KR101762433B1 - 신규한 말레인산 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암용 조성물 - Google Patents

신규한 말레인산 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 항암용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 상기 화학식 1의 말레인산 유도체 화합물 및 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 말레인산 유도체는 AIMP2-DX2의 발현을 억제함으로서 정상세포에는 작용하지 않고 암 세포주의 증식을 선택적으로 억제하므로, 본 발명의 말레인산 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암의 예방 및 치료를 목적으로 사용될 수 있다.

Description

신규한 말레인산 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암용 조성물 {Novel Maleic acid derivatives, preparation method thereof, and anti-cancer compositions containing them}
본 발명은 신규한 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
ARS (Aminoacyl-tRNA synthetase)는 tRNA에 고유 아미노산을 연결, 단백질 합성에 중요한 역할을 담당하고 있으며, 고등동물에서 9종의 ARSs는 3종의 AIPM (ARS-interacting multi functional protein)와 결합하여 ARS 복합체 (muti-synthetases complex, MSC)를 형성하고 있다. AIMP2는 MSC의 구조유지 및 스트레스 신호에 반응하여 다양한 기능을 담당하는 다기능 단백질로서, TGF-β, TNF-α, DNA damage 신호 하에서 세포사멸을 주도하고, UV 등의 DNA damage 신호 하에서 p53의 안정성을 유지시킴으로써 tumor suppressor로 작용하고 있으며, AIMP2-DX2는 AIMP의 exon2가 결손된 splicing variant로서 AIMP2와 p53의 결합을 경쟁적으로 저해하여 AIMP2의 pro-apoptotic 활성을 저해한다. (Choi JW,et al., PLOS GENETICS, 7(3):e1001351, 2011). AIMP2-DX2는 AIMP2의 암 억제작용을 저해하여 암 발생의 원인이 될 수 있으며, AIMP2-DX2 mRNA가 폐암 환자 조직에서 80%의 높은 발현율을 보이고, AIMP2-DX2도 60%의 폐암에서 높게 발현됨이 연구결과로 확인되었다. 또한 AIMP2 대비 AIMP2-DX2의 발현율은 폐암진행과 밀접한 상관관계를 보이고 있다.
AIMP2-DX2 단백질은 AIMP2 단백질 서열 중 엑손 2의 영역이 결실된 변이체로서, AIMP2 단백질의 서열(312aaversion:AAC50391.1 또는 GI:1215669; 320aa version: AAH13630.1, GI:15489023, BC013630.1)은 문헌(312aaversion: Nicolaides,N.C., et. al., Genomics 29 (2), 329-334 (1995)/ 320 aa version: Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences, Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002))에 기술되어 있다.
항암이란 암이란 암의 예방 및 치료효과를 모두 포함한다. 일반적으로 인체 조직을 이루고 있는 세포의 주기에 이상이 생겨 세포가 정상적으로 분화하지 않고 성장을 조절할 수 없이 커진 것 중 악성인 것을 말한다. 그 종류로는 상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종,자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종 등이 있다.
본 발명관련 선행기술로는 본 발명자에 의해 출원된, 암 조직에서 특이적으로 발현되는 AIMP의 엑손2가 결손된 변이체 AIMP2DX2 를 제공하고 이를 암진단 마커로 사용하여 암을 진단하며, AIMP2DX2 를 저해하여 암을 치료 또는 예방하는 기술에 대한 특허 (한국공개특허 2006-0058014) 가 있다. 또한 AIMP2-DX2 억제제를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물, AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 발현벡터를 포함하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물 및 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 물질을 스크리닝하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 스크리닝 방법에 대한 특허(한국공개특허 2009-0048382), AIMP2-DX2의 발현을 억제 및 암세포의 사멸을 효과적으로 유도하여, 암의 예방 및 치료에 효과적인 아닐린 유도체를 유효성분으로 포함하는 항암용조성물에 대한 특허 (한국공개특허 2013-0016041) 등이 있다.
본 발명자들은 AIMP2-DX2의 발현을 억제함으로써 암세포의 성장을 억제시킬 수 있는 화합물을 연구하던 중, 본 명세서에서 화학식 1로 정의되는 말레인산 유도체가 AIMP2-DX2의 발현을 억제 및 암세포의 증식을 저해하여 암의 예방 및 치료에 항암제로서 유용함을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
Figure 112014052302113-pat00001
상기 화학식 1에서,
A는 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R이 OH인 경우에는, 상기 A 중에서 치환기를 갖는 페닐은 제외되며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R은 OH, OR1, NH2, NHR1, NR1R2, 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환그룹을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이크로알킬이며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, AIMP2-DX2 발현 억제에 기반한 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112014052302113-pat00002
상기 화학식 1에서,
A는 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R이 OH인 경우에는, 상기 A 중에서 치환기를 갖는 페닐은 제외되며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R은 OH, OR1, NH2, NHR1, NR1R2, 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환그룹을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이크로알킬이며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해 상기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해 하기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, AIMP2-DX2 발현 억제에 기반한 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112014052302113-pat00003
상기 화학식 1에서,
A는 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R이 OH인 경우에는, 상기 A 중에서 치환기를 갖는 페닐은 제외되며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R은 OH, OR1, NH2, NHR1, NR1R2, 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환그룹을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이크로알킬이며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 말레이산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112014052302113-pat00004
상기 화학식 1에서,
A는 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R이 OH인 경우에는, 상기 A 중에서 치환기를 갖는 페닐은 제외되며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R은 OH, OR1, NH2, NHR1, NR1R2, 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환그룹을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이크로알킬이며, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이다.
