CN114591229A - 高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高效安全的2‑氨基‑5‑卤吡啶合成2‑氨基‑5‑羟基吡啶的方法，方法步骤如下：S1：将5‑卤‑2‑氨基吡啶和溴化亚铜溶解在N,N‑二甲基甲酰胺中，向溶液中加入甲醇并将温度控制在10‑60℃，然后再加入甲醇钠进行反应，反应后经降温、过滤、洗涤、干燥、结晶后得2‑氨基‑5‑甲氧基吡啶；S2：将S1的2‑氨基‑5‑甲氧基吡啶和氢溴酸混合后进行反应，反应后经降温、旋蒸、洗涤后，得2‑氨基‑5‑羟基吡啶氢溴酸盐；S3：在搅拌条件下将S2中的2‑氨基‑5‑羟基吡啶氢溴酸盐加入中和溶液中，完成后继续搅拌3‑10h，经过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化后得2‑氨基‑5‑羟基吡啶。本发明具有工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成 2-氨基-5-羟基吡啶的方法。
背景技术
2-氨基-5-羟基吡啶是一种非常重要的医药中间体，具有良好的可修饰空间，在众多医药分子中都有相应的应用。目前就该化合物的合成报导相对较少。
1955年，Wallace and‘Tiernan,Inc.,的JOHN V.SCUDI和SCOTT J. CHILDRESS以5-羟基吡啶-2-甲酸为原料，经过一系列的复杂反应，制备得到了目标产物。该法操作过于繁琐，需要用到大量的盐酸和毒性较大的水合肼，造成严重的污染。其次，本工艺中同时还涉及到氮气和二氧化碳在加热状态下的释放，容易导致喷料等危险，不是理想的工艺路线。
1959年，James A.Moore和Frank J.Marascia以2-氨基-5-硝基吡啶为起始原料，经氨基保护，硝基还原，重氮化到羟基，再氨基脱保护等一系列步骤，最终获得目标化合物。该工艺中涉及到高危工艺氢化，其次是重氮化，对生产设备要求极高。
2007年，泰博特克药品有限公司(专利：CN101415708A)以2-氨基吡啶为原料，经碘代、氨基保护、加氧化、氨基脱保护、脱甲基等一些列复杂反应(例3所示)。该报道所涉及工艺，第一步碘代需要高碘酸和单质碘以及硫酸等高危化学品，且产生大量的危废。其次该工艺步骤较多，会有大量的废水产生，污染较大。
2017年，日本六荣化学工业株式会社(专利：JP2017048131A)以5-溴-2- 氨基吡啶为原料，经氨基保护，溴到苄氧基，氨基脱保护，脱苄基，最终得到目标物2-氨基-5-羟基吡啶，该反应工艺操作复杂，产生的三废较多，最后一步需要氢化，属于高危工艺。
在目前已知报导中，所用工艺路线存在高温高压、重氮化、氢化等危险工艺或者经历多步复杂反应最终获得目标物。因此亟需开发一种新的2-氨基-5-羟基吡啶的合成工艺。
发明内容
本发明提出了高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操作复杂等问题。
本发明提出的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，方法步骤如下：
S1：2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成
将5-卤-2-氨基吡啶和溴化亚铜溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入甲醇并将温度控制在10-60℃，然后再加入甲醇钠进行反应，反应后经降温、过滤、洗涤、干燥、结晶后得2-氨基-5-甲氧基吡啶；
S2：2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
将S1的2-氨基-5-甲氧基吡啶和氢溴酸混合后进行反应，反应后经降温、旋蒸、洗涤后，得2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐；
S3：2-氨基-5-羟基吡啶的合成
在搅拌条件下将S2中的2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐加入中和溶液中，完成后继续搅拌3-10h，经过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化后得2-氨基-5-羟基吡啶。
优选地，所述S1中5-卤-2-氨基吡啶为5-溴-2-氨基吡啶、5-氟-2-氨基吡啶、 5-氯-2-氨基吡啶、5-碘-2-氨基吡啶中的一种。
优选地，所述S1中5-卤-2-氨基吡啶、溴化亚铜、甲醇钠的摩尔比为 1:0.1-0.5:1-7。
优选地，所述S1中反应的条件为：温度50-120℃、时间2-8h。
优选地，所述S2中2-氨基-5-甲氧基吡啶和氢溴酸的质量体积比为1:1-5。
优选地，所述S2中反应的条件为：温度70-110℃、时间2-8h。
优选地，所述2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐和中和溶液的摩尔比为1:0.5-1.5。
优选地，所述中和溶液为碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的一种。
本发明的有益技术效果：
本发明采取易得的原料2-氨基-5-卤吡啶(其中卤素可为碘，溴，氯、氟) 为原料，经卤素的甲氧基化和脱甲基和中和三步简单操作获得最终产物2-氨基 -5-羟基吡啶，工艺安全高效易操作，对设备要求低，原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操作复杂等问题。
具体实施方式
实施例1
