EA024853B1 - Ингибиторы ns5a вгс - Google Patents

Ингибиторы ns5a вгс Download PDF

Info

Publication number
EA024853B1
EA024853B1 EA201190013A EA201190013A EA024853B1 EA 024853 B1 EA024853 B1 EA 024853B1 EA 201190013 A EA201190013 A EA 201190013A EA 201190013 A EA201190013 A EA 201190013A EA 024853 B1 EA024853 B1 EA 024853B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
residue
solution
Prior art date
Application number
EA201190013A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190013A1 (ru
Inventor
Лепин Ли
Минь Чжун
Original Assignee
Пресидио Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42233599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024853(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пресидио Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Пресидио Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201190013A1 publication Critical patent/EA201190013A1/ru
Publication of EA024853B1 publication Critical patent/EA024853B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложены соединения формулы IIIeфармацевтические композиции и виды комбинированной терапии для подавления гепатита С.

Description

Краткое описание изобретения
Основные характеристики белка Ν85Α ВГС делают его идеальной мишенью для ингибиторов. В настоящем описании предложен класс соединений, действие которых нацелено на белок Ν85Α, и способы их применения для лечения инфекции ВГС у людей. В соответствии с первым вариантом реализации предложены соединения формулы 111е
где каждый из X и X' независимо выбран из связи, -СН2-, -СН2-СН2- и -СН2О-;
ХЪ независимо представляет собой С или Ν, при условии, что не более двух ХЪ одновременно представляют собой Ν;
Xе независимо представляет собой С или Ν, при условии, что не более двух Xе одновременно представляю собой Ν;
Ζ и Ζ' независимо выбраны из остатка, состоящего из 1-3 аминокислот, -[и-(СК42\-Ж5-С(К42\]и-и(СК ).-\К -(СК ).-К8. -и-(СН ).-Н8 и -[υ-(СΚ42)ί-NΚ5-(СΚ42)ί]и-υ-(СΚ42)ί-О-(СΚ42)ί-Κ8, где и представляет собой -С(О)-, каждый К4 независимо выбран из водорода, С1-С8 алкила, возможно замещенного ОН, С1-С8 гетероалкила, содержащего атом кислорода, С3-С12 циклоалкила, гетероцикла, С6-Сю арила, каждый К5 и К7 независимо выбран из водорода и С1-С8 алкила,
К8 выбран из водорода, С1-С8 алкила, гетероцикла, С6-С10 арила, или К7 и К8 совместно образуют 4-7-членное кольцо, возможно замещенное ОН, каждый 1 независимо равен 0 или 1 и и равен 0 или 1, где гетероцикл означает ароматический или неароматический циклический радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом в качестве элемента кольца.
В другом варианте реализации Ζ и Ζ' каждый представляет собой остаток, состоящий из 1-3 аминокислоты.
В другом варианте реализации указанные аминокислоты находятся в И-конфигурации.
В другом варианте реализации Ζ и Ζ' каждый независимо выбран из -[иДСК^ф-ЖУСК'Щи-и(Ск а-\к -(Ск а-к8. -и-(Ск42)1-к8 и -|и-(Сн4;).-\н5-(Сн4;). |.-и-(Сн4;).-о-(Сн4;).-н8.
- 1 024853
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -|υ-(ΕΒ'12)ι-ΝΒ5-(ΕΒ'12)ι|ιι-υ(СК42)гХК7-(СК42)гК8.
В шестом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -υ-^κΑ-ΝΚΥΟΚΓχ-υ(СНЧ-ΝΗ -((ΉΧ.-Η\
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -υ-^κΑ-ΝΚΥΟΚΓχ-Κ8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)|-К8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -[и-(СК42)|-ПК5-(СК42)|]и-и(СК42)гО-(СК42)гК8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)г^К5-(СК.42)ги(СК42)гО-(СК42)гК8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)|-О-(СК42)|-К8.
В другом варианте реализации предложено соединение, выбранное из
174 (А 7»Н т'< о5. оА> '
218 хзнзмр-н (Α Ар Α о,р Сг>н нЛ’О ро оро
220 АЗАО-урн АА им Урн НН Ύ 0=> <Ло
222 АЗАСХур МА х=/йА) ро <ро
225 ϊΌΥΧγ-» <Ай Ар / ΝΗ ΗΊ \ 00 сАо А \
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, содержащая любое из соединений согласно настоящему изобретению.
В другом первом варианте реализации предложено применение любого из соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения гепатита С.
В другом втором варианте реализации предложен способ лечения гепатита С, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений согласно настоящему изобретению.
Подробное описание
Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множества объектов, если из контекста явным образом не следует иное. Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Сагеу апй ЗипйЬегд (2007) Айуапсей Огдаше СЬет181гу 511' Ей. УоК А апй В, §ргшдег §с1епсе+Ви8ше88 МеЙ1а ЬЬС, №\у Уогк. При реализации настоящего изобретения будут использованы, если не указано иное, традиционные методы синтетической органической химии, массспектроскопии, препаративные и аналитические методы хроматографии, химии белков, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии.
В настоящем описании термин ''алкил'' означает содержащие заместители или не содержащие заместители линейные и разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до пятнадцати атомов углерода. В настоящем описании термин ''низший алкил'' означает как линейные, так и разветвленные
- 2 024853 алкильные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.д. Алкильная группа может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, -С(О)2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ν(Κν)Ο(Θ)Κ, -Ν(Κν)8(Ο)2Κ, -8К, ^(Ο)Ν(Κν)2, -ОС(О)К, -ОС(О)\(К'');. -8ОК, -8О2К, -8О3К, -3(Ο)2Ν(Κν)2, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
В настоящем описании термин аминокислота означает группу, имеющую структуру О о
Η Η II Η н II
-N-С-С-О- -N-С-СI I
К или К либо в Ό-, либо Ь-конфигурации, и включает, но не ограничивается перечисленными: двадцать стандартных аминокислот: изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин и гистидин. Настоящее изобретение также включает, без ограничения, аминокислоты Όконфигурации, бета-аминокислоты, аминокислоты с боковыми цепями, а также все неприродные аминокислоты, известные специалисту в данной области техники. В настоящем описании термины арил, ''ароматическая группа'' или ''ароматическое кольцо'' означают содержащие заместители или не содержащие заместители однокольцевые и многочисленные ароматические группы (например, фенил, пиридил и пиразол, и т.д.), и полициклические кольцевые системы (нафтил и хинолинил и т.д.). Полициклические кольца могут содержать два или более колец, в которых два атома являются общими для двух соседних колец (кольца ''конденсированы''), при этом по меньшей мере одно из указанных колец является ароматическим, например, другие кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, арил, гетероциклы и/или гетероарилы. Арильная группа может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, алкила, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ν(ΚΝ)ί’(Ο)Κ. -Ν(ΚΝ)δ(Ο)2Κ, -8К, -^Ο)Ν(ΚΝ)2, -ОС(О)К, -Ο^Ο)Ν(ΚΝ)2, -8ОК, -8О2К, -8О3К, -8(Ο)2Ν(ΚΝ)2, -8ίΚ3, -Р(О)К, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
В настоящем описании термин ''циклоалкил'' означает содержащие заместители или не содержащие заместители циклические алкильные радикалы, содержащие от трех до двенадцати атомов углерода, и включает циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д. Термин ''циклоалкил'' также включает полициклические системы, содержащие два кольца, в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец (кольца ''конденсированы''). Циклоалкильная группа может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ы(К^С(О)К, -Ν(Κν)8(Ο)2Κ, -8К, ^(Ο)Ν(Κν)2, -ОС(О)К, -ОС(О)\(К''), -8ОК, -8О2К, -8(Ο)2Ν(ΚΝ)2, фосфата, фосфоната, алкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
В настоящем описании термин ''гетероалкил'' означает алкил, содержащий один или более гетероатомов.
Термин ''гетероатом'', в частности в пределах кольцевой системы, относится к Ν, О и 8. В настоящем описании термин ''гетероциклическая группа'', ''гетероцикл'' или ''гетероциклическое кольцо'' означает содержащие заместители или не содержащие заместители ароматические и неароматические циклические радикалы, содержащие по меньшей мере один гетероатом в качестве элемента кольца. Предпочтительные гетероциклические группы представляют собой группы, содержащие пять или шесть атомов кольца, которые включают по меньшей мере один гетероатом, и включают циклические амины, такие как морфолино, пиперидино, пирролидино и т.д., и циклические эфиры, такие как тетрагидро фуран, тетрагидропиран и т.д. Термин ''ароматические гетероциклические группы'', также называемые ''гетероарильными'' группами, означает однокольцевые гетероароматические группы, которые могут содержать от одного до трех гетероатомов, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, оксодиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.д. Термин ''гетероарил'' также включает полициклические гетероароматические системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец (кольца ''конденсированы''), при этом по меньшей мере одно из колец представляет собой гетероарил, например, другие кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, арил, гетероциклы и/или гетероарилы. Примеры полициклических гетероароматических систем включают хинолин, изохинолин, циннолин, тетрагидроизохинолин, хиноксалин, хиназолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол, индазол, пурин, бензотриазол, пирролопиридин, пиразолопиридин и т.д. Гетероциклическая группа может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ы(К1^)С(О)К, -Ν(Κν)8(Ο)2Κ, -8К, -С(О)\(К''), -ОС(О)К, -Ο^Ο)Ν(Κν)2, -8ОК, -8О2К, -8О3К, ^(ОЦ^К^Ц -81К3, -Р(О)К, фосфат, фосфонат, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероарил. Термин ''фармацевтически приемлемый'' или ''фармакологически приемлемый'' означает вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. указанное вещество может быть введено индивидууму, не вызывая при этом каких-либо нежелательных биологических эффектов или не взаимодействуя неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции,
- 3 024853 в которой оно содержится.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для ингибирования или снижения активности ВГС, в частности, белка Ν85Ά ВГС. В данных случаях ингибирование и снижение активности белка Ν85Ά относится к более низкому уровню измеренной активности по сравнению с контрольным экспериментом, в котором на клетки или субъекты не действуют исследуемым соединением. В соответствии с конкретными аспектами ингибирование или снижение измеренной активности представляет собой по меньшей мере 10% снижение или ингибирование. Для специалиста в данной области техники очевидно, что снижение или ингибирование измеренной активности, составляющее по меньшей мере 20, 50, 75, 90 или 100%, или любое число в данном диапазоне, может быть предпочтительным для конкретных видов применения. В соответствии с первым вариантом реализации предложены соединения формулы 111е
где каждый из X и X' независимо выбран из связи, -СН2-, -СН2-СН2- и -СН2О-;
Хь независимо представляет собой С или Ν, при условии, что не более двух X1’ одновременно представляю собой Ν;
Xе независимо представляет собой С или Ν, при условии, что не более двух Xе одновременно представляю собой Ν;
Ζ и Ζ' независимо выбраны из остатка, состоящего из 1-3 аминокислот, -[υ-^κΛχ-ΝΚΛ^κΛχφ-υ(С1А).-\Н -(СН ).-!/8. -и-(С1А).-1С и -|А(С1А).-\А-(С1А). |21<(С1А).-О-(С1А).-Н8. где υ представляет собой -С(О)-, каждый К4 независимо выбран из водорода, С1-С8 алкила, возможно замещенного ОН, С1-С8 гетероалкила, содержащего атом кислорода, С3-С12 циклоалкила, гетероцикла, С6-С10арила, каждый К5 и К7 независимо выбран из водорода и С1-С8 алкила,
К8 выбран из водорода, С1-С8 алкила, гетероцикла, С6-С10арила, или К7 и К8 совместно образуют 4-7-членное кольцо, возможно замещенное ОН, каждый 1 независимо равен 0 или 1 и и равен 0 или 1, где гетероцикл означает ароматический или неароматический циклический радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом в качестве элемента кольца.
В другом варианте реализации Ζ и Ζ' каждый представляет собой остаток, состоящий из 1-3 аминокислоты.
В другом варианте реализации указанные аминокислоты находятся в Ό-конфигурации.
В другом варианте реализации Ζ и Ζ' каждый независимо выбран из -[и-(СК42)гХК.5-(СК42\]и-и(Ск42)1-хк7-(ск42)1-к8, -и-(СК42)1-К8 и -|и-(сн4;).-\н5-(сн4;). |.-и-(сн4;).-О-(Сн4;).-н8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -[и-(СК42)гХК.5-(СК42\]и-и(СК42)1-ХК7-(СК42)1-К8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)1-ЫК5-(СК42)1-и(СК42)1-ХК7-(СК42)1-К8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)1-ЫК7-(СК42)1-К8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)гК8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -[и-(СК42)1-ХК5-(СК42)1]и-и(СК42)гО-(СК42\-К8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)1-ЫК5-(СК42)1-и(СК42)гО-(СК42\-К8.
В другом варианте реализации один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)1-О-(СК42)1-К8.
В другом варианте реализации предложено соединение, выбранное из
- 4 024853
174 ГСКл ОТ и Ύ^νη ΗΝ ¥ οΎ
218 аг« Υ ΟΓη ηΛο г
220 /+ϊ=ΰ >=/ \=%=~Ό γ Ηο μ У%н ΗΝ °α ν°
222 +=Ν\^ο γ γ °/θ Γ
225 ГГОуум /у¥ \=/ νΓα ''•'Чл Гл~/ оХ0 οΛο
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, содержащая любое из соединений согласно настоящему изобретению.
В другом первом варианте реализации предложено применение любого из соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения гепатита С.
В другом втором варианте реализации предложен способ лечения гепатита С, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений согласно настоящему изобретению.
Общий синтез
Следующие схемы иллюстрируют некоторые способы синтеза, которые используют для получения соединений и их аналогов, включенных в настоящее изобретение. Специалисту в данной области техники понятно, что также могут быть использованы альтернативные способы для получения аналогично и подобным образом функционализированных промежуточных веществ и целевых молекул. Также возможны альтернативные реагенты для данного превращения. В настоящей заявке используют следующие сокращения:
АСЫ Ацетонитрил вод. Водный Вп Бензил
ВпОН Бензиловый спирт
Вос трет-бутоксикарбонил
ДХЭ Дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
ΌΙΕΑ (ΌΙΡΕΑ) Диизопропилэтиламин
ΌΜΑ Ν,Ν-Диметилацетамид
ДМЭ 1,2-Диметоксиэтан
ДМФА Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ΌΜΤΜΜ Хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния
ΌΡΡΑ Дифенилфосфорилазид
ΌΤΤ Дитиотреитол
ΕΌί'.’ Гидрохлорид этилкарбодиимида
ΕΌ0 Гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида
ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота
Ε8Ι Ионизация электрораспылением
- 5 024853
Εΐ3Ν, ТЭА Триэтиламин
ЕЮАс, ΕίΛο Этилацетат
ЕЮН Этанол г Грамм (граммы) ч Час (часы)
НВТи О-Безотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат
НОВ! 1-Гидроксибензотриазол
1С50 Концентрация ингибитора, вызывающая 50% снижение измеряемой активности
ЬАН Алюмогидрид лития
ЬОА Диизопропиламид лития
ЖХМС Жидкостная хроматография с масс-спектроскопией
Ме1 Метилиодид
МеОН Метанол мин Минута (минуты) ммоль Миллимоль (миллимоли)
ΝΜΜ 4-Метилморфолин ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон ΡΟ Защитная группа РТТ Фенилтриметил трибромид Ру Пиридин г! Комнатная температура
ТЭА Триэтиламин
Т£ Трифторметансульфонат
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТФУА Трифторуксусный ангидрид
ТГФ Тетрагидрофуран
ТСХ Тонкослойная хроматография
Реагенты и растворители, применяемые ниже, могут быть получены из коммерческих источников, таких как АИпсй СЬетюа1 Со. (Мбтаикее, ^ίδοοηδίη, И8А). Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на спектрометре ЯМР Вгикег 400 или 500 МГц. Значимые пики сводили в таблицы в следующем порядке: мультиплетность (8, синглет; б, дублет; I. триплет; с|. квартет; т, мультиплет; Ьг 8, широкий синглет), константа (константы) взаимодействия в герцах (Гц) и число протонов. Анализ методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ΕδΙ) проводили на масс-спектрометре с электрораспылением Не\\'1еПРаскагб 1100 ΜδΌ с использованием НР1 100 ВЭЖХ для доставки образца. Результаты масс-спектрометрии описаны как отношение массы к заряду с последующей относительной распространенностью каждого иона (в скобках) или отдельным значением т/ζ для иона М+Н (или, как указано, М-Н), включая наиболее распространенные атомные изотопы. Изотопные образцы соответствуют ожидаемой формуле во всех случаях. Как правило, аналит растворяли в метаноле при 0,1 мг/мл и 5 микролитров вводили с помощью доставляющего растворителя в масс-спектрометр, который сканировал 100-1500 дальтон. Все соединения можно анализировать в положительном режиме ΕδΙ с применением градиента ацетонитрил/Н2О (10-90%) ацетонитрила в Н2О с 0,1% муравьиной кислотой в качестве растворителя для доставки. Соединения, приведенные ниже, также можно анализировать в отрицательном режиме ΕδΙ с использованием 2 мМ МН4ОАс в смеси ацетонитрил/Н2О в качестве растворителя для доставки. Энантиомерную чистоту определяли с применением системы НеМеб-Раскатб δе^^е8 1050, оснащенной хиральной колонкой ВЭЖХ (СЫта1Рак АО, 4,6 мм х 150 мм), и изократического элюирования с использованием смеси изопропанол-гексан 5:95 в качестве подвижной фазы.
Названия соединений были получены с применением программы СЬетОтате СатЬпбде δο£ΐ 1пс.
- 6 024853
Пример 1 - синтез соединений формулы 11с
На схеме 1-1 описано получение целевых молекул и их аналогов с симметричными и несимметричными функциональными концевыми группами.
Стадия а. К раствору 2-бромнафталина а (62,0 г, 300 ммоль) в ДХМ (1 л) добавляли А1С13 (44,0 г, 330 ммоль) и 2-хлорацетилхлорид (34,0 г, 330 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли Н2О (500 мл) и экстрагировали. Органический слой промывали Н2О, сушили безводным Να28Ο4. выпаривали при пониженном давлении с получением 80 г неочищенного продукта, который очищали при помощи перекристаллизации из 10% смеси ЕЮАс-гексан (об./об.) с получением Ь (28 г, выход 36%) в виде белого твердого вещества: 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,44 (δ, 1Н), 8,07 (δ, 1Н), 8,04 (б, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 7,84 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,66 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 4,81 (δ, 2Н) ррт; ЖХМС (Е81) т/ζ 282,9 (М + Н)+.
Стадия Ь. К раствору Ь (28,0 г, 100 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли Ν-Вос-Г-Рго-ОН (24,7 г, 115 ммоль) и Εΐ3Ν (70,0 мл, 500 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного с, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 462,1 (М + Н)+.
Стадия с. К раствору с (46,0 г, 100 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли NН4ΟАс (77 г, 1,0 моль) и смесь перемешивали при 110°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1 (об./об.)) с получением б (30 г, выход 68%) в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 442,1 (М + Н)+.
Стадия б. К раствору б (10,0 г, 23,0 ммоль) в безводном ДМЭ (200 мл) и эквимолярном количестве бороната е добавляли РРИ3 (1,2 г, 4,6 ммоль), Рб(РРй3)4 (1,6 г, 2,3 ммоль) и 2,0 М раствор №2СО3. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали Н2О, экстрагировали ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1 (об./об.)) с получением £ (10 г, выход 96%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 709,3 (М+Н)+.
Стадия е. К перемешиваемому раствору £ (150 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (3 мл) по каплям добавляли 4,0 Н раствор НС1 в диоксане (3 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем концентрировали с получением желтоватого твердого вещества (134 мг), которое непосредственно применяли на следующей стадии. Остаток (134 мг, 0,290 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл), добавляли О1РЕА (0,32 мл), а затем Юметоксикарбонил-Е-Уа1-ОН (151 мг, 0,860 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли НАТи (328 мг, 0,860 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением д (40 мг, выход 19%).
- 7 024853
Стадия а. В соответствии со схемой 1-2 к раствору соединения 3 (2,0 г, 4,5 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 4,0 Н раствор НС1 в диоксане (25 мл). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток сушили в вакууме с получением желтоватого твердого вещества (2,1 г), которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ь. К остатку, полученному на стадии а (4,5 ммоль) добавляли ДМФ (25 мл), затем ΏΙΡΕΑ (3,7 мл, 22,5 ммоль) и Ν-метилкарбамат-Т-валина (945 мг, 5,4 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин реакционную смесь медленно добавляли в Н2О (400 мл). Отфильтровывали белое осажденное твердое вещество и сушили с получением соединения 6 (2,2 г, выход 98%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 499,1 (М+Н)+.
Стадия с. К смеси соединения 6 (800 мг, 1,6 ммоль), соединения 7 (718 мг, 1,6 ммоль) и №НСОэ (480 мг, 5,7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и Н2О (5 мл) добавляли Рб(бррГ)С12 (59 мг, 0,08 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 80°С в атмосфере N2 реакционную смесь концентрировали. Осадок разделяли в смеси 20% метанол/СНС1з (100 мл) и Н2О (100 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу снова экстрагировали смесью 20% метанол/СНС1з (100 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали солевым раствором, сушили безводным Να28Ο|, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮЛе = 15:1 (об./об.)) с получением соединения 8 (1,0 г, выход 85%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 732,4 (М+Н)+.
