KR102014478B1 - 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR102014478B1
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Abstract

본 발명은 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈리도마이드의 유사체 구조를 가지는 피페리딘-2,6-디온 유도체 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CRBN 단백질과 특이적으로 결합하며, 이의 기능에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CRBN 단백질의 작용에 의한 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도{Novel piperidine-2,6-dione derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료효과를 나타내는 피페리딘-2,6-디온 유도체 화합물에 관한 것이다.
탈리도마이드는 상표명 탈로미드 (THALOMID (등록상표)) 및 α-(N-프탈이미도)글루타리미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-lH-이소인돌-1,3(2H)-디온의 화학명으로 판매되는 라세미 화합물이다. 탈리도마이드는 원래 아침병을 치료하기 위하여 개발되었으나, 기형발생 효과로 인하여 사용 중단되었다. 탈리도마이드는 현재 인간의 나병 결절 홍반 치료에 있어서 미국에서 승인되었다(Physician's Desk Reference (등록상표), 1081-1085 (55th ed., 2001)).
또한, 탈리도마이드는 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 몇몇 염증성 피부 질환 및 염증성 장질환 환자에게 사용된다고 보고된 바 있으며, 탈리도마이드는 심장 및 뇌동맥 폐쇄 관련 허혈/재관류를 치료하기 위하여 다른 약물과 조합할 수 있다고 보고된 바 있다(미국 특허 번호 제5,643,915호).
보다 최근에, 탈리도마이드는 특정 유형의 암 치료에 사용되었다. 이는 불응성 다발성 골수종, 뇌, 흑색종, 유방, 결장, 중피종 및 신세포 암종을 포함한다.(Singhal, S., et al., 341 (21) New England J. Med., 1565-1571 (1999)]; 및 [Marx, G. M., et al., 18 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 454a (1999)] 참조). 탈리도마이드는 추가로 래트에서 독소루비신에 의하여 유발된 만성 심근병증의 발현을 예방하는데 사용된다고 보고되었다([Costa, P. T., et al., 92 (l0 : suppl. 1) Blood, 235b (1998)). 특정 암의 치료에서의 탈리도마이드의 용도에 관한 다른 보고는 다형성 교모세포증의 치료시 카르보플라틴과의 병용을 포함한다([McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999)]). 탈리도마이드는 또한 성상세포종 치료 시의 진토제로서 사용된다고 보고되었다([Zwart, D., 16 (12) Arzneim.-Forsch., 1688-1689 (1966)]).
이외에도, 탈리도마이드는 루프스 신염, 섬유근육통, 정신분열증, 중추신경계 질환, 당뇨병, 염증성 질환 등의 예방 또는 치료 목적으로 다양하게 활용이 되고 있으나, 이를 복용한 임산부에게서 기형아가 유발되는 치명적인 부작용으로 인해 1961년 말 시장에서 철수된 이력을 갖고 있다.
탈리도마이드의 다양한 생리학적 유용성은 그대로 보유하면서, 심각한 부작용의 문제가 해소된 유도체를 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
이에, 본 발명자들은 탈리도마이드가 나타내는 생리학적 활성은 그대로 보유하면서 탈리도마이드가 나타내는 부작용이 없는 신규한 유도체 화합물을 개발하기 위해 노력을 기울였고, 피페리딘-2,6-디온 기반의 신규한 탈리도마이드 유도체를 개발하고 이의 활성을 평가함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017131357114-pat00001
상기 식에서,
X는 질소(N) 또는 탄소(C)이며,
R1은 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노(CN), 아미노, 니트로, -NR5R6, -N(CO)R7, -N(SO2)R7, -N(C=O)NR7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -CHR5R6, -CHR5NR6R7, -P(O)(OR5)R6, -P(O)R5R6, -OP(O)(OR5)R6, -OP(O)R5R6, -CF3, -CN, -NR5SO2NR5R6, -NR5CONR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-NO2)NR5R6, -SO2NR5COR6, -NO2, -CO2R5, -C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=O)(C=N-R5)R6, -SF5, -OCF3, -COOH, -NHCOR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이며,
R3는 수소, 중수소 (deuterium), 또는 알킬이며,
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아킬 또는 헤테로알킬이며,
R5, R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 NaNO2와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
[화학식 2]
Figure 112017131357114-pat00002
[화학식 3]
Figure 112017131357114-pat00003
[화학식 4]
Figure 112017131357114-pat00004
[화학식 5]
Figure 112017131357114-pat00005
본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017131357114-pat00006
상기 식에서,
X는 질소(N) 또는 탄소(C)이며,
R1은 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노(CN), 아미노, 니트로, -NR5R6, -N(CO)R7, -N(SO2)R7, -N(C=O)NR7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -CHR5R6, -CHR5NR6R7, -P(O)(OR5)R6, -P(O)R5R6, -OP(O)(OR5)R6, -OP(O)R5R6, -CF3, -CN, -NR5SO2NR5R6, -NR5CONR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-NO2)NR5R6, -SO2NR5COR6, -NO2, -CO2R5, -C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=O)(C=N-R5)R6, -SF5, -OCF3, -COOH, -NHCOR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이며,
R3는 수소, 중수소 (deuterium), 또는 알킬이며,
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아킬 또는 헤테로알킬이며,
R5, R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 화학식 4로 표시되는 화합물을 NaNO2와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017131357114-pat00007
상기 식에서,
X는 질소(N) 또는 탄소(C)이며,
R1은 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노(CN), 아미노, 니트로, -NR5R6, -N(CO)R7, -N(SO2)R7, -N(C=O)NR7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -CHR5R6, -CHR5NR6R7, -P(O)(OR5)R6, -P(O)R5R6, -OP(O)(OR5)R6, -OP(O)R5R6, -CF3, -CN, -NR5SO2NR5R6, -NR5CONR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-NO2)NR5R6, -SO2NR5COR6, -NO2, -CO2R5, -C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=O)(C=N-R5)R6, -SF5, -OCF3, -COOH, -NHCOR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이며,
R3는 수소, 중수소 (deuterium), 또는 알킬이며,
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아킬 또는 헤테로알킬이며,
R5, R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이다.
본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
본 발명에서의 할로 또는 "할로겐"은 플로오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 시아노기는 -CN을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통하여 결합된 일차, 이차 또는 삼차 아미노기를 의미하며(여기서, 이차 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 가지며, 삼차 아미노기는 두개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나, 또는 함께 고리를 형성하는 두개의 질소 치환기를 가짐), 예컨대 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, -NR5R6, -N(CO)R7, -N(SO2)R7, -N(C=O)NR7, -NR5SO2NR5R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-NO2)NR5R6, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이고, 바람직하게는 일차 아미노, C1-C10의 알킬아미노이다.
