中治疗或预防病毒感染、病症。
本发明的化合物的“治疗有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比对治疗的个体产生疗效的化合物的量。所述疗效可以是客观的(即，通过一些试验或标记物可测量的)或主观的(即，个体给出效果的指示或感觉到效果)。上述化合物的有效量可以为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg。有效剂量还将根据施用途径以及与其它活性剂共同使用的可能性而变化。然而，应当理解的是，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定。用于任何特定的患者的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括被治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及医疗领域中公知的类似因素。
以单剂量或多个分剂量施用于人或其它动物的本发明的化合物的总日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常地是0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可以含有所述的量或组成日剂量的其约数。一般而言，本发明的治疗方案包括对需要这类治疗的患者以单剂量或多剂量每天施用约10mg至约1000mg本发明的化合物。
本文所述的本发明的化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下；或者口服、口含、鼻、经粘膜、局部、以眼用制剂或通过吸入、以约0.1至约500mg/kg体重的剂量或者以1mg至1000mg/剂量的剂量每4至120小时施用或根据特定药物的要求施用。本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需的或所述的效果。典型地，本发明的药物组合物将以每天约1次至约6次施用，或作为替代选择，以连续输注的形式施用。这类施用可以用作慢性的或急性的治疗。可以与药物赋形剂或载体组合使用以产生单个剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主和特定的施用模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。作为替代选择，这类制剂可以含有约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述剂量低或高的剂量。用于任何特定患者的具体的剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和过程、患者对疾病、病症或症状的处置(disposition)以及治疗医生的判断。
当患者的病症改善后，如果需要，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。其后，当症状已经减轻至所需的水平时，可以随着症状的变化将施用的剂量和频率或这二者降低至能保持改善的情况的水平。然而，在长期基础上，患者可能需要在出现疾病症状的任何复发时进行间歇性治疗。
当本发明的组合物包含本文所述的结构式的化合物的组合以及一个或多个另外的治疗剂或预防剂时，所述化合物和另外的活性剂都应当以单一药物疗法方案中通常施用的剂量的约1至100％、更优选5至95％的剂量水平存在。所述另外的活性剂可以与本发明的化合物作为多剂量方案的一部分分别施用。作为替代选择，这些活性剂可以是在单个组合物中与本发明的化合物混合在一起的单个剂型的一部分。
所述“另外的治疗剂或预防剂”包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化药物、抗炎剂例如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张剂例如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤化合物(例如茶碱)、粘液溶解剂(mucolytic agent)、抗毒蕈碱剂、抗白三烯剂、细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性物质和/或抗菌剂和抗病毒剂(例如利巴韦林和金刚烷胺(amantidine))。本发明的组合物还可以与基因替代疗法组合使用。
用于HCV的组合及交替治疗
人们已经认识到在用抗病毒药长期治疗后会出现HCV的耐药变种。耐药性最典型地通过编码病毒复制中所用的蛋白质如酶(最典型地在HCV的情况下是RNA聚合酶、蛋白酶或解旋酶)的基因的突变而发生。
最近，已经证明药物抗病毒感染(例如HIV)的功效可以通过将药物与诱导与君药导致的突变不同的突变的第二个或者可能第三个抗病毒的化合物组合施用或交替施用而被延长、增强或恢复。作为替代选择，药物的药动学、生物分布或其它参数可以被这类组合或交替治疗改变。一般而言，典型地，组合治疗比交替治疗是更优选的，因为它对病毒诱导多个同时的压力。
本发明的化合物还可以与抗病毒剂组合或交替施用。举例性的抗病毒剂包括利巴韦林、干扰素、白细胞介素或它们中任意一个的稳定的前体药物。更广泛地描述，所述化合物可以与下面表13中列出的抗-HCV药物中的任意一个组合或交替施用。
Figure BDA00002180986100621
Figure BDA00002180986100631
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与通常本领域技术人员已知的意义一致。本文提及的所有出版物、专利、公开的专利申请和其它参考文献在此通过引用的方式全文合并入本文。
缩略语
可以在下面的流程和实施例的描述中使用的缩略语是：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；AIBN是偶氮二异丁腈；BINAP是2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘；Boc2O是焦碳酸二叔丁酯；Boc是叔丁氧基羰基；Bpoc是1-甲基-1-(4-联苯基)乙基羰基；BtOH是1-羟基-苯并三唑；Bz是苯甲酰基；Bn是苄基；BocNHOH是N-羟基氨基甲酸叔丁酯；t-BuOK是叔丁醇钾；Bu3SnH是氢化三丁基锡；BOP是六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)
Figure BDA00002180986100632
；盐水是氯化钠水溶液；Cbz是苄氧羰基；CDI是羰基二咪唑；CH2Cl2是二氯甲烷；CH3是甲基；CH3CN是乙腈；CS2CO3是碳酸铯；CuCl是氯化亚铜(I)；CuI是碘化亚铜(I)；dba是二亚苄基丙酮；dppb是二苯基膦基丁烷；DBU是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC是N，N′-二环己基碳二亚胺；DEAD是偶氮二甲酸二乙酯；DIAD是偶氮二甲酸二异丙基酯；DIBAL-H是氢化二异丁基铝；DIPEA或(i-Pr)2EtN是N，N-二异丙基乙胺；Dess-Martin过碘烷是1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊二烯(benziodoxol)-3-(1H)-酮；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；DME是1，2-二甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；DMT是二(对-甲氧基苯基)苯基甲基或二甲氧基三苯甲基；DPPA是叠氮基磷酸二苯酯；EDC是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺；EDC HCl是N-(3-二甲氨基-丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et2O是乙醚；Fmoc是9-芴基甲氧基羰基；Grubbs-1催化剂是亚苄基-双(三环己基膦)二氯化钌；HATU是六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA00002180986100641
；HCl是氯化氢；HOBT是1-羟基苯并三唑；K2CO3是碳酸钾；n-BuLi是正丁基锂；i-BuLi是异丁基锂；t-BuLi是叔丁基锂；PhLi是苯基锂；LDA是二异丙基氨基锂；LiTMP是2，2，6，6-四甲基哌啶甲酸锂(lithium 2，2，6，6-tetramethylpiperidinate)；MeOH是甲醇；Mg是镁；MOM是甲氧基甲基；Ms是甲磺酰基或-SO2-CH3；Ms2O是甲烷磺酸酐或甲磺酸酐；NaBH4是硼氢化钠；NaBH3CN是氰基硼氢化钠；NaN(TMS)2是双(三甲基硅烷基)氨基钠；NaCl是氯化钠；NaH是氢化钠；NaHCO3是碳酸氢钠；Na2CO3碳酸钠；NaOH是氢氧化钠；Na2SO4是硫酸钠；NaHSO3是亚硫酸氢钠；Na2S2O3是硫代硫酸钠；NH2NH2是肼；NH4HCO3是碳酸氢铵；NH4Cl是氯化铵；NMMO是N-甲基吗啉-N-氧化物；NaIO4是高碘酸钠；Ni是镍；OH是羟基；OSO4是四氧化锇；Pd是钯；Ph是苯基；PMB是对-甲氧基苄基；POPd是二氢二氯双(二叔丁基次磷酸根合-κP)钯(II)酸盐(dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-κP)palladate(II)；Pd2(dba)3是三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)；Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(PPh3)2是反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)；Pt是铂；Rh是铑；rt是室温；Ru是钌；SEM是(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；TBAF是氟化四丁铵；TBS是叔丁基二甲基硅烷基；TEA或Et3N是三乙胺；Teoc是2-三甲基硅烷基-乙氧基-羰基；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TMEDA是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；TPP或PPh3是三苯膦；Troc是2，2，2-三氯乙基羰基；Ts是甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3；Ts2O是甲苯磺酸酐；TsOH是对甲苯磺酸；TMS是三甲基硅烷基；TMSCl是三甲基氯硅烷；Zhan-1b催化剂是1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑基-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基钌(II)二氯化物。
合成方法
结合用于举例说明可制备本发明的化合物的方法的下列合成流程将会更好地理解本发明的化合物和方法。起始材料可以从商业来源获得或者通过本领域普通技术人员已知的良好确立的文献方法制备。对于本领域技术人员显而易见的是，上文所定义的化合物可以通过在下文所示的合成中替换适当的反应物和试剂来合成。对于本领域技术人员还显而易见的是，选择性的保护和脱保护步骤以及步骤的顺序本身可以根据变量的性质以不同的顺序进行以成功完成下面的合成。除非下文另有说明，否则变量如上文所定义。
本发明的化合物可以从各种5/6元环稠合杂芳基、5元环杂芳基以及相关的中间体通过多种不同的合成路线制备。举例性的方法如流程1、2、3和4所示。那些标题化合物的向后合成包括直接形成任选具有合适的大环连接的合适的杂环(5/6元环稠合杂芳基或5元环杂芳基)，然后连接合适的加帽(capping)基团(例如C(O)R6)，在之间和/或之后加上一些官能团处理。各种5/6元环稠合杂芳基或5元环杂芳基中间体是本领域技术人员已知的，例如参见A.R.Katrizky等人编辑的百科全书式书册“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”1984；“Comprehensive Heterocyclic ChemistryII”1996；“Comprehensive Heterocyclic Chemistry III”2008。
一些与咪唑稠合的6元环相关中间体的通用合成和进一步的加工总结在流程1中，其中Z是N或CH。