Стадия ά. К раствору соединения 8 (200 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали, остаток сушили в вакууме с получением соли НС1 с количественным выходом, которую применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия е. К раствору соли (0,27 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли ΏΙΡΕΛ (0,47 мл, 2,7 ммоль), затем Ν,Ν-диметил-О-фенилглицин (59 мг, 0,33 ммоль) и НЛТИ (125 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь разделяли в Н2О и ДХМ. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили безводным №з8О4, фильтровали и концентрирова-
- 8 024853
Стадия а. К смеси соединения 3 (3,2 г, 7,2 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,86 г, 15,2 ммоль) и КОАс (1,85 г, 18,8 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Ρά(άρρί)0ΐ2 (440 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 3 ч в атмосфере N2 реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 11 (2,8 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 490,3 (М+Н)+.
Стадия Ь. К смеси соединения 11 (626 мг, 1,27 ммоль), соединения 12 (570 мг, 1,27 ммоль) и №НСОэ (420 мг, 4,99 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и Н2О (10 мл) добавляли Ρά(άρρΓ)0ΐ2 (139 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере N2 реакционную смесь концентрировали. Остаток разделяли в смеси 20% метанол/СНС1э (100 мл) и Н2О (100 мл). Водную фазу снова экстрагировали смесью 20% метанол/СНС1э (100 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали солевым раствором, сушили №28О.|, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 13 (635 мг, выход 68%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 732,4 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 13 (200 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток сушили в вакууме с получением соли НС1 соединения 14 с количественным выходом, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия ά. К раствору соли (0,27 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли Б1РЕА (0,47 мл, 2,7 ммоль), затем Ν,Ν-диметил-О-фенилглицин (59 мг, 0,33 ммоль) и НАТи (125 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь разделяли в Н2О и ДХМ. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили безводным Λ^Ορ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 15. ЖХ-МС (Е81): т/ζ (М+Н)+.
Схема 2-1
Пример 2 - синтез соединений формулы 111е
Стадия а. В соответствии со схемой 2-1 к смеси соединения 1 (5,05 г, 13,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (7,1 г, 27,9 ммоль) и КОАс (3,2 г, 32,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Ρά(άρρΓ)^2 (400 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 3 ч в атмосфере N2 реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 2 (3,0 г, выход 53%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 414,2 (М+Н)+.
Стадия Ь. К смеси соединения 2 (522 мг, 1,26 ммоль), соединения 3 (500 мг, 1,13 ммоль) и ΝαΙ 1С'(О (333 мг, 3,96 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и Н2О (10 мл) добавляли Ρά(άρρί)θ2 (74 мг, 0,1 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере N2 реакционную смесь концентрировали. Остаток разделяли в смеси 20% метанол/СНС1э (100 мл) и Н2О (100 мл). Отделяли органическую фазу, а водную фазу снова экстрагировали смесью 20% метанол/СНС1э (100 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали солевым раствором, сушили безводным ^28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = 50:1 (об./об.)) с получением соединения 4 (450 мг, выход 55%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Е81): т/ζ 649,3 (М+Н)+.
Стадия с. К перемешиваемому раствору соединения 4 (160 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (2,0 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток сушили в вакууме с получением соли НС1 с количественным выходом, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия ά. К раствору полученной ранее соли (0,25 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляли ОКНА (0,44 мл, 2,5 ммоль), затем ^метилкарбамат Ь-треонина (110 мг, 0,62 ммоль) и НАТО (240 мг, 0,63 ммоль).
- 9 024853
После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь разделяли в Н2О и ДХМ. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили безводным Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 5 в виде белого порошка. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 767,3 (М+Н)+.
На схеме 2-1-1 предложен альтернативный способ синтеза соединений, описанных в настоящей патентной заявке.
Стадия а. В соответствии со схемой 2-2 к смеси соединения 2 (1,16 г, 2,32 ммоль), соединения 6 (1,40 г, 3,39 ммоль) и ΝαΗί'.Ό3 (823 мг, 9,8 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и Н2О (10 мл) добавляли Рб(брр£)С12 (103 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали. Остаток разделяли в смеси 20% метанол/СНС13 (150 мл) и Н2О (150 мл). Водную фазу снова экстрагировали смесью 20% метанол/СНС13 (150 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали солевым раствором, сушили безводным №-128О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 1,5/1 (об./об.)) с получением соединения 16 (1,32 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 706,4 (М + Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 16 (200 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением соли НС1 соединения 17 с количественным выходом, которую непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия с. К раствору соли (0,28 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,49 мл, 2,8 ммоль), затем Ν,Ν-диметил-О-фенилглицин (61 мг, 0,34 ммоль) и НАТИ (129 мг, 0,34 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разделяли в Н2О и ДХМ. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 18. ЖХ-МС (Ε8Ι):
- 10 024853 т/ζ 767,4 (М+Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 2-3 к раствору соединения 1 (4,0 г, 10,9 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (40 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток промывали ДХМ, фильтровали и сушили в вакууме с получением гидрохлоридной соли с количественным выходом, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ь. К раствору соли (10,9 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (5,8 мл, 33,0 ммоль), затем Ν-метоксикарбонил-Э-валин (2,1 г, 12,1 ммоль) и НЛТИ (4,6 г, 12,1 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь разделяли в Н2О и ДХМ. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили безводным №ГО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/петролейный эфир = 4/4 (об./об.)) с получением соединения 19 (3,0 г, выход 65%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 423,1 (М+Н)+.
Стадия с. К смеси соединения 11 (800 мг, 1,9 ммоль), соединения 19 (700 мг, 1,7 ммоль) и КаНСО3 (561 мг, 6,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (60 мл) и Н2О (20 мл) добавляли Рй(йрр1)С12 (183 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали. Затем остаток разделяли в смеси 20% метанол/СНС13 (100 мл) и Н2О (100 мл). Водную фазу снова экстрагировали смесью 20% метанол/СНС13 (100 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали солевым раствором, сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАе = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 20 (600 мг, выход 52%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 706,4 (М+Н)+.
Стадия й. К раствору соединения 20 (200 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1 соединения 21 с количественным выходом, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия е. К раствору соединения 21 (0,28 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,49 мл, 2,8 ммоль), затем Ν,Ν-диметил-О-фенилглицин (64 мг, 0,36 ммоль) и НАТИ (129 мг, 0,34 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь разделяли в Н2О и ДХМ. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили безводным №ГО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 22. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 767,4 (М+Н)+.
- 11 024853
Стадия а. К смеси соединения 74 (510 мг, 1,09 ммоль), соединения 138 (300 мг, 0,68 ммоль), ЫаНСОз (228 мг, 2,72 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и Н2О (5 мл) добавляли Рб(брр1)С12СН2С12 (111 мг, 0,140 ммоль) при КТ в атмосфере Ν2. После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли ЕЮАс (100 мл) и Н2О (25 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель, остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = '/2 (об./об.)) с получением соединения 142 (360 мг, выход 75%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 707,4 (М+Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 142 (115 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2,0 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2,0 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали, остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 607,3 (М + Н)+.
Стадия с. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2 мл), к полученной смеси добавляли ΌΙΕΑ (0,28 мл, 1,6 ммоль), ^Мос-Ь-(тетрагидро-2Н-пирин-4-ил)глицин (41 мг, 0,19 ммоль) и НАТи (73 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин реакционную смесь концентрировали, остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 143. ЖХ-МС: (ΕδΙ) т/ζ 806,4 (М+Н)+.
Пример 3 - синтез дополнительных соединений формулы 11с
Стадия а. В соответствии со схемой 3-1 к раствору соединения 1 (49,7 г, 0,25 моль) в ДМСО по каплям при КТ добавляли 40% водный раствор НВг (0,50 моль). После перемешивания при 90°С в течение 3 ч реакционную смесь выливали в Н2О и полученную смесь выдерживали при 50~60°С. Желтое твердое вещество собирали при помощи фильтрования и двукратной перекристаллизации из смеси ацетон/Н2О (1/19 (об./об.)) с получением соединения 2 (50 г, выход 87%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 212,9 (М+Н)+.
Стадия Ь. Смесь соединения 2 (19,0 г, 80,0 ммоль) и 4-бромбензол-1,2-диамина (15,0 г, 80,0 ммоль) в НОАс (180 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи Затем реакционную смесь выливали в ледяную Н2О. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединений 3 и 3' (2,8 г, выход 10%) в виде пары региоизомеров. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 362,9 (М+Н)+.
Стадия с. Смесь соединения 3 (4,8 г, 5,4 ммоль), бис(пинаколато)дибора (9,6 г, 38 ммоль), ацетата калия (3,8 г, 38 ммоль) и Рб(брр1)С12СН2С12 (524 мг, 0,54 ммоль) в диоксане (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 17 ч в атмосфере Аг. Затем реакционную смесь фильтровали Отфильтрованный осадок несколько раз промывали ЕЮАс (50 мл х 3). Фильтрат промывали Н2О и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон =101 (об./об.)) с получением соединений 4 и 4' (2,2 г, выход 89%) в виде пары региоизомеров. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 459,3 (М+Н)+. (Соответствующую бороновую кислоту также выделяли и применяли в качестве активного промежуточного соединения на следующей стадии.)
Стадия ά. Смесь соединений 4 и 4' (1,0 г, 2,2, ммоль), ^)-трет-бутил-2-(5-йод-1-Н-имидазол-2- 12 024853 ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 5,4 ммоль), бикарбоната натрия (1,5 г, 18 ммоль) и Рй(йрр1)С12 СН2С12 (427 мг, 0,44 ммоль) в ДМЭ/Н2О (3/1 (об./об.)) (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 17 ч в атмосфере Аг. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли ЕЮАс (100 мл) Органический слой промывали солевым раствором и сушили безводным Иа28О4. Удаляли растворитель, остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон =101 (об./об.)) с получением соединений 5 и 5' (590 мг, выход 40%) в виде пары региоизомеров. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 677,3 (М+Н)+.
Стадия е. Смесь соединений 5 и 5' (200 мг, 0,3 ммоль) в 4,0Н растворе НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель, остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 477,2 (М+Н)+.
Стадия ί. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (3 мл), к полученной смеси последовательно добавляли Εΐ3Ν (304 мг, 3,0 ммоль), И-Мос-Ь-Уа1-ОН (116 мг, 0,66 ммоль) и НАТи (251 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь выливали в Н2О (50 мл), полученную суспензию несколько раз экстрагировали ДХМ (20 мл х 3). Экстракты объединяли, промывали солевым раствором, сушили безводным Мд8О4. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединений 6 и 6' в виде пары региоизомеров. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 791,4 (М+Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 3-2 к раствору соединения 7 (909 мг, 1,86 ммоль), (8)-третбутил 2-(5-(6-бромпиридин-3-ил)пирролидин)-1-карбоксилата (800 мг, 2,04 ммоль) и ИаНСО3 (625 мг, 7,44 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) и Н2О (30 мл) добавляли Рй(йрр1)С12 (152 мг, 0,186 ммоль) при КТ в атмосфере Аг. После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли СН2С12 (200 мл). Органический слой промывали Н2О и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = 50:1 (об./об.)) с получением соединения 8 (700 мг, выход 55%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 676,4 (М+Н)+.
Стадия Ь. К перемешиваемому раствору соединения 8 (200 мг, 0,296 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3 мл). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Стадия с. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (3 мл), в полученную смесь последовательно добавляли И1ЕА (388 мг, 3,0 ммоль), И-Мос-Ь-Уа1-ОН (116 мг, 0,66 ммоль) и НАТИ (251 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь выливали в Н2О (50 мл), полученную суспензию несколько раз экстрагировали в ДХМ (20 мл х 3). Экстракты объединяли, промывали солевым раствором и сушили безводным Мд8О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 9. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 9,09 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,31-8,34 (т, 3Н), 8,27-8,29 (т, 1Н), 8,17-8,19 (т, 1Н), 8,11-8,13 (т, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,90-7,91 (т, 1Н), 5,29-5,31 (т, 2Н), 4,26-4,27 (т, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,93-3,95 (т, 2Н), 3,68 (5, 6Н), 2,60-2,62 (т, 3Н), 2,322,33 (т, 2Н), 2,15-2,28 (т, 5Н), 2,10-2,11 (т, 3Н), 1,00-1,02 (т, 2Н), 0,96-0,98 (т, 6Н), 0,92-0,93 (т, 6Н) ррт. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 790,4 (М+Н)+.
- 13 024853
Стадия а. В соответствии со схемой 3-3 к раствору соединения 10 (45,0 г, 247 ммоль) в МеОН (500 мл) при КТ добавляли ЫаОМе (1,4 г, 25 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 48 ч в реакционную смесь добавляли ΝΗ4Ο1 (13,4 г, 250 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 24 ч. Удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением соединения 11, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 199,0 (М+Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 11 (15 г, 75 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (500 мл) добавляли К2СО3 (11,4 г, 83,0 ммоль), затем 2-фтор-5-нитробензальдегид (12,7 г, 75,0 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали МеОН с получением неочищенного соединения 12 (12 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: (ΕδΙ) т/ζ = 330,0 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 12 (5,0 г, 15 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли хлорид олова (II) (14,3 г, 75,0 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (17 мл). После перемешивания при КТ в течение 3,5 ч в реакционную смесь осторожно добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО3 (470 мл). Полученную смесь экстрагировали в этилацетате (100 мл х 3). Экстракты объединяли и промывали солевым раствором и сушили безводным Ν;·ι2δΟ4. Удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 13 (2,5 г). ЖХ-МС: (ΕδΙ) т/ζ = 300,0 (М+Н)+.
Стадия ά. К раствору соединения 13 (300 мг, 1,0 ммоль) в концентрированной НС1 (0,25 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор ΝαΝΟ2 (76 мг, 1,1 ммоль) в Н2О (1 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь добавляли к раствору К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль) и Εΐ2ΝΗ (0,11 г, 1,5 ммоль) в ледяной Н2О (1 мл). Затем к смеси добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Отделяли органический слой, промывали Н2О (15 мл) и сушили безводным №-1АО4. Удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 14 (350 мг), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 384,1 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору соединения 14 (1,8 г, 4,7 ммоль) и ЬЮг (834 мг, 9,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при КТ добавляли ΤΜδΤΊ (782 мг, 7,2 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 15 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и обрабатывали 5% водным раствором NаΗСΟ3 (30 мл). Смесь концентрировали и остаток экстрагировали СН2С12 (50 мл х 3). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/диэтиловый эфир = 1/19 (об./об.)) с получением соединения 15 (1,0 г, выход 59%). ЖХ-МС: (ΕδΙ) т/ζ = 362,9 (М+Н)+.
Стадия Г К раствору соединения 15 (300 мг, 0,82 ммоль) в диоксане (20 мл) последовательно добавляли бис(пинаколато)дибор (915 мг, 3,63 ммоль), ацетат калия (403 мг, 4,12 ммоль) и Рб(бррГ)С12 (134 мг, 0,160 ммоль) при КТ в атмосфере Аг. После перемешивания при 80°С в течение 17 ч в атмосфере Аг реакционную смесь разбавляли БЮАс (100 мл). Полученную смесь промывали Н2О и сушили безводным №-1^О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 3/1 (об./об.)) с получением соединения 16 (227 мг, выход 60%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 459,3 (М+Н)+. (Соответствующую бороновую кислоту также отделяли и применяли в качестве
- 14 024853 активного промежуточного соединения на следующей стадии.)
Стадия д. К раствору соединения 16 (300 мг, 0,65 ммоль) в ДМЭ/Н2О (3/1 (об./об.), 30 мл) последовательно добавляли (§)-трет-бутил-2-(5-йод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (595 мг, 1,64 ммоль), ЫаНСОз (443 мг, 5,28 ммоль) и РД(Дрр1)С12СН2С12 (126 мг, 0,13 ммоль) при КТ в атмосфере Аг. После перемешивания при 80°С в течение 17 ч в атмосфере Аг реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (150 мл). Отделяли органический слой, промывали солевым раствором и сушили безводным Ыа28О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 17 (151 мг, выход 34%) в виде желтоватого твердого вещества ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 677,3 (М+Н)+.
Стадия 1. К раствору соединения 17 (100 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи удаляли растворитель, остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 477,2 (М+Н)+.
Стадия ΐ. К раствору соли НС1 в ДМФ (2 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,24 мл, 1,5 ммоль), затем Ν-Мос-ЬУа1-ОН (65 мг, 0,37 ммоль) и НАТи (141 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционный раствор выливали в Н2О (50 мл). Суспензию фильтровали и твердое вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 18. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОО) δ 9,69 (8, 1Н ), 8,80 (Д, 2Н, 1 = 7,5), 8,49 (8, 1Н), 8,35 (Д, 2Н, 1= 8,0), 8,24 (Д, 2Н, 1= 8,5), 8,15 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,01 (8, 2Н), 7,93 (Д, 2Н, 1= 8,5), 5,30-5,26 (т, 2Н), 4,25 (Д, 2Н, 1= 6,5), 4,12 (8, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,67 (8, 6Н), 2,612,60 (т, 2Н), 2,31-2,17 (т, 6Н), 2,08-2,05 (т, 2Н), 1,02-0,91 (т, 12Н) ррт; ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ: 791,4 (М +
ТТ\+
Стадия а. В соответствии со схемой 3-4 к раствору соединения 19 (5,00 г, 19,8 ммоль) в ^3ΟΝ (200 мл) при КТ последовательно добавляли ΕΌί’Ι (9,10 г, 47,6 ммоль), НОВ! (1,34 г, 5,95 ммоль), ΜοΝΉ^Μβ^Ο (2,93 г, 30 ммоль) и Ε!3Ν (6,6 г, 65,3 ммоль) После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 20 (5,1 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 295,0 (М + Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 20 (2,0 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли 3М раствор МеМдС1 в ТГФ (4,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение 1 ч реакционную смесь гасили при помощи добавления нескольких капель водного раствора N4^1. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водным раствором NаНСО3 (5 мл) и ΕΐОΑс (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ΑсОΕΐ = 10:1 (об./об.)) с получением соединения 21 (1,0 г, 59%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 250,0 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 21 (500 мг, 2,0 ммоль) в НОАс (20 мл) и 48% водном растворе НВг (0,5 мл) при КТ медленно добавляли Вг2 (320 мг, 2,0 ммоль) в 48% водном растворе НВг (0,5 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли Н2О (100 мл). Смесь экстрагировали в ΕΐОΑс (100 мл х 3). Объединяли экстракты и промывали насыщенным раствором NаНСО3 (30 мл х 3) и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 22 (440 мг) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 327,9 (М+Н)+.
Стадия Д. К раствору соединения 22 (415 мг, 1,26 ммоль) в ΟΠ3ΟΝ (15 мл) при КТ последовательно
- 15 024853 добавляли Ν-Вос-Ь-Рто-ОН (300 мг, 1,36 ммоль) и Εΐ3Ν (382 мг, 3,78 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением соединения 23 (580 мг), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки; ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 463,1 (М+Н)+.
Стадия е. Смесь соединения 23 (580 мг, 1,25 ммоль) и NН4ΟΑс (962 мг, 12,5 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 9/1 (об./об.)) с получением соединения 24 (400 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 443,1 (М+Н)+.
Стадия ί. К смеси соединения 24 (380 мг, 0,86 ммоль), (8)-трет-бутил 2-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (378 мг, 0,860 ммоль) и ΝαНСО3 (253 мг, 3,01 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) добавляли Рб(брр1)С12 (35 мг, 0,04 ммоль) в атмосфере Ν2. После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали ΕΐΟАс (50 мл х 3) Экстракты объединяли и промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4 Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 5/2 (об./об.)) с получением соединения 25 (550 мг, выход 95%) в виде желтого твердого вещества ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 676,4 (М+Н)+.
Стадия д. К раствору соединения 26 (150 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Стадия 1ι. К смеси соли НС1 в ДМФ (2 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,37 мл, 2,3 ммоль), затем Ν-Мос-ЬУа1-ОН (101 мг, 0,58 ммоль) и НАТи (218 мг, 0,58 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 26. '11 ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,96 (ά, 2Н, 1 =11,5), 7,83-7,78 (т, 4Н), 7,72 (ά, 2Н, 1=8,0), 5,56 (т, 1Н), 5,38-5,32 (т, 2Н), 4,46-4,42 (т, 1Н), 4,27-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,13 (т, 2Н), 3,97-3,94 (т, 1Н), 3,66 (5, 6Н), 2,89-2,86 (т, 1Н), 2,64-2,62 (т, 2Н), 2,34-2,25 (т, 3Н), 2,01-1,96 (т, 2Н), 0,94-0,87 (т, 12Н) ррт, ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 790,4 (М + Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 3-5 к смеси трихлорацетальдегида (7,2 г, 48 ммоль) в воде (120 мл) добавляли №-ь8О4 (104 г), затем 4-бромбензамин (35) в конц. водном растворе НС1 (10 мл) и NН2ΟН НС1 (8,8 г, 0,13 моль) в Н2О (100 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до КТ. Твердое вещество собирали при помощи фильтрования и сушили в вакууме с получением соединения 36 (8,0 г, 91%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ: 243,0 (М+Н)+.
Стадия Ь. В круглодонную колбу помещали 20 мл Н28О4 (98%) и нагревали раствор до 50°С. Затем добавляли соединение 36 (4,8 г, 20 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура находилась в диапазоне от 60 до 70°С. После завершения добавления соединения 36 полученную смесь нагревали до 80°С и дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Смесь охлаждали до КТ и выливали в лед (200 г). Твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали несколько раз водой и сушили в вакууме с получением соединения 37 (3,6 г, выход 80%) в виде оранжевого твердого вещества ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 225,9 (М+Н)+.
Стадия с. Смесь соединения 37 (1,35 г, 6,0 ммоль), 1-(4-бромфенил)этанона (1,14 г, 5,7 ммоль) и
- 16 024853 гидроксида калия (1,02 г, 18,3 ммоль) в этаноле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли петролейным эфиром (100 мл) и водой (200 мл) Водную фазу отделяли, подкисляли при помощи добавления 1Н раствора НС1, затем экстрагировали в этилацетате (50 мл х 3). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 38 (1,2 г) в виде красного твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 405,9 (М+Н)+.