본 발명에서 사용된 용어 니트로기는 -NO2를 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "치환된"은 다르게 명시되지 않으면, 적어도 하나의 치환체, 예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 티올, 카복실, 아미드, 니트릴, 설파이드, 디설파이드, 술페닐, 포르밀, 포르밀옥시, 포르밀아미노, 포르밀아미노, 아릴 또는 치환된 아릴을 하나 또는 둘 이상 포함하는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 또는 이러한 치환에 의해 얻어진 구조가 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 성질에 현저하게 악영향을 미치지 않는 경우에, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에 대해 기술된 임의 기 또는 구조가 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 알킬은 달리 나타내지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄가 포함된 탄소수 1~10 (C1-C10), 더 바람직하게는 탄소수 1~6 (C1-C6), 한층 더 바람직하게는 탄소수 1~4 (C1-C4)의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸메틸 등을 들 수 있다. 상기 알킬은 치환되거나 또는 비치환된 알킬일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "알케닐" 또는 알키닐은 각각 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄가 포함된 탄소수 1~10, 더 바람직하게는 탄소수 1~6, 한층 더 바람직하게는 탄소수 1~4의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알케닐 또는 알키닐은 각각 치환되거나 또는 비치환된 알케닐 또는 알키닐일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "알콕시"는, -O-알킬기를 의미하며, 알킬은 상기에서 개시한 바와 같다. 예를 들어 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 들 수 있다. 상기 알콕시는 치환되거나 또는 비치환된 알콕시일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "사이클로알킬"은, 고리 알킬기를 의미하며, 3 내지 10 탄소 원자로 단일 고리를 가지며 형성된다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다. 상기 사이클로알킬은 치환되거나 또는 비치환된 사이클로알킬일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "사이클로알케닐"은 고리 알케닐기를 의미하며, 3 내지 10 탄소 원자로 단일 고리를 가지며 형성된다. 예를 들어, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로부테닐 등을 들 수 있다. 상기 사이클로알케닐은 치환되거나 또는 비치환된 사이클로알케닐일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "아릴" 은 방향족 모이어티를 의미하며, 탄소고리 작용기이되, 6 내지 14 탄소 원자로 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 융합 고리(예를 들어, 나프틸, 안트릴, 페난트릴)를 가지며 형성된다. 상기 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "아릴알킬"은 알킬기로 치환된 아릴기을 의미하며, 아릴 및 알킬은 상기에서 개시된 바와 같다.
"헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐" 및 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 다중 융합 고리를 가지고, 3 내지 12개의 고리 원자를 가지고, 적어도 하나이상의 고리 원자가 헤테로 원자 (예를 들어, 질소, 황 또는 산소)로 동일 또는 상이한 종류로 치환된 "사이클로알킬", "사이클로알케닐" 및 "아릴"을 각각 의미한다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 (I)의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, 할로, 시아노(CN), 아미노, 니트로, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, -NHCOCH3, -COOH, 또는 -NHCOR5일 수 있으며, 더 바람직하게는 -H, -CH3, -CN, -NO2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3 또는 -NHCOC6H5일 수 있다.
본 발명에서 상기 R3는, 바람직하게는 수소, 중수소 (deuterium), 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있으며, 더 바람직하게는 R3는 수소 또는 중수소일 수 있다.
본 발명에서 상기 R4는 바람직하게는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아킬 또는 헤테로알킬일 수 있으며, 더 바람직하게는 R4는 -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCOC6H5, -CH2COC5H10N, -CH2OCOC4H8N, -CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCOCH2CH2CH3, -CH2OCOC4H7NBoc일 수 있으며, 한층 더 바람직하게는
Figure 112017131357114-pat00008
,
Figure 112017131357114-pat00009
,
Figure 112017131357114-pat00010
,
Figure 112017131357114-pat00011
,
Figure 112017131357114-pat00012
,
Figure 112017131357114-pat00013
,
Figure 112017131357114-pat00014
일 수 있다.
본 발명에서 상기 R5, R6, R7은 각각 독립적으로, 바람직하게는 결합(bond), 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-14 아릴, 치환된 또는 비치환된 C6-14 헤테로아릴일 수 있으며, 더 바람직하게는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 NaNO2와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112017131357114-pat00015
[화학식 3]
Figure 112017131357114-pat00016
[화학식 4]
Figure 112017131357114-pat00017
[화학식 5]
Figure 112017131357114-pat00018
상기 식에서,
R1 또는 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -CN, -NO2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3, -NHCOC6H5일 수 있다.
본 발명의 상기 (a)단계에서 사용되는 용매는 출발물질을 용해시키고 반응을 저해하지 않은 용매라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 또는 디옥산 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매; 디메틸설폭사이드 등의 유기 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올 등의 알코올계 용매; 또는 이들의 혼합물이나 상기 용매와 물과의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 (a) 단계에서의 반응을 용이하게 수행하기 위해, 적절한 염기를 사용할 수 있다. 상기 염기로는, 예를 들면, 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, N,N-디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 2,4-디아미노부틸산(DBU) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (a)단계에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응 몰비는 1:3 내지 5일 수 있으며, 가장 바람직하게는 1:4의 몰비로 반응을 진행한다.
상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계에서 생성된 화학식 4의 화합물에 소듐나이트라이드를 첨가하여 고리화 반응을 진행하는 단계로, 약산성, 상온 조건에서 반응을 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이와 같은 본 발명의 효과는 본 발명의 일실시예에 잘 나타나 있다.
본 발명에서 상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다.
본 발명의 일시험예에 따르면, CRBN (celebron) 단백질에 결합하여 Ikaros/Aiolos, GSPT1의 분해하는 것으로 확인되었다. CRBN 단백질은 E3 유비퀴틴 연결효소 (E3 ubiquitin ligase)의 일종으로 탈리도마이드 및 이의 유사체인 포말리도마이드, 레날리도마이드 등과 결합하여 Ikaros/Aiolos 단백질, GSPT1 단백질 등의 기질 (substrate) 단백질에 대해서 유비퀴틴을 부착하는 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암,피부또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종,자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 화학식 6의 화합물일 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112017131357114-pat00019
가장 바람직하게는, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들 중에서 선택될 수 있다:
[화학식 7]
3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00020
[화학식 8]
3-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00021
[화학식 9]
3-(5-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00022
[화학식 10]
3-(5-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00023
[화학식 11]
3-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00024
[화학식 12]
3-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00025
[화학식 13]
3-(6-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00026
[화학식 14]
3-(6-아이오도-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00027
[화학식 15]
3-(8-브로모-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00028
[화학식 16]
3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-카보나이트릴
Figure 112017131357114-pat00029
[화학식 17]
3-(5-아이오도-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00030
[화학식 18]
3-(4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00031
[화학식 19]
3-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00032
[화학식 20]
N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일)아세트아마이드
Figure 112017131357114-pat00033
[화학식 21]
3-(8-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00034
[화학식 22]
3-(8-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00035
[화학식 23]
N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)아세트아마이드
Figure 112017131357114-pat00036
[화학식 24]
3-(5-아미노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00037
[화학식 25]
3-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00038
[화학식 26]
3-(7-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00039
[화학식 27]
3-(6-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00040
[화학식 28]
3-(7-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00041
[화학식 29]
3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-카르복실산
Figure 112017131357114-pat00042
[화학식 30]
3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00043
[화학식 31]
3-(8-아미노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00044
[화학식 32]
3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-카르복사미드
Figure 112017131357114-pat00045
[화학식 33]
3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-메틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-카르복사미드
Figure 112017131357114-pat00046
[화학식 34]
N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일)벤즈아미드
Figure 112017131357114-pat00047
[화학식 35]
3-(5-히드록시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112017131357114-pat00048
[화학식 36]
(3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트
Figure 112017131357114-pat00049
[화학식 37]
(3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 벤조에이트
Figure 112017131357114-pat00050
[화학식 38]
(3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-4-카보실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112017131357114-pat00051
[화학식 39]
(3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 D-프롤리네이트 하이드로클로라이드
Figure 112017131357114-pat00052
[화학식 40]
(3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 L-이소류시네이트 하이드로클로라이드
Figure 112017131357114-pat00053
[화학식 41]
(3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 부티레이트
Figure 112017131357114-pat00054
[화학식 42]
2-((3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸) 1-(tert-부틸) (2R)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017131357114-pat00055
[화학식 43]
3-(6-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온
Figure 112017131357114-pat00056
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 - 1000 mg/일이며, 바람직하게는 1 - 500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 [0161] ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CRBN 단백질과 특이적으로 결합하며, 이의 기능에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CRBN 단백질의 작용에 의한 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물을 6시간 처리한 경우 Aiolos에 대한 분해 활성을 측정한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1]
3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00057
[1-1] 2-아미노-N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-6- 플루오로벤즈아마이드 (화합물 <1-2>)의 합성
2-아미노-6-플루오르벤조산(394mg, 2.54 mmol)을 DMF(12mL)에 녹이고 EDCl-HCl(540 mg, 2.8 mmol) 및 HOBt(429 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 이후에 아민(361 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, DIPEA(1.4 mL, 8.12 mmol)을 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로벤즈아마이드 화합물 406mg (60 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 6.26 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.84 4.61 (m, 1H), 2.97 2.70 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.24 1.94 (m, 2H) ; MS found (M + H)+(m/z), 266.09; calcd for C12H12FN3O3 m/z, 266.10.