본 발명에서 사용한 용어 “알킬”은, 달리 나타내지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄가 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 “사이클로알킬”은, 달리 나타내지 않는 한, 포화된 탄화수소환을 의미한다.
더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 다음 중에서 선택된다.
(Z)-4-옥소-4-(피리딘-2-일아미노)부티-2-엔산;
(Z)-4-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-4-옥소-4-(피리딘-3-일아미노)부티-2-엔산;
(Z)-4-[(4,6-다이메틸피리딘-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-4-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-4-[(6-브로모피리딘-3-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-4-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-4-옥소-4-[(싸이오펜-2-일메틸)아미노]부티-2-엔산;
(Z)-4-[(3-시아노싸이오펜-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-4-(이속사졸-3-일아미노)-4-옥소부티-2-엔산
에틸 (Z)-4-[(3,4-다이메틸페닐)아미노]-4-옥소부티-2-에노이트;
(Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(m-톨릴)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-몰폴리노-4-옥소-N-(m-톨릴)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)-N-(m-톨릴)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-옥소-4-(피롤린딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤린딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤린딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-브로모페닐)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-브로모페닐)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(피페리딘-1-일)-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(피페리딘-1-일)-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-클로로페닐)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(6-브로모피리딘-3-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(6-브로모피리딘-3-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)-N-(싸이오펜-2-일메틸)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(싸이오펜-2-일메틸)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-몰폴리노-4-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-옥소-4-(1H-피라졸-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(이속사졸-3-일)-4-옥소-4-(1H-피라졸-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-[(4-클로로피리딘-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
(Z)-N-(4-브로모피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
(Z)-N-(4-브로모피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-몰폴리노-4-옥소-N-(4-페닐피리딘-2-일)-부티-2-엔아마이드;
(Z)-4-메틸-2-(4-몰폴리노-4-옥소-부티-2-엔아마이도)피리딘 1-옥사이드.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화합물의 구조식을 하기 [표 1]에 정리하여 나타내었다.
Figure 112014052302113-pat00005
Figure 112014052302113-pat00006
Figure 112014052302113-pat00007
본 발명의 화학식 1의 말레인산 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등을 사용할 수 있고, 적합한 무기산으로는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 말레인산 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해 상기 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체의 제조방법을 제공한다.
<제조방법 1>
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 중 R가 OH인 화학식 1a의 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 A1-NH2와 말레인산 무수물의 반응을 수행하여 R이 OH인 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것이다.
<반응식 1>
Figure 112014052302113-pat00008
상기 화학식 1a 및 화학식 2에서,
A1는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이다.
이하, 상기 제조방법을 상세히 설명한다.
화학식 2의 아민과 말레인산 무수물과의 반응은 적당한 용매에서 교반시키는 것으로 이루어진다. 이 때, 반응 용매로는 다이에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 다이옥산 등의 에테르 사용하는 것이 바람직하고, 반응온도는 실온에서 용매의 비등점까지 사용할 수 있다.
<제조방법 2>
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 중 R가 OR1인 화학식 1b의 에스테르 화합물 제조방법은 하기 반응식 2로 나타낸 바와 같이, 화학식 1a로 표시되는 카르복실산과 알코올 R1OH와의 에스테르화 반응을 포함한다.
<반응식 2>
Figure 112014052302113-pat00009
상기 화학식 1a 및 화학식 1b에서,
A는 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R1 은 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이다.
이하, 상기 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 제조방법 2에 있어서, 알코올 R1OH를 과량으로 사용하고, 산 촉매 하에서 반응시킴으로서 화학식 1b의 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 이 때 촉매로 사용하는 산은 염산, 황산 등의 무기산을 주로 사용하며, 반응온도는 실온에서 알코올의 비등점까지 사용할 수 있다.
또는 상기반응에서 화학식 1a의 카르복실산을, 알킬포르메이트를 사용하여 혼성 무수물 (mixed anhydride)로, 또는 디페닐 포스포릴아지드 등을 사용하여 아지드 화합물로 활성화하여, 또는1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide와 같은 수용성 카보디이마이드 (WSC, water soluble carbodiimide)나 DCC (dicyclohexylcarbodiimide)등의 축합제를 사용하여 활성화한 후 당량의 알코올(R1OH)와 반응시켜 화학식 1b의 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 이 때, 반응용매로는 테트라히드로퓨란 같은 에테르계 용매나 디메틸포름아미드등의 치환된 아미드계 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 반응온도는 실온에서 용매의 비등점까지 사용할 수 있다.
