CN111303132B - 一种抗癌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种抗癌化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111303132B CN111303132B CN202010194862.8A CN202010194862A CN111303132B CN 111303132 B CN111303132 B CN 111303132B CN 202010194862 A CN202010194862 A CN 202010194862A CN 111303132 B CN111303132 B CN 111303132B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- anticancer
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 278
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- -1 pyrazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 15
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 claims description 3
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 claims description 3
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 3
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims 1
- NCVWJDISIZHFQS-CQSZACIVSA-N (-)-antofine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=CC(OC)=CC=C2C2=C1C[C@H]1CCCN1C2 NCVWJDISIZHFQS-CQSZACIVSA-N 0.000 abstract description 14
- 229920001707 polybutylene terephthalate Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- NCVWJDISIZHFQS-UHFFFAOYSA-N tylophorine B Natural products C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=CC(OC)=CC=C2C2=C1CC1CCCN1C2 NCVWJDISIZHFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- SSEUDFYBEOIWGF-AWEZNQCLSA-N Tylophorine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C(C=C(C(OC)=C3)OC)C3=C(C[C@H]3N(CCC3)C3)C3=C21 SSEUDFYBEOIWGF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- SSEUDFYBEOIWGF-CQSZACIVSA-N Tylophorine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC2=C(C=C(C(OC)=C3)OC)C3=C(C[C@@H]3N(CCC3)C3)C3=C21 SSEUDFYBEOIWGF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- 241000207965 Acanthaceae Species 0.000 description 1
- 241000208327 Apocynaceae Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000218195 Lauraceae Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000218231 Moraceae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种抗癌化合物及其制备方法和应用，通过把吡唑类化合物与PBTs类化合物连接起来，并在吡唑环上增加亲水基团制备得到，吡唑类化合物是一类含氮的杂环化合物,有高效、低毒、作用机理独特、安全、无交互抗性等特点，制得的化合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(‑)‑Antofine还好，同时对于动物没有明显的毒性，而且还具有抗病毒的活性；能够用于制备预防和/或治疗癌症和/或抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种抗癌化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氮杂菲并吲哚里西啶和氮杂菲并喹喏里西啶生物碱是一类从于萝摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族分离出来的五环天然产物。自1935年第一个菲并吲哚里西啶生物碱—娃儿藤碱((R)-tylophorine)(如式A所示)被分离以来，已有众多的菲并吲哚里西啶生物碱被分离或合成出来，他们具有广泛的生物活性，如抗癌(抗肿瘤)、抗白血病、消炎、抗病毒、抗菌、抗阿米巴虫活性等，在众多的生物活性中，其独特的抗癌活性是最吸引人注意的。但同时他们对中枢神经系统的毒性也很大程度上影响了此类化合物的发展。在上世纪六十年代，密花娃儿藤碱 (tylocrebrine)(如式A所示)由于具有良好的抗癌活性，曾被应用到临床研究，但是由于其在临床实验中表现出中枢神经系统毒性，从而导致方向迷失，共济失调，导致其最终没有取得临床应用。因此在此后的几十年里，菲并吲哚里西啶类生物碱的抗癌活性研究进入了低谷。
式A娃儿藤碱和密花娃儿藤碱的结构式
在上世纪九十年代，美国癌症研究院测试了该类生物碱对60多种癌细胞的抗癌活性，其中有很多化合物对54种人类癌细胞表现出了很好的抗癌活性，GI50小于10-8M，而且该类生物碱的作用机制与以往的抗癌药物都不一样。并且随着最近二十年菲并吲哚里西啶类生物碱研究的深入，人们对该类生物碱有了更深入的认识，发现不同的菲并吲哚里西啶类生物碱其细胞毒性是不同的。并且通过对菲并吲哚里西啶类生物碱的构效关系进行研究，发现菲环对保持生物活性非常重要，并且增大菲并吲哚里西啶生物碱的分子极性以及增加其水溶性可以降低其其中枢神经系统毒性。
根据上边所指思路，文献Bioorg.Med.Chem.2006,14,6560–6569和J.Med.Chem.2007,50,3674–3680报道了一系列具有抗癌活性的以菲环为基础娃儿藤碱衍生物(PBTs)，并指出化合物PBT-1(如式B所示)的抗癌活性特别显著：PBT-1 的盐酸盐对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、耐药性鼻咽癌癌细胞的IC50 都在0.1μM以下，PBT-1除了对鼻咽癌癌细胞的IC50为0.24μM外，对另外四种癌细胞的IC50也都在0.1μM以下，并且此化合物对于动物没有明显的毒性。通过继续的研究，Kuo-Hsiung Lee等申请了此类化合物及其抗癌作用的专利 US8188089B2(如式C所示)，并在文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268上报道了此类化合物的抗癌机制。
式B化合物PBT-1的结构式
R是C1-C4的烷烃基，A选至于以下的结构：
式C专利WO2010027424A2所保护PBTs类结构式
而到目前为止PBTs类化合物抗癌效果最好的也就是文献J.Med.Chem. 2009,52,5262–5268中报道的化合物21(如式D所示)，其抗癌效果还是与氮杂菲并吲哚里西啶生物碱类化合物(-)-Antofine(如式D所示)的有一定差距， (-)-antofine对对肺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌癌细胞的半数抑制浓度(IC50) 最差的在0.036μM，但其和其它菲并吲哚里西啶类生物碱一样也表现出中枢神经毒性(如：方向迷失和共济失调)。
式D PBTs化合物21和(-)-Antofine的结构式
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种一种抗癌化合物及其制备方法和应用。
本发明采用的技术方案是：一种抗癌化合物，如式N所示，
其中，A是氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；
R1-R8是氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；
R9是氢、低级烷烃基、芳基、芳烷基、芳硫烷基或杂环基；
R11-R12是氢、羟基烷基、芳基、羧基或酯基。
优选地，R1-R8包括至少一个烷氧基。
优选地，R2和R3形成-O-CHR10-O-；或，R5和R6形成-O-CHR10-O-；R10为氢、卤素或低级烷烃。
优选地，R9是苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。
优选地，R11和R12包括至少一个甲酯基、乙酯基、羧基或-CH2OH。
由抗癌化合物形成的酸的加成盐，具体为无机酸的盐或有机酸的盐；
无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；