[1-2] 3-(5- 플루오로 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온 (화학식 8)의 합성
소디움 나이트라이트(179 mg, 2.6 mmol)을 아세트산(12 mL)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로벤즈아마이드(406 mg, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 백색 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 280 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 8.26 8.02 (m, 2H), 8.00 7.67 (m, 1H), 6.06 5.81 (m, 1H), 3.08 2.53 (m, 3H), 2.36 2.17 (m, 1H) ; MS found (M + H)+(m/z), 277.09; calcd for C12H9FN4O3 m/z, 277.10.
[1-3] 3-(5-((4-메톡시벤질)아미노)-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 <1-3>)의 합성
DMF(1 mL)에 녹여진 3-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(50 mg, 0.18 mmol) 용액에 4-메톡시벤질아민(47 ㎕, 0.36 mmol)과 DIPEA (62 ㎕, 0.36 mL)를 상온에서 첨가하고, 이를 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-(5-((4-메톡시벤질)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 (12 mg, 17 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55(s,1H), 8.25(s,1H), 7.64(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 5.61 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 2.71 (m, 3H), 2.49 2.28 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 394.9; calcd for C20H19N5O4 m/z, 394.10.
[1-4] 3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
톨루엔(1 mL)에 녹여진 3-(5-((4-메톡시벤질)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 용액(10 mg, 0.025 mmol)에 DDQ(6.9 mg, 0.03 mmol)을 상온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 세테이트로 희석하고 NaHCO3(aq)로 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 1.6 mg (23 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00(s,1H), 7.72 7.57(m,1H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 6.75 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.83 5.61 (m, 1H), 3.10 2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 274.9; calcd for C12H11N5O3 m/z, 274.10.
[ 실시예 2]
3-(5-니트로-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00058
[2-1] 2-아미노-N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-6- 니트로벤즈아마이드 (화합물 <2-2>)의 합성
DMF(90mL)에 녹인 2-아미노-6-니트로벤조산(7g, 38 mmol)에 EDCl-HCl(8g, 42 mmol)과 HOBt(6.5g, 42 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반한 후, 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(25g, 152 mmol)과 DIPEA(21mL, 121.6 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조한 후 감압농축하여 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-니트로벤즈아마이드 황색 고체(15g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.80 4.65 (m, 1H), 2.89 2.58 (m, 2H), 2.33 1.87 (m, 2H).
[2-2] 3-(5-니트로-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
소디움 나이트라이드(2.7g, 40 mmol)을 아세트산에 용해된 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-니트로벤즈아마이드 용액에 첨가하였다. 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 백색 생성물을 수집하고, 물을 사용하여 세척하고, 건조시켜 3-(5-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 7g (60 %, 2 단계 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.45 8.20 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.04 2.87 (m, 1H), 2.78 2.58 (m, 2H), 2.44 2.17 (m, 1H).
[2-3] 3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
AcOH/THF(25 ml/25 ml)에 녹인 3-(8-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(1 g, 3.2 mmol) 용액에 철(Fe, 1 g)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.5g (57 %)의 순수한 3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온을 황록색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00(s,1H), 7.72-7.57(m,1H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.83-5.61 (m, 1H), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 274.9; calcd for C12H11N5O3 m/z, 274.10.
[ 실시예 3]
3-(5- 클로로 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00059
[3-1] 5-클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (화합물 <3-2>)의 합성
1,4-다이옥세인(10 mL)에 용해된 2-아미노-6-클로로벤조산(1g, 5.8 mmol)용액에 트리포스겐(570mg, 1.9 mmol)을 첨가하고 용액을 2시간 동안 환류하였다. 이후, 반응물을 얼음에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 1.1 g (99 %)의 순수한 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR(300MHz,Methanol-d4) δ 7.63(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 198.09; calcd for C8H4ClNO3 m/z, 198.10.
[3-2] 2-아미노-6-클로로-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드 (화합물 <3-3>)의 합성
DMF(4mL)에 용해된 5-클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(200mg, 1.01 mmol) 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(194mg, 1.5 mmol)과 DMAP(12mg, 0.10 mmol)을 첨가하고 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 화합물을 청색 고체(75mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS found (M + H)+(m/z), 282.09; calcd for Chemical Formula: C12H9ClN4O3 m/z, 282.10.
[3-3] 3-(5-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
아세트산(2mL)에 녹인 2-아미노-6-클로로-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(75mg, 0.26 mmol) 용액에 NaNO2(31mg, 0.45 mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 생성물을 수집하여 18 mg (24 %)의 순수한 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 8.01 (m, 2H), 6.02 5.88 (m, 1H), 3.03 2.88 (m, 1H), 2.84 2.60 (m, 2H), 2.42 2.14 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 293.09; calcd for C12H9ClN4O3 m /z, 293.10.