<제조방법 3>
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 중 R가 NR1R2인 아민 화합물의 화학식 1c 또는 R가 사이크로아민 (
Figure 112014052302113-pat00010
)인 화학식 1d의 제조방법은 하기 반응식 3로 나타낸 바와 같이, 화학식 1a로 표시되는 카르복실산과 아민 R1R2NH 또는 사이크로아민 (
Figure 112014052302113-pat00011
)의 축합반응을 포함한다.
<반응식 3>
Figure 112014052302113-pat00012
상기 화학식 1a, 화학식 1c 및 화학식 1d에서,
A는 치환그룹을 갖는 5-7 원자의 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하며 치환그룹을 갖는 헤테로아릴이며 또는 헤테로사이클로알킬이고, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬로 연결된 5-7 원자의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 때 치환그룹은 비치환, 할로겐, OH, OR1, 나이트로, 니트릴, NH2, NHR1, NR1R2 COOH, COOR1, CONH2, CONHR1, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 5-7 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 이 때 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이고,
상기 R1 및 R2는 각각 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 치환기를 갖는 페닐 또는 헤테로아릴이며, n은 0~2이다. Het은 N을 포함하여 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 치환그룹을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이크로알킬이다.
이하, 상기 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 제조방법 3에 있어서, 상기 화학식 1a의 카르복실산 화합물은 적절한 반응용매에서 축합제 존재하에 당량 또는 과량의 아민(R1R2NH)과 반응하여 화학식 1c의 화합물을 제조한다. 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
이때, 사용할 수 있는 축합제는 N,N-카르보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), 다이사이클로헥실카르보다이이미드 (dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카르보다이이미드 (diisopropylcarbodiimide, DIPC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, WSC), 다이페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA) 등이다.
사용할 수 있는 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 하이드로카본 용매, 다이클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 하이드로카본 용매, DMF 또는 이들의 혼합용매이다. 소듐 아자이드(NaN3)와 아릴보론산(R6-B(OH)2)을 황산구리의 촉매 하에 반응시켜 아릴 아자이드 (ArN3)를 제조하고, 연속으로 아스코르빈 나트륨염의 촉매 하에 화학식 4의 아세틸렌과 반응시켜 인-다이엔(yne-diene) 고리화 반응에 의해 R3가 1,2,3-트리아졸을 포함하는 화학식 1c의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이때, 사용 가능한 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 물 혼합용매를 사용할 수 있고, 반응온도는 실온에서 용매의 비등점까지 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 말레인산 유도체는 AIMP2-DX2의 폐암세포에서의 발현을 억제하여, 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이와 같은 본 발명의 효과는 본 발명의 실시예에 잘 나타나 있다.
상기 화학식 1의 말레인산 유도체를 luciferase-AIMP2-DX2 유전자 형질을 주입한 폐암 세포주에 처리하여 발현되는 정도를 본 결과, 5 μM 농도에서 실시예 1-1~1-4, 1-6, 1-12~1-23, 1-26, 1-29 및 1-49~1-56의 화합물들은 50% 이상의 억제효과를 보이며, 또한 실시예 1-14, 1-20, 1-23 및 1-49, 1-55, 1-56의 화합물들은 70% 이상의 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 말레인산 유도체 화합물은 폐암 환자에 과발현된 것으로 알려진 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 것을 알 수 있다[표 2].
또한 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 물질은 농도의존적으로 폐암세포의 증식을 억제한다.
이와 같은 본 발명의 효과는 본 발명의 실시예에 잘 나타나 있다.
RT-PCR 실험에서 상기 화학식 1의 말레이산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 물질은 AIMP2-DX2의 mRNA를 농도의존적으로 억제하였다[도 2].
또한 5종의 정상세포주에 대한 세포독성 실험에서 상기 화학식 1의 말레이산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 물질은 5종 세포주에 대한 CC50가 100 μM 이상으로 세포독성이 나타나지 않았다[표 3].
이로써 본 발명의 화학식 1의 말레인산 유도체는 AIMP2-DX2의 폐암세포에서의 발현을 억제하고, 농도의존적으로 폐암세포의 증식을 억제하며, 또한 AIMP2-DX2의 mRMA를 농도의존적으로 저해하며, 정상세포에는 독성이 없고 폐암세포에만 선택적임이 확인되었다.
따라서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, AIMP2-DX2 발현 억제에 기반한 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종,자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종 등이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1의 아릴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 1-위치가 치환된 이돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 - 1000 mg/일이며, 바람직하게는 1 - 500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이상지질혈증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 말레이산 유도체는 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 작용이 우수하며, 암세포의 증식억제효과도 뛰어나므로 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 말레이산 유도체의 폐암 세포에 대한 세포독성 효과를 평가하기 위해, 실시한 MTT assay 결과이다. 가로축은 처리한 화합물의 농도이다.
(실시예 1-14 : (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드,
실시예 1-20 : (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드 )
도 2는 말레인산 유도체의 AIMP2-DX2 mRNA에 대한 영향을 평가 위한 RT-PCR 실험 결과이다.
(실시예 1-14 : (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드,
실시예 1-20 : (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드 )
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
화합물의 제조
< 실시예 1-1> ( Z )-4-옥소-4-(피리딘-2- 일아미노 )부티-2- 엔산의 제조
2-아미노피리딘 (10.6 mmol, 1.0 g)과 말레인 무수물(10.6 mmol, 1.04 g)을 다이에틸에테르(30 mL)에 녹이고 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 침전물을 여과하고 hexane으로 세척한 뒤 건조시켜 연한 주황색 고체의 목적 화합물(1.55 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 6.38 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 6.6, 7.8 Hz, 1H), 6.68(d, J = 6.6, 5.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
< 실시예 1-2> ( Z )-4-[(4- 메틸피리딘 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산
2-아미노-4-메틸피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(66% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 2.16 (s, 3H), 5.99 (brs, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
< 실시예 1-3> ( Z )-4-옥소-4-(피리딘-3- 일아미노 )부티-2- 엔산의 제조
3-아미노피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(80% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 6.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
< 실시예 1-4> ( Z )-4-[(4,6- 다이메틸피리딘 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산의 제조
2-아미노-4,6-다이메틸피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(70% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 2.11 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.99 (brs, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
< 실시예 1-5> ( Z )-4-[(5- 클로로피리딘 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산의 제조
2-아미노-5-클로로피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(68% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 6.21 (brs, 1H), 6.40 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.30 (s, 1H).
< 실시예 1-6> ( Z )-4-[(6- 브로모피리딘 -3-일)아미노]-4- 옥소부티 -2-엔의 제조
3-아미노-6-브로모피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(73% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 6.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
< 실시예 1-7> ( Z )-4-[(5- 메틸 -1,3,4- 싸이아다이졸 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2-엔산의 제조
2-아미노-5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(65% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 2.48 (s, 3H), 6.47 (m, 2H), 7.03 (s, 1H).
< 실시예 1-8> ( Z )-4-옥소-4-[( 싸이오펜 -2- 일메틸 )아미노]부티-2- 엔산의 제조
싸이오펜-2-일메탄아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(81% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 4.51 (m, 2H), 6.24 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 5.1, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H).
< 실시예 1-9> ( Z )-4-[(3- 시아노싸이오펜 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산의 제조
2-아미노싸이오펜-3-카보니트릴을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(9% 수율).
1H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 6.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 12.01 (s, 1H).
< 실시예 1-10> ( Z )-4-( 이속사졸 -3- 일아미노 )-4- 옥소부티 -2- 엔산의 제조
이속사졸-3-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(51% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 6.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
< 실시예 1-11> 에틸 ( Z )-4-[(3,4- 다이메틸페닐 )아미노]-4- 옥소부티 -2- 에노이트의 제조
(Z)-4-[(3,4-다이메틸페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산 (50 mg, 0.23 mmol)을 메탄올 5 mL에 녹이고 진한 염산을 4방울 넣었다. 실온에서 6시간 교반 후 NaHCO3 수용액을 넣어 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하여 약액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토 그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 갈색고체의 목적화합물을 얻었다(48 mg, 86% 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
< 실시예 1-12> ( Z )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)- N -( m - 톨릴 )부티-2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-옥소-4-(m-톨릴아미노)부티-2-엔산 (0.05 g, 0.24 mmol)을 무수 THF (1.5 mL)에 녹이고 Et3N (0.04 mL, 0.29 mmol)을 가하여 10분간 상온에서 교반시켰다. 반응액에 메틸 클로로포르메이트(0.025 ml, 0.25 mmol)를 넣고 30분간 교반시킨 뒤 피페리딘(0.02 mL, 0.24 mmol)을 가하여 18시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 휘발성물질을 제거하고 잔사를 CH2Cl2와 물로 분획하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하여 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1~1:2)로 정제하여 연미색 고체의 목적 화합물(51 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.52~1.64 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 6.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.4, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 10.48 (s, 1H).
< 실시예 1-13> ( Z )- N -(3,5- 다이메틸페닐 )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(2,5-다이메틸페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46~1.60 (m, 6H), 2.29 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 10.34 (s, 1H).
< 실시예 1-14> ( Z )- N -(4- 메틸피리딘 -2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-2의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(63% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.42~1.71 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
< 실시예 1-15> ( Z )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)- N -(피리딘-2-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(12% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.54~1.70 (m, 6H), 3.53 (m, 4H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
< 실시예 1-16> ( Z )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)- N -(피리딘-3-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-3의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(91% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.44~1.54 (m, 6H), 2.84 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 6.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.7, 8.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
< 실시예 1-17> ( Z )- N -(4,6- 다이메틸피리딘 -2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-4의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(41% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50~1.59 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 6.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).
< 실시예 1-18> ( Z )-4- 몰폴리노 -4-옥소- N -( m - 톨릴 )부티-2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-옥소-4-(m-톨릴아미노)부티-2-엔산 (0.1 g, 0.49 mmol)을 무수 THF (5 mL)에 녹이고 Et3N (0.09 mL, 0.59 mmol)을 가하여 10분간 상온에서 교반시켰다. 반응액에 메틸 클로로포르메이트(0.025 ml, 0.25 mmol)를 넣고 30분간 교반시킨 뒤 몰폴린(0.04 mL, 0.49 mmol)을 가하여 18시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 휘발성물질을 제거하고 잔사를 CH2Cl2와 물로 분획하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하여 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1~1:2)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(129 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 3.72 (m, 8H), 6.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
< 실시예 1-19> ( Z )- N -(3,5- 다이메틸페닐 )-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(2,5-다이메틸페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 6H), 3.72 (m, 8H), 6.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 6(s, 1H), 9.85 (s, 1H).
< 실시예 1-20> ( Z )- N -(4- 메틸피리딘 -2-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-2의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(46% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 3.81 (m, 8H), 6.82 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
< 실시예 1-21> ( Z )-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)- N -( m - 톨릴 )부티-2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-옥소-4-(m-톨릴아미노)부티-2-엔산 (0.1 g, 0.49 mmol)을 무수 THF (5 mL)에 녹이고 Et3N (0.09 mL, 0.59 mmol)을 가하여 10분간 상온에서 교반시켰다. 반응액에 메틸 클로로포르메이트(0.025 ml, 0.25 mmol)를 넣고 30분간 교반시킨 뒤 피롤리딘(0.04 mL, 0.49 mmol)을 가하여 18시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 휘발성물질을 제거하고 잔사를 CH2Cl2와 물로 분획하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하여 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1~1:5)로 정제하여 연노란색 고체의 목적 화합물(74 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.90~2.06 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.50~3.62 (m, 4H), 6.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H).
< 실시예 1-22> ( Z )- N -(3,5- 다이메틸페닐 )-4-옥소-4-( 피롤린딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(2,5-다이메틸페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적 화합물(49% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.93~2.05 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 3.51~3.62 (m, 4H), 6.26 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).
< 실시예 1-23> ( Z )- N -(4- 메틸피리딘 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤린딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-2의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(34% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.76~2.11 (m, 4H), 3.29~3.63 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).
< 실시예 1-24> ( Z )- N -(피리딘-2-일)-4-옥소-4-( 피롤린딘 -1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-1의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(11% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.57~1.81 (m, 4H), 3.29~3.71 (m, 4H), 6.99 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
< 실시예 1-25> ( Z )- N -(4- 브로모페닐 )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(4-브로모페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.54~1.63 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.63(m, 2H), 6.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.82 (s, 1H).
< 실시예 1-26> ( Z )- N -(4- 클로로페닐 )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.56~1.67 (m, 6H), 3.46 (m, 2H), 3.64(m, 2H), 6.22 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 10.80 (s, 1H).
< 실시예 1-27> ( Z )- N -(4- 브로모페닐 )-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(4-브로모페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(42% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.69 (m, 8H), 6.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 10.59 (s, 1H).
< 실시예 1-28> ( Z )- N -(5- 클로로피리딘 -2-일)-4-(피페리딘-1-일)-4- 옥소부티 -2-엔아마이드의 제조
실시예 1-5의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(70% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.59~1.66 (m, 6H), 3.38~3.48 (m, 4H), 6.21 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H).
< 실시예 1-29> ( Z )- N -(6- 브로모피리딘 -3-일)-4-(피페리딘-1-일)-4- 옥소부티 -2-엔아마이드의 제조
실시예 1-6의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(84% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.62~1.66 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 6.25 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.47(m, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H).
< 실시예 1-30> ( Z )- N -(4- 클로로페닐 )-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(29% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.89~2.08 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.57 (s, 1H).
< 실시예 1-31> ( Z )- N -(4- 클로로페닐 )-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
(Z)-4-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소부티-2-엔산을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(41% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.70 (m, 8H), 6.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.45 (s, 1H).
< 실시예 1-32> ( Z )- N -(6- 브로모피리딘 -3-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-6의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 연홍색 고체의 목적 화합물(73% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.74 (m, 8H), 7.50~7.55 (m, 2H), 7.59(m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).
< 실시예 1-33> ( Z )- N -(5- 클로로피리딘 -2-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-5의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(76% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.81 (m, 8H), 7.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
< 실시예 1-34> ( Z )- N -(5- 클로로피리딘 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-5의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 갈색 고체의 목적 화합물(81% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.90~2.08 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 7.27~7.40 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).
< 실시예 1-35> ( Z )- N -(6- 브로모피리딘 -3-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-6의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 노란색 고체의 목적 화합물(27% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.92~2.08 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.70(m, 2H), 7.35~7.54 (m, 3H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
< 실시예 1-36> ( Z )- N -(5- 메틸 -1,3,4- 싸이아다이아졸 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-7의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(5% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.89~2.02 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 3.59 (m,2H), 4.14 (m, 2H), 6.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 11.68 (s, 1H).
< 실시예 1-37> ( Z )-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)- N -( 싸이오펜 -2- 일메틸 )부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-8의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 미색 고체의 목적 화합물(83% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.79~2.00 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.93~6.99 (m, 2H), 7.19~7.28 (m, 3H), 7.65 (s, 1H).
< 실시예 1-38> ( Z )-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)- N -( 싸이오펜 -2- 일메틸 )부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-8의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 미색 고체의 목적 화합물(39% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47~1.65 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.2, 5.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
< 실시예 1-39> ( Z )-4- 몰폴리노 -4-옥소- N -( 싸이오펜 -2- 일메틸 )부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-8의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 미색 고체의 목적 화합물(23% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.54~3.71 (m, 8H), 4.72 (m, 2H), 6.82~ 6.95 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (brs, 1H).