(1)2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入5-溴-2-氨基吡啶 700g，溴化亚铜232g(0.4e)，甲醇1.2L，用4L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入1100g甲醇钠，体系有明显升温，逐渐变为棕黑色。加料完毕待反应不再自行升温后，控温在内温100度反应4小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入4.5L的冰水中搅拌1小时。铺硅藻土过滤。滤饼用500ml乙酸乙酯淋洗2次，合并滤液用2L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸去除溶剂，得棕色固体目标物粗品。再用乙酸乙酯：石油醚(V/V＝1:1)2L结晶，得中间体1(2-氨基-5- 甲氧基吡啶)纯品410g，收率83.6％。
(2)2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
3L反应瓶加入中间体1410g，用2.4L的氢溴酸(48％)溶解，加热回流反应4小时，体系红棕色澄清。取样，TLC检测原料反应完全。冷却，将反应液减压浓缩致干，得棕色略黏固体。加入400ml乙醇结晶，过滤，滤饼真空干燥，得中间体2(2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐)435g，收率69％。
(3)2-氨基-5-羟基吡啶的合成
5L烧杯，加入0.5M碳酸钾水溶液3.4L，剧烈搅拌下，分批加入中间体2435g，加入过程中有大量气泡产生，注意控制加入的速度。加完继续搅拌5小时。PH 试纸测体系PH在6-7之间。铺硅藻土过滤。滤饼用正丁醇500ml淋洗2次。合并滤液，用1L正丁醇萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黑色固体目标物粗品。1.5L的二氯甲烷：甲醇(V/V＝5:1)混合溶剂结晶，过滤，得紫黑色固体。真空干燥，得2-氨基-5-羟基吡啶219g，收率87.6％。
实施例2
(1)2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入5-溴-2-氨基吡啶 700g，溴化亚铜174g(0.3e)，甲醇1.2L，用4L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入800g甲醇钠，体系有明显升温，逐渐变为棕黑色。加料完毕待反应不再自行升温后，控温在内温100度反应4小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入4.5L的冰水中搅拌1小时。铺硅藻土过滤。滤饼用500ml乙酸乙酯淋洗2次，合并滤液用2L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸去除溶剂，得棕色固体目标物粗品。再用乙酸乙酯：石油醚(V/V＝1:1)2L结晶，得中间体1(2-氨基-5- 甲氧基吡啶)纯品370g，收率75.4％。
(2)2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
3L反应瓶加入中间体1370g，用2.0L的氢溴酸(48％)溶解，加热回流反应5小时，体系红棕色澄清。取样，TLC检测原料反应完全。冷却，将反应液减压浓缩致干，得棕色略黏固体。加入400ml乙醇结晶，过滤，滤饼真空干燥，得中间体2(2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐)400g，收率70.2％。
(3)2-氨基-5-羟基吡啶的合成
5L烧杯，加入0.5M碳酸钾水溶液3.4L，剧烈搅拌下，分批加入中间体2400g，加入过程中有大量气泡产生，注意控制加入的速度。加完继续搅拌5小时。PH 试纸测体系PH在7左右。铺硅藻土过滤。滤饼用正丁醇500ml淋洗2次。合并滤液，用1L正丁醇萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黑色固体目标物粗品。1.5L的二氯甲烷：甲醇(V/V＝5:1)混合溶剂结晶，过滤，得紫黑色固体。真空干燥，得2-氨基-5-羟基吡啶210g，收率91.3％。
实施例3
(1)2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入5-氟-2-氨基吡啶 500g，溴化亚铜232g(0.3e)，甲醇1.2L，用4L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入1000g甲醇钠，体系有明显升温，逐渐变为棕黑色。加料完毕待反应不再自行升温后，控温在内温100度反应4小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入4.5L的冰水中搅拌1小时。铺硅藻土过滤。滤饼用500ml乙酸乙酯淋洗2次，合并滤液用2L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸去除溶剂，得棕色固体目标物粗品。再用乙酸乙酯：石油醚(V/V＝1:1)2L结晶，得中间体1(2-氨基-5- 甲氧基吡啶)纯品350g，收率71.3％。
(2)2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
3L反应瓶加入中间体1350g，用2.0L的氢溴酸(48％)溶解，加热回流反应5小时，体系红棕色澄清。取样，TLC检测原料反应完全。冷却，将反应液减压浓缩致干，得棕色略黏固体。加入400ml乙醇结晶，过滤，滤饼真空干燥，得中间体2(2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐)385g，收率71.4％。