[ 실시예 4]
3-(5- 메틸 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00060
[4-1] 5- 메틸 -2H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4(1H)- 디온 (화합물 <4-2>)의 합성
1,4-디옥세인(10mL)에 녹인 2-아미노-6-메틸벤조산(876mg, 5.8 mmol)용액에 트리포스겐(570mg, 1.9 mmol)을 첨가하고 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이후 용액을 아이스에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 순수한 화합물 880 mg (85 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02(brs, 1H), 7.56(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
[4-2] 2-아미노-N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-6- 메틸벤즈아마이드 (화합물 <4-3>)의 합성
DMF(4mL)에 녹인 5-메틸-2H-벤토[d][1,3]옥사진-2,4[1h]-디온(178mg, 1.01 mmol)용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(194mg, 1.5 mmol)과 DMAP(12mg, 0.104 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물을 청색 고체 (50mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[4-3] 3-(5- 메틸 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
아세트산(2mL)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸벤즈아마이드(50mg, 0.19 mmol)용액에 NaNO2(22mg, 0.32 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 생성물을 수집하여 16 mg (31 %)의 순수한 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.99 5.87 (m, 1H), 3.03 2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76 2.56 (m, 2H), 2.35 2.19 (m, 1H).
[ 실시예 5]
3-(6- 클로로 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00061
[5-1] 6- 클로로 -2H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4(1H)- 디온 (화합물 <5-2>)의 합성
1,4-디옥산(5ml)에 녹인 2-아미노-5-클로로벤조산(500 mg, 2.0 mmol) 용액에 트리포스겐(285mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 용액을 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 순수한 화합물 400 mg (70 %)을 갈색 고체로서 수득하였다
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
[5-2] 2-아미노-5- 클로로 -N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일) 벤즈아마이드 (화합물 <5-3>)의 합성
DMF(3ml)에 녹인 6-클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(200mg, 1.01 mmol)용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(129mg, 1.01 mmol)과 DMAP(12.3, 0.101 mmol)을 첨가하고 반응 혼합액을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물은 청색 고체 (70 ㎎) 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
[5-3] 3-(6- 클로로 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
아세트산(3mL)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸벤즈아마이드(50mg, 0.19 mmol)용액에 NaNO2(22mg, 0.32 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전된 생성물을 수집하여 28 mg(39 %)의 순수한 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (br s, 1H), 8.38 8.25 (m, 2H), 8.24 8.12 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.05 2.91 (m, 1H), 2.83 2.58 (m, 2H), 2.39 2.15 (m, 2H).
[ 실시예 6]
3-(6- 브로모 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00062
[6-1] 6- 브로모 -2H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4(1H)- 디온 (화합물 <6-2>)의 합성
1,4-디옥산(5ml)에 녹인 2-아미노-5-브로모벤조산(626mg, 2.9 mmol) 용액에 트리포스겐(285mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 아이스에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 갈색 고체의 순수한 화합물 630 mg (90 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
[6-2] 2-아미노-5- 브로모 -N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일) 벤즈아마이드 (화합물 <6-3>)의 합성
DMF(3ml)에 녹인 6-브로모-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(244mg, 1.01 mmol) 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(129 mg, 1.01 mmol) 및 DMAP(12.3 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물을 청색 고체 (80mg)로서 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
[6-3] 3-(6- 브로모 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
아세트산(3ml)에 녹인 2-아미노-5-브로모-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아마이드(80mg, 0.25 mmol) 용액에 NaNO2(28 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전 된 생성물을 수집하여 42 mg(51 %)의 순수한 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 5.99 (m, 1H), 3.00 2.85 (m, 1H), 2.78 2.55 (m, 2H), 2.34 2.16 (m, 1H).
[ 실시예 7]
3-(6- 아이오도 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00063
[7-1] 6- 아이오도 -2H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4(1H)- 디온 (화합물 <7-2>)의 합성
1,4-디옥산(5ml)에 녹인 2-아미노-5-아이오도벤조산(762mg, 2.9 mmol) 용액에 트리포스겐(285mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 아이스에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 갈색 고체의 순수한 화합물 680 mg(81%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
[7-2] 2-아미노-N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-5- 아이오도벤즈아마이드 (화합물 <7-3>)의 합성
DMF(3ml)에 녹인 6-아이오도-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(291mg, 1.01 mmol) 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(129 mg, 1.01 mmol) 및 DMAP(12.3 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물을 청색 고체 (80mg)로서 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
[7-3] 3-(6- 아이오도 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
아세트산(5ml)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아이오도벤즈아마이드(130mg, 0.35 mmol) 용액에 NaNO2(40 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전 된 생성물을 수집하여 20mg(15 %)의 순수한 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.14 5.84 (m, 1H), 3.02 2.83 (m, 1H), 2.85 2.63 (m, 2H), 2.40 2.01 (m, 1H).
[ 실시예 8]
3-(8- 브로모 -6- 메틸 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00064
[8-1] 8-브로모-6-메틸-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (화합물 <8-2>)의 합성
1,4-디옥산(5ml)에 녹인 2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산(667mg, 2.9 mmol) 용액에 트리포스겐(285mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 아이스에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 갈색 고체의 순수한 화합물 720mg(97%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.57 (s, 3H).
[8-2] 2-아미노-3-브로모-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸벤즈아마이드 (화합물 <8-3>)의 합성
DMF(3ml)에 녹인 8-브로모-6-메틸-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(258mg, 1.01 mmol) 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(129 mg, 1.01 mmol) 및 DMAP(12.3 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물을 청색 고체(170mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
[8-3] 3-(8-브로모-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
아세트산(6ml)에 녹인 2-아미노-3-브로모-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸벤즈아마이드(170mg, 0.5 mmol) 용액에 NaNO2(59 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전된 생성물을 수집하여 120mg(69 %)의 순수한 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.21 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 8.03 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.78 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.40 2.21 (m, 1H).
[실시예 9]
3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-옥소-3,4- 디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진 -6- 카보나이트릴의 합성
Figure 112017131357114-pat00065
프로피오나이트릴(0.04ml)에 녹인 3-(6-아이오도-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(10mg, 0.038 mmol, 상기 실시예 7에서 합성함)을 첨가하고 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 여과하고, 농축시키고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 4.1mg (40 %)의 순수한 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.15 2.79 (m, 3H), 2.60 2.39 (m, 1H).
[ 실시예 10]
3-(5- 아이오도 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온
Figure 112017131357114-pat00066
0.12 mL의 농축된 염산에 녹인 3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(10mg, 0.036, 상기 실시예 1에서 합성함) 용액에, 0.02mL의 물에 포함된 NaNO2(5mg, 0.073 mmol)을 0℃, 아르곤 가스의 존재하에서 첨가하였다. 첨가한 이후에 용액을 30분 동안 교반하고, 10ml의 물에 용해된 KI(potassium iodide, 12mg, 0.073 mmol)를 0℃, 아르곤 가스의 존재하에서 첨가하였다. 이후, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 100 mL의 AcOEt로 희석하고, 100 ml의 물로 다시 희석하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-아이오도-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04 5.82 (m, 1H), 3.04 2.75 (m, 3H), 2.49 2.21 (m, 1H).
