RU2335496C2 - Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний - Google Patents

Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2335496C2
RU2335496C2 RU2005102478/04A RU2005102478A RU2335496C2 RU 2335496 C2 RU2335496 C2 RU 2335496C2 RU 2005102478/04 A RU2005102478/04 A RU 2005102478/04A RU 2005102478 A RU2005102478 A RU 2005102478A RU 2335496 C2 RU2335496 C2 RU 2335496C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
piperazin
methanone
compounds
aryl
Prior art date
Application number
RU2005102478/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005102478A (ru
Inventor
Сильке БААСНЕР (DE)
Сильке БААСНЕР
Матиас ГЕРЛАХ (DE)
Матиас ГЕРЛАХ
Экхард ГЮНТЕР (DE)
Экхард ГЮНТЕР
Гильберт МЮЛЛЕР (DE)
Гильберт МЮЛЛЕР
Эммануэль ПОЛИМЕРОПУЛОС (DE)
Эммануэль ПОЛИМЕРОПУЛОС
Петер ШМИДТ (DE)
Петер ШМИДТ
Петер ЭМИГ (DE)
Петер Эмиг
Original Assignee
Центарис Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центарис Гмбх filed Critical Центарис Гмбх
Publication of RU2005102478A publication Critical patent/RU2005102478A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2335496C2 publication Critical patent/RU2335496C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Описывается арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновое соединение общей формулы (1), где R1 выбран из группы, включающей флуорен-9-он, изоксазол, циннолин, изотиазол, изохинолин, 9Н-флуорен, 9Н-ксантен и 1Н-пиразол, где связь осуществляется через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероарильного или арильного радикала, при этом по выбору они являются незамещенными или моно, или дизамещенными заместителями: галоген, SO2-алкил, насыщенный алкил, ненасыщенный алкил с одной двойной связью, галогеналкил, где алкильная часть содержит от 1 до 20 атомов углерода, фенил, необязательно моно или дизамещенный заместителями: NO2, ОН, NH2, галоген; R2 представляет собой О; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: ОН, галоген, алкил, алкокси, где алкильная часть содержит от 1 до 20 атомов углерода, или 5, 6 или 7-атомный циклический ароматический радикал, содержащий гетероатом, представляющий собой N, и замещенный алкилом, содержащим от 1 до 20 атомов углерода; m и n имеют значение 1, или его физиологически приемлемая соль. Описываются способ получения соединения формулы (I), применение соединений формулы (1) в качестве терапевтически активных соединений для получения лекарственного средства для лечения опухолей у людей и млекопитающих, лекарственные средства на основе соединения формулы (1), способ получения лекарственных средств и способ лечения доброкачественных и злокачественных опухолей. Соединения ингибируют полимеризацию тубулина, что позволяет использовать их для указанных целей. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым арил- и гетероарилзамещенным пиперазинкарбонилам и их гомологам, их приготовлению и использованию в качестве медикаментов, в особенности, при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей у людей и млекопитающих.
Уровень техники
В течение нескольких следующих лет во всем мире ожидается значительное увеличение смертей вследствие онконегенеза и заболеваний, связанных с опухолями. В 2001 году во всем мире около 10 миллионов людей страдало от рака и свыше 6 миллионов умерло от этой болезни. Развитие опухолей является основным заболеванием высших организмов в растительном и животном мире, а также у людей. Общепризнанная многоступенчатая модель канцерогенеза предполагает, что в результате накопления ряда мутаций в отдельной клетке она так изменяется в своей пролиферации и дифференцировке, что в конечном итоге, через промежуточные доброкачественные стадии, достигается злокачественное состояние с метастазами. За термином рак или опухоль скрывается клиническая картина с более чем 200 разнообразными индивидуальными заболеваниями. Опухолевый процесс может протекать доброкачественным или злокачественным образом. Наиболее важными опухолями являются опухоли легкого, груди, желудка, шейки матки, простаты, головы и шеи, тонкой и толстой кишки, печени и кровеносной системы. Существуют большие различия в курсе лечения, прогнозах и терапии. Более чем 90% выявленных случаев относится к солидным опухолям, которые, особенно в поздних стадиях или при метастазах, лечатся с трудом либо неизлечимы. Тремя основными методами контроля раковых заболеваний все еще остаются удаление хирургическим путем, лучевая терапия и химиотерапия. Несмотря на значительный прогресс, все еще невозможно разработать медикаменты, которые давали бы заметное увеличение времени жизни или даже полное излечение широко распространенных солидных опухолей. Таким образом, большое значение имеет изобретение новых медикаментов для контроля за раковыми заболеваниями.
Данное изобретение относится к новым арил- и гетероарилзамещенным пиперазинкарбонилам и их гомологам, их приготовлению и использованию в качестве медикаментов, в особенности, при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей у людей и млекопитающих.
Например, в публикациях WO 2002008194, WO 2002008192 и WO 2002008190 компании Zentaris AG описываются замещенные и незамещенные акридин-, хинолин- или пиридинкарбонилпиперазиды, обладающие антиканцерогенными свойствами.
В патентах DE 1102747 и US 3843657 описываются фторпроизводные, обладающие антиспазмолитическими или антибактериальными и противогрибковыми свойствами. Противоопухолевое действие не описывалось и не предполагалось.
Ксантеновые производные описаны в литературе как антиспазмолитики (US 2742472) и противоязвенные агенты (US 3284449). Противоопухолевое действие не описывалось и не предполагалось. Циннолиновые производные вышеупомянутого класса веществ упоминались в литературе, как обладающие различными биологическими свойствами, например противовоспалительным действием (J. Med. Chem. 1966, 9, 664) или активностью в отношении ЦНС (А. Stanczak et al. Pharmazie 1997, 521, 91-97; US 3299070). Противоопухолевое действие не описывалось и не предполагалось.
Изохинолиновые производные и их использование в качестве местных анестезирующих средств описано F.Duro et al. в Farmaco, 1981, 36(6), 400-411. Более того, изохинолины вышеупомянутого структурного типа используются в качестве жаропонижающих, антиаритмических и седативных средств (DE 2811312, DE 2818423). Противоопухолевое действие не описывалось и не предполагалось.
Изоксазолы и изотиазолы описаны в патенте US 4001237 и A. Carenzi et al. Arzneimittel Forsch. 1989, 39, 642, как потенциальные антигипертензивные средства. Кроме того, изоксазолы описаны как противогрибковые средства (J.Heindl et al. Eur. J. of Med. Chem. 1975, 10, 591). Более того, в литературе подтверждено действие изоксазолов как анальгетиков (DE 2065430), антагонистов мускариновых рецепторов (Н.G.Striegel et al. European J. of Med. Chem. 1995, 30, 839), соединений, обладающих антибактериальными свойствами (А.Рае et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 18, 2679). Противоопухолевое действие не описывалось и не предполагалось.