有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、 5-磺基水杨酸或衣康酸。
制备抗癌化合物的制备方法，连接吡唑类化合物与PBTs类化合物，并在吡唑环上增加亲水基团。
一种制备方法具体步骤如下：
步骤一 式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与1-苄氧羰基哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅱ化合物；
步骤二 式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在加热条件下发生反应生成式Ⅳ化合物；
步骤三 式Ⅳ化合物在钯碳氢气的条件下脱苄氧羰基保护制备式Ⅴ化合物；
步骤四 式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式N 化合物；
优选地，式Ⅰ化合物、1-苄氧羰基哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:1.1-2:2-4；
优选地，Mannich反应的温度为40-120℃，优选为60-80℃；
优选地，步骤一中酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸；优选为盐酸或醋酸；
优选地，步骤一中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸；优选为乙醇或醋酸；
优选地，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比值为1:1.5-2；
优选地，步骤二反应温度为110-180℃；
优选地，步骤二中溶剂为二甲苯、三甲苯或二氯苯；优选为二甲苯；
优选地，式Ⅳ化合物与钯碳的重量比为10-20:1；
优选地，步骤三反应温度为25-40℃；
优选地，步骤三中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；优选为甲醇；
优选地，式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5。
优选地，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
优选地，步骤四中碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺；优选为碳酸钾或三乙胺；
优选地，步骤四中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；优选为乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；
另一种制备方法具体步骤如下：
步骤一：式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅶ化合物；
步骤二：式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M 化合物；
步骤三：式M化合物和式Ⅲ化合物在加热条件下发生反应生成式N化合物；
优选地，式Ⅰ化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4；
优选地，Mannich反应的温度为40-120℃，优选60-80℃；
优选地，步骤一中酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸；优选为盐酸或醋酸；
优选地，步骤一中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸；优选为乙醇或醋酸；
优选地，式Ⅶ化合物、式Ⅵ化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；
优选地，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
优选地，步骤二中碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺；优选为碳酸钾或三乙胺；
优选地，步骤二中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；优选为乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，式M化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比值为1:1.5-2。
优选地，步骤三反应温度为110-180℃；
优选地，步骤三中溶剂为二甲苯、三甲苯或二氯苯，优选二甲苯；
一种包括抗癌化合物和/或抗癌化合物形成的酸的加成盐的药物组合物，包括有效剂量的至少一个式N所述化合物和/或式N化合物的酸的加成盐以及药学上可接受的载体；
优选地，药物组合物选自微粒给药系统，具体为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂中的一种。
抗癌化合物和/或抗癌化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用。
抗癌化合物和/或抗癌化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或抗病毒的药物中的应用。
本发明具有的优点和积极效果是：把吡唑类化合物与PBTs类化合物连接起来，并且在吡唑环上增加亲水基团，所得到的化合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(-)-Antofine还好，同时对于动物没有明显的毒性，而且还具有抗病毒的活性。
具体实施方式
本发明提供一种抗癌化合物，如式N所示，
A是氢、卤素、低级烷烃基或低级烯烃基；R1-R8是氢、卤素、烷氧基、低级烷烃基和低级烯烃基中的一种；R9是氢、低级烷烃基、芳基(苯基或取代苯基)、芳烷基、芳硫烷基或杂环基；R11-R12是氢、羟基烷基、芳基(苯基或取代苯基)、羧基或酯基。
其中，卤素是指F、Cl、Br、I。低级烷烃基是指1到4个碳的直链烷烃和支链烷烃基，如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基。低级烯烃基是指1到4个碳的直链烯烃和支链烯烃基。烷氧基是指低级烷基通过氧与母核连接到一起。芳基是指苯基和低级烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、低级烷氧基苯基、羟基苯基。芳烷基是指芳基与母核通过亚甲基连接起来。杂环基是指取代和未取代的五元、六元环基，环中至少有一个杂原子，杂原子是指O、N、S。
本发明的某些实施例中，R1-R8包括至少一个烷氧基。
本发明的某些实施例中，R2和R3形成-O-CHR10-O-；或R5和R6形成 -O-CHR10-O-；R10为氢、卤素或低级烷烃。
本发明的某些实施例中，R9是苯基、烷基苯基、卤素苯基、羧基苯基、烷氧基苯基或羟基苯基。
本发明的某些实施例中，R11和R12包括至少一个甲酯基、乙酯基、羧基或 -CH2OH。
吡唑类化合物是一类含氮的杂环化合物,有高效、低毒、作用机理独特、安全、无交互抗性等特点，在医药上吡唑类化合物具有抗菌、抗癌、抗炎症、抗组胺、抗病毒等活性。我们在研究期间发现，把吡唑类化合物与PBTs类化合物连接起来，并且在吡唑环上增加亲水基团，所得到的化合物不仅抗癌作用显著，有许多化合物的抗癌效果比(-)-Antofine还好，同时对于动物没有明显的毒性，而且还具有抗病毒的活性。
连接吡唑类化合物与PBTs类化合物，并在吡唑环上增加亲水基团，从而制备得到式N抗癌化合物，制备方法如下。
方法一：
步骤一式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与1-苄氧羰基哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅱ化合物；
步骤二式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在加热条件下发生反应生成式Ⅳ化合物；
步骤三式Ⅳ化合物在钯碳氢气的条件脱苄氧羰基保护制备式Ⅴ化合物；
步骤四式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式N化合物；
合成路径如下式所示：
具体制备方式为：
步骤一：式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与1-苄氧羰基哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅱ化合物，式Ⅰ化合物、1-苄氧羰基哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:1.1-2:2-4，Mannich反应的温度为40-120℃，优选为60-80℃；
其中酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸；优选为盐酸或醋酸；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸；优选为乙醇或醋酸；
步骤二：式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在110-180℃加热条件下发生反应生成式Ⅳ化合物，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比值为1:1.5-4，优选为1:1.5-2；溶剂为二甲苯、三甲苯或二氯苯；优选为二甲苯；
步骤三：式Ⅳ化合物在钯碳氢气的条件脱苄氧羰基保护制备式Ⅴ化合物，其中，式Ⅳ化合物与钯碳的重量比为10-20:1；反应温度为25-40℃；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；优选为甲醇；
