CN104412985B - 含菲杂环类化合物及其制备方法和抗植物病毒应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如通式(I)所示的含菲杂环类化合物及其制备和在农药上的应用，该类化合物代表一种新颖简洁的抗病毒结构类型，合成方法简洁实用，易于工业化放大。含菲杂环类化合物用作新型抗植物病毒剂，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。(其中R1、R2、X1‑X7、m和n的意义见说明书)

Description

含菲杂环类化合物及其制备方法和抗植物病毒应用
技术领域
本发明涉及一类新型抗植物病毒剂及其制备和应用，具体涉及含菲杂环类化合物作为抗植物病毒剂，属农药技术领域。
背景技术
植物病毒种类繁多，分布十分广泛，农业生产中病毒病是仅次于真菌的第二大类植物病害。绝大部分经济作物都因受植物病毒的危害而不同程度减产或品质下降，防治极为困难，素有“植物癌症”之称。
植物病毒病的防治目前主要使用抗病毒剂，许多病毒抑制剂只能降低症状的严重度，目前有效而令人满意的植物病毒抑制剂实用化品种还不多，尤其特效的治疗性药剂更少，所报道的药剂在田间实际应用时其防效大多在60％以下(张华，宋宝安，农药，2002，41(2)，6-9.)。目前国内外用于防治烟草花叶病毒等植物病毒的化学防治剂主要有天然抗病毒剂和合成抗病毒剂两大类(伍小良，农药研究与应用，2007，11(2)，27-29；成磊，新疆农垦科技，2007，1，50-511.)。
“宁南霉素(Ningnanmycin)”(结构式一)是中国科学院成都生物研究所于1995年研制的具有自主知识产权的胞嘧啶核苷肽型新抗生素(向固西，胡厚芝，陈家任，陈维新，吴林森，微生物学报，1995，35(5)，368-374.)，是一种高效、低毒、无“三致”和无积蓄的广谱杀菌剂，其生产菌经鉴定为诺尔斯链霉菌的一个新变种，定名为诺尔斯链霉菌西昌变种(Strepcomces noursei var.xichangensis)，1997年获中国发明专利(ZL931042879)。宁南霉素对TMV的田间小区试验施药量为90-120克/公顷时，防效一般在40-80％之间，但对作物的治疗效果差。宁南霉素水剂的田间试验还受到光敏性和药剂粘性较大的限制。(Chen，M.H.；Chen，Z.；Song，B.A.；Bhadury,P.S.；Yang，S.；Cai，X，J.；Hu，D，Y.；Xue，W.；Zeng，S.J.Agric.Food Chem.2009，57(4).1383-1388.)。
“病毒唑”(结构式一)是研究最为深入的一种含呋喃核糖核苷取代基的三唑杂环抗植物病毒剂。它最初是作为人和动物病毒防治药物被研究开发的，后来Schuster等发现病毒唑具有抑制植物病毒的能力，从而掀起了将病毒唑作为植物病毒抑制剂进行研究的热潮(Schuster,G.；Sekt，B.Berichte des Instituts fuer Tabakforschung，1976，23，21-36.)。病毒唑对这些植物病毒的大田防效一般在30-60％之间。作为一种广谱抗植物病毒剂，病毒唑已实现了实际应用。但是由于病毒唑干扰植物体内GMP生物合成、消耗植物细胞内GTP及干扰植物体内激素平衡，因而对植物产生一定的药害。而且由于药效持续期短(只有在病毒侵染前48小时内施药才有作用)，因而在生产应用中不易把握最佳施药时机，原药价格昂贵和病毒易产生抗药性，因此在我国实际应用范围并不广(安德荣，生命科学，1994，6(2)，15-18.)。病毒唑田间小区试验施用量600克/公顷时，对TMV防效才能达到最高。
“病毒A”别名毒克星、病毒净等，由黑龙江省齐齐哈尔市北方化工研究所开发生产，其有效成分为盐酸吗啉双胍和醋酸铜。20％毒克星可湿性粉剂可抑制植物病毒的核酸和脂蛋白的形成，具有预防植物病毒浸染和治疗病毒病的作用。病毒A田间小区试验施用量500克/公顷时，对TMV防效才能达到最高。
“病毒星”(通用名毒氟磷)(结构式一)是由贵州大学精细化工研究开发中心开发的一种新型高效的α-氨基膦酸酯类抗病毒剂(ZL02113252，CN1687088A)，化学名称为N-[2-(4-甲基苯并噻唑基)]-2-氨基-2-氟代苯基-O，O-二乙基膦酸酯，分子式为C19H22FN2O3PS，相对分子质量为408.43。病毒星纯品为无色晶体，熔点143-145℃，易溶于丙酮、乙醇等有机溶剂，对光、热和潮湿均较稳定，遇酸和碱时逐渐分解。通过对烟草花叶病毒的室内生测和田间小区试验发现病毒星具有很好的抗病毒活性(宋宝安，杨松，胡德禹，汪华，薛伟，徐广芳，金林红，张国平，华中师范大学学报(自然科学版)，2007，41(2)，218-222.)。