Пиразолы упоминаются в литературе как обладающие противовоспалительными и снотворными свойствами (S.Sugiura et al. J.Med. Chem. 1977, 20, 80), как анксиолитические средства (J.K.Chakrabarti et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2573), как обладающие антибактериальными свойствами (G.Palazzino et al. Farmaco Ed. Sci. 1986, 41, 566), как антагонисты рецепторов каннабиноидов (R.Lau et al. J.Med. Chem. 1999, 42, 769; R.Pertwee et al. Eur. J.Pharmacol. 1996, 296, 169), как альфа-адреноблокирующие средства (G.Ermandi et al. Farmaco Ed. Sci. 1998, 53, 519), как антагонисты гистамина Н3 (WO 2003004480), как ингибиторы фактора Ха (WO 01/19798), как седативные средства и анальгетики (ЕР 1006110), как ингибиторы холинэстеразы (WO 98/39000) и как антагонисты рецептора CRF (US 9720835). Противоопухолевое действие не описывалось и не предполагалось.
Раскрытие изобретения
Неожиданно было установлено, что новые соединения из группы, состоящей из арил- и гетероарилзамещенных пиперазинилкарбонилароматических веществ подходят для приготовления лекарственных средств для лечения, в частности, доброкачественных и злокачественных опухолей. В соответствии с данным аспектом в настоящей заявке заявляются новые соединения из группы, состоящей из арил- и гетероарилзамещенных пиперазинилкарбонильных соединений, согласно общей формуле 1
Figure 00000003
где заместители имеют следующие значения:
R1: флуорен-9-он, изоксазол, циннолин, изотиазол, изохинолин, 9Н-флуорен, 9Н-ксантен и 1H-пиразол,
где связь осуществлена через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероарильного или арильного радикала, причем ароматические и гетероароматические соединения могут быть моно- или полизамещенными, или незамещенными;
R2: О, S;
R3 представляет от одного до 16 заместителей, выбранных из группы: Н, незамещенный или замещенный алкил, галоген, СООН, CONH2, причем заместители могут быть расположены в гетероцикле вицинально или геминально;
R4: незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный алкиларил, незамещенный или замещенный алкилгетарил;
m, n: 0-3.
Выражение "галоген" в рамках значения данного изобретения включает атомы галогенов - фтора, хлора, брома и иода.
Выражение "металл" в рамках значения данного изобретения включает ионы металлов, таких как натрий, калий, литий, магний, кальций, цинк и марганец. Выражение "алкил" в рамках значения данного изобретения включает ациклические насыщенные и ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью и незамещенными или моно- или полизамещенными, имеющими от 1 до 20 атомов С, т.е. С1-20-алканилы, С2-20-алкенилы или С2-20-алкинилы. В этом контексте алкенилы имеют по меньшей мере одну двойную С-С связь и алкинилы - по меньшей мере одну тройную С-С связь. Преимущественно алкил выбран из группы, которая включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-CH2CH=CH2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН2-С≡СН, -С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил.
Выражение "циклоалкил" для целей данного изобретения обозначает циклические углеводороды, имеющие 3-12 атомов углерода, которые могут быть насыщенными и ненасыщенными, незамещенными и замещенными. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системы.
Выражение "гетероциклил" употребляется для 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-атомных циклических органических радикалов, которые содержат по меньшей мере 1, возможно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем эти гетероатомы могут быть идентичными или разными, и циклические радикалы - насыщенными и ненасыщенными, но не ароматическими, а также незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероцикл также может быть частью би- или полициклической системы. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероциклический радикал был выбран из группы, которая содержит тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, и присоединение к веществам, описываемым общей формулой 1, может осуществляться через любой требуемый кольцевой атом гетероциклического радикала.
Выражение "арил" в рамках данного изобретения относится к ароматических углеводородам, в числе прочих к фенилам, нафтилам и антраценилам. Эти радикалы также могут быть присоединены к дополнительным насыщенным, (частично) ненасыщенным или ароматическим кольцам. Каждый арильный радикал может присутствовать в незамещенной или моно- или полизамещенной форме, причем арильные заместители могут быть идентичными или различающимися и могут находиться в любом требуемом и возможном положении арила.
Выражение "гетероарил" употребляется для 5-, 6- или 7-атомных циклических ароматических радикалов, которые содержат по меньшей мере 1, возможно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем эти гетероатомы могут быть идентичными или разными, и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения в гетероцикле гетероарильный заместители являются идентичными или различающимися и могут находиться в любом требуемом и возможном положении гетероарила. Гетероцикл также может быть частью би- или полициклической системы. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероарильный радикал выбирался из группы, которая содержит пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, бензотиазолил, индолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, пуринил, акридинил, фенантринил, где присоединение к веществам, описываемым общей формулой 1, может осуществляться через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероарильного радикала.
Выражения "алкилциклоалкил", "алкилгетероциклил", "алкиларил" или "алкилгетероарил" означают для целей данного изобретения, что алкил и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил имеют значения, определенные выше, и циклоалкильный, гетероциклический, арильный и гетероарильный радикал присоединен к веществам, описываемым общей формулой 1, через С1-8-алкильную группу.
В связи с терминами "алкил", "алкенил" и "алкинил", термин "замещенный" в рамках значения данного изобретения понимается как обозначающий замещение атомов водорода такими заместителями, как F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетероциклил)2, N(алкил-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, S-алкил, S-S-циклоалкил, S-S-арил, S-S-гетероарил, S-S-алкиларил, S-S-алкилгетероарил, S-S-гетероциклил, SS-алкил-ОН, S-S-алкил-SH, S-S-алкил-С(O)-NH-гетероциклил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-алкилциклоалкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкилгетероциклил, O-алкил-ОН, О-алкил-O-алкил, O-SO2-N(алкил)2, О-SO2-ОН, О-SO2-О-алкил, О-SO2-О-циклоалкил, О-SO2-О-гетероциклоалкил, О-SO2-О-алкилциклоалкил, О-SO2-О-алкилгетероциклоалкил, О-SO2-О-арил, О-SO2-О-гетероарил, О-SO2-О-алкиларил, О-SO2-О-алкилгетероарил, О-SO2-алкил, О-SO2-циклоалкил, О-SO2-гетероциклоалкил, О-SO2-алкилциклоалкил, О-SO2-алкилгетероциклоалкил, О-SO2-арил, О-SO2-гетероарил, O-SO2-алкиларил, O-SO2-алкилгетероарил, O-С(O)-алкил, O-С(O)-циклоалкил, O-С(O)-гетероциклоалкил, O-С(O)-алкилциклоалкил, O-С(O)-алкилгетероциклоалкил, O-С(О)-арил, O-С(O)-гетероарил, O-С(O)-алкиларил, O-С(O)-алкилгетероарил, O-С(O)O-алкил, O-С(O)O-циклоалкил, O-С(O)O-гетероциклоалкил, O-С(O)O-алкилциклоалкил, O-С(O)O-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)O-арил, O-С(O)O-гетероарил, O-С(O)O-алкиларил, O-С(O)O-алкилгетероарил, O-С(O)NH-алкил, O-С(O)NH-циклоалкил, O-С(O)NH-гетероциклоалкил, O-С(O)NH-алкилциклоалкил, O-С(O)NH-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)NH-арил, O-С(O)NH-гетероарил, O-С(O)NH-алкиларил, O-С(O)NH-алкилгетероарил, O-С(O)N(алкил)2, O-С(O)N(циклоалкил)2, O-C(O)N(гетероциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилгетероциклоалкил)2, O-С(O)N(арил)2, O-С(O)N(гетероарил)2, O-C(O)N(алкиларил)2, O-C(O)N(алкилгетероарил)2, O-Р(O)(ОН)2, O-Р(O)(O-металл)2, O-Р(O)(O-алкил)2, O-Р(O)(O-циклоалкил)2, O-Р(O)(O-арил)2, O-Р(O)(O-гетероарил)2, O-Р(O)(O-алкиларил)2, O-Р(O)(O-алкилгетероарил)2, O-Р(O)(N-алкил)2(N-алкил)2, O-Р(O)(N-циклоалкил)2(N-циклоалкил)2, O-Р(O)(N-гетероциклоалкил)2(N-гетероциклоалкил)2, O-Р(O)(N-арил)2(N-арил)2, O-Р(O)(N-гетероарил)2(N-гетероарил)2, O-Р(O)(N-алкиларил)2(N-алкиларил)2, O-Р(O)(N-алкилгетероарил)2(N-алкилгетероарил)2, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(O)-гетероарил, С(O)-алкилгетероарил, С(S)-гетероциклил, СО2Н, СО2-алкил, СО2-циклил, СО2-гетероциклил, СО2-арил, СО2-гетероарил, СО2-алкиларил, C(O)-NH2, С(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)NH-алкилгетероциклил, С(O)N(алкил)2, С(O)N(алкиларил)2, С(O)N(алкилгетероарил)2, С(O)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2-алкил, SO2-арил, SO2-алкиларил, SO2-гетероарил, SO2-алкилгетероарил, SO2NH2, SO3Н, CF3, СНО, CHS, алкил, циклоалкил, арил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероциклил и/или гетероциклил, где полизамещенные радикалы понимаются как обозначающие радикалы, которые или являются полизамещенными, т.е. ди- или тризамещенными, у разных или одних и тех же атомов, например тризамещенные у одного и того же атома С, как в случае с CF3, -CH2CF3, или в разных положениях, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Полизамещение может осуществляться одними и теми же или различающимися заместителями.
