CN105175321A - 2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，包括：（1）保护反应；（2）取代反应；（3）脱保护反应。本发明以价格便宜的2-氨基-5-溴(碘)吡啶为原料，与保护胺基反应，然后卤素与苄醇钠反应，引入羟基保护基团，采用N，O同时脱保护，得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学研发和生产领域，具体是一种2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法。
背景技术
2-氨基-5-羟基吡啶是吡啶类化合物，由于结构具有活性氨基和羟基，是一类重要的医药中间体，广泛用于高血压、肾脏激动剂等药物中。一般而言，由于羟基比较难于引入，合成方法有如下几种：
1、重氮法[J.Am.Chem.Soc.1959,81,6049]
该方法采用重氮方法引入羟基，操作危险，反应步骤长，而且不容易放大。
2、卤素取代[Heterocycles;vol.57;nb.1;(2002);p.55–71,JournalofMedicinalChemistry;vol.50;nb.19;(2007);p.4746–4758,WO2007/124345;(2007);US20100029638,WO2003/76442,US3984549,BioorganicandMedicinalChemistryLetters;vol.19;nb.16;(2009);p.4790–4793,JournalofMedicinalChemistry;vol.40;nb.19;(1997);p.3109-3118]
Heterocycles;vol.57;nb.1;(2002);p.55–71,JournalofMedicinalChemistry;vol.50;nb.19;(2007);p.4746–4758,WO2007/124345;(2007);US20100029638,WO2003/76442,采用2-氨基-5-溴吡啶与甲醇钠反应，得到中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶但合成中间体需要用到高压合成，而且收率很低。US3984549BioorganicandMedicinalChemistryLetters;vol.19;nb.16;(2009);p.4790–4793,JournalofMedicinalChemistry;vol.40;nb.19;(1997);p.3109-3118采用2-氨基-5-碘吡啶与甲醇钠反应，虽然收率有所提高，但是仍然需要高压反应。该中间体可以用三溴化硼脱甲基得到目标产品，但是分离收率很低。
3、氨基保护卤素取代[WO2007/11329,EuropeanJournalofOrganicChemistry;nb.20;(2003);p.3948-3957]
该方法2-氨基-5-碘吡啶为原料，将氨基保护后，常规条件下，即可与甲醇钠发生反应，然后脱除氨基保护基，得到中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶。该中间体仍需要用三溴化硼脱甲基得到目标产品，但是分离收率很低。
综上所述，开发高收率，低成本，环境友好的2-氨基-5-羟基吡啶具有较高的工业化价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，以价格便宜的2-氨基-5-溴(碘)吡啶为原料，与保护胺基反应，然后卤素与苄醇钠反应，引入羟基保护基团，采用N，O同时脱保护，得到目标化合物。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
（1）保护反应：向三口瓶中加入2-氨基-5-卤吡啶0.5mol、2,5-己二酮0.55mol、对甲苯磺酸水合物8.6-11g、甲苯350mL；加热回流分水，至无水分流出；TLC显示原料反应完全；降温至25-35℃，加入乙酸乙酯100mL，滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次，有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物125g，即为中间体；
（2）取代反应：氮气保护下，向三口瓶中加入DMAc200mL，搅拌下加入NaH溶液0.45mol，缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g，滴加完毕在30-40℃搅拌30min；加入2.9g的CuI，加入上步中间体，反应混合物在80-95℃下反应至TLC原料基本反应完全；反应液加入到350g的水中，加入MTBE250mL，硅藻土50g，滤液分层，水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤；有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶。
作为本发明进一步的方案：所述2-氨基-5-卤吡啶为2-氨基-5-溴吡啶或者2-氨基-5-碘吡啶。
作为本发明进一步的方案：当以2-氨基-5-溴吡啶为原料时，所述步骤（2）中的反应混合物在90-95℃下反应至TLC原料基本反应完全。
作为本发明进一步的方案：当以2-氨基-5-碘吡啶为原料时，所述步骤（2）中的反应混合物在80-85℃下反应至TLC原料基本反应完全。
作为本发明进一步的方案：所述对甲苯磺酸水合物中对甲苯磺酸所占质量百分比为10%。
作为本发明进一步的方案：所述NaH溶液中NaH所占质量百分比为60%。
作为本发明进一步的方案：还包括脱保护反应，所述脱保护反应步骤为：向三口瓶中加入氢溴酸醋酸溶液600ml，分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol，升温至40-50℃，至TLC显示原料反应完全；降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐。
作为本发明进一步的方案：采用氯化氢醋酸溶液替代氢溴酸醋酸溶液。
作为本发明进一步的方案：向三口瓶中加入氯化氢醋酸溶液600ml，分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol，升温至60-70℃，至TLC显示原料反应完全；降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢氯酸盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
2-氨基-5-羟基吡啶是吡啶类化合物，由于结构具有活性氨基和羟基，广泛应用于医药和农药的结构中，是一类重要的医药中间体。本发明以价格便宜的2-氨基-5-溴(碘)吡啶为原料，与保护胺基反应，然后卤素与苄醇钠反应，引入羟基保护基团，经过保护、取代、N，O同时脱保护反应得到目标产物，由于2-氨基-5-羟基吡啶在空气中不稳定，一般以氢溴酸或盐酸盐形态存在。
附图说明
图1是本发明中的2-氨基-5-羟基吡啶的合成反应式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
（1）保护反应：向三口瓶中加入2-氨基-5-卤吡啶0.5mol、2,5-己二酮0.55mol、对甲苯磺酸水合物8.6-11g、甲苯350mL；加热回流分水，至无水分流出；TLC显示原料反应完全；降温至25-35℃，加入乙酸乙酯100mL，滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次，有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物125g，即为中间体；
（2）取代反应：氮气保护下，向三口瓶中加入DMAc200mL，搅拌下加入NaH(60%)0.45mol，缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g，滴加完毕在30-40℃搅拌30min；加入2.9g的CuI，加入上步中间体，反应混合物在80-95℃下反应至TLC原料基本反应完全；反应液加入到350g的水中，加入MTBE250mL，硅藻土50g，滤液分层，水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤；有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶；