Стадия ά. Колбу, содержащую соединение 5 (1,2 г, 2,95 ммоль), нагревали до 300°С в течение 30 мин в атмосфере Аг. Затем твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ПОАс = 19 1 (об./об.)) с получением соединения 39 (160 мг, выход 15%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 361,9 (М+Н)+.
Стадия е. Смесь соединения 39 (0,11 г, 0,30 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,34 г, 1,3 ммоль), ацетата калия (0,15 г, 1,5 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (50 мг, 0,06 ммоль) и диоксане (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг. Затем реакционную смесь разбавляли йОАс (100 мл). Полученную смесь промывали Н2О (50 мл) и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 40 (0,12 г, выход 86%). ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 458,3 (М+Н)+. (Соответствующую бороновую кислоту также отделяли и применяли в качестве активного промежуточного соединения на следующей стадии.)
Стадия £. К раствору соединения 40 (120 мг, 0,26 ммоль) в ДМЭ/Н2О (3/1 (об./об.), 24 мл) последовательно добавляли (8)-трет-бутил-2-(5-йод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (290 мг, 0,80 ммоль), №НС.’О3 (220 мг, 2,6 ммоль) и Рй(йрр£)С12СН2С12 (62 мг, 0,064 ммоль) при КТ в атмосфере Аг. После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг реакционную смесь разбавляли ЙОАс (100 мл). Отделяли органический слой, промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 17 (151 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 676,4 (М+Н)+.
Стадия д К перемешиваемому раствору соединения 41 (120 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли смесь 4Н НС1/диоксан (2 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали, остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Стадия Ь. К смеси соли НС1 в ДМФ (2 мл) добавляли ЭРБА (0,3 мл, 1,8 ммоль), затем Ν-Мос-ЬУа1-ОН (79 мг, 0,45 ммоль) и НАТИ (169 мг, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь медленно выливали в Н2О. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 42. 'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ) δ 8,96 (ά, 2Н, 1= 9,5 Гц), 8,63 (5, 1Н), 8,53 (ά, 2Н, 1= 10,0 Гц), 8,40-8,39 (т, 3Н), 8,18 (5, 1Н), 8,08 (ά, 2Н, 1= 13 Гц ), 5,29-5,28 (т, 2Н), 4,26-4,24 (т, 2Н), 4,11-4,10 (т, 2Н), 3,99-3,97 (т, 2Н), 3,66 (5, 6Н), 2,60 (т, 2Н), 2,30-2,24 (т, 3Н), 2,21-2,19 (т, 3Н), 2,14-2,09 (т, 2Н), 1,00-0,83 (т, 12Н) ррт; ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ: 790,4 (М + Н)+.
- 17 024853
Стадия а. В соответствии со схемой 3-6 к раствору метилата натрия (0,4 г, 7,7 ммоль) в метаноле (10 мл) при КТ добавляли смесь 4-метокси-2-нитробензальдегида (42) (1,4 г, 7,7 ммоль) и 4-метоксифенилацетонитрила (1,13 г, 7,7 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 5 ч реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество последовательно промывали водой и 95% этанолом, и сушили в вакууме с получением соединения 43 (1,82 г, выход 77%) в виде желтого порошка. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7,90 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,70 (б, 1= 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (б, 1= 9,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 6,98 (б, 1= 9,0 Гц, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н) ррт. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 311,1 (М + Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 43 (15,5 г, 50 ммоль) в смеси ТГФ/метанол (5/1 (об./об.), 240 мл) при КТ добавляли NаВН4 (2,8 г, 75 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь выливали в ледяную воду и обрабатывали 1Н водным раствором НС1. Полученную смесь экстрагировали в ΕΐОАс (50 мл х 2). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 44 (9,8 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 335,1 (М+№)+.
Стадия с. Смесь соединения 44 (9,0 г, 29 ммоль) и 10% Рб/С (4,5 г) в ТГФ (240 мл) и МеОН (60 мл) перемешивали при 45°С в течение 48 ч в атмосфере Н2. Полученную смесь фильтровали через ί.ΈυΤΕ'ΙΛ1545; отфильтрованный осадок промывали МеОН (50 мл х 3). Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 9:1) с получением соединения 45 (5,5 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОСИ δ 7,16 (б, 1= 8,5 Гц, 2Н), 6,91-6,87 (т, 3Н), 6,25 (б, 1= 8,5 Гц, 1Н), 6,12 (8, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 3,41 (б, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,27 (ΐ, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,11-3,05 (т, 1Н), 2,90 (б, 1= 8,0 Гц, 2Н) ррт; ЖХМС (ΕδΙ): т/ζ 270,1 (М + Н)+.
Стадия б. Смесь соединения 45 (2,7 г, 10 ммоль) и 10% Рб/С (1,4 г) перемешивали при 270~280°С в течение 30 мин в атмосфере Аг. Смесь очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 6/1 (об./об.)) с получением соединения 46 (1,8 г, 68%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 266,1 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору соединения 46 (0,80 г, 3,0 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при -40°С добавляли смесь 4Н ВВг3/СН2С12 (4,5 мл, 18 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Полученную смесь обрабатывали 1Н водным раствором №ЮН для доведения до значения рН, равного 8, и экстрагировали в ΕΐОАс (60 мл х 2). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 47 (0,7 г, 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 238,1 (М+Н)+.
Стадия £. К раствору соединения 47 (0,82 г, 3,5 ммоль) и пиридина (1,3 г, 16 ммоль) в СН2С12 (45 мл) при 0°С добавляли Т£2О (3,6 г, 13 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали, остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 48 (0,40 г, 23%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 502,1 (М+Н)+.
Стадия д Смесь соединения 48 (0,40 г, 0,80 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,0 г, 4,0 ммоль), ацетата калия (0,55 г, 5,6 ммоль) и Рб(бррГ)С'12 (200 мг, 0,24 ммоль) и диоксана (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг. Затем реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс (100 мл) Полученную смесь промывали Н2О (50 мл) и сушили безводным №^О4 Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 49 (0,20 г, выход 54%). ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 458,3 (М+Н)+. (Соответствующую бороновую кислоту отделяли и применяли в качестве активного промежуточного соединения на следующей стадии.)
Стадия Ь. К раствору соединения 49 (160 мг, 0,35 ммоль) в ДМЭ/Н2О (3/1 (об./об.), 40 мл) последовательно при КТ в атмосфере Аг добавляли ^)-трет-бутил-2-(5-йод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбосилат (388 мг, 1,07 ммоль), №НСО3 (289 мг, 3,44 ммоль) и Рб(брр£)С12СН2С12 (71 мг, 0,090 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг реакционную смесь разбавляли ΕΐОАс (100 мл). Отделяли органический слой, промывали солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 50 (151 мг, выход 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 676,4 (М+Н)+.
Стадия ΐ. К перемешиваемому раствору соединения 50 (140 мг, 0,21 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали, остаток сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Стадия р К смеси соли НС1 в ДМФ (2 мл) добавляли ^IΡΕА (0,35 мл, 2,1 ммоль), затем Ν-Вос-ЬУа1-ОН (92 мг, 0,53 ммоль) и НАТИ (200 мг, 0,530 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 51. 1Н ЯМР (500 МГц, С03ОО) δ
- 18 024853
9,29 (Ьг, 1Н ), 8,67-8,63 (т, 1Н), 8,44-8,41 (т, 1Н), 8,29-8,21 (т, 2Н), 8,13 (δ, 2Н), 8,01 (δ, 2Н), 5,31-5,25(т, 2Н), 4,26-4,23 (т, 2Н), 4,12 (δ, 2Н), 4,05-3,91 (т, 2Н), 3,66 (δ, 3Н), 3,62 (δ, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 2,31-1,95 (т, 7Н), 1,01-0,86 (т, 12Н) ррт; ЖХ-МС (Е81): т/ζ 790,4 (М + Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 3-7 смесь соединения 52 (9,35 г, 50 ммоль), ΤΜδ-ацетилена (7,35 г, 75 ммоль), О1ЕЛ (21,0 мл, 150 ммоль), Си1 (475 мг, 2,50 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (3.51 г, 5,0 ммоль) и РРЬ3 (2,62 г, 10,0 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Аг. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водой (50 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О.2 Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 53 (10,0 г, 98%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 205,1 (М+Н)+.
Стадия Ь. Смесь соединения 53 (2,4 г, 11,7 ммоль) и К2СО3 (4,9 г, 35,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Удаляли растворитель и остаток разбавляли ЕЮАс (150 мл), промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О.2 Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 54 (1,3 г, 84%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 133,1 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 55 (25,0 г, 184 ммоль) в АсОН (125 мл) добавляли Вг2 (11,0 мл, 220 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество промывали Н2О и сушили в вакууме с получением соединения 56 (38 г, 96%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 215,0 (М+Н)+.
Стадия б. Смесь соединения 54 (17,9 г, 83,3 ммоль), соединения 56 (11,0 г, 83,3 ммоль), Си1 (1,59 г, 0,25 ммоль), Βί3Ν (23,00 мл, 166,6 ммоль). Рб(РРЬ3)2С12 (2,95 г, 4,20 ммоль) и РРЬ3 (4,40 г, 16,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ЕЮАс (500 мл). Полученную смесь промывали солевым раствором и сушили безводным №ь8О4 Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 57 (9,8 г, 45%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 267,1 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору соединения 57 (5,5 г, 21 ммоль) в ЕЮН (100 мл) последовательно добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,73 г, 25,0 ммоль) и №-ЮАс (2,05 г, 25,0 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли К2СО3 (4,3 г, 31 ммоль) и Н2О (15 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и полученную смесь промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О.2 Удаляли растворитель и остаток сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 58 (5,8 г). ЖХ-МС
- 19 024853 (ΕδΙ): т/ζ 282,1 (М+Н)+.
Стадия £. Смесь соединения 58 (100 мг, 0,36 ммоль) и 5% Рй/С (75 мг) в ΕΐОН (25 мл) перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали через СΕ^IТΕ™545. Отфильтрованный осадок промывали МеОН (25 мл х 3). Концентрировали фильтрат, очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 59 (50 мг, 53%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 266,1 (М+Н)+.
Стадия д. К раствору соединения 59 (2,0 г, 7,5 ммоль) в СН2С12 (75 мл) при -40°С в атмосфере Ν2 добавляли 4Н раствор ВВг2 в СН2С12 (12 мл, 45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь гасили при помощи добавления воды (10 мл). Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСОз для достижения значения рН, равного 8. Промывали органический слой солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 60 (1,36 г, 76%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 238,1 (М+Н)+.
Стадия 1. К раствору субстрата 7 (1,36 г, 5,7 ммоль) и пиридина (2,03 г, 25,7 ммоль) в СН2С12 (120 мл) при 0°С добавляли Т£2О (5,84 г, 20,7 ммоль) в СН2С12 (30 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 61 (2,4 г, 84%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 502,0 (М+Н)+.
Стадия ΐ. Смесь соединения 61 (2,0 г, 4,0 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,1 г, 20 ммоль), ацетата калия (2,7 г, 28 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (0,98 г, 1,2 ммоль) и диоксана (80 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг. Затем реакционную смесь разбавляли ΕΐОΑс (100 мл). Полученную смесь промывали Н2О (50 мл) и сушили безводным №ГО4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 10/1 (об/об)) с получением соединения 62 (986 мг, выход 54%). ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ: 458,3 (М+Н)+. (Соответствующую бороновую кислоту отделяли и применяли в качестве активного промежуточного соединения на следующей стадии.)
Стадия ф К раствору соединения 62 (1,7 г, 3,7 ммоль) в ДМЭ/Н2О (3/1 (об./об.), 40 мл) при КТ в атмосфере Аг последовательно добавляли ^)-трет-бутил-2-(5-йод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (3,70 г, 10,0 ммоль), №-1НСО3, (2,7 г, 32 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (0,65 мг, 0,80 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Аг реакционную смесь разбавляли ΕΐОΑс (150 мл). Отделяли органический слой, промывали солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 63 (650 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 676,4 (М+Н)+.
Стадия к. К перемешиваемому раствору соединения 63 (200 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (3 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Стадия 1. Затем к смеси соли НС1 в ДМФ (3 мл) добавляли ^IΡΕΑ (0,5 мл, 3,0 ммоль), затем Ν-МосЬ-Уа1-ОН (130 мг, 0,740 ммоль) и НАТИ (281 мг, 0,740 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь выливали в Н2О. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 64. 'Н ЯМР (500 МГц, СО3,ОЭ) δ ррт 9,80 (5, 1Н), 8,87-8,71 (т, 2Н), 8,41-8,18 (т, 6Н), 8,05-7,80 (т, 3Н), 5,30-5,27 (т, 2Н), 4,25 (5, 2Н), 4,12 (5, 2Н), 4,03-3,90 (т, 2Н), 3,66 (5, 6Н), 2,61 (5, 2Н), 2,31-2,08 (т, 8Н), 1,09-0,90 (т, 12Н); ЖХМС (ΕδΙ): т/ζ
790,4 (М + Н)+.
- 20 024853
Стадия а. В соответствии со схемой 3-8 к раствору соединения 132 (3,70 г, 14,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) при КТ добавляли гидрохлорид НО-диметилгидроксиламина (1,46 г, 15,0 ммоль), НАТИ (6,15 г, 16,2 ммоль) и ЕΐзN (2,22 г, 22,0 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ДХМ (150 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором МН4С1 и солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 4/1 (об./об.)) с получением соединения 133 (3,78 г, выход 87%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 295,0 (М+Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 133 (3,53 г, 12,0 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С медленно добавляли 3М раствор МеМдС1 в ТГФ (6 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение еще одного ч реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного раствора N4^1. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли насыщенный водный раствор №ιНСО3 (25 мл) и ЕЮАс (100 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением соединения 134 (3,0 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 250,0 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 134 (2,80 г, 11,2 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли (5,79 г,
44,8 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ТМ8ОТГ (7,47 г, 33,6 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, а затем при КТ в течение 1 ч реакционную смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удалял и растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 135 (3,6 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 322,0 (М+Н)+.
Стадия ά. К раствору соединения 135 (3,60 г, 11,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор N88 (1,79 г, 10,1 ммоль) в ТГФ (20 мл). После перемешивания при 10°С в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ДХМ (150 мл). Промывали смесь солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 136 (3,6 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 327,9 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору соединения 136 (3,6 г, 10,9 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) при КТ добавляли (8)0Βοс-Ρ^ο-ОН (2,47 г, 11,5 ммоль) и ЕΐзN (3,31 г, 32,7 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 5 ч реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 137 (5,0 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (Е81): т/ζ 463,1 (М+Н)+.
Стадия Г Смесь неочищенного соединения 137 (5,0 г) и NН4ОАс (8,39 г, 109 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 115°С в течение ночи Удаляли растворитель и разбавляли остаток ЕЮАс (200 мл) Промывали смесь водой и сушили безводным №ь8О4 Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 3/1 (об./об.)) с получением
- 21 024853 соединения 138 (1,2 г, 25%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 443,1 (М+Н)+.
Стадия д. К смеси соединения 138 (442 мг, 1,00 ммоль), соединения 139 (546 мг, 1,10 ммоль) и ΝНСО3 (336 мг, 4,00 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл) и Н2О (2 мл) в атмосфере N2 добавляли Р0(0ррГ)СкСН2С12 (163 мг, 0,20 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ΕΐОАс (50 мл) и Н2О (10 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным Nа2δО4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирШЮАс = % (об./об.)) с получением соединения 140 (500 мг, выход 68%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 733,4 (М+Н)+.
Стадия Н. К раствору соединения 140 (139 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и растворяли остаток в воде (5 мл), и добавляли насыщенный водный раствор ΝαΙ 1СО3 для достижения значения рН, равного 8. Полученную смесь насыщали №С1 и экстрагировали в ДХМ (15 мл х 5). Объединяли экстракты и сушили безводным Nа2δО4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением свободного основания, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 633,3 (М+Н)+.
Стадия ί. Затем свободное основание растворяли в ДХМ (5 мл) и к смеси добавляли Ν-Μοο-Ι .-Уа1ОН (40 мг, 0,23 ммоль) и ШС (29 мг, 0,23 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 20 мин реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 141. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 790,4 (М+Н)+.
Пример 4 - синтез соединения формулы Не
Стадия а. В соответствии со схемой 4-1 к раствору соединения 27 (5,0 г, 20 ммоль) в СНзСN (200 мл) при КТ добавляли ΕΏΟΙ (5,8 г, 30 ммоль), НОВ! (675 мг, 30 ммоль), ΜеNН(ОΜе)НС1 (2,93 г, 30 ммоль) и Ε^Ν (6,1 г, 60 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирШЮАс = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 28 (5,4 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 294,0 (М+Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 28 (2,9 г, 10 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере N2 медленно добавляли 3М раствор МеМдС1 в ТГФ (20 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение 1 ч реакционную смесь гасили при помощи добавления нескольких капель водного раствора ΝΉ^1. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток Ε!ОАс (100 мл). Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и сушили безводным Nа2δО4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирШЮАс = 10 1 (об./об.)) с получением соединения 29 (2,3 г, выход 92%) ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 249,0 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 29 (1,84 г, 7,4 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С по каплям добавляли Вг2 (18,8 г, 14,7 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь нагревали до КТ при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и сушили органическую фазу безводным Nа2δО4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 30 (2,0 г) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 326,9 (М+Н)+.
Стадия ά. К раствору соединения 30 (1,95 г, 5,9 ммоль) в ДХМ (50 мл) при КТ добавляли Ν-Вос-ГРго-ОН (1,6 г, 7,3 ммоль) и Ε^Ν (1,7 мл, 12,2 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь последовательно промывали насыщенным раствором NΉ4С1 и солевым раствором, суши- 22 024853 ли органическую фазу безводным №28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 31 (2,4 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 462,1 (М+Н)+.
Стадия е. Смесь соединения 31 (2,4 г, 5,2 ммоль) и ХН4ОАс (4,0 г, 52 ммоль) в толуоле (52 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс (100 мл). Последовательно промывали смесь насыщенным водным раствором №-ьСО3 (50 мл х 2) и солевым раствором; сушили органическую фазу №28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 32 (1,4 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 442,1 (М+Н)+.
Стадия £. К смеси соединения 32 (1,0 г, 2,3 ммоль), (У)-трет-бутил 2-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,3 ммоль) и NаНСОз (0,76 г, 9,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и Н2О (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (277 мг, 0,34 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали. Разбавляли остаток Н2О (50 мл) и экстрагировали водную фазу в ЕЮАс (50 мл х 3). Объединяли экстракты и промывали солевым раствором, и сушили безводным №АО3. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 5/2 (об./об.)) с получением соединения 33 (1,0 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 675,4 (М+Н)+.
Стадия д. К перемешиваемому раствору соединения 33 (250 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (3 мл) по каплям при КТ добавляли 4,0Н раствор НС1 в диоксане (3 мл). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 475,3 (М+Н)+.
Стадия Ь. Затем соль НС1 суспендировали в ТГФ (5 мл) и ΌΙΡΕΑ (0,35 мл) и Х-Мос-Е-Уа1-ОН (130 мг, 0,74 ммоль) при КТ. После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли НАТи (340 мг, 0,89 ммоль) и полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали при КТ в течение 2 ч. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 34. 'Н ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ 8,04-8,06 (т, 1Н), 7,96-7,99 (т, 2Н), 7,91-7,92 (т, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 7,70-7,71 (т, 2Н), 7,66-7,67 (т, 2Н), 7,60-7,61 (т, 2Н), 5,29-5,31 (т, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,92 (5, 2Н), 3,68 (5, 6Н), 2,63 (5, 2Н), 2,17-2,32 (т, 6Н), 2,12 (5, 2Н), 0,93-0,97 (т, 12Н) ррт; ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 789,4 (М+Н)+.
Пример 5 - синтез соединений формулы ΙΙΙ1
Стадия а. В соответствии со схемой 5-1 к смеси соединения 65 (300 мг, 1,05 ммоль), (Я)-трет-бутил2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,14 г, 2,75 ммоль) и №НСО3 (740 мг, 8,80 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и воде (10 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (179 мг, 0,220 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Разбавляли остаток ДХМ (100 мл) и водой (25 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №АО3. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 66 (650 мг, 86%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 699,4 (М+Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 66 (110 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4,0Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 499,3 (М+Н)+.
Стадия с. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2 мл), затем при КТ добавляли ^IΡΕΑ (207 мг, 16 ммоль), ^Мос-Ь-Уа1-ОН (68 мг, 0,39 ммоль) и НАТи (148 мг, 0,39 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин реакционную смесь добавляли в воду. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 67. ЖХ-МС (ΕδΙ)
- 23 024853 т/ζ 813,4 (М+Н)+.
Пример 6 - синтез соединений формулы Шб
Стадия а. В соответствии со схемой 6-1 к смеси соединения 70 (8,00 г, 35,7 ммоль, приобретено в А1бпсН СНеписак, МН^аикее, ^ксопкт, США), бис(пинаколато)дибора (10,9 г, 42,8 ммоль), К2СО3 (10,50 г, 107,1 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (2,9 г, 3,6 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч в атмосфере Ν2 реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через Се1Не®545. Отфильтрованный осадок промывали ЕЮАс (100 мл х 3). Фильтрат концентрировали и разбавляли остаток ЕЮАс (500 мл). Полученную смесь промывали солевым раствором и сушили безводным Ν;·ι28Ο4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 71 (8,28 г, выход 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81) т/ζ 272,1 (М+Н)+.