在创制新型、高效、低毒的植物病毒抑制剂的过程中，本课题组首次发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴子草(Cynanchum Komarovii Al.Iijiinski)的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性(An，T.Y.；Huang，R.Q.；Yang，Z.；Zhang，D.K.；Li，G.R.；Yao,Y.C.；Gao，J.Phytochemistry2001，58，1267-1269.)，生物活性跟踪方法及进一步分离和结构鉴定证明活性组分为娃儿藤属生物碱安托芬(Antofine，结构式二，见附图)。该活性化合物在1.0μg/mL浓度下对TMV抑制率达60％，同等抑制效果下需药浓度比已有植物病毒抑制剂低1-2个数量级。作用机制研究表明：该类生物碱能够以很高的亲和力与TMVRNA相互作用从而抑制了其与壳蛋白组装，最终抑制TMV活性(Xi，Z.；Zhang，R.Y.；Yu，Z.H.；Ouyang，D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，4300-4304.Gao，S.；Zhang，R.Y.；Yu，Z.H.；Xi，Z.Chembiochem.2012，13，1622-1627.)。
发明内容
本发明目的在于提供一类新型、高效、低毒的抗植物病毒剂及其制备方法和抗植物病毒应用。本发明在前期发现菲并吲哚里西啶类生物碱具有抗植物病毒活性的基础上，基于安托芬与TMV RNA绑定机制模型，进行靶向性合理设计。保留生物碱的菲环部分，打破D环，突破传统局限，对E环进行大胆创新，首次发现系列含菲杂环类化合物都表现出很好的抗病毒活性，部分化合物活体活性明显优于商品化品种病毒唑，与宁南霉素和安托芬相当。该类化合物骨架结构新颖，与菲并吲哚里西啶类生物碱相比，更易于制备，光和热稳定性更强，水溶解性更好，在常规有机溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇等)中有更好的溶解性。本发明为创制新型高效的抗植物病毒剂奠定了基础，具备很好的创造性。
本发明含菲杂环类抗植物病毒剂结构通式为(I)所示结构的化合物：
式中，R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O；R3代表氢、(CH)4、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷基、一个至四个取代胺基、一个至四个取代巯基；X1代表氢或氧；X2代表S、N、CH2；X3-X7分别代表S、N、C、O；n＝0-2；m＝1-2；通式中杂环包括饱和的和不饱和的两种结构形态。
本发明所述的含菲杂环类化合物是如下结构式三中所示结构1-35为代表的化合物。
本发明通式(I)的化合物可以通过方法一制备(Scheme1)：取代菲甲酸首先与草酰氯反应制备出相应菲甲酰氯，再与相应的杂环反应得目标化合物(I)。
本发明通式(I)的化合物可以通过方法二制备(Scheme2)：首先取代菲甲酸经四氢铝锂还原制备相应菲苄醇，与三溴化磷反应得菲苄溴，再与相应杂环发生烷基化反应得目标化合物(I)。
本发明通式(I)的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。
本发明通式(I)的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明的含菲杂环类抗植物病毒剂较现有使用的病毒抑制剂，具有很大的优势：化学结构简单，水溶解性好，抗植物病毒活性显著，且对多种植物病毒具有抑制作用；毒性极低，环境兼容性好，对非靶标生物安全。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1：含菲杂环化合物1的合成：
2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲酰氯(37)的合成
在100mL单口瓶中加入2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲酸(36)0.80g(2.34mmol)，20mL草酰氯；水浴下加入2滴DMF；然后自然升至室温，再反应3h，常压蒸出草酰氯，得0.82g黄色固体37；不需要进一步处理，直接用于下步反应。
1-(2，3,6,7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-3-甲基吡唑(1)的合成