合成开始于构造任选被取代的咪唑并吡啶或苯并咪唑1-2，其可以通过在本领域技术人员已知的条件下缩合氨基酸或其衍生物1-1.1或1-1.2与2，3-二氨基吡啶或1，2-二氨基苯1-1而获得。咪唑环闭合可以以单罐法通过加热、任选在酸存在下和/或使用脱水试剂如多磷酸来实现；或者用两个步骤来实现：1)在缩合试剂例如EDC·HCl、DCC等存在下在二氨1-1和氨基酸1-1.1或1-1.2之间形成酰胺；或者通过使酸1-1.1或1-1.2与氯甲酸酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸异丁酯等在碱如TEA、DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉等存在下反应、随后用二氨1-1处理混合酸酐而通过混合酸酐法形成酰胺；和2)在酸如乙酸、硫酸等或脱水试剂如HATU等存在下进行杂环闭合，任选进行加热。具有更多取代的咪唑并吡啶或苯并咪唑可以使用此处所述的操作类似地制备。
Figure BDA00002180986100661
咪唑并吡啶或苯并咪唑1-2可以与不同的偶联配偶体经受本领域技术人员已知的Suzuki、Stille或相关偶联条件(参见综述：A.Suzuki，PureApplied Chem.，1991，63，419；A.Suzuki，Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synthesis，2002，1，249；A.Anastasia等人，Handbookof Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，2002，1，311；F.Bellina等人，Synthesis，2004，2419；M.G.Organ等人，Synthesis 2008，2776；A.T.Lindhardt等人，Chem.-A European J.，2008，14，8756；E.A.B.Kantchev等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，2768；V.Farina等人，Advances in Metal-Organic Chem.，1996，5∶1)以得到各种关键中间体。例如，在用在MeOH中的K2CO3除去TMS之后，溴化物1-2和三甲基硅烷基乙炔之间的Sonogashira偶联可以生成炔烃1-3。作为替代选择，溴化物1-2可以与三丁基乙烯基锡通过本领域技术人员已知的Stille反应条件偶联，得到烯烃1-4。类似地，关键烯丙基中间体1-5可以通过Stille反应从溴化物1-2与烯丙基锡如烯丙基三丁基锡烷制备。
作为替代选择，溴化物1-2可以通过选择性地与金属试剂1-2.2在本领域技术人员已知的Suzuki或Stille条件下反应而被转变为关键中间体1-7。作为另一种替代选择，中间体1-7可以这样制备：用二原子金属试剂1-2.1处理溴化物1-2，得到有机金属1-6，随后与溴碘芳基化合物1-6.1偶联，两者都可以在前面所述的Suzuki或Stille反应条件下进行。可以使用上述条件将溴化物1-7用二原子金属试剂1-2.1进一步转变为有机金属1-8，从而制得1-6。
应当理解的是，任选地，上文列出的所有咪唑并吡啶或苯并咪唑相关中间体的NH基团都可以被氨基保护基团如SEM(即SEM-Cl、NaH)、Boc、Cbz、Teoc、Troc等保护。
Figure BDA00002180986100671
咪唑相关中间体的典型合成类似于咪唑并吡啶或苯并咪唑中间体的合成。如流程2所示，溴代咪唑2-2可如下合成：将氨基酸衍生的醛2-1.1或2-1.2和乙二醛在甲醇氨(methanolic ammonia)存在下缩合；随后在本领域技术人员已知的条件下对咪唑环进行溴化。咪唑环的溴化可以以单罐法用NBS、溴、2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮等实现；或者用两个步骤实现：1)在过量的溴化试剂如NBS、溴、2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮等存在下形成二溴化物，任选进行加热；2)在还原试剂如NaHSO3、Na2S2O3、Na2SO3等存在下将二溴化物还原成一溴化物。然后可以将溴化物2-2用作共同中间体，可使用流程1中讨论的化学方法将其进一步制备成许多其它的咪唑衍生物。例如，可以将溴化物2-2与烯丙基锡或乙烯基锡或TMS-乙炔偶联，得到中间体2-6。并且，可以通过选择性地与金属试剂2-2.1在Suzuki或Stille条件下反应以得到关键中间体2-4将溴化物2-2转变为关键中间体2-4。作为另一种替代选择，可以如下制备中间体2-4：用二原子金属试剂2-2.2处理溴化物2-2，得到有机金属2-5，随后与溴碘芳基化合物2-5.1偶联，两者都可以在前面所述的Suzuki或Stille反应条件下进行。可以使用上面针对中间体2-5的制备所述的条件将溴化物2-4用二原子金属试剂2-4.1进一步转变为有机金属2-7。
作为另一种替代选择，芳基或杂芳基溴化物2-4也可以衍生自溴酮2-9，其可以在溴化试剂如NBS、溴等存在下、任选在酸存在下和/或进行加热从相应的酮2-8制备。溴酮2-9可以通过叠氮化物取代、然后进行还原而被转变为相应的胺2-11，或者与被保护的氨基酸1-1.1或1-1.2在碱如Et3N或DIPEA存在下偶联，得到酮基-酯2-10。类似地，可以将胺2-11通过与适宜的氨基酸在标准酰胺形成条件下缩合转变为相应的酮基-酰胺2-12。可以将2-12和2-13通过在热或微波条件下与NH4OA一起加热都转化为关键中间体2-4。
Figure BDA00002180986100681
4，5-二取代的咪唑相关中间体的合成类似于流程2中所述的合成。作为替代选择，这些咪唑中间体可以从酮2-8a合成(流程2a)，通过亚硝基化(亚硝酸钠、HCl)将酮2-8a转变成酮基肟2-9a，其可以在氨或氢氧化铵存在下用醛2-1.1或2-1.2环化为1-羟基咪唑2-4a。用合适的还原剂如亚磷酸三乙酯还原2-4a可以生成必需的咪唑2-4b。
Figure BDA00002180986100691
如流程3所示，含有在吡咯烷环的C4-位取代的羟基的化合物3-1可以用中间体1-2、1-3、1-4、1-5、1-7、2-2、2-4和2-6举例说明，此时U是CH(OH)，如流程1-2所示。用各种氧化剂如Dess-Martin过碘烷任选在酸如乙酸或樟脑磺酸存在下氧化3-1，可以得到酮3-2。将醇氧化成酮的另外的试剂和条件可以在Comprehensive Organic transformations，R.C.Larock编辑，Wiley-RCH，1999，第1236-1249页中找到。然后可以将3-2用作通用中间体以进一步衍生化为烯烃3-3、肟3-4和腙3-5。3-2的烯烃化可以通过各种类型的Wittig反应或Peterson反应实现，更详细的试剂和条件可以在Comprehensive Organic transformations，R.C.Larock编辑，Wiley-RCH，1999，第327-350页中找到。烯烃3-3可以通过公知的Simmons-Smith环丙烷化被转化为环丙烷3-6，更详细的试剂和条件可以在Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis B.P.Munday等人编辑，Wiley，2005，第600页和J.C.Lorenz等人，J.Org.Chem.，2004，69，327以及其中引用的参考文献中找到。
Figure BDA00002180986100701
中间体1-2、2-4、2-4b或流程3中的化合物的被合适地取代的类似物可以被用作前体以在进行官能团或保护基团的合适的处理和转化后制得大环衍生物。如流程3a中用苯基-咪唑类似物举例说明的那样。酮3-1a(其中Ra是任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基或烷氧基羰基)的溴化可生成溴化物3-2a。然后将后者用Boc-保护的脯氨酸酯化，得到酮基酯3-3a，可以用流程2中所述的化学方法将其转化为咪唑3-4a(其中PG是氨基保护基团)。3-4a中的咪唑基可以任选被保护，生成3-5a，其可以用两个步骤被转化为3-6a：1)Boc基团的脱保护，和2)可以将释放的胺官能团用羧酸(RcCOOH，其中Rc是上文所定义的R6)在标准酰化条件下酰化，例如偶联试剂如HATU与有机碱如DIPEA组合可以用在该方面。外消旋形式或旋光形式的各种羧酸(包括氨基酸)是可商购获得的，和/或能以外消旋形式或旋光形式合成，参见下列综述中引用的文献：D.Seebach等人，Synthesis，2009，1；C.Cativiela和M.D.Diaz-de-Villegas，Tetrahedron：Asymmetry，2007，18，569；2000，11，645；和1998，9，3517；以及来自BMS的Bachand等人的专利申请WO 08/021927 A2中汇编的实验实施例，通过引用将其合并入本文。从3-5a到3-6a的转化可以任选包括一个或多个步骤的官能团处理，因此3-6a中的Rb可以与3-5a中的Ra相同或不同，这取决于官能团的互换。这些转化步骤可以包括但不限于烷基化、醚化、酯化、酰胺化、还原、氧化、烯烃化、卤化、肟化和/或羟基化。3-6a中的Rb和Rc中的两个反应基团可以在适宜的反应条件下、任选在催化剂和/或促进剂存在下经历分子内反应，以形成如3-7a中所见的大环结构。可用来实现该分子内环化的反应可以包括但不限于醚化、酯形成、还原性胺化、酰胺形成、氨基甲酸酯形成、脲形成、环-闭合-复分解、Pd-催化的选择性交叉偶联、肟化、各种类型的Diels-Alder反应和/或自由基环化。然后可以任选地除去咪唑保护基团，得到3-8a。
Figure BDA00002180986100711
可以用来形成大环结构的策略的实例在流程3b中举例说明，其中溴代苯基咪唑3-2b可以使用上述操作从甲酮3-1b获得。3-2b可以被DIBAL-H还原成醇3-3b，然后将其用作通用中间体以进行进一步转化。因此，3-4b可以以三个步骤从3-3b获得：1)用烯丙基溴和氢化钠在DMF中烯丙基化；2)在加热下用HCl将Boc和SEM同时脱保护；和3)用甲氧基羰基-保护的烯丙基甘氨酸对释放的吡咯烷加帽。二-烯烃3-4b可以通过本领域技术人员公知的金属催化的环-闭合-复分解(RCM)被转换为大环烯烃3-5b(其中虚线键可以不存在或是单键)。相似地，可以将3-3b用炔丙基溴烷基化，然后a)选择性地脱Boc保护；b)用适当被取代的氨基酸加帽(其中醛基团可以以缩醛的形式被保护)；和c)缩醛脱保护，以释放出醛部分，得到3-6b。3-6b中的醛可以被羟胺转化为肟，其可以被NCS型试剂原位转化为它的腈氧化物，并且后者可以与三键反应以实现“点击(click)”反应，在除去SEM-保护后得到大环异
Figure BDA00002180986100712
唑衍生物3-7b。作为替代选择，3-3b可以选择性地脱保护并用被保护的赖氨酸衍生物加帽，生成化合物3-8b。用哌啶除去Fmoc保护后，游离羟基和氨基可以被试剂如CDI、光气等结合成氨基甲酸酯基团，得到大环氨基甲酸酯3-9b。
具有了各种被适当取代的咪唑并吡啶、苯并咪唑和咪唑如流程1-3、2a、3a和3b中列出的那些，可以通过各种连接两个片段的偶联策略或策略的组合、任选使用合适的环状或非环状的连接基或者形成环状或非环状的连接基来制备本发明的化合物。所述策略可以包括但不限于Stille偶联、Suzuki偶联、Sonogashira偶联、Heck偶联、Buchwald酰胺化、Buchwald胺化、酰胺偶联、酯键形成、William醚化、Buchwald醚化、烷基化、周环反应及其不同变体等。
Figure BDA00002180986100721
可以用于制备本发明的化合物的策略的实例如流程4所示。碘化物4-1.1和其相应的硼酸酯衍生物4-1.2都可以使用前面所述的类似的操作制备。溴化物3-5b-1可以与硼酸酯4-1.2在Suzuki条件下在Pd-催化剂存在下偶联，生成核心结构4-2。然后可以使用流程3a和3b中所述的操作将化合物4-2用作共同中间体以进一步衍生化为标题化合物I-1。
Figure BDA00002180986100722
作为替代选择，如流程4a所示，也可以使用前面所述的Suzuki偶联操作由关键中间4-1.2a和3-5b-1衍生得到本发明的化合物(例如I-1)。中间体4-1.2a已经具有所需的酰基，其是使用流程3b中所示的类似的反应序列从4-1.1安装的。
Figure BDA00002180986100731