[ 실시예 11]
3-(4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00067
[11-1] 6-( 트리플루오로메톡시 )-2H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4(1H)- 디온 (화합물 <11-2>)의 합성
1,4-디옥산(5ml)에 녹인 2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조산(0.2g, 0.904 mmol) 용액에 트리포스겐(0.09g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 0.2g (90 %)의 순수한 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 7.82 7.76 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
[11-2] 2-아미노-N-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아마이드 (화합물 <11-3>)의 합성
DMF(2ml)에 녹인 6-(트리플루오로메톡시)-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(0.2g, 0.81 mmol)에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(0.156g, 1.22 mmol)과 DMAP(0.015g, 0.122 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 화합물을 청색 고체 (0.2g)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[11-3] 3-(4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
아세트산(2ml)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드(0.1g, 0.32 mmol) 용액에 NaNO2(37 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전된 생성물을 수집하여 76mg(70 %)의 순수한 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 5.97 (m, 1H), 2.89 2.83 (m, 3H), 2.41 2.37 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 342.8; calcd for C13H9F3N4O4 m/z, 342.06.
[ 실시예 12]
3-(6- 메톡시 -4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00068
[12-1] 6-메톡시-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (화합물 <12-2>)의 합성
1,4-디옥산(5ml)에 녹인 2-아미노-5-메톡시벤조산(0.5g, 3 mmol) 용액에 트리포스겐(0.3g, 1 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 0.53g (92 %)의 순수한 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
[12-2] 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메톡시벤즈아마이드 (화합물 <12-3>)의 합성
DMF(2ml)에 녹인 6-메톡시-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(0.2g, 1.04 mmol)에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(0.2g, 1.56 mmol)과 DMAP(0.013g, 0.104 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물을 청색 고체 (0.2g)로서 수득하고,이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[12-3] 3-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
아세트산(2ml)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메톡시벤즈아마이드(0.13g, 0.5 mmol) 용액에 NaNO2(60 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전된 생성물을 수집하여 42mg(30 %)의 순수한 화합물을 핑크색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00 5.94 (m, 1H), 3.04 2.91 (m, 1H), 2.77 2.63 (m, 2H), 2.31 2.23 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 288.9; calcd for C13H12N4O4 m/z, 288.09.
[실시예 13]
N-(3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-옥소-3,4- 디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진 -5-일) 아세트아마이 드의 합성
Figure 112017131357114-pat00069
피페리딘-2,6-디온(22mg, 0.081 mmol, 실시예 1에서 합성함) 용액에 트리메틸아민(0.013 ml, 0.09 mmol)과 아세틸클로라이드(0.006ml, 0.081 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.012g (47 %)의 순수한 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.46(s, 1H), 9.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 5.71 (m, 1H), 3.03 2.84 (m, 1H), 2.44 2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H); MS found (M + H)+(m/z), 315.9; calcd for C14H13N5O4 m/z, 315.10.
[실시예 14]
3-(8-니트로-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온 및 3-(8-아미노-4- 옥소벤 조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure 112017131357114-pat00070
[14-1] 8-니트로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (화합물 <14-2>)의 합성
1,4-디옥산(10ml)에 녹인 2-아미노-3-니트로벤조산(1.0g, 5.5 mmol) 용액에 트리포스겐(0.54g, 1.82 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 0.945g (83%)의 순수한 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
[14-2] 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-니트로벤즈아마이드 (화합물 <14-3>)의 합성
DMF(2ml)에 녹인 8-니트로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(0.216g, 1.04 mmol)에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(0.2g, 1.56 mmol)과 DMAP(0.013g, 0.104 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조화합물을 노란색 고체 (0.2g)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[14-3] 3-(8-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
아세트산(2ml)에 녹인 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-니트로벤즈아마이드(0.128g, 0.46 mmol) 용액에 NaNO2(54 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전된 생성물을 수집하여 55mg(39 %)의 순수한 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 6.03 (m, 1H), 3.03 2.93 (m, 1H), 2.73 2.65 (m, 2H), 2.33 2.27 (m, 2H); MS found (M + H)+(m/z), 303.8; calcd for C12H9N5O5 m/z, 303.06.
[14-4] 3-(8-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
AcOH/THF(2 ml/2 ml)에 녹인 3-(8-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(0.02g, 0.066 mmol) 용액에 철(Fe, 0.02g)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.004g (22 %)의 순수한 화합물을 황록색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 7.17 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.92 5.86 (m, 1H), 3.02 2.91 (m, 1H), 2.74 2.61 (m, 1H), 2.29 2.20 (m, 1H); MS found (M + H)+(m/z), 274.0; calcd for C12H11N5O3 m/z, 273.09.
[실시예 15]
N-(3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-옥소-3,4- 디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진 -6-일) 아세트아마이드의 합성
Figure 112017131357114-pat00071
THF(5ml)에 녹인 3-(6-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(0.02g, 0.07 mmol) 용액에 아세틸클로라이드(0.005 ml, 0.07 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 0.01g(45 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 8.13 (m, 2H), 5.98 5.93 (m, 1H), 3.02 2.90 (m, 1H), 2.70 2.63 (m, 2H), 2.30 2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H); MS found (M + H)+(m/z), 315.9; calcd for C14H13N5O4 m/z, 315.10.
[ 실시예 16]
화학식 31의 화합물의 제조
[16-1] 메틸 2- 메틸 -6-니트로 벤조에이트의 제조
Figure 112017131357114-pat00072
아세톤 (350 mL)에 녹인 2-메틸-6-니트로벤조산 (15 g, 82.8 mmol) 용액에 요오드 메탄 (25.8 mL, 414.0 mmol), 탄산칼륨 (57.2 g, 414.0 mmol)을 상온에서 넣고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하여 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 희석시킨 다음, EtOAc (250 mL× 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축시켜 메틸 2-메틸-6-니트로 벤조에이트 (화합물 <16-1>) (15.9g, 81.5mmol, 98 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
[16-2] 화합물 <16- 2>의 제조
Figure 112017131357114-pat00073
디클로로에탄 (150 mL)에 녹인 화합물 <16-1> (15.9 g, 81.5 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (16.9 g, 122.2 mmol), 과산화 벤조일 (197 mg, 0.815 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EA/Hx (8 %)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 화합물 <16-2>(15.9 g, 58.0 mmol, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.1 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
[16-3] 화합물 <16- 3>의 제조
Figure 112017131357114-pat00074
아세토니트릴 (150 mL)에 녹인 화염 건조 된 4Å분자체의 교반 현탁액에 NMO (15.6 g, 133.4 mmol)를 첨가하였다. 5 분후, 아세토니트릴 (20 mL)에 녹인 LDH-17-081 (15.9 g, 58.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실리카겔을 통해 여과하고, EtOAc로 용리시키고, 진공에서 농축시켜 적갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MPLC, 0 내지 30 % EA / Hx)에 의해 정제하여 백색 고체인 화합물 <16-3> (8.12g, 38.8mmol, 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
[16-4] 화합물 <16- 4>의 제조
Figure 112017131357114-pat00075
THF (24 mL)에 녹인 (메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드 (1.22 g, 3.59 mmol)의 교반된 현탁액에 N2하의 얼음조에서 수소화 나트륨 (sodium hydride, 192 mg, 4.78 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 적색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, THF (6 mL)에 녹인 화합물 <16-3> (500 mg, 2.39 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 어두운 빛깔의 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 용리제로서 EtOAc/Hex (30 %)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물 <16-4> (372 mg, 1.57 mmol, 66 %)을 수득하였다. (약 1.7 : 1의 E / Z 이성질체의 혼합물).
