CN1665792A - 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的通式(I)芳基酰胺和杂芳基酰胺、它们的制备和它们作为药物的用途，尤其用于治疗肿瘤。

Description

芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其 治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途
未来几年，预计全世界肿瘤病和肿瘤相关性死亡会有戏剧性增加。在2001年，全世界大约有一千万人患有癌症，六百万人以上死于这种疾病。肿瘤的形成是植物界、动物界与人类高级生物的基础疾病。获得公认的多步癌发生模型假定作为大量个别细胞突变的蓄积结果，细胞的增殖和分化行为被改变了，以致最终经由良性中间阶段达到伴有转移的恶性阶段。在癌症或肿瘤这一名称背后，隐藏着两百多种不同的临床疾病。肿瘤病能够以良性或恶性方式进展。最重要的肿瘤是肺、乳腺、胃、子宫颈、前列腺、头颈、大小肠、肝和血液体系肿瘤。关于进程、预后和治疗行为存在巨大的差异。90％以上的确诊病例涉及实体肿瘤，特别是晚期阶段或者处于转移中是难以治疗或不可治疗的。癌症控制的三种手段仍然是手术切除、放射和化疗。尽管取得重大进展，不过尚不可能针对普遍性实体肿瘤开发显著延长存活时间或者进而完全治愈的药物。因此发明用于癌症控制的新药是很有意义的。
本发明涉及新颖的芳基-和杂芳基-取代的哌嗪基羰基化合物与它们的同系物、它们的制备和作为药物的用途，特别是用于治疗人类与哺乳动物的良性和恶性肿瘤。
例如，在Zentaris AG公司的专利说明书WO 2002/008194、WO2002/008192和WO 2002/008190中，描述了具有抗癌性质的取代与未取代的吖啶-、喹啉-或吡啶并羰基哌嗪类。
在专利说明书DE 1102747和US 3843657中，描述了具有解痉性质或者具有抗细菌与杀真菌性质的芴衍生物。既没有描述也没有提示对肿瘤的作用。
呫吨衍生物在文献中被描述为解痉药(US 2742472)和治溃疡药(US 3284449)。既没有描述也没有提示对肿瘤的作用。上述物质类型的噌啉衍生物在文献中被提及具有不同的生物学性质，例如抗炎(J.MeD.Chem.1966，9，664)或者具有CNS活性(A.Stanczak et al.Pharmazie 1997，521，91-97；US 3299070)。既没有描述也没有提示对肿瘤的作用。
F.Duro et al.Farmaco，1981，36(6)，400-411描述了异喹啉衍生物和它们作为局部麻醉剂的用途。而且，上述结构类型的异喹啉被用作退热剂、抗心律失常剂和镇静剂(DE 2811312，DE 2818423)。既没有描述也没有提示对肿瘤的活性。
异噁唑和异噻唑在专利说明书US 4001237和A.Carenzi et al.Arzneimittel Forsch.1989，39，642中被描述为有效的抗高血压剂。另外，异噁唑被描述为杀真菌剂(J.HeinDl et al.Eur.J.of MeD.Chem.1975，10，591)。而且，异噁唑在文献中被证实为止痛剂(DE2065430)、毒蕈碱受体拮抗剂(H.g.Striegel et al.European J.of MeD.Chem.1995，30，839)、具有抗菌性质(A.Pae et al.Biorg.MeD.Chem.Lett.1999，18，2679)。既没有描述也没有提示对肿瘤的活性。
吡唑在文献中被提及是具有抗炎与催眠性质的化合物(S.Sugiura et al.J.MeD.Chem.1977，20，80)、抗焦虑剂(J.K.Chakrabarti et al.J.MeD.Chem.1989，32，2573)、具有抗菌性质(G.Palazzino et al.Framaco ED.Sci.1986，41，566)、类大麻碱受体拮抗剂(R.Lau et al.J.MeD.Chem.1999，42，769；R.Pertwee et al.Eur.J.Pharmacol.1996，296，169)、α-肾上腺受体拮抗剂(G.ErmanDi et al.Farmaco ED.Sci.1998，53，519)、组胺H3拮抗剂(WO 2003/004480)、Xa因子抑制剂(WO 01/19798)、镇静剂与止痛剂(EP 1006110)、胆碱酯酶抑制剂(WO 98/39000)和CRF受体拮抗剂(US 9720835)。既没有描述也没有提示对肿瘤的作用。
现已惊人地发现，来自由芳基-和杂芳基-取代的哌嗪基羰基芳族化合物组成的组的新化合物适合于制备药物，这些药物特别适合于治疗良性和恶性肿瘤。根据这一方面，本申请要求保护来自由根据通式1的芳基-和杂芳基-取代的哌嗪基羰基化合物组成的组的新化合物，
Figure A0381548500121
其中各取代基具有下列含义：
R1：芴-9-酮、异噁唑、噌啉、异噻唑、异喹啉、9H-芴、9H-呫吨和1H-吡唑，
其中键合可以经由该杂芳基或芳基基团任意所需和可能的环成员而发生，芳族与杂芳族化合物可以是单-或多-取代的或者是未取代的；
R2：O、S；
R3：代表1个或多达16个取代基，选自：H、未取代或取代的烃基、卤素、COOH、CONH2，
其中该取代基可以邻位或孪位排列在杂环上；
R4：未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烃基芳基、未取代或取代的烃基杂芳基；
m、n：0-3。
本发明意义上的“卤素”包含卤原子氟、氯、溴和碘。
本发明意义上的“金属”包含金属离子，例如钠、钾、锂、镁、钙、锌和锰离子。
本发明意义上的“烃基”包含无环饱和或不饱和的烃基团，它们可以是支链的或直链的，并且是未取代的或者单-或多-取代的，具有1至20个C原子，也就是C1-20-烷基(alkanyl)、C2-20-链烯基和C2-20-炔基。本文中，链烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C叁键。烃基有利地选自下组，其中包含甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3；-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。
出于本发明的目的，“环烃基”表示具有3-12个碳原子的环状烃，它们可以是饱和或不饱和的、未取代的或取代的。环烃基基团也可以是二环或多环体系的一部分。
“杂环基”代表3-、4-、5-、6-、7-或8-元环状有机基团，它含有至少1个、任选2、3、4或5个杂原子，其中这些杂原子是相同或不同的，该环状基团是饱和的或不饱和的，但是不是芳族的，并且可以是未取代的或者单-或多-取代的。杂环也可以是二环或多环体系的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选地，杂环基基团选自下组，其中含有四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中与通式1化合物的键合可以经由该杂环基基团任意所需环成员而发生。
本发明意义上的“芳基”表示芳族烃，尤其是苯基、萘基和蒽基。这些基团也可以与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合。每种芳基基团都可以存在未取代的或者单-或多-取代的形式，其中这些芳基取代基可以是相同或不同的，并且可以位于该芳基任意所需和可能的位置。
“杂芳基”代表5-、6-或7-元环状芳族基团，它含有至少1个、任选2、3、4或5个杂原子，其中这些杂原子是相同或不同的，该杂环可以是未取代的或者单-或多-取代的；在杂环被取代的情况下，杂芳基取代基是相同或不同的，位于该杂芳基任意所需与可能的位置。杂环也可以是二环或多环体系的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选地，杂芳基基团选自下组，其中含有吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、嘌呤基、吖啶基、菲基，其中与通式1化合物的键合可以经由该杂芳基基团任意所需和可能的环成员而发生。
出于本发明的目的，“烃基环烃基”、“烃基杂环基”、“烃基芳基”或“烃基杂芳基”意味着烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基具有如上所定义的含义，环烃基、杂环基、芳基或杂芳基基团经由C1-8-烃基与通式1化合物键合。