作为另一种替代选择，如流程4b所示，也可以使用前面所述的操作在4-1.2b和3-5b-2的Suzuki偶联之后由关键中间体4-3衍生得到本发明的化合物(例如I-1a)。化合物4-3可以以几个步骤被转化为二-烯烃4-4：a)选择性地还原成醇；b)烯丙基化为烯丙基醚；c)将Boc和SEM脱保护；和d)使用前面所述的操作用氨基甲酸酯-保护的烯丙基甘氨酸加帽。如之前所讨论的，二-烯烃4-4可以如下被转化为标题化合物I-1a：RCM，生成大环中间体4-5，随后在氢化条件下脱-Cbz，并用酰基衍生物(例如R6COOH)加帽，这些步骤均使用前面所述的操作进行。
含有咪唑以外的五元杂芳基的本发明的化合物可以使用上面流程1-4和4a中所述的类似的操作制备。例如，一些含有所需的、被适当取代的五元杂芳基的中间体已经被来自BMS的C.Bachand等人在US2008/0311075A1中公开，通过引用将其合并入本文。这些中间体被编入下面的表14中。
表14
Figure BDA00002180986100732
一些可以用于合成本发明的化合物的中间体和/或前体也已在下列专利出版物中公开：WO 2009/102568A1、WO 2009/102633A1、WO2010/065668A1、WO 2010/065674A1、WO 2010/065681A1、WO2010/09677A1、WO 2010/111483A1、WO 2010/111534A1、WO2010/111673A1、WO 2010/120935A1、WO 2010/132538A1A1、WO2010/132601A1、WO 2010/138368A1、WO 2010/138488A1、WO2010/138790A1、WO 2010/138791A1、WO 2010/144646A2、US2010/0215618A1和WO 2011/004276A1，通过引用将其合并入本文。
本发明的化合物的合成涉及苯并咪唑以外的5/6元稠合杂芳基中间体，各种5/6元稠合杂芳基在文献中已知。其它5/6元稠合杂芳基中间体的合成取决于每个结构的化学特征。例如，典型的吲哚中间体的合成在流程5中举例说明。可商购获得的溴碘苯胺5-1可以与可商购获得的乙炔5-1.1在Sonogashira条件下偶联，得到苯基乙炔5-2。后者可以在热或微波条件、在铜催化剂存在下环化成吲哚5-3。
Figure BDA00002180986100741
应当理解的是，使用任何化学官能基的适当的处理和保护，式(I)的化合物的合成通过与上述以及实验部分中所述的那些方法类似的方法而实现。合适的保护基团可见于T W Greene和P G M Wuts″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，第3版(1999)，J Wiley and Sons，但不限于该文献中找到的那些。
在一些实施方案中，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，其包括：i)通过过渡金属催化的交叉偶联反应、环-闭合-复分解或其它分子内环-闭合反应例如各种类型的Diels-Alder反应、酰胺(内酰胺)形成、还原性胺化、肟化、酯形成(内酯化)、氨基甲酸酯或脲形成制备式(1-I-a)的化合物：
Q1-G-A-L-B-W1        (1-I-a)
其中：
W1独立地选自：
Figure BDA00002180986100751
Q1是
Figure BDA00002180986100752
或氢；
或者Q1和G一起形成W1；X3和X4在每种情况下各自独立地是N或C(R12)；并且R12在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；Za独立地是氨基保护基团或-C(O)-R6；其中R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；并且A、B、G、L、U、X1、X2、L1、L2、L3、R1、R7a和R7b如式(I)中所定义；
ii)当Q1是
Figure BDA00002180986100753
其中Za是氨基保护基团时，将式(1-I-a)的化合物选择性脱保护，得到相应的式(1-I-b)的胺：
Figure BDA00002180986100754
和
iii)用LG-C(O)-R6对式(1-I-b)的化合物的释放的氨基加帽，其中LG是离去基团；得到式(1-I-c)的化合物：
Figure BDA00002180986100755
无论是印刷形式、电子形式、计算机可读取储存媒介形式或其它形式，本文引用的所有文献均明确地通过引用被整体合并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、正文、论文、互联网网站、数据库、专利和专利公开物。
实施例
结合下列实施例将会更好地理解本发明的化合物和方法，下列实施例旨在仅作为举例说明而不限制本发明的范围。对公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言将是显而易见的，可以在不脱离本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下进行这类改变和修饰，包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些改变和修饰。
尽管本发明已经对于各种优选的实施方案进行了描述，但其目的不是要局限于此，相反，本领域技术人员应当认识到，可以在本发明的精神和所附权利要求书的范围内在其中进行变化和修饰。
实施例1
Figure BDA00002180986100761
步骤1a.在0℃下向3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(25g，92.2mmol)在1，4-二
Figure BDA00002180986100762
烷(20mL)中的溶液中加入溴(4.73mL，92.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后蒸发掉所有的挥发物，得到所需产物的粗品，为黄色的油(32.8g，定量收率)，将该粗品不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(CDCl3)7.88(d，2H)，7.66(d，2H)，5.59(s，1H)，3.31(q，2H)，2.27(t，3H)。
步骤1b.向来自步骤1a的化合物(32.8g，92.2mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(21.0g，96.8mmmol)和DIPEA(17.7mL，101.3mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时，然后蒸发掉所有挥发物。将残余物在水(100mL)和EtOAc(300mL)之间分配，将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色浆液，将其通过硅胶塞(20g)过滤并用EtOAc洗脱。收集含有所需化合物的级分并浓缩，得到淡黄色的油(42g，94％)，将其再混悬在甲苯(200mL)中，随后加入乙酸铵(67g，870mmol)。将混合物在95℃下搅拌16小时，然后在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色浆液，将其用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色的油。用EtOAc和己烷将它重结晶，得到淡黄色粉末形式的所需化合物(16g，2步的收率为39％)。ESIMS m/z＝464.30，466.30[M+H]+。
步骤1c.向来自步骤1b的化合物(6g，12.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(55％在矿物油中，620mg，13.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(2.3mL，12.9mmol)。将其在室温下再搅拌3小时，随后在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色浆液，将其用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色的油形式的所需化合物(6.5g，84％)。ESIMS m/z＝594.43，596.43[M+H]+。
步骤1d.向-78℃下向来自步骤1c的化合物(6.5g，11mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入DIBAL-H溶液(1M在己烷中，22mL，22mmol)。将所得的混合物在-78℃下搅拌3小时，然后加入另外的DIBAL-H溶液(1M在己烷中，11mL，11mmol)。在-78℃下再搅拌1小时后，滴加酒石酸钠/钾水溶液(22g在20mL水中)，然后将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色浆液，将其用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色的油形式的所需化合物(4.0g，84％)，并且回收了1.5g步骤1c的化合物。ESIMS m/z＝552.41，554.41[M+H]+。
步骤1e.向来自步骤1d的化合物(1.5g，2.71mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(55％在矿物油中，130mg，2.98mmol)和烯丙基溴(0.24mL，2.84mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在水和EtOAc之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色浆液，将其通过色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色的油形式的所需化合物(1.62g,定量收率)。ESIMS m/z＝592.42，594.42[M+H]+。
步骤1f.向来自步骤1e的化合物(98.6mg，0.167mmol)在1，4-二
Figure BDA00002180986100771
烷(6mL)中的混合物中加入盐酸(4M在1，4-二
Figure BDA00002180986100772
烷中，12mL)。将该混合物在50℃下搅拌5小时，然后除去所有挥发物，得到黄色粉末形式的所需产物的粗品，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝362.24，364.24[M+H]+。
步骤1g.在室温下，在DIPEA(0.21mL，1.67mmol)存在下，将来自步骤1f的化合物粗品(至多0.167mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(使用类似于步骤345e中所述的操作，31.7mg，0.183mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物用HATU(63.3mg，0.167mmol)处理1小时。蒸发掉挥发物，得到棕色浆液，将其通过色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到无色的油形式的所需化合物(51.2mg，2步的收率为59％)。ESIMS m/z＝517.31，519.31[M+H]+。
步骤1h.向来自步骤1g的化合物(51.2mg，99.0μmol)在甲苯(22mL)中的溶液中加入Zhan-1B催化剂(14.5mg，19.8μmol)。将该混合物脱气并在N2气氛下于50℃加热16小时，然后加入另一份Zhan-1B催化剂(14.5mg，19.8μmol)。将它脱气并在N2气氛下于50℃加热另外4小时，然后蒸发掉所有挥发物。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到黄棕色的泡沫形式的所需化合物(25.2mg，52％)。ESIMS m/z＝489.22，491.22[M+H]+。
步骤1i.向2，4′-二溴苯乙酮(5.00g，18.0mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(3.87g，18.0mmol)在CH3CN(60mL)中的混合物中缓慢加入三乙胺(5.40mL，37.8mmol)。将混合物在室温下搅拌直到起始材料消失。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-水)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-醋酸乙酯)纯化，得到淡黄色泡沫形式的所需化合物(6.73g，91％)。1H NMR(CDCl3)7.76(t，J＝8.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝5.0，8.5Hz，2H)，5.51，5.16(2d，J＝16.0Hz，1H)，5.32，5.28(2d，J＝16.5Hz，1H)，4.48，4.40(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，1H)，1.92(m，1H)，1.46，1.43(2s，9H)。