步骤四：式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式N化合物，式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
其中，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺；优选为碳酸钾或三乙胺；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；优选为乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；
式Ⅰ化合物的制备方法参考专利CN103664977A，式Ⅴ化合物的制备方法参考文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268。
方法二：
步骤一：式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅶ化合物；
步骤二：式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物；
步骤三：式M化合物和式Ⅲ化合物在加热条件下发生反应生成式N化合物；
合成路径如下式所示：
具体制备方法为：
步骤一：式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅶ化合物，式Ⅰ化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4，Mannich反应的温度为40-120℃，优选60-80℃；
其中，酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸；优选为盐酸或醋酸；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸；优选为乙醇或醋酸；
步骤二：式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物，式Ⅶ化合物、式Ⅵ化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5，亲核取代反应温度为-10℃-120℃，优选60-80℃；
其中，碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺；优选为碳酸钾或三乙胺；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；优选为乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；
步骤三：式M化合物和式Ⅲ化合物在110-180℃加热条件下发生反应生成式N 化合物，式M化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比值为1:1.5-4，优选为1:1.5-2；溶剂为二甲苯、三甲苯或二氯苯，优选二甲苯；
式Ⅰ化合物的制备方法参考专利CN103664977A，式Ⅵ化合物的制备方法参考文献J.Med.Chem.2009,52,5262–5268。
本发明某些实施例还提供一种由式N抗癌化合物形成的酸的加成盐，具体为无机酸的盐或有机酸的盐；无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、 2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。式N化合物的盐的制备方法参考文献New J.Chem.,2013,37,1817。
本发明某些实施例还提供一种包括式N抗癌化合物和/或式N抗癌化合物形成的酸的加成盐的药物组合物，包括有效剂量的至少一个式N化合物和/或式N 抗癌化合物形成的酸的加成盐和药学上可接受的载体；药物组合物选自微粒给药系统，具体为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂中的一种；通常本发明某些实施例所提供的药物组合物含有0.1～95重量％的式N化合物，在单元剂型中式N化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。本发明某些实施例中的式N化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明某些实施例中的式N化合物和/或式N抗癌化合物形成的酸的加成盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明某些实施例中的式N化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明某些实施例中的式N化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明某些实施例中的式N化合物或药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明某些实施例中的式N化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明某些实施例中的式N化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明某些实施例中的式N化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和 /或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明某些实施例的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明某些实施例中的式N化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明某些实施例中的式N化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成预防或治疗目的。本发明某些实施例中的式N化合物的每天的合适剂量范围：本发明某些实施例中的式N 化合物的用量为0.001～100mg/Kg体重，优选为0.1～60mg/Kg体重，更优选为1～30mg/Kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明某些实施例中的式N化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～ 3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明某些实施例中的式N 化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
本发明某些实施例中的式N化合物和/或式N抗癌化合物形成的酸的加成盐在制备预防或/和治疗癌症的药物中的应用，特别是在人或动物的结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、脑癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、淋巴癌、乳腺癌中的应用。
本发明某些实施例中的式N化合物和/或式N抗癌化合物形成的酸的加成盐在制备预防或/和治疗抗病毒疾病中的应用，特别是在抗HIV(艾滋病)病毒、 HCV(丙肝)病毒、HBV(乙肝)病毒中的应用。
为了更好地理解本发明，但并不限定本发明，下面通过实施例对本方案做出进一步说明。其中的起始式I化合物和式VI化合物可根据本领域的常规方法和/ 或本领域技术人员熟知的方法制备。
实施例1：化合物NA1的制备
1.1化合物IIA1的制备：
将乙醇(10mL)、化合物IA1(1g)、1-苄氧羰基哌嗪(1.48g)、多聚甲醛(0.37g)依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(0.5mL)，加热至70℃，搅拌至化合物IA1反应完全，减压浓缩掉大部分乙醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品化合物IIA1 (2.12g)，直接往下投。LCMS(ESI)：395.1[M+H]+。
将甲醇(10mL)、化合物IA1(1g)、1-苄氧羰基哌嗪(2.01g)、多聚甲醛 (0.74g)依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(1mL)，加热至60℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分甲醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物IIA1(2.35g)，直接往下投。
将醋酸(10mL)、化合物IA1(1g)、1-苄氧羰基哌嗪(2.68g)、多聚甲醛 (0.37g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分醋酸，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物IIA1(1.98g)，直接往下投。
将醋酸(10mL)、化合物IA1(1g)、1-苄氧羰基哌嗪(2.68g)、甲醛水溶液(35％-40％,2g)依次加入反应瓶中，加热至100℃，搅拌至化合物IA1反应完全，减压浓缩掉大部分醋酸，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物IIA1(1.32g)，直接往下投。 1.2化合物IVA1的制备：
将二甲苯(15mL)、化合物IIA1(2.1g)、化合物III(1.13g)依次加入反应瓶中，加热至120℃，搅拌至化合物IIA1反应完全，减压蒸馏至干，柱层析分离得到化合物IVA1(1.82g)。LCMS(ESI)：493.2[M+H]+。
将二氯苯(15mL)、化合物IIA1(1.98g)、化合物III(1.42g)依次加入闷罐中，加热至回流，搅拌至化合物IIA1反应完全，减压蒸馏至干，柱层析分离得到化合物IVA1(2.09g)。