(3)2-氨基-5-羟基吡啶的合成
5L烧杯，加入0.5M碳酸钾水溶液3.2L，剧烈搅拌下，分批加入中间体2385g，加入过程中有大量气泡产生，注意控制加入的速度。加完继续搅拌5小时。PH 试纸测体系PH在7左右。铺硅藻土过滤。滤饼用正丁醇500ml淋洗2次。合并滤液，用1L正丁醇萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黑色固体目标物粗品。1.5L的二氯甲烷：甲醇(V/V＝5:1)混合溶剂结晶，过滤，得紫黑色固体。真空干燥，得2-氨基-5-羟基吡啶195g，收率88.2％。
实施例4
(1)2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入5-溴-2-氨基吡啶 700g，溴化亚铜290g(0.4e)，甲醇1.2L，用4L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入1100g甲醇钠，体系有明显升温，逐渐变为棕黑色。加料完毕待反应不再自行升温后，控温在内温100度反应6小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入4.5L的冰水中搅拌1小时。铺硅藻土过滤。滤饼用500ml乙酸乙酯淋洗2次，合并滤液用2L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸去除溶剂，得棕色固体目标物粗品。再用乙酸乙酯：石油醚(V/V＝1:1)2L结晶，得中间体1(2-氨基-5- 甲氧基吡啶)纯品450g，收率91.7％。
(2)2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
3L反应瓶加入中间体1450g，用2.7L的氢溴酸(48％)溶解，加热回流反应4小时，体系红棕色澄清。取样，TLC检测原料反应完全。冷却，将反应液减压浓缩致干，得棕色略黏固体。加入400ml乙醇结晶，过滤，滤饼真空干燥，得中间体2(2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐)520g，收率69％。
(3)2-氨基-5-羟基吡啶的合成
5L烧杯，加入0.5M碳酸钾水溶液4L，剧烈搅拌下，分批加入中间体2520g，加入过程中有大量气泡产生，注意控制加入的速度。加完继续搅拌5小时。PH 试纸测体系PH在6-7之间。铺硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯500ml淋洗2次。合并滤液，用1L乙酸乙酯萃取5次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黑色固体目标物粗品。1.5L的二氯甲烷：甲醇(V/V＝5:1)混合溶剂结晶，过滤，得紫黑色固体。真空干燥，得2-氨基-5-羟基吡啶209g，收率69.9％。
Claims (8)
1.高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成
将5-卤-2-氨基吡啶和溴化亚铜溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入甲醇并将温度控制在10-60℃，然后再加入甲醇钠进行反应，反应后经降温、过滤、洗涤、干燥、结晶后得2-氨基-5-甲氧基吡啶；
S2：2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
将S1的2-氨基-5-甲氧基吡啶和氢溴酸混合后进行反应，反应后经降温、旋蒸、洗涤后，得2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐；
S3：2-氨基-5-羟基吡啶的合成
在搅拌条件下将S2中的2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐加入中和溶液中，完成后继续搅拌3-10h，经过滤、洗涤、萃取、干燥、纯化后得2-氨基-5-羟基吡啶。
2.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述S1中5-卤-2-氨基吡啶为5-溴-2-氨基吡啶、5-氟-2-氨基吡啶、5-氯-2-氨基吡啶、5-碘-2-氨基吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述S1中5-卤-2-氨基吡啶、溴化亚铜、甲醇钠的摩尔比为1:0.1-0.5:1-7。
4.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述S1中反应的条件为：温度50-120℃、时间2-8h。
5.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述S2中2-氨基-5-甲氧基吡啶和氢溴酸的质量体积比为1:1-5。
6.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述S2中反应的条件为：温度70-110℃、时间2-8h。
7.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐和中和溶液的摩尔比为1:0.5-1.5。
8.根据权利要求1所述的高效安全的2-氨基-5-卤吡啶合成2-氨基-5-羟基吡啶的方法，其特征在于，所述中和溶液为碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的一种。
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