在100mL单口瓶加入0.23g3-甲基吡唑，25mL CH2Cl2，0.34g Et3N，在水浴下缓慢滴加上面制备的0.82g2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲酰氯(37)的CH2Cl2溶液20mL，滴加完毕后缓慢升至室温反应2h，TLC检测反应完毕。向反应液中加入40mL10％HCl，再加入适量水分液；水相再用20mL CH2Cl2萃取一次；合并有机相，用饱和NaCl溶液洗一次，无水MgSO4干燥。减压过滤再浓缩后得固体，再用石油醚/乙酸乙酯＝1：1重结晶，得浅黄色固体0.72g，两步收率收率75.3％，熔点：231-233℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(s，1H)，7.25(s，1H)，6.36(d，J＝2.8Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.13(s，3H)，4.03(s，3H)，3.94(s，3H)，2.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.9，154.8，151.2，149.5，149.3，149.2，131.8，129.2，126.5，125.4，125.0，124.2，123.7，110.5，109.3，106.1，102.9，102.6，56.1，56.0，56.0，55.9，14.1；ESI-HRMS(m/z)：calcd.forC23H22N2OsNa[M+Na]+429.1421；found429.1423.
实施例2：含菲杂环化合物19的合成：
2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲醇(38)的合成
在100mL单口瓶中加入2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲酸(36)1.03g，20mL THF；冰水浴冷却下分批加入0.28g LiAlH4，加入完毕后，加热至回流反应1.5h，然后自然冷却至室温。向反应液中加入20mL CH2Cl2，然后冰水浴中缓慢滴加1mol/L HCl，直至白色絮状沉淀消失；分液，水相再用CH2Cl2(10mL×3)萃取；合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥。减压过滤再浓缩，得固体再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体，收率95.0％，熔点：183-185℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(s，1H)，7.55(s，1H)，7.21(s，1H)，5.13(s，2H)，4.13(s，3H)，4.13(s，3H)，4.07(s，3H)，4.03(s，3H)，1.75(s，1H).
2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲溴(39)的合成
在100mL单口瓶中加入0.98g化合物38，30mL CH2Cl2；然后在冰水浴下搅拌5min后滴加1.22g PBr3，滴毕后改为室温搅拌；反应4h完毕。将反应液在冰水浴中搅拌5min后再缓慢滴加适量水；分液，再用CH2Cl2(10mL×2)萃取水相；合并有机相，饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥。减压过滤再浓缩得1.14g灰色固体39，其不需要进一步处理，直接用于下步反应。
1-(2，3,6,7-四甲氧基-9-菲甲基)-3-甲基吡唑(19)的合成
在100mL单口瓶中加入0.075g3-甲基吡唑，40mL DMF，在冰水浴下加入含量60％的NaH0.15g，反应10min后再分批加入0.43g化合物39，升至室温反应1h完毕。在冰水浴下加入水淬灭，然后加入70mL CH2Cl2和大量的水，分液；有机相再用水洗三次，饱和NaCl溶液洗一次，无水MgSO4干燥。减压过滤再浓缩，柱层析得白色固体，收率：45.5％，熔点：195-197℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.13(s，3H)，4.11(s，3H)，4.05(s，3H)，3.93(s，3H)，2.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.6，148.1，147.9，147.9，146.9，128.7，126.9，124.9，124.7，124.1，123.9，123.7，107.4，104.7，103.7，102.1，101.7，55.1，55.0，54.9，54.9，54.2，12.5；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C23H25N2O4[M+H]+393.1809；found393.1813.