1.3化合物VA1的制备：
将甲醇(18mL)、化合物IVA1(1.8g)、5％钯碳(0.18g)依次加入反应瓶中，抽真空用氢气置换，使反应在氢气环境中进行，加热至40℃，反应过夜，停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤，浓缩至干，得到化合物VA1(1.28g)。LCMS (ESI)：359.1[M+H]+。
将乙醇(30mL)、化合物IVA1(2.1g)、5％钯碳(0.11g)依次加入反应瓶中，抽真空用氢气置换，使反应在氢气环境中进行，室温下反应过夜，停止搅拌，过滤，用乙醇洗涤，浓缩至干，得到化合物VA1(1.52g)。
1.4化合物NA1的制备：
当B是I时：
将乙腈(2mL)、化合物VA1(0.2g)、化合物VIA1(0.19g)、碳酸钾(0.10 g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物VIA1反应完全，降温至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物NA1(0.27g)。LCMS(ESI)：623.2[M+H]+。
将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物VA1(0.2g)、化合物VIA1(0.22g)、碳酸钾(0.15g)依次加入反应瓶中，加热至60℃，搅拌至化合物VA1反应完全，降温至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物NA1 (0.31g)。
将甲苯(2mL)、化合物VA1(0.2g)、化合物VIA1(0.24g)、三乙胺(0.14 g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物VA1反应完全，降温至室温，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物NA1(0.32g)。
当B是OMs时：
将乙腈(2mL)、化合物VA1(0.2g)、化合物VIA1(0.16g)、碳酸钾(0.10 g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物VIA1反应完全，降温至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物NA1(0.25g)。
将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物VA1(0.2g)、化合物VIA1(0.22g)、二异丙基乙胺(0.18g)依次加入反应瓶中，加热至120℃，搅拌至化合物VA1 反应完全，降温至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物NA1(0.31g)。
1.5化合物NA2的制备：
在反应瓶中依次加入化合物NA1(0.3g)，甲醇(3.0mL)，慢慢加入氢氧化钠(0.1g)的水溶液(0.5mL)，控制温度低于30℃，反应在25～30℃下进行，直到化合物NA1反应完全，减压浓缩掉大部分甲醇，加入水1mL，冷却至0～10℃，加盐酸慢慢调PH值约为6，固体析出，过滤，用水洗涤，得到化合物NA2(0.23 g)。LCMS(ESI)：595.2[M+H]+。
1.6化合物NA3的制备：
把四氢呋喃(3mL)加入反应瓶中，搅拌下慢慢加入四氢铝锂(0.05g)，之后慢慢滴入化合物NA1(0.3g)的四氢呋喃(1mL)的溶液，滴完，加热至回流，反应完全，降温至0～10℃，依次滴加水(0.05mL)、10％氢氧化钠水溶液(0.05 mL)和水(0.15mL)，温度不超过20℃，滴完搅拌20min，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离得到化合物NA3(0.19g)。 LCMS(ESI)：567.2[M+H]+。
实施例2化合物NA58、NA59的制备
2.1化合物VIIA的制备：
将乙醇(10mL)、化合物IA(1.37g)、哌嗪(1.06)、多聚甲醛(0.37g) 依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(0.5mL)，加热至70℃，搅拌至化合物 1反应完全，减压浓缩掉大部分乙醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物VIIA(1.38g)，直接往下投。LCMS(ESI)：321.1[M+H]+。
将甲醇(10mL)、化合物IA(1.37g)、哌嗪(1.06)、多聚甲醛(0.74g) 依次加入反应瓶中，搅拌下加入浓盐酸(1mL)，加热至60℃，搅拌至化合物1 反应完全，减压浓缩掉大部分甲醇，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物VIIA(1.23g)，直接往下投。
将醋酸(10mL)、化合物IA(1.37g)、哌嗪(2.12g)、多聚甲醛(0.37g) 依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分醋酸，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物VIIA(1.53g)，直接往下投。
将醋酸(10mL)、化合物IA(1.37g)、哌嗪(2.12g)、甲醛水溶液(35％-40％,2 g)依次加入反应瓶中，加热至100℃，搅拌至化合物1反应完全，减压浓缩掉大部分醋酸，析出固体，抽滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，把固体溶解到水中，加入饱和碳酸氢钠调PH值至≈8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物VIIA(0.76g)，直接往下投。
2.2化合物MA的制备：
当B是I时：
将乙腈(5mL)、化合物VIIA(0.62g)、化合物VIA(0.61g)、碳酸钾(0.32 g)依次加入反应瓶中，加热至80℃，搅拌至化合物3A反应完全，降温至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA(0.72g)。LCMS(ESI)：585.2[M+H]+。
将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、化合物VIIA(0.62g)、化合物VIA(0.75g)、碳酸钾(0.54g)依次加入反应瓶中，加热至60℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA (0.84g)。
将甲苯(5mL)、化合物VIIA(0.62g)、化合物VIA(0.83g)、三乙胺(0.49 g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA(0.90g)。
当B是OMs时：
将乙腈(5mL)、化合物VIIA(0.62g)、化合物VIA(0.83g)、碳酸钾(0.32 g)依次加入反应瓶中，加热至70℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤，加入饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA(0.87g)。
将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、化合物VIIA(0.62g)、化合物VIA(0.68g)、二异丙基乙胺(0.37g)依次加入反应瓶中，加热至120℃，搅拌至化合物2A反应完全，降温至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，加入饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到化合物MA(0.62g)。
2.3化合物NA的制备：
将二甲苯(15mL)、化合物MA(2.0g)、化合物III(0.58g)依次加入闷罐中，加热至120℃，反应10小时，减压蒸馏至干，柱层析分离得到化合物NA58 (0.21g)和NA59(0.85g)。LCMS(ESI)：625[M+H]+；LCMS(ESI)：625.2 [M+H]+。
将二氯苯(15mL)、化合物MA(1.90g)、化合物III(1.16g)依次加入闷罐中，加热至回流，反应8小时，减压蒸馏至干，柱层析分离得到化合物NA58 (0.41g)和NA59(1.22g)。
相应的，其它化合物也通过上述方法制备，并对得到得各个产物进行分析。
核磁共振和质谱：
NA1:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.78～7.73(m,2H),7.47(s,1H),7.45～7.35(m,2H),7.28(m,1H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.44(s,3H),4.34(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s, 2H),3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：623.2[M+H+]
NA2:1HNMR(CDCl3，400M)：10.02(s,1H),9.85(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H), 7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.79～7.76(m,2H),7.47(s,1H),7.46～7.36(m,2H), 7.29(m,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H), 3.90(s,2H),3.65(s,2H),2.57(m,8H).