与“烷基”、“链烯基”和“炔基”有关的术语“取代”在本发明的意义上被理解为氢被下列基团取代：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基芳基、NH-烃基杂芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、N(烃基芳基)2、N(烃基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-芳基、S-杂芳基、S-烃基芳基、S-烃基杂芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、S-S-烃基、S-S-环烃基、S-S-芳基、S-S-杂芳基、S-S-烃基芳基、S-S-烃基杂芳基、S-S-杂环基、S-S-烃基-OH、S-S-烃基-SH、S-S-烃基-C(O)-NH-杂环基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-烃基环烃基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基芳基、O-烃基杂芳基、O-杂环基、O-烃基杂环基、O-烃基-OH、O-烃基-O-烃基、O-SO2-N(烃基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烃基、O-SO2-O-环烃基、O-SO2-O-杂环烃基、O-SO2-O-烃基环烃基、O-SO2-O-烃基杂环烃基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-杂芳基、O-SO2-O-烃基芳基、O-SO2-O-烃基杂芳基、O-SO2-烃基、O-SO2-环烃基、O-SO2-杂环烃基、O-SO2-烃基环烃基、O-SO2-烃基杂环烃基、O-SO2-芳基、O-SO2-杂芳基、O-SO2-烃基芳基、O-SO2-烃基杂芳基、O-C(O)-烃基、O-C(O)-环烃基、O-C(O)-杂环烃基、O-C(O)-烃基环烃基、O-C(O)-烃基杂环烃基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基、O-C(O)-烃基芳基、O-C(O)-烃基杂芳基、O-C(O)O-烃基、O-C(O)O-环烃基、O-C(O)O-杂环烃基、O-C(O)O-烃基环烃基、O-C(O)O-烃基杂环烃基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-杂芳基、O-C(O)O-烃基芳基、O-C(O)O-烃基杂芳基、O-C(O)NH-烃基、O-C(O)NH-环烃基、O-C(O)NH-杂环烃基、O-C(O)NH-烃基环烃基、O-C(O)NH-烃基杂环烃基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-杂芳基、O-C(O)NH-烃基芳基、O-C(O)NH-烃基杂芳基、O-C(O)N(烃基)2、O-C(O)N(环烃基)2、O-C(O)N(杂环烃基)2、O-C(O)N(烃基环烃基)2、O-C(O)N(烃基杂环烃基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(杂芳基)2、O-C(O)N(烃基芳基)2、O-C(O)N(烃基杂芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金属)2、O-P(O)(O-烃基)2、O-P(O)(O-环烃基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-杂芳基)2、O-P(O)(O-烃基芳基)2、O-P(O)(O-烃基杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基)2(N-烃基)2、O-P(O)(N-环烃基)2(N-环烃基)2、O-P(O)(N-杂环烃基)2(N-杂环烃基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-杂芳基)2(N-杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基芳基)2(N-烃基芳基)2、O-P(O)(N-烃基杂芳基)2(N-烃基杂芳基)2、CHO、C(O)-烃基、C(S)-烃基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烃基芳基、C(S)-烃基芳基、C(O)-杂环基、C(O)-杂芳基、C(O)-烃基杂芳基、C(S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环烃基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-烃基杂环基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(烃基芳基)2、C(O)N(烃基杂芳基)2、C(O)N(杂环基)2、SO-烃基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2-烃基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烃基杂芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烃基、环烃基、芳基、烃基芳基、杂芳基、烃基杂环基和/或杂环基，其中多取代的基团被理解为表示在不同或相同原子上多取代的，例如二-或三-取代的，例如在同一C原子上三取代的，正如CF3、-CH2CF3，或者在不同的位置上，正如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以发生于相同或不同的取代基。
关于芳基、杂环基、杂芳基、烃基芳基和环烃基，单-或多-取代在本发明的意义上被理解为表示环系一个或多个氢原子被下列基团单-或多-取代，例如二-、三-或四-取代：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烃基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基芳基、NH-烃基杂芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NC(O)烃基、N(烃基芳基)2、N(烃基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、S-杂芳基、S-烃基芳基、S-烃基杂芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、OH、O-烃基、O-环烃基、O-烃基环烃基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基芳基、O-烃基杂芳基、O-杂环基、O-烃基杂环基、O-烃基-OH、O-烃基-O-烃基、O-SO2-N(烃基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烃基、O-SO2-O-环烃基、O-SO2-O-杂环烃基、O-SO2-O-烃基环烃基、O-SO2-O-烃基杂环烃基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-杂芳基、O-SO2-O-烃基芳基、O-SO2-O-烃基杂芳基、O-SO2-烃基、O-SO2-环烃基、O-SO2-杂环烃基、O-SO2-烃基环烃基、O-SO2-烃基杂环烃基、O-SO2-芳基、O-SO2-杂芳基、O-SO2-烃基芳基、O-SO2-烃基杂芳基、O-C(O)-烃基、O-C(O)-环烃基、O-C(O)-杂环烃基、O-C(O)-烃基环烃基、O-C(O)-烃基杂环烃基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基、O-C(O)-烃基芳基、O-C(O)-烃基杂芳基、O-C(O)O-烃基、O-C(O)O-环烃基、O-C(O)O-杂环烃基、O-C(O)O-烃基环烃基、O-C(O)O-烃基杂环烃基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-杂芳基、O-C(O)O-烃基芳基、O-C(O)O-烃基杂芳基、O-C(O)NH-烃基、O-C(O)NH-环烃基、O-C(O)NH-杂环烃基、O-C(O)NH-烃基环烃基、O-C(O)NH-烃基杂环烃基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-杂芳基、O-C(O)NH-烃基芳基、O-C(O)NH-烃基杂芳基、O-C(O)N(烃基)2、O-C(O)N(环烃基)2、O-C(O)N(杂环烃基)2、O-C(O)N(烃基环烃基)2、O-C(O)N(烃基杂环烃基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(杂芳基)2、O-C(O)N(烃基芳基)2、O-C(O)N(烃基杂芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金属)2、O-P(O)(O-烃基)2、O-P(O)(O-环烃基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-杂芳基)2、O-P(O)(O-烃基芳基)2、O-P(O)(O-烃基杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基)2(N-烃基)2、O-P(O)(N-环烃基)2(N-环烃基)2、O-P(O)(N-杂环烃基)2(N-杂