По отношению к арилу, гетероциклилу, гетероарилу, алкиларилу и циклоалкилу моно- или полизамещенный понимается в рамках значений данного изобретения как обозначающий моно- или полизамещение, т.е. ди-, три- или тетразамещение, одного или более атомов водорода кольца атомами F, Cl, Br, I, или такими заместителями, как CN, NH2, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкиларил, NH-алкилгетероарил, NH-гетероциклил, NH-алкил-ОН, N(алкил)2, NC(O)алкил, N(алкиларил)2, N(алкилгетероарил)2, N(гетерециклил)2, N(алкил-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкиларил, S-алкилгетероарил, S-гетероциклил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-алкилциклоалкил, O-арил, O-гетероарил, O-алкиларил, O-алкилгетероарил, O-гетероциклил, O-алкилгетероциклил, O-алкил-ОН, О-алкил-O-алкил, O-SO2-N(алкил)2, O-SO2-OH, О-SO2-О-алкил, О-SO2-O-циклоалкил, О-SO2-О-гетероциклоалкил, О-SO2-О-алкилциклоалкил, О-SO2-О-алкилгетероциклоалкил, О-SO2-О-арил, О-SO2-О-гетероарил, О-SO2-О-алкиларил, О-SO2-О-алкилгетероарил, О-SO2-алкил, О-SO2-циклоалкил, О-SO2-гетероциклоалкил, О-SO2-алкилциклоалкил, О-SO2-алкилгетероциклоалкил, О-SO2-арил, O-SO2-гетероарил, О-SO2-алкиларил, О-SO2-алкилгетероарил, O-С(O)-алкил, O-С(O)-циклоалкил, O-С(O)-гетероциклоалкил, O-С(O)-алкилциклоалкил, O-С(O)-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)-арил, O-С(O)-гетероарил, O-С(O)-алкиларил, O-С(O)-алкилгетероарил, O-С(O)O-алкил, О-С(О) O-циклоалкил, O-С(O)O-гетероциклоалкил, O-С(O)O-алкилциклоалкил, O-С(O)O-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)O-арил, O-С(O)O-гетероарил, O-С(O)O-алкиларил, O-С(O)O-алкилгетероарил, O-С(O)NH-алкил, O-С(O)NH-циклоалкил, O-С(O)NH-гетероциклоалкил, O-С(O)HN-алкилциклоалкил, O-С(O)NH-алкилгетероциклоалкил, O-С(O)NH-арил, O-C(O)NH-гетероарил, O-С(O)NH-алкиларил, O-С(O)NH-алкилгетероарил, O-С(O)N(алкил)2, O-С(O)N(циклоалкил)2, O-С(O)N(гетероциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилциклоалкил)2, O-С(O)N(алкилгетероциклоалкил)2, O-С(O)N(арил)2, O-С(O)N(гетероарил)2, O-С(O)N(алкиларил)2, O-С(O)N(алкилгетероарил)2I O-Р(O)(ОН)2, O-Р(O)(O-металл)2, O-Р(O)(O-алкил)2IO-Р(O)(O-циклоалкил)2, O-Р(O)(O-арил)2, O-Р(O)(O-гетероарил)2, O-Р(O)(O-алкиларил)2, O-Р(O)(O-алкилгетероарил)2, O-Р(O)(N-алкил)2(N-алкил)2, O-Р(O)(N-циклоалкил)2(N-циклоалкил)2, O-Р(O)(N-гетероциклоалкил)2(N-гетероциклоалкил)2, O-Р(O)(N-арил)2(N-арил)2, O-Р(O)(N-гетероарил)2(N-гетероарил)2, O-Р(O)(N-алкиларил)2(N-алкиларил)2, O-Р(O)(N-алкилгетероарил)2(N-алкилгетероарил)2, СНО, С(O)-алкил, С(S)-алкил, С(O)-арил, С(S)-арил, С(O)-алкиларил, С(S)-алкиларил, С(O)-гетероциклил, С(S)-гетероциклил, СО2Н, СО2-алкил, СО2-алкиларил, С(O)-NH2, С(O)NH-алкил, С(O)NH-арил, С(O)NH-гетероциклил, С(O)N(алкил)2, С(O)N(алкиларил)2, С(O)N(алкилгетероарил)2, С(O)N(гетероциклил)2, SO-алкил, SO2-алкил, SO2-арил, SO2-алкиларил, SO2-гетероарил, SO2-алкилгетероарил, SO2NH2, SO3Н, CF3, СНО, CHS, алкил, циклоалкил, арил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероциклил и/или гетероциклил, у одного или, возможно, разных атомов (где один заместитель дополнительно может быть частично замещенным). Полизамещение в этом случае осуществляется одними и теми же или различающимися заместителями.
Если соединения общей формулы 1 в соответствии с данным изобретением имеют по меньшей мере один асимметричный центр, они могут быть представлены в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смеси этих энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут быть представлены в любом требуемом соотношении концентраций стереоизомеров.
Если возможно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены в форме таутомеров.
Таким образом, например, соединения, соответствующие в данном изобретении формуле 1, которые имеют один или более хиральный центр и которые встречаются в виде рацематов, могут быть разделены на их оптические изомеры, т.е. энантиомеры и диастереомеры, при помощи по существу известных методов. Разделение может проводиться посредством колоночного разделения на хиральных фазах и рекристаллизацией из оптически активного растворителя или с использованием оптически активной кислоты или основания или дериватизацией с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующего удаления радикала.
Соединения, описываемые общей формулой 1, в соответствии с данным изобретением могут, если они имеют достаточно основную группу, такую как, например, вторичный или третичный амин, быть переведены в соли при помощи неорганической или органической кислоты. Предпочтительно формирование фармацевтически приемлемых солей соединений, упомянутых в изобретении, как обладающих общей структурой 1, с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, виноградной кислотой, яблочной кислотой, памовой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, таурохолевой кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Образовавшиеся соли - это, среди прочих, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, сульфоацетаты, трифторметансульфонаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, соли миндальной кислоты, фумараты, лактаты, цитраты и глутаматы. Стехиометрия солей соединений, образовавшихся в соответствии с описанием изобретения, в этом случае может быть целым или нецелым кратным единицы.
Соединения, описываемые общей формулой 1 в соответствии с изобретением, могут, если они содержат достаточно кислотную группу, такую, как, например, карбоксильную группу, сульфоновую кислотную, фосфорную кислотную или фенольную группу, быть переведены в их физиологически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Возможными неорганическими основаниями являются, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и органическими основаниями - этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Стехиометрия солей соединений, образовавшихся в соответствии с описанием изобретения, в этом случае может быть целым или нецелым кратным единицы.
Также предпочтительными являются сольваты, в особенности гидраты, соединений, соответствующих описанию изобретения, которые могут быть получены, например, кристаллизацией из растворителя или из водного раствора. В этом контексте одна, две, три или сколько необходимо молекул воды или сольвата может быть объединено с соединениями, соответствующими описанию изобретения, давая в итоге сольваты и гидраты.
Известно, что химические вещества образуют твердые продукты, которые представлены в разнообразных атомных состояниях, описываемых как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфных веществ могут сильно различаться по своим физическим свойствам. Соединения, описываемые общей формулой 1, в соответствии с изобретением могут быть представлены в разнообразных полиморфных формах, и, в этом контексте, определенные модификации могут быть метастабильными.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения представлены соединения, описываемые общей формулой 1, в соответствии с изобретением, в которых R1, R2, R3, n и m имеют вышеупомянутые значения, R4 означает фенил, который замещен 1-5 идентичными или различающимися (С1-С6)-алкоксигруппами, где соседние атомы кислорода могут также связываться (С1-С2)алкиленовыми группами.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения представлены соединения, описываемые общей формулой 1, в соответствии с изобретением, в которых R1, R2, R3, n и m имеют вышеупомянутые значения и R4 означает 3,5-диметоксифенил.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения представлены соединения, описываемые общей формулой 1, в соответствии с изобретением, в которых R1, R2, R3, n и m имеют вышеупомянутые значения и R4 означает 3-метоксифенил.
Наиболее предпочтительны соединения, описываемые общей формулой 1, которые находятся в следующем списке:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Согласно дальнейшему аспекту изобретения заявлен способ приготовления соединений, соответствующих описанию изобретения, который включает реакцию производного карбоновой кислоты, описываемого общей формулой 2, в которой R1 и R2 имеют вышеуказанные значения и Y представляют отщепляющуюся группу, такую как галоген, гидроксил, (С1-С6)-алкокси, предпочтительно метокси и этокси, -O-тозил, -O-мезил, тетразолил или имидазолил
Figure 00000021
Figure 00000022
с амином общей формулы 3, в которой R4, m и n имеют вышеуказанные значения, возможно, с использованием конденсирующего агента и/или катализатора, а также разбавителей и вспомогательных веществ, с образованием требуемого продукта, описываемого формулой 1.
Осуществление изобретения
Синтез соединений, описанных в изобретении
Соединения, описываемые формулой 1, могут быть получены, например, по нижеприведенной схеме.
Figure 00000023
Figure 00000024
Исходные соединения 2 и 3 или коммерчески доступны или могут быть приготовлены, используя по существу известные методики. Начальные соединения 2 и 3 являются ценными промежуточными продуктами для приготовления соединений, описываемых общей формулой 1, в соответствии с изобретением.
Дополнительно используемые растворители и вспомогательные вещества, а также время реакции и температура ее проведения являются известными для лиц, обладающих обычным уровнем квалификации на основании их профессиональных знаний.
Соединения в соответствии с данным изобретением, описываемые общей формулой 1, подходят для использования в качестве активных соединений в медикаментах, в особенности как противоопухолевый агент для лечения людей и млекопитающих.
Млекопитающие могут быть домашними животными, такими как лошади, коровы, собаки, кошки, зайцы, овцы и подобные.
Медицинское действие соединений, описываемых в изобретении, может быть основано, например, на взаимодействии с тубулиновой системой посредством ингибирования полимеризации тубулина. Кроме того, возможны слабоизученные и неизвестные механизмы действия, направленные на контроль клеток опухоли.
Согласно дальнейшему аспекту изобретения предоставлен способ контроля опухолей у человека и млекопитающих, который включает применение по меньшей мере одного соединения, в соответствии с данным изобретением, описываемого общей формулой 1, человеком или млекопитающим в количествах, эффективных для противоопухолевого лечения. Терапевтически эффективная доза соответствующих соединений, описываемых в изобретении, применяемая для лечения, зависит, среди прочего, от природы и стадии онкозаболевания, возраста и пола пациента, способа применения и продолжительности лечения. Лекарственные препараты, описываемые в изобретении, могут применяться как жидкости, полутвердые и твердые фармацевтические формы. Это осуществляется способом, подходящим в каждом случае, в форме аэрозолей, порошков и опудривающих средств, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, эмульсий, пен, растворов, суспензий, гелей, мазей, паст, пилюль, пастилок, капсул или свечей.
Фармацевтические формы содержат в дополнение к по меньшей мере одному компоненту, описываемому в изобретении, в зависимости от используемой фармацевтической формы, возможные наполнители, такие как, среди прочих, растворители, ускорители растворения, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие агенты, пеногасители, желирующие агенты, сгустители, пленкообразующие агенты, связующие вещества, буферы, солеобразующие агенты, подсушивающие агенты, регуляторы расхода, наполнители, консерванты, антиоксиданты, красители, антиплесеневые агенты, скользящие вещества, дезинтегрирующие агенты, добавки, улучшающие вкус и запах. Выбор используемых наполнителей и их количеств зависит от выбранной фармацевтической формы и ориентируется на рецептуры, известные лицам, обладающим обычным уровнем квалификации.
Лекарственные препараты, описываемые в изобретении, могут применяться в подходящей форме путем нанесения на кожу как раствор, суспензия, эмульсия, пена, мазь, паста или пластырь; через слизистую оболочку ротовой полости и языка, подщечно, на или под язык в виде таблеток, пастилок, таблеток, покрытых оболочкой, микстур или полосканий; через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, внутренне в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, раствора, суспензии или эмульсии; слизистую оболочку прямой кишки, ректально в виде свечей, ректальных капсул или мазей; через слизистую оболочку носа в виде капель, мазей или спреев; через бронхиальный и альвеолярный эпителий, внутрилегочно или путем ингаляций как аэрозоль или летучий препарат для ингаляций; через слизистую оболочку глаза, коньюктивно в виде глазных капель, глазных мазей, глазных таблеток, ламелл или глазного лосьона; через слизистую оболочку половых органов, интравагинально в виде влагалищных свечей, мазей и промываний, внутриматочно как маточное кольцо; через выносящие мочеточники, интрауретрально в виде промываний, мазей или медикаментозного зонда; в артерию, внутриартериально как инъекция; в вену, внутривенно как инъекция или вливание, околовенозно как инъекция или вливание; в кожу, внутрикожно как инъекция или имплантант; под кожу, подкожно как инъекция или имплантант; в мышцу, внутримышечно как инъекция или имплантант, в брюшную полость, внутрибрюшинно как инъекция или вливание.
Фармацевтическое действие соединений, описываемых общей структурой 1, в соответствии с изобретением может быть замедленно соответственно практическим терапевтическим требованиям посредством подходящих мер. Эта задача может быть достигнута химическим и/или фармацевтическим путем. Примерами достижения продления действия являются использование имплантантов, растворимых жировых капсул, форм замедленного высвобождения, суспензий наночастиц, и "пролекарств" на основе соединений, описанных в изобретении, образование труднорастворимых солей и комплексов или использование кристаллических суспензий.
Соединения, описываемые общей структурой 1, в соответствии с изобретением могут быть использованы как индивидуальное вещество или в комбинации с дополнительными цитотоксическими веществами, такими как, например, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, ифосфамид, циклофосфамид, 5-FU, метотрексат или в комбинации в иммуномодуляторами или антителами и, в особенности, в комбинации с ингибиторами сигнальной трансдукции, с такими как, например, герцептин, гливек или иресса.
В этом контексте особенно предпочтительными лекарственными препаратами являются содержащие по меньшей мере одно соединение из следующей группы соединений, описываемых в изобретении:
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
которые могут присутствовать в виде свободного основания или солей физиологически приемлемых кислот.
Согласно этой общей методике, на которой основана схема синтеза 1, были синтезированы следующие соединения, которые приведены ниже с формулировкой соответствующих химических наименований. Аналитическая идентификация соединений, описанных в изобретении, проводилось путем определения их температур плавления или методами ЯМР-спектроскопии и/или масс-спектрометрии.
Используемые химикаты и растворители были получены коммерческим путем от обычных поставщиков (Acres, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl и т.д.) или были синтезированы.
Следующие примеры более детально иллюстрируют изобретение, не ограничивая его рамок.
Пример 1 (реакция согласно схеме 1, вариант 1):
Figure 00000042
Раствор 1 г (4,12 ммоль) 9-флуорен-4-карбонилхлорида в 30 мл диметилформамида был последовательно обработан 0,67 г (6,59 ммоль) N-метилморфолина, 0,92 г (4,12 ммоль) 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазина и 2,36 г (4,53 ммоль) Ру-ВОР (1-бензотриазолилтрипирролидинофосфониум гексафторфосфат). Смесь перемешивалась в течение 12 часов при комнатной температуре, выстаивалась ночь при комнатной температуре, затем диметилформамид отгонялся под вакуумом и остаток очищался пропусканием через колонку с силикагелем (силикагель 60, от Merck AG, Дармштадт) с использованием в качестве элюэнта смеси дихлорметан/метанол (95:5, об.).
Выход 1,4 г (79,3% от теоретического).
Температура плавления 161°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,71-7,4 (m,7H), 6,08 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,45-2,9 (m, 6H) млн-1.
Пример 2 (реакция согласно схеме 1, вариант 1):
Figure 00000043
Раствор 3 г (13,26 ммоль) ксантен-9-карбоновой кислоты в 90 мл диметилформамида был последовательно обработан 2,15 г (21,2 ммоль) N-метилморфолина, 2,95 г (13,26 ммоль) 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазина и 7,59 г (14,59 ммоль) Ру-ВОР(1-бензотриазолилтрипирролидинофосфониум гексафторфосфата). Смесь перемешивалась в течение 12 часов при комнатной температуре, выстаивалась ночь при комнатной температуре, затем диметилформамид отгонялся под вакуумом и остаток очищался пропусканием через колонку с силикагелем (силикагель 60, от Merck AG, Дармштадт) с использованием в качестве элюэнта смеси дихлорметан/метанол (95:5, об.).
Выход 2,88 г (50,4% от теоретического).
Температура плавления 155°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,58 (m, 2H), 3,23-3,06 (m, 4H) млн-1.
Пример 3 (реакция согласно схеме 1, вариант 2):
Figure 00000044
Раствор 3,03 г (16,1 ммоль) 1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты в 40 мл диметилформамида был обработан 13,56 г (25,76 ммоль) полимерсвязанного N-бензоил-N-циклогексилкарбодиимида (1,66 ммоль/г), нагрет до 60°С, реакция между компонентами протекала в течение 30 минут. Было добавлено 2,48 г (12,88 ммоль) 1-(3-метоксифенил)пиперазина и смесь реагировала еще в течение 4 часов. После этого смеси давали остыть, отделяли смолу, диметилформамид отгонялся под вакуумом и остаток очищался пропусканием через колонку с силикагелем (силикагель 60, от Merck AG, Дармштадт) с использованием в качестве элюэнта смеси дихлорметан/метанол (95:5, об.).
Выход 0,75 г (12,6% от теоретического).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,82 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 7,11 (t, 1Н), 6,73 (d, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 2H), 3,72 (m, 5H), 3,33 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,82 (m, 2H) млн-1.
Следующие соединения, описываемые общей формулой 1, были синтезированы аналогично путям синтеза (варианты 1 и 2) в схеме 1:
Figure 00000045
Пример 4:
Figure 00000046
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,72 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,51-7,40 (m, 4-H), 6,6 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,52-3,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H) млн-1.
Пример 5:
Figure 00000047
Масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением: 385.1 [М+Н].
Пример 6:
Figure 00000048
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,58 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 5,96 (m, 3H), 3,75-3,63 (m, 8H), 3,26 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) млн-1.
Пример 7:
Figure 00000049
Температура плавления 114°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=9,45 (s, 1Н), 8,58 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H) млн-1.
Пример 8:
Figure 00000050
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=9,43 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,48-3,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) млн-1.
Пример 9:
Figure 00000051
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,45 (t, 1H); 6,65 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,8-3,3 (m, 8H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) млн-1.
Пример 10:
Figure 00000052
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=8,54 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) млн-1.
Пример 11:
Figure 00000053
Температура плавления 148°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,98 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,58 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,4 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,08 (m, 2H) млн-1.
Пример 12:
Figure 00000054
Температура плавления 162-163°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,86 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,95-3,42 (m, 7H), 3,25-3,0 (m, 4H) млн-1.
Пример 13:
Figure 00000055
Температура плавления 124°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,99 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H9, 7,48 (t, 1 H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,08 (m, 2H) млн-1.
Пример 14:
Figure 00000056
Температура плавления 110°С.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,30 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,15-7,05 (m, 5H), 6,56 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,2-3,06 (m, 4H) млн-1.