[16-5] 화합물 <16- 5>의 제조
Figure 112017131357114-pat00076
MeOH (4 mL), H2O (4 mL) 및 THF (12 mL)에 녹인 화합물 <16-4> (360 mg, 1.52 mmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물 (638 mg, 15.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 THF 및 메탄올을 제거하였다. 이어서, 물 (40 mL)을 첨가하고, 1 N HCl (수성)을 사용하여 pH를 pH 3으로 조정하고, EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에 농축시켜 화합물 <16-5> (332 mg, 1.49 mmol, 98 %)을 황색 고체로서 수득하였다. (약 1.7 : 1의 E / Z 이성질체의 혼합물).
[16-6] 화합물 <16- 7>의 제조
Figure 112017131357114-pat00077
DMF (10 mL) 용액에 녹인 화합물 <16-5> (332mg, 1.49mmol), 3- 아미노 피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (1.08g, 6.55mmol), EDCI HCl (314mg, 1.64mmol), HOBt H2O (221mg, 1.64 mmol)의 용액에 DIPEA (1.71 mL, 9.82 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (50 mL× 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 용리액으로서 MeOH / DCM (5 %)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, E-생성물 (219 mg, 0.658 mmol, 44 %), Z-생성물 (43 mg, 0.129 mmol, 9 % 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.98 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87 4.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97 2.71 (m, 3H), 2.16 1.97 (m, 1H).
[16-7] 화합물 <16- 8>의 제조
Figure 112017131357114-pat00078
TFA (6 mL)에 녹인 화합물 <16-7> (100 mg, 0.300 mmol)의 용액에, 반응 혼합물을 모노웨이브 보조 (monowave-assisted) 조건 하에서 150 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 마를 때까지 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 MeOH / DCM (5 %)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상아색 고체로서 화합물 <16-8>를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.82 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.615.48 (m, 1H), 2.982.69 (m, 3H), 2.372.23 (m, 1H).
[16-8] 화학식 31의 화합물의 제조
Figure 112017131357114-pat00079
THF (0.5 mL)에 녹인 화합물 <16-8> (20 mg, 0.066 mmol), Zn (63 mg, 0.957 mmol)의 용액에 2 M aq. HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체로서 화학식 31의 화합물 (17 mg, 0.063 mmol, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.99 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 6.54 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.91 2.70 (m, 1H), 2.70 2.53 (m, 2H), 2.07 1.93 (m, 1H).
[ 실시예 17]
3-(5-아미노-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 제조
[17-1] 5-니트로-1H- 이소크로멘 -1-온의 제조
출발물질 (1 g, 5.1 mmol)을 DMF (8.2 mL)와 DMFDMA (2.3 mL)에 녹이고 115도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나면 농축하여 용매를 제거하고 EA에 녹인 후 실리카겔 (80 g)을 넣고 상온에서 3시간 교반한다. 반응물은 여과하고, EA로 씻어준 후 농축하여 목적하는 화합물 5-니트로-1H-이소크로멘-1-온을 수득하였다 (800 mg, brown solid, 82%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
[17-2] 3-(5-니트로-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 제조
5-니트로-1H-이소크로멘-1-온 (1 g, 5.2 mmol)와 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (0.67 g, 5.2 mmol)을 MeOH (10 mL)에 녹인 후 5시간 가열환류한 후, TEA (1.45 mL)를 넣고 밤동안 진행하였다. 반응이 완결되면, 물을 넣고 희석후, EA로 추출, 농축감압한다. 농축물은 다시 톨루엔에 녹인 후, PPTS (0.1 g)를 첨가후, 가열환류시킨다. 반응이 완결되면, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화 후 EA로 추출, 건조하고, 분리정제하여 원하는 화합물 3-(5-니트로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 3.04 2.57 (m, 3H), 2.48 2.17 (m, 1H).
[17-3] 3-(5-아미노-1- 옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘-2,6- 디온의 제조
3-(5-니트로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온을 EA에 녹인 후 암모늄포메이트와 10% Pd/C을 넣고, 가열환류하였다. 반응이 완결되면, 셀라이트에 여과하고, EA로 씻어준 후 여과액은 감압농축하여 원하는 화합물 3-(5-아미노-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 7.27 (m, 1H), 7.19 6.87 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 42.5, 18.5 Hz, 1H), 4.27 3.86 (m, 2H), 3.07 2.14 (m, 4H); LCMS (m/z) 272.1 (M+H).
[ 실시예 18]
3-(5-히드록시-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-2,6- 디온 (화학식 35)의 제조
Figure 112017131357114-pat00080
<18-1> 1단계 반응
2-히드록시-6-니트로벤조산 (100 mg, 0.55 mmol), 2-아미노글루타이미드 염산염 (180 mg, 1.1 mmol), EDCI-HCl (116 mg, 0.605 mmol), HOBt (93 mg, 0.605 mmol), DIEA (0.4 mL, 2.2 mmol)의 혼합용액을 상온에서 30분간 교반하였다. 반응물은 물과 에틸아세테이트를 통해서 분리한 후, 유기층은 소금물로 씻고, 무수황산마그네슘을 통해 잔류하는 물을 건조하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리정제 하여 화합물 <18-1> (41 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s,1H), 8.83 (d, J=7.3Hz,1H), 7.50 7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.78 4.70 (m,1H), 2.79 2.68 (m, 1H), 2.59 2.54 (m, 1H), 2.14 2.09 (m, 1H), 1.96 1.85 (m, 1H).
<18-2> 2단계 반응
화합물 <18-1> (34 mg)을 메탄올/디메틸포름아미드 (5/1) 혼합용액 (6 mL)에 녹인 후, 10% Pd/C (15 mg)과 수소하 상온에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응물은 Celite를 통해 여과한 후, 여과액은 농축하여 목적하는 JYR-17-187 (22 mg, 70%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s,1H), 10.55 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 6.89 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.04 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.72 4.67 (m, 2H), 2.79 2.72 (m, 1H), 2.55 2.53 (m, 1H), 2.20 2.15 (m, 1H), 2.03 1.95 (m, 1H).
<18-3> 3단계 반응
화합물 <18-2> (20 mg, 0.076 mmol)을 아세트산 (2 mL)에 녹인 후, 아질산나트륨 (9 mg, 0.13 mmol)을 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응물은 물과 에틸아세테이트를 통해서 분리한 후, 유기층은 소금물로 씻고, 무수황산마그네슘을 통해 잔류하는 물을 건조하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리정제 하여 화학식 35의 화합물 (2.7 mg, 13%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.00 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.99 5.95 (m, 1H), 3.01 2.93 (m, 1H), 2.74 2.65 (m, 2H), 2.33 2.28 (m, 1H).