环烃基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-杂芳基)2(N-杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基芳基)2(N-烃基芳基)2、O-P(O)(N-烃基杂芳基)2(N-烃基杂芳基)2、CHO、C(O)-烃基、C(S)-烃基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烃基芳基、C(S)-烃基芳基、C(O)-杂环基、C(S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-烃基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(烃基芳基)2、C(O)N(烃基杂芳基)2、C(O)N(杂环基)2、SO-烃基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2-烃基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烃基杂芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烃基、环烃基、芳基、烃基芳基、杂芳基、烃基杂环基和/或杂环基，取代在一个或任选地不同的原子上(其中一个取代基可以任选地本身(for its part)被取代)。在这种情况下的多取代发生于相同或不同的取代基。
如果根据本发明的通式1化合物具有至少一个不对称中心，那么它们可以存在外消旋物的形式、纯对映体和/或非对映体的形式或者这些对映体和/或非对映体的混合物的形式。混合物可以任意所需混合比例的立体异构体存在。
如果可能的话，根据本发明的化合物可以互变异构体形式存在。
因而例如，具有一个或多个手性中心并且以外消旋物形式存在的根据本发明的通式1化合物可以借助本身已知的方法分离为它们的旋光异构体，也就是对映体或非对映体。分离可以这样进行，在手性相上进行柱分离，或者从旋光活性溶剂中重结晶，或者使用旋光活性酸或碱，或者用旋光活性试剂衍生，例如旋光活性醇，随后除去基团。
根据本发明的通式1化合物如果具有足够碱性的基团，例如仲胺或叔胺，那么可以用无机和有机酸转化为盐。优选地，根据本发明的通式1化合物与下列酸生成药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸、苹果酸、扑酸(embonic acid)、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、谷氨酸或天冬氨酸。尤其生成盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。所生成的根据本发明化合物的盐的化学计量在这种情况下可以是一的整数或非整数倍。
根据本发明的通式1化合物如果含有足够酸性的基团，例如羧基、磺酸、磷酸或酚性基团，那么可以与无机和有机碱转化为它们生理学上可耐受的盐。可能的无机碱例如有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱例如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。所生成的根据本发明化合物的盐的化学计量在本文中可以是一的整数或非整数倍。
同样优选的是根据本发明的化合物的溶剂化物，特别是水合物，它们例如可以通过从溶剂或水溶液中结晶而得。在本文中，一个、两个、三个或尽可能多个溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物结合，得到溶剂化物和水合物。
已知化学物质形成存在各种原子状态的固体，它们被称为多晶型或变体。多晶型物质的不同变体可以在其物理性质上大不相同。根据本发明的通式1化合物可以存在各种多晶型形式，在本文中某些变体可能是亚稳态的。
按照进一步的实施方式，提供根据本发明的通式1化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含义，并且R4代表苯基，它是未取代的或者被一至五个相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相邻的氧原子也可以通过(C1-C2)-亚烷基连接。
按照进一步的实施方式，提供根据通式1的化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含义，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
按照进一步的实施方式，提供根据通式1的化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含义，R4代表3-甲氧基苯基。
最优选的根据通式1的化合物见于下列选择：
4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)
4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)
4-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酮(4)
噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)
噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)
(3，5-双甲硫基异噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]异喹啉-1-基甲酮(8)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)
(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)
(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(12)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(13)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)
[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)
[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)
按照发明的进一方面，要求保护制备根据本发明的化合物的方法，该方法包含使通式2羧酸衍生物与通式3胺反应，通式2中R1和R2具有上述含义，并且Y代表离去基团，例如卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基和乙氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基、四唑基或咪唑基，通式3中R4、m和n具有上述含义，
Figure A0381548500191
R1：芳基、杂芳基
         式2                 式3
反应任选地使用缩合剂和/或催化剂以及稀释剂和助剂，生成所需的通式1产物。
根据本发明的化合物的合成
通式1化合物例如可由下列流程1获得：
流程1
方法1：
方法2：
Figure A0381548500202
起始化合物2和3是商业上可得到的或者可以借助本身已知的工艺制备。原料2和3是有价值的中间体化合物，可用于制备根据本发明的式1化合物。
任选使用的溶剂与助剂和所用反应参数、例如反应温度与时间就本领域技术人员的专业知识而言是已知的。
根据本发明的通式1化合物适合作为药物、特别是抗肿瘤剂中的活性化合物，用于治疗人类和哺乳动物。哺乳动物可以是家养动物，例如马、牛、狗、猫、兔、羊等。
根据本发明的化合物的医药作用例如可以基于与微管蛋白体系的相互作用，它们抑制微管蛋白的聚合。另外，进一步已知的和未知的控制肿瘤细胞的作用机理也是可以想象的。
按照发明的进一方面，提供控制人类与哺乳动物肿瘤的方法，该方法包含以就肿瘤治疗而言有效的量给予人或哺乳动物至少一种根据本发明的通式1化合物。根据本发明的各化合物给药治疗的有效剂量尤其依赖于肿瘤病的属性与阶段、患者的年龄与性别、给药的方式和治疗的持续时间。根据本发明的药物可以作为液体、半固体和固体药物剂型给药。进行给药的方式适合于各自的剂型：气雾剂、粉剂与粉化粉剂(dusting powder)、片剂、包衣片、乳剂、泡沫剂、溶液、悬浮液、凝胶剂、软膏剂、糊剂、丸剂、蜡笔剂、胶囊剂或栓剂。
药物剂型除了至少一种根据本发明的成分以外，根据所采用的剂型，任选地还含有赋形剂，尤其例如溶剂、溶解促进剂、增溶剂、乳化剂、湿润剂、消泡剂、凝胶生成剂、增稠剂、成膜剂、粘合剂、缓冲剂、成盐剂、干燥剂、流动调节剂、填充剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、模具释放剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和矫味剂。赋形剂及其用量的选择依赖于所选择的药物剂型，并且取决于处方，这是本领域技术人员已知的。
根据本发明的药物可以按照适合的给药方式如下给药：对皮肤的表皮方式，剂型为溶液、悬浮液、乳剂、泡沫剂、软膏剂、糊剂或贴剂；经由口腔和舌粘膜的颊用、舌用或舌下方式，剂型为片剂、锭剂、包衣片、舔膏剂(linctus)或含漱剂；经由胃和肠粘膜的肠内方式，剂型为片剂、包衣片、胶囊剂、溶液、悬浮液或乳剂；经由直肠粘膜的直肠方式，剂型为栓剂、直肠胶囊剂或软膏剂；经由鼻粘膜的鼻用方式，剂型为滴剂、软膏剂或喷雾剂；经由支气管和肺泡上皮的肺用或吸入方式，剂型为气雾剂或吸入剂；经由结膜的结膜方式，剂型为滴眼剂、眼用软膏剂、眼用片剂、眼用薄片剂或眼用洗剂；经由生殖器官粘膜的阴道内方式，剂型为阴道栓剂、软膏剂和冲洗剂，子宫内方式，剂型为子宫托；经由输尿管的尿道内方式，剂型为冲洗剂、软膏剂或加药探子(medicated sound)；进入动脉的动脉内方式，剂型为注射剂；进入静脉的静脉内方式，剂型为注射剂或输注剂，静脉旁方式，剂型为注射剂或输注剂；进入皮肤的皮内方式，剂型为注射剂或植入剂；皮肤下方的皮下方式，剂型为注射剂或植入剂；进入肌肉的肌内方式，剂型为注射剂或植入剂；进入腹腔的腹膜内方式，剂型为注射剂或输注剂。
关于实际治疗需要，借助适合的措施可以延缓根据本发明的通式1化合物的药物作用。按照化学和/或药学方式可以实现这种目的。实现作用延长的实例有使用植入剂、脂质体、缓释剂型、纳米粒悬液和根据本发明的化合物的“前体药物”，生成溶解性差的盐和配合物，或者使用晶体悬液。
根据本发明的通式1化合物可以单独或者与其他细胞毒性物质联合使用，例如顺铂、卡铂、阿霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、5-FU、甲氨蝶呤，或者与免疫调控剂或抗体联合使用，特别是与信号转导抑制剂联合使用，例如herceptin、glivec或iressa。
本文中特别优选的药物含有至少一种来自下列根据本发明的化合物组的化合物：
4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)
4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)
4-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酮(4)
噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)
噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)
(3，5-双甲硫基异噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]异喹啉-1-基甲酮(8)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)
(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)
(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(12)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(13)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)
[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)
[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)，
既可以以游离碱形式存在，也可以以生理学上可耐受的酸盐形式存在。
按照合成流程1所基于的这种一般工艺，合成了下列化合物，它们列在下文中，附有各自的化学名称。借助熔点或者借助1H-NMR光谱和/或质谱进行根据本发明化合物的分析鉴别。
所用化学品和溶剂在商业上可从常规供应商(Acros，AvocaDo，AlDrich，Fluka，Lancaster，MaybriDge，Merck，Sigma，TCI等)获得或者合成。
借助下列实施例更加详细地阐述发明，但不限制之。
实施例1(反应同流程1方法1)
4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)
将1g(4.12mmol)9-芴酮-4-碳酰氯的30ml二甲基甲酰胺溶液连续用0.67g(6.59mmol)N-甲基吗啉、O.92g(4.12mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪和2.36g(4.53mmol)Py-BOP(1-苯并三唑基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)处理。将混合物在室温下搅拌12小时，在室温下放置过夜，在真空中蒸馏除去二甲基甲酰胺，残余物通过硅胶柱纯化(硅胶60，Merck AG，DarmstaDt)，使用梯度二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)洗脱。
收率：1.4g(理论值的79.3％)
M.p.：161℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.71-7.4(m，7H)，6.08(s，2H)，6.0(s，1H)，3.98-3.85(m，2H)，3.68(s，6H)，3.45-2.9(m，6H)ppm.
实施例2(反应同流程1方法1)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(12)
将3g(13.26mmol)呫吨-9-羧酸的90ml二甲基甲酰胺溶液连续用2.15g(21.2mmol)N-甲基吗啉、2.95g(13.26mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪和7.59g(14.59mmol)Py-BOP(1-苯并三唑基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)处理。将混合物在室温下搅拌12小时，在室温下放置过夜，在真空中蒸馏除去二甲基甲酰胺，残余物通过硅胶柱纯化(硅胶60，Merck AG，DarmstaDt)，使用梯度二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)洗脱。
收率：2.88g(理论值的50.4％)
M.p.：155℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.28(d，2H)，7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，7.07(t，2H)，6.12(s，2H)，6.03(s，1H)，5.72(s，1H)，4.03(m，2H)，3.71(s，6H)，3.58(m，2H)，3.23-3.06(m，4H)ppm.
实施例3(反应同流程1方法2)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)
将3.03g(16.1mmol)1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸的40ml二甲基甲酰胺溶液用13.56g(25.76mmol)与聚合物键合的N-苯甲酰基-N-环己基碳化二亚胺(1.66mmol/g)，温热至60℃，使各组分彼此反应30分钟。向其中加入2.48g(12.88mmol)1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，使混合物反应另外4小时。然后冷却，分离出树脂，在真空中蒸馏除去二甲基甲酰胺，残余物通过硅胶柱纯化(硅胶60，Merck AG，DarmstaDt)，使用梯度二氯甲烷/甲醇(95∶5 v/v)洗脱。
收率：0.75g(理论值的12.6％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.82(s，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.4(t，1H)，7.11(t，1H)，6.73(d，1H)，6.46(m，1H)，6.41-6.38(m，2H)，3.72(m，5H)，3.33(m，2H)，3.10(m，2H)，2.82(m，2H)ppm.
类似于流程1中的合成途径(方法1或2)，合成下列通式1化合物：
式1
实施例4：4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(t，1H)，7.54(d，1H)，7.51-7.40(m，4-H)，6.6(d，1H)，6.55(d，1H)，3.95(m，1H)，3.87(m，1H)，3.7(m，2H)，3.52-3.25(m，4H)，2.28(s，3H)ppm.