（3）脱保护反应：向三口瓶中加入氢溴酸醋酸溶液或者氯化氢醋酸溶液600ml，分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol，升温至40-50℃或者60-70℃，至TLC显示原料反应完全；降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐或者2-氨基-5-羟基吡啶氢氯酸盐。
实施例1
本发明实施例中，2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
向三口瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶86.5g(0.5mol)、2,5-己二酮67.2g(0.55mol)、对甲苯磺酸水合物8.6g(10%)、甲苯350mL。加热回流分水，至无水分流出，大约4h。TLC显示原料反应完全。降温至25-35℃，加入乙酸乙酯100mL，滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次，有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物125g，即为中间体，该中间体的收率为99%。
氮气保护下，向三口瓶中加入DMAc200mL，搅拌下加入NaH(60%)18.0g(0.45mol)，缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g，滴加完毕在30-40℃搅拌30min。加入2.9g的CuI，加入上步中间体，反应混合物在90-95℃下反应至TLC原料基本反应完全。反应液加入到350g的水中，加入MTBE250mL，硅藻土50g，滤液分层，水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶100g，收率为99%。
向三口瓶中加入氢溴酸醋酸溶液600ml，分批加入2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶100g(0.5mol)，升温至40-50℃，至TLC显示原料反应完全。降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到黄色固体2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐73g，收率77%。
实施例2
本发明实施例中，2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
向三口瓶中加入2-氨基-5-碘吡啶110g(0.5mol)、2,5-己二酮67.2g(0.55mol)、对甲苯磺酸水合物11g(10%)、甲苯350mL。加热回流分水，至无水分流出，大约4h。TLC显示原料反应完全。降温至25-35℃，加入乙酸乙酯100mL，滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次，有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物149g，即为中间体，该中间体的收率为99%。
氮气保护下，向三口瓶中加入DMAc200mL，搅拌下加入NaH(60%)18.0g(0.45mol)，缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g，滴加完毕在30-40℃搅拌30min。加入2.9g的CuI，加入上步中间体，反应混合物在80-85℃下反应至TLC原料基本反应完全。反应液加入到350g的水中，加入MTBE250mL，硅藻土50g，滤液分层，水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶100g，收率为99%。
向三口瓶中加入氯化氢醋酸溶液600ml，分批加入2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶100g(0.5mol)，升温至60-70℃，至TLC显示原料反应完全。降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢氯酸盐46g，收率63%。
本发明以价格便宜的2-氨基-5-溴(碘)吡啶为原料，与保护胺基反应，然后卤素与苄醇钠反应，引入羟基保护基团，采用N，O同时脱保护，得到目标化合物。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）保护反应：向三口瓶中加入2-氨基-5-卤吡啶0.5mol、2,5-己二酮0.55mol、对甲苯磺酸水合物8.6-11g、甲苯350mL；加热回流分水，至无水分流出；TLC显示原料反应完全；降温至25-35℃，加入乙酸乙酯100mL，滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次，有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物125g，即为中间体；
（2）取代反应：氮气保护下，向三口瓶中加入DMAc200mL，搅拌下加入NaH溶液0.45mol，缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g，滴加完毕在30-40℃搅拌30min；加入2.9g的CuI，加入上步中间体，反应混合物在80-95℃下反应至TLC原料基本反应完全；反应液加入到350g的水中，加入MTBE250mL，硅藻土50g，滤液分层，水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤；有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述2-氨基-5-卤吡啶为2-氨基-5-溴吡啶或者2-氨基-5-碘吡啶。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，当以2-氨基-5-溴吡啶为原料时，所述步骤（2）中的反应混合物在90-95℃下反应至TLC原料基本反应完全。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，当以2-氨基-5-碘吡啶为原料时，所述步骤（2）中的反应混合物在80-85℃下反应至TLC原料基本反应完全。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸水合物中对甲苯磺酸所占质量百分比为10%。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，所述NaH溶液中NaH所占质量百分比为60%。
7.根据权利要求1-6任一所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，还包括脱保护反应，所述脱保护反应步骤为：向三口瓶中加入氢溴酸醋酸溶液600ml，分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol，升温至40-50℃，至TLC显示原料反应完全；降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐。
8.根据权利要求7所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，采用氯化氢醋酸溶液替代氢溴酸醋酸溶液。
9.根据权利要求8所述的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，其特征在于，向三口瓶中加入氯化氢醋酸溶液600ml，分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol，升温至60-70℃，至TLC显示原料反应完全；降温至5-10℃，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢氯酸盐。
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