JP5843861B2 - Axl阻害剤としての薬学的に活性な化合物 - Google Patents
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Description
関係している(Gjerdrumら、2010年;Sawabuら、2007年;Greenら、2006年;Shiehら、2005年;Sunら、2003年)。
本発明の好ましい実施形態では、Axl受容体チロシンキナーゼ誘導性疾患は、Axl受容体チロシンキナーゼの受容体過剰発現および/または機能亢進、例えば、正常組織よりも高い自己リン酸化と関係している。これらの疾患は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、扁平上皮癌、白血病、骨肉腫、黒色腫、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫から選択され得る。特に好ましい実施形態では、これらの疾患は、乳癌、膠芽細胞腫、腎癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、および、黒色腫から選択される。また、これらの化合物は、その他の過剰増殖性疾患、特に良性前立腺肥大等の良性過剰増殖性疾患の予防および/または治療にも好適である。
慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫、直腸癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍(gist)、胃腸間質細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣外胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍(膵臓内分泌)、カポシ肉腫、腎細胞癌、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ
腫、(皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、マクログロブリン血症、骨および骨肉腫の悪性線維性組織球症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、眼内黒色腫(眼)、メルケル細胞癌腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍形成、骨髄性白血病、ミエロイド白血病、骨髄腫(多発性)、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、経口癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣外胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、松果体芽腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、移行上皮癌、気道癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫、カポシ肉腫、子宮肉腫、非黒色腫皮膚癌、黒色腫皮膚癌、皮膚癌腫、小細胞肺癌、
小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、扁平上皮性頸部癌、胃癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛腫瘍、妊娠性癌、尿管および腎盂癌、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症およびウイルムス腫瘍が挙げられる。
直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉症、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、非ホジキンリンパ腫、希突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、膵臓癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌腫、網膜芽細胞腫、膣癌、甲状腺癌腫、シュネーベルガー病、食道癌、棘細胞腫、T細胞リンパ腫(菌状息肉腫)、胸腺腫、管癌腫、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器系腫瘍、尿路上皮癌腫、外陰癌、疣贅所見(wart appearance)、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウイルムス腫瘍、子宮頸癌腫および舌癌から選択される。
される。
シクロ−C3H5、−CH2−シクロ−C3H5、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C
2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、
−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、
−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、
−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=
CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−C≡C−CH(CH3)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−C≡C−C(CH3)3、
−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3、−R21、−R35、−R36から選択され;
−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、
−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH
3)=CH−CH(CH3)2、
−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−C≡C−CH(CH3)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−C≡C−C(CH3)3、−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3、−O−R89を表し;
2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、
−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(
CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、
−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−C≡C−CH(CH3)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−C≡C−C(CH3)3、−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3、−O−R90、−O−R110、−O−R111を表し、式中、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC1−6アルコキシ基は、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iで一置換または多置換され;
C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、
−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、
−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=
CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、
−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−C≡C−CH(CH3)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−C≡C−C(CH3)3、−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3、シクロ−C3H5、−Ph、−O−R97、−R98、−R99、
(i)−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、NH2;
(ii)−R100、−R101、−R102、−O−R102、−R103、−O−R103、−R136、式中、R100で表されるC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC1−6アルコキシ基、ならびにR136で表されるエーテル基は、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−R104、−R105、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17、−SOm−R16R17、−CR16R17H、−NR16R17で一置換または多置換される;
(iii)−R113、式中、R113で表される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系は、任意に−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−NO2、−NH2、−C2H4−N(CH3)2、−CN、−CF3、=O、−R16、−R17、−R106、−O−R107、−R108、−R109、飽和または不飽和の3〜8員炭素環または複素環基で一置換または多置換され;式中、R106で表されるC1−6アルキル基、R108で表されるC1−6アルケニル基、R109で表されるC2−6アルキニル基、−O−R107で表されるC1−6アルコキシ基は、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−R104、−R105、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17、−SOm−R16R17、−CR16R17H、−NR16R17で一置換または多置換される;
1、−CF3、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−Ph、−CH2−Phを表し;
32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−X−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−X−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34−XHを表し;
−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−YH、−Y−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−Y−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−Y−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−Y−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−Y−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−Y−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51−YHを表し;
0−CR61R62R58、−CR59R60−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64−CR65R66R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64−CR66R67R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17−CR65R66R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17−CR65R66−CR67R68R69、
−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17−CR67R68R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17−CR65R66−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR16R17−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR16R17R58を表し;
−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H
6−C(CH3)=CH2、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、
−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、
−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2を表し;
−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)
2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3を表し;
位置は、本化合物の活性に必須である。窒素原子はカルボニル基のβ位にあり、且つ最も好ましくは芳香族である環Dは付着したカルボニル基と共役系を形成するか、または、少なくともβ位の環窒素がα炭素原子および付着したカルボニル基とともに共役系を形成することが重要である。
次式(SAR)
必要があることを示している。その上、環Dは炭素原子を介してアミド基に結合されると有利であると考えられる。アミド基の窒素原子は、アルキルおよび置換アルキル残基で置換されてもよい。その上、芳香族5員複素環は、本明細書にて開示された用途に活性化合物を提供するために、特定の置換基を有する必要がある。前記特定の置換パターンは、置換基R13が、水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、エチル等の小さい基に限定されることを必要とし、さもなければ、活性は低下する。さらに、式(SAR)にて示されているように、置換フェニル基等の大きい基が、R14として、環窒素原子の隣の原子に付着していると有利であると考えられる。
加えて、アミド基に付着した環Dの環炭素原子の隣の位置にある置換基R12が活性を高めると考えられる。置換基R12としては、短い炭素鎖ならびに長い炭素鎖、短いまたは長いアルコキシ基、エーテルまたはポリエーテル残基またはアミンが好適であると考えられる。従って、小さい置換基R13と、環状置換基R14と、置換基R12としての小さいまたは長い炭素鎖とを有する芳香族窒素含有5員環を置換基Dとして有する化合物が、酵素の活性側に完全に適合すると考えられる。R12は、任意に酸素(エーテル類)および/または窒素(アミン類)および/または飽和または不飽和の炭素環または複素環等の環状構造を含有する。加えて、AおよびBが炭素原子であるか窒素原子であるかは、活性にとって重要ではない。また、置換基R7、R8、R5、R6、R2、R1は、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ等の小さい基であるか否かも重要ではないと思われ、置換基R2およびR3は、広い範囲で修飾可能である。残基R2およびR3の種類は活性にとって重要ではないため、R2およびR3は、水素や、メチルまたはメトキシ等の小さい基、ならびに任意に水素、窒素、または飽和、不飽和の炭素環または複素環を含有する炭素鎖を有する長い残基であり得る。
−O−R18、−O−CR73R74−R18、−O−CR73R74−CR75R76−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−CR79R80−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−CR79R80−CR81R82−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−CR79R80−CR81R82−CR83R84−R18、