实施例3：含菲杂环化合物2-18和20-35的合成：通过重复实施例1和2的方法完成。
1-(2，3,6,7-四甲氧基-9-菲甲酰基)吡唑(2)的合成
黄色固体，收率：66.7％，熔点：214-215℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.83-7.82(m，2H)，7.80(s，1H)，7.57(s，1H)，7.26(s，1H)，6.59-6.58(m，1H)，4.16(s，3H)，4.14(s，3H)，4.03(s，3H)，3.95(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.5，151.2，149.5，149.3，149.2，144.7，130.6，129.7，126.6，125.0，124.9，124.1，123.7，109.8，109.3，105.9，102.9，102.5，56.1，56.0，56.0，55.8；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C22H20N2O5Na[M+Na]+415.1264；found415.1266.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)咪唑(3)的合成
浅黄色固体，收率：79.0％，熔点：209-210℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.84(s，2H)，7.81(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(s，1H)，7.23(s，1H)，4.18(s，3H)，4.16(s，3H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.6，151.7，145.0，149.7，149.5，138.5，131.1，128.6，126.8，125.2，125.1，123.9，123.1，118.0，109.0，105.5，102.9，102.6，56.2，56.1，56.0，55.9；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C22H21N2O5[M+H]+393.1445；found393.1443.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-2-甲基咪唑(4)的合成
浅黄色固体，收率：82.0％，熔点：245-247℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.22(s，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝1.2Hz，1H)，4.17(s，3H)，4.15(s，3H)，4.03(s，3H)，3.97(s，3H)，2.75(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.3，151.6，149.9，149.7，149.5，148.3，128.4，127.6，126.7，126.3，125.1，124.1，123.0，120.2，109.1，105.6，103.0，102.6，56.2，56.1，56.0，55.9，16.8；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C23H23N2O5[M+H]+407.1601；found407.1608.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-4-甲基咪唑(5)的合成
黄色固体，收率：85.0％，熔点：176-178℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.81(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(s，1H)，4.17(s，3H)，4.15(s，3H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)，2.31(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.4，151.5，145.0，149.6，149.5，140.5，138.0，128.2，126.7，125.4，125.1，123.9，123.1，114.0，109.0，105.6，102.9，102.6，56.2，56.1，56.0，55.9，13.7；ESI-HRMS(r/z)：calcd.forC23H23N2O5[M+H]+407.1601；found407.1605.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-2-乙基-4-甲基咪唑(6)的合成
黄色固体，收率：81.0％，熔点：186-188℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.48(s，1H)，7.23(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(s，3H)，4.15(s，3H)，4.04(s，3H)，3.95(s，3H)，3.15(q，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ168.1，153.0，151.4，149.8，149.6，149.4，136.6，127.7，127.0，126.5，125.1，124.1，123.0，116.3，109.0，105.6，103.0，102.6，56.2，56.1，56.0，55.8，23.7，13.4，12.2；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C25H27N2O5[M+H]+435.1914；found435.1914.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-2-氨基苯并咪唑(7)的合成
浅黄色固体，收率：69.0％，熔点：220-222℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，2H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H)，6.47(t，J＝8.0Hz，1H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.08(s，3H)，3.87(s，3H)，3.73(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.6，154.5，151.1，149.7，149.2，143.1，130.6，127.3，125.8，125.8，124.8，124.3，123.9，121.4，119.4，115.7，112.3，109.3，104.8，104.3，103.7，56.1，56.0，55.5，55.2；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H24N3O5[M+H]+458.1710；found458.1708.
N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-2-胺基噻唑(8)的合成
浅黄色固体，收率：45.0％，熔点：285-287℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.14(s，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，6.53(d，J＝3.6Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.15(s，3H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ167.4，158.4，150.7，149.3，148.9，148.8，137.8，126.6，126.4，125.6，124.7，124.1，122.5，113.6，109.2，106.0，104.0，103.6，56.0，55.9，55.5，55.3，54.9；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C22H21N2O5S[M+H]+425.1166；found425.1174.
N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-2-胺基-5-甲基噻唑(9)的合成
浅黄色固体，收率：63.2％，熔点：285-287℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，8.08(s，1H)，8.06(s，1H)，8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.41(d，J＝0.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ167.1，156.6，150.6，149.2，148.9，148.7，134.8，126.7，126.4，126.3，125.5，124.6，124.1，122.5，109.2，105.9，103.9，103.5，56.0，55.9，55.5，55.2，11.1；ESI-HRMS(m/z)：calcd.forC23H23N2O5S[M+H]+439.1322；found439.1320.
N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-2-胺基苯并噻唑(10)的合成
浅黄色固体，收率60.2％，熔点：170-172℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.15(s，3H)，4.14(s，3H)，4.06(s，3H)，3.91(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.6，159.4，149.8，148.3，148.2，147.7，145.9，130.1，125.7，125.3，125.1，124.8，124.1，123.3，122.7，121.9，119.9，119.0，107.3，105.0，101.6，101.2，55.1，54.9，54.8，54.8；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H23N2O5S[M+H]+475.1322；found475.1323.
2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸-S-(2-苯并噻唑)酯(11)的合成
黄色固体，收率：90.4％，熔点：192-194℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.17(s，3H)，4.14(s，3H)，4.09(s，3H)，4.04(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ188.4，158.7，152.1，152.0，149.9，149.6，149.3，136.5，130.0，128.5，127.7，126.4，125.7，125.2，124.1，123.2，122.1，121.3，109.4，106.0，102.6，102.4，56.1，56.1，56.0；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H21NO5S2Na[M+Na]+514.0753；found514.0755.
2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸-S-(2-苯并咪唑)酯(12)的合成
黄色固体，收率：62.5％，熔点：257-259℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.71(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，4.11(s，3H)，4.07(s，3H)，3.97(s，3H)，3.84(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ189.1，152.1，149.5，149.5，149.2，143.8，140.4，135.7，129.9，127.4，127.3，125.0，123.8，123.5，122.0，121.0，119.1，111.6，110.0，105.3，104.0，103.4，56.1，55.9，55.6，55.2；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H23N2O5S[M+H]+475.1322；found475.1317.
2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酸-S-(2-苯3并噁唑)酯(13)的合成
黄色固体，收率：55.3％，熔点：148-150℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.57(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，4.07(s，3H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.7，156.1，152.9，152.3，150.0，149.7，149.4，142.0，130.8，128.0，128.0，126.3，125.3，124.9，124.1，122.2，120.7，111.0，109.5，106.1，102.7，102.5，56.2，56.1，56.0.ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H21NO6SNa[M+Na]+498.0982；found498.0975.
(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲基)(2-硫羰基苯并[d]恶唑-3(2H)基)甲酮(14)
黄色固体，收率：18.4％，熔点：174-175℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，4.10(s，3H)，4.09(s，3H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ179.1，168.2，152.2，150.0，149.8，149.3，147.2，131.2，130.8，128.0，125.6，125.4，125.2，124.4，123.4，113.1，110.6，110.3，109.5，105.8，103.1，102.6，56.2，56.1，56.0，55.9；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H21NO6SNa[M+Na]+498.0982；found498.0990.