Стадия Ъ. К смеси соединения 71 (5,90 г, 21,8 ммоль), (8)-трет-бутил 2-(5-йод-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (9,50 г, 26,2 ммоль), NаНСΟ3 (7,30 г, 87,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (500 мл) в воде (150 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (3,6 г, 4,4 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ЕЮАс (250 мл) и водой (50 мл). Промывали органический слой солевым раствором и сушили безводным Ν;·ι28Ο4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 72 (5,30 г, выход 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81) т/ζ 381,2 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 72 (2,0 г, 5,26 ммоль) в 40 мл пиридина по каплям при 0°С добавляли Т£2О (3,71 г, 13,1 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали. Очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 4/1 (об./об.)) с получением соединения 73 (2,04 г, выход 60%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81) т/ζ 645,1 (М+Н)+.
Стадия б. К смеси соединения 73 (500 мг, 0,78 ммоль), метил (8)-3-метил-1-оксо-1-((8)-2-(6-(4,4,5,5тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)бутан-2-илкарбамата (74) (419 мг, 0,89 ммоль) и №НСО3, (299 г, 3,56 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (60 мл) и воде (20 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (147 мг, 0,18 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали. Разбавляли остаток ЕЮАс (100 мл) и водой (25 мл). Промывали органический слой солевым раствором и сушили безводным Ν;·ι28Ο2. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 75 (0,40 г, выход 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81) т/ζ
707,4 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору соединения 75 (114 мг, 0,161 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81) т/ζ 607,3 (М+Н)+.
Стадия £. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2 мл), затем при КТ добавляли Βί3Ν (0,11 мл, 0,81 ммоль), ^Мос-Ь-Уа1-ОН (32 мг, 0,18 ммоль) и НАТИ (69 мг, 0,18 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной
- 24 024853
ВЭЖХ с получением соединения 76. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 764,4 (М+Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 6-2 к раствору соединения 78 (50,0 г, 0,30 моль) в ТГФ (500 мл) и Н2О (500 мл) добавляли К2СО3 (83 г, 0,60 моль) и (Вос)2О (73,0 г, 0,330 моль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали и экстрагировали остаток ΕΐОΑе (250 мл х 3). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 78 (62 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 230,1 (М+Н)+.
Стадия Ъ. К раствору соединения 78 (60,0 г, 260 ммоль) в Е1ОН (1 л) при КТ медленно добавляли NаΒН4 (50,0 г, 1,30 моль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь гасили при помощи добавления ацетона (10 мл). Полученную смесь концентрировали и разбавляли остаток ΕΐОΑе (500 мл). Промывали смесь солевым раствором и сушили в вакууме. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ΕΐОΑе = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 79 (42,0 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 202,1 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору соединения 79 (30,0 г, 150 ммоль) и ДМСО (35,0 г, 450 ммоль) в ДХМ (1 л) при -78°С добавляли оксалилхлорид (28,0 г, 220 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 4 ч к реакционной смеси добавляли Εΐ3Ν (60,0 г, 600 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем реакционную смесь гасили при помощи добавления Н2О. Отделяли органический слой, а водный слой экстрагировали ДХМ (200 мл х 2). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили №28О4. Удаляли растворитель и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 80 (22,0 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое немедленно применяли без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 200,1 (М+Н)+.
Стадия й. Смесь соединения 80 (7,7 г, 38,5 ммоль), 6-бромпиридин-2,3-диамина (8,0 г, 42,8 ммоль) (публикация международной заявки РСТ \УО 2008021851) и йода (1,08 г, 4,28 ммоль) в АсОН (30 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Нейтрализовали реакционную смесь при помощи добавления насыщенного водного раствора NаНСО3. Полученную смесь экстрагировали ΕΐОΑе (200 мл х 3). Объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = 80/1 (об./об.)) с получением соединения 81 (7,8 г, выход 55%). ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 367,1 (М+Н)+.
Стадия е. Смесь соединения 82 (10,0 г, 20,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (7,65 г, 30,1 ммоль), ацетата калия (6,89 г, 70,3 ммоль) и Рй(йрр£)С12СН2С12 (886 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Фильтровали реакционную смесь через ί'.ΈυΤΕ'ΙΛ1545 и отфильтрованный осадок промывали ΕΐОΑе (200 мл х 3). Промывали фильтрат солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = 50/1 (об./об.)) с получением соединения 83 (9,8 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 547,3 (М+Н)+.
Стадия £. Смесь соединения 81 (2,0 г, 5,4 ммоль), соединения 83 (2,9 г, 5,4 ммоль), NаНСО3 (1,60 г, 18,9 ммоль) и Рй(йрр£)С12СН2С12 (239 мг, 0,27 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (90 мл) и воде (30 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Концентрировали реакционную смесь и к остатку добавляли ДХМ (200 мл) и воду (50 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии
- 25 024853 на силикагеле (ДХМ/МеОН = 80/1 (об./об.)) с получением соединения 84 (1,5 г, выход 40%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 707,4 (М+Н)+.
Стадия д. К раствору соединения 84 (200 мг, 0,28 ммоль) в 3 мл диоксана добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3 мл) После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли наследующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 607,3 (М+Н)+.
Стадия Ιι. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (3 мл) и к полученной смеси добавляли Εΐ3Ν (0,20 мл,
1,4 ммоль), ^Мос-Ь-Уа1-ОН (55 мг, 0,31 ммоль) и НАТи (118 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 85. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 764,4 (М+Н)+.
Схема 6-3
Стадия а. В соответствии со схемой 6-3 к раствору Ν-Вос-Ь-Рго-ОН (29 г, 135 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (29 г, 225 ммоль) в ТГФ (500 мл) при КТ добавляли НАТИ (51 г, 135 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 10 мин добавляли 4-бромбензо-1,2-диамин (95) (25 г, 135 ммоль) и полученный раствор дополнительно перемешивали при КТ в течение нескольких ч. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ΕΐΟΑс (500 мл). Полученную смесь несколько раз промывали водой (100 мл х 3) и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением смеси неочищенных соединений 96 и 96', которые применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 384,1 (М+Н)+.
Стадия Ь. Смесь неочищенных соединений 96 и 96', полученных в представленной выше реакции, в АсОН (1000 мл) перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь осторожно нейтрализовали при помощи добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия до достижения значения рН, равного 8. Полученную смесь несколько раз экстрагировали в ΕΐΟΑс (250 мл х 3). Объединяли экстракты, промывали водой и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 4/1 (об./об.)) с получением соединения 97 (35 г, выход 71%, получено в две стадии из соединения 95) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 366,1 (М+Н)+.
Стадия с. Смесь соединения 97 (10,0 г, 27,3 ммоль), триметилсилилацетилена (4,0 г, 41,0 ммоль), 1)1РНА (3,5 г, 27,3 ммоль), Сй (220 мг, 1,15 ммоль), РРЬ3 (1,2 г, 4,6 ммоль) и Рй(РРЬ3)2С12 (1,6 г, 2,3 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2. Концентрировали реакционную смесь и разбавляли остаток ΕΐΟΑс (250 мл). Промывали смесь солевым
- 26 024853 раствором и сушили безводным Иа28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 3/1 (об./об.)) с получением соединения 98 (7,8 г, выход 85%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 384,2 (М+Н)+.
Стадия й. Смесь соединения 98 (7,7 г, 20 ммоль) и К2СО3 (27,6 г, 0,2 моль) в ТГФ (150 мл) и МеОН (150 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Фильтровали реакционную смесь через СЕЫТЕ™545 и отфильтрованный осадок промывали ЕЮАс (100 мл х 3). Концентрировали фильтрат и разбавляли остаток ДХМ (250 мл). Промывали смесь солевым раствором и сушили безводным Иа28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 99 (4,7 г, выход 75%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 312,2 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору метагидроксибензальдегида (100) (30,0 г, 0,24 моль) в сухом СНС13 (245 мл) медленно в течение 40-45 мин при КТ добавляли бром (12,36 мл, 0,24 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем для нейтрализации смеси осторожно добавляли насыщенный водный раствор ИаНСО3. Промывали органический слой солевым раствором и сушили Иа28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 101 (37 г) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 200,9 (М+Н)+.
Стадия ί. К раствору соединения 101 (10 г, 49,8 моль) в безводной смеси ТГФ/ДМФ (5/1 (об./об.), 120 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ИаН (2,0 г, 51 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). После перемешивания при КТ в течение 30 мин к реакционной смеси в течение 20-25 мин добавляли бензилбромид (8,7 мл, 73 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и гасили реакционную смесь при помощи добавления насыщенного водного раствора ИН4С1 (50 мл). Концентрировали реакционную смесь и разбавляли остаток ЕЮАс (150 мл) и водой (50 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным Иа28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 102 (11 г, выход 77%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 291,0 (М+Н)+.
Стадия д. Смесь соединения 99 (2,80 г, 9,0 ммоль), соединения 102 (2,6 г, 9,0 ммоль), Рй(РРП3)2С12 (6,3 г, 0,9 ммоль), Си1 (2,55 г, 1,34 ммоль), ΞΕΝ (2,5 мл, 18 ммоль) и РРП3 (4,7 г, 1,8 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс (150 мл) и водой (50 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным Иа28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 103 (4,0 г, выход 86%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 522,2 (М+Н)+.
Стадия П К раствору соединения 103 (4,1 г, 7,9 ммоль) в ЕЮН (100 мл) при КТ последовательно добавляли гидрохлорид гидроксиламина (650 мг, 9,4 ммоль) и ИаОАс (770 мг, 9,4 ммоль) После перемешивания при 60°С в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли К2СО3 (1,64 г, 11,85 ммоль) и воду (20 мл) Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ЕЮАс (200 мл) и водой (20 мл) Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным Иа28О4 Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 5/1 (об./об.) до ДХМ/МеОН = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 104 (1,5 г, выход 36%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 537,2 (М+Н)+.
Стадия ΐ. Смесь соединения 104 и 10% Рй/С (1,5 г) в МеОН (50 мл) перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере Н2. Затем реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ™545 и отфильтрованный осадок промывали МеОН (50 мл х 3). Концентрировали фильтрат и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 105 (670 мг, выход 56%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 431,2 (М+Н)+.
Стадия ф К раствору соединения 105 (650 мг, 1,5 ммоль) в безводном пиридине (711 мг, 9,0 ммоль) при 0°С добавляли ТГ2О (1,07 г, 3,8 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ЕЮАс (100 мл). Промывали смесь солевым раствором и сушили безводным Иа28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 106 (720 мг, выход 69%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 695,1 (М+Н)+.
Стадия к. Смесь соединения 106 (410 мг, 0,6 ммоль), бис(пинаколато)дибора (227 мг, 0,9 ммоль), РйС12(йррГ)СН2С12 (100 мг, 0,12 ммоль) и КОАс (235 мг, 2,4 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2 Реакционную смесь применяли на следующей стадии без какой-либо обработки ЖХ-МС (Е81): т/ζ 673,2 (М+Н)+.
Стадия 1. К полученной выше реакционной смеси в атмосфере Ν2 добавляли (8)-трет-бутил-2-(5йод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (370 мг, 1,02 ммоль), затем ИаНСО3 (201 мг, 2,4 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (4 мл), воду (2 мл) и Рй(йррГ)С12СН2С12 (100 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2 к реакционной смеси добавляли К2СО3 (691 мг, 5 ммоль) и МеОН (20 мл). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали. Разбавляли остаток ЕЮАс (150 мл) и водой (50 мл). Промывали органический слой солевым раствором и
- 27 024853 сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 108 (140 мг, выход 36%, получено в две стадии из соединения 107). ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 650,3 (М+Н)+.
Стадия т. К раствору соединения 108 (135 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ΕδΙ): т/ζ 450,2 (М+Н)+.
Стадия п. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2 мл) и к полученной смеси добавляли ^IΡΕΑ (0,33 мл, 2,0 ммоль), ^ТНРос-Ь-Уа1-ОН (108 мг, 0,50 ммоль) и НАТИ (190 мг, 0,50 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин реакционную смесь добавляли в ледяную воду. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 109. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 848,4 (М+Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 6-4 к раствору ^)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфин-3карбоновой кислоты (4,1 г, 22,0 ммоль) и ^IΡΕΑ (4,3 г, 33,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при КТ добавляли соединение 95 (4,6 г, 20,0 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавляли НАТИ (7,6 г, 20,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Концентрировали реакционную смесь и разбавляли остаток ΕΐОΑс (200 мл) и водой (50 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенной смеси соединений 110 и 110' (10 г), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 400,1 (М+Н)+.
Стадия Ь. Смесь соединений 110 и 110' (10 г) в АсОН (50 мл) перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь добавляли в ледяную воду (200 мл) и нейтрализовали при помощи добавления насыщенного водного раствора №-ьС.'О3 для достижения значения рН, равного 8. Полученную смесь экстрагировали в ΕΐОΑс (100 мл х 3), объединяли экстракты, промывали солевым раствором и сушили безводным №^О.-|. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 1/3 (об./об.)) с получением соединения 111 (4,5 г, выход 60%; получено в две стадии из соединения 95) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ 382,1 (М+Н)+.
Стадия с. К раствору 1-(6-бромнафталин-2-ил)-2-хлорэтанона (112) (27,0 г, 95,2 ммоль) в ДХМ (200 мл) последовательно добавляли ^)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфин-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 86,6 ммоль) и Ε!3Ν (60,0 мл, 433 ммоль). После перемешивания при 45°С в течение ночи реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл), насыщенным водным
- 28 024853 раствором ΝΉ4Ο (50 мл) и солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 113 (41,4 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 478,1 (М+Н)+.
Стадия ά. Смесь неочищенного соединения 113 (41,4 г) и NН4ΟАс (100 г, 1,30 моль) в толуоле (300 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь и разбавляли остаток ΕΐΟАс (500 мл). Промывали смесь водой и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = градиент от 6/1 до 1/1 (об./об.)) с получением соединения 114 (24 г, 61%; получено в две стадии из соединения 112) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 458,1 (М+Н)+.
Стадия е. К смеси соединения 114 (3 г, 6,55 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,83 г, 7,2 ммоль) и К2СО3 (1,67 г, 17,03 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Ρά(άрр£)С12 ДХМ (0,8 г, 0,98 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь фильтровали через ί'ΈΕΙΤΕ'ΙΛ1545 и отфильтрованный осадок промывали ΕΐΟАс (100 мл х 3). Промывали фильтрат солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН = 50/1 (об./об.)) с получением соединения 115 (2,0 г, выход 61%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 506,3 (М+Н)+.
Стадия ί. К смеси соединения 111 (500 мг, 1,3 ммоль), соединения 115 (900 мг, 1,78 ммоль) и ΝαНСО3 (328 мг, 3,9 ммоль) в ДМЭ (15 мл) и воде (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Ρά(άррί)С12 ДХМ (106 мг, 0,13 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ΕΐΟАс (100 мл) и водой (25 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 4/1 (об./об.)) с получением соединения 116 (310 мг, выход 35%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 703,3 (Μ+Να)'.
Стадия д. К перемешиваемому раствору соединения 116 (150 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (3,0 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 1. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (3,0 мл) и к полученной смеси последовательно добавляли ΌΙΡΕΑ (0,43 мл, 2,5 ммоль), ^Мос-Ь-Уа1-ОН (136 мг, 0,78 ммоль) и НАТИ (353 мг, 0,93 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 117. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 795,4 (М+Н)'.
Пример 7 - синтез соединений формулы ΙΙΙ§
Схема 7-1
Стадия а. В соответствии со схемой 7-1 к раствору 6-бромхинолин-2(1Н)-она (70) (0,40 г, 1,8 ммоль) в безводном пиридине (12 мл) при 0°С по каплям добавляли ТЕО (0,81 г, 2,9 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали. Растворяли остаток в ДХМ (100 мл); полученную смесь промывали водой (25 мл х 3) и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 2/1 (об./об.)) с получением соединения 86 (0,54 г, выход 84%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 355,9 (М+Н)'.
Стадия Ь. К смеси соединения 86 (0,54 г, 1,5 ммоль), (8)-трет-бутил 2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо|Ъ]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,24 г, 3,0 ммоль) и ΝαНСО3 (1,01 г, 12,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и воде (10 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли Ρά(άрр£)С12СН2С12 (0,27 г, 0,3 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ΕΐΟАс (100 мл) и водой (25 мл). Отделяли органическую фазу, промывали солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 87 (1,0 г, выход 95%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ
700,4 (М+Н)'.
Стадия с. К раствору соединения 87 (100 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл) при КТ добавляли 4Н
- 29 024853 раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 500,2 (М+Н)+.
Стадия ά. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2 мл) и к полученной смеси последовательно добавляли Εΐ3Ν (0,20 мл, 1,4 ммоль), Х-Мос-Ь-Уа1-ОН (55 мг, 0,32 ммоль) и НАТИ (122 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 88. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 814,3 (М+Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 7-2 смесь соединения 89 (7,44 г, 40,0 ммоль) и этил 2,2диэтоксиацетата (9,15 г, 52,0 ммоль) перемешивали при 130°С в течение 7 ч. Реакционную смесь растворяли в петролейном эфире (250 мл). Полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 90 (11,4 г) в виде желтой маслянистой жидкости, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 316,0 (М+Н)+.
Стадия Ь. Смесь соединения 90 (12,4 г, 40 ммоль) в конц Н28О4 (50 мл) перемешивали при КТ в течение 5 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь лед-вода фильтровали суспензию и нейтрализовали фильтрат при помощи 10% ИН4ОН. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением смеси соединений 91 и 91'. ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 224,0 (М+Н)+.
Стадия с. К смеси соединений 91 и 91' (222 мг, 1,0 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при 0°С добавляли Т£2О (0,5 мл). После перемешивания при КТ в течение 8 ч реакционную смесь концентрировали и растворяли остаток в ДХМ (50 мл). Промывали смесь водой (25 мл х 3) и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ЙОАс/петролейный эфир = 5/1 (об./об.)) с получением смеси соединений 92 и 92' (160 мг, выход 45%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 355,9 (М+Н)+.
Стадия ά. К смеси соединений 92 и 92' (160 мг, 0,45 ммоль), (8)-трет-бутил-2-(6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо|Д]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (463 мг, 1,12 ммоль) и №НСО3 (227 мг, 2,7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и воде (10 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли Ρά(άрр£)С12СН2С12 (80 мг, 0,09 ммоль) После перемешивания при 80°С в течение ночи концентрировали реакционную смесь и к остатку добавляли ЙОАс (100 мл) и воду (20 мл) Отделяли органическую фазу, промывали солевым раствором и сушили безводным №28О4 Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЙОАс = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 93 (180 мг, выход 57%) и соединения 93' (60 мг, выход 19%). ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ
700,4 (М+Н)+.
Стадия е. К раствору соединения 93 (100 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 500,2 (М+Н)+.
Стадия £. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2 мл) и к смеси последовательно добавляли Εΐ3Ν (0,2 мл, 1,4 ммоль), ^Мос-Ь-Уа1-ОН (55 мг, 0,32 ммоль) и НАТИ (122 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препара- 30 024853 тивной ВЭЖХ с получением соединения 94. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 814,4 (М+Н)+. Пример 8 - синтез соединений формулы 11д
Стадия а. В соответствии со схемой 8-1 к раствору соединения 118 (57,5 г, 290 ммоль) в НОАс (100 мл) при КТ медленно добавляли Вг2 (49,0 г, 290 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч к реакционной смеси медленно добавляли насыщенный раствор NаНСΟз. Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 119 (60 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 276,9 (М+Н)+.
Стадия Ь. К раствору соединения 119 (25,0 г, 89,9 ммоль) в Ο^ΟΝ (100 мл) при КТ добавляли (8)Ν-Вос-Рго-ОН (19,4 г, 89,9 ммоль), затем ΕΐзN (37,35 мл, 269,7 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли ДХМ (250 мл). Промывали смесь водой и сушили безводным №-ь8О.2 Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением соединения 120 (37 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 313,2 (М+Н)+.
Стадия с. Смесь неочищенного соединения 120 (37 г) и ХН4ОЛс (69,2 г, 899 ммоль) в ксилоле (100 мл) перемешивали при 140°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь и разбавляли остаток ДХМ (500 мл). Промывали смесь солевым раствором и сушили безводным №28О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 121 (12 г, выход 40%; получено в три стадии из соединения 119) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 392,1 (М+Н)+.
Стадия б. К смеси соединения 121 (3 г, 7,65 ммоль), бис(пинаколато)дибора (4,24 г, 16,8 ммоль), КОАс (1,87 г, 19,1 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Рб(брр£)С12 (624 мг, 0,765 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2 фильтровали реакционную смесь через СЕЫТЕ™545 и промывали отфильтрованный осадок ЕЮАс (100 мл х 3). Промывали фильтрат солевым раствором и сушили безводным №-ь8О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ацетон = 8/1 (об./об.)) с получением соединения 122 (2,9 г, выход 86%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81) т/ζ 440,3 (М+Н)+.
Стадия е. К кипящему раствору 2-нафтойной кислоты (123) (50,0 г, 290 ммоль) в НОАс (100 мл) медленно добавляли смесь Вг2 (46,3 г, 290 ммоль) и Ι2 (1,25 г, 43,5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждали реакционную смесь до КТ и фильтровали. Промывали твердое вещество НОАс и сушили в вакууме с получением не- 31 024853 очищенного соединения 124 (50 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 251,0 (М+Н)+.
Стадия Г. К смеси соединения 124 (10,0 г, 39,8 ммоль) в СΗзСN (200 мл) при КТ добавляли ΕΌίΊ (18,3 г, 95,5 ммоль), Εΐ3Ν (16,08 мл, 159,2 ммоль) и гидрохлорид КО-диметилгидроксиламина (4,8 г, 50 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ДХМ (250 мл). Последовательно промывали смесь насыщенным водным раствором ХН4С1, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 8/1 (об./об.)) с получением соединения 125 (3,6 г, выход 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 294,0 (М+Н)+.
