CN105669358A - 多取代芴衍生物的氟化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟化方法，可将芴酮衍生物(9)或(6)方便地转化为2-溴-7-碘-9，9-二氟-9H-芴(1)或2，7-二溴-9，9-二氟-9H-芴(3)等氟化芴衍生物。

Description

多取代芴衍生物的氟化方法
技术领域：
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种氟化方法，可将芴酮衍生物方便地转化为2-溴-7-碘-9，9-二氟-9H-芴(1)或2，7-二溴-9，9-二氟-9H-芴(3)等氟化芴衍生物。化合物(1)和(3)是一些生物活性化合物，例如雷迪帕维的合成中间体。
技术背景：
文献报道了从芴或芴酮衍生物经氟化反应合成化合物1和3。
一些文献(Scott，R.W.；Vitale，J.P.；Matthews，K.S.；Teresk，M.G.；Formella，A.；Evans，J.W.WO2013184702A1；Link，J.O.；Taylor，J.G.；Xu，L.；Mitchell，M.；Guo，H.；Liu，H.；Kato，D.；Kirschberg，T.；Sun，J.；Squires，N.；Parrish，J.；Keller，T.；Yang，Z.-Y.；Yang，C.；Matles，M.；Wang，Y.；Wang，K.；Cheng，G.；Tian，Y.；Mogalian，E.；Mondou，E.；Cornpropst，M.；Perry，J.；Desai，M.C.，JournalofMedicinalChemistry2013，57，2033-2046.)报道了化合物1及1的主要中间体的合成路线。根据文献报道，化合物1及其主要中间体通常由化合物2直接氟化获得(式1)：
上述反应条件较为苛刻，首先使用KHMDS或LiHMDS等高活性的强碱将化合物2脱质子，操作要求较高；氟化反应需低温进行，且必须使用价格昂贵的NFSI作为氟化剂型。HMDS盐和NFSI的分子量均较大，后处理时产生大量废试剂，更导致该步反应的原子经济性较差。
另外一些文献报道了合成中间体3的氟化方法：中间体3可由化合物5(由化合物4氧化而得)出发，采用与化合物1不同的氟化方法制得(式2)。第一种方法(Baskaran，S.；Grimes，R.M.；Kazmierski，W.M.；Leivers，M.R.WO2013022810A1；Delaney，W.E.；Link，J.O.；Mo，H.；Oldach，D.W.；Ray，A.S.；Watkins，W.J.；Yang，C.Y.；Zhong，W.WO2012087596A1；Delaney，W.E.I.V.；Lee，W.A.；Oldach，D.W.；Rousseau，F.WO2011156757A1；Ray，A.S.；Watkins，W.J.；Link，J.O.；Oldach，D.W.；Delaney，W.E.I.V.WO2013040492A2)利用BAST对化合物5进行直接氟化，其成本较高，收率较低，且大量使用BAST试剂仍有一定的安全风险；第二种方法(Vandyck，K.；Verschueren，W.G.；Raboisson，P.J.-M.B.WO2013098313A1)利用乙二硫醇将化合物5转化为硫代缩酮6后，再利用氧化剂(NIS)以及氟化试剂(HF-Py络合物)在超低温下进行氧化氟化反应，获得化合物3；该方法采用的NIS价格昂贵，且需要超低温反应条件，生产成本仍然较高。
发明内容：
本发明的主要目的在于提供一种新的氟化方法，可用于化合物1和3的合成。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
将化合物2氧化为芴酮(8)，或将化合物7碘化为芴酮(8)，再将芴酮(8)保护为缩酮(9)。新的氟化方法以缩酮(9)为原料，用适合的氧化剂和氟化剂的组合，得到氟代芴衍生物1。采用同样方法，可将已知的缩酮(6)氧化氟化为产物(3)(式3)。
1)化合物2到化合物8的转化：将化合物2悬浮于醋酸和醋酐的混合液中，于-30摄氏度到50摄氏度下用重铬酸钾、重铬酸钠或三氧化铬氧化为芴酮(8)。当采用三氧化铬为氧化剂，常温反应16h时，该步收率可达85％。
2)化合物7到化合物8的转化：将化合物2溶于水，醋酸和浓硫酸的混合液中，加入碘元素，并以高锰酸钾、高碘酸钠、高碘酸、碘酸钠、碘酸钾或氯化碘为氧化剂，在20摄氏度到100摄氏度范围内进行碘化反应，获得芴酮(8)。当采用碘元素和高碘酸的组合，于80摄氏度反应16h后，可获得90％收率的化合物8。
3)化合物8到化合物9的转化：将化合物8溶于或悬浮于二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或氯苯中，以三氟化硼乙醚、TMSOTf或三氟甲磺酸为催化剂，以乙二硫醇为缩酮保护试剂，在20摄氏度到150摄氏度范围内，可获得化合物9。该反应对温度较为敏感，高温有助于迅速反应以及减少副产物生成，酸催化剂的种类对反应结果影响较大，三氟化硼乙醚是较好的催化剂。当采用甲苯为溶剂，三氟化硼乙醚为催化剂，在100摄氏度反应2h后，可获得91％收率的化合物9。
4)适用于芴酮衍生物的氟化方法：
在化合物6到化合物3的转化中，要求以昂贵的NIS为氧化剂，并在-78摄氏度的超低温下进行氟化反应，且采用对玻璃设备有腐蚀的HF吡啶溶液为氟化试剂。根据J.A.Katzenellenbogen和G.Haufe等对硫保护羰基化合物的氟化反应所做的详细研究(Sondej，S.C.；Katzenellenbogen，J.A.，TheJournalofOrganicChemistry1986，51，3508-3513；Hugenberg，V.；Frohlich，R.；Haufe，G.，Organic&BiomolecularChemistry2010，8，5682-5691；Hugenberg，V.；Haufe，G.，JournalofFluorineChemistry2012，143，238-262.)，我们发现可以用廉价的二溴海因或NBS为氧化剂，在-78摄氏度到50摄氏度下，以二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、氯仿或氯苯为溶剂，以对玻璃无腐蚀的HF-三乙胺溶液为氟化剂，将硫保护羰基化合物转化为氟化物。其中二溴海因和HF-三乙胺溶液的组合特别适合于芴酮衍生物的转化。
5)利用新型氟化方法，将化合物9转化为化合物1。采用二溴海英为氧化剂，以二氯甲烷为溶剂，以HF-三乙胺溶液为氟化剂，在常温反应30min后，可将化合物9以75％的收率转化为化合物1。当反应温度为常温时，该反应速度很快，通常可在30min到60min之内完成，更长时间会导致副产物的生成。
6)利用新型氟化方法，将化合物6转化为化合物3。除专利(Vandyck，K.；Verschueren，W.G.；Raboisson，P.J.-M.B.WO2013098313A1)的超低温反应方法以外，也可采用本发明的新型氟化方法。当采用二溴海英为氧化剂，以二氯甲烷为溶剂，以HF-吡啶溶液为氟化剂，在常温反应30min后，可将化合物10以80％的收率转化为化合物3。
本发明的有益效果：
通过氟化方法的改进，显著降低了二氟取代芴(1)和(3)的成本，并使其放大生产更为容易。
具体实施方式：
实施例1.
化合物8的制备：
方法1：
将化合物2(6g)悬浮于醋酸(30mL)和醋酐(30mL)的混合液中，于常温下慢慢加入CrO3(6g)。将此混合物常温搅拌16h，倒入水中，用NaHCO3调节pH值至中性后，过滤得到黄色固体，再将此固体于乙醇中重结晶获得黄色固体产物(8)(5.3g，85％)。
方法2：
将化合物7(10g)悬浮于水(20mL)，醋酸(100mL)和浓硫酸(4mL)中，60℃加热1h，再加入碘(9.9g)，高碘酸(4.3g)，然后将此混合物于85℃加热16h，冷却后倒入水中析出粗产品，再将粗产物过滤，水洗，乙醇重结晶得黄色固体产物(8)(13.4g，90％)。
产物(8)的1H-NMR与文献(Valasek，M.；Edelmann，K.；Gerhard，L.；Fuhr，O.；Lukas，M.；Mayor，M.，J.Org.Chem.2014，79，7342-7357)一致。
实施例2.
化合物9的制备：
将化合物(8)(15.8g)悬浮于甲苯(200mL)中，加入乙二硫醇(6.7mL)和三氟化硼乙醚(6.7mL)，并将此混合物于100℃加热2h，再将析出大量白色固体过滤，甲醇洗涤得到淡黄色粉末状产物(9)(17.2g，91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76-7.74(m，1.5H)，7.73(d，J＝1.6Hz，0.5H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)3.84(s，4H)。
实施例3.
化合物1的制备：
将二溴海因(5.1g)悬浮于DCM(100mL)中，于常温下加入HF吡啶溶液(70％，1mL)，并将此混合物常温搅拌10min后，冷却至0℃，并分批加入化合物(9)(4.5g)，再将此混合物在0℃搅拌30min，加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应，分出有机相，水相用DCM洗涤后，合并及旋干有机相，再用DCM和60℃-90℃石油醚重结晶残渣得淡黄色粉末产品(1)(3.0g，75％)。产物(1)的1H-NMR与文献(Kirschberg，T.；Sun，J.；Squires，N.；Parrish，J.；Keller，T.；Yang，Z.-Y.；Yang，C.；Matles，M.；Wang，Y.；Wang，K.；Cheng，G.；Tian，Y.；Mogalian，E.；Mondou，E.；Cornpropst，M.；Perry，J.；Desai，M.C.，JournalofMedicinalChemistry2013，57，2033-2046)一致。
实施例4.
化合物3的制备：
将二溴海因(5.1g)悬浮于DCM(100mL)中，于常温下加入HF吡啶溶液(70％，1mL)，并将此混合物常温搅拌10min后，冷却至0℃，并分批加入化合物(6)(5.0g)，再将此混合物在0℃搅拌30min，加入饱和NaHCO3和饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应，分出有机相，水相用DCM洗涤后，合并及旋干有机相，再用DCM和60℃-90℃石油醚重结晶残渣得淡黄色粉末产品(1)(3.5g，80％)。产物(3)的1H-NMR与文献(Baskaran，S.；Grimes，R.M.；Kazmierski，W.M.；Leivers，M.R.WO2013022810A1)一致。

Claims (8)

1.一种氟化方法，可以将缩酮(9)转化为化合物1；或将缩酮(6)转化为产物(3)。
2.根据权利要求1，一种氟化方法以使用氧化剂和氟化试剂的组合为特征。
3.根据权利要求2，以二溴海因或NBS为氧化剂。
4.根据权利要求2，以HF-三乙胺溶液为氟化试剂。
5.根据权利要求2，氟化方法的反应温度在-78摄氏度至+50摄氏度。
6.根据权利要求5，氟化方法的反应温度在-10摄氏度至+10摄氏度。
7.根据权利要求2，氟化方法的反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、氯仿或氯苯为溶剂。
8.根据权利要求2，氟化方法的反应溶剂为二氯甲烷。
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