LCMS(ESI)：595.2[M+H+]
NA3:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.65～7.60(m,2H),7.47(s,1H),7.30～7.25(m,2H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.20(m,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),5.00(s,2H),4.78(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.53(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：567.2[M+H+]
NA4:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.82(d,J＝2.4,1H),7.75～7.70(m,2H),7.47(s,1H),7.44～7.33(m,2H),7.26(m,1H), 7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.34(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.63(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：565.2[M+H+]
NA5:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.76～7.69(m,2H),7.47(s,1H),7.44～7.35(m,2H),7.27(m,1H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.99(s,1H),6.09(s,2H),4.44(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s, 2H),3.60(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：565.2[M+H+]
NA6:1HNMR(CDCl3，400M)：9.84(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(s,1H)， 7.90(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.76～7.70(m,2H),7.47(s,1H),7.44～7.33(m,2H), 7.26(m,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：551.2[M+H+]
NA7:1HNMR(CDCl3，400M)：10.01(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.76～7.69(m,2H),7.47(s,1H),7.44～7.35(m,2H),7.27(m, 1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.01(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H), 3.90(s,2H),3.60(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：551.2[M+H+]
NA8:1HNMR(CDCl3，400 M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.81(d,J＝2.4,1H),7.65～7.60(m,2H),7.47(s,1H),7.30～7.25(m,2H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.20(m,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.78(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s, 2H),3.54(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：537.2[M+H+]
NA9:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.66～7.61(m,2H),7.47(s,1H),7.31～7.25(m,2H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.21(m,1H),7.17(s,1H),6.95(s,1H),6.09(s,2H),5.00(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.56(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：537.2[M+H+]
NA10:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.43(s,3H),4.34(s,3H),4.10(s,3H),3.90(s,2H), 3.64(s,2H),2.56(m,8H),1.98(s,3H).
LCMS(ESI)：637.2[M+H+]
NA11:1HNMR(CDCl3，400M)：10.01(s,1H),9.83(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz, 1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝2.4,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd, J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.10(s,3H), 3.90(s,2H),3.66(s,2H),2.56(m,8H),1.99(s,3H).
LCMS(ESI)：608.2[M+H+]
NA12:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.11(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),5.00(s,2H),4.78(s,2H),4.10(s,3H),3.90(s,2H), 3.64(s,2H),2.56(m,8H),1.98(s,3H).
LCMS(ESI)：581.2[M+H+]
NA13:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.82(d,J＝2.4,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.33(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.63(s,2H),2.56(m,8H),1.98(s,3H).
LCMS(ESI)：579.2[M+H+]
NA14:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.09(s,2H),4.44(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.63(s,2H),2.56(m,8H),1.97(s,3H).
LCMS(ESI)：579.2[M+H+]
NA15:1HNMR(CDCl3，400M)：9.84(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(s,1H)， 7.90(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.64(s,2H),2.56(m,8H),1.99(s,3H).
LCMS(ESI)：565.2[M+H+]
NA16:1HNMR(CDCl3，400M)：10.00(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.60(s,2H),2.55(m,8H),1.99(s,3H).
LCMS(ESI)：565.2[M+H+]
NA17:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.81(d,J＝2.4,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.78(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.54(s,2H),2.55(m,8H),1.96(s,3H).
LCMS(ESI)：551.2[M+H+]
NA18:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(s,1H),6.09(s,2H),5.00(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.56(s,2H),2.55(m,8H),1.96(s,3H).
LCMS(ESI)：551.2[M+H+]
NA19:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.40(s,3H),4.31(s,3H),4.10(s,3H),3.90(s,2H), 3.83(s,3H),3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：653.2[M+H+]
NA20：1HNMR(CDCl3，400M)：9.90(s,1H),9.72(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H), 7.91(s,1H),7.82(d,J＝2.4,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.10(s,3H),3.90(s,2H), 3.86(s,3H),3.66(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：625.2[M+H+]
NA21:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),5.00(s,2H),4.78(s,2H),4.10(s,3H),3.90(s,2H), 3.80(s,3H),3.64(s,2H),2.53(m,8H).
LCMS(ESI)：596.3[M+H+]
NA22:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.82(d,J＝2.4,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.32(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.83(s,3H),3.63(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：595.3[M+H+]
NA23:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.09(s,2H),4.44(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.83(s,3H),3.63(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：595.3[M+H+]
NA24:1HNMR(CDCl3，400M)：9.80(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(s,1H)， 7.90(s,1H),7.65(d,J＝2.4,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.85(s,3H),3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：581.2[M+H+]
NA25:1HNMR(CDCl3，400M)：9.95(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.85(s,3H),3.60(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：581.2[M+H+]
NA26:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.81(d,J＝2.4,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.78(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.83(s,3H),3.54(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：567.2[M+H+]
NA27:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.09(s,2H),5.00(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.56(s,2H),2.55(m,8H),1.96(s,3H).