Стадия д. К раствору соединения 125 (3,60 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С медленно добавляли 3М раствор МеМдС1 в ТГФ (8,31 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 1 ч реакцию гасили при помощи добавления насыщенного водного раствора ХН4С1 (5 мл). Удаляли растворитель и разбавляли остаток ДХМ. Промывали смесь водой и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ΑсΟΕΐ = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 126 (3,05 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 249,0 (М+Н)+.
Стадия К. К раствору соединения 126 (3,05 г, 12,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) при КТ медленно добавляли Вг2 (1,93 г, 12,2 ммоль) в ДХМ (10 мл). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного раствора NаΗСΟ3 (10 мл). Промывали органический слой солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 127 (4,0 г), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 326,9 (М+Н)+.
Стадия ΐ. К раствору неочищенного соединения 127 (4,0 г) в ίΉ3€Ν (15 мл) добавляли (δρΝ-ВосРго-ОН (3,14 г, 14,6 ммоль) и Εΐ3Ν (3,70 г, 36,6 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ДХМ (200 мл). Затем смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором ΝΚ-ιίΊ и водой и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и сушили остаток в вакууме с получением неочищенного соединения 128 (5,6 г), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 462,1 (М+Н)+.
Стадия р Смесь неочищенного соединения 128 (5,6 г) и ХН4ОАс (9,36 г, 122 ммоль) в толуоле (80 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь и разбавляли остаток ДХМ (250 мл). Промывали смесь водой и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 5/1 (об./об.)) с получением соединения 129 (3,0 г, выход 56%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 442,1 (М+Н)+.
Стадия к. К смеси соединения 122 (633 мг, 1,44 ммоль), соединения 129 (500 мг, 1,31 ммоль) и ΝαНСО3 (330 мг, 3,01 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли Рй(йррГ)С12 (107 мг, 0,131 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали и разбавляли остаток ΕΐΟΑс (50 мл) и водой (20 мл). Промывали органическую фазу солевым раствором и сушили безводным №^О4. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖЮАс = 10/1 (об./об.)) с получением соединения 130 (400 мг, выход 45%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 675,4 (М+Н)+.
Стадия 1. К раствору соединения 130 (150 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (2,0 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (2,0 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 475,3 (М+Н)+.
Стадия т. Затем соль НС1 растворяли в ДМФ (2,0 мл) и к смеси при КТ добавляли ЭРБА (0,36 мл, 2,2 ммоль), №Мос-Ь-Уа1-ОН (86 мг, 0,49 ммоль) и НАТИ (202 мг, 0,49 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 131. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 789,4 (М+Н)+.
- 32 024853
Пример 9 - синтез соединений формулы !Уа
Стадия а. В соответствии со схемой 9-1 смесь 2-бромбензотиазола 1 (2,72 г, 9,5 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2) (1,80 г, 10 ммоль), Рй(йрр£)С12 (388 мг, 0,475 ммоль) в 2М Ыа2СО3 (10 мл) и диоксане (20 мл) трижды обрабатывали при помощи повторяющегося процесса дегазирования и повторного заполнения азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при 95°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли ТГФ, затем фильтровали через подложку СЕЬ1ТЕ™545. Концентрировали фильтрат и непосредственно неочищенный продукт очищали при помощи флэшхроматографии (с применением метиленхлорида в качестве элюента) с получением соединения 3 (1,96 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Стадия Ь. В раствор диизопропиламина (6,97 г, 68,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в течение 15 мин медленно добавляли раствор н-бутиллития (2,5М раствор в диоксане, 25,3 мл, 63,1 ммоль). После добавления раствор оставляли перемешиваться в течение 30 мин при -78°С, затем нагревали до 0°С. Для следующей стадии раствор ЬОА охлаждали до -78°С.
Стадия с. Раствор соединения 3 (1,96 г, 5,74 ммоль) и хлорйодметана (7,30 г, 41,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) охлаждали до -78°С. Полученный ранее раствор ЬЭА медленно добавляли через трубку к указанному раствору в течение 20 мин. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили при помощи медленного добавления раствора уксусной кислоты в ТГФ (1/1 (об./об.), 40 мл) при -78°С. Нагревали реакционную смесь до КТ, затем разбавляли водой и этилацетатом. Экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт 4 (1,80 г) сушили в вакууме, и остаток непосредственно применяли в следующей реакции конденсации.
Стадия й. Смесь соединения 4 (0,59 г, 1,61 ммоль), Ν-Вос-Ь-пролина (0,83 г, 3,85 ммоль), ΚΙ (0,64 г, 3,85 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,64 г, 3,85 ммоль) в ДМФ (40 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Выпаривали растворитель и обрабатывали остаток водой. Собирали твердое вещество при помощи фильтрования и дважды промывали водой. После осушения в вакууме неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (этилацетат/гексан = от 1/9 до 1/5 (об./об.)) с получением соединения 5 (0,92 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
Стадия е. Смесь сложного диэфира 5 (0,81 г, 1,12 ммоль), ацетата аммония (2,59 г, 33,5 ммоль) и триэтиламина (3,39 г, 33,5 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 140°С в течение 90 мин в герметизированной трубке. После охлаждения реакционную смесь переносили в колбу и концентрировали насухо. Разделяли остаток в хлороформе и воде, органический слой промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (ΝΠ-ОН/ацетон/этилацетат = 1/2/100 (об./об./об.)) с получением соединения 6 (0,51 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
Стадия Г. К раствору соединения 6 в метиленхлориде (10 мл) при КТ медленно добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали досуха. Растворяли остаток в воде и подщелачивали водный раствор до рН 11. Экстрагировали продукт хлороформом 5 раз. После удаления растворителя получали соединение 7 (274 мг, 76%) в виде соли ТРА.
Стадия д Смесь Ν-метоксикарбонил-О-валина (40 мг, 0,23 ммоль), ΌΙΡΕΑ (98 мг, 0,76 ммоль) и НАТи (87 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли соединение 7 (80 мг, 0,076 ммоль) в виде твердого вещества. Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч и
- 33 024853 затем по каплям добавляли в воду. Полученный осадок собирали при помощи фильтрования Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 8 (16 мг). 'Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,8-7,6 (4Н, т), 7,5-7,3 (3Н, т), 7,08 (2Н, к), 5,5-5,4 (2Н, ά), 5,3-5,2 (2Н, т), 5,05 (1Н, 5), 4,5-4,3 (2Н, т), 4,2-4,1 (1Н, т), 3,8-4,0 (4Н, т), 3,74 (6Н, к), 2,6-2,0 (10Н, т), 1,10 (6Н, ά), 1,95 (6Н, ά) ρρт. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 796,4 (М+Н)+.
Стадия а. В соответствии со схемой 9-2 к смеси соединения 2 (6,31 г, 35 ммоль) и НАТИ (14,63 г, 38,5 ммоль) в СНзСN (150 мл) медленно добавляли ЭРЕА (9,05 г, 11,35 мл, 70 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. К смеси при КТ добавляли этиловый эфир 3,4диаминобензойной кислоты 1 (6,31 г, 35 ммоль) и продолжали перемешивать при КТ в течение 17 ч Реакцию гасили насыщенным раствором NаНСОз и экстрагировали ЕЮАс (3 х 150 мл). Объединенные органические фазы промывали Н2О (2 х 200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили №-ь8О4. фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. Неочищенную смесь очищали при помощи колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/ЕЮАс = от 3/1 до 2/1 (об./об.) с получением амида (11,2 г, 94%) в виде желто-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ (М+Н)+: 343, (М-Н)-: 341.
Стадия Ь. Смесь продукта (11,2 г, 33 ммоль), полученного в результате представленной выше реакции, в АсОН (100 мл) нагревали при 40°С в течение 18 ч. Поднимали температуру до 60°С и дополнительно нагревали смесь в течение 24 ч. Все исходные вещества были израсходованы в результате реакции в соответствии с данными анализа ЖХ-МС. Избыток растворителя удаляли в роторном испарителе с получением неочищенной смеси, которую подвергали очистке при помощи колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/ЕЮАс = 3/1 (об./об.) с получением функционализированного бензимидазола (10,2 г, выход 96%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 325,1 (М+Н)+.
Стадия с. Смесь продукта (10,2 г, 31 ммоль), полученного в результате представленной выше реакции, и ЫОН (7,54 г, 0,31 ммоль) в МеОН (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 60 ч. Мутную смесь подкисляли 10% раствором НС1 до достижения рН 1 с получением белого осадка. Собирали осадок при помощи фильтрования, затем сушили в вакууме с получением соединения 3 (8,9 г, количественный выход), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 283,1 (М+Н)+.
Стадия ά. Смесь соединения 3 (8,9 г, 31 ммоль) в тионилхлориде (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Концентрировали реакционную смесь и остаток сушили в вакууме с получением хлорангидрида, который суспендировали в смеси осушенный диэтиловый эфир (200 мл)/ТГФ (50 мл). К суспензии по каплям добавляли свежеприготовленный раствор диазометана (примерно 166 ммоль раствора диазометана, полученного и 251 ммоль 40^-триметилбензолсульфонамида) при 0°С, затем перемешивали при температуре, равной от 0°С до КТ, в течение ночи (20 ч). Все летучие вещества удаляли в роторном испарителе с получением остатка. Очищали остаток при помощи колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/ЕЮАс = 3/1 (об./об.) с получением желтого твердого вещества (1,89 г, выход 17%).
Стадия е. К смеси 2-диазо-1-{2-[4-(2-диазоацетил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}этанона, полученного выше (1,89 г, 5,49 ммоль), в АсОН (50 мл) медленно при КТ добавляли НВг (48% раствор в АсОН, 1,62 мл, 14,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 13 ч, затем удаляли все летучие вещества в роторном испарителе с получением неочищенной смеси. Неочищенную смесь дополнительно сушили с толуолом в роторном испарителе (2 х 25 мл) с получением соединения 4 в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 448,9 (М+Н)+.
Стадия Г. К неочищенной смеси соединения 4 (~5,49 ммоль) в СНзСN (50 мл) при КТ добавляли N Вос-Ь-пролин (2,59 г, 12,01 ммоль), затем ЭРЕА (3,71 мл, 22,9 ммоль). Полученную смесь перемешива- 34 024853 ли при КТ в течение 5 ч и гасили Н2О. Экстрагировали смесь ΕΐОΑс (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. Неочищенную смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 719,3 (М+Н)+.
Стадия д. К неочищенному раствору соединения 5 (~5,72 ммоль) в ксилоле (50 мл) добавляли NН4ОΑс (6,61 г, 85,8 ммоль). Полученную смесь нагревали при 145°С в течение 1,5 ч, затем удаляли весь растворитель в роторном испарителе с получением неочищенной смеси, которую очищали при помощи колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от смеси гексан:ΕΐОΑс = 1:3 до чистого ΕΐОΑс. Получали желто-коричневое твердое вещество 6 (717 мг). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 679,4 (М+Н)+.
Стадия 1. К неочищенному раствору соединения 6 (717 мг, 1,06 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при КТ добавляли НС1 (4,0М раствор в диоксане, 10 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем все летучие вещества удаляли в роторном испарителе с получением желтого твердого вещества. Желтое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2 х 10 мл), затем дополнительно сушили в вакууме с получением соли НС1, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 479,3. На спектре 1Н ЯМР показано, что неочищенный продукт представлял собой смесь двух региоизомеров в соотношении 1:1. (М+Н)+.
Стадия ΐ. К неочищенному раствору соли НС1 (48 мг, ~0,1 ммоль), ^Вос-Ь-Уа1-ОН (35 мг, 0,2 ммоль) и НАТИ (76 мг, 0,2 ммоль) в СНзСN (1,0 мл) добавляли ^IΡΕΑ (65цл, 0,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч, затем удаляли весь растворитель в роторном испарителе с получением неочищенной смеси. Неочищенную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом от Н2О до СН3СИ Получали два региоизомера в количестве 10,0 мг (желтое твердое вещество, 7) и 8,7 мг (желтое твердое вещество, 7') соответственно. Характеристика 7: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,32 (Ьг 5, 1Н), 7,19-7,92 (т, 8Н), 5,39-5,86 (т, 2Н), 5,21-5,34 (т, 2Н), 4,30-4,42 (т, 2Н), 3,60-3,78 (т, 12Н), 2,76 (Вг 5, 1Н), 2,20-2,44 (т, 4Н), 1,98-2,18 (т, 4Н), 0,89-1,12 (т, 12Н) ррт. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ (М+2)/2+: 397, (М+1)+: 794.
Характеристика соединения 7'. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 8,30 (Вг 5, 1Н), 7,10-7,84 (т, 8Н), 5,445,64 (т, 2Н), 5,22-5,32 (т, 2Н), 4,39 (ΐ, 1= 6,6 Гц, 2Н), 3,63-4,00 (т, 12Н), 2,68 (Ьг 5, 1Н), 2,21-2,38 (т, 4Н), 2,00-2,16 (т, 4Н), 0,87-1,07 (т, 12Н). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 793,4 (М+Н)+.
Получали защищенный Ν-Мос-О-РЬд-ОН аналог 8 в соответствии с процедурой, аналогичной применявшейся при синтезе соединений 7 и 7' с применением Ν-Мос-О-РНд-ОН вместо ^Мос-Ь-Уа1-ОН в качестве амидного реагента. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,32 (Ьг 5, 1Н), 7,23-8,00 (т, 18Н), 5,42-5,60 (т, 2Н), 5,24-5,40 (т, 2Н), 3,86 (Ьг 5, 4Н), 3,56-3,74 (т, 6Н), 2,64-2,86 (т, 2Н), 2,00-2,36 (т, 4Н), 1,91 (Ьг 5, 2Н) ррт. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ (М+2)/2+: 431, (М+1)+: 860.
Стадия а. Смесь метил-3-амино-4-гидроксибензоата (2,5 г, 15 ммоль) и метил 4-формилбензоата (2,46 г, 15 ммоль) в метаноле (75 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и оставшийся остаток растворяли в дихлорметане (150 мл). Добавляли ООС (3,5 г, 15,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 (200 мл). Фильтровали суспензию, полученное твердое вещество промывали насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл), водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 1 (4 г, выход 86%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия Ь. Смесь дисложного эфира 1 (4 г, 12,8 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (2,7 г, 64 ммоль) в смеси растворителей, содержащей метанол и воду (60 мл, метанол/вода = 1/5) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Выпаривали метанол и оставшийся водный раствор нейтрализовали НС1 (конц.). Полученную суспензию фильтровали, промывали твердое вещество водой (50 мл) и су- 35 024853 шили в вакууме с получением соответствующей дикарбоновой кислоты (3,3 г, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия с. Навеску дикарбоновой кислоты (2,88 г, 10,2 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (30 мл), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Выпаривали реакционную смесь при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением соответствующего дихлорангидрида (3,25 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия б. Суспензию дихлорангидрида (1,5 г, 4,7 ммоль), полученную в диэтиловом эфире, обрабатывали диазометаном (71 мл, 0,33Н раствор в диэтиловом эфире, 23 ммоль) при 0°С в течение 2 ч. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением соответствующего диазокетона (1,55 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 332,1 [М+Н]+.
Стадия е. Полученный диазокетон (1,55 г, 4,7 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (10 мл) и к смеси по каплям при 0°С добавляли 48% раствор НВг в АсОН (3,93 г, 23,3 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Для нейтрализации кислоты в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор №-ьСО3. Полученную суспензию фильтровали и промывали твердое вещество водой и сушили в вакууме с получением бромкетона 2 (1,38 г, выход 69%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия £. Раствор бромкетона 2 (1,38 г, 3,2 ммоль), Ν-Вос-Ь-пролина (2,7 г, 12,6 ммоль) и ^IΡΕА (2,2 мл, 12,6 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Выпаривали ацетонитрил и оставшийся остаток разделяли в этилацетате (50 мл) и воде (25 мл). Затем собирали органическую фазу и сушили №-^О3. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали на силикагеле (этилацетат/гексан = 35/65) с получением сложного эфира 3 (0,56 г, выход 25%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 706,3 [М+Н]+.
Стадия д Смесь сложного эфира 3 (560 мг, 0,8 ммоль) и ацетата аммония (1,84 г, 24 ммоль) в дегазированном ксилоле (3,3 мл) в герметизированном сосуде Парра перемешивали при 140°С в течение 90 мин. После удаления летучих растворителей оставшееся вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (этилацетат 100%, затем этилацетат/метанол = 90/10 (об./об.)) с получением бис-имидазола 4 (474 мг, выход 89%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 666,3 [М+Н]+.
Стадия Ь. К раствору бис-имидазола 4 (474 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в диоксане (3,6 мл, 14 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч. Выпаривали растворитель и сушили остаток в вакууме с получением 5 (примерно 330 мг) в виде соли НС1 желтого цвета, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 465,2 [М+Н]+.
Стадия ΐ. К раствору соединения 5 (135 мг, 0,29 ммоль), ^Мос-Ь-Уа1-ОН (152,6 мг, 0,87 ммоль) и ЭМТММ (240,5 мг, 0,87 ммоль) в смеси растворителей ДМФ-ТГФ (2 мл, ДМФ/ТГФ = 1/3 (об./об.)) при КТ добавляли ^IΡΕА (0,5 мл, 2,9 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч. Выпаривали ТГФ и оставшуюся реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 6 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 0,92 (т, 12 Н), 2,05 (т, 4Н), 2,26 (т, 4Н), 3,65 (8, 6Н), 3,9 (т, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 5,18 (т, 2Н), 7,33 (8, 1Н), 7,48 (8, 1Н), 7,64 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,99 (8, 1Н), 8,21 (б, 1=8,7 Гц, 2Н) ррт. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 780,4 (М+Н)+.
- 36 024853
Стадия а. В соответствии со схемой 9-4 этил-2-бром-6-бензотиазолкарбоксилат (100 мг, 0,35 ммоль), 4-ацетилфенилбороновую кислоту (69 мг, 0,42 ммоль), Рй(йррГ)С12 (14 мг, 0,05 ммоль) и С52СО3 (228 мг, 0,70 ммоль) растворяли в смешанном растворителе (ТГФ/ДМФ = 32,5 мл) в колбе Шленка. Трижды дегазировали и повторно заполняли азотом реакционную смесь колбу нагревали до 95°С в атмосфере азота в течение 6 ч, охлаждали до КТ. Удаляли растворитель при пониженном давлении и перерастворяли остаток в дихлорметане (ДХМ). Раствор в ДХМ промывали насыщенным раствором NаΉСО3, солевым раствором и сушили №^О4, концентрировали, очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 9,8/0,2 (об./об.)) с получением соединения 1 в виде светло-желтого твердого вещества (70 мг, выход 62%). !Н ЯМР (300 МГц, С1ХТ) δ 8,65 (5, 1Н), 8,17-8,21 (т, 3Н), 8,06-8,13 (т, 3Н), 4,43 (д, 2Н), 2,66 (5, 3Н), 1,44 (!, 3Н) ррт. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 326,1 (М+Н)+.
Стадия Ь. К суспензии соединения 1 (4,0 г, 12,3 ммоль) в смеси растворителей ТГФ/МеОН/Н2О (100 мл) добавляли ЫОН Н2О (2,58 г, 61,5 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение ночи Удаляли летучие вещества и добавляли воду (50 мл), доводили рН до 1-2 при помощи 2Н раствора НС1. Фильтровали осадок и сушили с получением свободной кислоты (3,6 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ) т/ζ: 298,0 (М+Н)+.
Стадия с. Навеску кислоту (3 г, 10 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (50 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаляли летучие вещества при пониженном давлении и сушили остаток (3,2 г) в вакууме с получением соответствующего хлорангидрида.
Стадия ά. К суспензии хлорангидрида, полученного выше (3 г, 9,5 ммоль) в смешанном растворителе ДХМ/ТГФ (7/3 (об./об.), 100 мл), при 0°С добавляли свежеполученный раствор диазометана (5,0 экв.) в диэтиловом эфире. Перемешивали реакционную смесь при температуре от 0°С до КТ в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС и 'Н ЯМР подтверждали завершение реакции. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта диазокетона. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,43 (5, 1Н), 8,20-8,23 (ά, 1= 7,5, 2Н), 8,08-8,15 (т, 3Н), 7,86 (ά, 1 = 7,8, 1Н), 6,0 (5, 1Н), 2,68 (5, 3Н) ррт.
Стадия е. Растворяли диазокетон в уксусной кислоте (50 мл) и добавляли НВг (1,1 экв., 48% водный раствор), перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали с получением соединения 2 (4,5 г).
Стадия Г. К раствору Н-СЬ/Ю-пролина (3,59 г, 14,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и ДМФ (50 мл) добавляли диизопропилэтиламин (6,0 мл, 36 ммоль) и 2 (4,5 г, 12 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель и экстрагировали продукт в дихлорметане (3х), промывали NаΉСО3 (200 мл) и солевым раствором, сушили №^О4. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали на колонке с оксидом кремния (гексатРЮАс = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 3 (1,2 г). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 543,2 (М+Н)+.
Стадия д. К раствору соединения 3 (1,2 г, 2,2 ммоль) и ТЭА (2,18 мл, 13,2 ммоль) в ДХМ при -78°С добавляли ΤΜδ-ОТГ (0,8 мл, 4,4 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при нагревании до КТ в течение ночи добавляли РТТ (910 мг, 2,42 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч и гасили раствором NаΉСО3. Разделяли смесь в воде и СН2С12 (3х), промывали органическую фазу солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 4 (1,37 г).