I、−CH3、−CF3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3を表し;
O、−R16、−R17、−R106、−O−R107、−R108、−R109で一置換または多置換され、式中、置換基R16、R17、R100、R101、R102、R103、R106、R107、R108、R109、R113、およびR136は、本明細書にて開示された意味を有する。
−CR23R24−X−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−X−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−X−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−X−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28
−CR29R30−CR31R32−X−CR33R34R22を表し;Xは、−O−、−CO−、−O−CO−を表し、R22〜R34は、相互に独立して、−H、−F、−Cl、−CH3、−CF3、−C2H5、−C3H7を表す。
−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7を表し、
R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR16R17R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR16R17R58、−CR58R59R60、−CR59R60−CR61R62R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58を表し、
H(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−Ph、−CH2−Ph、−OCH3、−OCF3、−OC2H5、−OC3H7、−OCH(CH3)2、−OC4H9、−OCH2−CH(CH3)2、−OCH(CH3)−C2H5、−OC(CH3)3、−OC5H11、−OCH2−C(CH3)3、−OCH(C2H5)2、−OC2H4−CH(CH3)2、−OC6H13、−OPh、−OCH2−Ph、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、
(CH3)2、−C4H9、−Ph、−CH2−Phを表し、
式(I)の化合物の調製方法をスキーム1に示す。ピリジンのような塩基の存在下で、および任意にDCM(ジクロロメタン)のような不活性溶媒中で、酸塩化物1とアニリン2を反応させる。酸塩化物1の多くは市販されている。また、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを試薬として使用し、標準的な手順で市販のカルボン酸から酸塩化物1を調製することもできる。代替的に、HBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)またはHATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)を使用するなど、標準的な手順で、カルボン酸をアニリン2と直接結合して、式(I)の化合物を得ることができる。
許容可能なそれらの塩を有効成分として含有する。
分野で周知のようにマトリックスまたはリザーバ型経皮パッチに含まれてもよい。
ム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびD,L−ロイシン等のその他の水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は、顆粒の表面に存在する必要があるため、圧縮前の最後の工程で通常添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%、およびより好ましくは組成物の約0.3〜約1.5重量%であり得る。
化合物の合成:
以下の化学作用および実施例の説明で使用される略称:
ACN(アセトニトリル);br(ブロード);CDCl3(重水素化クロロホルム);cHex(シクロヘキサン);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ−イソ−プロピルエチルアミン);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq.(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(エチルアセテート);EtOH(エタノール);HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HCl(塩酸);HOAc(酢酸);H2O(水);K2CO3(炭酸カリウム);KOH(水酸化カリウム);MeOH(メタノール);MS(質量分析);NaHCO3(炭酸水素ナトリウム);NH3(アンモニア);NH4Cl(塩化アンモニウム);NMR(核磁気共鳴);Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体;iPrOH(イソプロパノール);RT(室温);sat.aq.(飽和水性);SiO2(シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン)。
実施例1:
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1,5−ジメチル−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(A3)
工程1:4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6,7−ジメトキシ−キノリン(A1)
乾燥したDMF(10mL)中に6,7−ジメトキシキノリン−4−オール(1.4g、6.8mmol、1.0eq.)と、3,4−ジフルオロ−ニトロベンゼン(1.44g、8.84mmol、1.3eq.)と、炭酸セシウム(3.6g、10.9mmol、1.6eq.)を含む混合物を、電子レンジにて50℃で1時間加熱した。RTまで冷却した後、水で混合物を希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0〜5:1)によって精製し、所望の生成物A1(909mg、2.64mmol、38.8%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ4.04(s、3H)、4.06(s、3H)、6.55(d、J=5.2Hz、1H)、7.34(dd、J=7.8Hz、J=8.8Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.46(s、1H)、8.13(m、1H)、8.19(dd、J=9.8Hz、J=2.5Hz、1H)、8.58(d、J=5.2Hz、1H)。MS(ES)C17H13FN2O5必要量:344、検出量:34
5(M+H)+。さらに、異性体(941mg、2.74mmol、40.2%)が黄色固体として分離された。MS(ES)C17H13FN2O5必要量:344、検出量:345(M+H)+。
MeOH(50mL)中にA1(230mg、0.67mmol、1.0eq.)を含む懸濁液に、Pd/C(10%w/w、23mg)およびaq.HCl−溶液(1N、1.34mL、2.0eq.)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(1atm)にてRTで48時間攪拌した。懸濁液をCelite(登録商標)パッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をIsolute(登録商標)SPEカラムSCXを使用して精製し、MeOH溶液である反応混合物を充填してから、MeOH中2NのNH3により所望の化合物を溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、白色固体として表題化合物A2を分離した(200mg、0.64mmol、95%)。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.92(s、6H)、4.97(br s、2H)、6.38(d、J=5.3Hz、1H)、6.45(dd、J=2.4Hz、J=8.5Hz、1H)、6.53(dd、J=2.4Hz、J=13.2Hz、1H)、7.05(t、J=9.0Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.49(s、1H)、8.44(d、J=5.3Hz、1H)。MS(ES)C17H15FN2O3必要量:314、検出量:315(M+H)+。
乾燥したDCM(2.5mL)と乾燥したピリジン(2.5mL)中にA2(100mg、0.31mmol、1.0eq.)を含む溶液に、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−塩化カルボニル(56mg、0.38mmol、1.2eq.)を添加し、反応混合物をRTにて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。H2O(0.1%TFA)およびMeOH(0.1%TFA)を溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物A3(61.8mg、36%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ2.30(s、3H)、3.83(s、3H)、4.00(s、6H)、6.57(s、1H)、6.87(d、J=6.9Hz、1H)、7.51(m、2H)、7.69(s、1H)、7.84(d、J=7.8Hz、1H)、8.11(dd、J=2.3Hz、J=13.5Hz、1H)、8.74(d、J=6.3Hz、1H)、10.43(s、1H)。MS(ES)C23H21FN4O4必要量:436、検出量:437(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−メチル−イミダゾール−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(B1)
SOCl2(10mL)中1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(126mg、1mmol、1.0eq.)を還流下で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗生成物を分解し、減圧下で再び蒸発させた。得られた固体を乾燥したDCM(2mL)と乾燥したピリジン(2mL)中に溶解させ、4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−アニリン(A2)(376mg、1.2mmol、1.2eq.)を添加した。反応混合物を一晩RTで攪拌した。溶媒を真空中で除去した。H2O(0.1%TFA)およびMeOH(0.1%TFA)を溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物B1(33mg、0.06mmol、6%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.99(s、3H)、4.02(s、3H)、4.03(s、3H)、6.94(d、J=6.5Hz、1H)、7.12(d、J=1.0Hz、1H)、7.48(d、J=1.0Hz、1H)、7.55(t、J=9.0Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.73(s、1H)、7.87(d、J=9.0Hz、1H)、8.13(dd、J=2.4Hz、J=13.3Hz、1H)、8.79(d、J=6.5Hz、1H)、10.81(s、1H)。MS(ES)C22H19FN4O4必要量:422、検出量:423(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−プロピル−ピラゾール−3−カルボキサミド(C1)
調製例11に報告されている基本手順に従って、A2および1−プロピルピラゾール−3−カルボン酸からC1を調製した。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物C1(46mg、0.10mmol、17%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ0.85(t、J=7.3Hz、3H)、1.86(sext.、J=7.3Hz、2H)、3.94(s、6H)、4.18(t、J=7.3Hz、2H)、6.45(d、J=5.1Hz、1H)、6.79(d、J=2.3Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.42(t、J=9.0Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.78(d、J=9.0Hz、1H)、7.90(d、J=2.3Hz、1H)、8.05(dd、J=13.4Hz、J=2.3Hz、1H)、8.46(d、J=5.2Hz、1H)、10.34(s、1H)。MS(ES)C24H23FN4O4必要量:450、検出量:451(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(D5)
工程1:エチル 1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピラゾール−3−カルボキシレート(D1)
0℃のDCM/HOAc(1/1、180mL、0.5M)中に4−フルオロアニリン(10g、90.0mmol、1.0eq.)を含む溶液に、予冷した濃縮硫酸濃硫酸(40mL)中に亜硝酸ナトリウム(9.02g、108mmol、1.2eq.)を含む溶液を滴加した。0℃で30分間撹拌した後、HOAc(60mL)およびH2O(120mL)中にエチル 4−クロロアセトアセテート(14.6mL、17.8g、108mmol、1.2eq.)を含む混合物を5分以内で添加した。0℃でさらに15分後、H2O(210mL)中に酢酸ナトリウム(100g、1.219mol、13.5eq.)を含む溶液をゆっくりと添加した。この混合物を0℃で30分間、およびRTで1時間攪拌した。DCM(200mL)を添加し、有機相を分離した。DCM(3×100mL)で水層を抽出した。混合した有機相を水、リン酸緩衝液、および引き続いてブラインで洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物エチル 4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)アゾ−3−オキソ−ブタノエートをオレンジ色固体として得た。MS(ES)C12H12ClFN2O3必要量:286、検出量:287(M+H)+および309(M+Na)+。
乾燥したDMF(100mL)中にD1(9.6g、38mmol、1.0eq.)とK2CO3(6.8g、50mmol、1.3eq.)を含む混合物に、ヨードエタン(4.0mL、7.8g、50mmol、1.3eq.)をRTにて添加した。RTにて72時間攪拌後、混合物を0℃まで冷却した。MeOH(5mL)を添加し、混合物をDCM(200mL)で希釈し、水とリン酸緩衝液で洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、生成物D2を褐色固体として得た。生成物D2は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES)C14H15FN2O3必要量:278、検出量:279(M+H)+。
D2(38mmol、1.0eq.)と、EtOH(152mL)中KOH水溶液(3M、190mmol、5.0eq.)を、50℃にて45分間加熱した。この混合物をRTまで冷却し、DCMと水で希釈した。水相をDCMで2回洗浄した。HCL水溶液(1N)で水相をpH=1まで酸性化し、EtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒除去により、生成物D3を褐色固体として得た(2工程で8.88g、93%)。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.34(t、J=7.0Hz、3H)、4.02(q、J=7.0Hz、2H)、7.37(dd、J=J=9.0Hz、2H)、7.87(dd、J=9.0Hz、J=4.6Hz、2H)、8.38(s、1H)、12.68(br s、1H)。MS(ES)C12H11FN2O3必要量:250、検出量:251(M+H)+およ
び273(M+Na)+。