LCMS(ESI)：567.2[M+H+]
NA28:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s, 1H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.44(s,3H),4.35(s,3H),4.10(s,3H),3.90(s, 2H),3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：657.2、659.2[M+H+]
NA29:1HNMR(CDCl3，400M)：10.03(s,1H),9.86(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz, 1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝2.4,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd, J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.10(s,3H), 3.90(s,2H),3.66(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：629.1、631.1[M+H+]
NA30:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.13(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),5.01(s,2H),4.79(s,2H),4.10(s,3H),3.90(s,2H), 3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：600.2、603.2[M+H+]
NA31:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(s,1H)，7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.34(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.63(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：599.2、601.2[M+H+]
NA32:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.09(s,2H),4.45(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.63(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：599.2、601.2[M+H+]
NA33:1HNMR(CDCl3，400M)：9.87(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(s,1H)， 7.90(s,1H),7.82(d,J＝2.4,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0, J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：585.1、587.1[M+H+]
NA34:1HNMR(CDCl3，400M)：10.02(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.60(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：585.1、587.1[M+H+]
NA35:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.81(d,J＝2.4,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)， 7.17(s,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.09(s,2H),4.79(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.54(s,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：571.2、573.2[M+H+]
NA36:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H), 7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(s,1H),6.09(s,2H),5.01(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H), 3.56(s,2H),2.55(m,8H),1.96(s,3H).
LCMS(ESI)：571.2、573.2[M+H+]
NA37:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H),6.09(s,2H), 5.28(s,2H),4.35(s,3H),4.25(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.62(s,2H),2.55(m, 8H).
LCMS(ESI)：637.2[M+H+]
NA38:1HNMR(CDCl3，400M)：9.93(s,1H),9.85(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H), 7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H)，7.17(s, 1H),6.09(s,2H),5.28(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.63(s,2H),2.57(m,8H).
LCMS(ESI)：609.2[M+H+]
NA39:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H),6.09(s,2H), 5.28(s,2H),5.00(s,2H),4.78(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.51(s,2H),2.55(m, 8H).
LCMS(ESI)：581.2[M+H+]
NA40:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.85(s, 1H),7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H), 6.09(s,2H),5.28(s,2H),4.25(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.63(s,2H),2.56(m, 8H).
LCMS(ESI)：579.2[M+H+]
NA41:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H),6.75(s,1H), 6.09(s,2H),5.28(s,2H),4.35(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.60(s,2H),2.55(m, 8H).
LCMS(ESI)：579.2[M+H+]
NA42:1HNMR(CDCl3，400M)：9.85(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(s,1H)，7.90(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s, 1H),6.09(s,2H),5.28(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.64(s,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：565.2[M+H+]
NA43:1HNMR(CDCl3，400M)：9.93(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H), 6.80(s,1H),6.09(s,2H),5.28(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.60(s,2H),2.55(m, 8H).
LCMS(ESI)：565.2[M+H+]
NA44:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.75(s,1H)，7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H), 6.09(s,2H),5.28(s,2H),4.53(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.54(s,2H),2.55(m, 8H).
LCMS(ESI)：551.2[M+H+]
NA45:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.27～7.19(m,3H),7.17(s,1H),6.70(s,1H), 6.09(s,2H),5.28(s,2H),5.00(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.56(s,2H),2.55(m, 8H).
LCMS(ESI)：551.2[M+H+]
NA46:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.45(s, 3H),4.36(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.63(s,2H),2.92(t, J＝6.0,4H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：632.2[M+H+]
NA47:1HNMR(CDCl3，400M)：10.00(s,1H),9.83(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.64(s,2H),2.92(t,J＝6.0,4H),2.57(m,8H).
LCMS(ESI)：604.2[M+H+]
NA48:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.98(s, 2H),4.76(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.52(s,2H),2.92(t, J＝6.0,4H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：576.2[M+H+]
NA49:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(s,1H)，7.91(s,1H)， 7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.32(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.63(s,2H),2.92(t,J＝6.0,4H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：574.2[M+H+]
NA50:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.97(s,1H),6.09(s, 2H),4.42(s,3H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.60(s,2H),2.92(t, J＝6.0,4H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：574.2[M+H+]
NA51:1HNMR(CDCl3，400M)：9.82(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(s,1H)，7.90(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.64(s,2H),2.92(t,J＝6.0,4H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：560.2[M+H+]
NA52:1HNMR(CDCl3，400M)：9.99(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H)，7.17(s,1H),6.99(s, 1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.60(s,2H),2.92(t, J＝6.0,4H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：560.2[M+H+]
NA53:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(s,1H)，7.91(s, 1H)，7.81(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.09(s, 2H),4.76(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.52(s,2H),2.92(t, J＝6.0,4H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：546.2[M+H+]
NA54:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.17(s,1H),6.93(s,1H),6.09(s, 2H),4.98(s,2H),4.11(s,3H),3.90(s,2H),3.72(t,J＝6.0,4H),3.52(s,2H),2.92(t, J＝6.0,4H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：546.2[M+H+]
NA55:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H),7.02(m,1H), 6.09(s,2H),4.34(s,3H),4.24(s,3H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.62(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：683.2[M+H+]
NA56:1HNMR(CDCl3，400M)：9.92(s,1H),9.83(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H), 7.91(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H),7.02(m,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H),3.63(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.57(m,8H).
LCMS(ESI)：655.2[M+H+]
NA57:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H),7.02(m,1H), 6.09(s,2H),4.98(s,2H),4.76(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.51(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：627.2[M+H+]
NA58:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.84(s, 1H),7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H), 7.02(m,1H),6.09(s,2H),4.23(s,3H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.63(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：625.2[M+H+]
NA59:1HNMR(CDCl3，400M)：8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.82(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H),7.02(m,1H), 6.73(s,1H),6.09(s,2H),4.33(s,3H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.60(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：625.2[M+H+]
NA60:1HNMR(CDCl3，400M)：9.83(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(s,1H)， 7.90(s,1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H),7.02(m,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H),3.64(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.56(m,8H).