步骤1j.向来自步骤1i的化合物(6.73g，16.3mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入乙酸铵(25.1g，0.327mol)，并将该混合物在100℃下加热14小时。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-NaHCO3水溶液)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色泡沫形式的所需化合物(6.10g，95％)。ESIMS m/z＝392.24，394.24[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.57(bs，1H)，7.48(m，3H)，7.23(s，1H)，4.97(m，1H)，3.42(m，2H)，2.99(m，1H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤1k.向来自步骤1j的化合物(1.00g，2.55mmol)、双(频哪醇)二硼(1.35g，5.33mmol)和乙酸钾(0.640g，6.53mmol)在1，4-二
Figure BDA00002180986100791
烷(20mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.147g，0.128mmol)。将该混合物脱气并在N2气下于80℃加热14小时。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-水)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色固体形式的所需化合物(0.978g，87％)。ESIMS m/z＝440.39[M+H]+。1H NMR(CDCl3)11.03，10.55(2s，1H)，7.79(m，3H)，7.45(m，1H)，7.26(m，1H)，4.97(m，1H)，3.41(m，2H)，3.06，2.91(2m，1H)，2.17(m，2H)，1.97(m，1H)，1.49(s，9H)，1.35(s，12H)。
步骤1l.向来自步骤1h的化合物(25.2mg，51.5μmol)和步骤1k的化合物(49.6mg，0.113mmol)以及NaHCO3(34.6mg，0.412mmol)在DME(6mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(2.9mg，2.5μmol)。将该混合物脱气并在N2气下于95℃加热3小时。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色固体形式的标题化合物(19.1mg，51％)。ESIMS m/z＝722.60[M+H]+。
实施例83.
Figure BDA00002180986100792
向来自实施例44的化合物(60.0mg，77.1μmol)在MeOH(16mL)中的溶液中加入氢氧化钯(20重量％，在碳上，30.0mg)。将该混合物用氢气囊在室温下氢化20小时，然后用Celite过滤。将滤液浓缩并用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯化，得到淡黄色固体形式的标题化合物(52.9mg，88％)。ESIMS m/z＝781.58[M+H]+。
实施例258.
Figure BDA00002180986100793
标题化合物是按照类似于实施例344中所述的操作由来自实施例361的化合物制备的。ESIMS m/z＝807.46[M+H]+。
实施例317.
Figure BDA00002180986100801
将实施例318的化合物(15.0mg，18.9μmol)和氢氧化钯(20重量％，在碳上，13.0mg)在MeOH(4mL)中的混合物在60psi H2下在室温下氢化3天，然后将其通过Celite塞过滤。将滤液浓缩并用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯化，得到白色固体形式的标题化合物(11.5mg，77％)。ESIMS m/z＝795.72[M+H]+。
实施例318.
Figure BDA00002180986100802
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例350的化合物制备的。ESIMS m/z＝793.71[M+H]+。
实施例322.
Figure BDA00002180986100803
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例346的化合物制备的。ESIMS m/z＝795.70[M+H]+。
实施例333.
Figure BDA00002180986100804
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例357的化合物制备的。ESIMS m/z＝820.75[M+H]+。
实施例336.
Figure BDA00002180986100811
步骤336a.所需化合物是使用类似于实施例1的步骤1k中所述的操作由来自实施例1的步骤1h的化合物制备的。ESIMS m/z＝537.26[M+H]+。
步骤336b.所需化合物是使用类似于实施例1的步骤1l中所述的操作由来自步骤1h和336a(实施例336)的化合物制备的。ESIMS m/z＝819.35[M+H]+。
步骤336c.将来自步骤336b的化合物(22mg)和钯(10重量％，在碳上，5mg)在乙醇(3mL)中的混合物在氢气下于室温搅拌4小时，然后将其通过Celite过滤。将滤液浓缩并用HPLC(C-18，甲醇-水)纯化，得到白色固体形式的标题化合物(2mg，9.1％)。ESIMS m/z＝823.41[M+H]+。
实施例344.
Figure BDA00002180986100812
步骤344a.将来自实施例1的化合物(89.1mg，0.123mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液用HCl在1，4-二
Figure BDA00002180986100813
烷中的溶液(4M，3mL)处理30分钟。将挥发物蒸发掉，得到黄色固体形式的所需化合物的粗品，将其直接用在下一步骤中。ESIMS m/z＝622.41[M+H]+。
步骤344b.在DIPEA(0.31mL，2.47mmol)存在下，将来自实施例44的步骤344a的化合物的粗品化合物(至多0.123mmol)和(S)-(甲氧基羰基)氨基-3-甲基-丁酸(根据WO 2008/021927制备，23.7mg，0.136mmol)在DMF(3mL)中的混合物用HATU(46.9mg，0.123mmol)于室温处理2小时。将挥发物蒸发掉，得到棕色浆液，将其用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯化，得到淡黄色固体形式的标题化合物(80.6mg，2步的收率为84％)。ESIMS m/z＝779.58[M+H]+。
实施例345.
Figure BDA00002180986100821
步骤345a.在-20℃下，向(S)-5-叔-丁氧基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸(1.986g，6.547mmol)在THF(45mL)和Et3N(5.47mL，39.28mmol)中的溶液中加入氯甲酸异丁基酯(2.57mL，19.64mmol)。将所得的混悬液升温至0℃并在0℃下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃下加入NaBH4(2.477g，65.47mmol)，随后加入EtOH(19.1mL)。使混悬液升温至室温并搅拌2小时，然后冷却至0℃并用3N HCl淬灭直到pH～2。蒸发掉挥发物。将残余物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-EtOAc)纯化，得到无色油形式的所需化合物(1.740g，92％)。ESIMS m/z＝290.23[M+H]+。
步骤345b.在-78℃下，向DMSO(0.98mL，13.82mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.60mL，6.911mmol)。在-78℃下20分钟后，在-78℃下加入来自步骤345a的化合物(1.000g，3.456mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液。在-78℃下30分钟后，加入Et3N(3.85mL，27.65mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌20分钟并升温至室温。在室温下20分钟后，将其用饱和NH4Cl淬灭。将该混合物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物在真空中干燥，得到无色油形式的所需化合物(1.013g)，将其直接用在下一步中。
步骤345c.将甲基三苯基溴化
Figure BDA00002180986100822
(6.173g，17.28mmol)在THF(60mL)中的混悬液用t-BuOK(1M在THF中，17.28mL，17.28mmol)在室温下处理1小时，然后冷却至0℃。在0℃下加入来自步骤345b的化合物(1.013g，至多3.456mmol)在THF(12mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后用饱和的NH4Cl溶液淬灭。将其分配(EtOAc-H2O)并将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯)分配，得到无色油形式的所需化合物(0.456g，2步的收率为46％)，为外消旋混合物。ESIMS m/z＝286.25[M+H]+。
步骤345d.在室温下向来自步骤345c的化合物(0.456g，1.598mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将其在室温下搅拌5小时，然后除去挥发物，得到淡黄色固体形式的所需产物的粗品，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤345e.将来自步骤345d的化合物粗品(至多1.598mmol)和Na2CO3(0.186g，1.758mmol)在1M NaOH溶液(3.20mL)中的混合物用氯甲酸甲酯(0.13mL，1.734mmol)在0℃下处理10分钟。然后将其在室温下搅拌3.5小时。蒸发掉挥发物。将残余物分配(Et2O-H2O)。将水层在0℃下用3N HCl溶液酸化至pH～2，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物在真空下干燥，得到淡黄色油形式的所需化合物(0.285g，2步的收率为95％)。1H NMR(CD3OD)5.87-5.79(m，1H)，5.07(d，J＝15.8Hz，1H)，5.01(d，J＝10.2Hz，1H)，4.14(dd，J＝4.6，9.3Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，
步骤345f.所需化合物是使用类似于步骤1g中所述的操作由来自步骤1f的化合物粗品和来自步骤345e的化合物制备的。ESIMS m/z＝531.28，533.28[M+H]+。
步骤345g.烯烃异构体混合物形式的所需化合物是使用类似于步骤1h中所述的操作由来自步骤345f的化合物制备的。ESIMS m/z＝503.17，505.17[M+H]+。
步骤345h.烯烃异构体混合物形式的标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤345g和1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝736.57[M+H]+。
实施例346.