Пример 15:
Figure 00000057
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=7,83 (s, 1H), 7,55-7,37 (m, 6H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) млн-1.
Пример 16:
Figure 00000058
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=9,2 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,53-7,46 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,23 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) млн-1.
Пример 17:
Figure 00000059
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ=8,45 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,53 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,12 (m, 2H) млн-1.
Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются вещества общей формулы 1 в форме их оснований или их фармацевтически приемлемых солей, которые выбираются из следующей группы:
Figure 00000042
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Биологическое действие соединений согласно изобретению
Тестирование in vitro на выбранных моделях опухолей показало следующую фармакологическую активность.
Пример 18: антипролиферативное действие на различных опухолевых линиях
Соединения, описанные в изобретении, были исследованы на их антипролиферативную активность в пролиферативном тесте на известных опухолевых клеточных линиях. Используемый тест определяет активность клеточной дегидрогеназы и делает возможным определение жизнеспособности клетки и, косвенно, подсчет числа клеток. Используемыми клеточными линиями являются клеточные линии рака шейки матки у человека KB/HeLa (ATCC CCL17), аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), глиобластомы у человека SF-268 (NCl 503138) и легочной карциномы NCl-H460 (NCl 503473). Кроме того, для исследования специфической к клеточному циклу активности вещества использовалась клеточная система RKOp27 (M.Schmidt et al. Oncogene 19(20): 2423-9, 2000). RKO является клеточной линией карциномы ободочной кишки у человека, в которой ингибитор клеточного цикла p27kip1, индуцируемый посредством системы экспрессии экдизона, проявляется и может привести к блокировке клеточного цикла особенно в G2. Неспецифически действующее вещество ингибирует пролиферацию независимо от того, блокируется или нет клетка RKO в G1 или G2. Специфичные к клеточному циклу вещества, такие как, например, ингибиторы тубулина, только тогда обладают цитотоксическими свойствами, когда клетки не блокируются и клеточный цикл протекает полностью. В таблице 1 показана цитотоксическая и/или ингибирующая рост активность описанных соединений с/без экспрессии p27kip1. Протестированные соединения показывают отсутствие цитотоксической активности в индуцированном состоянии p27kip1. Результаты показывают очень эффективное ингибирование пролиферации выбранных опухолевых клеточных линий соединениями, описанными в изобретении.
Таблица 1
Ингибирование пролиферации выбранных соединений в ХТТ тесте цитотоксичности на клеточных линиях опухолей человека
Соединение Анализ пролиферации ХТТ, ЕС50 в мкг/мл
  KB/Hela SKOV-3 SF-268 NCI-H460 RKOp27 RKOp27
            ind.
1 0.555 0.400 0.309 0.312 0.208 >3.16
2 2.592 0.585 0.939 0.886 0.326 >3.16
3 4.322 0.397 0.478 0.853 0.726 >3.16
5 1.212 0.496 0.474 0.348 0.250 >3.1б
7 2.710 1.010 н.п. 1.540 1.200 >3.16
8 0.929 0.287 0.775 0.439 0.291 >3.16
9 0.613 0.341 0.692 0.427 0.217 >3.16
10 0.166 0.082 0.094 0.085 0.082 >3.16
12 0.080 0.029 0.075 0.064 0.058 >3.16
13 0.628 0.293 0.408 0.29 0.193 >3.16
14 0.012 0.008 0.009 0.005 0.006 >3.16
15 0.040 0.018 0.036 0.024 0.022 >3.16
16 0.147 0.082 0.100 0.087 0.064 >3.16
н.п.: не проводилось
Пример 19: ингибирование полимеризации тубулина
Выбранные соединения были проверены in vitro на возможность ингибирования полимеризации бычьего тубулина. В этом тесте используется тубулин, очищенный циклами полимеризации и деполимеризации, который был заполимеризован путем добавления гуанозинтрифосфата и нагрева. В таблице 2 показаны величины эффективной концентрации ЕС50 ингибирования полимеризации тубулина с 30% примесных белков или тубулина без примесных белков. Результаты показывают хорошее и даже очень хорошее ингибирующее действие веществ, описываемых в изобретении, на полимеризацию тубулина.
Таблица 2
Ингибирование полимеризации тубулина. Средняя величина из двух независимых экспериментов
Соединение Ингибирование полимеризации тубулина, ЕС50 в мкг/мл
с 30% примесных белков без примесных белков
1 0.86 1.36
3 4.77 н.п.
8 5.66 н.п.
10 1.18 н.п.
12 1.16 1.71
13 0.73 н.п.
14 0.46 н.п.
15 0.88 н.п.
16 4.20 н.п.
н.п.: не проводилось
Описание используемых методов
ХТТ тест активности клеточной дегидрогеназы
Адгезивно растущие опухолевые клеточные линии KB/HeLa, SKOV-3, SF-268 и NCI-H460 культивировались при стандартных условиях в стерильном инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и влажности 95%. В первый экспериментальный день клетки были изолированы с использованием трипсин/ЭДТА и осаждены центрифугированием. Далее, осадок клеток был повторно суспендирован в соответствующей среде культивирования с надлежащим подсчетом числа клеток и перенесен в 96-луночный микропланшет. Планшеты затем помещались в стерильный инкубатор для культивирования клеток на всю ночь. Исследуемые вещества приготовлялись как основной раствор в ДМСО с концентрацией 1 мг/мл и разбавлялись до подходящих концентраций на второй день эксперимента с использованием среды для культивирования. Вещества в среде для культивирования затем добавлялись к клеткам и выдерживались в стерильном инкубаторе в течение 45 часов. В качестве контрольных использовались клетки, не обработанные исследуемым веществом. Для проведения ХТТ анализа 1 мг/мл ХТТ (натрий 3′-[1-(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолиум]-бис-(4-метокси-6-нитро)бензолсульфоновой кислоты) растворялся в среде RPMI-1640 без красителя Фенольного красного. Дополнительно приготовлялся раствор 0,383 мг/мл N-метилдибензопиразинметилсульфата (PMS) в солевом растворе, содержащем фосфатный буфер. На четвертый день эксперимента смесь XTT-PMS при помощи пипетки переносилась (75 мкл/ячейка) на планшеты, которые тем временем выдерживались в инкубаторе с исследуемыми веществами в течение 45 часов. Для этого, непосредственно перед использованием, раствор ХТТ смешивался с раствором PMS в соотношении 50:1 (об.). Клеточные планшеты затем выдерживались в стерильном инкубаторе в течение дальнейших 3 часов, и затем при помощи фотометра определялась оптическая плотность (OD490nm). Согласно данным определения OD490nm рассчитывался процент ингибирования по отношению к контрольным образцам и полученные значения строились в полулогарифмическом виде в форме кривой концентрация - воздействие. Значения EC50 рассчитывались при помощи регресионного анализа из кривой концентрация - воздействие с использованием программы Graphpad Prism.
Анализ клеточного цикла посредством модели RKOp27
Анализ проводился в 96-луночных планшетах. В результате индуцированной экспрессии р27kip1 клетки были полностью блокированы в росте, но оставались живыми. Заключения о механизме действия (особенностях клеточного цикла) терапии могут быть выведены из сравнения активности индуцированных и неиндуцированных клеток.
Затравочное количество индуцированных клеток было приблизительно в три раза больше, так как во время анализа их деление больше не происходило, в отличие от неиндуцированных клеток (20000 индуцированных клеток на ячейку и 6250 неиндуцированных клеток на ячейку). В качестве контрольных использовались необработанные клетки (+/- индукция). Индукция проводилась с помощью 3 мкМ муристерона А. В первый день клетки были обработаны (+/- муристерон А) и выдерживались при 37°С в течение 24 часов. На второй день было добавлено тестовое вещество (как контрольное - ДМСО) и инкубация продолжалась при 37°С в течение 45 часов перед проведением стандартного ХТТ анализа.
Анализ полимеризации тубулина
Анализ проводили, основываясь на методе Bollag et al. Лиофилизированный бычий тубулин (цитоскелет, тубулин ML113 30% примесных белков, тубулин TL238 без примесных белков) растворялся до концентрации 2 мг/мл (ML113 в 80 мМ пиперазин-1,4-бис-2-этансульфоновой кислоты, 0,5 мМ этиленгликоль-бис-2-аминоэтилэфиртетрауксусной кислоты, 2 мМ MgCl2, рН 6,9, 1 мМ гуанозинтрифосфата) или 5 мг/мл (TL238 в 80 мМ пиперазин-1,4-бис-2-этансульфоновой кислоты, 1 мМ этиленгликоль-бис-2-аминоэтилэфиртетрауксусной кислоты, 0,5 мМ MgCl2, 20% (об.) глицерина, рН 6,9, 1 мМ гуанозинтрифосфата). Исследуемые вещества растворялись в 10% (об.) ДМСО и 5 мкл раствора переносилось в 96-луночный микропланшет (Nunc, планшет с вдвое уменьшенной площадью поверхности). После добавления 45 мкл раствора тубулина протекание полимеризации изучали при помощи планшетного спектрофотометра Spectramax 190 (Molecular devices) на длине волны излучения 340 нм с использование кинетической программы (выборки проводились с 30 секундными интервалами в течение 20 минут). Получившиеся значения площади под кривой использовались для расчета ингибирования по отношению к контрольным необработанным образцам и строились в полулогарифмическом виде в форме кривой концентрация-воздействие. Значения ЕС50 рассчитывались при помощи регресионного анализа из данных кривой концентрация-воздействие с использованием программы Graphpad Prism.
Примеры используемых фармацевтических форм
Пример I
Таблетка, содержащая 50 мг активного соединения
Состав:
(1) Активное соединение 50,0 мг
(2) Лактоза 98,0 мг
(3) Майцена (кукурузный крахмал) 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг
Всего: 215,0 мг
Приготовление:
(1), (2) и (3) смешивают и гранулируют вместе с водным раствором (4). (5) добавляют к высушенным гранулам. Таблетки прессуют из этой смеси.
Пример II
Капсула, содержащая 50 мг активного соединения
Состав:
(1) Активное соединение 50,0 мг
(2) Майцена (кукурузный крахмал) 58,0 мг
(3) Лактоза, порошкообразная 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Всего: 160,0 мг
Приготовление:
(1) растирают в порошок с (3). Этот порошок добавляют к смеси (2) и (4) с интенсивным перемешиванием. Данной порошковой смесью заполняют твердые желатиновые капсулы размером 3 на капсулозаполняющей машине.

Claims (15)

1. Арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновое соединение общей формулы (1)
Figure 00000060
в котором заместители имеют следующие значения:
R1 выбран из группы, включающей флуорен-9-он, изоксазол, циннолин, изотиазол, изохинолин, 9Н-флуорен, 9Н-ксантен и 1Н-пиразол,
где связь осуществлена через любой требуемый и возможный кольцевой атом гетероарильного или арильного радикала, при этом ароматические и гетероароматические соединения по выбору являются незамещенными или моно- или дизамещенными заместителями: галоген, SO2-алкил, насыщенный алкил, ненасыщенный алкил с одной двойной связью, галогеналкил, где алкильная часть содержит от 1 до 20 атомов углерода, фенил, необязательно моно- или дизамещенный заместителями: NO2, -ОН, -NH2, галоген;
R2 представляет собой О;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: ОН, галоген, алкил, алкокси, где алкильная часть содержит от 1 до 20 атомов углерода; или 5-, 6- или 7-атомный циклический ароматический радикал, содержащий гетероатом, представляющий собой N, и замещенный алкилом, содержащим от 1 до 20 атомов углерода;
m и n имеют значение 1,
или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором галоген включает атомы фтора, хлора, брома или иода.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором алкильный радикал выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-гексил и н-октил.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором 5-, 6- или 7-атомный циклический ароматический радикал, содержащий гетероатом, представляющий собой N, означает пиридинил.
5. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 означает фенил, замещенный 1 или 2 идентичными или различающимися (С1-С6)алкоксигруппами.
6. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 означает 3,5-диметоксифенил.
7. Соединение по п.1 или 2, в котором R4 означает 3-метоксифенил.
8. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой физиологически приемлемую соль соединения формулы (1), полученную нейтрализацией основных соединений неорганическими или органическими кислотами или нейтрализацией кислотных соединений неорганическими или органическими основаниями.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы:
4-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]флуорен-9-он,
4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]флуорен-9-он,
4-[4-(3-гидроксифени л)пиперазин-1-карбонил]флуорен-9-он,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метанон,
циннолин-4-ил-[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,
циннолин-4-ил-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(3,5-бисметилсульфанилизотиазол-4-ил)-[4-(6-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]метанон,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]изохинолин-1-илметанон,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-(9Н-флуорен-1-ил)метанон,
(9Н-флуорен-9-ил)-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон,
(9Н-флуорен-1-ил)-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-(9Н-ксантен-9-ил)метанон,
[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-(9Н-ксантен-9-ил)метанон,
[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)метанон,
[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-метанон,
[4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)метанон,
[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]-[(4-нитрофенил)-5-трифтор-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон.
10. Способ получения арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновых соединений по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что проводят реакцию карбоновой кислоты общей формулы 2
Figure 00000061
в которой R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, a Y представляет собой отщепляющуюся группу, такую, как галоген или гидроксил,
с амином общей формулы 3
Figure 00000062
в которой R4, m и n имеют вышеуказанные значения,
необязательно с использованием конденсирующего агента и/или катализатора, разбавителей и вспомогательных веществ, с получением требуемого продукта.
11. Применение арил- или гетероарилкарбонилпиперазиновых соединений общей формулы (1) по любому из пп.1-9 в качестве терапевтически активных соединений для получения лекарственного средства для лечения опухолей у людей или млекопитающих.
12. Лекарственное средство, предназначенное для лечения опухолей у людей и млекопитающих, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) по любому из пп.1-9 и предпочтительно содержащее обычные фармацевтически приемлемые наполнители, добавки и связующие.
13. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей полимеризацию тубулина активностью, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) по любому из пп.1-9 в дополнение к обычным физиологически приемлемым наполнителям, добавкам и связующим.
14. Способ получения лекарственного средства по п. 13, отличающийся тем, что проводят обработку по меньшей мере одного арил- или гетероарилкарбонилпиперазинового соединения общей формулы (1) по одному из пп.1-9 совместно с обычными фармацевтическими связующими, и/или разбавителями, или другими наполнителями с получением лекарственных средств или приведением их в терапевтически применимую форму.
15. Способ лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у людей или млекопитающих, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере одно соединение общей формулы (1) по любому из пп.1-9 человеку или млекопитающему в дозе, эффективной для лечения опухоли.
RU2005102478/04A 2002-06-29 2003-06-20 Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний RU2335496C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39302702P 2002-06-29 2002-06-29
US60/393,027 2002-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005102478A RU2005102478A (ru) 2005-07-20
RU2335496C2 true RU2335496C2 (ru) 2008-10-10

Family

ID=30000964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005102478/04A RU2335496C2 (ru) 2002-06-29 2003-06-20 Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040097734A1 (ru)
EP (1) EP1517898A1 (ru)
JP (1) JP2005538968A (ru)
CN (1) CN100509790C (ru)
AR (1) AR040315A1 (ru)
AU (1) AU2003246571B2 (ru)
BR (1) BR0312294A (ru)
CA (1) CA2433983A1 (ru)
HK (1) HK1080840A1 (ru)
HR (1) HRP20050092A2 (ru)
MX (1) MXPA04012959A (ru)
NO (1) NO20050428L (ru)
NZ (1) NZ537916A (ru)
PL (1) PL375527A1 (ru)
RU (1) RU2335496C2 (ru)
UA (1) UA79286C2 (ru)
WO (1) WO2004002965A1 (ru)
ZA (1) ZA200409610B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2700576C1 (ru) * 2019-05-07 2019-09-18 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") Анксиолитическое средство

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004218260A1 (en) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof
MXPA05011775A (es) * 2003-05-01 2006-02-17 Abbott Lab Sulfonamidas y pirazolamidas como moduladores de canal de sodio.
FR2855825B1 (fr) * 2003-06-04 2008-08-22 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
AR044586A1 (es) * 2003-06-04 2005-09-21 Aventis Pharma Sa Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
US7781462B2 (en) 2005-07-25 2010-08-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for the treatment of proliferative disorders
CA2659155A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11.beta.-hsd-1
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
EP2188266B1 (en) * 2007-08-13 2012-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine amide derivatives
CN101597278B (zh) 2008-06-04 2013-04-17 中国中化股份有限公司 酰胺类化合物及其制备与应用
US9212177B2 (en) * 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
US20120142701A1 (en) * 2010-05-28 2012-06-07 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
KR101369584B1 (ko) * 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
US11084807B2 (en) 2016-08-18 2021-08-10 Vidac Pharama Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2018083704A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vidac Pharma Ltd. Use of hexokinase 2/mitochondria-detaching compounds for activating immune responses
EP3565555A4 (en) * 2016-11-07 2021-03-17 VIDAC Pharma Ltd. USE OF HEXKINASE-2 / MITOCHONDRIAL DISCONNECTORS FOR TREATMENT OF HEXKINASE-2 (HC2) EXPRESSING CANCER DISEASES
CN111303132B (zh) * 2020-03-19 2023-05-23 辽宁孚音生物科技有限公司 一种抗癌化合物及其制备方法和应用
WO2022036123A1 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620016C3 (de) * 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
DK65177A (da) * 1976-02-18 1977-08-19 Bristol Myers Co Azolamider
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
JPH03218371A (ja) * 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5563142A (en) * 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5416087A (en) * 1990-10-10 1995-05-16 Wong; Jesse K. Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
DE4219247A1 (de) * 1992-06-12 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von 3-arylsubstituierten 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-arylsubstituierte 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
US6262059B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
CZ59398A3 (cs) * 1996-06-29 1998-07-15 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166203A (en) * 1998-02-26 2000-12-26 Neurogen Corporation Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands
CA2362381C (en) * 1999-02-10 2009-12-22 Welfide Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
AU3248600A (en) * 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
RU2002110295A (ru) * 1999-09-17 2003-12-10 Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) Ингибиторы фактора Ха
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035908A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2002020436A2 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for forming combinatorial libraries combining amide bond formation with epoxide opening
US20020072081A1 (en) * 2000-09-06 2002-06-13 Wai-Si Eng Geranylgeranyl transferase inhibitor screening assay
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
DE10102053A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
ES2180456B1 (es) * 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
CA2471059C (en) * 2001-12-20 2011-04-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2700576C1 (ru) * 2019-05-07 2019-09-18 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") Анксиолитическое средство

Also Published As

Publication number Publication date
CN1665792A (zh) 2005-09-07
CN100509790C (zh) 2009-07-08
PL375527A1 (en) 2005-11-28
EP1517898A1 (de) 2005-03-30
HK1080840A1 (en) 2006-05-04
HRP20050092A2 (en) 2005-02-28
RU2005102478A (ru) 2005-07-20
WO2004002965A1 (de) 2004-01-08
JP2005538968A (ja) 2005-12-22
UA79286C2 (en) 2007-06-11
NZ537916A (en) 2005-11-25
AU2003246571A1 (en) 2004-01-19
BR0312294A (pt) 2005-04-12
NO20050428L (no) 2005-01-25
AU2003246571B2 (en) 2008-06-26
MXPA04012959A (es) 2005-05-16
AR040315A1 (es) 2005-03-23
ZA200409610B (en) 2005-05-25
CA2433983A1 (en) 2003-12-29
US20040097734A1 (en) 2004-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2335496C2 (ru) Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний
US11337956B2 (en) IRE-1α inhibitors
CN106883213B (zh) 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
US8415357B2 (en) Compounds with anti-cancer activity
US9382232B2 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and their applications
KR101716068B1 (ko) 신규한 퀴놀린 유도체 및 이의 적용
WO2001083456A1 (fr) Derives d'heteroaryle condenses
US11731954B2 (en) Histone demethylase inhibitors
US20220017491A1 (en) Compound inhibiting yap-tead binding, and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising compound as active ingredient
JP2003512362A (ja) イソオキサゾールカルボキサミド誘導体
RU2713179C2 (ru) Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний
US6403594B1 (en) Benzopyran derivatives
CN107151233A (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
US20050009809A1 (en) Acridine derivatives and their use as medicaments
US20040110756A1 (en) New anthracene derivatives and their use as pharmaceutical preparations
WO2010083649A1 (zh) 双芳基脲类衍生物及用途
KR101179508B1 (ko) 1,6-이치환-3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로［3,4-ｃ］피리딘-7-온 화합물 및 이 화합물의 제조방법
KR101762433B1 (ko) 신규한 말레인산 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암용 조성물
CN110066274B (zh) 吡啶-2-甲酸衍生物及其制备方法与用途
KR20050016946A (ko) 아릴카보닐피페라진과 헤테로아릴카보닐피페라진 및 양성및 악성 종양 질환을 치료하기 위한 이들의 용도
JP2003506379A (ja) チエノピランカルボキサミド誘導体
EP1222183B1 (en) Benzopyran derivatives
CN115974847A (zh) 3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物及其制法和应用
NO309037B1 (no) Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori
JP2024534208A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100621