LCMS(ESI)：611.2[M+H+]
NA61:1HNMR(CDCl3，400M)：9.91(s,1H)，8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s, 1H)，7.82(d,J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H), 7.02(m,1H),6.80(s,1H),6.09(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.60(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：611.2[M+H+]
NA62:1HNMR(CDCl3，400M)：8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.73(s,1H)，7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H), 7.02(m,1H),6.09(s,2H),4.51(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.54(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：597.2[M+H+]
NA63:1HNMR(CDCl3，400M)：8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H)，7.81(d, J＝2.4,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,J＝2.7,1H),7.19～7.16(m,5H),7.02(m,1H), 6.68(s,1H),6.09(s,2H),4.98(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.0,2H),3.90(s,2H), 3.56(s,2H),3.35(t,J＝6.0,2H),2.55(m,8H).
LCMS(ESI)：597.2[M+H+]
表1
制得的化合物相对应的结构式如表格2-7所示。
药理试验；
实验例1：体外抗肿瘤活性的测定(MTT法)
为了测定本发明某些实施例中的式N化合物的体外抗肿瘤活性，对本发明某些实施例中制备的化合物进行了测定，其实验步骤为：
1.培养正常生长的肿瘤细胞，以1×104cell/mL接种到96孔板中(每孔100μL)，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。
2.分别添加被试化合物，在5％CO2、完全湿度培养箱中培养5天。
3.弃除培养液，每孔加入0.04％MTT 100μL，同样条件下培养4个小时。
4.弃除培养液，加入DMSO(每孔150μL)，混合后于测定波长570nm，参比波长450nm，比色记录光吸收度，计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
对于化合物先做了抗A549(人肺腺癌细胞)活性，实验结果如表格2-7所示：
表2
注：NA表示没有活性
表3
注：NA表示没有活性
表4
注：NA表示没有活性
表5
注：NA表示没有活性
表6
注：NA表示没有活性
表7
注：NA表示没有活性
从结果来看，大部分具有N结构式的化合物都有抗肺腺癌细胞的活性。
从化合物中挑出10个抗人肺腺癌细胞活性比较好的进行了A549：人肺腺癌细胞，BGC-823：人胃癌细胞，DU-145：前列腺癌细胞，A2780：人卵巢癌细胞，HIV：艾滋病病毒细胞，Bel-7402：人肝癌细胞的MTT测试，结果如表8所示：
表8
注：a代表是盐酸盐
从以上筛选的结果可以看出，化合物NA38、NA39、NA39a、NA56、NA57、 NA57a、NA62、NB10、ND10、ND10a对人肺腺癌细胞、人胃癌细胞、前列腺癌细胞、人卵巢癌细胞、艾滋病病毒细胞、人肝癌细胞均具有活性，并且他们的抗癌活性有的与(-)-Antofine相当，有的抗癌活性甚至更好。
实验例2：对中枢神经毒性的测定
通过对小鼠活体进行喂药、注射含有本发明某些实施例中的式N化合物的组合物进行测试，发现喂药达到50mg/kg时，小鼠仍未出现精神异样。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (16)
1.一种抗癌化合物，其特征在于：如式N所示，
其中，A是氢或卤素；
R1-R8是氢或卤素；或者，R2和R3形成-O-CHR10-O-；或者，R5和R6形成-O-CHR10-O-；R10为氢或卤素；
R9是氢、苯基、卤素苯基、羧基苯基或羟基苯基；
R11-R12是氢、甲酯基、乙酯基、羧基或-CH2OH，R11和R12包括至少一个甲酯基、乙酯基、羧基或-CH2OH。
2.一种抗癌化合物，其特征在于：结构如下式中任一所示，
3.由权利要求1或2所述的抗癌化合物形成的酸的加成盐，其特征在于：为无机酸的盐或有机酸的盐；
无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；
有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、山梨酸、抗坏血酸、扑酸、三氟乙酸、烟酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、咖啡酸、绿原酸、5-磺基水杨酸或衣康酸。
4.制备权利要求1或2所述抗癌化合物的制备方法，其特征在于：连接吡唑类化合物与PBTs类化合物，并在吡唑环上增加亲水基团，具体步骤如下：
步骤一式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与1-苄氧羰基哌嗪和甲醛(甲醛水溶液或甲醛的多聚物)发生Mannich反应制备得到式Ⅱ化合物；
步骤二式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在加热条件下发生反应生成式Ⅳ化合物；
步骤三式Ⅳ化合物在钯碳氢气的条件下脱苄氧羰基保护制备式Ⅴ化合物；
步骤四式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成所述抗癌化合物；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物、1-苄氧羰基哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:1.1-2:2-4；
Mannich反应的温度为40-120℃；
步骤一中酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸；
步骤一中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比值为1:1.5-2；
步骤二反应温度为110-180℃；
步骤二中溶剂为二甲苯、三甲苯或二氯苯。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式Ⅳ化合物与钯碳的重量比为10-20:1；
步骤三反应温度为25-40℃；
步骤三中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式Ⅴ化合物、式Ⅵ化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；
亲核取代反应温度为-10℃-120℃；
步骤四中碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺；
步骤四中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
9.制备权利要求1或2所述抗癌化合物的制备方法，其特征在于：连接吡唑类化合物与PBTs类化合物，并在吡唑环上增加亲水基团，具体步骤如下：
步骤一：式Ⅰ化合物斯德酮在酸性条件下与哌嗪和甲醛发生Mannich反应制备得到式Ⅶ化合物，其中甲醛为甲醛水溶液或甲醛的多聚物；
步骤二：式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在碱性条件下发生亲核取代反应生成式M化合物；
步骤三：式M化合物和式Ⅲ化合物在加热条件下发生反应生成所述抗癌化合物；
上述化学式中，A、R1-R8、R9、R11-R12的定义如权利要求1所述，或者如权利要求2相应化合物的基团所示。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：式Ⅰ化合物、哌嗪和甲醛的摩尔比值为1:2-4:2-4；
Mannich反应的温度为40-120℃；
步骤一中酸性条件为盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸或多聚磷酸；
步骤一中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯或醋酸。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：式Ⅶ化合物、式Ⅵ化合物和碱的摩尔比值为1:0.8-1.1:1.2-2.5；
亲核取代反应温度为-10℃-120℃；
步骤二中碱性条件为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺或三丁胺；
步骤二中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：式M化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比值为1:1.5-2；
步骤三反应温度为110-180℃；
步骤三中溶剂为二甲苯、三甲苯或二氯苯。
13.一种包括权利要求1或2所述抗癌化合物和/或权利要求3所述的抗癌化合物形成的酸的加成盐的药物组合物，其特征在于：包括有效剂量的至少一个所述化合物和/或所述化合物的酸的加成盐以及药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物选自微粒给药系统，具体为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂和控释制剂中的一种。
15.如权利要求1或2所述抗癌化合物和/或权利要求3所述的抗癌化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用。