2-(N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基))-胺基吡啶(15)的合成
白色固体，收率：21.0％，熔点：198-200℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.28(s，1H)，7.20-7.15(m，1H)，4.15(s，3H)，4.15(s，3H)，4.05(s，3H)，4.04(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.3，151.8，150.8，149.5，149.2，149.2，147.6，138.8，129.2，126.1，125.2，125.1，124.6，123.0，119.9，114.4，108.8，106.3，102.8，102.6，56.1，56.0，56.0，55.9；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C24H23N2O5[M+H]+419.1601；found419.1603.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-3-氨基-1，2，4-三氮唑(16)的合成
浅黄色固体，收率：55.9％，熔点：大于300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(s，2H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，4.08(s，3H)，4.06(s，3H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.2，158.1，151.2，150.9，149.3，149.0，148.8，128.0，125.6，125.6，124.4，123.7，122.2，109.3，105.6，104.0，103.5，56.0，56.0，55.5，55.2；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C22H21N4O5[M+H]+409.1506；found409.1508.1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)-3-(S-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)基)-1，2，4-三氮唑(17)的合成
黄色固体，收率：55.9％，熔点：162-164℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.67(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，8.08(s，2H)，8.02(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，4.10(s，3H)，4.09(s，3H)，4.08(s，3H)，4.06(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ188.2，164.6，155.5，152.0，151.8，149.4，149.4，149.1，149.0，131.2，130.1，127.3，127.1，126.8，124.8，124.5，123.6，123.4，122.5，122.5，120.9，109.9，109.7，105.6，105.0，103.8，103.3，103.2，56.0，56.0，55.9，55.8，55.5，55.5，55.2，55.1；ESI-HRMS(m/z)：calcd.forC40H35N3O10S[M+H]+750.2116；found750.2111.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲酰基)苯并三氮唑(18)的合成
黄色固体，收率：84.8％，熔点：239-241℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.26(s，1H)，4.18(s，3H)，4.16(s，3H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ167.7，151.7，149.6，149.5，149.3，146.2，132.4，132.0，130.3，127.1，126.3，125.2，124.3，124.1，123.7，120.3，114.7，109.5，105.8，103.0，102.5，56.1，56.0，56.0，55.9；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C25H21N3O5Na[M+Na]+466.1373；found466.1374.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)吡唑(20)的合成
白色固体，收率：95.2％，熔点：196-198℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.22(t，J＝2.0Hz，1H)，5.77(s，2H)，4.13(s，3H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)，3.90(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.7，149.1，149.0，148.9，138.9，128.9，127.7，126.0，125.7，108.5，106.2，104.5，103.2，102.8，56.1，56.0，56.0，55.9，55.5；ESI-HRMS(m/z)：calcd.forC22H22N2O4Na[M+Na]+401.1472；found401.1470.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)咪唑(21)的合成
白色固体，收率：80.0％，熔点：190-192℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(s，1H)，7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，6.99(s，1H)，5.57(s，2H)，4.13(s，3H)，4.13(s，3H)，4.02(s，3H)，3.94(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.8，149.3，149.1，149.0，137.6，129.7，127.0，125.6，125.1，124.7，124.7，123.9，119.6，108.4，103.5，103.3，102.7，56.1，56.1，56.0，55.9，49.7；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C22H23N2O4[M+H]+379.1652；found379.1657.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-2-甲基咪唑(22)的合成
白色固体，收率：90.9％，熔点：256-258℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.12(s，1H)，7.10(s，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.50(s，2H)，4.14(s，3H)，4.13(s，3H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，2.48(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ149.6，149.3，149.1，149.0，145.3，127.4，127.3，125.8，125.1，124.3，123.6，122.7，120.2，108.5，103.6，103.1，102.7，56.1，56.1，56.0，56.0，48.4，13.1；ESI-HRMS(m/z)：calcd.forC23H25N2O4[M+H]+393.1809；found393.1812.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-4-甲基咪唑(23)及副产物1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-5-甲基咪唑(24)的合成
白色固体的混合物(23：24＝1.4：1)，收率：92.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，0.73H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1.73H)，7.57(s，1H)，7.54(s，0.73H)，7.27(s，1H)，7.17(s，1H)，7.15(s，0.73H)，7.13(s，1H)，7.08(s，0.73H)，6.97(s，0.73H)，6.83(s，0.73H)，6.69(s，1H)，5.49(s，2H)，5.48(s，1.44H)，4.14(s，2.20H)，4.13(s，3H)，4.13(s，5.20H)，4.03(s，3H)，4.02(s，2.20H)，4.00(s，2.20H)，3.95(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，2.20H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ149.7，149.6，149.2，149.2，149.1，149.0，138.5，137.7，136.6，127.9，127.4，127.2，127.1，125.8，125.7，125.1，125.0，124.6，124.5，124.3，123.9，123.5，122.6，116.0，108.5，108.4，103.6，103.5，103.4，103.1，102.7，56.1，56.1，56.0，56.0，55.9，55.9，49.5，46.8，13.8，9.3；ESI-HRMS(m/z)：calcd.forC23H25N2O4[M+H]+393.1809；found393.1810.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-2-乙基-4-甲基咪唑(25)的合成
白色固体，收率：45.0％，熔点：202-204℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，6.92(s，1H)，6.56(s，1H)，5.44(s，2H)，4.14(s，3H)，4.13(s，3H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.7，149.3，149.1，149.0，135.5，127.1，125.8，125.1，124.3，123.6，122.8，116.4，108.5，103.6，103.1，102.7，56.1，56.1，56.0，56.0，48.0，20.0，13.1，12.5；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C25H29N2O4[M+H]+421.2122；found421.2123.
2-(S-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基))苯并咪唑(26)的合成
白色粉末固体，收率：90.3％，熔点：125-127℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，7.18-7.12(m，2H)，5.14(s，2H)，4.03(s，6H)，3.89(s，3H)，3.71(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ150.4，149.3，149.0，148.7，148.5，143.6，135.4，128.5，125.5，125.3，124.8，124.1，124.0，121.6，121.2，117.2，110.3，108.3，105.2，104.4，103.7，55.9，55.4，55.3，34.3；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H25N2O4S[M+H]+461.1530；found461.1533.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-2-氨基苯并咪唑(27)的合成
白色固体，收率：22.9％，熔点：282℃分解。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(s，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.99(s，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.75(t，J＝7.2Hz，1H)，6.61(s，2H)，5.70(s，2H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ155.1，149.1，149.0，148.7，148.4，142.6，134.4，127.4，125.2，124.7，123.7，121.4，120.5，118.2，114.8，108.3，108.1，104.6，104.3，103.7，55.9，55.6，55.4，44.3；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H26N3O4[M+H]+444.1918；found444.1925.
2-(S-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基))苯并噻唑(28)的合成
白色固体，收率：95.0％，熔点：205-206℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.71(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，5.21(s，2H)，4.13(s，6H)，4.03(s，3H)，3.86(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.1，153.0，149.6，149.2，149.0，148.9，135.3，127.4，126.4，126.2，125.8，125.2，124.8，124.6，124.4，121.3，121.2，108.2，104.9，103.5，102.8，56.1，56.1，55.9，55.9，36.7；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H23NO4S2Na[M+Na]+500.0961；found500.0959.
2-(S-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基))苯并噁唑(29)的合成
白色固体，收率：70.3％，熔点：200-202℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.20(s，1H)，5.14(s，2H)，4.13(s，6H)，4.04(s，3H)，3.95(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ165.2，152.0，149.7，149.3，149.0，141.9，126.8，126.5，125.8，125.2，124.8，124.5，124.5，124.1，118.3，110.1，108.3，104.8，103.5，102.8，56.1，56.1，56.0，55.9，36.0；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C26H23NO5SNa[M+Na]+484.1189；found484.1199.
3-(S-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基))-1，2，4-三唑(30)的合成
白色固体，收率：82.4％，熔点：221-222℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，7.14(s，1H)，4.88(s，2H)，4.12(s，3H)，4.11(s，3H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.6，149.3，148.9，148.7，148.4，144.8，128.7，125.3，125.2，124.7，124.0，108.3，105.2，104.3，103.7，55.9，55.4，34.4；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C21H21N3O4SNa[M+Na]+434.1145；found434.1143.
1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)苯并三氮唑(31)的合成
白色固体，收率：75.0％，熔点：229-231℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-8.03(m，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.25(s，1H)，6.32(s，2H)，4.12(s，3H)，4.08(s，3H)，4.06(s，3H)，3.97(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.9，149.2，149.1，149.0，146.5，133.2，127.4，126.0，125.6，125.4，125.2，125.1，124.4，123.9，120.0，110.3，108.4，104.3，103.3，102.8，56.1，56.1，56.0，56.0，52.7；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C25H23N3O4Na[M+Na]+452.1581；found452.1583.
2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)-2H-苯并[d][1，2，3]三氮唑(32)的合成
白色固体，收率：18.8％，熔点：239-241℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.79(s，2H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.27(s，1H)，6.33(s，2H)，4.12(s，3H)，4.08(s，3H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.9，149.1，149.0，148.9，144.4，127.2，126.4，126.3，125.7，125.2，125.2，124.6，118.1，108.8，104.7，103.3，102.7，59.8，56.1，56.0，55.9；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C25H23N3O4Na[M+Na]+452.1581；found452.1585.
2-(N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基))-胺基吡啶(33)的合成
白色固体，收率：70.2％，熔点：215-217℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，7.07(s，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.47(m，1H)，4.96(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，4.02(s，3H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.5，148.9，148.7，148.6，148.3，147.3，136.8，131.2，125.6，124.6，124.4，123.6，123.1，111.5，108.6，108.3，105.0，104.2，103.7，55.8，55.4，55.2，42.7；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C24H25N2O4[M+H]+405.1809；found405.1811.
1，4-二(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)哌嗪(34)的合成
白色固体，收率：95.1％，熔点：大于300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，2H)，7.98(s，2H)，7.84(s，2H)，7.52(s，2H)，7.34(s，2H)，4.03(s，6H)，4.01(s，6H)，3.93(s，6H)，3.89(s，6H)，3.84(s，4H)，2.51(s，8H)；ESI-HRMS(m/z)：calcd.for C42H47N2O8[M+H]+707.3327；found707.3329.
1，4-二(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)哌嗪盐酸盐(35)的合成
白色固体，收率：95.5％，熔点：大于300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，2H)，8.02(s，2H)，7.61(s，2H)，7.31(s，2H)，4.04-4.01(m，18H)，3.94-3.79(m，20H).
实施例4：实施例1-3中化合物1-35的理化性质
本专利含菲杂环类化合物1-35具有很好的光、热稳定性和水溶解性，优于安托芬，在常规有机溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇等)中也具有比安托芬更好的溶解性。在50℃条件下用白炽灯照射样品24h后通过核磁检测，含菲杂环类化合物1-35没有变化，而安托芬有50％都已经分解。同等体积的水中溶解含菲杂环类化合物1-35的质量远远多于安托芬。
实施例5：生物活性以抗烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus，TMV)活性为例，
含菲杂环类化合物1-35抗烟草花叶病毒活性的测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；病毒唑制剂直接兑水稀释。
3、离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1为部分化合物的抗烟草花叶病毒(Tobacco mosaic vims，TMV)活性测试结果：
通过表1中数据可以看出，绝大部分含菲杂环类化合物都表现出很好的抗烟草花叶病毒活体活性。其中化合物5，12，20，21，32，33活性明显优于商品化品种病毒唑，与活性先导安托芬活性相当。

Claims (2)

1.含菲杂环类抗植物病毒剂(I)，
其特征在于通式I所示的抗植物病毒剂是如下结构所示的化合物5，6，11，12，20，21，32，33
2.权利要求1所述的含菲杂环类抗植物病毒剂，其特征在于它作为抗植物病毒剂，可有效防治烟草、水稻、辣椒、番茄、瓜菜、豆类的病毒病。
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Assignor: Nankai University

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Denomination of invention: Phenanthrene-containing heterocycle compound and preparation method and application in resisting plant virus

Granted publication date: 20161228

License type: Exclusive License

Record date: 20170407