Стадия Н. К раствору Ν-Вос-Ь-пролина (568 мг, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ΌΙРΕА (0,54 мл, 3,3 ммоль) и соединение 4 (1,37 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель и экстрагировали продукт в дихлорметане (3х), промывали NаΉСО3 (200 мл) и солевым раствором, сушили №^О4. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали на колонке с оксидом кремния (гексан/ΕΐОАс = 1/1 (об./об.)) с получением соединения 5 (900 мг, выход 54%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 756,3 (М+Н)+.
Стадия ΐ. К раствору соединения 5 (900 мг, 1,19 ммоль) в о-ксилоле (20 мл) в трубке, стойкой к давлению, добавляли ацетат аммония (2,75 г, 35,7 ммоль) и триэтиламин (5 мл, 35,7 ммоль). Герметизировали трубку и нагревали до 140°С в течение 1,5 ч, охлаждали до КТ. Удаляли летучие компоненты в вакууме и разделяли остаток в воде и СН2С12, сушили органическую фазу, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (гексан:ЭА:МеОН = 5:5:1) с получением соединения 6 в виде желтого остатка (630 мг, выход 74%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 716,3 (М+Н)+.
Стадия р К раствору соединения 6 (630 мг, 0,88 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ТРА (5 мл). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч; удаляли ТРА с получением соли ТРА, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия к. К раствору соли ТРА (550 мг, 0,88 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли У-Мос-Р-Уа1-ОН (308 мг, 1,76 ммоль), НАТИ (502 мг, 1,32 ммоль) и ΩΡΕΆ (871 рл, 5,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН = 9,8/0,2 (об./об.)) с получением соединения 7 (500 мг, выход 74%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 773,3 (М+Н)+.
Стадия 1. К раствору соединения 7 (500 мг, 0,647 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рй/С (50 мг) и несколько капель конц. НС1, продували Н2. Встряхивали реакционную смесь во встряхивателе под дав- 37 024853 лением, равным 60 рз1, в течение 48 ч. Смесь фильтровали через ΟΕΟΤΕ™ и концентрировали; очищали остаток на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = 8/2 (об./об.)) с получением свободного амина (300 мг).
Стадия т. К раствору свободного амина, полученного на стадии 8а (100 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли Ν-Мое-Э-РНд-ОН (43 мг, 0,204 ммоль), ΉΑ/Γυ (60 мг, 0,157 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (155 рл, 0,942 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 8 (33 мг), в котором К представляет собой метильную группу. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 830,3 (М+Н)+.
Дополнительные Примеры. Аналогично, взяв навеску свободного амина, полученного на стадии 8а и заменив Ν-Вое-В-РБд-ОН на Ν-Мое-В-РБд-ОН на стадии Ъ, представленной выше, получали соответствующий Вое аналог 9 (75 мг). ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ: 872,4 (М+Н)]+.
Брали навеску соединения 9 (70 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (15 мл) и обрабатывали ΤΤΑ (4 мл). Получали соответствующий не содержащий Вое продукт, полученный в виде соли ΤΤΑ.
К раствору соли ΤΤΑ в ТГФ (10 мл) добавляли ПИРА (132 рл, 0,8 ммоль) и ΟΏΙ (39 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции (определенного при помощи ЖХ-МС). К раствору добавляли гидрохлорид метиламина (54 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли растворитель и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 10 (12 мг). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 829,4 (М+Н)+.
Пример 10 - синтез соединений формулы Нт
Стадия а. В соответствии со схемой 10-1 смесь гидрохлорида метил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-карбоксилата (4,28 г, 18,8 ммоль), метилового эфира 3,4,5-трифторбензойной кислоты (3,8 г, 20 ммоль) и К2НРО4 (17,0 г, 98 ммоль) в 60 мл ДМСО перемешивали при 80°С в течение 8 ч. После охлаждения полученную смесь разделяли в 800 мл ΕΐОΑе и 800 мл Н2О. Промывали органический слой Н2О, затем солевым раствором и сушили (№28О4). После концентрирования очищал остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.), от 3/1 до 1/1) с получением соединения 1 (4,1 г, выход 60%) в виде светло-желтого твердого вещества. *Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,80-7,88 (т, 2Н), 7,48-7,62 (т, 2Н), 7,13 (й, 1Н), 4,55 (з, 2Н), 3,91 (з, 3Н), 3,90 (з, 3Н), 3,58 (ΐ, 2Н), 3,04 (ΐ, 2Н) ррт.
Стадия Ъ. К раствору соединения 1 (2,0 г, 5,53 ммоль) и хлорйодметана (5,86 г, 33,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С через канюлю в течение 20 мин добавляли БОЛ (предварительно охлажденный до 78°С, свежеприготовленный из 10 мл диизопропиламина и 26,5 мл 2,5М раствора н-ВиБ1 в гексане в 40 мл ТГФ). Перед гашением смеси при помощи добавления по каплям 12 мл смеси АсОН/ТГФ (об./об., 1/1) перемешивали реакционную смесь в течение двух ч при -78°С. Полученную смесь нагревали и разделяли в ΕΐОΑе и насыщенном растворе №11СО3. Промывали органический слой Н2О и сушили №28О.|. После концентрирования очищали остаток при помощи колоночной флэш-хроматографии (оксид кремния, гексан/этилацетат, об./об., 4/1) с получением соединения 2 (1,19 г, выход 54%) в виде коричневого твердого вещества. !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,76-7,81 (т, 2Н), 7,42-7,56 (т, 2Н), 7,20 (й, 1Н), 4,69 (з, 2Н), 4,61 (з, 2Н), 4,57 (з, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,07 (ΐ, 2Н) ррт.
Стадия с. Растворяли соединение 2 (1,19 г, 2,99 ммоль), Ν-Вое-Б-иролин (1,65 г, 7,64 ммоль), ΚΙ (1,27 г, 7,65 ммоль) и ПИРА (1,32 мл, 7,63 ммоль) в Ο4^Ν (15,3 мл). Затем нагревали реакционную смесь до 50°С в масляной бане в течение 4 ч и охлаждали до КТ. Удаляли растворитель в вакууме и разделяли неочищенное вещество в ΕΐОΑе (20 мл) и Н2О (10 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой в ΕΐОΑе (2 х 20 мл). Объединенные слои ΕΐОΑе сушили ^28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной флэшхроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (градиент от 2/1 до 1/1 (об./об.)) с получением 3 в виде желтого твердого вещества (1,1 г, выход 49%).
Стадия й. Растворяли соединение 3 (1,0 г, 1,32 ммоль), NН4ОΑе (2,89 г, 39,6 ммоль), ТЭА (5,52 мл,
- 38 024853
96,6 ммоль) в ксилоле (6,6 мл). Затем нагревали реакционную смесь в герметизированной трубке до 140°С на масляной бане в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ. Добавляли ЕЮАс и Н2О и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали в ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединенные слои ЕЮАс сушили Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (градиент от А до 0/1 (об./об.)) с получением соединения 4 в виде желтого твердого вещества (0,7 г, выход 74%).
Стадия 5.Навеску соединения 4 (0,50 г, 0,70 ммоль), растворенную в диоксане (2 мл), при перемешивании обрабатывали 4М раствором НС1 в диоксане (14,3 мл, 57,3 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и сушили остаток в вакууме с получением соли НС1, которую далее применяли без дополнительной очистки. Соль НС1 (50 мг, 0,097 ммоль) и Ν-Мос-Ьвалин (34 мг, 0,194 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). К смеси добавляли Э1РЕА (0,2 мл, 1,16 ммоль) и ЭМТММ (53,6 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи концентрировали реакционную смесь и очищали остаток при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 5 (9,3 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц) δ 8,18 (1Н, 8), 7,52-6,99 (7Н, т), 5,35-5,27 (1Н, т), 5,19-5,11 (2Н, т), 4,33 (2Н, 8), 4,25-4,19 (2Н,т), 4,03-3,95 (3Н, т), 3,90-3,80 (2Н, т), 3,70-3,65 (6Н, 8), 3,50-3,45 (2Н, т), 3,00-2,95 (2Н, т), 2,40-1,98 (12Н, т), 0,99-0,88 (12Н, т) ррт. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 830,4 (М+Н)+.
Пример 11 - синтез соединений формулы Ус
Стадия а. В соответствии со схемой 11-1 к раствору бромида 1 (2,0 г, 4,2 ммоль, полученного в представленных условиях) в диоксане (60 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (4,32 г, 17 ммоль), Рб(РРЙ3)4 (0,49 г, 0,42 ммоль) и ацетат калия (2,06 г, 21 ммоль) в атмосфере азота. Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 5 ч, затем разбавляли этилацетатом (150 мл). Промывали органическую фазу Н2О (20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Дополнительно очищали остаток при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = от А до 0/1 (об./об.)) с получением соединения 2 (1,73 г, выход 79%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 523,3 (М+Н)+.
Стадия Ъ. Смесь трифлата 2-хинолинола 3 (0,72 г, 1,4 ммоль), сложного эфира бороновой кислоты 2 (0,73 г, 1,4 ммоль), Рб(брр1)С12-ДХМ (114 мг, 0,14 ммоль) в 2М растворе (2,8 мл) и диоксане (5,6 мл) трижды подвергали процессу дегазирования и повторного заполнения азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли ТГФ, затем фильтровали через подложку СЕЫТЕ™ Концентрировали фильтрат и очищали неочищенный продукт при помощи флэш-хроматографии (ННцОН/ацетонитрил/этилацетат, 1:8:100) с получением чистого продукта 4 (0,80 г, выход 75%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 759,4 (М+Н)+.
Стадия с. В раствор соединения 4 (0,80 г, 1,5 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) при КТ медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали насухо. Неочищенный продукт сушили в вакууме с получением соли ТРА, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (Е81): т/ζ 659,3 (М+Н)+.
Стадия б. К смеси соли ТРА (69,1 мг, 0,11 ммоль), полученной в результате представленной выше реакции, в ДМФ (3 мл) добавляли Э1РЕА (0,23 мл, 1,4 ммоль), затем Ь-М-метоксикарбонил-(4-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)глицин (30 мг, 0,14 ммоль) и НАТИ (52 г, 0,14 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь медленно по каплям при перемешивании добавляли в Н2О. Полученный осадок собирали при помощи фильтрования. Неочищенный продукт очищали при помощи пре- 39 024853 паративной ВЭЖХ с получением продукта 5 (34,5 мг). 'Н ЯМР (СЭС13. 300 МГц) δ 7,90 (т, 1Н), 7,80-7,60 (т, 4Н), 7,5 (т, 2Н), 7,36 (Д, 1Н), 7,10 (ЬгоаД 8, 2Н), 7,56 (Д, 1Н), 7,44 (Д, 1Н), 5,28 (т, 2Н), 4,54 (!, 1Н), 4,42 (!, 1Н), 4,10-3,93 (т, 7Н), 3,68 (т, 7Н), 3,42 (т, 2Н), 3,00-2,22 (т, 8Н), 2,08 (т, 5Н), 1,80-1,40 (4Н), 1,10-0,90 (т, 6Н) ррт. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 858,4 (М+Н)+.
Стадия е. Раствор соединения 5 (37,7 мг, 0,044 ммоль), ΌΌΟ (10,0 мг, 0,044 ммоль) в 6 мл бензола кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 6 (23 мг) в виде желтого порошка. 'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,40-7,40 (т, 10Н), 7,22 (8, 1Н), 5,60-5,40 (т, 3Н), 5,30 (т, 2Н), 4,604,40 (т, 2Н), 4,20-3,80 (т, 6Н), 3,70 (т, 7Н), 3,44 (т, 3Н), 2,50-2,00 (т, 13Н), 1,10-0,92 (т, 6Н) ррт. ЖХМС (ΕδΙ): т/ζ 856,4 (М+Н)+.
Согласно способам и условиям, описанным на схеме 11-1, при замене соединения 1 на соединение 1а получали соединение 6а. 'Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 9,21-9,18 (т, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 8,56-8,50 (т, 3Н), 8,26-8,19 (т, 3Н), 8,10-8,07 (т, 1Н), 5,32-5,25 (т, 2Н), 4,34-4,24 (т, 2Н), 4,13-4,06 (т, 2Н), 3,95-3,89 (т, 4Н), 3,67 (8, 6Н), 3,24-3,09 (т, 6Н), 2,65-2,10 (т, 12Н), 1,60-1,30 (т, 4Н), 1,01-0,91 (т, 6Н) ррт; ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 872,4 (М+Н)+.
Пример 12 - дополнительные схемы синтеза соединений согласно настоящему изобретению
- 40 024853
Схема 12-2
Схема 12-3
Схема 12-4
Схема 12-5
- 41 024853
Стадия а. В соответствии со схемой 12-8 смесь этил 4-бром-2-метилбензоата (1,0 г, 4,11 ммоль) и ΝΒδ (1,15 г, 6,46 ммоль) в СС14 (13,7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Отфильтровывали белый осадок и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением желтой маслянистой жидкости 1 (1,47 г), которая содержала примерно 25% непрореагировавших исходных веществ, что определяли в результате ЖХ/МС. Неочищенное вещество применяли без дополнительной очистки.
Стадия Ь. Неочищенный сложный эфир 1 (4,11 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (13,7 мл) и к раствору добавляли 4-броманилин (0,85 г, 4,93 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждали до КТ. Добавляли Н2О (150 мл) и нейтрализовали твердым №-ьСО3 до рН 7. Экстрагировали водный раствор в этилацетате (3 х 100 мл) и сушили органические слои №АО3. фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали неочищенное вещество при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (градиент от 12/1 до 10/1) для удаления побочных продуктов, затем чистым этилацетатом с получением коричневого твердого вещества 2 (0,54 г, выход 36%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,79-7,69 (т, 3Н), 7,68-7,67 (т, 2Н), 7,65-7,52 (т, 2Н), 4,82 (т, 2Н) ррт.
Стадия с. Смесь соединения 2 (0,54 г, 1,46 ммоль), диборана пинаколина (0,82 г, 3,22 ммоль), КОАс (0,86 г, 8,76 ммоль) и Рб катализатора (0,12 г, 0,15 ммоль) в диоксане (28 мл) нагревали при 110°С в течение 30 ч. Охлаждали реакционную смесь до КТ и разбавляли Н2О. Экстрагировали водный слой в эти- 42 024853 лацетате и сушили органический слой №2801- фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали неочищенное вещество при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом с получением темно-желтого твердого вещества 3 (0,49 г, выход 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 7,90-7,70 (т, 7Н), 4,81 (5, 2Н), 1,40-1,20 (т, 24Н) ррт.
Стадия ά. Смесь соединения 3 (400 мг, 0,87 ммоль), йодимидазольного соединения 4 (630 мг, 1,73 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (200 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (311 мг, 2,25 ммоль) в ДМСО (10 мл) и Н2О (3,5 мл) нагревали при 100°С в течение 14 ч. Охлаждали реакционную смесь до КТ и разбавляли Н2О и экстрагировали в дихлорметане. Сушили объединенные органические слои ^128()1, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали неочищенное вещество при помощи флэш-хроматографии (этилацетат/метанол = 97/3 (об./об.)) с получением 5 (357 мг, выход 61%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,95-6,90 (т, 9Н), 4,95(т, 2Н), 3,41 (т, 4Н), 2,95 (т, 2Н), 2,28-1,85 (т, 6Н), 1,50 (5, 9Н), 1,48 (5, 9Н) ррт.
Стадия е. К перемешиваемой суспензии соединения 5 (40 мг, 0,059 ммоль) в ТГФ (0,6 мл) при КТ добавляли 4Н раствор НС1 в 1,4-диоксане (0,6 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме с получением соли НС1 (37 мг, выход 100%), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ: [(М+2Н)/2]+ 478,5.
Стадия Г. К перемешиваемому раствору соли НС1, полученной ранее (37 мг, 0,059 ммоль) и Νметоксикарбонил-Ь-валина (22,6 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли НАТИ (49 мг, 0,13 ммоль), затем диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,59 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, которые очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения 6 (6,4 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭСЬ, 300 МГц) δ 7,95-7,20 (т, 9Н), 5,20 (т, 2Н), 4,40-3,61 (т, 6Н), 3,34 (5, 6Н), 3,20-1,90 (т, 12Н), 0,95 (άά, 6Н), 0,90 (άά, 6Н). ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ: [М-Н]- 793.
Стадия д. Аналогично, в соответствии с представленными способами получали шестичленные аналоги (2а, 2Ь, 2с) соединения 2. Соединения 2а, 2Ь и 2с также были превращены в соответствии с аналогичными описанным выше способами и условиями синтеза в соответствующие аналоги соединения 6.
Стадия а. В соответствии со схемой 12-9 к этилпирувату (24,4 г, 23,4 мл, 210 ммоль) по при 0°С каплям добавляли Н2О2 (35%, 13,6 г, 13,6 мл, 140 ммоль), затем перемешивали в течение 5 мин. К смеси 6бромбензотиазола (10,0 г, 46,7 ммоль) в Н2О (45 мл) и Н28О4 (13,7 г, 7,5 мл, 140 ммоль) при 0°С немедленно добавляли свежеприготовленную смесь этилпирувата и Те8О4 7Н2О (38,9 г, 140 ммоль) в Н2О (90 мл). Полученную смесь выдерживали при 0°С и перемешивали при КТ в течение ночи. К смеси дополнительно добавляли Н28О4 (27,4 г, 15,0 мл, 280 ммоль), затем свежеприготовленную смесь этилпирувата (28,8 г этилпирувата, 46,8 мл, 420 ммоль и Н2О2 35%, 27,2 г, 27,2 мл, 280 ммоль) и Те8О4 7Н2О (77,8 г, 280 ммоль) в Н2О (180 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 7,5 ч к реакционной смеси добавляли избыток льда и доводили рН до 10-11 при помощи 2,0М раствора КОН. Основную смесь экстрагировали в ПОАс (5 х 300 мл), сушили объединенные органические слои №28О4, фильтровали и концентрировали в роторном испарителе с получением желтой маслянистой жидкости. Неочищенный продукт 1 применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ: (М+1)+ 288.
Стадия Ь. К неочищенной смеси соединения 1 (~46,7 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли КОН (25,2 г, 450 ммоль). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 3 ч все летучие вещества удаляли в роторном испарителе с получением коричневого твердого вещества. Коричневое твердое вещество растворяли в Н2О (200 мл), затем экстрагировали в ПОАс (3 х 200 мл). Доводили рН водной фазы до 3-4 при помощи 10% раствора НС1 и экстрагировали в ПОАс (5 х 200 мл). Объединенные органические слои сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в роторном испарителе с получением со- 43 024853 единения 2 в виде желтого твердого вещества (9,66 г, выход 80%) ЖХ-МС (Е81) т/ζ (М+1)+ 260.
Стадия с. К смеси соединения 2 (1,43 г, 5,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) при КТ медленно добавляли оксалилхлорид (14,0 г, 9,5 мл, 110 ммоль), затеем одну каплю ДМФ. После перемешивания полученной смеси при КТ в течение ночи (15 ч) удаляли все летучие вещества в роторном испарителе. Неочищенную смесь применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия б. К раствору 6-бромбензотиазол-2-карбонилхлорида 2 (~5,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С по каплям добавляли свежеполученный раствор диазометана (примерно 16,6 ммоль раствора диазометана, полученный из 25,1 ммоль 4-Ы^-триметилбензолсульфонамида). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до КТ. После продолжения перемешивания при КТ в течение 2,5 ч удаляли все летучие вещества в роторном испарителе. Неочищенную смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия е. К смеси 1-(6-бромбензотиазол-2-ил)-2-диазоэтанона, полученного выше (~5,5 моль), в АсОН (30 мл) при КТ медленно добавляли водный раствор НВг (48%, 0,69 мл, 6,1 ммоль). Полученную смесь дополнительно перемешивали при КТ в течение 2 ч. Удаляли все летучие вещества в роторном испарителе с получением темного твердого вещества. Неочищенную смесь дополнительно очищали при помощи выпаривания азеотропа с толуолом в роторном испарителе (15 мл х 2). Получали соединение 3 в виде темно-коричневого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия £. К неочищенной смеси 2-бром-1-(6-бромбензотиазол-2-ил)этанона (~5,5 ммоль) в ΟΠ3ΟΝ (50 мл) добавляли 1-трет-бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,31 г, 6,1 ммоль), затем при КТ добавляли Э1РЕЛ (2,14 г, 2,69 мл, 16,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, затем гасили Н2О. Экстрагировали смесь в ЕЮАс (3 х 50 мл), затем объединенные органические фазы промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. Очищали неочищенную смесь при помощи колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/ЕЮАс = от 6:1 до 4:1 (об./об.) с получением титульного соединения в виде коричневого твердого вещества (297 мг, 12% выход 4 стадий из соединения 2). ЖХ-МС (Е81) т/ζ: (М+Н)+ 493.
Стадия д. К раствору (8)-2-(2-(6-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-2-оксоэтил) 1-трет-бутилпирролидин1,2-дикарбоксилата 4 (297 мг, 0,63 ммоль) в ксилоле (5,0 мл) добавляли КН4ОАС (488 мг, 6,32 ммоль). Полученную смесь нагревали при 145°С в течение 2 ч, затем удаляли весь растворитель в роторном испарителе с получением неочищенной смеси, которую подвергали колоночной хроматографии, элюируя смесью гексашЕЮАс (отношение от 1:1 до 0:1). Получали соединение 5 в виде коричневого твердого вещества (65 мг, 23%). ЖХ-МС (Е81) т/ζ: (М+Н)+ 451.
Стадия 1т Смесь соединения 5 (43 мг, 0,1 ммоль), соединения 6 (44 мг, 0,1 ммоль, получено в соответствии с представленным выше описанием), Рб(брр£)С12 (4 мг, 5 цмоль) и №-ьСО3 (35 мг, 0,33 ммоль) в диоксане/Н2О (2,0 мл/0,4 мл) продували Ν2.
Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч, затем разбавляли Н2О. Реакционную смесь экстрагировали в ЕЮАс и сушили объединенные органические слои №28О4, фильтровали и концентрировали в роторном испарителе. Очищали неочищенную смесь при помощи колоночной хроматографии, элюируя смесью гексашЕЮАс = 1:3 (об./об.) с получением соединения 7 в виде желтого твердого вещества (60 мг, выход 60%). ЖХ-МС (Е81) т/ζ: (М+Н)+ 683; (М-Н)- 681.
Стадия ΐ. К неочищенному раствору соединения 7 (717 мг, 1,056 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при КТ добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 10 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем удаляли все летучие вещества в роторном испарителе с получением желтого твердого вещества. Промывали желтое твердое вещество диэтиловым эфиром (2 х 10 мл), затем дополнительно сушили в роторном испарителе с получением желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Незащищенный свободный амин, полученный выше (48 мг, ~0,1 ммоль) растворяли в ΡΕΥΝ (1,0 мл), обрабатывали Ν-метоксикарбонил-Ь-валином (35 мг, 0,2 ммоль), НАТИ (76 мг, 0,2 ммоль) и Э1РЕА (52 мг, 65 цл, 0,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч, затем удаляли весь растворитель в роторном испарителе с получением неочищенной смеси. Очищали неочищенную смесь при помощи препаративной ВЭЖХ с градиентным элюированием водой и СН3СН причем выделенное соединение обладало -80% чистотой. Продукт дополнительно очищали при помощи препаративной ТСХ, элюируя ЕЮАс, содержащем 5% ΝΚ-ОН, с получением продукта 8 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСк) δ 8,12 (Ьг δ, 1Н), 7,587,84 (т, 5Н), 7,28-7,46 (т, 4Н), 5,38-5,58 (т, 4Н), 4,36-4,42 (т, 2Н), 3,87-3,98 (т, 2Н), 3,71 (δ, 3Н), 3,69 (δ, 3Н), 2,10-2,40 (т, 2Н), 1,20-1,40 (т, 8Н), 0,81-0,91 (т, 12Н). ЖХ-МС (Е81) т/ζ: (М+Н)+ 795.
Биологическая активность
Биологическую активность соединений согласно настоящему изобретению определяли с использованием анализа репликона ВГС. Линию клеток 1Ь_НиН-Гис/Нсо-ЕТ, устойчиво экспрессирующую бицистронный репликон генотипа 1Ь в клетках Ний 7, приобретали в КеВЫкои СМВН. Данную линию клеток использовали для тестирования ингибирования соединениями с использованием показания активно- 44 024853 сти фермента люциферазы в качестве измерения ингибирования соединениями уровней репликонов. На 1 День (день после высевания) каждое соединение добавляли в трех повторностях к клеткам. Планшеты инкубировали в течение 72 ч перед проведением анализа люциферазы. Активность фермента измеряли с применением набора ВпдЫ-О1о (номер по каталогу Е2620), изготовленного Рготеда СогрогаБоп. Следующее уравнение использовали для получения контрольного значения в процентах для каждого соединения.
% Контроль = (Среднее значение соединения/Средний контроль) х 100
Значение ЕС50 определяли с использованием ОгарПРай Рп5т и следующего уравнения:
Υ = Минимальное значение + (Максимальное значение - Минимальное значение)/ (1+10Л((Ьод1С50-Х)хНаклон))
Значения ЕС50 соединений повторяются несколько раз в анализе репликона. Примеры соединений описанного изобретения показаны в табл. 1 и 2. Табл. 1 включает ингибирующую активность многих соединений в отношении ВГС 1Ь. Кроме того, приведены результаты масс-спектрометрии. В табл. 2 приведены дополнительные примеры соединений согласно настоящему изобретению. Биологическая активность обозначена *, **, *** или ****, что соответствует диапазонам ЕС50, равным >1000 нМ, 999-10 нМ, 9,9-1 нМ или <1 нМ соответственно.
Фармацевтические композиции
В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединения согласно настоящему изобретению. В первом варианте реализации указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей и, необязательно, другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты. Указанные наполнители известны специалисту в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, основные соединения, такие как свободные основания. Полное описание фармацевтически приемлемых наполнителей и солей можно найти в Реттд1оп'5 РПагтасеиБса1 8тепсе5, 1811 ЕйШоп (Еа51оп, Репп5у1уата: Маск РиЬ115Ыпд Сотрапу, 1990).
В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут находиться в форме твердых, полужидких и жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, кремы, мази, лосьоны и т.д., предпочтительно в дозированной лекарственной форме, подходящей для однократного введения точной дозы. Композиции будут содержать эффективное количество выбранного лекарственного средства в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, кроме того, могут содержать другие фармацевтические агенты, адъюванты, разбавители, буферы и т.д. Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, включая изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанного соединения, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Для твердых композиций, традиционные нетоксичные твердые носители включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и т.д. Композиция для перорального введения будет, как правило, находиться в форме таблетки, капсулы, гелевой капсулы (5оПде1), неводного раствора, суспензии или сиропа. Таблетки и капсулы представляют собой предпочтительные формы для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения, как правило, будут содержать один или более широко используемых носителей, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Как правило, также добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. При применении жидких суспензий активный агент может быть комбинирован с эмульгаторами и суспендирующими агентами. При необходимости, ароматизаторы, красители и/или подсластители также могут быть добавлены. Другие возможные компоненты для включения в состав для перорального применения в настоящем описании включают, но не ограничиваются ими, консерванты, суспендирующие агенты, загустители и т.д.
В соответствии с двенадцатым аспектом настоящего изобретения предложено применение соединений согласно настоящему изобретению при получении лекарственного средства.
В первом варианте реализации двенадцатого аспекта указанное лекарственное средство предназначено для лечения гепатита С.
В соответствии с тринадцатым аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения гепатита С, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, возможно в фармацевтической композиции. Фармацевтически или терапевтически эффективное количество композиции будет доставлено указанному субъекту. Точное эффективное количество будет варьировать от субъекта к субъекту и будет зависеть от вида, возраста, объема и здоровья субъекта, характера и степени вылечиваемого состояния, рекомендаций лечащего врача и лекарственных средств или комбинации лекарственных средств, выбранных для введения. Таким образом, эффективное количество для данной ситуации может быть определено путем прове- 45 024853 дения стандартного исследования. Субъекту может быть введено столько доз, сколько необходимо для уменьшения и/или облегчения признаков, симптомов и причин рассматриваемого расстройства или осуществления любого другого необходимого изменения биологической системы. Специалист в области лечения указанных заболеваний сможет без проведения лишнего исследования и на основании личных знаний и описания данной заявки определить терапевтически эффективное количество соединений согласно настоящему изобретению для данного заболевания.
Комбинированная терапия
Соединения согласно настоящему изобретению и их изомерные формы, и фармацевтически приемлемые соли подходят для лечения и предупреждения инфекции ВГС отдельно или при применении в комбинации с другими соединениями, прицельно воздействующими на вирусные или клеточные элементы или функции, включенные в жизненный цикл ВГС. Классы соединений, подходящих согласно настоящему изобретению могут включать, без ограничения, все классы противовирусных препаратов ВГС. Для видов комбинированной терапии механистические классы агентов, которые могут подходить при комбинировании с соединениями согласно настоящему изобретению, включают, например, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, ингибиторы Ν84Β и лекарственные средства, функционально ингибирующие внутренний сайт связывания рибосомы (ΙΚΕδ), и другие лекарственные средства, ингибирующие связывание ВГС с клетками или проникновение вируса, трансляцию РНК ВГС, транскрипцию РНК ВГС, репликацию или созревание ВГС, сборку или высвобождение вируса. Конкретные соединения в данных классах, подходящие согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, макроциклические, гетероциклические и линейные ингибиторы протеазы ВГС, такие как телапревир (1е1аргеуп) (УХ-950), боцепревир (Ьосергеуп) (8СН-503034), нарлапревир (паг1аргеуп) (8СН-900518), ΙΤΜΝ-191 (К.-7227), ТМС-435350 (также известный как ТМС-435), МК-7009, ΒΙ-201335, ΒΙ-2061 (силупревир (сПиргеуп)), ΒΜδ-650032, АСН1625, АСН-1095 (ингибитор кофактора протеазы Ν84Α ВГС), УХ-500, УХ-813, РНХ-1766, РНХ2054, ΙΌΧ-136, ГОХ-316, АВТ-450 ЕР-013420 (и родственные соединения) и УБУ-376; нуклеозидные ингибиторы полимеразы (репликазы) ВГС, подходящие согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, Κ7128, Р81-7851, ГОХ-184, ГОХ-102, Κ1479, υΝΧ-08189, Р81-6130, ΡδΙ-938 и Р81879, и различные другие нуклеозидные и нуклеотидные аналоги и ингибиторы ВГС, включая (но не ограничиваясь ими) получаемые в виде 2'-С-метил модифицированных нуклеозидов (нуклеотидов), 4'-аза модифицированных нуклеозидов (нуклеотидов) и 7'-деаза модифицированных нуклеозидов (нуклеотидов). Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы (репликазы) ВГС, подходящие согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ВГС-796, ВГС-371, УСН-759, УСН-916, УСН-222, ΑΝΑ-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, РР-00868554, ΒΙ-207127, 08-9190, А-837093, 1ΚΤ-109, ОЬ-59728 и ОЬ-60667.
Кроме того, ингибиторы Ν85Α согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с антагонистами циклофилина и иммунофилина (например, без ограничения, соединения ΌΕΒΙΟ, ΝΜ811, а также циклоспорин (сусйкрогше) и его производные), ингибиторами киназ, ингибиторами белков теплового шока (например, Н8Р90 и Н8Р70), другими иммуномодулирующими агентами, которые могут включать, без ограничения, интерфероны (-альфа, -бета, -омега, -гамма-, -лямбда или синтетические), такие как Интрон Α™ (ΙπΙιόπ А™), Роферон-А™ (КоГегоп-Α™), Канферон-А300™ (СапГегоп-А300™), Адваферон™ (ЛйуаГегоп™). Инферген™ (1пГегдеп™), Гумоферон™ (НитоГегоп™), Сумиферон МР™ (8иппГегоп МР™), Альфаферон™ (ΑΓ^ιό^™), ΙΡΝ-β™, Ферон™ (Регоп™) и т.д.; дериватизированные полиэтиленгликолем (пегилированные) соединения интерферона, такие как ПЕГ интерферон-а-2а (Пегасис™ (Редакук™)), ПЕГ интерферон-а-2Ь (ПЕГИнтрон™ (РЕ01йгоп™)), пегилированный 1РЫ-а-соп1 и т.д.; составы длительного действия и производные соединения интерферона, такие как соединенный с интерфероном альбумин, Альбуферон™ ^№^61^™), Локтерон™ (Ьос1егоп™) и т.д.; интерфероны с различными типами систем контролируемой доставки (например, IΤСΑ-638, омега-интерферон, доставляемый посредством подкожной системы доставки ΌυΚΟδ™); соединения, стимулирующие синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод (геккцптой) и т.д.; интерлейкины; соединения, усиливающие развитие ответа Т-хелперов 1 типа, такие как 8СУ-07 и т.д.; агонисты То11-подобных рецепторов, такие как Ср0-10101 (актилон (асШоп)), изоторабин (1ко1огаЫпе), ΑΝΑ773 и т.д.; тимозин α-1 (йутокш α-1); ΑΝΑ-245 и АНА-246; гистамина дигидрохлорид; пропагерманиум (ргорадегтатит); тетрахлордекаоксид; амплиген (атрЬдеп); 1МР-321, ΚΚΝ-7000; антитела, такие как сивасир (щуасп), ХТЬ-6865 и т.д. и профилактические и терапевтические вакцины, такие как Инновак С (1ппоуас С), ВГС Е1Е2/МР59 и т.д. Кроме того, любой из выше описанных способов, включающих введение ингибитора Ν85Α, агониста рецепторов интерферона типа I (например, ΙΡΝ-α) и агониста рецепторов интерферона типа II (например, ΙΡΝ-γ) может быть дополнен введением эффективного количества антагониста ΤΝΡ-α. Типичные не ограничивающие антагонисты ΤΝΡ-α, которые подходят для применения в указанных видах комбинированной терапии, включают ЭНБРЕЛ™ (ΗΝΒΚΗΙ.1 'У РЕМИКЕЙД™ (ΚΗ\1ΚΆυΗ™) и ХУМИРУ™ (НШ М^™).
Кроме того, ингибиторы Ν85Α согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации
- 46 024853 с противопротозойными средствами и другими противовирусными препаратами, считающимися эффективными в лечении инфекции ВГС, такими как, без ограничения, пролекарство нитазоксанид. Нитазоксанид можно применять в качестве агента в комбинации с соединениями, описанными согласно настоящему изобретению, а также в комбинации с другими агентами, подходящими для лечения инфекции ВГС, такими как пегинтерферон альфа-2а и рибаварин (см., например, Кокк1дпо1, ЕР. апй КееГГе, Е.В., РиЮге ΜίαοΜοΙ. 3:539-545, 2008).
Ингибиторы Ν85Α согласно настоящему изобретению также можно применять с альтернативными формами интерферонов и пегилированными интерферонами, рибавирином или его аналогами (например, тарабаварином, левовироном), микро-РНК, соединениями малых интерферирующих РНК (например, 8ΙΚΡΕΕΧ-140-Ν и т.д.), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными агентами и другими ингибиторами Ν85Α. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле ВГС включают ингибиторы геликазы Ν83; ингибиторы кофактора Ν84Α; ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как Ι8Ι8-14803, ΑνΙ-4065 и т.д.; кодируемую вектором короткую шпилечную РНК (πωΚΝΑ); специфичные к ВГС рибозимы, такие как гептазим, ΚΡΙ, 13919 и т.д.; ингибиторы проникновения, такие как Хепекс-С (НереХ-С), НЮНах-НерС и т.д.; ингибиторы альфаглюкозидазы, такие как селгосивир (се1док1уп), ИТ-231В и т.д.; ΚΡΕ-02003002 и ВIVN 401, и ингибиторы ИМФДГ (инозинмонофосфатдегидрогеназы). Другие иллюстративные ингибирующие ВГС соединения включают соединения, описанные в следующих публикациях: патент США 5807876; патент США 6498178; патент США 6344465; патент США 6054472; АО 97/40028; АО 98/40381; АО 00/56331, АО 02/04425; АО 03/007945; АО 03/010141; АО 03/000254; АО 01/32153; АО 00/06529; АО 00/18231; АО 00/10573; АО 00/13708; АО 01/85172; АО 03/037893; АО 03/037894; АО 03/037895; АО 02/100851; АО 02/100846; ЕР 1256628; АО 99/01582; АО 00/09543; АО 02/18369; АО 98/17679, АО 00/056331; АО 98/22496; АО 99/07734; АО 05/073216, АО 05/073195 и АО 08/021927.
Кроме того, комбинации, например, рибавирина и интерферона, могут быть введены в виде сложной комбинированной терапии совместно по меньшей мере с одним из соединений согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и включает известные и новые соединения, и комбинации биологически активных веществ (см. 81гайег, О.В., АпдВв Т., ТЬотак, ΌΧ. апй 8ее£Г, Ь.В., ΑΑ8ΕΌ Ρι^ί^ Сшйейпек. 1-22, 2009 и Μаηη5, Μ.Ρ., Рок1ег, С.К., КосккйоЬ, !К., 2еи/ет, 8., 2оиНт, Р. апй НоидВЮп, Μ., ШВие Ке\ае\ук Эгид О1ксоуегу. 6:991-1000, 2007, ΡаΜοΐкку, ΧΜ., СВеуаВе/, 8. апй ΜсНиΐсЬ^η5οη, ЕС., Сак1гоеп1его1оду. 132:179-1998, 2007, ЬтйепЬасЬ, В.Э. апй Шсе, С.М., №1иге 436:933-938, 2005, К1еЬ1, В.\к КийепЬасЬ, А., 8а1акк1й1к, Κ., ОаиЬ, Н. апй Негде!, Т., Апйу1га1 СВетМгу & СЬетоЮегару. 16:69-90, 2005, Веаийеи, ΡΧ., Сиггеп! Ор1пюп т Шуекйдайопа1 Эгидк. 8:614-634, 2007, Κίιιι, 8-1., К1т, ЛН., К1т, Υ-С., Вт, Н-8. апй ОЬ, А-Е, ТЬе 1оигпа1 оГ Вю1одюа1 СВет1к1гу, 48:50031-50041, 2004, ОкатоЮ, Т., МкЫтига, Υ., Ыйтига, Т., 8и/икк К., Μ^уати^а, Т., 8и/и1й, Т., Μο^^^κЬ^, К. апй Μаΐκии^а, Υ., ТЬе ΕΜВΟ .Тоитак 1-11, 2006, 8опапо, V., Ρеΐе^κ, ΜΌ. апй 2еи/ет, 8. С1Вйса1 ВГесВоик О1кеакек. 48:313-320, 2009, Ниапд, Ζ., Μιιγπι\·, МС. апй 8еспк1, кА., Апйу1га1 КекеагсЬ. 71:351-362, 2006 апй №уТк, 1., Апйу1га1 КекеагсЬ. 71:363-371, 2006, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки). Подразумевается, что виды комбинированной терапии согласно настоящему изобретению включают любую химически совместимую комбинацию соединения данной группы согласно настоящему изобретению с другими соединениями группы согласно настоящему изобретению или другими соединениями, не входящими в группу согласно настоящему изобретению, при условии, что указанная комбинация не снижает противовирусную активность соединения данной группы согласно настоящему изобретению или противовирусную активность самой фармацевтической композиции. Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. представлять собой лечение сначала одним агентом, а затем вторым агентом (например, когда каждое лечение включает разное соединение согласно настоящему изобретению, или когда одно лечение включает соединение согласно настоящему изобретению, а другое включает одно или более биологически активных веществ) или может представлять собой лечение обоими агентами одновременно (параллельно). Последовательная терапия может включать достаточное время после завершения первой терапии до начала второй терапии. Лечение обоими агентами одновременно может быть в одной и той же суточной дозе или в отдельных дозах. Комбинированная терапия не обязательно ограничена двумя агентами и может включать три или более агентов. Дозы как для одновременной, так и последовательной комбинированной терапии будет зависеть от скорости абсорбции, распределения, метаболизма и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, известных специалисту в данной области техники. Величины доз также будут варьировать в зависимости от тяжести облегчаемого состояния. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы и схемы дозирования могут быть со временем скорректированы в зависимости от потребности индивидуума и решения специалиста, вводящего или осуществляющего контроль за введением комбинированной терапии. Содержание всех публикаций и заявок на патент, указанных в настоящем описании, включено в настоящий документ посредством ссылки так, как если бы каждая индивидуальная публикация или заявка на патент была специально включена отдельно. Несмотря на то, что вышеизложенное изобретение подробно описано с помощью иллюстраций и примеров для его ясного и полного понимания, для специалиста в дан- 47 024853 ной области техники очевидно в свете раскрытия настоящего изобретения, что возможны некоторые изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.