16.如权利要求1或2所述抗癌化合物和/或权利要求3所述的抗癌化合物形成的酸的加成盐在制备预防和/或抗病毒的药物中的应用，病毒为HIV病毒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010194862.8A CN111303132B (zh) | 2020-03-19 | 2020-03-19 | 一种抗癌化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010194862.8A CN111303132B (zh) | 2020-03-19 | 2020-03-19 | 一种抗癌化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111303132A CN111303132A (zh) | 2020-06-19 |
| CN111303132B true CN111303132B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=71151404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010194862.8A Active CN111303132B (zh) | 2020-03-19 | 2020-03-19 | 一种抗癌化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111303132B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114053392A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 新型化合物在制备预防和/或治疗hpv感染的药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665792A (zh) * | 2002-06-29 | 2005-09-07 | 赞塔里斯有限公司 | 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 |
| CN104412985A (zh) * | 2013-08-26 | 2015-03-18 | 南开大学 | 含菲杂环类化合物及其制备方法和抗植物病毒应用 |
| CN108299433A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-07-20 | 天津工业大学 | 一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-03-19 CN CN202010194862.8A patent/CN111303132B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1665792A (zh) * | 2002-06-29 | 2005-09-07 | 赞塔里斯有限公司 | 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 |
| CN104412985A (zh) * | 2013-08-26 | 2015-03-18 | 南开大学 | 含菲杂环类化合物及其制备方法和抗植物病毒应用 |
| CN108299433A (zh) * | 2017-11-17 | 2018-07-20 | 天津工业大学 | 一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Antitumor agents 251: Synthesis, cytotoxic evaluation, and structure-activity relationship studies of phenanthrene-based tylophorine derivatives (PBTs) as a new class of antitumor agents;Linyi Wei et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20060630;第14卷;第6560-6569页 * |
| Antitumor Agents 252. Application of validated QSAR models to database mining: Discovery of novel tylophorine derivatives as potential anticancer agents;Shuxing Zhang et al.;《Journal of Computer-Aided Molecular Design》;20070306;第21卷;第97-112页 * |
| Design, Synthesis, and Antiviral Evaluation of Phenanthrene-Based Tylophorine Derivatives as Potential Antiviral Agents;KAILIANG WANG et al.;《Journal of Agricultural and Food Chemistry》;20101108;第58卷;第12337-12342页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111303132A (zh) | 2020-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6436953B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| CN111662281B (zh) | 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途 | |
| JPS63501151A (ja) | 新規な薬理活性化合物 | |
| CN114736214B (zh) | 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2013178021A1 (zh) | 吡咯并[2，1—f][1，2，4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| CN111303132B (zh) | 一种抗癌化合物及其制备方法和应用 | |
| EP0043858B1 (en) | Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives | |
| WO2013107428A1 (zh) | 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用 | |
| WO2013026383A1 (zh) | 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物、及其制备方法和应用 | |
| CN108752208B (zh) | 咖啡酰奎宁酸类化合物的提取方法及其产物和应用 | |
| EP0556585A2 (en) | Condensed camptothecin derivatives their production and use as antitumor agents | |
| US5045541A (en) | Fused pyridazine compounds and their pharmaceutical use | |
| CN111269222B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112125914B (zh) | 5-取代的小檗胺衍生物，其制备方法和应用 | |
| AU764215B2 (en) | Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| EP2695884B1 (en) | Camptothecin derivatives having anti-tumor activity | |
| CN110698491B (zh) | 2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用 | |
| CN109748914B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物及其应用 | |
| IL134437A (en) | History of Homocompetition Pure optically | |
| US5567707A (en) | Acronycine analogues | |
| CN115246802B (zh) | 一类葡萄素衍生物、其制法及药物组合物与用途 | |
| SK48194A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds | |
| CN116003469B (zh) | 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法 | |
| CN113549046B (zh) | 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2024022520A1 (zh) | 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230414 Address after: 124000 building 20, block a, West Industrial Park, GONGMAO Road, South Park Street, Shuangtaizi District, Panjin City, Liaoning Province Applicant after: Liaoning Fuyin Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Building 201, 207, No. 4668-12, Xinbei Road, Tanggu Ocean Science Park, Binhai New Area, Tianjin, 300451 Applicant before: TIANJIN PHARMACEUTICAL INNOVATION CO.,LTD. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: An anti-cancer compound and its preparation method and application Granted publication date: 20230523 Pledgee: Panjin financing guarantee Group Co.,Ltd. Pledgor: Liaoning Fuyin Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980013146 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |