CN107954997A - 作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一系列作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本发明涉及作为NS5A抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。

Description

作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物
本申请是以下申请的分案申请：申请日2014-02-21；申请号201410058355.6；发明名称：“作为丙肝病毒抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其制药用途”。
技术领域
本发明涉及作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本发明涉及作为NS5A抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。
背景技术
HCV是主要的人类病原体之一，估计全球慢性HCV感染者约1.7亿，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。
目前，标准的慢性HCV感染疗法是釆用α-干扰素和利巴韦林与近两年来批准的其中的一个直接作用抗病毒(DAA)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之α-干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。
HCV是单链正链RNA病毒。属黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，50多个亚基因型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种(NS2)是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用,并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B和NS5A两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对HCV的复制起着重要的作用。NS4B是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。NS5A是一个磷酸化蛋白，参与病毒RNA的复制和病毒颗粒的形成。NS5B(亦称HCV聚合酶)是参与HCV基因组RNA复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
WO2013095275、WO2012122716、CN102863428A等文献各自报道了一系列作为HCV抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
E1、E7分别独立地代表式(a)所示结构单元，
其中，
R1选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R1a)(R1b)；
R3选自C(R3a)(R3b)、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
R4选自两位以上被取代的[链烃基、杂链烃基、链烃杂基、环烃基、杂环基、环杂基]；
R2、R5、R1a、R1b、R3a、R3b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；
n1或n4分别独立地选自0或1；
n2选自0、1、2、3、4、5或6；
n3选自0、1、2、3、4、5或6；
n5选自1、2、3或4；
当n1、n2、n3或n4为0时，相应结构单元表示仅起连接作用的单键；
E2、E6分别独立地选自-C(＝O)N(R6a)C(R6b)(R6c)、CH2、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2或者式(b)所示结构单元，
R6a、R6b、R6c分别独立地选自H、C1-6烷基或烷氧基；
W5、W6分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、CH、NH、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
W7、W8分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]，任选地W7与W8之间、W7与W7之间、W8与W8之间连接成环；
m7、m8选自0、1、2；
E3、E5分别独立地选自CH2、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2或者式(c)所示结构单元；
L1分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2或单键；
L2、L3、L4、L5、L8、L9分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
L6、L7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；
p1、p6、p7分别独立地选自选自0、1、2、3、4、5或6；
E4选自式(d)或(e)所示结构单元,
其中，Z1、Z2、X1、X2分别独立地选自单键、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、S(＝O)2或任选被取代的[CH2、NH、PH、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；
Z3、Z4、X3、X4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]，任选地Z3与Z4之间连接成环；
q3、q4分别独立地选自0、1、2或3；
表示单键或双键；
代表单键、双键或者不成键，当中的代表不成键时该结构单元不存在；
任选地，该化合物或其药学上可接受的盐包含一个或多个手性中心。
优选地，上述结构单元(b)的子结构单元如式(g)所示，
其中，
T1a分别独立地选自C、N、任选被取代的[CH2-CH2、CH＝CH、CH2、CH、NH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
T2a、T3a、T4a分别独立地选自C、N、任选被取代的[CH2、CH2-CH2、CH＝CH、CH、NH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
T5a选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；
m5a选自0、1、2、3、4、5或6；
W5a、W6a分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、NH、CH、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
T6a、T7a分别独立地选自O、S、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH2、CH＝CH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2；
T8a自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；
m6a选自0、1、2或3，当m6a为0时，相应结构单元代表仅起连接作用的单键；
m8a选自0、1、2、3、4、5或6；
表示单键或双键；
代表单键、双键或者不成键，当中的代表不成键时该结构单元及其附属结构单元不存在，T1a、T2a两侧的不同时为双键。
优选地，上述式(g)所示子结构单元选自：
优选地，上述式(c)所示结构单元选自：
优选地，上述式(d)所示结构单元的子结构单元如式(d-1)所示：
其中，
Z1、Z2分别独立地选自单键、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、S(＝O)2或任选被取代的[CH2、NH、PH、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]；和
Z5、Z6、Z7、Z8分别独立地选自任选被取代的[CH2-CH2、CH＝CH、CH2、CH、NH、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、C≡C、单键、O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2，Z5、Z6、Z7、Z8不能四项同时为单键。
优选地，上述Z1、Z2分别独立地选自任选被取代的下述基团：
苯基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基。
优选地，上述式(d-1)所示结构单元的子结构单元选自：
优选地，上述式(e)所示结构单元的子结构单元选自：
优选地，上述R4选自两位以上被取代的3～10元环基或杂环基或环杂基，所述杂原子或杂原子团选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
优选地，上述R4选自两位以上被取代的下述基团：
优选地，上述R4选自两位以上被取代的下述基团：
进一步优选地，当R4选自上述基团时，R1为C＝O，R5为H，n1、n4和n5为1，n2和n3为0，R1与R4形成酰胺键。
优选地，上述式(a)所示子结构单元选自：
优选地，上述R2、R5、R1a、R1b、R3a、R3b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S、任选被取代的[OH、NH2、烷基、环烷基、卤代烷基、羟代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基氨基],所述杂环基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基。
优选地，上述烷基、卤代烷基、羟代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氧羰基和烷氧羰基氨基中烷基部分碳原子数目为1、2、3、4、5或6，所述环烷基碳原子数目为3、4、5或6。
优选地，上述R2、R5、R1a、R1b、R3a、R3b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S、任选被取代的[OH、NH2、甲基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羟甲基、-CH(OH)CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2(OH)、-CH(OH)CH3、甲氧基、甲氧甲基、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、 甲硫基、乙氧羰基、
优选地，上述取代用的取代基选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S、任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基和/或杂烃基杂基]。
优选地，上述烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基选自任选被取代的[C1-12烃基、C1-12杂烃基、C1-12烃杂基、C1-12烃杂基C1-12烃基、-C1-12OH、-C0-12COOH、-OC1-12COOH、-C1-12CN、-C0- 12CONH2、-C0-12O C1-12、-C0-12CO C1-12、-C0-12COO C1-12、-C0-12O(O＝)C C1-12、-C0-12S(＝O)C1-12或-C0-12S(＝O)2C1-12]，其中，上述基团本身以芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的形式存在，且所述芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的数目、成环原子及其数目、环与环或者环与链或者链与链之间的连接方式在化学上可稳定实现的前提下是任意的，杂原子或杂原子团分别独立地选自O、S、N、S(＝O)和/或S(＝O)2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的。
优选地，上述取代用取代基选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝S、OH、SH、NH2、卤代或羟代或胺代或未被取代的C1-6烷基或杂烷基或烷杂基，杂原子或杂原子团分别独立地选自C1-6烷代或未被取代的-CONH-、-CO2-、C1-6烷代或未被取代的-NH-、-O-、-S-、C1-6烷代或未被取代的-C＝NH、-C＝O、-C＝S、S(＝O)和/或S(＝O)2，取代基、杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的
优选地，上述取代用取代基选自卤素、OH、SH、NH2、PH2、CN、＝O、＝S、CF3、-OCF3、-OCH3、保护基和/或离去基团。
另外，上述任意一项技术方案中具有手性中心的结构存在以下变体：其手性中心位于其他位点且其数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的；或者，其还具有其他手性中心且其数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的；或者，其不具有手性中心。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于上述化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗HCV的药物中的应用。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，并且取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
除非另有规定，当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当一个基团或者取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种基团或者取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的基团或者取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种基团或者取代基可以通过其任何原子相键合。基团或者取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。所述烃基包括脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，所述杂烃基、杂环基、烃杂基、环杂基、杂烃基杂基、杂环基杂基是指特定基团上含有杂原子或杂原子团，杂原子或杂原子团包括但不限于N、NH、被取代或者被保护的NH、O、S、S(＝O)、S(＝O)2，所谓杂烃基、杂环基是通过碳原子与分子其余部分相连接，即杂原子可以位于该基团的任何内部位置(除该基团附着于分子其余部分的位置之外)；所谓烃杂基、环杂基是通过杂原子与分子其余部分相连接，即杂原子位于该基团附着于分子其余部分的位置上；所谓杂烃基杂基、杂环基杂基是通过杂原子与分子其余部分相连接，其中杂原子可以位于该基团的任何内部位置(包括该基团附着于分子其余部分的位置)。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，本文所用术语“杂原子”包括碳(C)和氢(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等。
除非另有规定，术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
除非另有规定，术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
除非另有规定，术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。
除非另有规定，杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
除非另有规定，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和液相质谱(LCMS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
除非另有规定，绝对构型的测定是通过单晶X-Ray衍射的常规方法测定，所用仪器为Bruker APEX-II CCD，辐射类型为Cu-K\a。
除非另有规定，液相质谱LCMS的测定液相部分用安捷伦1200(Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)和质谱部分用安捷伦6110(离子源:ESI)。
除非另有规定，HPLC的测定使用岛津LC10AD高压液相色谱仪(Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
除非另有规定，薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
除非另有规定，柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
除非另有规定，本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，TCI，Alfa，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合等公司。
除非另有规定，实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
除非另有规定，氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
除非另有规定，加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
除非另有规定，微波反应使用CEM Discover-S 908860型或Biotage Initiator60微波反应器。
除非另有规定，实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
除非另有规定，实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
除非另有规定，实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
除非另有规定，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
除非另有规定，本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另有规定，本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点。
除非另有规定，化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
与现有技术相比，本发明化合物高效、低毒，在活性、半衰期、溶解度和药代动力学等方面均取得了显著甚至预料不到的进步，更适合于制药。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
合成路线：
步骤1：化合物BB-1-3的合成
将化合物BB-1-1(1.38g,5.0mmol)溶在乙腈(15mL)里，加入化合物BB-1-2(1.08g,5.0mmol)，然后逐渐加入DIPEA(0.65g,5.0mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用30mL水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-1-3(2.0g,9％)。LCMS:m/z,314.0(M-100)+
步骤2：化合物BB-1-4的合成
将化合物BB-1-3(2.0g,4.82mmol)溶于甲苯(40mL)中,加入乙酸铵(5.6g,72.44mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用60mL水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-1-4(1.8g,95％)。LCMS:m/z,394.1(M+1)+
步骤3：化合物BB-1-5的合成
将化合物BB-1-4(1.8g,4.56mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应5小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝8)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-1-5(1.1g,82％)。LCMS:m/z,294.0(M+1)+
步骤4：化合物BB-1-7的合成
将化合物BB-1-5(588mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入化合物BB-1-6(382mg,2.0mmol)，HATU(912mg,2.4mmol)和DIPEA(309.6mg,2.4mmol)，室温下搅拌2小时。加入30mL水，将分层后得到的有机相用NaCl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-1-7(510mg,55％)。
LCMS:m/z,467.1(M+1)+
步骤5：化合物BB-1的合成
将化合物BB-1-7(200mg,0.428mmol)溶于DMF(6mL)，依次加入硼酯BB-1-8(163mg，0.642mmol)，KOAc(84mg,0.856mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-1(70mg,32％)。
LCMS:m/z,515.3(M+1)+
参考例2：片段BB-2
合成路线：
步骤1：化合物BB-2-3的合成
将化合物BB-2-1(3.74g,20mmol)溶于DMF(100mL)，依次加入化合物BB-2-2(4.3g,20mmol)，HATU(8.36g,22mmol)和DIPEA(3.87g,30mmol)，室温下搅拌5小时。反应液中加入200mL水稀释，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,分层后得到的有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到标题化合物BB-2-3(6.1g,79％)。LCMS:m/z,384.1(M+1)+
步骤2：化合物BB-2-4的合成
将化合物BB-2-3(6.0g,15.63mmol)溶于乙酸(40mL)中,分批加入乙酸铵(12g,155.6mmol)。将上述反应液加热至90℃反应3小时。反应液冷却后用150mL水稀释并用4NNaOH中和(pH＝8),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物2-4(4.5g,79％)。LCMS:m/z,366.1(M+1)+
步骤3：化合物BB-2-5的合成
将化合物BB-2-4(4.5g,12.28mmol)溶于二氯甲烷(45mL)，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(9mL)，室温下搅拌反应过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝8)并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-2-5(2.5g,76.5％)。LCMS:m/z,266.0(M+1)+
步骤4：化合物BB-2的合成
将化合物BB-2-5(532mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，依次加入化合物BB-2-6(385mg,2.2mmol)，HATU(836mg,2.2mmol)和DIPEA(368mg,2.9mmol)，室温下搅拌过夜。加入20mL水，将分层后得到的有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，分离到底得到的有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤后的滤液减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-2(200mg,24％)。LCMS:m/z,423.1(M+1)+
参考例：片段BB-3
合成路线：
步骤1：化合物BB-3-2的合成
将化合物BB-2-5(532mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入化合物BB-1-6(420mg,2.2mmol)，HATU(912mg,2.4mmol)和DIPEA(388mg,3.0mmol)，室温下搅拌过夜。加入30mL水，将分层后得到的有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，分离到底得到的有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤后的滤液减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-3-2(750mg,85％)。LCMS:m/z,439.1(M+1)+
步骤2：化合物BB-3的合成
将化合物BB-3-2(300mg,0.68mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(258mg，1.02mmol)，KOAc(135mg,1.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-3(235mg,71％)。
LCMS:m/z,487.3(M+1)+
参考例4：片段BB-4
合成路线：
步骤1：化合物BB-4-2的合成
将化合物BB-8(292mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，依次加入化合物BB-4-1(208mg,1.1mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)和DIPEA(260mg,2.0mmol)，室温下搅拌过夜。加入30mL水，将分层后得到的有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤后的滤液减压除去溶剂浓缩液得到标题化合物BB-4-2(320mg,69％)。LCMS:m/z,463.1(M+1)+
步骤2：化合物BB-4的合成
将化合物BB-4-2(320mg,0.69mmol)溶于DMF(10mL)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(262mg，1.03mmol)，KOAc(135mg,1.38mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，1/1)得到标题化合物BB-4(260mg,74％)。
LCMS:m/z,511.3(M+1)+
参考例5：片段BB-5
合成路线：
步骤1：化合物BB-5-2的合成
将化合物BB-1-1(1.38g,5.0mmol)溶在乙腈(15mL)里，加入化合物BB-5-1(0.95g,5.0mmol)，然后逐渐加入DIPEA(0.65g,5.0mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用30mL水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-5-2(1.8g,94％)。LCMS:m/z,285.0(M-100)+
步骤2：化合物BB-5-3的合成
将化合物BB-5-2(1.8g,4.66mmol)溶于甲苯(50mL)中,加入乙酸铵(5.39g,69.91mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用80mL水稀释并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-5-3(1.6g,94％)。LCMS:m/z,366.1(M+1)+
步骤3：化合物BB-5-4的合成
将化合物BB-5-3(1.6g,4.36mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应5小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝8)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-5-4(1.0g,86％)。LCMS:m/z,266.0(M+1)+
步骤4：化合物BB-5-5的合成
将化合物BB-5-4(532mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入化合物BB-1-6(382mg,2.0mmol)，HATU(912mg,2.4mmol)和DIPEA(516mg,2.4mmol)，室温下搅拌3小时。加入30mL水，将分层后得到的有机相用NaCl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-5-5(400mg,46％)。
LCMS:m/z,439.1(M+1)+
步骤5：化合物BB-5的合成
将化合物BB-5-5(400mg,0.91mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(345mg，1.36mmol)，KOAc(178mg,1.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(35mg,0.047mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，2/1)得到标题化合物BB-5(300mg,68％)。
LCMS:m/z,487.3(M+1)+
参考例6：片段BB-6
合成路线：
步骤1：化合物BB-6-2的合成
将化合物BB-6-1(4.6g,20mmol)溶在乙腈(70mL)里，加入化合物BB-1-1(5.56g,20mmol)，然后逐渐加入DIPEA(2.58g,20mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(60mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-6-2(8.4g,99％)。
LCMS:m/z,326.0(M-100)+
步骤2：化合物BB-6-3的合成
将化合物BB-6-2(8.4g,19.7mmol)溶于甲苯(120mL)中,加入乙酸铵(22.9g,297.4mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用200mL水稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-6-3(7.8g,98％)。
LCMS:m/z,406.0(M+1)+
步骤3：化合物BB-6-4的合成
将化合物BB-6-3(7.1g,17.5mmol)溶解在二氯甲烷(75mL)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(30mL)，室温下搅拌反应4小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝8)并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-6-4(5.0g,93％)。LCMS:m/z,306.0(M+1)+
步骤4：化合物BB-6-5的合成
将化合物BB-6-4(305mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入化合物BB-1-6(191mg,1.0mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)和DIPEA(258mg,2.0mmol)，室温下搅拌3小时。加入15mL水，将分层后得到的有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物BB-6-5(250mg,52％)。
LCMS:m/z,479.0(M+1)+
步骤5：化合物BB-6的合成
将化合物BB-6-5(160mg,0.33mmol)溶于DMF(4mL)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(129mg,0.51mmol)，KOAc(65mg,0.66mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应2小时。反应液冷却后用水稀释(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL)萃取,将得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，1/1)得到标题化合物BB-6(90mg,52％)。LCMS:m/z,527.2(M+1)+
参考例7：片段BB-7
合成路线：
步骤1：化合物BB-7-1的合成
将化合物BB-6-4(305mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入化合物BB-2-6(175mg,1.0mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)和DIPEA(258mg,2.0mmol)，室温下搅拌3小时。加入15mL水，将分层后得到的有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，3/1)得到标题化合物7-1(260mg,56％)。
LCMS:m/z,463.0(M+1)+
步骤2：化合物BB-7的合成
将化合物BB-7-1(160mg,0.33mmol)溶于DMF(4mL)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(129mg,0.49mmol)，KOAc(65mg,0.66mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应2小时。反应液冷却后用水稀释(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL)萃取,将得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,EtOAc/PE，1/1)得到标题化合物BB-7(110mg,62％)。
LCMS:m/z,511.2(M+1)+
参考例8：片段BB-8
合成路线：
步骤1：化合物BB-8-2的合成
将化合物BB-2-2(2.15g,10mmol)溶在乙腈(40mL)里，加入化合物BB-1-1(2.78g,10mmol)，然后逐渐加入DIPEA(1.29g,10mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用50mL水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-8-2(3.9g,95％)。
LCMS:m/z,312.0(M-100)+
步骤2：化合物BB-8-3的合成
将化合物BB-8-2(3.9g,9.47mmol)溶于甲苯(70mL)中,加入乙酸铵(7.3g,94.8mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用50mL水稀释并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-8-3(3.2g,86％)。LCMS:m/z,392.1(M+1)+
步骤3：化合物BB-8的合成
将化合物BB-8-3(3.0g,7.65mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(20mL)，室温下搅拌反应5小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(pH＝8)并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物BB-8(2.2g,99％)。LCMS:m/z,292.0(M+1)+
参考例9：片段BB-9
合成路线：
步骤1：化合物BB-9-2的合成
将化合物N-Boc-L-脯氨酸(4.30g,20mmol)与碳酸钾(3.86g,27.97mmol)悬浮于乙腈(100ml)中，室温下加入化合物BB-9-1(3.31g,10.75mmol)。室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕后，旋干溶剂后得到目标化合物BB-9-2(白色固体，1.26g，产率14％)。产物无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:343.7[M-Boc+H]+.
步骤2：化合物BB-9-3的合成
室温下，将化合物BB-9-2(0.80g,1.81mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(7.67g,99.61mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-9-3(白色粉末，0.29g，产率38％)。MS m/z:422.0[M+H]+.
步骤3：化合物BB-9-4的合成
室温下，将化合物BB-9-3(5.00g,11.84mmol)加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4mol/L,20mL)中，室温搅拌2小时。TLC检测反应完毕后旋干溶剂，得到白色固体中间体BB-9-4。产品无需纯化，直接应用于下一步。
步骤4：化合物BB-9-5的合成
室温下，将上述白色固体中间体BB-9-4(0.242g,0.67mmol)，N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,0.18g,0.94mmol)，二异丙基乙基胺(0.31g,2.39mmol)溶于DMF(3ml)，加入HATU(0.39g,1.02mmol)。室温搅拌3小时，TLC检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-9-5(黄色固体，0.22g，产率68％)。MS m/z:481.0[M+H]+.
步骤5：化合物BB-9的合成
室温下，将化合物BB-9-5(0.22g,0.46mmol)，双联频哪醇硼酸酯(0.14g,0.55mmol)溶于二氧六环(4ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(0.09g,0.93mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)。微波120℃反应45分钟，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-9(0.17g，产率70％)。MS m/z:527.1[M+H]+.
参考例10：片段BB-10
合成路线：
步骤1：化合物BB-10-2的合成
化合物BB-10-2可根据参考例9(BB-9)的合成步骤1～4制备。LCMS m/z:479.1[M+H]+
步骤2：化合物BB-10的合成
化合物BB-10可根据参考例9(BB-9)的合成步骤5制备。LCMS m/z:527.1[M+H]+
参考例11：片段BB-11
合成路线：
步骤1：化合物BB-11-2的合成
化合物BB-11-2可根据参考例9(BB-9)的合成步骤1～4制备。MS m/z:465.1[M+H]+.
步骤2：化合物BB-11的合成
化合物BB-11可根据参考例9(BB-9)的合成步骤5制备。MS m/z:511.3[M+H]+.
参考例12：片段BB-12
合成路线：
步骤1：化合物BB-12-2的合成
化合物BB-12-2可根据参考例9(BB-9)的合成步骤1～4制备。LCMS m/z:464.9[M+H]+
步骤2：化合物BB-12的合成
化合物BB-12可根据参考例9(BB-9)的合成步骤5制备。LCMS m/z:488.0[M+Na]+
参考例13：片段BB-13
合成路线：
步骤1：化合物BB-13-2的合成
化合物BB-13-2可根据参考例9(BB-9)的合成步骤1～4制备。MS m/z:485.1[M+H]+.
步骤2：化合物BB-13的合成
化合物BB-13可根据参考例9(BB-9)的合成步骤5制备。MS m/z:531.2[M+H]+.参考例14：片段BB-14
合成路线：
步骤1：BB-14的合成
将BB-14-1(600mg,1.90mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4mol/L,20mL)，室温搅拌3小时。TLC检测反应完毕后旋干溶剂得到白色固体中间体(410mg)。将上述白色固体中间体(410mg,1.63mmol)，N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,399mg,2.09mmol)，二异丙基乙基胺(735mg,5.70mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(1.08g,2.84mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-14(白色固体，306mg，产率43.2％)。MS m/z:374.9[M+H]+.
参考例15：片段BB-15
合成路线：
步骤1：化合物BB-15的合成
化合物BB-15可根据参考例14(BB-14)的合成步骤1制备。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.90(s,1H),5.23-5.22(m,1H),4.58-4.40(m,1H),4.13-3.88(m,4H),3.70(s,3H),3.21-3.20(m,2H),2.88-2.51(m,2H),2.16-2.07(m,3H),1.97-1.79(m,2H).
参考例16：片段BB-16
合成路线：
步骤1：化合物BB-16-2的合成
室温下，将化合物BB-16-1(4.1g,26.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在氮气保护下加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(AA_013-1,2.0g,13.0mmol)。室温搅拌6小时，TLC检测反应完毕后旋干溶剂，得到目标化合物BB-16-2(无色胶状物，3.5g,产率83.2％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.78(s,1H),5.23-5.22(m,1H),3.47(s,2H),3.06-3.03(m,1H),2.78-2.60(m,2H),2.08(brs,1H),1.86(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.27-1.23(m,4H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H),0.80-0.63(m,2H),0.58-0.57(m,2H).
步骤2：化合物BB-16-3的合成
将化合物BB-16-2(3.5g,10.79mmol)与碳酸钾(3.1g,22.5mmol)悬浮于DMF(25mL)中，室温下加入2,4’-二溴苯乙酮(BB-1-1,3.1g,11.2mmol)。室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→1:4)得到目标化合物BB-16-3(4.8g,产率87.8％)。MS m/z:530.7[M+Na]+.
步骤3：化合物BB-16的合成
室温下，将化合物BB-16-3(1.50g,2.96mmol)溶于甲苯(200mL)，加入醋酸铵(11.88g,154.09mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-16(淡黄色粉末，0.95g,产率66.0％)。MSm/z:489.3[M+H]+.
参考例17：片段BB-17
合成路线：
步骤1：化合物BB-17-2的合成
室温下，将化合物BB-17-1(5g,22.3mmol)溶于甲醇/水(15mL/15mL)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.8g,45mmol)。室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(52mL)萃取。水相用6N盐酸调节pH值至1～2，收集析出的固体，干燥后得到目标化合物BB-17-2(白色固体，4.0g，产率85％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H).
步骤2：化合物BB-17-3的合成
将化合物BB-17-2(5g 23.8mmol)，三乙胺(4.8g,47.6mmol)溶于叔丁醇(50mL)，加入DPPA(9.8g,35.6mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后减压除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，依次用水(50mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂后得到目标化合物BB-17-3(白色固体，5g，产率75％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.91(s,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.42-2.39(m,5H),1.52(s,9H).
步骤3：化合物BB-17-4的合成
将化合物BB-17-3(5g,17.8mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4M,20mL)，室温搅拌3小时。TLC检测反应完毕后旋干溶剂得到目标化合物BB-17-4(白色固体，3.6g,收率93％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(Methanol-d4400MHz):δ3.10-3.06(m,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.56(m,5H).
步骤4：化合物BB-17-5的合成
室温下，将化合物BB-17-4(2.9g,13.32mmol)，亚硝酸异戊酯(2.3g,19.64mmol)溶于乙腈(20mL)，加入溴化铜(3.3g,14.8mmol)。在氮气保护下室温搅拌3小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→10:1)得到目标化合物BB-17-5(深褐色固体，1.6g，产率49％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H)2.5-2.45(m,2H),2.42(s,3H).
步骤5：化合物BB-17-6的合成
将化合物BB-17-5(1.0g,4.08mmol)溶于冰醋酸(10mL)。滴加液溴(653mg,4.09mmol)的冰醋酸(1mL)溶液。室温搅拌过夜，LCMS检测反应完毕后加入叔丁基甲醚(100mL)，依次用水(30mL×5)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂后得到目标化合物BB-17-6(深褐色固体，1.2g,产率91％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:324.6[M+H]+.
步骤6：化合物BB-17-7的合成
将N-Boc-L-脯氨酸(400mg,1.856mmol)与碳酸钾(510mg,3.7mmol)悬浮于DMF(5mL)中，室温搅拌10分钟，然后加入化合物BB-17-6(600mg,1.85mmol)。室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(20mL×4)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→5:1)得到目标化合物BB-17-7(644m g,产率76％)。MS m/z:359.9[M-Boc+H]+.
步骤7：化合物BB-17-8的合成
室温下，将化合物BB-17-7(650mg,1.42mmol)溶于甲苯(50mL)，加入醋酸铵(1.1g,14.3mmol)。在氮气保护下升温至120℃，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1→1:1)得到目标化合物BB-17-8(淡黄色粉末，349mg,产率56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.94(s,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,1H),3.38(S,2H),3.00-2.93(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.44-2.39(m,2H),2.14-2.07(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.90-1.56(m,2H),1.46(s,9H).MS m/z:439.9[M+H]+.
步骤8：化合物BB-17-9的合成
将化合物BB-17-8(600mg，1.37mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，冷却至0℃，滴加氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4mol/L,10mL)，在0℃下搅拌1小时。TLC检测反应完毕后旋干溶剂，得到目标化合物BB-17-9(黄色固体，510mg，产率99.4％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:339.8[M+H]+.
步骤9：化合物BB-17的合成
室温下，将化合物BB-17-9(573mg,1.53mmol)，N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,323mg,1.69mmol)，二异丙基乙基胺(594mg,4.60mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(746mg,1.96mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-17(黄色固体，317mg，产率41.9％)。MS m/z:497.1[M+H]+.
参考例18～20
表xx：以化合物BB-17-9为原料，按照参考例17中步骤9的合成方法，分别得到下表中的化合物BB-18,BB-19,BB-20。
参考例21：片段BB-21
合成路线：
步骤1：化合物BB-2-6的合成
将L-缬氨酸(100g,751mmol)加入氢氧化钠溶液(2mol/L,535mL)中。冰浴冷却至5℃以下，滴加氯甲酸甲酯(118.13g,1.25mmol)，并室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，冰浴冷却至5℃以下，滴加浓盐酸调节pH值至5左右，收集析出的固体，用水(100mL)洗涤，干燥后得到目标化合物BB-2-6(白色固体，141g，产率98.2％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ5.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(dd,J＝8.8Hz,J＝4.4Hz,1H),3.71(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.01(d,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤2：化合物BB-21-1的合成
将EDC.HCl(26.3g,136.9mmol)，N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,17.6g,92.05mmol)，二异丙基乙胺(35.4g,274.4mmol)溶于无水二氯甲烷(500mL)，室温搅拌10分钟后加入化合物BB-8(参考例8，30g,102.7mmol)，并在氮气保护下室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，加入水(20mL)淬灭反应，有机相用10％的盐酸洗涤至pH值为5～6，然后再用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压除去溶剂得到化合物BB-21-1(灰色泡沫状固体，35g，收率76％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:449.0[M+H]+.
步骤3：化合物BB-21的合成
室温下，将化合物BB-21-1(80g,178mmol)，双联频哪醇硼酸酯(90g,354mmol)溶于二氧六环(600mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(35g,357mmol)和Pd(dppf)Cl2(13g,1.78mmol)。反应液在氮气保护下加热至90℃并搅拌过夜。TLC检测反应完毕后冷却至室温。过滤后，滤液旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→8:1)得到目标化合物BB-21(灰色固体，70g，收率80％)。MS m/z:519.1[M+Na]+.
参考例22：片段BB-22
合成路线：
步骤1：化合物BB-22-2的合成
室温下，将肼基甲酸甲酯(BB-22-1,3g,33mmol)溶于丙酮(30mL)，在氮气保护下加入无水硫酸镁(8g,67mmol)，反应体系升温至回流并搅拌2小时。TLC检测反应完毕后冷却至室温。过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物BB-22-2(白色固体，3.8g,产率87.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.82(brs,3H),2.06(d,J＝1.6Hz,3H),1.85(s,3H).
步骤2：化合物BB-22的合成
室温下，将化合物BB-22-2(3g,23.1mmol)溶于乙酸乙酯/冰醋酸(30mL/3mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入二氧化铂(0.3g)。在50℃及50psi氢气压下反应12小时，冷却至室温。过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物BB-22(无色油状物，2.9g，产率95.1％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.62(s,3H),3.25(brs,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H).
参考例23：片段BB-23
合成路线：
步骤1：化合物BB-23-2的合成
室温下，将3-甲苯磺酰四氢呋喃(BB-23-1,3g,12.4mmol)，二苯亚甲基甘氨酸甲酯(1.49g,5.88mmol)溶于甲苯(30mL)，在氮气保护下慢慢滴加LiHMDS(1mol/L in THF,7.1mL,7.1mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌过夜。TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝35:1→5:1)得到目标化合物BB-3-2(橙黄色油状物，1.52g,产率80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67-7.65(m,2H),7.48-7.36(m,6H),7.22-7.20(m,2H),4.10(t,J＝7.6Hz,1H),3.94-3.92(m,1H),3.79-3.46(m,5H),3.64-3.46(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.81-1.61(m,1H).
步骤2：化合物BB-23-3的合成
室温下，将化合物BB-23-2(12.2g,37.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，慢慢滴加盐酸(2mol/L，75.5mL，151mmol)，室温搅拌4小时。TLC检测反应完毕后旋干溶剂后用石油醚(50mL×3)洗涤，向体系中加入氢氧化钠调节pH值至8～9，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液旋干溶剂得到目标化合物BB-23-3(橙黄色油状物，3.2g,产率53.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.90-3.85(m,2H),3.73-3.68(m,5H),3.37(dd,J＝20.8,J＝7.2Hz,1H),2.52-2.46(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.78-1.77(m,1H).
步骤3：化合物BB-23-4的合成
室温下，将化合物BB-23-3(2.88g,18.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入二异丙基乙基胺(7.0g,54.3mmol)，然后滴加氯甲酸甲酯(1.88g,19.9mmol)，并在室温搅拌4小时。TLC检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→2:1)得到目标化合物BB-23-4(黄色油状物，2.8g,产率71.2％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.38(brs,1H),4.42-4.38(m,1H),3.92-3.90(m,2H),3.78(s,3H),3.75-3.68(m,6H),2.71-2.67(m,1H),2.08-1.81(m,2H).
步骤4：化合物BB-23-5的合成
室温下，将化合物BB-23-4(3.25g,15.0mmol)溶于甲醇/水(100mL/100mL)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.2g,30.0mmol)。反应体系升温至75℃，搅拌3小时，TLC检测反应完毕后用2N盐酸调节pH值至1～2，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂得到目标化合物BB-23-5(橙黄色油状物，2.9g,产率95.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.60(dd,J＝26.4,J＝8.4Hz,1H),4.40(brs,1H),3.99-3.89(m,2H),3.79-3.72(m,5H),2.80-2.77(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.92-1.80(m,1H).
步骤5：化合物BB-23-6的合成
室温下，将化合物BB-23-5(550mg,2.71mmol)，BB-8(400mg,1.37mmol)，二异丙基乙基胺(763mg,5.91mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(958mg,2.52mmol)。室温搅拌3小时，TLC检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-2-6(黄色固体，540mg,产率82.5％)。MS m/z:476.8[M+H]+
步骤6：化合物BB-23的合成
化合物BB-23可根据参考例21(BB-21)的合成步骤3制备。MS m/z:525.0[M+H]+
参考例24：片段BB-24
合成路线：
步骤1：化合物BB-24-2的合成
化合物BB-24-2可根据参考例23(BB-23)的合成步骤5制备。MS m/z:492.9[M+H]+
步骤2：化合物BB-24的合成
化合物BB-24可根据参考例21(BB-21)的合成步骤3制备。MS m/z:539.2[M+H]+
参考例25：片段BB-25
合成路线：
步骤1：化合物BB-25-2的合成
将化合物BB-25-1(18.0g,77.2mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(4mol/L,50mL)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后减压除去溶剂，得到目标化合物BB-25-2(淡黄色，13.0g,产率100％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(brs,3H),3.81-3.88(m,2H),3.23(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤2：化合物BB-25-3的合成
将氢氧化钠(12.2g,305mmol)溶于200mL水中，冷却到0℃，加入化合物BB-25-2(13.0g,76.6mmol)。待其完全溶解后，滴加氯甲酸甲酯(7.2g，76.2mmol)。滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕后加入1N盐酸调节pH值到3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压除去溶剂，得到化合物BB-25-3(白色固体，8.0g,产率54.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(brs,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.04-4.01(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.51(s,3H),3.81(s,3H),1.96(s,3H).
步骤3：化合物BB-25-4的合成
化合物BB-25-4可根据参考例23(BB-23)的合成步骤5制备。MS m/z:465.0[M+H]+
步骤4：化合物BB-25的合成
化合物BB-25可根据参考例21(BB-21)的合成步骤3制备。MS m/z:513.1[M+H]+
参考例26：片段BB-26
合成路线：
步骤1：化合物BB-26-2的合成
化合物BB-26-2可根据参考例23(BB-23)的合成步骤5制备。MS m/z:422.9[M+H]+
步骤2：化合物BB-26的合成
化合物BB-26可根据参考例21(BB-21)的合成步骤3制备。MS m/z:469.2[M+H]+
参考例27：片段BB-27
合成路线：
步骤1：化合物BB-27-2的合成
室温下，将N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,10g,52.3mmol)溶于THF(200ml)，冷却至-30℃，加入三乙胺(11.6g,114.9mmol)和氯甲酸异丁酯(9.36g,68.1mmol)。在-30℃下反应1小时后，再加入L-丝氨酸盐酸盐(BB-27-1，10.6g,68.4mmol)，在-30℃下继续反应3小时，然后升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物BB-27-2(白色固体，12.34g,产率765.3％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:276.8[M+H]+
步骤2：化合物BB-27-3的合成
室温下，将化合物BB-27-2(20g,72.39mmol)，对甲苯磺酸一水合物(3.64g,19.14mmol)溶于THF(200mL)，加入2,2-二甲氧基丙烷(37.7g,36.22mmol)。反应体系升温至回流，搅拌回流过夜。TLC检测反应完毕后加入乙酸乙酯(400mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)，饱和食盐水(50mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物BB-27-3(黄色油状物，5.0g，产率21.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:339.1[M+Na]+
步骤3：化合物BB-27-4的合成
将化合物BB-27-3(1.8g,5.69mmol)，加到四氢呋喃/叔丁醇/水(36mL/9mL/9mL)混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(478.38mg，11.39mmol)，在30℃下搅拌2小时，TLC检测反应完毕后用1N盐酸调节pH值至3，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂，得到黄色固体中间体(1.7g,产率98.8％)。将上述中间体(1.7g,5.62mmol)，2,4’-二溴苯乙酮(BB-1-1,1.99g，17.15mmol)溶于乙腈(60mL)，室温下加入三乙胺(1.49g，14.7mmol)。在50℃下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(40mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物BB-27-4(黄色固体，2.8g，产率99.6％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:500.9[M+H]+
步骤4：化合物BB-27-5的合成
将化合物BB-27-4(2.8g,5.61mmol)溶于二氧六环(100mL)，加入醋酸铵(8.64g，112.2mmol)。反应体系在氮气保护下升温至110℃，搅拌过夜。TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物BB-27-5(黄色固体，1.2g，收率44.4％)。MS m/z:481.3[M+H]+
步骤5：化合物BB-27的合成
化合物BB-27可根据参考例21(BB-21)的合成步骤3制备。MS m/z:527.3[M+H]+
参考例28：片段BB-28
合成路线：
步骤1：化合物BB-28-2的合成
室温下，将N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,5.0g,26.15mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺(6.07g,60.1mmol)和HATU(10.85g,28.54mmol)。室温搅拌10分钟后，加入4-羟基脯氨酸甲酸甲酯盐酸盐(BB-28-1,5.19g,28.54mmol)。室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物BB-28-2(白色固体，2.0g，收率23.2％)。MS m/z:303.0[M+H]+
步骤2：化合物BB-28-3的合成
将化合物BB-28-2(2.0g,6.62mmol)溶于DCM(50mL)，室温下加入Dess-Martin氧化剂(DMP,5.71g,13.46mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，加入5％硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，搅拌10分钟后用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物BB-28-3(白色固体，1.0g，收率50.3％)。MS m/z:301.0[M+H]+
步骤3：化合物BB-28-4的合成
将化合物BB-28-3(1.0g,3.33mmol)，乙二醇(2.68g，43.28mmol)溶于甲苯(75mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(126.15mg,660mmol)。反应体系在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物BB-28-4(白色固体，900mg，收率78.3％)。MS m/z:344.9[M+H]+
步骤4：化合物BB-28-5的合成
将化合物BB-28-4(900mg,2.62mmol)，加到四氢呋喃/叔丁醇/水(20mL/5mL/5mL)混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(239.82g,5.71mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后用1N盐酸调节pH值至3，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得到目标化合物BB-28-5(白色固体，680mg，产率78.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:352.9[M+Na]+
步骤5：化合物BB-28-6的合成
将化合物BB-28-5(680mg,2.06mmol)，2,4’二溴苯乙酮(BB-1-1,685mg，2.47mmol)溶于乙腈(30mL)，室温下加入三乙胺(385.8mg，3.82mmol)。在50℃下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物BB-28-6(黄色固体，1.02g,产率93.9％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:528.8[M+H]+
步骤6：化合物BB-28-7的合成
将化合物BB-28-7(1.02g,1.93mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入醋酸铵(1.6g，21mmol)。反应体系在氮气保护下升温至110℃，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物BB-28-7(黄色固体，650mg，收率66.3％)。MS m/z:508.8[M+H]+
步骤7：化合物BB-28的合成
室温下，将化合物BB-28-6(100mg,0.20mmol)，双联频哪醇硼酸酯(55.05mg,0.22mmol)溶于二氧六环(2mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(63.74mg,0.65mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg，0.02mmol)。在氮气保护下加热至回流，搅拌4小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物BB-28(黄色色固体，45mg，收率40.6％)。MS m/z:555.0[M+H]+
参考例29：片段BB-29
合成路线：
步骤1：化合物BB-29-2的合成
将钠氢(1.96g,48.9mmol)悬浮于四氢呋喃(60mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下滴加化合物BB-29-1(8.0g,32.6mmol)，滴加完毕在0℃下搅拌2小时，然后在0℃下加入碘甲烷(8.0g,48.9mmol)，在此温度下继续搅拌2.5小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物BB-29-2(无色油状物,5.5g,产率65.2％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.33-4.25(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.70(s,3H),3.59-3.47(m,2H),3.44(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.43(s,9H).
步骤2：化合物BB-29-3的合成
室温下，化合物BB-29-2(5.5g,21.3mmol)溶于甲醇/水(30mL/30mL)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.7g,42.6mmol)。反应体系升温至60℃，搅拌8小时，TLC检测反应完毕后减压除去大部分溶剂，冷却至0℃，滴加2N盐酸调节pH值至3～4，乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂得到目标化合物BB-29-3(黄色油状物,5.0g，产率95.8％)；产品无需纯化，直接应用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.42-4.14(m,1H),3.99-3.98(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.33(s,3H).2.31-2.05(m,2H),1.47(s,9H).
步骤3：化合物BB-29-4的合成
将化合物BB-29-3(5.0g,20.3mmol)与2,4’-二溴苯乙酮(BB-1-1,6.2g,22.3mmol)溶于DMF(50mL)中，缓慢加入碳酸钾(5.6g,40.6mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→1:1)得到目标化合物BB-29-4(红色固体,3.5g,产率41.7％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.79-7.76(m,2H),7.67-7.65(m,2H),5.58-5.18(m,2H),4.55-4.50(m,1H),4.16-4.05(m,1H).3.67-3.37(m,2H),3.36(s,3H),2.50-2.40(m,2H),1.47(s,9H).
步骤4：化合物BB-29-5的合成
室温下，将化合物BB-29-4(3.5g,7.9mmol)溶于甲苯(70mL)，加入醋酸铵(6.1g,79.1mmol)。反应体系在氮气保护下升温至120℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用水(30mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物BB-29-5(红色油状物,3.0g,产率88.9％)。LC/MS m/z:424.0[M+H]+步骤5：化合物BB-29-6的合成
将化合物BB-29-5(2.0g,4.7mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，冷却至0℃，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4M,30mL)并在0℃下搅拌2小时。TLC检测反应完毕后在室温下减压除去溶剂，得到化合物BB-29-6(绿色固体,1.69g,收率99.4％)；产品无需纯化，直接应用于下一步。LC/MS m/z:323.9[M+3]+
步骤6：化合物BB-29的合成
室温下，将化合物BB-29-6(885mg,2.96mmol)，N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,518.2mg,2.96mmol)，二异丙基乙基胺(954mg,7.4mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(1.41g,3.7mmol)。室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-29(红色油状物,841mg,产率71.3％)。LC/MS m/z:480.4[M+H]+.501.1[M+Na]+
参考例30：片段BB-30
合成路线：
步骤1：化合物BB-30的合成
以化合物BB-29-6(885mg,2.46mmol)，化合物BB-1-6(566mg,2.96mmol)、二异丙基乙基胺(954mg,7.4mmol)、HATU(1.41g,3.7mmol)为原料，按照参考例29(BB-29)步骤6的合成方法，得到化合物BB-30(1.1g,产率90.2％)。LCMS m/z:496.4[M+H]+.
参考例31：片段BB-31
合成路线：
步骤1：化合物BB-31-1的合成
将化合物BB-2-2(1.40g,6.50mmol)与二异丙基乙基胺(1.01g,7.81mmol)溶于乙腈(15mL)中，冷却至0℃，缓慢加入化合物AA_108-2(2.00g,7.15mmol)。在0℃下搅拌0.5小时，TLC检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物BB-31-1(白色固体,1.26g,产率33％)。LC/MS m/z:435.0[M+Na]+.
步骤2：化合物BB-31-2的合成
室温下，将化合物BB-31-1(1.26g,3.04mmol)溶于甲苯(50mL)，加入醋酸铵(2.34g,30.39mmol)。反应体系在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用水(30mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-31-2(白色固体,0.72g,产率60％)。LC/MS m/z:394.8[M+H]+.
步骤3：化合物BB-31的合成
将化合物BB-31-2(0.72g,1.82mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，冷却至0℃，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4M,30mL)，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕后在室温下减压除去溶剂，得到白色固体；无需纯化，直接应用于下一步。
室温下，将上述白色固体，化合物BB-1-6(0.52g,2.73mmol)，二异丙基乙基胺(1.06g,8.19mmol)溶于DMF(4mL)，加入HATU(1.04g,2.73mmol)。室温搅拌3小时，TLC检测反应完毕后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物BB-31(黄色固体,0.85g,产率92％)。LC/MS m/z:466.0[M+H]+.
参考例32：片段BB-32
合成路线：
步骤1：化合物BB-32-1的合成
将化合物BB-2-2(1.96g,9.22mmol)与二异丙基乙基胺(1.43g,11.06mmol)溶于乙腈(15mL)中，冷却至0℃，缓慢加入化合物AA_117-2(3.00g,10.14mmol)。在0℃下搅拌1小时，TLC检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物BB-32-1(棕色胶状物,3.7g,产率94.4％)。LC/MS m/z:329.8[M-Boc+H]+.
步骤2：化合物BB-32-2的合成
以BB-32-1(3.93g,9.13mmol)，醋酸铵(7.04g,91.34mmol)为原料，按照参考例31(BB-31)步骤2的合成方法，得到化合物BB-32-2(3.0g,产率85.0％)。LCMS m/z:310.0[M-Boc+H]+.
步骤3：化合物BB-32的合成
以化合物BB-32-2(3.0g,7.31mmol)，氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4M,100mL)、化合物BB-1-6(566mg,2.96mmol)、二异丙基乙基胺(1.31g,10.10mmol)、HATU(1.65g,4.33mmol)为原料，按照参考例31(BB-31)步骤3的合成方法，得到化合物BB-32(黄色固体,0.60g,产率43％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.49(dd,J＝8.0Hz,J＝2.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),5.70(d,J＝8.0Hz),5.31(m,1H),4.58(m,1H),3.73(m,2H),3.70(s,3H),3.27(s,3H),2.85(m,1H),2.22(m,1H),1.44(m,1H),1.19(d,J＝8.0Hz,1H),0.88(m,1H).实施例1：AL_001
合成路线：
步骤1：化合物AL_001的合成
室温下，将化合物BB-17(40mg,0.081mmol)，BB-21(44.4mg,0.090mmol)溶于DMF/THF/H2O(1.5mL/1.5mL/1.5mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(17.3mg,0.163mmol)和Pd(dppf)Cl2(6mg,0.0081mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物AL_001(黄色固体，14.3mg，产率22.4％)。MS m/z:785.3[M+H]+.
参照AL_001中步骤1的合成方法，合成下表中化合物:
实施例20：AL_023
合成路线：
步骤1：化合物AL_023-2的合成
室温下，将化合物AL_023-1(1.5g,5.75mmol)，N,O-二甲羟胺盐酸盐(613mg,6.29mmol)，二异丙基乙基胺(1.5g,11.63mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(2.4g,6.32mmol)。室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到酰胺中间体(黄色固体，1.65g,产率94.3％)。将上述酰胺中间体(1.4g,4.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至-20℃，缓慢滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3mol/L，5mL，15mmol)，滴毕，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→5:2)得到目标化合物AL_023-2(黄色液体，0.9g，产率75.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.04(m,2H),2.57(m,2H),2.47(s,3H),1.78-1.76(m,4H).步骤2：化合物AL_023-3的合成
将化合物AA_023-2(2.5g,9.65mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冰浴冷却至5℃以下，加入苯基三甲基三溴化铵(4.3g,9.65mmol)。室温搅拌12小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→2:1)得到目标化合物AL_023-3(黄色液体，3.3g，产率85.3％)。MS m/z:338.7[M+H]+.
步骤3：化合物AL_023-4的合成
将化合物AL_023-3(3.3g,9.76mmol)与碳酸钾(4g,28.99mmol)悬浮于DMF(20mL)中，室温下加入Boc-L-脯氨酸(3.1g,14.41mmol)。室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到黄色中间体。将上述中间体溶于甲苯(100mL)，加入醋酸铵(3.42g,44.5mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→1:4)得到目标化合物AL_023-4(淡黄色粉末，2.75g，产率62.3％)。MS m/z:454.0[M+H]+.
步骤4：化合物AL_023-5的合成
将化合物AL_023-4(0.25g,0.553mmol)加入到氯化氢/乙酸乙酯溶液(HCl/EA,4mol/L,5mL)中，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕后旋干溶剂，得到目标化合物AL_023-5(灰白色固体，0.190g，收率88.3％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。MS m/z:353.8[M+H]+.
步骤5：化合物AL_023-6的合成
将化合物AL_023-5(195mg,0.502mmol)，N-Moc-L-缬氨酸(BB-2-6,117mg,0.612mmol)，二异丙基乙基胺(143mg,1.11mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(253mg,0.661mmol)，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物AL_023-6(淡黄色粉末，225.6mg，产率88.3％)。MS m/z:511.0[M+H]+.
步骤6：化合物AL_023的合成
室温下，将化合物AL_023-6(40mg,0.078mmol)，BB-24(51mg,0.094mmol)溶于DMF/THF/H2O(2ml/2mL/2mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(17mg,0.157mmol)和Pd(dppf)Cl2(4mg,0.005mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌8小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物AL_023(白色固体，24mg,产率36％)。MS m/z:421.5[M/2+H]+.
实施例21：AL_031
合成路线：
步骤1：化合物AL_031-1的合成
化合物AL_031-1可根据AL_023中步骤5制备。LCMS m/z:526.8[M+H]+
步骤2：化合物AL_031的合成
化合物AL_031可根据AL_023中步骤6制备。LCMS m/z:408.5[M/2+H]+
参照AL_023中步骤6的合成方法，合成下表中化合物：
实施例26：AL_029合成路线：
步骤1：化合物AL_029的合成
室温下，将化合物AL_029-1(100mg,0.333mmol)，BB-21(364mg,0.733mmol)溶于DMF/THF/H2O(1.5mL/1.5mL/1.5mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(141.3mg,1.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(48.8mg,0.067mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌过夜，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物AL_029(黄色固体，14.1mg，产率4.8％)。MS m/z:880.1[M+H]+.
实施例27：AA_239
合成路线：
步骤1：化合物AA_239-1的合成
将化合物AG_075-1(2g,5.92mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.34g,5.92mmol)与溶于二氧六环(20mL)中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(870mg,1.28mmol)和Pd(PPh3)4(1370mg,1.28mmol)。在氮气保护下升温至80℃，搅拌4小时。TLC检测反应完毕后冷却到室温，加入水(8mL)，然后加入NBS(4.2g,23.67mmol)，室温搅拌12小时。TLC检测反应完毕后加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，减压除去溶剂得到α-溴代酮中间体；无需纯化，直接应用于下一步。将上述α-溴代酮中间体与碳酸钾(1.64g,11.84mmol)悬浮于DMF(20mL)中，室温下加入化合物AA_192-2(2.1g,7.7mmol)。室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物AA_239-1(1.1g,两步产率36.3％)。LCMS m/z:575.1[M+H]+.
步骤2：化合物AA_239-2的合成
室温下，将化合物AA_239-1(1g,1.74mmol)溶于甲苯(100mL)，加入醋酸铵(1.34g,17.4mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物AA_239-2(白色固体,0.45g,产率46.3％)。LCMS m/z:555.1[M+H]+.
步骤3：化合物AA_239-3的合成
室温下，将化合物AA_239-2(150mg,0.27mmol)，双联频哪醇硼酸酯(345mg,1.37mmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(213mg,2.17mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg,0.054mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物AA_239-3(白色固体,115mg，产率70.5％)。LCMS m/z:601.1[M+H]+.
步骤4：化合物AA_239的合成
将化合物AA_239-3(30mg,0.049mmol)，化合物BB-14(23mg,0.059mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2mL/2mL/2mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(11mg,0.099mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.0098mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物AA_239(白色固体,8mg,产率21.8％)。LCMS m/z:384.2[M/2+H]+.
实施例28：AA_238
合成路线：
步骤1：化合物AA_238-1的合成
将化合物AG_075-1(15g,44.38mmol)，1,2-乙二硫醇(5g,53.26mmol)溶于氯仿(10mL)，滴加BF3.Et2O(5.5ml,44.38mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入水(10mL)淬灭反应，氯仿(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到缩硫酮中间体(白色固体,17.5g,产率88.3％)。将N-碘代丁二酰亚胺(NIS,13.6g,60.36mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却至-78℃，在氮气保护下加入吡啶氢氟酸盐(3.6g,36.22mmol)。在此温度下搅拌1小时，加入上述缩硫酮中间体(5g,12.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在-78℃下继续搅拌1小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到目标化合物AA_238-1(棕色液体,3.2g,产率78.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(m,2H),7.61(m,2H),7.40(m,2H).
步骤2：化合物AA_238-2的合成
将化合物AA_238-1(7.48g,20.77mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(7.5g,20.77mmol)溶于二氧六环(100mL)中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(3g,4.15mmol)和Pd(PPh3)4(4.8g,4.15mmol)。在氮气保护下升温至80℃，搅拌4小时。TLC检测反应完毕后冷却到室温，加入水(20mL)，然后加入NBS(15g,83.07mmol)，室温搅拌12小时。TLC检测反应完毕后加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，.减压除去溶剂得到α-溴代酮中间体；无需纯化，直接应用于下一步。将上述α-溴代酮中间体与碳酸钾(1.5g,11.09mmol)悬浮于DMF(20mL)中，室温下加入化合物AA_192-2(1.98g,7.21mmol)。室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物AA_238-2(1.3g,两步产率46.3％)。LCMS m/z:596.8[M+H]+.
步骤3：化合物AA_238-3的合成
室温下，将化合物AA_238-2(2.1g,4.45mmol)溶于甲苯(100mL)，加入醋酸铵(3.42g,44.5mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物AA_238-3(白色固体,1.3g,产率62.3％)。LCMS m/z:577.1[M+H]+.
步骤4：化合物AA_238-4的合成
室温下，将化合物AA_238-3(150mg,0.26mmol)，双联频哪醇硼酸酯(331mg,1.13mmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(205mg,2.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg,0.052mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到目标化合物AA_238-4(白色固体,105mg，产率66％)。LCMS m/z:623.3[M+H]+.
步骤5：化合物AA_238的合成
将化合物AA_238-4(20mg,0.032mmol)、化合物BB-14(15mg,0.039mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2mL/2mL/2mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(9mg,0.064mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.0064mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物AA_238(白色固体,8.2mg,产率27.8％)。LCMS m/z:395.2[M/2+H]+.
实施例29：AA_241_A和AA_241_B
合成路线：
步骤1：化合物AA_241-1的合成
将化合物AG_075-1(1g,2.96mmol)溶于甲苯(10mL)，冷却至0℃，在氮气保护下滴加三甲基铝(5.92ml,11.83mmol)。室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕后冷却至0℃，加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物AA_241-1(黄色液体,0.82g，产率82.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(m,2H),7.49(m,4H),1.719(s,3H).
步骤2：化合物AA_241-2的合成
将化合物AA_241-1(1g,2.84mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.03g,2.84mmol)溶于二氧六环(20mL)中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(417mg,0.57mmol)和Pd(PPh3)4(657mg,0.57mmol)。在氮气保护下升温至80℃，搅拌4小时。TLC检测反应完毕后冷却到室温，加入水(4mL)，然后加入NBS(2g,11.36mmol)，室温搅拌12小时。TLC检测反应完毕后加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，.减压除去溶剂得到α-溴代酮中间体；无需纯化，直接应用于下一步。将上述α-溴代酮中间体与碳酸钾(0.78g,5.68mmol)悬浮于DMF(20mL)中，室温下加入化合物AA_192-2(1.01g,3.69mmol)。室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物AA_241-2(黄色固体,0.65g,两步产率40.3％)。LCMS m/z:591.1[M+H]+.
步骤3：化合物AA_241-3的合成
室温下，将化合物AA_241-2(650mg,1.11mmol)溶于甲苯(100mL)，加入醋酸铵(853mg,11.1mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到目标化合物AA_241-3(白色固体,320mg,产率52.3％)。LCMS m/z:571.1[M+H]+.
步骤4：化合物AA_241-4的合成
室温下，将化合物AA_241-3(120mg,0.21mmol)，双联频哪醇硼酸酯(269mg,1.06mmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(166mg,1.69mmol)和Pd(dppf)Cl2(36mg,0.044mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物AA_241-4(白色固体,85mg，产率66％)。LCMSm/z:617.2[M+H]+.
步骤5：化合物AA_241_A与AA_241_B的合成
将化合物AA_241-4(70mg,0.114mmol)、化合物BB-14(213mg,0.568mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2mL/2mL/2mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(97mg,0.911mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,0.023mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相(表3，方法6)制备分离得到目标化合物AA_241_A(白色固体,7mg)和AA_241_B(白色固体,7mg),产率17.8％。AA_241_A:LCMS m/z:384.1[M/2+H]+.AA_241_A:LCMS m/z:384.1[M/2+H]+.
实施例30：AG_075
合成路线：
步骤1：化合物AG_075的合成
室温下，将2,7-二溴-9-芴酮(AG_075-1,0.2g,0.59mmol)，双联频哪醇硼酸酯(0.6g,2.37mmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(350mg,3.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg,0.12mmol)。在氮气保护下升温至110℃，反应2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到白色固体(0.198g,产率77.3％)。将上述白色固体(30mg,0.069mmol)，化合物BB-14(78mg,0.208mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2mL/2mL/2mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(37mg,0.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相(表3，方法6)制备分离得到目标化合物AG_075(白色固体,14mg,产率26.4％)。LCMS m/z 83.4[M/2+H]+.
实施例31：AG_082_A和AG_082_B
合成路线：
步骤1：AG_082-2的合成
将9,10-二氢菲(AG_082-1,5g,27.74mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入铁粉(78mg,1.39mmol)。冷却至0℃，滴加液溴(9.8g,61.03mmol)。室温搅拌8小时，TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标AG_082-2(白色固体,6.2g,产率65.9％)。NMR(CDCl3,400MHz):δ7.59-7.57(m,2H),7.46-7.41(m,4H),2.88-2.86(m,4H).
步骤2：化合物AG_082_A与AG_082_B的合成
室温下，将化合物AG_082-2(0.2g,0.59mmol)、双联频哪醇硼酸酯(0.6g,2.37mmol)溶于二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入醋酸钾(350mg,3.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg,0.12mmol)。在氮气保护下升温至110℃，反应2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到白色固体(0.198g,产率77.34％)。将上述白色固体(40mg,0.093mmol)，化合物BB-14(104mg,0.278mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2mL/2mL/2mL)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(59mg,0.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,0.018mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物AG_082_A(白色固体,7mg)和AG_082_B(白色固体,7mg),产率20.8％。AG_082_A:LCMS m/z:383.4[M/2+H]+.AG_082_B:LCMS m/z:383.4[M/2+H]+.
实验例1：体外评价
实验目的：
用HCV基因型1a(HCV-1a)和1b(HCV-1b)稳转复制子(replicon)细胞测定抗HCV化合物的EC50和CC50值。基因型1a复制子来源为H77克隆，含有K1691R,K2040R和S2204I适应性突变。基因型1b复制子来源为Con1克隆，含有E1202G,T1280I和K1846T适应性突变。
背景介绍：
HCV 1a(HCV-1a)和1b(HCV-1b)基因型亚基因组复制子系统含有相关HCV基因亚型非结构蛋白基因，G418抗性基因NEO和荧光素酶基因，使得HCV相关蛋白及荧光素酶可在细胞中稳定表达。通过检测荧光素酶基因的表达高低可以确定HCV复制子的复制水平的高低。因此，该系统作为体外筛选抗HCV化合物活性的模型。
实验材料:
HCV复制子细胞系：HCV-1a和HCV-1b细胞。
细胞培养液：DMEM(Invitrogen,Cat.#11960077)培养液,加10％胎牛血清(FBS，Sigma,Cat.#12003C)和1％双抗(青霉素5000IU/mL,链霉素10mg/mL,Hyclone,Cat.#SV30010)。
胰酶(Invitrogen,Cat.#25200072)。
PBS(Invitrogen,Cat.#10010023)。
台盼蓝(Invitrogen,Cat.#15250061)。
Cell Titer-fluor(Promega,Cat.#G6082)。
Bright-Glo(Promega,Cat.#E2650)。
CO2培养箱，Thermo 240I。
Multidrop自动分液器，Thermo。
POD 810Plate Assembler全自动微孔板预处理系统，Labcyte。
Scepter Handheld Automated Cell Counter手持式自动细胞计数器，Millipore。
Microplate Spectrophotometer微孔板分光光度计，Molecular Device。
实验步骤和方法：
a)化合物溶液制备、稀释和加样:
将化合物粉剂溶解于100％DMSO。然后对化合物以5倍稀释6个点，用Echo声波移液设备(Echo liquid handler)加到细胞板中。保证DMSO终浓度为0.5％。每个化合物做双复孔。最高起始浓度为100，10或1nM,5倍稀释,6个点。
b)细胞培养(HCV-1a或HCV-1b复制子细胞):
1)吸掉细胞培养的培养上清，用10mL PBS洗细胞。
2)加入预热过的胰酶到洗过的细胞培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶底部。放到37℃,5％CO2培养箱中消化。
3)每个T150培养瓶用10－15mL培养液悬浮细胞，吸取0.1mL用台盼蓝溶液稀释2倍计数。
4)用培养液稀释细胞到8×104/mL,用自动分液器(Thermo Scientific)将稀释好的细胞加入到含化合物的96孔板(Greiner,Cat.#655090)(100μL/孔,8000cells/孔)。置于37℃,5％CO2培养箱培养3天。
细胞对照孔：不加化合物，只含0.5％DMSO。
5)加化学发光底物Cell Titer-fluor到细胞孔，孵育30分钟后用化学发光检测系统Envison(Ex at 405 nm and read at 515nm)检测信号。根据发光数据分析化合物对HCV复制子细胞活性的影响，并用于计算CC50值。
6)然后加荧光素酶发光底物Bright-Glo，温孵5分钟后用化学发光检测系统Envison检测(波长
>700nm)荧光素酶活性；根据荧光素酶数据分析化合物的抗HCV抑制活性并用于计算EC50值。c)数据处理和分析：
采用GraphPad Prism软件对抑制百分比(inh﹪)数据进行非线性拟合分析得到EC50或CC50值。
实验结果见表1：
表1 HCV复制子细胞EC50/CC50测试结果
注：EC50表明分子的体外抗丙肝病毒的活性，EC50小于1uM即代表化合物具有体外活性。按照活性的大小划分了四个区间：A(0.001nM～0.1nM)；B(0.101nM～1.0nM)；C(1.001nM～10.0nM)；D(10.001nM～100nM)。CC50的数值表明分子的体外毒性的大小，数值越大毒性越小。
结论：本发明化合物具有优异的体外抗丙肝病毒活性。

Claims (4)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有手性中心的结构存在以下变体：其手性中心位于其他位点且其数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的；或者，其还具有其他手性中心且其数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的；或者，其不具有手性中心。
3.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备治疗HCV的药物中的应用。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669358A (zh) * 2016-03-17 2016-06-15 中国药科大学 多取代芴衍生物的氟化方法
US10851112B2 (en) * 2016-08-08 2020-12-01 Medshine Discovery Inc. Anti-HCMV virus compound
CN108003048A (zh) * 2017-12-07 2018-05-08 滨海吉尔多肽有限公司 一种o-甲基-苏/酪氨酸的制备方法
CN111732570B (zh) * 2020-07-06 2022-11-29 湖北工程学院 具有抗病毒活性的咪唑啉酮及其合成方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101558059A (zh) * 2006-08-11 2009-10-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2010138791A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
CN102427729A (zh) * 2009-03-27 2012-04-25 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
CN102596936A (zh) * 2009-05-13 2012-07-18 吉里德科学公司 抗病毒化合物
CN102647909A (zh) * 2008-12-03 2012-08-22 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
CN102791687A (zh) * 2009-12-18 2012-11-21 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
CN102883718A (zh) * 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
CN103570693A (zh) * 2012-08-03 2014-02-12 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101558059A (zh) * 2006-08-11 2009-10-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102647909A (zh) * 2008-12-03 2012-08-22 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
CN102427729A (zh) * 2009-03-27 2012-04-25 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
CN102596936A (zh) * 2009-05-13 2012-07-18 吉里德科学公司 抗病毒化合物
WO2010138791A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
CN102791687A (zh) * 2009-12-18 2012-11-21 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
CN102883718A (zh) * 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
CN103570693A (zh) * 2012-08-03 2014-02-12 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘蕊 等: "抗丙型肝炎病毒药物研究进展", 《中国病毒病杂志》 *

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