Таблица 1
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
174 ϊ'ΟνΓνΤ! СО '“'й'А 7*ΝΗ нХ''Р °С А 763,4
175 СГ й '“'й'Х +>О Ο^Ν-У О- Ά О<о о+о 767,3
176 гСНзАа» -'ΝΛΟ О„Г“-У Ά ο+ο 0+0 .... 795,4
177 (/%½ -Ν>=ο о^ч~У Ο>- ίτ θΆ> \ .... 767,4
178 0 Όό» α <Οο / .... 793,4
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
179 гСКЗАч/'Н ОЛИ >> ΗνΟ ο=<ο ο^θ / \ 797,4
180 СГ в °'υ 793,4
181 {ΌΌάγν Ζγ ν \=/ νΧλ \ ί Η Η ; / ΝβΟ Οβγ-Ν-7 0+Η ΗχΥ Ά οΆ ζ \ 797,4
182 ГръЛиЛ <ύΛ νΝχο Ο ύ^Ό Ά ζ 767,4
183 сЦ-й~-/ ΆΗ η4αΟ Ά /Ά° ΗΟ 852,4
- 48 024853
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС <м+н>+
1.84 Ο ύ γγ ο^ο ο·% ί \ **** 797,4
1.85 <ώ Α ογ Ά 0С<,О Α° ΟΗ **** 852,4
1.86 и 8 «4 ογ-/ Ά ηΑο 0==+-0 ΗΝ Ό / ' **** 796,4
1.87 ϊΗΖΜΖΑ^τν <2ί η и=/ й 'О 0=0 Ο^-' Ά Α °0 γ **** 764,4
1.88 ААСАчп <4'й =0лг> 0ο 04η «Λγ °0 0° ... 798,4
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
1.89 ААи» 4 <0 4 /υ \ 805,4
1.90 ανη ΗΧ?Ό °0 0ο %° 805,4
1.91 0ΖΗθ0ΗΓίί <ϊ а ν=/ й0л 0=ο ογ-7 УА “/'О °0 0ο 00 **** 806,4
ί92 434044 <0й ν=/ϊιΎ Υ° 072 Ν-7 °Ο4η γγ 00 00 806,4
ί93 ΙζΡΆ^-Ό? \1 Η ηΥ/ +-0Ο Ο--0-7 0>Η Η00 °4 0ο **** 764,4
- 49 024853
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь мс <М+Н)+
194 грЧЗуя СО ^^й^гл У> ην?Ό οΧθ о-Чэ 806,4
195 СО М=Л^Й^Г> ννθ Ο^Ν0 Он н00 °=<0 сЛо **** 798,4
196 /'''У''Н \=/ Ν0Λ 0,20 >5н 00 □Хо о-Ч **** 798,4
197 \Ι Η ηιΛ Ο^Ν-0 θν х< **** 798,4
198 г0~Оу-П СО \еО Ο^γ-Ν—/ Нн °Ч0 сЛо **** 764,4
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
199 20К0У-П СО ^04 ^4==0 Ο^Ν-У О'> 0 °<0 сЛо 798,4
200 ГОСЬ^П СО ^=л^й'лт> νΝ^Ο Ο^γ-Ν-/ 0ΝΗ 00 оХо <Ло **** 798,4
201 Г0К0у<х <ύλ ^й^гх Ο®γ-ΝΧ И оХ° **** 806,4
202 гО0О-п νΝ^0 Ο^Ν-У 000 0γ °<о <Ао **** 806,4
203 СО ^й^Г) ν %о Ο^Ν-7 оС/νη Н|Д''(Со “5 °> **** 847,4
- 50 024853
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС <М+Н)+
204 ОД ούο >Ун нгЛ< о=<0 (До 764,4
205 од одОД °Οχ л’О °<0 оуо **** 848,4
206 дРНЗуьчЛ' дун ^^нУу Оу уО °у0 оуо *** 848,4
209 Г0~0“Уу” СУй ^иУу νΝ>Ο Ο^Ν-/ Д„ °<θ <Ло **** 764,4
210 уСУСУу/у пун νΝ^Ο Ο^Ν-У Уу ну0 °у0 Д° 798,4
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
211 яУУСУу^ Лг N Ν'^'Δ \ / Η Η Ϊ ) ΝχβΟ 0=-^-+ уС Ηχ’Ό °у <у° **** 806,4
212 уСНЗОДлОу и ^нУу Α: ίο **** 839,4
213 яу-усу^ <А О ρ ΗχΑ **** 809,4
216 яУУлУллп ОУ к ^иУу Ο^Ν-Ύ уС Ηχ’Ό °у До **** 806,4
217 гСУСУ^ги А :ϋο <>А χΌ /° \ ... 848,4
- 51 024853
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
218 ОА ην?Ό А А 815,4
219 су Аф °Οα Н1А А а 806.4
220 гСККл ССН ци Анн лЛ А А0 779.4
221 уЛСАл Су о О5н ™1 с А А 821.4
222 (ίΌΆΑζ^Ν ОА '=^'й-<> '--%о о=^ы~/ Ан А А А 779.4
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
223 оАС'С \=/ Ν-Α---ч < А н н ί / Α-Ν θ ΟζγΝ-/ А нл'О <А А 821.4
224 ΑΑμΑγ» ί /в \=/ν--Ε^ο Л н ам А нЛ< о=<о Ло 795.4
225 ЛАСА^л ν%0 Ο=γΝ~/ /Чн «Ν'- Λ А А 791.4
226 АКАг» Ор АА А*» А с 7 о=% сУ'о Xй \ 735.4
227 ЛЛ0у_о <Ай ^йА ^Ло о^н-С фнн Н|А’Ф А л 819.4
- 52 024853
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ъ МС (М+Н)+
228 /γΊ \=/ \ 1 н Н ι > 'У'0 0<--γΝ’4 X ™Х °/о оЛ° 759.4
276 X °Х Хо Л ζ оХ +*** 813,4
278 Ή 'ΟχΖΎλ/Λ-. Т «^ΝΗ Υ Λ ΗΝ2 О^О 1 / сА> **** 757,3
279 ч уА^С_Ул_^\ Ν и >л АХ. у? А.О \ 897,4
280 ν-λ /—Ул лХ ЧХЬ Ою° н гл X °Х X ηιυ ' сЛо \ 814,4
Соединение Структура Ингибирование ВГС генотипа 1Ь МС (М+Н)+
281 УГ л=НЭх Хн у-; X нЛг ζ О'^О * -5: Л # 814,4
282 яАХУху^ ХУ У=/УХ СУ° Х~л гА- V? ^А А/ \ 855,4
283 яАХЗА/=\ Лг Λ=λΛπ ХУ нУл л Г 0νΝ^> СЦ -/г ζ О'Уо \ 847,4
284 νΧ /)—\ Ул /=\ Лк/ Ν \ УЧ #-Ν α> XX уЛн °у °л Ох;о 899,4
- 53 024853
Таблица 2
- 54 024853
- 55 024853
- 56 024853
Соединение Структура
377 00/ \=/ 4Ν-0-Κ \ А н н . > лГ °<Ίο- /\|Н ΗΝ'' Д оЛ
378 ЧЧСЧ_0-« <Σ н νΝ·^0 00-/ <Нн ΗΝΧΟ °Ч сАо
379 гО““САу0^ 000 \=/ Ν-0-^\ \ 1 Н Н . > 00О Οβγ'Ν7 СМн κΛθ 0*% С0О х° \
381 /0 04 нЛ'О Ч \ °
382 ИЭЧлчр ОР л=Лгг> X 0° О50 Ι/νη НГГ Ό »5 0
Соединение Структура
383 ΗΖΗ”Ανπ ОР 4=7 йР> Ч>° °Х> 0 \н ΗΝ' Д_ Ч Ло
384 р° Ч '-ΧνΝΗ ΗΝ/ Л_ °Ύ Ό
385 <ύΟ ^=0-4) νΝ^Ο Οβ^Ν~^ ^Чн нмр Ч о-Ч
386 И>Х>у_О ОР -у>° ЧЧ- / \н ΗΝ'' \ °0 (Ло
387 грКЗрлт ОТ й Чр νΝ^0 Οβγ-Ν—' о> НЧ Ч <л°
388 яЧНЗрп Ор 4=7 йЧ> СЧн н0 ρ Ч Ло
- 57 024853
Соединение Структура
390 /=\ Ν=Ν ς-До ο^ν-2 /Гн Л °Д оЧ
391 /=\ Ν=Ν <Г« оД? Д С-Г \н нгГ \ оД оЧ
392 /=\ Ν=Ν чДИН/н СД° /Гн нет 'До °д оЧЧ
393 /=\ Ν=Ν и й БЧГ° °3 Б/\н НМ/У\ о Д оЧ
394 /=\ Ν=Ν ОД а ^чЧ -~-/\н нгу-ух 0 Д оЧ
395 /=\ Ν=Ν ЧпДнЛ <Чи А До Ο«γΝ-/ Ά*νη ныД* о Д оЧ
Соединение Структура
396 /=\ Ν=Ν ИЧЧЧДГ ОЧ 4=7 иЧд чГ °Х '—/^ΝΗ ΗΝδ” °Д оЧЧ
397 /=\ Ν=Ν СГ й ^=ч-ч ЧдаО Ογ-Ν·~' >Ч нгД^ оД оЧ
398 /=\ Ν=Ν СГЙ ^йЛд ЛДо Ο~Ν-ν ЧГн нмЧ0'- °Д оЧ
399 /=ч Ν=Ν ЧНЧлн СО ОЧ ν До Ο^Ν-У Γ4ΝΗ нЛд °Д оЧ
400 /=\ Ν=Ν ГЦЧЛдд-м СЧ н ^ЧЧд ЧуДо о~У (X Л С~) °Д оЧ
402 гДДСДунП СгЙ и ч СДо оД /Гн нС -У °Д оЧ

Claims (15)

1. Соединение формулы Ше где каждый из X и X' независимо выбран из связи, -СН2-, -СН2-СН2- и -СН2О-;
ХЬ независимо представляет собой С или Ν, при условии, что не более двух ХЬ одновременно представляют собой Ν;
Хс независимо представляет собой С или Ν, при условии, что не более двух Хс одновременно представляют собой Ν;
Ζ и Ζ' независимо выбраны из остатка, состоящего из 1-3 аминокислот, -[и-(СК42)1-МК5-С(К42)1]и-и(СКАф-МКГСКАф-К8, -и-(СН ).-Н8 и -[υ-(СК42)ΐ-NК5-(СК42)ΐ]и-υ-(СК42)ΐ-О-(СК42)ΐ-К8, где и представляет собой -С(О)-, каждый К4 независимо выбран из водорода, С1-С8 алкила, возможно замещенного ОН, С1-С8 гетероалкила, содержащего атом кислорода, С3-С!2 циклоалкила, гетероцикла и С6-СИ) арила, каждый К5 и К7 независимо выбран из водорода и С1-С8 алкила,
К8 выбран из водорода, С1-С8 алкила, гетероцикла и С6-С!0 арила, или К7 и К8 совместно образуют 4-7-членное кольцо, возможно замещенное ОН, каждый ΐ независимо равен 0 или 1 и и равен 0 или 1, где гетероцикл означает ароматический или неароматический циклический радикал, содержащий по меньшей мере один гетероатом в качестве элемента кольца.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ζ и Ζ' каждый представляет собой остаток, состоящий из 1-3 аминокислот.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанные аминокислоты находятся в Όконфигурации.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ζ и Ζ', каждый независимо, выбран из -[И-(СК42)1ΝΚ54ϋΚ42)ΐ]„-υ4€Κ42\-ΝΚ74€Κ42\-Κ8, -и-(СК ).-К8 и -|и-(С1Л).-\К'-(С1ЛЛ2и-(С1ЛНО-(СК А.-К8.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -[и-(СК42)г ΝΓ-^κΓ^-υ-^κΓ-ΝΓ-^κΓ-κ8.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)г \к'-(СК ).-и-(СК ).-\к -(СК ).-к8.
7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)г
ΝΚ -(СК )-К8.
8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)гК8.
9. Соединение по п.4, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -[и-(СК42)1\Н'-(СН4;).].-и-(СН4;).-О-(СН4;).-Н8.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)г \Н'-(СН4;).-и-(СН4;).-О-(СН4;).-Н8.
11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что один или оба Ζ и Ζ' представляют собой -и-(СК42)г О-(СК42\-К8.
12. Соединение, выбранное из
- 60 024853
174 ХНАл (Л η Χνη X X 218 ΤΧΚγ 220 ζΎΥ νΥ/'-ο ψ ΗοΑ Он нм?Т 222 ю-Оул ''Υο о.у-^ Χη ΗΝ/Λ ογ οΎ> 225 /γ% \=/ \ < н н - / Χο οχ />1Н ΗΝ'* \ ο^ο <Αο
13. Фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, содержащая любое из соединений по пп.1-12.
14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения гепатита С.
15. Способ лечения гепатита С, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений по пп.1-12.
EA201190013A 2008-12-03 2009-12-02 Ингибиторы ns5a вгс EA024853B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11972308P 2008-12-03 2008-12-03
US21488109P 2009-04-28 2009-04-28
US17359009P 2009-04-28 2009-04-28
US18295809P 2009-06-01 2009-06-01
US18295209P 2009-06-01 2009-06-01
PCT/US2009/066459 WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2009-12-02 Inhibitors of hcv ns5a

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190013A1 EA201190013A1 (ru) 2012-02-28
EA024853B1 true EA024853B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=42233599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190013A EA024853B1 (ru) 2008-12-03 2009-12-02 Ингибиторы ns5a вгс

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8921369B2 (ru)
EP (2) EP2373172B1 (ru)
JP (1) JP5762971B2 (ru)
KR (1) KR101784830B1 (ru)
CN (2) CN104163816A (ru)
AR (1) AR080263A1 (ru)
AU (1) AU2009322393B2 (ru)
BR (1) BRPI0922366B8 (ru)
CA (1) CA2746004C (ru)
CL (1) CL2011001333A1 (ru)
CO (1) CO6390077A2 (ru)
CY (1) CY1114509T1 (ru)
DK (1) DK2373172T3 (ru)
EA (1) EA024853B1 (ru)
ES (1) ES2437156T3 (ru)
HK (1) HK1203929A1 (ru)
HR (1) HRP20130944T1 (ru)
IL (2) IL213277A (ru)
MX (1) MX2011005898A (ru)
PE (2) PE20150939A1 (ru)
PL (1) PL2373172T3 (ru)
PT (1) PT2373172E (ru)
SG (1) SG171889A1 (ru)
SI (1) SI2373172T1 (ru)
TW (2) TWI480278B (ru)
WO (1) WO2010065674A1 (ru)
ZA (1) ZA201104833B (ru)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0922364A2 (pt) * 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
AU2013204195B2 (en) * 2009-02-27 2016-09-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
SG174146A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
SG10201402969QA (en) * 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) * 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
KR101546119B1 (ko) 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2012203474B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-18 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-Viral Compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
RS52854B (en) * 2009-06-11 2013-12-31 Abbvie Bahamas Limited INHIBITOR OF PATITIS C VIRUSA
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG178952A1 (en) 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
UA108211C2 (ru) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110152246A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
AU2010341537A1 (en) * 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
EP2542074A4 (en) * 2010-03-04 2014-05-14 Enanta Pharm Inc PHARMACEUTICAL COMBINATION ACTIVE AGENTS AS HCV REPLICATION INHIBITORS
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2575866A4 (en) * 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
SG10201505022WA (en) 2010-06-24 2015-07-30 Gilead Sciences Inc Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
JP2013541499A (ja) 2010-07-26 2013-11-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換されたビフェニレン化合物およびウイルス性疾患の治療のためのその使用方法
JP5826269B2 (ja) * 2010-07-26 2015-12-02 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｈｃｖ阻害剤としてのヘテロ−二環式誘導体
US20120195857A1 (en) * 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
CN103459399A (zh) * 2010-09-29 2013-12-18 默沙东公司 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物
JP2013538831A (ja) * 2010-09-29 2013-10-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルス感染治療のための四環式インドール誘導体
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
US9303061B2 (en) 2011-07-09 2016-04-05 Sunshine Luke Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
KR20140040801A (ko) * 2011-07-15 2014-04-03 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ａｍｐｋ 활성화 작용을 갖는 아자벤즈이미다졸 유도체
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
RU2014127848A (ru) * 2011-12-16 2016-02-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы hcv ns5a
AU2012358805B2 (en) 2011-12-22 2017-07-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
MX348127B (es) * 2011-12-28 2017-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de quinazolinona como inhibidores del virus de la hepatitis c.
CN104203940B (zh) 2011-12-28 2017-01-18 爱尔兰詹森科学公司 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20140145126A (ko) * 2012-02-13 2014-12-22 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Hcv ns5a의 저해제를 포함하는 고체형태, 이의 조성물 및 이에 의한 용도
US9409892B2 (en) 2012-03-09 2016-08-09 Fibrogen, Inc. 4-hydroxy-isoquinoline compounds as HIF hydroxylase inhibitors
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
DK2838900T3 (da) 2012-04-17 2019-10-14 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling
JP6006008B2 (ja) * 2012-06-14 2016-10-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 化合物、有機電界発光素子並びに該有機電界発光素子を用いた発光装置、表示装置及び照明装置
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
CN102796084A (zh) * 2012-09-10 2012-11-28 合肥科尚医药科技有限公司 一种活性物质及其在治疗丙型肝炎中的应用及制备方法
WO2014055069A1 (en) * 2012-10-02 2014-04-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Solid forms comprising an inhibitor of hcv ns5a, compositions thereof, and uses therewith
WO2014082379A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co.,Ltd. Spiro ring compound as hepatitis c virus (hcv) inhibitor and uses thereof field of the invention
CN103848818B (zh) 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
NZ708392A (en) * 2012-12-06 2020-05-29 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2014110687A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
DK2950786T3 (da) 2013-01-31 2020-02-17 Gilead Pharmasset Llc Kombinationsformulering af to antivirale forbindelser
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
WO2015065817A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
WO2015089810A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN107954997A (zh) * 2014-02-21 2018-04-24 常州寅盛药业有限公司 作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
KR20180030913A (ko) * 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN107663196A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 制备化合物的方法
WO2018032467A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromane-substitued tetracyclic compounds and uses thereof for treatment of viral diseases
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
JP7269584B2 (ja) * 2019-04-08 2023-05-09 国立大学法人千葉大学 キノリン化合物の製造方法
CN110498759A (zh) * 2019-09-12 2019-11-26 天津瑞岭化工有限公司 异吲哚啉酮类化合物的合成方法
WO2023067517A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. Novel crystalline forms
CN114262263B (zh) * 2021-12-28 2024-04-19 河北美星化工有限公司 一种4-碘苯酚的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050026923A1 (en) * 2003-04-15 2005-02-03 Haoyun An Quinoxaline derivatives having antiviral activity
US20070185175A1 (en) * 2005-08-01 2007-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US20080050336A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2526230A1 (de) * 1975-06-12 1976-12-16 Hoechst Ag Neue benzoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als optische aufheller
CA2034309C (en) * 1990-01-22 1997-04-01 Takashi Iwaki Mesomorphic compound, liquid crystal composition containing same, liquid crystal device using same and display apparatus
CN1085980C (zh) 1995-08-30 2002-06-05 G·D·瑟尔公司 间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
SK286662B6 (sk) 1996-04-23 2009-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
IL129407A0 (en) 1996-10-18 2000-02-17 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2282398A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Steven M. Ronkin Inhibitors of impdh enzyme
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
NZ503263A (en) 1997-08-11 2002-10-25 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues
KR20010034442A (ko) 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
AU756627B2 (en) 1998-07-27 2003-01-16 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU743411B2 (en) 1998-08-21 2002-01-24 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
US6440985B1 (en) 1998-09-04 2002-08-27 Viropharma Incorporated Methods for treating viral infections
CN1324212A (zh) 1998-09-25 2001-11-28 维洛药品公司 治疗或预防病毒感染及有关疾病的方法
EE200100492A (et) 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
EP1292310A1 (en) 2000-05-10 2003-03-19 SmithKline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
CA2449999C (en) 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
ATE438637T1 (de) 2001-06-11 2009-08-15 Virochem Pharma Inc Thiophenderivate als antivirale mittel gegen flavivirus-infektion
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
EP1440068A1 (en) 2001-11-02 2004-07-28 Glaxo Group Limited Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
EP1440070A1 (en) 2001-11-02 2004-07-28 Glaxo Group Limited 4-(5-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
MXPA04004428A (es) 2001-11-08 2004-09-10 Elan Pharm Inc Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos.
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
ATE461209T1 (de) 2004-01-30 2010-04-15 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren
AR047894A1 (es) 2004-02-25 2006-03-01 Wyeth Corp Derivados de tiofeno como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1b (ptpasa 1b); metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ptpasa 1b
JP2008502595A (ja) 2004-03-31 2008-01-31 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼモジュレータおよびその使用方法
CA2593450A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Genelabs Technologies, Inc. Indole derivatives for treating viral infections
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0922364A2 (pt) * 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
SG174146A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101546119B1 (ko) 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
WO2010148006A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2475256A4 (en) * 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110269956A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050026923A1 (en) * 2003-04-15 2005-02-03 Haoyun An Quinoxaline derivatives having antiviral activity
US20070185175A1 (en) * 2005-08-01 2007-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US20080050336A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011001333A1 (es) 2011-10-28
SI2373172T1 (sl) 2013-12-31
WO2010065674A1 (en) 2010-06-10
CN102647909B (zh) 2014-06-25
JP2012510524A (ja) 2012-05-10
US8618151B2 (en) 2013-12-31
BRPI0922366B1 (pt) 2020-12-29
TW201033197A (en) 2010-09-16
AR080263A1 (es) 2012-03-28
JP5762971B2 (ja) 2015-08-12
CN104163816A (zh) 2014-11-26
TWI573796B (zh) 2017-03-11
KR101784830B1 (ko) 2017-10-16
CY1114509T1 (el) 2016-10-05
KR20110098780A (ko) 2011-09-01
MX2011005898A (es) 2011-09-27
EP2373172A4 (en) 2012-08-01
PL2373172T3 (pl) 2013-12-31
CN102647909A (zh) 2012-08-22
EA201190013A1 (ru) 2012-02-28
CA2746004A1 (en) 2010-06-10
CA2746004C (en) 2017-06-06
TWI480278B (zh) 2015-04-11
EP2682393A1 (en) 2014-01-08
DK2373172T3 (da) 2013-10-21
PE20150939A1 (es) 2015-07-19
EP2373172A1 (en) 2011-10-12
CO6390077A2 (es) 2012-02-29
US8921369B2 (en) 2014-12-30
BRPI0922366B8 (pt) 2021-05-25
HK1203929A1 (en) 2015-11-06
HRP20130944T1 (hr) 2013-11-22
WO2010065674A9 (en) 2012-05-31
AU2009322393B2 (en) 2017-02-02
TW201529569A (zh) 2015-08-01
ZA201104833B (en) 2012-03-28
US20130096101A1 (en) 2013-04-18
PE20120124A1 (es) 2012-03-17
US20120122864A1 (en) 2012-05-17
EP2373172B1 (en) 2013-07-17
AU2009322393A1 (en) 2011-07-07
IL213277A0 (en) 2011-07-31
SG171889A1 (en) 2011-07-28
ES2437156T3 (es) 2014-01-09
IL233818A0 (en) 2014-09-30
IL213277A (en) 2014-08-31
PT2373172E (pt) 2013-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024853B1 (ru) Ингибиторы ns5a вгс
RU2452735C1 (ru) Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
US8865756B2 (en) Inhibitors of HCV NS5A
RU2534613C2 (ru) Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US20130296311A1 (en) Inhibitors of hcv ns5a
EP2575866A1 (en) Inhibitors of hcv ns5a
WO2019170150A1 (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
WO2015054706A1 (en) Substituted (s)-(2r,3r,5r)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-l-yl)tetrahydrofuran-2- ylmethyl aryl phosphoramidate
WO2018037120A1 (en) Prodrugs activated by reactive oxygen species for use in the treatment of inflammatory diseases and cancer
KR20140145126A (ko) Hcv ns5a의 저해제를 포함하는 고체형태, 이의 조성물 및 이에 의한 용도
EP3189060B1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
RU2553996C1 (ru) Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
WO2014123456A2 (ru) Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3h-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний