JP7181565B2 - Yap-tead結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
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Description
Raは、水素または-L-R3であり;
R1は、水素または-(CH2)n-Rであり;
Rは、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、ヒドロキシ、C1-C10アルキルカルボニルオキシ、C6-C20アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、スルファニル、-NRa1Ra2、C1-C10アルコキシC1-C10アルキル、C6-C20アリールオキシC1-C10アルキル、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシ、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシC1-C10アルキル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、スルホ、C6-C20アリール、C3-C20シクロアルキル、カルバモイル、C1-C10アルキルアミノカルボニル、C6-C20アリールアミノカルボニル、スルファモイル、C1-C10アルキルアミノスルホニル、C6-C20アリールアミノスルホニル、C1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、C1-C10アルコキシカルボニル、C6-C20アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、C2-C20ヘテロアリール、またはC3-C20ヘテロシクロアルキルであり、前記Rのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1-C10アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、C1-C10アルキルスルファニル、ハロC1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、ジC1-C10アルキルアミノ、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、C3-C20シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、C1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、C1-C10アルコキシカルボニル、C6-C20アリールオキシカルボニル、C1-C10アルキルカルボニルオキシ、C6-C20アリールカルボニルオキシ、C2-C20ヘテロアリール、およびC3-C20ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Ra1およびRa2は、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、スルホ、C6-C20アリール、C3-C20シクロアルキル、またはスルファモイルであり;
nは、1~10の整数であり;
R2は、水素、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシC1-C10アルキル、C3-C20シクロアルキル、C3-C20シクロアルキルオキシC1-C10アルキル、C6-C20アリール、またはC6-C20アリールオキシC1-C10アルキルであり;
Xは、CHまたはNであり;
Zは、-CH2-または-CO-であり;
Lは、-SO2-、-SO2-L’-、-NHCO-、-CONH-、C1-C10アルキレン、または-CO-であり;
L’は、-NH-または
Laは、C1-C10アルキレンであり;
n1は、1~3の整数であり;
m1は、0または1の整数であり;
但し、(i)XがCHである場合、Lは-SO2-NH-であり、
(ii)LがC1-C10アルキレンである場合、R3がC1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、またはC6-C20アリールオキシである場合は除き;
R3は、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、C3-C20ヘテロシクロアルキル、C6-C20アリール、またはC2-C20ヘテロアリールであり、前記R3のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C10アルキル、ハロゲン、ハロC1-C10アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキルカルボニルアミノ、C6-C20アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C10アルコキシ、ハロC1-C10アルコキシ、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、ヒドロキシ、C1-C10アルキルカルボニル、ハロC1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、C1-C10アルコキシカルボニル、C6-C20アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、ジC1-C10アルキルアミノC1-C10アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、C1-C10アルキルアミノカルボニル、C6-C20アリールアミノカルボニル、スルファモイル、C1-C10アルキルアミノスルホニル、C6-C20アリールアミノスルホニル、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロアリール、C1-C10アルキルカルボニルオキシ、C6-C20アリールカルボニルオキシ、およびC3-C20ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C10アルキル、シアノ、C1-C10アルキル、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロアリール、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、C2-C20ヘテロアリールオキシ、ハロC1-C10アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノC1-C10アルキルであり;
dは0~5の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよく;
aおよびbは、それぞれ独立して、0、1、または2の整数であり、a+bは1、2、または3の整数であり;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。)
Raは、水素または-L-R3であり;
R1は、水素または-(CH2)n-Rであり;
Rは、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、ヒドロキシ、C1-C10アルキルカルボニルオキシ、C6-C20アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、スルファニル、-NRa1Ra2、C1-C10アルコキシC1-C10アルキル、C6-C20アリールオキシC1-C10アルキル、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシ、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシC1-C10アルキル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、スルホ、C6-C20アリール、C3-C20シクロアルキル、カルバモイル、C1-C10アルキルアミノカルボニル、C6-C20アリールアミノカルボニル、スルファモイル、C1-C10アルキルアミノスルホニル、C6-C20アリールアミノスルホニル、C1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、C1-C10アルコキシカルボニル、C6-C20アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、C2-C20ヘテロアリール、またはC3-C20ヘテロシクロアルキルであり、前記Rのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1-C10アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、C1-C10アルキルスルファニル、ハロC1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、ジC1-C10アルキルアミノ、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、C3-C20シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、C1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、C1-C10アルコキシカルボニル、C6-C20アリールオキシカルボニル、C1-C10アルキルカルボニルオキシ、C6-C20アリールカルボニルオキシ、C2-C20ヘテロアリール、およびC3-C20ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Ra1およびRa2は、それぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、スルホ、C6-C20アリール、C3-C20シクロアルキル、またはスルファモイルであり;
nは、1~10の整数であり;
R2は、水素、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシC1-C10アルキル、C3-C20シクロアルキル、C3-C20シクロアルキルオキシC1-C10アルキル、C6-C20アリール、またはC6-C20アリールオキシC1-C10アルキルであり;
Xは、CHまたはNであり;
Zは、-CH2-または-CO-であり;
Lは、-SO2-、-SO2-L’-、-NHCO-、-CONH-、C1-C10アルキレン、または-CO-であり;
L’は、-NH-または
Laは、C1-C10アルキレンであり;
n1は、1~3の整数であり;
m1は、0または1の整数であり;
但し、(i)XがCHである場合、Lは-SO2-NH-であり、
(ii)LがC1-C10アルキレンである場合、R3がC1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、またはC6-C20アリールオキシである場合は除き;
R3は、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、C3-C20ヘテロシクロアルキル、C6-C20アリール、またはC2-C20ヘテロアリールであり、前記R3のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C10アルキル、ハロゲン、ハロC1-C10アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキルカルボニルアミノ、C6-C20アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C10アルコキシ、ハロC1-C10アルコキシ、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、ヒドロキシ、C1-C10アルキルカルボニル、ハロC1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、C1-C10アルコキシカルボニル、C6-C20アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、ジC1-C10アルキルアミノC1-C10アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、C1-C10アルキルC6-C20アリールスルホニル、C6-C20アリールC1-C10アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、C1-C10アルキルアミノカルボニル、C6-C20アリールアミノカルボニル、スルファモイル、C1-C10アルキルアミノスルホニル、C6-C20アリールアミノスルホニル、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロアリール、C1-C10アルキルカルボニルオキシ、C6-C20アリールカルボニルオキシ、およびC3-C20ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C10アルキル、シアノ、C1-C10アルキル、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロアリール、C1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、C2-C20ヘテロアリールオキシ、ハロC1-C10アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノC1-C10アルキルであり;
dは0~5の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよく;
aおよびbは、それぞれ独立して、0、1、または2の整数であり、a+bは1、2、または3の整数であり;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。)
R3aは、C3-C20ヘテロシクロアルキル、C6-C20アリール、またはC2-C20ヘテロアリールであり、前記R3aのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C10アルキル、ハロゲン、ハロC1-C10アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキルカルボニルアミノ、C6-C20アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C10アルコキシ、ハロC1-C10アルコキシ、C1-C10アルコキシC1-C10アルコキシ、C6-C20アリールオキシ、ヒドロキシ、C1-C10アルキルカルボニル、ハロC1-C10アルキルカルボニル、C6-C20アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C10アルキルスルファニル、C6-C20アリールスルファニル、ジC1-C10アルキルアミノC1-C10アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C10アルキルスルホニル、C6-C20アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、C1-C10アルキルアミノカルボニル、C6-C20アリールアミノカルボニル、スルファモイル、C1-C10アルキルアミノスルホニル、C6-C20アリールアミノスルホニル、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロアリール、およびC3-C20ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。)