[실시예 19]
(3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6- 디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 피발레이트 (화학식 36)의 제조
Figure 112017131357114-pat00081
3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 0.066 mmol)과 탄산세슘 (30 mg, 0.099 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, 클로로메틸 피발테이트 (0.014 mL, 0.099 mmol)을 가하고 상온에서 20분간 교반하였다. 반응물은 물을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 씻고, 무수황산나트륨을 통해 잔류하는 물을 건조하고 감암 농축한 후 컬럼크로마토그래피를 통해 분리정제 목적하는 화학식 36의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.8, 0.9Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.82 5.74 (m, 1H), 3.17 2.87 (m, 3H), 2.45 2.32 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
[ 실시예 20]
(3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6- 디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 벤조에이트 (화학식 37)의 제조
Figure 112017131357114-pat00082
클로로메틸 피발테이트 대신에 클로로메틸 벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법과 동일한 방법으로 화학식 37의 화합물을 합성하였다 (17 mg, 63%).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 7.99 (m, 2H), 7.62 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.59 7.52 (m, 1H), 7.46 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J=7.8, 0.9Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 6.19 6.03 (m, 4H), 5.83 5.74 (m, 1H), 3.19 2.85 (m, 3H), 2.45 2.33 (m, 1H).
[실시예 21]
(3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6- 디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 피페리딘-4-카보실레이트 하이드로클로라이드 (화학식 38)의 제조
Figure 112017131357114-pat00083
<21-1> 1단계 반응
클로로메틸 피발테이트 대신에 1-(tert-부틸)-4-(클로로메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법과 동일한 방법으로 화합물을 합성하였다 (16 mg, 51%, 노란고체).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.8, 0.9Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.79 5.70 (m, 1H), 4.01 (d, J=13.4Hz, 2H), 3.17 3.06 (m, 1H), 2.93 (d, J=3.6Hz, 1H), 2.85 (t, J=13.0Hz, 2H), 2.54 2.35 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.74 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
<21-2> 2단계 반응
1단계에서 얻어진 화합물을 디클로메탄에 녹인 후, 4 N HCl 1,4-디옥센 용액을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응물은 농축하여 목적하는 화학식 38의 화합물 (80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.37 7.33 (m, 1H), 6.89 6.81 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 5.78 5.72 (m, 1H), 3.82 3.58 (m, 1H), 3.19 3.01 (m, 3H), 2.99 2.82 (m, 2H), 2.70 2.57 (m, 2H), 2.55 2.29 (m, 2H), 1.89 (d, J=13.3Hz, 2H), 1.75 1.55 (m, 2H).
[실시예 22]
2-((3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6- 디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 ) 1-(tert-부틸) (2R)- 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (화학식 42) 및 (3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 D-프롤리네이트 하이드로클로라이드 (화학식 39)의 제조
Figure 112017131357114-pat00084
<22-1> 1단계 반응
클로로메틸 피발테이트 대신에 1-(tert-부틸)2-(클로로메틸)(R)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법과 동일한 방법으로 화학식 42의 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.80 5.69 (m, 1H), 3.15 2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 1.99 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.84 1.78 (m, 3H).
<22-2> 2단계 반응
1단계에서 얻어진 화합물을 디클로메탄에 녹인 후, 4 N HCl 1,4-디옥센 용액을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응물은 농축하여 목적하는 화학식 39의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.80 5.69 (m, 1H), 3.15 2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J=6.6Hz, 1H), 2.23 1.99 (m, 1H), 1.91 (dd, J=13.5, 7.1Hz, 1H), 1.84 1.78 (m, 3H).
[실시예 23]
(3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6- 디옥소피페리딘 -1-일)메틸 L-이소류시네이트 하이드로클로라이드 (화학식 40)의 제조
Figure 112017131357114-pat00085
<23-1> 1단계 반응
클로로메틸 피발테이트 대신에 (tert-부톡시카르보닐)-D-이소루이신네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법과 동일한 방법으로 화합물을 합성하였다.
<23-2> 2단계 반응
1단계에서 얻어진 화합물을 디클로메탄에 녹인 후, 4 N HCl 1,4-디옥센 용액을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응물은 농축하여 목적하는 화학식 40의 화합물을 얻었다.
[실시예 24]
(3-(5-아미노-4- 옥소벤조[d][1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)-2,6- 디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 부티레이트(화학식 41)의 제조
Figure 112017131357114-pat00086
클로로메틸 피발테이트 대신에 클로로메틸 부티레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법과 동일한 방법으로 화학식 41의 화합물을 합성하였다 (44%, 노란색 고체).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.37 7.31 (m, 1H), 6.89 6.82 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.86 (d, J=2.2Hz, 2H), 5.81 5.71 (m, 1H), 3.16 3.03 (m, 1H), 2.98 2.86 (m, 2H), 2.44 2.33 (m, 1H), 2.29 (t, J=7.4Hz, 2H), 1.71 1.63 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H).
[ 실시예 25]
기타 화합물의 제조
[25-1] 화학식 25의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 25의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 3.08 2.83 (m, 3H), 2.52 2.31 (m, 1H).
[25-2] 화학식 26의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 26의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 5.99 (m, 1H), 3.12 2.85 (m, 3H), 2.54 2.38 (m, 1H).
[25-3] 화학식 27의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 27의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.29 5.87 (m, 1H), 3.33-2.71 (m, 3H), 2.52 2.31 (m, 1H).
[25-4] 화학식 28의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 28의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 7.10 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.02 2.79 (m, 3H), 2.39 2.32 (m, 1H).
[25-5] 화학식 29의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 29의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50(s, 1H), 11.23(s, 1H), 8.33(dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.03 5.97 (m, 1H), 3.03 2.90 (m, 1H), 2.75 2.60 (m, 2H), 2.34 2.25 (m, 1H).
[25-6] 화학식 30의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 30의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 7.17 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.96 2.88 (m, 1H), 2.73 2.67 (m, 1H), 2.63 2.58 (m, 1H), 2.01 1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
[25-7] 화학식 32의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 32의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.82 5.79 (m, 1H), 3.02 2.93 (m, 2H), 2.87 2.79 (m, 1H), 2.42 2.37 (m, 1H).
[25-8] 화학식 33의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 33의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.84 5.81 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.00 2.91 (m, 2H), 2.84 2.77 (m, 1H), 2.39 2.34 (m, 1H).
[25-9] 화학식 34의 화합물의 제조
실시예 14의 제조방법에 따라서 화학식 34의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 7.99 (m, 3H), 7.73 7.61 (m, 3H), 6.17 6.11 (m, 1H), 3.02 2.94 (m, 1H), 2.77 2.67 (m, 2H), 2.37 2.30 (m, 1H).
[25-10] 화학식 43의 화합물의 제조
실시예 7의 제조방법에 따라서 화학식 34의 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.30 7.28 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 3.02 2.79 (m, 3H), 2.39 2.32 (m, 1H).
[시험예 1]
CRBN에 대한 기질 단백질 분해활성 평가
본 발명의 화합물이 CRBN (celebron)에 특이적으로 결합하여 CRBN의 기능을 저해할 수 있는지 확인하기 위하여 탈리도마이드 및 이의 유사체와 결합시 CRBN 단백질에 의해서 분해되는 Ikaros/Aiolos 단백질(Nat Struct Mol Biol. 2014 Sep;21(9):803-9)의 분해 활성에 본 화합물이 미치는 영향을 조사하였다.