Figure BDA00002180986100831
将实施例345的化合物(13.0mg，17.6μmol)和钯(10重量％，在碳上，5.8mg)在MeOH(10mL)中的混合物在氢气囊条件下于室温搅拌14小时，然后将其通过Celite过滤。将滤液浓缩，得到淡黄色固体形式的标题化合物的粗品，将其直接用在下一步骤中。ESIMS m/z＝738.60[M+H]+。
实施例347.
Figure BDA00002180986100841
步骤347a.所需化合物是使用类似于步骤1g中所述的操作由来自步骤1f的化合物粗品和(2S，3R)-3-(烯丙基氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(使用类似于步骤345e中所述的操作由O-2-丙烯-1-基-L-苏氨酸制备的)制备的。ESIMS m/z＝561.29，563.29[M+H]+。
步骤347b.烯烃异构体混合物形式的所需化合物是使用类似于步骤1h中所述的操作由来自步骤347a的化合物制备的。ESIMS m/z＝533.22，535.22[M+H]+。
步骤347c.烯烃异构体混合物形式的标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤347b和1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝766.74[M+H]+。
实施例348.
Figure BDA00002180986100842
标题化合物是使用类似于实施例83中所述的操作由实施例347的化合物制备的。ESIMS m/z＝768.52[M+H]+。
实施例349.
Figure BDA00002180986100843
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例348的化合物制备的。ESIMS m/z＝825.91[M+H]+。
实施例350.
Figure BDA00002180986100851
步骤350a.所需化合物是使用类似于步骤1g中所述的操作由来自步骤1f的化合物粗品和反式-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊-4-烯酸(使用类似于步骤345e中所述的操作由反式-2-氨基-3-甲基-4-戊烯酸(Can.J.Chem.2005，83，937-942)制备的)制备的。ESIMS m/z＝531.37，533.37[M+H]+。
步骤350b.所需化合物是使用类似于步骤1h中所述的操作由来自步骤350a的化合物制备的。ESIMS m/z＝503.34，505.34[M+H]+。
步骤350c.标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤350b和1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝736.70[M+H]+。
实施例351.
Figure BDA00002180986100852
步骤351a.所需化合物是使用类似于步骤1g中所述的操作由来自步骤1f的化合物粗品和(S)-3-(烯丙基氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(使用类似于步骤345e中所述的操作由O-2-丙烯-1-基-L-丝氨酸(Org.&Biomolecular Chem.2005，3(10)，2016-2025)制备的)制备的。ESIMS m/z＝547.41，549.41[M+H]+。
步骤351b.烯烃异构体混合物形式的所需化合物是使用类似于步骤1h中所述的操作由来自步骤351a的化合物制备的。ESIMS m/z＝519.24，521.24[M+H]+。
步骤351c.烯烃异构体混合物形式的标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤351b和1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝752.36[M+H]+。
实施例352.
标题化合物是使用类似于实施例83中所述的操作由实施例351的化合物制备的。ESIMS m/z＝754.44[M+H]+。
实施例353.
Figure BDA00002180986100862
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例352的化合物制备的。ESIMS m/z＝811.55[M+H]+。
实施例354.
Figure BDA00002180986100863
步骤354a.所需化合物是使用类似于步骤1g中所述的操作由来自步骤1f的化合物粗品和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-壬-8-烯酸(使用类似于步骤345e中所述的操作由(S)-2-氨基-8-壬烯酸制备的)制备的。ESIMS m/z＝573.37，575.37[M+H]+。
步骤354b.所需化合物是使用类似于步骤1h中所述的操作由来自步骤354a的化合物制备的。ESIMS m/z＝545.18，547.18[M+H]+。
步骤354c.标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤354b和1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝778.45[M+H]+。
实施例355.
Figure BDA00002180986100864
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例354的化合物制备的。ESIMS m/z＝835.55[M+H]+。
实施例356.
Figure BDA00002180986100871
标题化合物是使用类似于实施例83中所述的操作由实施例355的化合物制备的。ESIMS m/z＝837.51[M+H]+。
实施例357.
Figure BDA00002180986100872
步骤357a.将来自步骤1d的化合物(0.300g，0.543mmol)在DMF(10mL)中的溶液用氢化钠(60％在矿物油中，43.5mg，1.09mmol)和炔丙基溴(0.12mL，1.09mmol)在室温下处理16小时，然后在水和EtOAc之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色浆液，将其用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色油形式的所需化合物(0.277g，87％)。ESIMSm/z＝590.43，592.43[M+H]+。
步骤357b.所需化合物的粗品是使用类似于步骤1f中所述的操作由来自步骤357a的化合物制备的。ESIMS m/z＝360.22，362.22[M+H]+。
步骤357c.所需化合物是使用类似于步骤1g中所述的操作由来自步骤357b的化合物粗品和(S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(使用类似于步骤345e、WO 2007/129036和WO 2008/021927中所述的操作由(S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丁酸制备的)制备的。ESIMS m/z＝633.63，635.63[M+H]+。
步骤357d.将来自步骤357c的化合物(0.100g，0.158mmol)在THF(5mL)中的溶液用AcOH(27.0μL，0.474mmol)和TBAF(1M在THF中，0.47mL，0.474mmol)在室温下处理2小时。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯化，得到无色油形式的所需化合物(73.5mg，90％)。ESIMS m/z＝519.48，521.48[M+H]+。
步骤357e.将来自步骤357d的化合物(73.5mg，0.142mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液用樟脑磺酸(32.9mg，0.142mmol)和Dess-Martin过碘烷(0.180g，0.425mmol)在室温下处理3小时，然后用Na2S2O3水溶液淬灭。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到无色油形式的所需化合物(54.6mg，75％)。ESIMS m/z＝517.30，519.30[M+H]+。
步骤357f.将来自步骤357e的化合物(54.6mg，0.106mmol)在EtOH(3mL)中的溶液用吡啶(25.6μL，0.317mmol)和盐酸羟胺(22.0mg，0.317mmol)在室温下处理13小时，然后蒸发至干。将残余物用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯化，得到白色固体形式的所需化合物(54.9mg，98％)。ESIMS m/z＝532.28，534.28[M+H]+。
步骤357g.将来自步骤357f的化合物(54.9mg，0.103mmol)在EtOAc(10mL)和H2O(30μL)中的溶液用NaHCO3(43.3mg，0.516mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(45.3mg，0.310mmol)在室温下处理2天，然后将其分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH)纯化，得到无色油形式的所需化合物(38.2mg，70％)。ESIMS m/z＝530.31，532.31[M+H]+。
步骤357h.标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤357g和1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝763.76[M+H]+。
实施例358.
步骤358a.将来自步骤1a的化合物(2.480g，6.971mmol)在乙腈(24mL)中的溶液用N-Boc-肌氨酸(1.715g，9.063mmol)和DIPEA(3.64mL，20.91mmol)在室温下处理2小时，然后蒸发掉挥发物。将残余物分配(H2O-EtOAc)。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到深黄色油形式的所需化合物(3.360g)，将其不经进一步纯化即使用。ESIMSm/z＝458.14，460.14[M+H]+。
步骤358b.将来自步骤358a的化合物(至多3.360g，6.971mmol)和乙酸铵(5.911g，76.68mmol)在甲苯(70mL)中的混合物在100℃下搅拌19小时，然后使其冷却并在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到橙色泡沫形式的所需化合物(0.874g，2步的收率为29％)。ESIMS m/z＝438.06，440.06[M+H]+。
步骤358c.在室温下向来自步骤358b的化合物(0.810g，1.848mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，77.6mg，1.940mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后滴加2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基氯(0.33mL，1.848mmol)。将其在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色油形式的所需化合物(0.700g，67％)。ESIMS m/z＝568.14，570.14[M+H]+。
步骤358d.向在-78℃下的来自步骤358c的化合物(0.700g，1.231mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入DIBAL-H溶液(1M在己烷中，3.69mL，3.69mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入另外的DIBAL-H溶液(1M在己烷中，1.23mL，1.23mmol)。在-78℃下另外4小时后，将该混合物倒入饱和的酒石酸钠钾水溶液(～40mL)中。在室温下15分钟后，将该混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到淡黄色泡沫形式的所需化合物(0.120g，19％)。ESIMS m/z＝526.08，528.08[M+H]+。
步骤358e.在室温下向来自步骤358d的化合物(0.120g，0.228mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，13.7mg，0.342mmol)。在室温下30分钟后，加入烯丙基溴(30μL，0.342mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物进行色谱处理(硅胶，EtOAc-己烷)，得到无色油形式的所需化合物(90.0mg，78％)。ESIMS m/z＝566.13，568.13[M+H]+。
步骤358f.向来自步骤358e的化合物(90.0mg，0.159mmol)在1，4-二烷(1mL)中的混合物中加入盐酸(4M在1，4-二
Figure BDA00002180986100902
烷中，6mL)。将该混合物在50℃下搅拌5小时，然后除去所有挥发物，得到黄色固体形式的所需产物的粗品，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝336.09，338.09[M+H]+。
步骤358g.将来自步骤358f的化合物粗品(至多0.159mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(使用类似于步骤345e和WO2008/021927中所述的操作制备，30.3mg，0.175mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物用HATU(60.4mg，0.159mmol)在DIPEA(0.28mL，1.588mmol)存在下在室温下处理1小时，然后加入另外的HATU(3.0mg)。再过20分钟后，蒸发掉挥发物。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷-MeOH)纯化，得到白色泡沫形式的所需化合物(70.3mg，2步的收率为90％)。ESIMS m/z＝491.15，493.15[M+H]+。
步骤358h.棕色固体形式的所需化合物(26.3mg，40％)是使用类似于步骤1h中所述的操作由来自步骤358g的化合物(70.3mg，0.143mmol)获得的。ESIMS m/z＝463.10，465.10[M+H]+。
步骤358i.向来自步骤358h的化合物(26.3mg，56.8μmol)、来自步骤1k的化合物(37.4mg，85.1μmol)和NaHCO3(19.1mg，0.227mmol)在DME(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(6.6mg，5.7μmol)。将所得的混合物脱气并于97℃在N2气下加热3小时。蒸发掉挥发物。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-EtOAc-MeOH)纯化，得到黄色固体形式的标题化合物(23.3mg，59％)。ESIMS m/z＝696.34[M+H]+。
实施例359.
Figure BDA00002180986100903
标题化合物是使用类似于实施例344中所述的操作由实施例358的化合物制备的。ESIMS m/z＝753.38[M+H]+。
实施例360.
Figure BDA00002180986100911
标题化合物是使用类似于步骤1l中所述的操作由来自步骤1h的化合物和(S)-6-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-钾酸叔丁酯(使用类似于步骤1i-lk的操作由(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸，WO 2009/102325制备的)制备的。ESIMS m/z＝748.37[M+H]+。
实施例361.
Figure BDA00002180986100912
向来自实施例360的化合物(19.0mg，25.4μmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入氢氧化钯(20重量％，在碳上，7mg)。将该混合物在氢气下于室温搅拌15小时，然后用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。将滤液浓缩，得到深黄色固体形式的标题化合物(22.5mg，定量收率)。ESIMS m/z＝750.33[M+H]+。
实施例362.
Figure BDA00002180986100913
步骤362a.向在-20℃下的N-Boc-L-丝氨酸(2.500g，12.18mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，1.121g，28.02mmol)。将混悬液逐渐升温至室温并在室温下搅拌20分钟。加入4-甲基苯磺酸2-(烯丙基氧基)乙基酯溶液(根据J.Org.Chem.1999，64，4798制备，3.747g，14.62mmol)。将该混合物在室温下搅拌17小时，然后冷却至0℃并用H2O(100mL)淬灭。将其用叔丁基甲基醚、EtOAc萃取。在0℃下将水层用3N HCl酸化至pH～2，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过通N2 3小时除去残余物中的DMF，然后在真空下干燥，得到黄色油形式的所需化合物(1.870g，53％)。ESIMS m/z＝290.09[M+H]+。
步骤362b.将来自步骤362a的化合物(1.870g，6.463mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物用HCl(4M在1，4-二
Figure BDA00002180986100921
烷中，20mL)在室温下处理2小时，然后将所有挥发物蒸发掉，得到黄色固体形式的所需产物的粗品(1.428g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝190.11[M+H]+。
步骤362c.黄色油形式的所需化合物(1.192g，2步的收率为75％)是使用类似于步骤345e中所述的操作由来自步骤26b的化合物粗品(至多1.428g，6.463mmol)制备的。ESIMS m/z＝270.53[M+H]+。
步骤362d.向来自步骤1d的化合物(0.250g，0.452mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.500g，5.952mmol)和Dess-Martin过碘烷(0.230g，0.543mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入另一份Dess-Martin过碘烷(46.0mg，0.108mmol)。在室温下30分钟后，将其用Na2S2O3水溶液于0℃淬灭。在室温下10分钟后，将该混合物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-EtOAc)纯化，得到白色半固体形式的所需化合物(0.220g，88％)。ESIMS m/z＝552.11[M+H]+。
步骤362e.在室温下向甲基三苯基溴化
Figure BDA00002180986100922
(0.357g，0.999mmol)在THF(11mL)中的混悬液中加入t-BuOK(1M在THF中，1.00mL，0.999mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。在0℃下加入来自步骤362d的化合物(0.220g，0.400mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌20小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。将该混合物分配(EtOAc-H2O)并将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到无色油形式的所需化合物(0.209g，95％)。ESIMS m/z＝548.14，550.14[M+H]+。
步骤362f.向来自步骤362e的化合物(0.209g，0.381mmol)在1，4-二
Figure BDA00002180986100923
烷(3mL)中的溶液中加入HCl(4M在1，4-二
Figure BDA00002180986100924
烷中，18mL)。将该混合物在50℃下搅拌5小时，然后将所有挥发物除去，得到黄色固体形式的所需产物的粗品(0.227g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝318.19，320.18[M+H]+。
步骤362g.在DIPEA(0.66mL，3.810mmol)存在下，将来自步骤362f的化合物粗品(至多0.227g，0.381mmol)和来自步骤362c的化合物(0.113g，0.457mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混合物用HATU(0.145g，0.381mmol)于室温处理1.5小时。蒸发掉挥发物。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷)纯化，得到白色固体形式的所需化合物(0.165g，2步的收率为79％)。ESIMSm/z＝547.09，549.09[M+H]+。
步骤362h.向来自步骤362g的化合物(0.165g，0.301mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入Zhan-1B催化剂(44.2mg，60.3μmol)。将该混合物脱气并于50℃在N2气下加热15小时。蒸发掉挥发物。将残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-己烷-MeOH)纯化，得到深棕色油形式的所需化合物(0.118g，75％)。ESIMS m/z＝519.04，521.04[M+H]+。
步骤362i.标题化合物是按照类似于实步骤1l中所述的操作由来自步骤362h和步骤1k的化合物制备的。ESIMS m/z＝752.39[M+H]+。
实施例363.
标题化合物是按照类似于实施例361中所述的操作由来自实施例362的化合物制备的。ESIMS m/z＝754.39[M+H]+。
实施例364.
Figure BDA00002180986100932
标题化合物是按照类似于实施例344中所述的操作由来自实施例363的化合物制备的。ESIMS m/z＝811.44[M+H]+。
实施例365.
步骤365a.将5-溴代-1-戊烯(1.00g，6.70mmol)在丙酮(70mL)中的溶液用碘化钠(11.0g，73.7mmol)在室温下处理36小时，然后用Celite过滤。将滤液浓缩，得到黄色固体。将其溶解于乙醚(50mL)并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到淡黄色的油(680mg，50％)，将其直接用在下一步中。
步骤365b.向氯化锂(无水的，509mg，12mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入2-氨基-N-((1R，2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)-N-甲基乙酰胺水合物(721mg，3.0mmol)，然后加入LHMDS(1M在THF中，9.6mL，9.6mmol)，同时保持温度低于-5℃。将其搅拌15分钟，然后加入在THF(5mL)中的来自步骤365a的化合物(660mg，3.24mmol)。将该混合物在-5℃下搅拌4小时，然后在室温下过夜。将其用HCl(4N)淬灭并酸化至pH 2，然后分配(EtOAc-H2O)。通过加入NaOH(50％)将酸性水相碱化至pH 14并用CH2Cl2萃取。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用色谱法(硅胶，CH2Cl2-MeOH-TEA)处理，得到淡黄色油形式的所需化合物(441mg，50％)。ESIMS m/z＝290.21[M+H]+。
步骤365c.将来自步骤365b的化合物(284mg，0.98mmol)在H2O(2mL)和MeOH(3mL)中的溶液用NaOH(1M，2mL)在80℃下处理8小时，然后在室温下过夜。将粗产物进行分配(CH2Cl2-H2O)。将碱性水溶液用氯甲酸甲酯(0.1mL，1.2mmol)在室温下处理6小时，然后进行分配(EtOAc-H2O)。将水相用HCl(4N)酸化至pH 3，然后用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到淡黄色油形式的所需化合物(42mg，2步的收率为22％)。
步骤365d.黄色油形式的所需化合物是使用类似于步骤344b中所述的操作由来自步骤1f和365c的化合物制备的。ESIMS m/z＝545.30，547.31[M+H]+。
步骤365e.为烯烃异构体混合物的黄色油形式的所需化合物(32mg，62％)是使用类似于步骤26h中所述的操作由来自步骤365d的化合物(55mg，0.1mmol)和Zhan-1B催化剂(14.6mg，0.02mmol)在甲苯(80mL)中在50℃下经过15小时制备的。ESIMS m/z＝51121，519.20[M+H]+。
步骤365f.将来自步骤1k的化合物(54mg，0.123mmol)、来自步骤365e的化合物(32mg，0.062mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和NaHCO3(79mg，0.94mmol)在DME(5.2mL)和H2O(1.7mL)中的混合物脱气并于95℃在N2气下加热1小时。蒸发掉挥发物并将残余物分配(EtOAc-H2O)。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物进行色谱处理(硅胶，MeOH-DCM)，得到黄色固体形式的所需化合物(28.3mg，61％)。ESIMS m/z＝750.57[M+H]+。
步骤365g.将来自步骤365f的化合物(28mg，0.037mmol)和Pd(OH)2(20％在碳上，4mg)在MeOH(2mL)中的混合物于室温在H2(60psi)下搅拌过夜。将其过滤并浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(27mg，96％)。ESIMS m/z＝752.50[M+H]+。
实施例366.
Figure BDA00002180986100951
标题化合物是按照类似于实施例344中所述的操作由来自实施例365的化合物制备的。ESIMS m/z＝809.61[M+H]+。
实施例367.
Figure BDA00002180986100952
标题化合物是按照类似于实施例365中所述的操作由来自6-溴己-1-烯的化合物制备的。ESIMS m/z＝766.59[M+H]+。
实施例368.
Figure BDA00002180986100961
标题化合物是按照类似于实施例344中所述的操作由来自实施例367的化合物制备的。ESIMS m/z＝823.27[M+H]+。
实施例2-82、84-257、259-316、319-321、323-332、334-335、337-343和369-376的标题化合物可以使用上面所述的化学方法制备。
表1：实施例1-219
Figure BDA00002180986100962
Figure BDA00002180986100981
Figure BDA00002180986100991
Figure BDA00002180986101011
表2：实施例220-229
Figure BDA00002180986101021
表3：实施例230-239
Figure BDA00002180986101023
  条目   R   R′   R″   条目   R   R′   R″
  230   Me   H   H   231   H   CO2Me   H
  232   H   F   H   233   H   H   CO2Me
  234   H   H   F   235   H   OMe   H
  236   H   Cl   H   237   H   H   OMe
  238   H   H   Cl   239   H   CF3   H
表4：实施例240-249
Figure BDA00002180986101024
  条目   R   R′   R″   R″′   条目   R   R′   R″   R″′
  240   F   H   H   H   241   F   F   H   H
  242   Me   H   H   H   243   Me   Me   H   H
  244   H   H   Me   Me   245   H   H   Et   Et
  246   CF3   H   H   H   247   CF3   H   CF3   H
  248   Cl   H   H   H   249   Cl   H   Cl   H
表5：实施例250-264
Figure BDA00002180986101032
表6：实施例265-282
Figure BDA00002180986101033
Figure BDA00002180986101034
表7：实施例283-303
Figure BDA00002180986101041
Figure BDA00002180986101042
表8：实施例304-315
Figure BDA00002180986101043
Figure BDA00002180986101044
表9：实施例316-333
Figure BDA00002180986101051
Figure BDA00002180986101052
表10：实施例334-343
Figure BDA00002180986101053
表12：实施例369-376
Figure BDA00002180986101061
生物活性
1.HCV复制子细胞系
从Lohman等人(Lohman等人.(1999)Science 285：110-113，明确地通过引用将其全部内容合并入本文)所述的克隆分离得到的HCV复制子细胞系(由R.Bartenschlager友好地提供)被用于所有实验中。该HCV复制子具有在EMBL登记号：AJ242651中给出的核酸序列，其编码序列是核苷酸1801至8406。
使用标准的分子生物技术在修饰的质粒pBR322(Promega，Madison，WI)中合成并随后组装已公开的HCV复制子的编码序列。一个复制子细胞系(“SGR 11-7”)稳定地表达HCV复制子RNA，其由(i)与衣壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV 5′UTR、(ii)新霉素磷酸转移酶基因(neo)、(iii)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES以及(iv)HCV NS2至NS5B基因和HCV3′UTR组成。如Vrolijk等人(Vrolijk等人(2003)Journal of VirologicalMethods 110：201-209，明确地通过引用将其全部内容合并入本文)所述的另一个复制子细胞系(“Huh-luc/neo-ET”)稳定地表达HCV复制子RNA，其由(i)与衣壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV 5′UTR、(ii)萤火虫萤光素酶报道基因、(iii)遍在蛋白质基因、(iv)新霉素磷酸转移酶基因(neo)、(v)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES以及(vi)包含细胞培养适应性突变的HCV的NS3至NS5B基因(E1202G，T1280I，K1846T)和HCV 3′UTR组成。
将这些细胞系在37℃、5％ CO2、100％相对湿度下维持在含有10％胎牛血清(“FCS”，Invitrogen)、1％非必需氨基酸(Invitrogen)、1％Glutamax(Invitrogen)、1％ 100X青霉素/链霉素(Cat# 15140-122，Invitrogen)和遗传霉素(Cat# 10131-027，Invitrogen)的DMEM(Cat#11965-084，Invitrogen)中，对于11-7和Huh-luc/neo-ET细胞遗传霉素分别为0.75mg/ml和0.5mg/ml。
2.HCV复制子测定-qRT-PCR
根据制造商的说明书用
Figure BDA00002180986101071
One-Step RT-PCR Master Mix试剂盒(Cat# AB 4309169，Applied Biosystems)在ABI Model 7500温度循环器(thermocycler)上使用定量RT-PCR通过HCV RNA检测测定了单一活性剂化合物的EC50值。使用定量RT-PCR通过HCV RNA检测类似地测定了组合的EC50值。用于检测和定量HCV RNA的TAQMAN引物是从Integrated DNA Technologies获得的。在经药物处理的细胞中，将HCVRNA标准化为GAPDH RNA水平，用Human GAPDH EndogenousControl Mix(Applied Biosystems，AB 4310884E)对其进行检测和定量。使用RNAqueous 96 Kit(Ambion，Cat# AM1812)将细胞总RNA从96孔板中纯化。根据制造商的指导(Promega)使用MTS检测评价化学活性剂的细胞毒性。
3.HCV复制子检测-萤光素酶
由于在单一药物治疗后在病毒感染中经常发生临床耐药性，因此需要评价组合治疗的相加、拮抗或协同性质。我们使用HCV复制子系统来评价本发明的化合物或者其与干扰素α、环孢菌素类似物和靶向于其它HCV蛋白质的抑制剂的组合治疗的潜在应用。在“Huh-luc/neo-ET”复制子中研究单一药物或药物组合的急性作用，每个化学活性剂在6个点的两倍稀释曲线中以每个药物的EC50为中心沿X或Y方向逐渐增加剂量。简言之，将复制子细胞以每孔7,000个细胞接种在每孔90ul的含有10％ FCS、1％非必需氨基酸、1％ Glutamax和1％ 100X青霉素/链霉素的DMEM(没有酚红，Invitrogen Cat.# 31053-036)中并在37℃、5％ CO2、100％相对湿度下孵育过夜。细胞接种后16-20h，将来自每个X板和Y板的预先用二甲亚砜(“DMSO”)溶解并滴定的待测化合物按1∶100稀释在含有10％ FCS、1％非必需氨基酸、1％ Glutamax和1％ 100X青霉素/链霉素的DMEM(没有酚红，Invitrogen Cat.# 31053-036)中并直接加入含有1∶10的细胞和生长培养基的96孔板中，最终稀释的化合物∶DMSO为1∶1000(DMSO的终浓度为0.2％)。将经药物处理的细胞在37℃、5％CO2、100％相对湿度下孵育72小时，然后根据制造商的说明书使用每孔100ul BriteLite Plus(PerkinElmer)进行萤光素酶测定。利用Prichard和Shipman发表的方法(AntiviralResearch，1990.14：181-205)进行数据分析。应用该方法，对组合数据进行分析以确定由稀释的组合的化合物所产生的整个组合表面的拮抗、相加或协同组合作用。
本发明的化合物可除NS5A抑制之外还通过其它机制或通过不同于NS5A抑制的机制抑制HCV。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明的化合物抑制NS5A。
本发明的化合物能有效对抗HCV 1b基因型。还应当理解的是，本发明的化合物能抑制HCV的多个基因型。在一个实施方案中，本发明的化合物具有对抗1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型的活性。表15显示了由上述qRT-PCR或萤光素酶测定得到的本发明的代表性化合物对抗HCV 1b基因型的EC50值。对抗HCV 1b的EC50范围如下：A＞1nM；B100-1000nM；C＜100pM。
表15：基因型-1b复制子EC 50
  实施例   范围   EC50   实施例   范围   EC50   实施例   范围   EC50
  83   C   258   C   14pM   317   C
  318   B   322   C   333   C   83pM
  336   B   175pM   344   C   47pM   349   C
  353   C   23pM   355   C   356   C   27pM
  359   A   366   C   368   C
尽管已经参照其优选实施方案对本发明进行了具体地展示和描述，但是本领域技术人员可以理解，可以在不背离所附权利要求书中包括的本发明的范围的情况下对其形式和细节做出各种改变。

Claims (27)

1.式(I)的化合物：
Q-G-A-L-B-W    (I)
或其药学上可接受的盐，其中：
A和B各自独立地不存在或者是单环或多环的基团，其各自独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，所述各基团任选被取代；
L不存在或者是脂族基团；
其中A、B和L中至少一个是存在的；
W选自：
Figure FDA00002180986000011
G不存在、是-C(O)NH-、任选被取代的含有一个或多个氮原子的5元杂芳基或任选被取代的与单环或二环稠合的5元杂芳基，其中所述单环或二环是芳族的或非芳族的，其中所述单环或二环与基团A、L和B之一连接，且其中所述5元杂芳基含有一个或多个氮原子；
Q是氢或
Figure FDA00002180986000012
作为替代选择，G和Q可以一起形成选自以下的基团：
Figure FDA00002180986000021
X1在每种情况下独立地是N或C(R11)；
X2在每种情况下独立地是N(R1)、O或S；
X3和X4各自独立地选自N或C(R12)；
X5在每种情况下独立地是N或者含有1至3个碳原子和0至2个独立地选自O、N或S的杂原子的线型脂族基团；其中所述的线型脂族基团任选含有一个或两个双键；
R1在每种情况下独立地是氢、羟基、O(C1-C4烷基)或任选被取代的C1-C4烷基；
R11在每种情况下独立地是氢、卤素或任选被取代的C1-C4烷基；
R12在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；
n是1、2或3；
L1和L3在每种情况下各自独立地是脂族基团，或者L1和L3中的一个不存在并且L1和L3中的另一个是脂族基团；
L2在每种情况下独立地不存在或者选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代；
Y在每种情况下独立地是C(O)或S(O)2；
其中-L1-L2-L3-一起形成6至16键长的连接基；
R3和R4在每种情况下各自独立地选自氢、任选被取代的C1-C8烷基、任选被取代的C2-C8烯基和任选被取代的C3-C8环烷基；作为替代选择，R3和R4可以与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的杂环基；
R5在每种情况下独立地是氢、任选被取代的C1-C8烷基或任选被取代的C3-C8环烷基；
作为替代选择，R3、R4和R5与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成
Figure FDA00002180986000031
U不存在或者独立地选自O、S、S(O)、SO2、NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2和C＝C(R2)2；
R2在每种情况下独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R7在每种情况下独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C4烷基和任选被取代的C3-C8环烷基；
作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环的、任选被取代的选自C3-C7环烷基、C3-C7环烯基或3至7元杂环基的3至7元环状基团；
R7a和R7b在每种情况下各自独立地选自氢、任选被取代的芳基、任选被取代的C1-C4烷基和任选被取代的C3-C8环烷基；
作为替代选择，CHR7a-U或CHR7b-U一起形成选自CH＝CH、稠合的任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的任选被取代的芳基或稠合的任选被取代的杂环基的基团；
作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成桥连的、任选被取代的选自C4-C7环烷基、C4-C7环烯基和4至7元杂环基的4至7元环状基团；且
R6在每种情况下独立地选自O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选被取代。
2.权利要求1的化合物，其中L选自O、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基以及-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)-，其各自任选被取代；或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其是式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
L各自不存在或选自O、-C(O)NH-、-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)-、杂环基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自任选被取代；
A和B各自独立地不存在、是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或者作为替代选择，A、L和B一起形成选自下列基团之一的连接基：
Figure FDA00002180986000042
其中上面所示的基团中的每一个各自任选被取代；
L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个是线型脂族基团并且L1和L3中的另一个不存在；
其中-L1-L2-L3-一起形成6至14键长的连接基；
X1是N；
X2是NH、O、S或NMe；
X3是CH；
X4是CH；Y是C(O)；
R1是氢；
Q是氢或
Figure FDA00002180986000051
且
G不存在或选自下面给出的基团之一：
Figure FDA00002180986000052
其中上面所示的杂芳基中的每一个各自任选被取代；或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物：
Figure FDA00002180986000061
其中：
R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；
A和B各自独立地是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；
L是O、任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；
L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个是线型脂族基团并且L1和L3中的另一个不存在；
X3和X4在每种情况下各自独立地是N或C(R12)；且
R12在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物：
Figure FDA00002180986000062
其中：
A和B各自独立地是苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基，其各自任选被取代；
L是O、任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个是线型脂族基团并且L1和L3中的另一个不存在；
X3和X4在每种情况下各自独立地是N或C(R12)；且
R12在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其是式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)或(Vf)的化合物：
Figure FDA00002180986000071
其中：
L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个是线型脂族基团并且L1和L3中的另一个任选不存在；
R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；
U在每种情况下独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C＝CH2、C＝CF2和C(R7)2；
R7是氢、卤素或任选被取代的C3-C8环烷基；作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳一起形成螺环的、3至7元的任选被取代的C3-C7环烷基或任选被取代的3至7元杂环基；
R7a是氢；
R7b是氢、甲基或任选被取代的C3-C8环烷基；
或者作为替代选择，R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的、任选被取代的环丙基，并且R7b或R7a中的另一个是氢；或者作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的、任选被取代的C4-C7环烷基；或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其是式(VIa)或(VIb)的化合物：
Figure FDA00002180986000081
其中：
A和B各自独立地是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
L不存在或者是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基；
L1和L3在每种情况下各自独立地是线型脂族基团，或者L1和L3中的一个是线型脂族基团并且L1和L3中的另一个任选不存在；
R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；
U在每种情况下独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C＝CH2、C＝CF2或C(R7)2；
R7是氢、卤素或任选被取代的C3-C8环烷基；作为替代选择，两个孪位R7基团与它们所连接的碳一起形成螺环的、3至7元的任选被取代的C3-C7环烷基或任选被取代的3至7元杂环基；
R7a是氢；且
R7b是氢、甲基或任选被取代的C3-C8环烷基；
或者作为替代选择，R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的、任选被取代的环丙基，并且R7b或R7a中的另一个是氢；或者作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成桥连的、任选被取代的C4-C7环烷基；或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中
Figure FDA00002180986000082
选自：
Figure FDA00002180986000091
并且L1-L2-L3是8至16键长的连接基并选自：
Figure FDA00002180986000092
其中RX是氢、氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)；RY是氢或任选被取代的C1-C8烷基；上面所示的基团中的每一个任选进一步被取代；或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其选自下面的表中汇编的化合物1-376：
化合物1-219
Figure FDA00002180986000101
Figure FDA00002180986000102
Figure FDA00002180986000111
Figure FDA00002180986000121
Figure FDA00002180986000131
Figure FDA00002180986000141
Figure FDA00002180986000151
化合物220-229
Figure FDA00002180986000152
Figure FDA00002180986000153
化合物230-239
Figure FDA00002180986000154
  条目   R   R′   R″   条目   R   R′   R″   230   Me   H   H   231   H   CO2Me   H   232   H   F   H   233   H   H   CO2Me   234   H   H   F   235   H   OMe   H   236   H   Cl   H   237   H   H   OMe   238   H   H   Cl   239   H   CF3   H
化合物240-249
Figure FDA00002180986000161
  条目   R   R′   R″  R″′   条目   R   R′   R″   R″′   240   F   H   H  H   241   F   F   H   H   242   Me   H   H  H   243   Me   Me   H   H   244   H   H   Me  Me   245   H   H   Et   Et   246   CF3   H   H  H   247   CF3   H   CF3   H   248   Cl   H   H  H   249   Cl   H   Cl   H
化合物250-264
Figure FDA00002180986000162
化合物265-282
Figure FDA00002180986000164
Figure FDA00002180986000165
Figure FDA00002180986000171
化合物283-303
Figure FDA00002180986000172
Figure FDA00002180986000173
化合物304-315
Figure FDA00002180986000174
Figure FDA00002180986000181
化合物316-333
Figure FDA00002180986000183
化合物334-343
Figure FDA00002180986000191
化合物344-368
Figure FDA00002180986000201
Figure FDA00002180986000211
Figure FDA00002180986000221
化合物369-376
11.药物组合物，其包含权利要求1所述的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.抑制含RNA病毒的复制的方法，其包括使所述病毒与治疗有效量的权利要求1所述的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐接触。
13.治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。
14.权利要求12的方法，其中所述的含RNA病毒是丙型肝炎病毒。
15.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用一个或多个选自宿主免疫调节剂和抗病毒剂或其组合的活性剂的步骤。
16.权利要求14的方法，其中所述的宿主免疫调节剂选自干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、复合干扰素、细胞因子和疫苗。
17.权利要求14的方法，其中所述的抗病毒剂通过抑制与病毒复制相关的宿主细胞功能而抑制HCV的复制。
18.权利要求14的方法，其中所述的抗病毒剂通过靶向于病毒基因组的蛋白质而抑制HCV的复制。
19.权利要求14的方法，其中所述的抗病毒剂是HCV病毒蛋白质、复制过程或其组合的抑制剂，其中所述的靶向的蛋白质或复制过程选自解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶、NS4A、NS4B、NS5A、装配、进入和IRES。
20.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用治疗或减轻HCV感染的症状的一个活性剂或活性剂的组合的步骤，所述症状选自肝硬化和肝脏的炎症。
21.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的一个或多个活性剂的步骤。
22.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的一个或多个活性剂的步骤。
23.权利要求10的药物组合物，其进一步包含选自干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内核糖体进入位点抑制剂的活性剂。
24.权利要求10的组合物，其进一步包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
25.权利要求23的组合物，其中所述的细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
26.在需要其的个体中治疗丙型肝炎感染的方法，其包括给所述个体共同施用细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
27.制备权利要求1至9中任意一项所述的化合物的方法，其包括：
i)通过过渡金属催化的交叉偶联反应、环-闭合-复分解或其它分子内环-闭合反应例如各种类型的Diels-Alder反应、酰胺(内酰胺)形成、还原性胺化、肟化、酯形成(内酯化)、氨基甲酸酯或脲形成制备式(1-I-a)的化合物：
Q1-G-A-L-B-W1    (1-I-a)；
其中：
W1独立地选自：
Figure FDA00002180986000241
Q1是
Figure FDA00002180986000242
或氢；或者Q1和G一起形成W1；X3和X4在每种情况下各自独立地是N或C(R)；并且R在每种情况下独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；Za独立地是氨基保护基团或-C(O)-R6；其中R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；并且A、B、G、L、U、X1、X2、L1、L2、L3、R1、R7a和R7b如权利要求1中所定义；
ii)当Q1是
Figure FDA00002180986000243
其中Za是氨基保护基团时，将式(1-I-a)的化合物选择性脱保护，得到相应的式(1-I-b)的胺：
Figure FDA00002180986000244
iii)用LG-C(O)-R6对式(1-I-b)的化合物的释放的氨基加帽，其中LG是离去基团；得到式(1-I-c)的化合物：
Figure FDA00002180986000245
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