R1は、水素または-(CH2)n-Rであり;
Rは、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C6アルキルスルファニル、C6-C12アリールスルファニル、スルファニル、-NRa1Ra2、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C1-C6アルキルC6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリールC1-C6アルキルスルホニル、スルホ、C6-C12アリール、C1-C6アルコキシカルボニル、C6-C12アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、C2-C12ヘテロアリール、またはC3-C12ヘテロシクロアルキルであり、前記Rのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C1-C6アルキルC6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリールC1-C6アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、およびアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Ra1およびRa2は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C1-C6アルキルC6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリールC1-C6アルキルスルホニル、スルホ、またはスルファモイルであり;
nは、1~5の整数であり;
R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、またはC6-C12アリールオキシC1-C6アルキルであり;
ルオキシ、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C6-C12アリール、またはC2-C12ヘテロアリールであり;
R3aは、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C6-C12アリール、またはC2-C12ヘテロアリールであり;
前記R3およびR3aのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C6-C12アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルカルボニル、ハロC1-C6アルキルカルボニル、C6-C12アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C6アルキルスルファニル、C6-C12アリールスルファニル、ジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C6-C12アリールアミノカルボニル、スルファモイル、C1-C6アルキルアミノスルホニル、C6-C12アリールアミノスルホニル、C6-C12アリール、C2-C12ヘテロアリール、およびC3-C12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Laは、C1-C5アルキレンであり;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、シアノ、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、C2-C12ヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、C2-C12ヘテロアリールオキシ、ハロC1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノC1-C6アルキルであり;
dは0~5の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよい。
Rは、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1-C6アルキルスルファニル、-NRa1Ra2、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリール、C1-C6アルコキシカルボニル、C6-C12アリールオキシカルボニル、C2-C12ヘテロアリール、またはC3-C12ヘテロシクロアルキルであり、前記Rのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C1-C6アルキルC6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリールC1-C6アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、およびホルミルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Ra1およびRa2は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、またはC6-C12アリールスルホニルであり;
nは、1~3の整数であり;
R2は、水素またはC1-C6アルコキシC1-C6アルキルであり;
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C6-C12アリール、またはC2-C12ヘテロアリールであり;
R3aは、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C6-C12アリール、またはC2-C12ヘテロアリールであり;
前記R3およびR3aのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C6-C12アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルカルボニル、ハロC1-C6アルキルカルボニル、C6-C12アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C6アルキルスルファニル、C6-C12アリールスルファニル、ジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、C6-C12アリール、C2-C12ヘテロアリール、およびC3-C12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、シアノ、C1-C6アルキル、C6-C12アリール、C2-C12ヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、C2-C12ヘテロアリールオキシ、ハロC1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノC1-C6アルキルであり;
dは0~5の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよい。
X1は、ハロゲンであり;
R12~R14は、それぞれ独立して、C1-C4アルキルであり;
R15、R16、R17、およびR20は、それぞれ独立して、C1-C4アルキルまたはC6-C12アリールであり;
L1は、C1-C4アルキレンであり;
R18およびR19は、互いに独立して、C1-C4アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、カルボキシル、スルホ、またはホルミルであり;
R’は、水素またはC1-C4アルキルであり;
Qは、CH2、NH、O、またはSであり;
nは、1~3の整数であり;
pは0~5の整数であって、pが2以上の整数である場合、R18は互いに同一でも異なっていてもよく;
qは0~4の整数であって、qが2以上の整数である場合、R19は互いに同一でも異なっていてもよい。)
R3は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または下記構造から選択されるものであり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、NR’’、O、またはSであり;
Zは、-(CR27R28)x-であり;
R27およびR28は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、またはハロゲンであり;
xは、1~3の整数であり;
Tは、CH2またはOであり;
R’’は、水素またはC1-C4アルキルであり;
rは0~3の整数であって、rが2以上の整数である場合、R21は互いに同一でも異なっていてもよく;sは0~2の整数であって、sが2の整数である場合、R22は互いに同一でも異なっていてもよく;tは0~4の整数であって、tが2以上の整数である場合、R23は互いに同一でも異なっていてもよく;uは0~5の整数であって、uが2以上の整数である場合、R24は互いに同一でも異なっていてもよく;vは0~6の整数であって、vが2以上の整数である場合、R25は互いに同一でも異なっていてもよく;wは0~7の整数であって、wが2以上の整数である場合、R26は互いに同一でも異なっていてもよく;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C4アルキル、シアノ、C1-C4アルキル、Ar1、HET1、C1-C4アルコキシ、-O-Ar1、-O-HET1、ハロC1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノC1-C4アルキルであり;
Ar1は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり;
HET1は、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾトリアゾリルであり;
dは0~3の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよい。
Zは、-(CR27R28)x-であり;
R27およびR28は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、またはハロゲンであり;
xは、1~3の整数であり;
R’’は、水素またはC1-C4アルキルであり;
rは0~3の整数であって、rが2以上の整数である場合、R21は互いに同一でも異なっていてもよく;sは0~2の整数であって、sが2の整数である場合、R22は互いに同一でも異なっていてもよく;tは0~4の整数であって、tが2以上の整数である場合、R23は互いに同一でも異なっていてもよく;uは0~5の整数であって、uが2以上の整数である場合、R24は互いに同一でも異なっていてもよく;vは0~6の整数であって、vが2以上の整数である場合、R25は互いに同一でも異なっていてもよく;wは0~7の整数であって、wが2以上の整数である場合、R26は互いに同一でも異なっていてもよい。)
試薬会社から購入可能なベンゾ[cd]インドール-2(1H)-オン(Benzo[cd]indol-2(1H)-one)を出発物質とし、ニトロ化(Nitration)反応させて中間体a-1を得、N-alkylationによりアルキル化された中間体b-1-1を得た後、ニトロ基の還元反応によりアミン中間体であるc-1-1を得た。これをBocで保護されたピペリジンカルボン酸(piperidine carboxylic acid)化合物d-1-1とamide couplingさせることで、中間体e-1-1を得た。その後、Boc-deprotection後に得られたアミンf-1-1をスルホニルクロリド化合物とSulfonylation反応させることで、最終化合物であるg-1-1を得た。各反応の一般的な方法を下記に明示した。
ベンゾ[cd]インドール-2(1H)-オン(10g、59.1mmol)を酢酸(45mL)に溶かした後、10℃で撹拌した。硝酸(60%、5.88mL、76.8mmol)をゆっくりと入れた後、50℃で24時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却した後、水を加えて濾過し、水で洗浄することで、黄土色固体の化合物a-1を得た(12.6g、100%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
前記ステップ1で製造した化合物a-1(5.24g、24.5mmol)をDMF(20mL)に溶かした後、0℃で撹拌した。K2CO3(6.76g、48.9mmol)と1-ブロモ-3-メトキシプロパン(3.01mL、26.9mmol)を加え、50℃に昇温して24時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却した後、水を加えて濾過してから、水で洗浄することで、黄土色固体の化合物b-1-1を得た(6.99g、100%)。
前記ステップ2で製造した化合物b-1-1(3.63g、12.7mmol)をメタノール/エチルアセテート(1/1v/v、40mL)に溶かした後、Palladium 10% on Carbon(363mg)を添加し、水素気体下で24時間撹拌した。前記反応混合物をセライトにて濾過し、減圧濃縮することで、赤色固体の化合物c-1-1を得た(90%~100%)。
ピペリジンカルボン酸(Piperidine carboxylic acid)(803mg、6.22mmol)をジオキサン/水(2/1v/v、15mL)に溶かして撹拌しながらNaOH(274mg、6.84mmol)を加えた後、0℃で撹拌した。Boc anhydride(1.57mL、6.84mmol)を加え、常温で24時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を僅かに残し、0℃に冷却した。1MのHClで酸性化(acidify)してpH=2に調節した後、エチルアセテート(10mL×3)で抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させた後、減圧濃縮することで、白色固体の化合物d-1-1を得た(1.42g、100%)。
前記ステップ4で製造した化合物d-1-1(111mg、0.482mmol)をDMF(4mL)に溶かし、0℃で撹拌した。DIEA(252μL、1.45mmol)、HATU(367mg、0.965mmol)を添加して1時間撹拌した。前記ステップ3で製造された化合物c-1-1(124mg、0.482mmol)をDMF(2mL)に溶かし、前記反応混合物にゆっくりと添加した後、60℃に昇温させて24時間撹拌した。水を加えて反応で終結させた後、エチルアセテート(5mL×3)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィー(Flash chromatography)により精製することで、黄色固体の化合物e-1-1を得た(40%~77%)。
前記ステップ5で製造された化合物e-1-1(170mg、0.364mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かして0℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸(278μL、3.64mmol)を添加した後、常温で撹拌した。反応が終了した後、sat.NaHCO3でpH8にbasifyした後、CHCl3で抽出し(10mL×3)、無水Na2SO4で乾燥してから、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物f-1-1を得た(78%~97%)。
前記ステップ6で製造された化合物f-1-1(17.8mg、0.0484mmol)をCHCl3(2mL)に溶かした後、0℃で撹拌した。トリエチルアミン(10μL、0.0727mmol)および化合物Ar-スルホニル-Cl(1.2eq)を加えて12時間常温で撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物g-1-1を得た(20%~99%)。
製造例Aとは異なって、ピペリジン酸を先にSulfonylationして中間体d-1-2を得た後、アミン中間体であるC-1-2とamide couplingすることで、最終化合物であるg-1-2を合成した。
ピペリジンカルボン酸(1g、7.74mmol)をTHF/H2O=1/1(v/v)(100mL)に溶かし、0℃で撹拌しながらNa2CO3(17mL、17.0mmol)を加えて30分間撹拌した後、化合物Ar-スルホニル-Cl(1.2eq)を入れて12時間撹拌した。前記反応混合物をエテール(150mL×2)で抽出して得られた水層に、KHSO4 solidを入れてpHを3に調節した後、エチルアセテート(15mL×3)で抽出した。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮することで、化合物d-1-2を得た(100%)。
ステップ1で製造した化合物d-1-2(1eq)をMeCNに溶かした後、0℃で撹拌しながら3-ピコリン(2.2eq)および メタンスルホニルクロリド(1.2eq)を加えて1時間撹拌した。化合物c-1-2(1.2eq)をMeCNに溶かしてゆっくりと加えた後、常温で24時間撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物g-1-2を得た(20%~70%)。
前記製造例Aのステップ3の化合物b-1-1の代りに化合物a-1を使用したことを除き、前記製造例Aのステップ3と同様に反応させて化合物c-1-5を得た。
前記製造例Bのステップ2の化合物c-1-2の代りに化合物c-1-5を使用し、化合物d-1-2の代りに化合物d-1-3を使用したことを除き、前記製造例Bのステップ2と同様に反応させて化合物g-1-4を得た。
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-プロパノール(39mg、0.204mmol)、PPh3(54mg、0.204mmol)をTHF(1mL)に溶かして0℃で撹拌した。化合物g-1-4(30mg、0.0679mmol)をTHF(1mL)に溶かして添加した後、15分間同温度で撹拌した。DIAD(40μL、0.204mmol)を添加した後、70℃に昇温して12時間撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色液体の化合物g-1-5を得た。
化合物g-1-5(67mg、0.109mmol)をTHF(2mL)に溶かして、0℃で撹拌しながらTBAF(1.0M、328μL、0.328mmol)を添加した後、常温で撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色固体の化合物45を得た(5.7mg、17%)。
前記製造例A~Cの方法により、下記表1の化合物1~169を製造した。製造された化合物1~169の同定データを下記表2に記載した。
文献[Cancers 2018,10(5),140]に既報告されたYAP-TEADの阻害程度を測定できるルシフェラーゼアッセイ(luciferase assay)を用いて、YAP-TEADの試験管内の結合阻害率を測定した。
市中で購入可能な大腸癌細胞株(cell line)であるHT-29をトリプシン-EDTA処理して培養した後、96ウェルプレートにシードした。24時間恒温処理した後、各細胞を、最終濃度が0~2μMになるように候補化合物(本発明の化合物)で処理した。処理した細胞を追加的に72時間培養し、細胞生存度(cell viability)をATP detection method(CellTiter-Glo(登録商標) LuminescentCell Viability Assay、Promega)により測定した。
大腸で免疫が存在している状態での抗癌効果を測定するために、従来に知られたAOM/DSSモデルを用いて抗癌活性を測定した(J.Vis.Exp.(67),e4100 10.3791/4100,Cell Death & Dis.2018,9,153.)。
Claims (14)
- 下記化学式1で表される化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
[化学式1]
(前記化学式1中、
Raは、水素または-L-R3であり;
R1 は、-(CH2)n-Rであり;
Rは、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1-C6アルキルスルファニル、―NR a1 R a2 、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6 アルコキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリール、C1-C6アルコキシカルボニル、C6-C12アリールオキシカルボニル、C2-C12ヘテロアリール、またはC3-C12ヘテロシクロアルキルであり、前記Rのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、C1-C6アルキルC6-C12アリールスルホニル、C6-C12アリールC1-C6アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、およびホルミルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Ra1およびRa2は、それぞれ独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルスルホニル、またはC6-C12アリールスルホニルであり;
nは、1~3の整数であり;
R2は、水素またはC1-C6アルコキシC1-C6アルキルであり;
Xは、CHまたはNであり;
Zは、-CH2-または-CO-であり;
Lは、-SO2-、
但し、(i)XがCHである場合、Lは必ず
であり、
(ii)LがC1-C10アルキレンである場合、R3がC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシである場合は除き;
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3―C12ヘテロシクロアルキル、C6-C12アリール、またはC2―C12ヘテロアリールであり、
前記R3のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C6-C12アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルカルボニル、ハロC1-C6アルキルカルボニル、C6-C12アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C6アルキルスルファニル、C6-C12アリールスルファニル、ジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、C6-C12アリール、C2-C12ヘテロアリール、およびC3-C12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、またはC1-C6アルコキシであり;
dは0~5の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよく;
aおよびbは、それぞれ独立して、0、1、または2の整数であり、a+bは1、または2の整数であり;
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む。) - 下記化学式11~化学式25から選択される何れか1つで表される、請求項1に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
[化学式11]
R3aは、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C6-C12アリール、またはC2-C12ヘテロアリールであり、
前記R3aのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロC1-C6アルキル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C6-C12アリールカルボニルアミノ、アミノ、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルカルボニル、ハロC1-C6アルキルカルボニル、C6-C12アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、C1-C6アルキルスルファニル、C6-C12アリールスルファニル、ジC1-C6アルキルアミノC1-C6アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、C1-C6アルキルスルホニル、C6-C12アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、C6-C12アリール、C2-C12ヘテロアリール、およびC3-C12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
Laは、C1-C5アルキレンである。) - 前記R1は、-(CH2)n-OR11、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-X1、-(CH2)n-SR12、-(CH2)n-NR13R14、-(CH2)n-NR13-SO2R15、-(CH2)n-L1-OR11、-(CH2)n-SO2R16、または-(CH2)n-C(=O)OR17であるか、下記構造から選択されるものである、請求項4または5に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
X1は、ハロゲンであり;
R12~R14は、それぞれ独立して、C1-C4アルキルであり;
R15、R16、R17、およびR20は、それぞれ独立して、C1-C4アルキルまたはC6-C12アリールであり;
L1は、C1-C4アルキレンであり;
R18およびR19は、互いに独立して、C1-C4アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C6-C12アリールオキシ、カルボキシル、スルホ、またはホルミルであり;
R’は、水素またはC1-C4アルキルであり;
Qは、CH2、NH、O、またはSであり;
nは、1~3の整数であり;
pは0~5の整数であって、pが2以上の整数である場合、R18は互いに同一でも異なっていてもよく;
qは0~4の整数であって、qが2以上の整数である場合、R19は互いに同一でも異なっていてもよい。) - 前記R2は、水素またはC1-C4アルコキシC1-C4アルキルであり;
R3は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または下記構造から選択されるものであり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、NR’’、O、またはSであり;
Zは、-(CR27R28)x-であり;
R27およびR28は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、またはハロゲンであり;
xは、1~3の整数であり;
Tは、CH2またはOであり;
R’’は、水素またはC1-C4アルキルであり;
rは0~3の整数であって、rが2以上の整数である場合、R21は互いに同一でも異なっていてもよく;sは0~2の整数であって、sが2の整数である場合、R22は互いに同一でも異なっていてもよく;tは0~4の整数であって、tが2以上の整数である場合、R23は互いに同一でも異なっていてもよく;uは0~5の整数であって、uが2以上の整数である場合、R24は互いに同一でも異なっていてもよく;vは0~6の整数であって、vが2以上の整数である場合、R25は互いに同一でも異なっていてもよく;wは0~7の整数であって、wが2以上の整数である場合、R26は互いに同一でも異なっていてもよく;
R4は、ハロゲン、ハロC1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;
dは0~3の整数であって、dが2以上の整数である場合、R4は互いに同一でも異なっていてもよい、請求項4または5に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記R3は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または下記構造から選択されるものである、請求項7に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
Zは、-(CR27R28)x-であり;
R27およびR28は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、またはハロゲンであり;
xは1~3の整数であり;
R’’は、水素またはC1-C4アルキルであり;
rは0~3の整数であって、rが2以上の整数である場合、R21は互いに同一でも異なっていてもよく;sは0~2の整数であって、sが2の整数である場合、R22は互いに同一でも異なっていてもよく;tは0~4の整数であって、tが2以上の整数である場合、R23は互いに同一でも異なっていてもよく;uは0~5の整数であって、uが2以上の整数である場合、R24は互いに同一でも異なっていてもよく;vは0~6の整数であって、vが2以上の整数である場合、R25は互いに同一でも異なっていてもよく;wは0~7の整数であって、wが2以上の整数である場合、R26は互いに同一でも異なっていてもよい。) - 請求項1に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物。
- 前記癌は、肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頚癌(cervical carcinoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、膠芽腫(glioblastoma)、黒色腫(melanoma)、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、甲状腺癌、皮膚癌、または神経芽細胞腫(neuroblastoma)である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、YAP/TAZ-TEAD阻害剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または改善用健康機能食品組成物。
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