양성대조군으로 CRBN에 결합하여 기능을 저해하는 포말리도마이드 (pomalidomide)를 사용하였다.
본 발명에 따른 화합물의 Ikaros/Aiolos 단백질의 분해활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
OCI-LY3 세포를 12 well plate에 5 X 105세포를 분주 (seeding)한 다음, 각 화합물을 정해진 농도만큼 각 well에 처리하였다. 6시간 또는 24시간 후에 TBSN buffer를 이용해서 cell lysate을 모았다. Ikaros/Aiolos 단백질 분해활성은 Aiolos 단백질에 대한 항체를 이용하여 웨스턴 블롯 (Western blot)으로 평가하였고, 이를 위하여 4-15% gradient gel의 각 well 에 동일한 양의 단백질을 로딩한 다음 전기영동 후 PVDF 멤브레인으로 단백질을 트랜스퍼 하고, 각 단백질에 대한 1차 항체로 결합시켰다. 이후 HRP가 부착된 2차 항체를 결합시키고, HRP substrate를 이용해서 현상하였다.
그 결과, 도 1에서 보듯이, 음성 대조군인 DMSO를 처리한 군에 비해서 본 발명의 화합물을 처리한 경우 농도 의존적으로 Ikaros/Aiolos 단백질의 분해가 이루어짐을 알 수 있었으며, 양성 대조군인 포말리도마이드와 비슷한 경향을 보였다.
[시험예 2]
세포독성 실험
본 발명의 화합물의 암세포에 미치는 영향을 확인하기 위하여 다음과 같이 세포독성 실험을 수행하였다.
세포주 NCI-929를 96 well에 각 웰당 10,000개의 세포가 분주되도록 나눈 다음에 각 화합물을 미리 정해진 농도별로 처리하였다. 72시간 후에 WST-1 reagent를 넣고 1시간 뒤에 450nm에서 spectramax 스펙트로메터 (spectrophotometer)를 이용하여 흡광도를 측정하여 세포의 사멸정도를 측정하였다. 측정된 값을 이용하여 IC50는 graphpad prism 프로그램을 이용해서 산출하였다.
그 결과, 표 1에서 보듯이 본 발명의 화합물들이 종양세포인 NCI-H929에서 충분한 세포독성을 가지는 것을 알 수 있었다.
화합물 세포독성활성 화합물 세포독성활성
화학식7의 화합물 A 화학식26의 화합물 C
화학식8의 화합물 D 화학식27의 화합물 C
화학식9의 화합물 C 화학식28의 화합물 D
화학식10의 화합물 D 화학식29의 화합물 C
화학식11의 화합물 B 화학식30의 화합물 C
화학식12의 화합물 D 화학식31의 화합물 D
화학식13의 화합물 D 화학식54의 화합물 D
화학식14의 화합물 D 화학식55의 화합물 D
화학식15의 화합물 D 화학식56의 화합물 C
화학식16의 화합물 D 화학식35의 화합물 A
화학식17의 화합물 D 화학식36의 화합물 A
화학식18의 화합물 D 화학식37의 화합물 A
화학식19의 화합물 D 화학식38의 화합물 A
화학식20의 화합물 D 화학식39의 화합물 A
화학식21의 화합물 C 화학식40의 화합물 A
화학식22의 화합물 D 화학식41의 화합물 A
화학식23의 화합물 C 화학식42의 화합물 D
화학식24의 화합물 ND. 화학식43의 화합물 C
화학식25의 화합물 ND.
* IC50 값- A : < 1 μM, B : 1-10 μM, C : 10-50 μM, D : >50 μM, ND. : 미확인
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CRBN 단백질과 특이적으로 결합하며, 이의 기능에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CRBN 단백질의 작용에 의한 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112019026482714-pat00087

    (상기 식에서,
    X는 모두 질소(N)이며,
    R1은 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노(CN), 아미노, 니트로, -NR5R6, -NH(CO)R7, -N(SO2)R7, -N(C=O)NR7, -CONR5R6, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -CHR5R6, -CHR5NR6R7, -P(O)(OR5)R6, -P(O)R5R6, -OP(O)(OR5)R6, -OP(O)R5R6, -CF3, -NR5SO2NR5R6, -NR5CONR5R6, -CONR5COR6, -NR5C(=N-CN)NR5R6, -C(=N-CN)NR5R6, -NR5C(=N-CN)R6, -NR5C(=C-NO2)NR5R6, -SO2NR5COR6, -CO2R5, -C(C=N-OR5)R6, -CR5=CR5R6, -CCR5, -S(C=O)(C=N-R5)R6, -SF5, -OCF3, -COOH, -NHCOR5, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 3-10 원자 헤테로사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 3-10 원자 헤테로사이클로알케닐, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴-C1-C6 알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 6-14 원자의 헤테로아릴이며,
    R3는 수소, 중수소 (deuterium), 또는 C1-C4 알킬이며,
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C14 아릴-C1-C6 아킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬,
    Figure 112019026482714-pat00093
    ,
    Figure 112019026482714-pat00094
    ,
    Figure 112019026482714-pat00095
    ,
    Figure 112019026482714-pat00096
    ,
    Figure 112019026482714-pat00097
    ,
    Figure 112019026482714-pat00098
    , 또는
    Figure 112019026482714-pat00099
    이며,
    R5, R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C14 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 6-14 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 3-10 원자 헤테로사이클릴이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 시아노(CN), 아미노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 3 내지 10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 3 내지 10원자 헤테로사이클로알킬, 3 내지 10원자 사이클로알케닐, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 3 내지 10원자 헤테로사이클로알케닐, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴-C1-C6 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자를 하나이상 포함하는 C6-C14 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -CN, -NO2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3, 또는 -NHCOC6H5, 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R4는 -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCOC6H5, -CH2OCOC5H10N, -CH2OCOC4H8N, -CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCOCH2CH2CH3 또는 -CH2OCOC4H7NBoc인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-브로모-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-아이오도-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(8-브로모-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-카보나이트릴,
    3-(5-아이오도-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일)아세트아마이드,
    3-(8-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(8-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)아세트아마이드,
    3-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(7-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(6-니트로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(7-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온,
    3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디하이드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-카르복실산,
    3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온,
    3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-카르복사미드,
    3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-N-메틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-카르복사미드,
    N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일)벤즈아미드
    3-(5-히드록시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
    (3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트
    (3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 벤조에이트
    (3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-4-카보실레이트 하이드로클로라이드
    (3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 D-프롤리네이트 하이드로클로라이드
    (3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 L-이소류시네이트 하이드로클로라이드
    (3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 부티레이트 및
    2-((3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸) 1-(tert-부틸) (2R)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
    3-(6-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-다이온으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. (a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 NaNO2와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112017131357114-pat00088

    [화학식 3]
    Figure 112017131357114-pat00089

    [화학식 4]
    Figure 112017131357114-pat00090

    [화학식 5]
    Figure 112017131357114-pat00091

    (상기 식에서,
    R1 또는 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -CN, -NO2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCH3, -NHCOCH3, -COOH, -CONH2, -CONHCH3 또는 -NHCOC6H5일 수 있다.)
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 나병, 만성 이식편대숙주병, 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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