实施例5：4-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)
ESI-MS：385.1[M+H]
实施例6：[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酮(4)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.58(m，2H)，7.47(m，3H)，5.96(m，3H)，3.75-3.63(m，8H)，3.26(m，4H)，3.15(m，2H)，2.48(s，3H)ppm.
实施例7：噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)
M.p.：114℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.45(s，1H)，8.58(d，1H)，8.04(m，1H)，7.96(m，2H)，6.58(s，2H)，6.48(s，1H)，3.95(m，2H)，3.34(m，2H)，3.28(m，2H)，3.05(m，2H)，2.21(s，6H)ppm.
实施例8：噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.43(s，1H)，8.58(d，1H)，8.05(m，1H)，7.95(m，2H)，7.45(t，1H)，6.63(d，1H)，6.54(d，1H)，3.90(m，2H)，3.72(m，2H)，3.48-3.2(m，4H)，2.3(s，3H)ppm.
实施例9：(3，5-双甲硫基异噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.45(t，1H)；6.65(d，1H)，6.57(d，1H)，3.8-3.3(m，8H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，2.32(s，3H)ppm.
实施例1O：[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]异喹啉-1-基甲酮(8)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.54(d，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，1H)，7.83(t，1H)，7.72(t，1H)，6.08(s，2H)，5.99(s，1H)，3.95(m，2H)，3.68(s，6H)，3.35(m，2H)，3.24(m，2H)，3.05(m，2H)ppm.
实施例11：[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)
M.p.：148℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.98(d，2H)，7.94(d，2H)，7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，7.4(t，1H)，7.35(t，1H)，7.28(d，1H)，6.10(s，2H)，5.99(s，1H)，3.88(s，2H)，3.82(m，2H)，3.67(s，6H)，3.41(m，2H)，3.28(m，2H)，3.08(m，2H)ppm.
实施例12：(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)
M.p.：162-163℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.86(d，2H)，7.37(d，2H)，7.32(t，2H)，7.22(t，2H)，7.03(t，1H)，6.46(m，1H)，6.38(s，1H)，6.30(d，1H)，5.32(s，1H)，3.95-3.42(m，7H)，3.25-3.0(m，4H)ppm.
实施例13：(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)
M.p.：124℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.99(d，1H)，7.96(d，1H)，7.61(d，1H9，7.48(t，1H)，7.42(t，1H)，7.35(t，1H)，7.29(d，1H)，7.12(t，1H)，6.54(m，1H)，6.48(s，1H)，6.39(m，1H)，3.89(s，2H)，3.83(m，2H)，3.71(s，3H)，3.41(m，2H)，3.27(m，2H)，3.08(m，2H)ppm.
实施例14：[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(13)
M.p.：110℃
1H-NMR(DMSO-d6)8＝7.30(t，2H)，7.22(t，2H)，7.15-7.05(m，5H)，6.56(d，1H)，6.48(d，1H)，6.4(d，1H)，5.74(s，1H)，4.05(m，2H)，3.74(s，3H)，3.58(m，2H)，3.2-3.06(m，4H)ppm.
实施例15：[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.83(s，1H)，7.55-7.37(m，6H)，6.74(d，1H)，6.57(d，1H)，6.53(d，1H)，3.68(m，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)，2.32(s，3H)ppm.
实施例16：[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝9.2(s，1H)，7.82(d，1H)，7.53-7.46(m，4H)，7.4(t，1H)，6.98(t，1H)，6.73(d，1H)，6.33(m，1H)，6.23(m，2H)，3.68(m，2H)，3.35(m，2H)，3.05(m，2H)，2.75(m，2H)ppm.
实施例17：[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.45(d，2H)，8.18(s，1H)，7.88(d，2H)，6.1(s，2H)，6.0(s，1H)，3.77(m，2H)，3.69(s，6H)，3.53(m，2H)，3.2(m，2H)，3.12(m，2H)ppm.
最优选的本发明化合物是通式1物质的碱或它们药学上可接受的盐，选自下组：
4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)
4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)
4-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酮(4)
噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)
噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)
(3，5-双甲硫基异噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]异喹啉-1-基甲酮(8)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)
(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)
(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(12)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(13)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)
[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)
[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)
根据本发明的化合物的生物学作用
在所选择的肿瘤模型上进行体外试验，显示下列药理学活性。
实施例18：对各种肿瘤细胞系的抗增殖作用
在关于既定肿瘤细胞系的增殖试验中，研究根据本发明的物质的抗增殖活性。所用试验测定细胞脱氢酶活性，使细胞活力的测定和细胞数的间接测定成为可能。所用细胞系是人宫颈癌细胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)、卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCC HTB77)、人成胶质细胞瘤细胞系SF-268(NCI 503138)和肺癌细胞系NCI-H460(NCI503473)。另外，就该物质的细胞周期特异性作用研究而言，还使用RKOp27细胞体系(M.SchmiDt et al.Oncogene 19(20)：2423-9，2000)。RKO是人结肠癌细胞系，其中借助蜕皮素表达体系诱导的细胞周期抑制剂p27kipl被表达，能够特异性地引起G2期细胞周期停止。非特异性作用的物质抑制增殖，与RKO细胞在G1期或G2期是否停止无关。不过，细胞周期特异性物质、例如微管蛋白抑制剂，仅当细胞周期不停止和通过时才有细胞毒性。表1中，显示了所述化合物的细胞毒性和/或生长抑制活性，同时有/没有p27kipl的表达。所试验化合物显示对p27kipl的诱导状态没有细胞毒性活性。结果显示根据本发明的化合物对所选择的肿瘤细胞系的增殖具有非常有力的抑制作用。
表1：所选择的化合物在XTT细胞毒性试验中对人肿瘤细胞系的增殖抑制作用
  化合物 XTT增殖测定法，EC50(μg/ml)
1235789101213141516  KB/Hela SKOV3 SF-268 NCl-H460 RKOP27 RKOP27ind.0.555   0.400 0.309  0.312    0.208  ＞3.162.592   0.585 0.939  0.886    0.326  ＞3.164.322   0.397 0.478  0.853    0.726  ＞3.161.212   0.496 0.474  0.348    0.250  ＞3.162.710   1.010 n.c.   1.540    1.200  ＞3.160.929   0.287 0.775  0.439    0.291  ＞3.160.613   0.341 0.692  0.427    0.217  ＞3.160.166   0.082 0.094  0.085    0.082  ＞3.160.080   0.029 0.075  0.064    0.058  ＞3.160.628   0.293 0.408  0.29     0.193  ＞3.160.012   0.008 0.009  0.005    0.006  ＞3.160.040   0.018 0.036  0.024    0.022  ＞3.160.147   0.082 0.100  0.087    0.064  ＞3.16
n.c.：未进行
实施例19：对微管蛋白聚合的抑制作用
在体外试验中测试所选择的化合物对牛微管蛋白聚合的抑制作用。本试验中，采用经过聚合与解聚循环纯化的微管蛋白，加入GTP和加热引发聚合。表2中，指示了对含有30％有关蛋白质(MAP)的微管蛋白和不含MAP的微管蛋白的聚合作用的抑制EC50值。结果显示根据本发明的物质对微管蛋白聚合具有良好至非常良好的抑制作用。
表2：对微管蛋白聚合的抑制作用。两次独立实验的平均值
  化合物 对微管蛋白聚合的抑制作用，EC50(μg/ml)含有30％ MAP 没有MAP
    1  0.86        1.36
    3  4.77        n.c.
    8  5.66        n.c.
    10  1.18        n.c.
    12  1.16        1.71
    13  0.73        n.c.
    14  0.46        n.c.
    15  0.88        n.c.
    16  4.20        n.c.
n.c.：未进行
所用方法的说明
细胞脱氢酶活性的XTT试验
在标准条件下，在37℃、5％ CO2和95％大气湿度的熏蒸培育器中，培养粘连性生长的肿瘤细胞系KB/HeLa、SKOV-3、SF-268和NCI-H460。在实验第1天，使用胰蛋白酶/EDTA分离细胞，离心沉淀。随后，将细胞沉淀按相应的细胞数重新悬浮在各自的培养基中，在96孔微量滴定平板中反应。然后在熏蒸培育器中将平板培养过夜。制备供试物质在DMSO中的1mg/ml储备溶液，在实验第2天用培养基稀释至适当的浓度。然后向细胞加入培养基中的物质，在熏蒸培育器中培育45小时。作为对照，使用不用供试物质处理的细胞。就XTT测定而言，将1mg/mlXTT(3’-[1-(苯氨基羰基)-3，4-四唑鎓]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸)溶于不含酚红的RPMI-1640培养基。另外，制备0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。在实验第4天，将75μl/孔XTT-PMS混合物吸移至细胞平板上，其间所述平板已经与供试物质培育45小时。为此，在使用前不久，将XTT溶液与PMS溶液按50∶1(vol∶vol)混合。然后将细胞平板在熏蒸培育器中培育另外3小时，在光度计中测定光密度(OD490nm)。借助所测定的OD490nm，计算相对于对照而言的抑制百分比，以半对数方式绘制浓度-作用曲线。利用GraphpaD Prism程序，借助浓度-作用曲线的回归分析计算EC50。
借助RKOp27模型的细胞周期分析
本测定法是在96孔平板中进行的。通过诱导性p27kipl表达，细胞完全停止生长，但是没有死亡。通过比较对诱导与非诱导细胞的活性，可以得出关于治疗剂作用(细胞周期特异性)机理的结论。按大约三倍高的细胞数接种非诱导细胞，因为在测定期间不再发生分化，而未诱导细胞则不然(20000诱导细胞/孔，6250非诱导细胞/孔)。对照是未处理的细胞(+/-诱导)。诱导是用3μM muristerone A进行的。在第1天，使细胞暴露于+/-muristerone A，在37℃下培育24小时。在第2天，加入供试物质(对照为DMSO)，继续在37℃下培育另外45小时，然后进行标准的XTT测定。
微管蛋白聚合测定法
本测定法是基于Bollag et al.的方法进行的。将冻干牛微管蛋白(细胞骨架，ML113微管蛋白含有30％ MAP，TL238微管蛋白不含MAP)溶解，浓度为2mg/ml(将ML113溶于80mM PIPES，0.5mM EGTA，2mMMgCl2，pH 6.9，1mM GTP)或5mg/ml(将TL238溶于80mM PIPES，1mMEGTA，0.5mm MgCl2，20％(v∶v)甘油，pH 6.9，1mM GTP)。将供试物质稀释在10％ DMSO(v∶v)中，将5μl稀释液转移至96孔微量滴定平板(Nunc，一半面积平板)。加入45μl微管蛋白溶液后，借助动力学程序在Spectramax 190微量滴定平板读数器(Molecular Devices)中测定340nm下的聚合作用，间隔30秒，历时20分钟。所得曲线下面积值用于计算关于未处理对照的抑制作用，以半对数方式绘制浓度-作用曲线。利用GraphpaD Prism程序，借助浓度-作用曲线的回归分析计算EC50。
药物给药剂型的实例
实施例I
含有50mg活性化合物的片剂
组成：
(1)活性化合物             50.0mg
(2)乳糖                   98.0mg
(3)玉米淀粉               50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮         15.0mg
(5)硬脂酸镁               2.0mg
总计：                    215.0mg
制备：
将(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒。向经过干燥的颗粒混入(5)。从这种混合物压制成片。
实施例II
含有50mg活性化合物的胶囊剂
组成：
(1)活性化合物             50.0mg
(2)干燥的玉米淀粉         58.0mg
(3)粉末状的乳糖           50.0mg
(4)硬脂酸镁               2.0mg
总计：                    160.0mg
制备：
用(3)研制(1)。将这种研制产物加入到(2)与(4)的混合物中，充分混合。在胶囊填充机上，将这种粉末混合物填充至3号硬明胶胶囊中。

Claims (17)

1.新颖的通式(1)芳基-与杂芳基-取代的哌嗪基羰基化合物，
Figure A038154850002C1
其中各取代基具有下列含义：
R1：芴-9-酮、异噁唑、噌啉、异噻唑、异喹啉、9H-芴、9H-呫吨和1H-吡唑，
其中键合可以经由该杂芳基或芳基基团任意所需与可能的环成员而发生，芳族与杂芳族化合物可以是单-或多-取代的或者是未取代的；
R2：O、S；
R3：代表1个或最多16个取代基，选自：H、未取代或取代的烃基、卤素、COOH、CONH2，
其中该取代基可以邻位或孪位排列在杂环上；
R4：未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烃基芳基、未取代或取代的烃基杂芳基；
m、n：0-3。
2.如权利要求1所要求保护的通式(1)芳基-或杂芳基羰基哌嗪化合物，其中：
“卤素”包含卤原子氟、氯、溴和碘；
“金属”包含金属离子，例如钠、钾、锂、镁、钙、锌和锰离子；
“烃基”包含无环饱和或不饱和的烃基团，具有1至20个C原子，它们可以是支链的或直链的，并且是未取代的或者单-或多-取代的，链烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C叁键；
“环烃基”包含具有3-12个碳原子的环状烃，它们可以是饱和或不饱和的、未取代的或取代的，其与通式(1)化合物的键合可以经由该环烃基基团任意所需与可能的环成员而发生，该环烃基基团也可以是二环或多环体系的一部分；
“杂环基”代表3-、4-、5-、6-、7-或8-元环状有机基团，它是未取代的或者单-或多-取代的，饱和的或不饱和的，但是不是芳族的，它含有至少1个、任选2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和硫，其中这些杂原子是相同或不同的，其与通式(1)化合物的键合可以经由该杂环基基团任意所需与可能的环成员而发生，其中该杂环也可以是二环或多环体系的一部分；
“芳基”表示芳族烃，它们是未取代的或者单-或多-取代的，尤其是苯基、萘基和蒽基，这些基团也可以与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合，其与通式(1)化合物的键合可以经由该芳基基团任意所需与可能的环成员而发生；
“杂芳基”代表5-、6-或7-元环状芳族基团，它是未取代的或者单-或多-取代的，相同或不同的，它含有至少1个、任选2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和硫，其中这些杂原子是相同或不同的，其与通式(1)化合物的键合可以经由该杂芳基基团任意所需与可能的环成员而发生，其中该杂环也可以是二环或多环体系的一部分；
“烃基环烃基”、“烃基杂环基”、“烃基芳基”或“烃基杂芳基”具有如上烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基所定义的含义，环烃基、杂环基、芳基或杂芳基基团经由C1-8-烃基与通式(1)化合物键合；
与“烷基”、“链烯基”和“炔基”有关的“取代”可以表示氢被下列基团取代：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烃基、NH-环烃基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基芳基、NH-烃基杂芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、N(烃基芳基)2、N(烃基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-环烃基、S-芳基、S-杂芳基、S-烃基芳基、S-烃基杂芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、S-S-烃基、S-S-环烃基、S-S-芳基、S-S-杂芳基、S-S-烃基芳基、S-S-烃基杂芳基、S-S-杂环基、S-S-烃基-OH、S-S-烃基-SH、S-S-烃基-C(O)-NH-杂环基、OH、O-烃基、O-环烃基、O-烃基环烃基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基芳基、O-烃基杂芳基、O-杂环基、O-烃基杂环基、O-烃基-OH、O-烃基-O-烃基、O-SO2-N(烃基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烃基、O-SO2-O-环烃基、O-SO2-O-杂环烃基、O-SO2-O-烃基环烃基、O-SO2-O-烃基杂环烃基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-杂芳基、O-SO2-O-烃基芳基、O-SO2-O-烃基杂芳基、O-SO2-烃基、O-SO2-环烃基、O-SO2-杂环烃基、O-SO2-烃基环烃基、O-SO2-烃基杂环烃基、O-SO2-芳基、O-SO2-杂芳基、O-SO2-烃基芳基、O-SO2-烃基杂芳基、O-C(O)-烃基、O-C(O)-环烃基、O-C(O)-杂环烃基、O-C(O)-烃基环烃基、O-C(O)-烃基杂环烃基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基、O-C(O)-烃基芳基、O-C(O)-烃基杂芳基、O-C(O)O-烃基、O-C(O)O-环烃基、O-C(O)O-杂环烃基、O-C(O)O-烃基环烃基、O-C(O)O-烃基杂环烃基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-杂芳基、O-C(O)O-烃基芳基、O-C(O)O-烃基杂芳基、O-C(O)NH-烃基、O-C(O)NH-环烃基、O-C(O)NH-杂环烃基、O-C(O)NH-烃基环烃基、O-C(O)NH-烃基杂环烃基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-杂芳基、O-C(O)NH-烃基芳基、O-C(O)NH-烃基杂芳基、O-C(O)N(烃基)2、O-C(O)N(环烃基)2、O-C(O)N(杂环烃基)2、O-C(O)N(烃基环烃基)2、O-C(O)N(烃基杂环烃基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(杂芳基)2、O-C(O)N(烃基芳基)2、O-C(O)N(烃基杂芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金属)2、O-P(O)(O-烃基)2、O-P(O)(O-环烃基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-杂芳基)2、O-P(O)(O-烃基芳基)2、O-P(O)(O-烃基杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基)2(N-烃基)2、O-P(O)(N-环烃基)2(N-环烃基)2、O-P(O)(N-杂环烃基)2(N-杂环烃基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-杂芳基)2(N-杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基芳基)2(N-烃基芳基)2、O-P(O)(N-烃基杂芳基)2(N-烃基杂芳基)2、CHO、C(O)-烃基、C(S)-烃基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烃基芳基、C(S)-烃基芳基、C(O)-杂环基、C(O)-杂芳基、C(O)-烃基杂芳基、C(S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-环基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烃基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-烃基杂环基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(烃基芳基)2、C(O)N(烃基杂芳基)2、C(O)N(杂环基)2、SO-烃基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2-烃基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烃基杂芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烃基、环烃基、芳基、烃基芳基、杂芳基、烃基杂环基和/或杂环基，其中在多取代基团的情况下，它们可以在不同或相同的原子上被多取代，多取代可以发生于相同或不同的取代基；
与芳基、杂环基、杂芳基、烃基芳基和环烃基有关的“取代”可以表示环体系的一个或多个氢原子被下列基团取代：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烃基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烃基芳基、NH-烃基杂芳基、NH-杂环基、NH-烃基-OH、N(烃基)2、NC(O)烃基、N(烃基芳基)2、N(烃基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烃基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烃基、S-芳基、S-杂芳基、S-烃基芳基、S-烃基杂芳基、S-杂环基、S-烃基-OH、S-烃基-SH、OH、O-烃基、O-环烃基、O-烃基环烃基、O-芳基、O-杂芳基、O-烃基芳基、O-烃基杂芳基、O-杂环基、O-烃基杂环基、O-烃基-OH、O-烃基-O-烃基、O-SO2-N(烃基)2、O-SO2-OH、O-SO2-O-烃基、O-SO2-O-环烃基、O-SO2-O-杂环烃基、O-SO2-O-烃基环烃基、O-SO2-O-烃基杂环烃基、O-SO2-O-芳基、O-SO2-O-杂芳基、O-SO2-O-烃基芳基、O-SO2-O-烃基杂芳基、O-SO2-烃基、O-SO2-环烃基、O-SO2-杂环烃基、O-SO2-烃基环烃基、O-SO2-烃基杂环烃基、O-SO2-芳基、O-SO2-杂芳基、O-SO2-烃基芳基、O-SO2-烃基杂芳基、O-C(O)-烃基、O-C(O)-环烃基、O-C(O)-杂环烃基、O-C(O)-烃基环烃基、O-C(O)-烃基杂环烃基、O-C(O)-芳基、O-C(O)-杂芳基、O-C(O)-烃基芳基、O-C(O)-烃基杂芳基、O-C(O)O-烃基、O-C(O)O-环烃基、O-C(O)O-杂环烃基、O-C(O)O-烃基环烃基、O-C(O)O-烃基杂环烃基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-杂芳基、O-C(O)O-烃基芳基、O-C(O)O-烃基杂芳基、O-C(O)NH-烃基、O-C(O)NH-环烃基、O-C(O)NH-杂环烃基、O-C(O)NH-烃基环烃基、O-C(O)NH-烃基杂环烃基、O-C(O)NH-芳基、O-C(O)NH-杂芳基、O-C(O)NH-烃基芳基、O-C(O)NH-烃基杂芳基、O-C(O)N(烃基)2、O-C(O)N(环烃基)2、O-C(O)N(杂环烃基)2、O-C(O)N(烃基环烃基)2、O-C(O)N(烃基杂环烃基)2、O-C(O)N(芳基)2、O-C(O)N(杂芳基)2、O-C(O)N(烃基芳基)2、O-C(O)N(烃基杂芳基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O-金属)2、O-P(O)(O-烃基)2、O-P(O)(O-环烃基)2、O-P(O)(O-芳基)2、O-P(O)(O-杂芳基)2、O-P(O)(O-烃基芳基)2、O-P(O)(O-烃基杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基)2(N-烃基)2、O-P(O)(N-环烃基)2(N-环烃基)2、O-P(O)(N-杂环烃基)2(N-杂环烃基)2、O-P(O)(N-芳基)2(N-芳基)2、O-P(O)(N-杂芳基)2(N-杂芳基)2、O-P(O)(N-烃基芳基)2(N-烃基芳基)2、O-P(O)(N-烃基杂芳基)2(N-烃基杂芳基)2、CHO、C(O)-烃基、C(S)-烃基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烃基芳基、C(S)-烃基芳基、C(O)-杂环基、C(S)-杂环基、CO2H、CO2-烃基、CO2-烃基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烃基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)N(烃基)2、C(O)N(烃基芳基)2、C(O)N(烃基杂芳基)2、C(O)N(杂环基)2、SO-烃基、SO2-烃基、SO2-芳基、SO2-烃基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烃基杂芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烃基、环烃基、芳基、烃基芳基、杂芳基、烃基杂环基和/或杂环基，其中取代基是相同或不同的，可以出现在芳基、杂环基、杂芳基、烃基芳基和环烃基基团任意所需和可能的位置，并且其中多取代的基团可以发生于相同或不同的取代基，在不同或相同的原子上。
3.如权利要求1和2所要求保护的通式(1)芳基-或杂芳基羰基哌嗪化合物，其中该烃基基团可以是甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3；-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、辛烯基和辛炔基。
4.如权利要求1和2所要求保护的通式(1)芳基-或杂芳基羰基哌嗪化合物，其中该杂环基基团可以是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
5.如权利要求1和2所要求保护的通式(1)芳基-或杂芳基羰基哌嗪化合物，其中该杂芳基基团可以是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、嘌呤基、吖啶基、菲基。
6.如权利要求1-5所要求保护的通式(1)化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含义，并且R4代表苯基，它是未取代的或者被一至五个相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代，其中相邻的氧原子也可以通过(C1-C2)-亚烷基连接。
7.如权利要求1-5所要求保护的通式(1)化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含义，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
8.如权利要求1-5所要求保护的通式(1)化合物，其中R1、R2、R3、n和m具有上述含义，并且R4代表3-甲氧基苯基。
9.如权利要求1-8所要求保护的式(1)化合物的生理学上可耐受的盐，由碱性化合物被无机和有机酸中和或者酸性化合物被无机和有机碱中和所构成，或其溶剂化物和水合物。
10.如权利要求1-9所要求保护的通式(1)芳基-或杂芳基羰基哌嗪化合物，具有至少一个不对称碳原子，为其外消旋物的形式，或纯对映体和/或非对映体的形式，或这些对映体和/或非对映体的混合物的形式或者互变异构体的形式。
11.通式(1)化合物，特别是下列化合物之一：
4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(1)
4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(2)
4-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-羰基]芴-9-酮(3)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酮(4)
噌啉-4-基-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(5)
噌啉-4-基-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(6)
(3，5-双甲硫基异噻唑-4-基)-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮(7)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]异喹啉-1-基甲酮(8)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-芴-1-基)甲酮(9)
(9H-芴-9-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(10)
(9H-芴-1-基)-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮(11)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(12)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(9H-呫吨-9-基)甲酮(13)
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(14)
[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(15)
[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)甲酮(16)
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(17)。
12.制备如权利要求1至11之一所要求保护的芳基-和杂芳基羰基哌嗪化合物的方法，该方法包含使通式2羧酸与通式3胺反应，通式2中R1和R2具有上述含义，并且Y代表离去基团，例如卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基和乙氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基、四唑基或咪唑基，通式3中R4、m和n具有上述含义，
Figure A038154850008C1
R1：芳基、杂芳基
        式2                        式3
反应任选地使用缩合剂和/或催化剂以及稀释剂和助剂，生成所需产物。
13.如权利要求1至11之一所要求保护的通式(1)芳基-和杂芳基羰基哌嗪化合物作为治疗活性化合物用于制备治疗人和哺乳动物肿瘤的药物的用途。
14.用于治疗人与哺乳动物肿瘤的药物，包含至少一种如权利要求1至11之一所要求保护的通式(1)化合物，优选地以及常用的药学上可耐受的赋形剂、添加剂和载体。
15.药物，包含一种或多种如权利要求1至11之一所要求保护的通式(1)化合物，以及常用的生理学上可耐受的赋形剂、添加剂和载体。
16.制备如权利要求15所要求保护的药物的方法，该方法包含加工一种或多种如权利要求1至11之一所要求保护的通式(1)芳基-和杂芳基羰基哌嗪化合物与常用的药物载体和/或稀释剂或其他赋形剂，得到药物制剂，或者将它们制成治疗上可给药的剂型。
17.治疗人与哺乳动物良性和恶性肿瘤的方法，该方法包含以就肿瘤治疗而言有效的剂量给予人或哺乳动物至少一种如权利要求1至11之一所要求保护的通式(1)化合物。
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