< 실시예 1-40> ( Z )- N -(3- 시아노싸이오펜 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-9의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 연녹색 고체의 목적 화합물(9% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.91~2.07 (m, 4H), 3.57~3.71 (m, 4H), 6.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).
< 실시예 1-41> ( Z )- N -(3- 시아노싸이오펜 -2-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-9의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 연노란색 고체의 목적 화합물(32% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.61~3.82 (m, 8H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H).
< 실시예 1-42> ( Z )- N -(3- 시아노싸이오펜 -2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-9의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 미색 고체의 목적 화합물(61% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.57~1.69 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H).
< 실시예 1-43> ( Z )- N -(3- 시아노싸이오펜 -2-일)-4-옥소-4-(1 H - 피라졸 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-9의 화합물 (0.1 g, 0.49 mmol)을 무수 THF (5 mL)에 녹이고 Et3N (0.09 mL, 0.59 mmol)을 가하여 10분간 상온에서 교반시켰다. 반응액에 메틸 클로로포르메이트(0.025 ml, 0.25 mmol)를 넣고 30분간 교반시킨 뒤 피라졸(0.04 mL, 0.55 mmol)을 가하여 18시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 휘발성물질을 제거하고 잔사를 CH2Cl2와 물로 분획하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하여 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(40 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.91~7.04 (m, 3H), 7.34~7.36 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 10.48 (s, 1H).
< 실시예 1-44> ( Z )- N -( 이속사졸 -3-일)-4-옥소-4-(1 H - 피라졸 -1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-10의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-43과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(24% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.33(d, 1H, J = 12.9 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 12.9 8Hz), 6.90 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.52 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 11.38 (s, 1H).
< 실시예 1-45> ( Z )-4-[(5- 브로모피리딘 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산
2-아미노-5-브로모피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(59% 수율).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.19 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.44 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
< 실시예 1-46> ( Z )- N -(5- 브로모피리딘 -2-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-45의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(53% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.84 (m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
< 실시예 1-47> ( Z )- N -(5- 브로모피리딘 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-45의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(62% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.85~1.95 (m, 4H), 3.44~3.52 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
< 실시예 1-48> ( Z )- N -(5- 브로모피리딘 -2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-45의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(54% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.60~1.67 (m, 6H), 3.56~3.67 (m, 4H), 6.42 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.10 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
< 실시예 1-49> ( Z )-4-[(4- 클로로피리딘 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산의 제조
2-아미노-4-클로로피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물을 수득하였다(65% 수율).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.58 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 11.13 (s, 1H).
< 실시예 1-50> ( Z )- N -(4- 클로로피리딘 -2-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-49의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(68% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.72 (m, 8H), 7.01 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.60 (s, 1H).
< 실시예 1-51> Z )- N -(4- 클로로피리딘 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2-엔아마이드의 제조
실시예 1-49의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(58% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.91~1.99 (m, 4H), 3.61~3.67 (m, 4H), 7.22 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.51 (s, 1H).
< 실시예 1-52> ( Z )- N -(4- 클로로피리딘 -2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-49의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-12와 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물(54% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.60~1.67 (m, 6H), 3.56~3.67 (m, 4H), 7.11 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.58 (s, 1H).
< 실시예 1-53> ( Z )-4-[(4- 브로모피리딘 -2-일)아미노]-4- 옥소부티 -2- 엔산의 제조
4-브로모-2-아미노피리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1-1과 같은 방법으로 반응시켜 연두색 고체의 목적화합물을 수득하였다(65% 수율).
1H-NMR (300MHz, DMSO- d6 ) δ 6.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
< 실시예 1-54> ( Z )- N -(4- 브로모피리딘 -2-일)-4- 몰폴리노 -4- 옥소부티 -2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-53의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-18과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(26% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.67∼3.74 (m, 6H), 3.92 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
< 실시예 1-55> ( Z )- N -(4- 브로모피리딘 -2-일)-4-옥소-4-( 피롤리딘 -1-일)부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-53의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1-21과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.97∼2.21 (m, 4H), 3.64∼3.80 (m, 4H), 6.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
< 실시예 1-56> ( Z )-4- 몰폴리노 -4-옥소- N -(4- 페닐피리딘 -2-일)-부티-2- 엔아마이드의 제조
실시예 1-54의 화합물 (32 mg, 0.09 mmol), 페닐보론산 (10 mg, 0.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0.0035 mmol), Na2CO3 (20 mg, 0.18 mmol)을 에테르/물 (2:1) 혼합액에 녹이고 80 ℃에서 6시간 교반하였다. 1 N HCl 액을 가하여 반응을 종료시킨 후 celite 패드를 통과하여 여과하고 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토 그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(11 mg, 36% 수율).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.64∼3.75 (m, 6H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40~7.56 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 10.51 (s, 1H).
< 실시예 1-57> ( Z )-4- 메틸 -2-(4- 몰폴리노 -4-옥소-부티-2- 엔아마이도 )피리딘 1- 옥사이드의 제조
(Z)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔산 (50 mg, 0.40 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 클로라이드 (212 mg, 0.48 mmol), 다이에틸프로필아민 (0.173 mL, 1.0 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실온에서 5분동안 교반한 후 2-아미노-4-메틸피리딘-1-옥사이드 (55 mg, 0.44 mmol)을 가하고 실온에서 1시간동안 더 교반하였다. 휘발성 물질을 감압농축 하에 제거시킨 후 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토 그래피(5~15% 메탄올 in CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(90 mg, 77% 수율).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.68 (m, 8H), 6. 82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7. 21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H).
< 실시예 2>
말레인산 유도체의 AIMP2 - DX2 발현억제효과 평가
본 발명에 따른 말레이산 유도체의 폐암의 작용점으로 알려진 AIMP2-DX2에 대한 발현억제효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다.
< 실시예 2-1> AIMP2 - DX2 발현 세포주 제작
본 발명의 말레이산 유도체가 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 효과를 평가하기 위하여 Luciferase Assay System을 확립하였다. 폐암 세포주인 A549는 American Type Culture collection에서 구입하였다. luciferase 표지 단백질을 생성토록, HindIII 효소로 절단하여 AIMP2-DX2 유전자를 pGL2 control vector에 삽입하였다. Fugene XD (Roche)를 사용하여 pGL2-AIMP2-DX2를 세포내로 형질 주입시키고, 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 RPMI 1640 배지에서, 37 ℃, 5% CO2 조건 하에 배양하였다. 24시간 배양 후에, 세포수를 측정하여 96웰 플레이트에 well 당 1 X 104 세포를 분주하였다.
< 실시예 2-2> 화합물에 의한 AIMP2 - DX2 발현억제
luciferase-AIMP2-DX2를 주입한 세포주를 96웰 플레이트에 분주하여, 24시간 배양 후, 0.5% 혈청을 함유하는 배지에서 본 발명에 의한 말레인산 유도체를 처리하였다(최종농도 5 μM). 화합물 처리 후, 2시간 배양하고, PBS로 희석한 lysis 시약(E153A, Promega사)을 웰당 100 μL씩 처리하고 15분 배양하였다. ELISA 플레이트에 cell lysate를 50 μL씩 옮기고, Luciferase Assay System(Promega사)을 사용하여 분석하였다. 각 웰의 luminescence를 DMSO만 처리한 음성대조군과, 화합물을 처리한 군을 비교하여 AIMP2-DX2 발현억제효과를 평가하였다.
AIMP2-DX2 억제효과 (%, 5 μM)
실시예 억제효과(%) 실시예 억제효과(%) 실시예 억제효과(%)
실시예 1-1 60 실시예 1-2 63 실시예 1-3 64
실시예 1-4 62 실시예 1-5 41 실시예 1-6 51
실시예 1-12 64 실시예 1-13 63 실시예 1-14 77
실시예 1-15 62 실시예 1-16 64 실시예 1-17 65
실시예 1-18 63 실시예 1-19 60 실시예 1-20 89
실시예 1-21 67 실시예 1-22 61 실시예 1-23 77
실시예 1-25 45 실시예 1-26 53 실시예 1-29 53
실시예 1-45 29 실시예 1-46 42 실시예 1-47 41
실시예 1-49 87 실시예 1-52 52 실시예 1-53 65
실시예 1-54 67 실시예 1-55 82 실시예 1-56 81
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 말레인산 유도체는 5 μM에서 유의적으로 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 것을 알 수 있다. 실시예 1-1~1-4, 1-6, 1-12~1-23, 1-26, 1-29 및 1-49~1-56의 화합물들은 50% 이상의 억제효과를 보이며, 특히 실시예 1-14, 1-20, 1-23 및 1-49, 1-55, 1-56의 화합물들은 70% 이상의 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 말레인산 유도체는, 폐암환자에 높게 발현되어 있는 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 작용이 우수하므로, 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실시예 3>
말레인산 유도체의 폐암세포( H460 )에 대한 세포독성( MTT ) 평가
본 발명에 따른 말레이산 유도체의 폐암 세포에 대한 세포독성 효과를 평가 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 본 발명에 따른 말레인산 유도체는 실시예 1-14 및 실시예1-20의 화합물을 대표로 하여 실험하였다.
H460 세포를 0.5% 혈청을 함유하는 배지에 웰당 1 X 104씩 분주하고, 화합물을 처리하였다. MTT 용액(5 mg/mL)을 10배로 희석하고, 각 well에 10 μl씩 분주한 후 30분 배양하였다. 침전물을 100 μl의 DMSO에 녹이고 420 nm 파장에서 microplate reader (Sunrise, TECAN)를 사용하여 흡광도를 측정하였다.
[도 1]에서 보는 바와 같이 실시예 1-14와 1-20의 화합물은 농도 의존적으로 H460 세포의 증식을 유의적으로 억제하였다.
따라서, 본 발명에 따른 말레인산 유도체는 폐암 세포의 증식을 농도의존적으로 억제함으로서 폐암 치료제로 사용될 수 있다.
< 실시예 4>
본 발명에 따른 말레인산 유도체의 AIMP2 - DX2 mRNA 에 대한 영향 평가
본 발명에 따른 말레인산 유도체의 AIMP2-DX2 mRNA에 대한 영향을 평가 위하여 하기와 같은 방법으로 RT-PCR 실험을 수행하였다. 본 발명에 따른 말레인산 유도체는 실시예 1-14 및 실시예1-20의 화합물을 대표로 하여 실험하였다.
총 RNA는 세포주 또는 Trizol (Invitrogen)을 사용하여 냉동 암 조직에서 분리하였고, moloney murine leukemia 바이러스의 역전사효소효소와 임의의 hexamer를 사용하여 cDNA로 전환하였다. PCR 반응은 full length의 AIMP2 transcript (960 bp)와 AIMP2-DX2 transcript (753 bp)를 모두 측정하기 위하여 5‘-ATGCCGATGTACCAGGTAAAG-3’(순방향)와 5‘-CTTAAGGAGCTTGAGGGCCGT-3’ (역방향)의 primer 짝을 사용하여 PCR master mix (바이오니아)로 제조사의 방법을 따라 수행하였다. 베타-액틴 유전자를 대조물질로 사용하였고, PCR 산물은 1.5% 아가로즈젤에서 전기영동으로 분리하였으며, ethidium bromide로 염색하였다.
[도 2]에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 말레인산 유도체는 농도의존적으로 AIMP2-DX2의 발현을 유의성 있게 감소시킴으로서 AIMP2-DX2의 비소세포성 폐암세포의 증식억제효과는 AIMP2-DX2의 mRNA의 억제와 관련되어있음을 시사하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 말레인산 유도체는 AIMP2-DX2의 mRNA를 억제함으로서, 폐암치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
< 실시예 5>
본 발명에 따른 말레인산 유도체의 정상 세포주에에 대한 세포독성 평가
본 발명에 따른 말레인산 유도체(대표적으로 실시예 1-20)의 정상세포주에 대한 세포독성을 평가 위하여 하기와 같은 방법으로 세포독성 실험을 수행하였다.
정상세포주는 VERO (African green monkey kidney cell line), HFL-1 (human embryonic lung cell line), L929 (NCTC clone 929, mouse fibroblast cell line), NIH 3T3 (mouse embryonic fibroblast cell line), CHO-K1 (Chinese hamster overy cell line) 의 5개 세포주를 사용하였다.
세포독성은 모든 세포를 1 X 104 개 seeding하였고, 세포의 생존률을 확인하는 일반화된 시험법으로 연노란색을 띄는 WST-8이라는 tetrazolium salt를 이용하는 cell counting kit-8 assay로 측정하여 50% 세포를 죽이는 농도인 CC50를 구하였다.
세포독성
실시예 CC50 (μM)
VERO HFL-1 L929 NIH 3T3 CHO-K1
1-20 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100
[표 3]에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 말레인산 유도체는 5종의 정상세포주에 대한 CC50가 모두 100 μM 이상으로 세포독성이 관찰되지 않았으므로, 폐암세포주에만 선택적으로 세포독성을 나타내어 항암작용이 있음을 시사하여준다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 말레인산 유도체는 정상세포에는 독성이 없이 폐암세포주에만 작용하므로, 폐암치료에 안전하게 사용될 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물은 AIMP2-DX2의 발현을 억제하는 작용이 우수하며, 암세포의 증식억제효과도 뛰어나므로 암의 예방 및 치료에 효과적이다. 또한 정상세포에는 세포독성을 나타내지 않고 암세포에만 선택적이어서 안전성이 확인되었다. 따라서 본 발명의 화합물은 암 질환의 예방 및 치료 목적으로 사용될 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (6)

  1. (Z)-4-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)아미노]-4-옥소부티-2-엔산;
    (Z)-4-옥소-4-[(싸이오펜-2-일메틸)아미노]부티-2-엔산;
    (Z)-4-(이속사졸-3-일아미노)-4-옥소부티-2-엔산;
    (Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(m-톨릴)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-몰폴리노-4-옥소-N-(m-톨릴)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)-N-(m-톨릴)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-옥소-4-(피롤린딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤린딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤린딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-브로모페닐)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-브로모페닐)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(피페리딘-1-일)-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(피페리딘-1-일)-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-클로로페닐)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(6-브로모피리딘-3-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(6-브로모피리딘-3-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)-N-(싸이오펜-2-일메틸)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)-N-(싸이오펜-2-일메틸)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-몰폴리노-4-옥소-N-(싸이오펜-2-일메틸)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(3-시아노싸이오펜-2-일)-4-옥소-4-(1H-피라졸-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(이속사졸-3-일)-4-옥소-4-(1H-피라졸-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-브로모피리딘-2-일)-4-몰폴리노-4-옥소부티-2-엔아마이드;
    (Z)-N-(4-브로모피리딘-2-일)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부티-2-엔아마이드;
    (Z)-4-몰폴리노-4-옥소-N-(4-페닐피리딘-2-일)-부티-2-엔아마이드 및
    (Z)-4-메틸-2-(4-몰폴리노-4-옥소-부티-2-엔아마이도)피리딘-1-옥사이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항의 말레인산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종,자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 암은 폐암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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