D3(43mg、0.17mmol、1.0eq.)を、塩化チオニル(1mL)中で67℃にて4時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗材料を分解し、減圧下で再び蒸発させ、D4を得た。粗材料を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
酸塩化物D4(0.17mmol、1.0eq.)を0℃にて乾燥したピリジン(1.5mL)中で溶解させ、A2(34mg、0.11mmol、0.65eq.)を添加した。RTに達するまで一晩反応させた。混合物をEtOAcで希釈し、KOH水溶液(0.5N)で2回、飽和NH4Cl水溶液で2回、最後にブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0〜10:1)によって精製し、所望の生成物D5(2工程で31mg、52%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.38(t、J=7.0Hz、3H)、3.94(s、6H)、4.09(q、J=7.0Hz、2H)、6.48(d、J=5.3Hz、1H)、7.43(m、4H)、7.53(s、1H)、7.70(d、J=9.4Hz、1H)、8.01(m、3H)、8.47(m、2H)、10.17(s、1H)。MS(ES)C29H24F2N4O5必要量:546、検出量:547(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(E4)
工程1:エチル 1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキシレート(E1)
アルキル化のためにヨウ化メチルを使用して、調製例16工程2に報告されている基本手順に従って、D1からE1を調製した。MS(ES)C13H13FN2O3必要量:264、検出量:265(M+H)+および287(M+Na)+。
THF/H20(1/1、30mL)中、E1(2mmol、1.0eq.)及びKOH(6mmol、3.0eq.)を、60℃にて2時間加熱した。この混合物をRTまで冷却し、次にHCL水溶液(1N)でpH=1まで酸性化した。水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒除去により、生成物E2を黄色固体として得た(450mg、95%)。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.80(s、3H)、7.37(dd、J=J=9.0Hz、2H)、7.87(dd、J=9.0Hz、J=4.7Hz、2H)、8.40(s、1H)、12.72(br s、1H)。MS(ES)C11H9FN2O3必要量:236、検出量:237(M+H)+。
E2(100mg、0.42mmol、1.0eq.)を、塩化チオニル(1mL)中で4時間、還流下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗材料を分解し、減圧下で再び蒸発させ、E3を得た。粗材料を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
酸塩化物E3(0.42mmol、1.0eq.)をRTにて乾燥したピリジン(2mL)中で溶解させ、A2(133mg、0.42mmol、1.0eq.)を添加した。反応液を一晩RTで攪拌した。メタノール(0.1mL)を添加後、減圧下で反応混合物を濃縮した。H2O(0.1%TFA)およびMeOH(0.1%TFA)を溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物E4(36mg、0.13mmol、13%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.88(s、3H)、4.04(s、3H)、4.05(s、3H)、6.85(s、1H)、6.96(d、J=6.4Hz、1H)、7.43(dd、J=J=9.0Hz、2H)、7.57(s、1H)、7.59(t、J=9.1Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.81(d、J=9.1Hz、1H)、8.02(dd、J=9.0Hz、J=4.8Hz、2H)、8.12(dd、J=13.3Hz、J=2.4Hz、1H)、8.52(s、1H)、8.81(d、J=6.5Hz、1H)、10.30(s、1H)。MS(ES)C29H22F2N4O5必要量:532、検出量:533(M+H)+。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(F4)
工程1:エチル 4−(シクロプロピルメトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキシレート(F1)
アルキル化のために(ブロモメチル)シクロプロパンを使用して、調製例16工程2に報告されている基本手順に従って、D1からF1を調製した。MS(ES)C16H17FN2O3必要量:304、検出量:305(M+H)+および327(M+Na)+。
調製例16工程3に報告されている基本手順に従って、F1からF2を調製した。1H
NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ0.32(dt、J=5.0Hz、J=5.0Hz、2H)、0.57(dt、J=8.0Hz、J=5.0Hz、2H)、1.27(m、1H)、3.81(d、J=7.0Hz、2H)、7.36(t、J=8.9Hz、2H)、7.86(dd、J=8.9Hz、J=4.7Hz、2H)、8.37(s、1H)、12.69(br s、1H)。MS(ES)C14H13FN2O3必要量:276、検出量:277(M+H)+および299(M+Na)+。
調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、F2からF3を調製した。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、F3からF4を調製した。1H
NMR(400MHz、CD3OD、300K)δ0.46(m、2H)、0.70(m、2H)、1.43(m、1H)、4.00(d、J=7.2Hz、1H)、4.05(s、3H)、4.06(s、3H)、6.75(d、J=5.5Hz、1H)、7.25(t、J=8.8Hz、2H)、7.40(s、1H)、7.44(t、J=8.8Hz、2H)、7.59(m、1H)、7.73(s、1H)、7.89(m、3H)、8.04(dd、J=12.6Hz、J=2.3Hz、1H)、8.18(s、1H)、8.55(m、1H)。MS(ES)C31H26F2N4O5必要量:572、検出量:573(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(G2)
工程1:4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボニルクロライド(G1)
調製例16工程2〜4に報告されている基本手順に従って、D1からG1を調製した。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、G1からG2を調製した。1H
NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ2.45(s、6H)、2.95(t、J=5.2Hz、2H)、3.96(s、6H)、4.25(t、J=5.2Hz、2H)、6.49(d、J=5.3Hz、1H)、7.43(m、3H)、7.48(t、J=9.2Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.71(d、J=9.2Hz、1H)、8.00(m、3H)、8.49(d、J=5.1Hz、1H)、8.59(s、1H)、10.27(s、1H)。MS(ES)C31H29F2N5O5必要量:589、検出量:590(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(H2)
工程1:4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボニルクロライド(H1)
調製例16工程2〜4に報告されている基本手順に従って、D1からH1を調製した。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、H1からH2を調製した。MS(ES)C32H31F2N5O5必要量:603、検出量:604(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド(I3)
工程1:1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボン酸(I1)
調製例16工程2および3に報告されている基本手順に従って、D1からI1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.29(d、J=6.0Hz、6H)、4.34(sept、J=6.0Hz、1H)、7.37(t、J=8.8Hz、2H)、7.88(dd、J=8.8Hz、J=4.7Hz、2H)、8.39(s、1H)、12.63(br s、1H)。MS(ES)C13H13FN2O3必要量:264、検出量:265(M+H)+。
調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、I1からI2を調製した。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、I2からI3を調製した。1H
NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.34(d、J=6.1Hz、6H)、3.94(s、6H)、4.43(sept.、J=6.1Hz、1H)、6.47(d、J=5.2Hz、1H)、7.42(m、4H)、7.53(s、1H)、7.68(d、J=9.1Hz、1H)、8.02(m、3H)、8.48(m、2H)、10.15(s、1H)。MS(ES)C30H26F2N4O5必要量:560、検出量:561(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(J5)
工程1:エチル 1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピラゾール−3−カルボキシレート(J1)
調製例16工程1に報告されている基本手順に従って、J1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.26(t、J=7.1Hz、3H)、2.16(s、3H)、4.25(q、J=7.1Hz、2H)、7.15(ddd、J=8.5Hz、J=J=3.0Hz、1H)、7.26(dd、J=9.6Hz、J=3.0Hz、1H)、7.39(dd、J=8.5Hz、J=5.5Hz、1H)、7.60(s、1H)。MS(ES)C13H13FN2O3必要量:264、検出量:265(M+H)+および287(M+Na)+。
アルキル化のためにヨードエタンを使用して、調製例16工程2に報告されている基本手順に従って、J1からJ2を調製した。MS(ES)C15H17FN2O3必要量:292、検出量:293(M+H)+および315(M+Na)+。
調製例16工程3に報告されている基本手順に従って、J2からJ3を調製した。MS(ES)C13H13FN2O3必要量:264、検出量:265(M+H)+。
調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、J3からJ4を調製した。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J5を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.38(t、J=7.0Hz、3H)、2.26(s、3H)、4.02(s、3H)、4.03(s、3H)、4.07(q、J=7.0Hz、2H)、6.89(d、J=6.4Hz、1H)、7.23(dt、J=8.5Hz、J=3.0Hz、1H)、7.33(dd、J=9.9Hz、J=3.0Hz、1H)、7.53(m、3H)、7.72(s、1H)、7.78(d、J=9.2Hz、1H)、8.05(s、1H)、8.11(dd、J=13.3Hz、J=2.6Hz、1H)、8.77(d、J=6.4Hz、1H)、10.24(s、1H)。MS(ES)C30H26F2N4O5必要量:560、検出量:561(M+H)+。
1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド(K3)
工程1:1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−エトキシ−ピラゾール−3−カルボン酸(K1)
調製例16工程1〜3に報告されている基本手順に従って、K1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.31(t、J=7.0Hz、3H)、3.96(q、J=7.0Hz、2H)、7.40(m、1H)、7.66(dd、J=8.9Hz、J=5.6Hz、1H)、7.72(dd、J=8.5Hz、J=2.8Hz、1H)、7.98(s、1H)、12.64(br s、1H)。MS(ES)C12H10ClFN2O3必要量:284、検出量:285(M+H)+および307(M+Na)+。
調製例16工程4に報告されている基本手順に従って、K1からK2を調製した。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、K3を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.56(t、J=6.9Hz、3H)、4.05(s、3H)、4.07(s、3H)、4.18(q、J=6.9Hz、2H)、6.45(d、J=5.3Hz、1H)、7.14(ddd、J=10.0Hz、J=7.4Hz、J=2.7Hz、1H)、7.23(t、J=8.8Hz、1H)、7.29(dd、J=8.0Hz、J=2.7Hz、1H)、7.38(d、J=8.8Hz、1H)、7.45(s,1H)、7.55(s、1H)、7.59(s、1H)、7.62(dd、J=8.8Hz、J=5.3Hz、1H)、7.91(dd、J=12.1Hz、J=2.7Hz、1H)、8.50(d、J=5.3Hz、1H)、8.90(s、1H)。MS(ES)C29H23ClF2N4O5必要量:580、検出量:581(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(L2)
工程1:(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)アニリン(L1)
調製例1工程1〜2に報告されている基本手順に従って、6,7−ジメトキシキノリン−4−オールおよび4−フルオロ−ニトロベンゼンからL1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.91(s、3H)、3.92(s、3H)、5.16(br s、2H)、6.36(d、J=5.3Hz、1H)、6.65(d、J=8.8Hz、2H)、6.91(d、J=8.8Hz、2H)、7.34(s、1H)、7.49(s、1H)、8.41(d、J=5.3Hz、1H)。MS(ES)C17H16N2O3必要量:296、検出量:297(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、L1およびD4からL2を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.38(t、J=7.0Hz、3H)、3.93(s、3H)、3.94(s、3H)、4.10(q、J=7.0Hz、2H)、6.51(d、J=5.4Hz、1H)、7.28(d、J=9.1Hz、2H)、7.39(m、3H)、7.53(s、1H)、7.91(d、J=9.1Hz、2H)、7.98(m、2H)、8.47(s、1H)、8.49(d、J=5.4Hz、1H)、9.98(s、1H)。MS(ES)C29H25FN4O5必要量:528、検出量:529(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチル−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(M2)
工程1:4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチル−アニリ
ン(M1)
調製例1工程1〜2に報告されている基本手順に従って、6,7−ジメトキシキノリン−4−オールおよび1−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼンからM1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.93(s、3H)、3.92(s、6H)、5.06(br s、2H)、6.24(d、J=5.2Hz、1H)、6.48(dd、J=8.4Hz、J=2.5Hz、1H)、6.53(d、J=2.5Hz、1H)、6.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.53(s、1H)、8.40(d、J=5.2Hz、1H)。MS(ES)C19H19N2O3必要量:310、検出量:311(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、M1およびD4からM2を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.38(t、J=7.0Hz、3H)、2.11(s、3H)、3.94(s、3H)、3.95(s、3H)、4.10(q、J=7.0Hz、2H)、6.30(d、J=5.2Hz、1H)、7.18(d、J=8.7Hz、1H)、7.39(m、3H)、7.57(s、1H)、7.74(dd、J=8.7Hz、J=2.4Hz、1H)、7.83(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(m、2H)、8.44(d、J=5.2Hz、1H)、8.47(s、1H)、9.90(s、1H)。MS(ES)C30H27FN4O5必要量:542、検出量:543(M+H)+。
N−[3−クロロ−4−[(6,7−ミメトキシ−4キノリル)オキシ]フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(N2)
工程1:3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(N1)
調製例1工程1〜2に報告されている基本手順に従って、6,7−ジメトキシキノリン−4−オールおよび2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼンからN1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.92(s、6H)、5.45(br s、2H)、6.28(d、J=5.3Hz、1H)、6.61(dd、J=8.7Hz、J=2.6Hz、1H)、6.78(d、J=2.6Hz、1H)、7.07(d、J=8.7Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.50(s、1H)、8.42(d、J=5.3Hz、1H)。MS(ES)C17H15ClN2O3必要量:330、検出量:331(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、N1およびD4からN2を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.37(t、J=7.0Hz、3H)、3.94(s、6H)、4.09(q、J=7.0Hz、2H)、6.37(d、J=5.2Hz、1H)、7.42(m、4H)、7.53(s、1H)、7.87(dd、J=8.7Hz、J=2.5Hz、1H)、8.00(m、2H)、8.21(d、J=2.5Hz、1H)、8.46(m、2H)、10.16(s、1H)。MS(ES)C29H24ClFN4O5必要量:562、検出量:563(M+H)+。
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(O3)
工程1:エチル 4−[2−エトキシビニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキシレート(O1)
0℃の乾燥したDCM(10mL)中にD1(500mg、2.0mmol、1.0eq.)および2,6−ルチジン(0.3mL、2.8mmol、1.4eq.)を含む溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中1M、2.4mL、2.4mmol、1.2eq.)を添加した。45分後、この混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で2回洗浄した。MgSO4上で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。
ル−3−カルボン酸(O2)
TFA/DCM(1/1混合物、15mL)中にO1(2mmol)を含む溶液をRTにて2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗材料を乾燥したEtOH(5mL)中で分解し、EtOH中ジメチルアミン(5.6N、1.07mL、6mmol、3.0eq.)を添加した。2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(376mg、6mmol、3.0eq.)を添加し、混合物をさらに12時間攪拌した。水を添加後、溶媒を真空中で除去した。粗材料をEtOAc中で溶解し、NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗材料をIsolute(登録商標)SPEカラムSCXを使用して精製し、MeOH溶液である反応混合物を充填してから、MeOH中2NのNH3で所望の化合物を溶出し、エチル 4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得た。MS(ES)C16H20FN3O2必要量:305、検出量:306(M+H)+。
乾燥したDMF(4mL)中にA2(50mg、0.16mmol、1.0eq)、O2(44mg、0.16mmol、1.0eq.)およびDIPEA(62mg、0.48mmol、3.0eq.)を含む溶液に、HATU(121mg、0.32mmol、2.0eq.)を添加した。この混合物を60℃で12時間攪拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物O3を不純物とともに得た。引き続いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)によって精製し、生成物O3(15mg、0.026mmol、16%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ2.34(s、6H)、2.72(m、2H)、2.98(t、J=7.4Hz、2H)、3.94(s、6H)、6.47(d、J=5.3Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.44(m、3H)、7.53(s、1H)、7.77(d、J=8.8Hz、1H)、8.03(m、3H)、8.48(d、J=5.3Hz、1H)、8.51(s、1H)、10.44(s、1H)。MS(ES)C31H29F2N5O4必要量:573、検出量:574(M+H)+。
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド(P7)
工程1:エチル 1−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピラゾール−3−カルボキシレート(P1)
0℃のDCM/HOAc(1/1、160mL、0.3M)中に2−ブロモ−4−フルオロアニリン(10g、52.6mmol、1.0eq.)を含む溶液に、濃縮硫酸濃硫酸(20mL)中に亜硝酸ナトリウム(4.1g、57.9mmol、1.1eq.)を
含む予冷した溶液を滴加した。0℃で30分間撹拌した後、HOAc(40mL)とH2O(80mL)中にエチル 4−クロロアセトアセテート(14.6mL、17.8g、108mmol、1.2eq.)を含む混合物を5分以内で添加した。0℃でさらに15分後、H2O(140mL)中に酢酸ナトリウム(72g、0.878mol、16.7eq.)を含む溶液をゆっくりと添加した。この混合物を0℃で30分間、次にRTで12時間攪拌した。DCM(200mL)を添加し、有機相を分離した。DCM(3×100mL)で水層を抽出した。混合した有機相を水、リン酸緩衝液、および引き続いてブラインで洗浄した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物エチル 2−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)アゾ−4−クロロ−3−オキソ−ブタノエートを赤色固体として得た。MS(ES)C12H11BrClFN2O3必要量:365、検出量:365/367(M+H)+。
乾燥したDMF(55mL)中にP1(4.3g、13.1mmol、1.0eq.)とK2CO3(2.4g、17.3mmol、1.3eq.)を含む混合物に、ヨードエタン(1.38mL、2.7g、17.3mmol、1.3eq.)をRTにて添加した。RTにて12時間攪拌後、混合物を0℃まで冷却した。MeOH(5mL)を添加し、混合物をDCM(200mL)で希釈し、水とリン酸緩衝液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0〜5:1)によって精製し、所望の生成物P2(4.1g、86%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.40(t、J=7.1Hz、3H)、1.47(t、J=7.0Hz、3H)、4.06(q、J=7.0Hz、2H)、4.43(q、J=7.1Hz、2H)、7.13(ddd、J=8.8Hz、J=7.5Hz、J=2.8Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.42(dd、J=8.8Hz、J=2.8Hz、1H)、7.52(dd、J=8.8Hz、J=5.3Hz、1H)。MS(ES)C14H14BrFN2O3必要量:357、検出量:357/359(M+H)+。
DMF(9mL)中にP2(1g、2.8mmol、1.0eq.)とシス−トリブチル[2−エトキシエテニル]スタンナン(1.3g、3.1mmol、1.1eq.)を含む混合物を、N2流で15分間脱気した。次に、Pd(PPh3)4(170mg、0.15mmol、0.05eq.)を添加し、反応混合物を電子レンジで100℃まで45分間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(cHex/EtOAc=50:1〜3:1)によって精製し、所望の生成物P3(
820mg、84%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.35(t、J=7.1Hz、3H)、1.38(t、J=7.1Hz、3H)、1.44(t、J=7.0Hz、3H)、4.00(m、4H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、4.81(d、J=7.3Hz、1H)、6.23(d、J=7.3Hz、1H)、6.88(m、1H)、7.26(m、2H)、7.88(dd、J=10.6Hz、J=2.8Hz、1H)。MS(ES)C19H21FN2O4必要量:348、検出量:349(M+H)+。
P3(820mg、2.3mmol、1.0eq.)をTFA/DCM(1/2、7.5mL)中でRTにて40時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物P4を黄色油として得た。粗材料を、さらに精製することなく使用した。MS(ES)C16H17FN2O4必要量:320、検出量:321(M+H)+。
粗生成物P4(2.3mmol、1.0eq.)と、MeOH中にジメチルアミンを含む溶液(5.6M、3ml、7eq.)との混合物を、RTにて2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(215mg、3.4mmol、1.5eq.)を添加後、この混合物をRTにて15時間攪拌した。水を添加し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をIsolute(登録商標)SPEカラムSCXを使用して精製し、MeOH溶液である反応混合物を充填してから、MeOH中2NのNH3で所望の化合物を溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、黄色油として表題化合物P5を分離した(138mg、0.4mmol、17%)。MS(ES)C19H24FN3O3必要量:349、検出量:350(M+H)+。
調製例16工程3に報告されている基本手順に従って、P5からP6を調製した。残留物を逆相フラッシュ・クロマトグラフィー(H2O/MeOH=100:0〜1:10)によって精製し、所望の生成物P6(112mg、88%)を白色固体として得た。MS(ES)C16H20FN3O3必要量:321、検出量:322(M+H)+。
カルボン酸P6(117mg、0.36mmol、1.0eq.)を、塩化チオニル(3mL)中で4時間、還流下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、乾燥したトルエン中で粗材料を分解し、減圧下で再び蒸発させた。
7.6Hz、2H)、3.55(t、J=7.6Hz、2H)、4.04(s、3H)、4.05(s、3H)、4.28(q、J=7.0Hz、2H)、6.66(d、J=5.8Hz、1H)、7.25(dt、J=8.6Hz、J=2.8Hz、1H)、7.35(dd、J=9.2Hz、J=2.8Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.45(t、J=8.6Hz、1H)、7.53(d、J=8.9Hz、1H)、7.60(dd、J=8.9Hz、J=5.0Hz、1H)、7.71(s、1H)、8.04(m、1H)、8.06(s、1H)、8.51(d、J=5.8Hz、1H)。MS(ES)C33H33F2N5O5必要量:617、検出量:618(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−2−フェニル−チアゾール−4−カルボキサミド(Q1)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンと2−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボニルクロライドからQ1を調製した。1H NMR(400MHz、d4−MeOD、300K)δ2.17(m、2H)、2.73(m、4H)、2.81(t、J=7.4Hz、2H)、3.77(t、J=4.7Hz、4H)、3.98(s、3H)、4.24(t、J=6.0Hz、2H)、6.50(d、J=5.4Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.35(t、J=8.8Hz、1H)、7.50(m、4H)、7.62(s、1H)、7.66(d、J=8.8Hz、1H)、8.01(dd、J=12.6Hz、J=2.5Hz、1H)、8.07(m、2H)、8.32(s、1H)、8.39(d、J=5.4Hz、1H)。MS(ES)C33H31FN4O5S必要量:614、検出量:615(M+H)+。
4−ブロモ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド(Q2)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンと4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドからQ2を調製した。1H NMR(400MHz、d4−MeOD、300K)δ2.20(m、2H)、2.73(m、4H)、2.81(t、J=7.4Hz、2H)、3.80(t、J=4.7Hz、4H)、4.02(s、3H)、4.05(s、3H)、4.29(t、J=6.1Hz、2H)、6.54(dd、J=5.4Hz、J=1.0Hz、1H)、7.37(t、J=9.0Hz、1H)、7.38(s、1H)、7.61(d、J=8.8Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.86(s、1H)、7.95(dd、J=12.9Hz、J=2.4Hz、1H)、8.45(d、J=5.4Hz、1H)。MS(ES)C28H29BrFN5O5必要量:614、検出量:614/616(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド(Q3)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンと1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドからQ3を調製した。1H NMR(400MHz、d4−MeOD、300K)δ2.10(m、2H)、2.52(m、4H)、2.62(t、J=7.5Hz、2H)、3.70(t、J=4.7Hz、4H)
、3.99(s、3H)、4.00(s、3H)、4.22(t、J=6.2Hz、2H)、6.49(d、J=5.4Hz、1H)、6.83(d、J=2.3Hz、1H)、7.33(m、2H)、7.58(d、J=8.8Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.67(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(dd、J=12.7Hz、J=2.4Hz、1H)、8.40(d、J=5.4Hz、1H)。MS(ES)C28H30FN5O5必要量:535、検出量:536(M+H)+。
1−tert−ブチル−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド(Q4)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンと1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドからQ4を調製した。MS(ES)C32H38FN5O5必要量:591、検出量:592(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1,5−ジメチル−ピラゾール−3−カルボキサミド(Q5)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンと1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドからQ5を調製した。MS(ES)C29H32FN5O5必要量:549、検出量:550(M+H)+。
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(Q6)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンとJ4からQ6を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.36(t J=7.0Hz、3H)、1.96(m、2H)、2.25(s、3H)、2.38(m、4H)、2.46(t、J=7.0Hz、2H)、3.57(t、J=4.5Hz、4H)、3.94(s、3H)、4.04(q、J=7.0Hz、2H)、4.19(t、J=6.4Hz、2H)、6.44(d、J=5.1Hz、1H)、7.21(dt、J=8.6Hz、J=2.9Hz、1H)、7.31(dt、J=9.7Hz、J=2.9Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.41(t、J=9.0Hz、1H)、7.51(m、2H)、7.69(d、J=8.6Hz、1H)、8.02(s、1H)、8.02(dd、J=13.3Hz、J=2.3Hz、1H)、8.45(d、J=5.2Hz、1H)、10.14(s、1H)。MS(ES)C36H37F2N5O6必要量:673、検出量:674(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド(Q7)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンとE3からQ7を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ2.01
(m、2H)、2.51(m、6H)、3.61(m、4H)、3.86(s、3H)、3.94(s、3H)、4.20(t、J=6.2Hz、2H)、6.46(d、J=5.3Hz、1H)、7.43(m、4H)、7.53(s、1H)、7.72(t、J=9.1Hz、1H)、8.01(m、3H)、8.47(d、J=5.3Hz、1H)、8.49(s、1H)、10.19(s、1H)。MS(ES)C34H33F2N5O6必要量:645、検出量:646(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド(Q8)
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]アニリンとI2からQ8を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.34(d、J=6.0Hz、6H)、1.97(m、2H)、2.38(m、4H)、2.47(m、2H)、3.57(t、J=4.6Hz、4H)、3.94(s、3H)、4.19(t、J=6.3Hz、2H)、4.43(sept、J=6.0Hz、1H)、6.46(d、J=5.2Hz、1H)、7.42(m、4H)、7.59(s、1H)、7.68(t、J=9.1Hz、1H)、8.01(m、3H)、8.46(d、J=5.2Hz、1H)、8.49(s、1H)、10.15(s、1H)。MS(ES)C36H37F2N5O6必要量:673、検出量:674(M+H)+。
N−[4−[[7−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(R3)
工程1:tert−ブチル N−[3−[[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−キノリル]オキシ]プロピル]カルバメート(R1)
乾燥したDMF(10mL)中に4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オール(511mg、1.55mmol、1.0eq.)と炭酸カリウム(428mg、3.1mmol、2.0eq.)を含む溶液に、tert−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(480mg、2.01mmol、1.3eq.)を添加した。この混合物を90℃で3時間攪拌し、次にRTまで冷却した。EtOAcを添加し、水で有機相を3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。所望の生成物R1を褐色油として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ES)C24H26FN3O7必要量:487、検出量:488(M+H)+。
MeOH(30mL)中にR1(1.55mmol、1.0eq.)とPd/C(10
%w/w、75mg)を含む懸濁液を、水素雰囲気下(1atm)でRTにて5時間攪拌した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。生成物R2を黄色固体として得た(708mg、1.55mmol、100%)。粗材料を、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.37(s、9H)、1.92(quint.、J=6.4Hz、2H)、3.13(quart.、J=6.4Hz、2H)、3.93(s、3H)、4.14(t、J=6.4Hz、2H)、5.46(br s、2H)、6.36(d、J=5.3Hz、1H)、6.45(dd、J=8.7Hz、J=2.4Hz、1H)、6.53(dd、J=13.1Hz、J=2.4Hz、1H)、6.88(m、1H)、7.05(t、J=8.9Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.49(s、1H)、8.43(d、J=5.3Hz、1H)。MS(ES)C24H28FN3O5必要量:457、検出量:458(M+H)+。
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、R2およびD4から、tert−ブチル N−[3−[[4−[4−[[4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]アミノ]−2−フルオロ−フェノキシ]−6−メトキシ−7−キノリル]オキシ]プロピル]カルバメートを調製した。
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(S2)
工程1:3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]アニリン(S1)
調製例54工程1〜2に報告されている基本手順に従って、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オールと1−(3−クロロプロピル)−4−メチルピペラジンからS1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.95(quint.、J=6.8Hz、2H)、2.14(s、3H)、2.22−2.47(m、10H)、3.94(s、3H)、4.17(t、J=6.5Hz、2H)、5.48(br.s、2H)、6.38(d、J=5.2Hz、1H)、6.46(dd、J=8.7Hz、J=2.4Hz、1H)、6.55(dd、J=13.2Hz、J=2.4Hz、1H)、7.07(t、J=9.0Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.50(s、1H)、8.44(d、J=5.2Hz、1H)。MS(ES)C24H29FN4O3必要量:440、検出量:441(M+H)+。
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、S1およびJ4からS2を調製した。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0〜5:1)によって精製し、所望の生成物S2(60mg、0.087mmol、77%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.36(t、J=7.0Hz、3H)、1.95(t、J=7.3Hz、2H)、2.17(m、4H)、2.25(m、4H)、2.30−2.50(m、8H)、3.94(s、3H)、4.05(q、J=7.0Hz、2H)、4.17(t、J=6.4Hz、2H)、6.44(d、J=5.2Hz、1H)、7.21(dt、J=8.6Hz、J=2.5Hz、1H)、7.31(dd、J=9.8Hz、J=2.5Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.41(t、J=9.0Hz、1H)、7.50(
m、2H)、7.69(d、J=9.0Hz、1H)、8.01(dd、J=13.1Hz、J=2.5Hz、1H)、8.02(s、1H)、8.46(d、J=5.2Hz、1H)、10.14(s、1H)。MS(ES)C37H40F2N6O5必要量:686、検出量:687(M+H)+。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(T2)
工程1:tert−ブチル 4−[3−[[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−キノリル]オキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(T1)
調製例54工程1〜2に報告されている基本手順に従って、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オールとtert−ブチル 4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートからT1を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.38(s、9H)、1.96(m、2H)、2.23(m、4H)、2.47(m、2H)、3.30(m、4H)、3.92(s、3H)、4.17(t、J=6.3Hz、2H)、5.46(br s、2H)、6.37(d、J=5.2Hz、1H)、6.45(dd、J=8.9Hz、J=1.8Hz、1H)、6.54(dd、J=13.1Hz、J=2.4Hz、1H)、7.05(t、J=8.9Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.49(s、1H)、8.42(d、J=5.2Hz、1H)。MS(ES)C29H35FN4O5必要量:526、検出量:527(M+H)+。
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、T1およびF3から、tert−ブチル 4−[3−[[4−[4−[[4−(シクロプロピルメトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボニル]アミノ]−2−フルオロ−フェノキシ]−6−メトキシ−7−キノリル]オキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレートを調製した。粗材料をTFA/DCM(1/1)中でRTにて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2O(0.1%TFA)およびMeOH(0.1%TFA)を溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した
。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物T2を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ0.35(m、2H)、0.58(m、2H)、1.30(m、1H)、1.94(m、2H)、2.32(m、2H)、2.41(t、J=7.2Hz、2H)、2.71(m、4H)、3.87(d、J=7.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、4.17(t、J=6.4Hz、2H)、6.45(d、J=5.3Hz、1H)、7.39(m、4H)、7.45(t、J=9.1Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.68(d、J=8.8Hz、1H)、8.00(m、4H)、8.45(d、J=5.3Hz、1H)、8.46(s、1H)、10.18(s、1H)。MS(ES)C37H38F2N6O5必要量:684、検出量:685(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド(U2)
工程1:tert−ブチル 4−[[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−キノリル]オキシメチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(U1)
調製例54工程1〜2に報告されている基本手順に従って、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オールとtert−ブチル 4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートからU1を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.22(m、2H)、1.40(s、9H)、1.82(d、J=12.7Hz、2H)、2.10(m、1H)、2.69(t、J=12.3Hz、2H)、3.77(m、2H)、3.96(s、3H)、3.97(m、2H)、4.10(m、2H)、6.31(d、J=5.2Hz、1H)、6.46(m、2H)、6.96(t、J=8.7Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.51(s、1H)、8.40(d、J=5.2Hz、1H)。MS(ES)C27H32F
N3O5必要量:497、検出量:498(M+H)+。
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、U1およびE3から、tert−ブチル 4−[[4−[2−フルオロ−4−[[1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ]−フェノキシ]−6−メトキシ−7−キノリル]オキシメチル]ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。粗材料をTFA/DCM(1/1)中でRTにて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2OおよびMeOHを溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物U2を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.50(q、J=12.3Hz、2H),1.97(d、J=13.0Hz、2H)、2.18(m、1H)、2.95(m、2H)、3.33(m、2H)、3.85(s、3H)、3.95(s、3H)、4.07(d、J=6.2Hz、2H)、6.48(d、J=5.2Hz、1H)、7.41(m、4H)、7.54(s、1H)、7.72(d、J=8.7Hz、1H)、8.00(m、3H)、8.47(d、J=5.2Hz、1H)、8.50(s、1H)、10.26(s、1H)。MS(ES)C33H31F2N5O5必要量:615、検出量:616(M+H)+。
4−エトキシ−N−[4−[[7−[(1−エチル−4−ピペリジル)メトキシ]−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド(V1)
乾燥したMeOH(5mL)中実施例74(39mg、0.06mmol、1.0eq.)およびアセトアルデヒド(5mg、0.12mmol、2.0eq.)をRTにて2時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6mg、0.09mmol、1.5eq.)を添加後、この混合物を12時間攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。H2OおよびMeOHを溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物V1を白色粉末として得た。MS(ES)C37H39F2N5O5必要量:671、検出量:672(M+H)+。
N−[5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−ピリジル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(W3)
工程1:6,7−ジメトキシ−4−[(6−ニトロ−3−ピリジル)オキシ]キノリン(W1)
乾燥したDMF(10mL)中に6,7−ジメトキシキノリン−4−オール(2.02g、9.8mmol、1.0eq.)と、5−フルオロ−2−ニトロ−ピリジン(1.96g、13.78mmol、1.4eq.)と、炭酸セシウム(4.8g、14.7mmol、1.5eq.)を含む混合物を、電子レンジにて80℃で1時間加熱した。RTまで冷却した後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0〜10:1)によって精製し、所望の生成物W1(1.28g、40%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.88(s、3H)、3.94(s、3H)、6.92(d、J=5.2Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.45(s、1H)、7.98(dd、J=2.7Hz、J=9.0Hz、1H)、8.40(d、J=9.0Hz、1H)、8.60(d、J=5.2Hz、1H)、8.66(d、J=2.7Hz、1H)。MS(ES)C16H13N3O5必要量:327、検出量:328(M+H)+。
EtOH(40mL)中W1(1.28g、3.91mmol)を、H−Cube(登録商標)水素化反応器(Pd/Cカートリッジ、H2=100バール、T=60℃、流量=0.7mL/分)内で還元した。溶媒を蒸発させた後、粗材料を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:0〜5:1)によって精製し、所望の生成物W2(0.48g、41%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ3.92(s、6H)、6.03(br s、2H)、6.40(d、J=5.2Hz、1H)、6.55(d、J=8.9Hz、1H)、7.35(m、2H)、7.49(s、1H)、7.88(d、J=2.9Hz、1H)、8.43(d、J=5.2Hz、1H)。MS(ES)C16H15N3O3必要量:297、検出量:298(M+H)+。
調製例1工程3に報告されている基本手順に従って、W2およびD4からW3を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.42(t、J=7.0Hz、3H)、4.02(s、3H)、4.03(s、3H)、4.18(q、J=7.0Hz、2H)、7.03(d、J=6.5Hz、1H)、7.40(t、J=8.9Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.76(s、1H)、7.98(m、3H)、8.43(d、J=8.9Hz、1H)、8.52(d、J=3.0Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.82(d、J=6.6Hz、1H)、9.97(s、1H)。MS(ES)C28H24FN5O5必要量:529、検出量:530(M+H)+。
tert−ブチル 4−(((4−((6−(4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)オキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(X1)
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、tert−ブチル 4−(((4−((6−アミノピリジン−3−イル)オキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートとJ4からX1を調製した。1H NMR(400MHz、d4−MeOH、300K)δ1.32(m、2H)、1.46(s、9H)、1.53(t、J=7.0Hz、3H)、1.90(m、2H)、2.12(m、1H)、2.27(s、3H)、2.84(m、2H)、4.00(s、3H)、4.03(m、2H)、4.14(m、2H)、4.22(q、J=7.00Hz、3H)、6.59(d、J=5.4Hz、1H)、7.08(dt、J=2.5Hz、J=8.2Hz、1H)、7.15(dd、J=2.5Hz、J=9.3Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.42(m、1H)、7.63(s、1H)、7.76(m、1H)、7.84(s、1H)、8.31(m、1H)、8.45(m、2H)。MS(ES)C39H43FN6O7必要量:726、検出量:727(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って,W2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X2を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.41(t、J=7.0Hz、3H)、2.21(s、3H)、3.81(s、3H)、3.93(s、3H)、3.94(s、3H)、4.15(q、J=7.0Hz、2H)、6.54(d、J=5.2Hz、1H)、6.91(dd、J=8.7Hz、J=2.8Hz、1H)、6.98(d、J=2.8Hz、1H)、7.36(d、J=8.7Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.53(s、1H)、7.85(dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H)、8.04(s、1H)、8.35(d、J=9.0Hz、1H)、8.39(d、J=2.9Hz、1H)、8.49(d、J=5.2Hz、1H)、9.68(s、1H)。MS(ES)C30H29N5O6必要量:555、検出量:556(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X3を調製した。MS(ES)C29H24N5O7必要量:573、検出量:574(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X4を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.36(t、J=7.0Hz、3H)、2.20(s、3H)、3.80(s、3H)、3.94(s、6H)、4.05(q、J=7.0Hz、2H)、6.46(d、J=5.2Hz、1H)、6.90(dd、J=2.9Hz、J=8.8Hz、1H)、6.98(d、J=2.7Hz、1H)、7.36(d、J=8.8Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.43(d、J=9.0Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.71(d、J=9.0Hz、1H)、7.95(s、1H)、8.03(dd、J=2.4Hz、J=13.3Hz、1H)、8.47(d、J=5.2Hz、1H)、10.10(s、1H)。MS(ES)C31H29FN4O6必要量:572、検出量:573(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X5を調製した。MS(ES)C28H24N6O7必要量:556、検出量:557(M+H)+。
(6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(X6)
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された1−(2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X6を調製した。1H
NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.45(t、J=7.0Hz、3H)、4.01(s、3H)、4.07(s、3H)、5.14(s、2H)、6.48(d、J=5.3Hz、1H)、6.83(m、1H)、7.26(m、1H)、7.40(m、5H)、7.46(s、1H)、7.56(s、1H)、7.60(dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.85(m、1H)、8.26(d、J=2.9Hz、1H)、8.52(d、J=5.3Hz、1H)、8.59(d、J=9.0Hz、1H)、9.53(s、1H)。MS(ES)C35H30FN5O6必要量:635、検出量:636(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J4と、調製例1工程1〜2と同様にして調製された4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−2−メトキシアニリンとから、X7を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.58(t、J=7.0Hz、3H)、2.27(s、3H)、3.91(s、3H)、4.05(s、3H)、4.06(s、3H)、4.15(q、J=7.0Hz、2H)、6.52(d、J=5.3Hz、1H)、6.77(d、J=2.5Hz、1H)、6.85(dd、J=2.5Hz、J=8.8Hz、1H)、7.00(m、2H)、7.32(s、1H)、7.34(dd、J=5.3Hz、J=8.8Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.58(s、1H)、8.50(d、J=5.3Hz、1H)、8.76(d、J=8.8Hz、1H)、9.50(s、1H)。MS(ES)C31H29FN4O6必要量:572、検出量:573(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J4と、調製例1工程1〜2と同様にして調製された4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−2−メチルアニリンとから、X8を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.56(t、J=7.0Hz、3H)、2.28(s、3H)、2.39(s、3H)、4.05(s、6H)、4.18(q、J=7.0Hz、2H)、6.51(d、J=5.3Hz、1H)、7.02(m、3H)、7.09(dd、J=2.7Hz、J=8.8Hz、1H)、7.35(m、2H)、7.44(s、1H)、7.57(s、1H)、8.41(d、J=8.8Hz、1H)、8.49(d、J=5.3Hz、1H)、8.78(s、1H)。MS(ES)C31H29FN4O5必要量:556、検出量:557(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X9を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.39(t、J=7.0Hz、3H)、
3.94(s、6H)、3.96(s、3H)、4.10(q、J=7.0Hz、2H)、6.48(d、J=5.2Hz、1H)、7.40(m、2H)、7.46(t、J=9.0Hz、1H)、7.52(m、2H)、7.70(m、2H)、8.03(dd、J=2.4Hz、J=13.2Hz、1H)、8.48(d、J=5.2Hz、1H)、8.52(s、1H)、10.19(s、1H)。MS(ES)C30H26F2N4O6必要量:576、検出量:577(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X10を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.43(t、J=7.0Hz、3H)、3.97(s、3H)、4.02(s、6H)、4.19(q、J=7.0Hz、2H)、6.99(d、J=6.5Hz、1H)、7.39(dd、J=8.9Hz、J=10.9Hz、1H)、7.49(m、1H)、7.68(dd、J=2.5Hz、J=7.5Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.75(s、1H)、8.01(dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H)、8.42(d、J=9.0Hz、1H)、8.52(d、J=2.9Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.80(d、J=6.5Hz、1H)、9.97(s、1H)。MS(ES)C29H26FN5O6必要量:559、検出量:560(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、W2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X11を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.43(t、J=7.0Hz、3H)、3.93(s、3H)、3.94(s、3H)、4.20(q、J=7.0Hz、2H)、6.56(d、J=5.2Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.53(s、1H)、7.87(dd、J=2.9Hz、J=9.1Hz、1H)、8.22(d、J=9.1Hz、2H)、8.34(d、J=9.1Hz、1H)、8.41(m、3H)、8.48(d、J=5.3Hz、1H)、8.75(s、1H)、10.04(s、1H)。MS(ES)C28H24N6O7必要量:556、検出量:557(M+H)+。
HCL水溶液(6N、1.5mL)、DCM(20mL)およびMeOH(40mL)の混合物中にX11(357mg、0.64mmol)とPd/C(10%w/w、35mg)を含む懸濁液を、水素雰囲気下(1atm)でRTにて2時間攪拌した。この混合物をDCM(100mL)とNaHCO3水溶液(50mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をDCM(50mL)で2回抽出した。混合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をMeCN(20mL)およびH2O(5mL)中で溶解して凍結乾燥し、X12(322mg、95%)をベージュ色固体として得た。1H
NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.42(t、J=7.0Hz、3H)、3.94(s、3H)、3.95(s、3H)、4.17(q、J=7.0Hz、2H)、5.35(s、2H)、6.55(d、J=5.2Hz、1H)、6.66
(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(s、1H)、7.54(m、3H)、7.86(dd、J=2.9Hz、J=8.9Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.37(m、2H)、8.49(d、J=5.3Hz、1H)、9.71(s、1H)。MS(ES)C28H26N6O5必要量:526、検出量:527(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、tert−ブチル 4−(((4−((6−アミノピリジン−3−イル)オキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートと、市販の4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−カルボン酸から調製例16工程4と同様にして調製された4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−カルボニルクロライドとから、X13を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.40(m、2H)、1.87(d、J=12.6Hz、2H)、2.07(m、1H)、2.76(t、J=11.8Hz、2H)、3.18(d、J=12.6Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.95(s、3H)、4.02(d、J=6.4Hz、2H)、6.57(d、J=5.2Hz、1H)、7.09(t、J=7.6Hz、1H)、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.39(m、2H)、7.53(s、1H)、7.90(dd、J=2.8Hz、J=9.0Hz、1H)、8.29(d、J=9.0Hz、1H)、8.49(m、4H)。MS(ES)C32H31N5O5S必要量:597、検出量:598(M+H)+。
乾燥したDMF(5mL)中にtert−ブチル 4−(((4−((6−アミノピリジン−3−イル)オキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.14mmol)と、4−フェニルチアゾール−2−カルボン酸(46mg、0.21mmol)と、DIPEA(56mg、0.43mmol)と、HATU(110mg、0.29mmol)を含む混合物を、55℃にて72時間攪拌した。この溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、NaHCO3水溶液で2回、ブラインで1回、洗浄した。残留物をDCM(5mL)中50%TFA中に溶解させ、RTにて2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮させた。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物X14(25mg、30%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.25(m、2H)、1.76(d、J=12.0Hz、2H)、1.95(m、1H)、2.55(t、J=11.0Hz、2H)、3.00(d、J=12.0Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.99(d、J=6.3Hz、2H)、6.58(d、J=5.2Hz、1H)、7.41(m、2H)、7.51(m、3H)、7.90(dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H)、8.17(d、J=7.4Hz、2H)、8.29(d、J=9.0Hz、1H)、8.48(d、J=2.9Hz、1H)、8.50(d、J=5.2Hz、1H)、8.55(s、1H)。MS(ES)C3H29N5O4S必要量:567、検出量:568(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、tert−ブチル 4−(((
4−((6−アミノピリジン−3−イル)オキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートと、市販の4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸から調製例16工程4と同様にして調製された4−ブロモチアゾール−2−カルボニルクロライドとから、X15を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.53(m、2H)、1.98(d、J=12.5Hz、2H)、2.18(m、1H)、2.95(m、2H)、3.33(m、2H)、3.94(s、3H)、4.08(d、J=6.3Hz、2H)、6.58(d、J=5.2Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.54(m、1H)、7.87(dd、J=2.9Hz、J=9.0Hz、1H)、8.19(d、J=9.0Hz、1H)、8.31(s、1H)、8.45(d、J=2.9Hz、1H)、8.50(d、J=5.2Hz、1H)、10.61(br s、1H)。MS(ES)C25H24BrN5O4S必要量:570、検出量:570/572(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、J4と、調製例1工程1〜2と同様にして調製された4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−2−メトキシアニリンとから、X16を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.58(t、J=7.0Hz、3H)、2.27(s、3H)、3.91(s、3H)、4.05(s、3H)、4.06(s、3H)、4.15(q、J=7.0Hz、2H)、6.53(d、J=5.3Hz、1H)、6.77(d、J=2.5Hz、1H)、6.85(dd、J=2.5Hz、J=8.8Hz、1H)、7.00(m、2H)、7.32(s、1H)、7.35(dd、J=8.6Hz、J=5.3Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.58(s、1H)、8.50(d、J=5.3Hz、1H)、8.76(d、J=8.8Hz、1H)、9.50(s、1H)。MS(ES)C31H29FN4O6必要量:572、検出量:573(M+H)+。
EtOH(50mL)中にX6(60mg、0.09mmol)とPd/C(10%w/w、6mg)とを含む懸濁液を、水素雰囲気下(1atm)でRTにて15時間攪拌した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。H2OおよびACNを溶出液として使用して、残留物を逆相RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥し、表題化合物X18(1.2mg、2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3、300K)δ1.61(t、J=7.0Hz、3H)、4.06(s、3H)、4.07(s、3H)、4.26(q、J=7.0Hz、2H)、6.48(d、J=5.2Hz、1H)、6.68(dt、J=2.6Hz、J=8.4Hz、1H)、6.87(dd、J=2.3Hz、J=9.8Hz、1H)、7.31(dd、J=5.7Hz、J=9.0Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.56(s、1H)、7.61(dd、J=2.8Hz、J=9.0Hz、1H)、7.68(s、1H)、8.28(d、J=2.8Hz、1H)、8.53(m、2H)、9.49(s、1H)。MS(ES)C28H24FN5O5必要量:545、検出量:546(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1〜4
と同様にして調製された4−エトキシ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニルクロライドとから、X19を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.39(t、J=7.0Hz、3H)、3.96(s、6H)、4.10(q、J=7.0Hz、2H)、6.56(d、J=5.5Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.49(t、J=9.0Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.60(dd、J=4.7Hz、J=8.4Hz、1H)、7.73(d、J=9.0Hz、1H)、8.04(dd、J=2.4Hz、J=13.2Hz、1H)、8.35(d、J=8.4Hz、1H)、8.54(d、J=5.5Hz、1H)、8.57(dd、J=1.4Hz、J=4.7Hz、1H)、8.59(s、1H)、9.24(s、1H)、10.25(s、1H)。MS(ES)C28H24FN5O5必要量:529、検出量:530(M+H)+。
調製例16工程5に報告されている基本手順に従って、A2と、調製例16工程1〜4と同様にして調製された4−エトキシ−1’−メチル−1’H−[1,3’−ビピラゾール]−3−カルボニルクロライドとから、X20を調製した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO、300K)δ1.36(t、J=7.0Hz、3H)、3.85(s、3H)、4.01(s、3H)、4.02(s、3H)、4.06(q、J=7.0Hz、2H)、6.57(d、J=2.1Hz、1H)、6.88(d、J=6.2Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.56(m、2H)、7.71(s、1H)、7.76(d、J=8.9Hz、1H)、8.08(dd、J=2.1Hz、J=13.1Hz、1H)、8.17(s、1H)、8.75(d、J=6.2Hz、1H)、10.34(s、1H)。MS(ES)C27H25FN6O5必要量:532、検出量:533(M+H)+。
本明細書に記載の例示化合物の活性について試験し、以下のアッセイの1つにおいて、IC50値が10uM未満、特には500nM未満であることが分かった:
Molecular Devices社製IMAP FPスクリーニング・エクスプレス・キット(IMAP FP Sreening Express Kit)を使用して、Axl活性をin vitroで検出した。つまり、FITC標識された基質ペプチド(最終濃度400nM;5FITC−KKKKEEIYFFFG−NH2、配列ID番号01)と、組換え型Axlキナーゼ(最終濃度30nM;Proqinase社)との混合物を、好適な濃度の式(I)の化合物とプレインキュベートした。ATP(アデノシン−5’−トリホスフェート、Sigma Aldrich社)を添加することにより反応を開始させ、最終濃度が22μMになるまで続けた。タンパク質および基質以外の反応緩衝液条件は、20mMのHEPES(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン)−エタンスルホン酸)pH8.0、1mMのDTT(ジチオスレイトール)、10mMのMgCl2および0.01% Brij35(全てSigma Aldrich社)であった。1時間の培養後、IMAP結合緩衝液を添加することにより反応を停止させた。IMAP結合緩衝液は、大きいM(III)をベースとするナノ粒子を含有し、このナノ粒子が、リン酸化蛍光性基質に結合する。これにより、結合した基質の回転速度が低下し、その偏光シグナルが増加する。最後に、EnVision Multilabelreader 2104(Perkin Elmer社)を使用して、蛍光偏光を決定した。
本アッセイの背景となる原理は、関心のあるキナーゼへの、Alexa Fluor 647標識されたトレーサーの結合および置換に基づく。トレーサーのキナーゼへの結合は、EU標識された抗タグ抗体を使用して検出する。トレーサーと抗体の両方が同時にキナーゼに結合すると、FRETシグナルが生じる。阻害物質のキナーゼへの結合は、トレーサーとの結合と競合するため、結果としてFRETシグナルが失われる。最初に、式(I)の化合物を、20mMのHepes(pH8.0)と、1mMのDTTと、10mMのMgCl2と、0.01%Brij35とで希釈した。次に、Axlキナーゼ(最終濃度5nM;Proqinase社)と、キナーゼ・トレーサー(最終濃度15nM;Invitrogen社)と、LanthaScreen Eu−Anti−GST抗体(最終濃度2nM;Invitrogen社)とを、好適な化合物と混合し、1時間インキュベートした。EnVision Multilabelreader 2104(Perkin Elmer社)を使用して、FRETシグナルを定量化した。
HEK293胚性腎臓線維芽細胞を、Axl cDNAを含有するプラスミドとともに96ウェルにトランスフェクトした。トランスフェクション試薬としてSuperfect(Qiagen社)を使用した。単一のベクター骨格のトランスフェクションは、Axl発現の負の制御として機能した。一晩インキュベートした後、細胞上清を新鮮な培地と置き換えた。翌日、Axl発現細胞を、好適な濃度の式(I)の化合物と1時間インキュベートした。細胞を緩衝液で溶解し、抗体H−124(Santa Cruz社)とAF2228(R&D社)を使用して、可溶化物のAxl発現とリン酸化についてそれぞれ調査した。メソスケール(mesoscale)法を使用して定量化した。
Ref1:WO2008035209A2の106/107頁の実施例20(ESRのD01)
Ref2:WO2008035209A2の106/107頁の実施例21
Ref3:EP0860433A1の47頁の実施例53の化合物64(ESRのD02)
Ref4:EP0860433A1の47頁の実施例54の化合物65
Ref5:EP0860433A1の49頁の実施例60の化合物71
Ref6:EP0860433A1の49頁の実施例61の化合物72
Ref7:EP0860433A1の50頁の実施例61の化合物77。
例17のAxl結合アッセイの値は、0.172μMである。一方、ピラゾール残基が4−イル−炭素原子を介してアミド基に結合されるWO2008035209A2の化合物20の値は、>10μMであり、Axl結合アッセイにおける結合/阻害ははるかに劣っている。
(第3乳房脂肪パッド中で同所に播種した)4T1マウス乳房腫瘍細胞から腫瘍を発現したメスBALB/cマウスを研究用に選択した。研究の0日目に、マウスを、腫瘍体積に基づいて4つのグループに無作為化した。マウスはグループごとに、媒体対照(Vehicle Control)(PEG400:H20(70:30、v/v))、実施例22(32または106.5mg/kg)、またはシスプラチン(4mg/kg)のいずれかで治療を受けた。媒体対照と実施例22は、一日2回(12時間おき)、15日間(0〜14日目)、投与体積5mL/kgで経口投与された。シスプラチンは、0、7およ
び14日目に、投与体積10 mL/kgで静脈内投与された。未治療および治療済みマウスからの残存肝臓組織と、シスプラチンで治療されたマウスからの肝臓を、10%中性緩衝ホルマリン中に保存し、パラフィン内に埋め込んだ。肝臓切片をヘマトキシリンとエオシンで染色し、マイクロ転移を定量化した。肝臓転移数は、実施例22(用量106.5mg/kg)により、副作用をもたらすことなくほぼ50%まで顕著に低減された。
Claims (12)
- 一般式(I)
式中、Aは、C−R10、Nを表し;
Bは、C−R11、Nを表し;
Dは、以下の複素環の1つを表し:
R92、R100は、相互に独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−NH2、−NHR19、−NR19R20、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、−NO2、−CHO、−COCH3、−COC2H5、−O−シクロ−C3H5、−OCH2−シクロ−C3H5、−O−C2H4−シクロ−C3H5、−OPh、−COC3H7、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−OOC−CH3、−OOC−C2H5、−OOC−C3H7、−OOC−CH(CH3)2、−OOC−C(CH3)3、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−OCF3、−OC2F5、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2I、−CH2−CH2F、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−CH2Cl、−CH2−CH2Br、−CH2−CH2I、シクロ−C3H5、−CH2−シクロ−C3H5、−CH3、−C2H5、−C3H7、
−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、
−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、
−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、
−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、
−CH=CH−CH=CH−CH=CH2、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−C≡C−CH(CH3)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−C≡C−C(CH3)3、−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、
−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3、−R21、−R35、−R36から選択され;
R2およびR3は、相互に独立して、−O−R18、−O−CR73R74−R18、−O−CR73R74−CR75R76−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−CR79R80−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−CR79R80−CR81R82−R18、−O−CR73R74−CR75R76−CR77R78−CR79R80−CR81R82−CR83R84−R18から選択され、
R73〜R84は、相互に独立して、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−R85を表し;
R18は、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−R86、−R87、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17 、−CR16R17H、−NR16R17を表し;
R5およびR6は、
−H
を表し;
同一でも異なっていてもよいR7、R8、R10およびR11は、−H、−F、−Cl−CH3、または−OCH3を表し;
R9は、−Hを表し;
R12は、R92、−CN、−R93、−R94、−OR94、フェニル、ナフタリニル(naphtalinyl)を表し、式中、R92で表されるC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基またはC1−6アルコキシ基は、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−R95、−R96、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17 、−CR16R17H、−NR16R17で一置換または多置換され;および式中、R137で表される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系は、任意に−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−R96で一置換または多置換され;
R13は、−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−CF3、シクロ−C3H5から選択され、
R14は、:
(i)−H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、NH2;
(ii)−R100、−R101、−R102、−O−R102、−R103、−O−R103、−R136、式中、R100で表されるC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC1−6アルコキシ基、ならびにR136で表されるエーテル基は、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−R104、−R105、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17 、−CR16R17H、−NR16R17で一置換または多置換される;
(iii)−R113、式中、R113で表される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系は、任意に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−NO2、−NH2、−C2H4−N(CH3)2、−CN、−CF3、=O、−R16、−R17、−R106、−O−R107、−R108、−R109、飽和または不飽和の3〜8員炭素環または複素環基で一置換または多置換され;式中、R106で表されるC1−6アルキル基、R108で表されるC1−6アルケニル基、R109で表されるC2−6アルキニル基、−O−R107で表されるC1−6アルコキシ基は、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−R104、−R105、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17 、−CR16R17H、−NR16R17で一置換または多置換される;を表し、
同一でも異なっていてもよいR16およびR17は、−H、−R112を表し、任意に、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NH2、−CNで置換され、;
または、代替的に、R16およびR17は、付着した窒素と結合して、
−R114から選択される飽和または不飽和の5〜8員複素環基;前記−R114から選択される飽和または不飽和の5〜8員複素環基は、任意に、−OH、=O、−R116、−R117、−R118、−O−R119、−R120、または−R115から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系で一置換または多置換され;式中、R116で表されるC1−6アルキル基、R117で表されるC2−6アルケニル基、R118で表されるC2−6アルキニル基は、任意に、−OH、−R122、または−R121から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系で置換される;
アミノ基;前記アミノ基上の1個または2個の水素原子は、任意に、−R123、または−R124から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系で置換され、およびR123で表されるC1−6アルキル基は、任意に、−OH、−R125、または−R126から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系で置換される;
または、−R127から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系;前記−R127から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系は、任意に、−OH、=O、−R128、−R129、−R130、−O−R131、−R132、または−R133から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系で置換され、式中、R128で表されるC1−6アルキル基、R129で表されるC2−6アルケニル基、およびR130で表されるC2−6アルキニル基は、任意に、−OH、−R134、または−R135から選択される飽和または不飽和の3〜12員炭素環または複素環系で置換される;
を形成してもよく、
炭素環または複素環基がC1−6アルキル基で置換される場合、2個のアルキル基が結合してアルキレン鎖を形成し;炭素環または複素環基は、別の飽和または不飽和の5〜7員炭素環または複素環基と縮合して、二環基を形成してもよく;
R19、R20、R71、R85、R86、R95、R104、R106、R107、R112、R116、R119、R122、R123、R125、R128、R131およびR134は、相互に独立して、
−CH3、−H、−CF3、−Ph、−CH2−Ph、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3
を表し;
R21は、−CR22R23R24、−CR23R24−CR25R26R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22を表し;
R22〜R34は、相互に独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、−C2H5、−C3H7を表し;
R35は、−O−CR22R23R24、−O−CR23R24−CR25R26R22、−O−CR23R24−CR25R26−CR27R28R22、−O−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30R22、−O−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32R22、−O−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22を表し;
R36、R72、R87、R96、R105、R120、R132およびR136は、相互に独立して、−CR23R24−XH、−X−CR22R23R24、−X−CR23R24−CR25R26R22、−CR23R24−X−CR25R26R22、−CR23R24−CR25R26−XH、−X−CR23R24−CR25R26−CR27R28R22、−CR23R24−X−CR25R26−CR27R28R22、−CR23R24−CR25R26−X−CR27R28R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−XH、−X−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30R22、−CR23R24−X−CR25R26−CR27R28−CR29R30R22、−CR23R24−CR25R26−X−CR27R28−CR29R30R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−X−CR29R30R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−XH、−X−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32R22、−CR23R24−X−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32R22、
−CR23R24−CR25R26−X−CR27R28−CR29R30−CR31R32R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−X−CR29R30−CR31R32R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−X−CR31R32R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−XH、−X−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−X−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−X−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−X−CR29R30−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−X−CR31R32−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−X−CR33R34R22、−CR23R24−CR25R26−CR27R28−CR29R30−CR31R32−CR33R34−XHを表し;
Xは、−O−、−CO−、−O−CO−を表し、
R93およびR101は、相互に独立して、−CR40R41−YH、−Y−CR39R40R41、−Y−CR40R41−CR42R43R39、−CR40R41−Y−CR42R43R39、−CR40R41−CR42R43−YH、−Y−CR40R41−CR42R43−CR44R45R39、−CR40R41−Y−CR42R43−CR44R45R39、−CR40R41−CR42R43−Y−CR44R45R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−YH、−Y−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47R39、−CR40R41−Y−CR42R43−CR44R45−CR46R47R39、−CR40R41−CR42R43−Y−CR44R45−CR46R47R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−Y−CR46R46R39、−CR40R42−CR42R43−CR44R45−CR46R47−YH、−Y−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49R39、−CR40R41−Y−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49R39、−CR40R41−CR42R43−Y−CR44R45−CR46R47−CR48R49R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−Y−CR46R47−CR48R49R39、
−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−Y−CR48R49R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−YH、−Y−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−Y−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−Y−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−Y−CR46R47−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−Y−CR48R49−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−Y−CR50R51R39、−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47−CR48R49−CR50R51−YHを表し;
R39〜R53は、相互に独立して、−H、−CH3、−C2H5、−C3H7を表し;
Yは、−NR52−CO−、−CO−NR53−を表し;
R102は、
R94およびR103は、相互に独立して、−CR58R16R17、−CR58R59R60、−CR16R17−CR61R62R58、−CR59R60−CR61R62R58、−CR59R60−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64−CR65R66R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64−CR66R67R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17−CR65R66R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58、
−CR59R60−CR16R17−CR63R64−CR65R66−CR67R68R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17−CR65R66−CR67R68R69、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17−CR67R68R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR16R17R58、−CR16R17−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR16R17−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR16R17−CR65R66−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR16R17−CR67R68−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR16R17−CR69R70R58、−CR59R60−CR61R62−CR63R64−CR65R66−CR67R68−CR16R17R58を表し;
R58〜R70は、相互に独立して、−H、−NH2、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−R71、−O−R71、−R72、−O−R95、−R96、−O−R104、−R105、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−(C=O)−NR16R17、−SO2−NR16R17 、−CR16R17H、−NR16R17を表し;
R108、R117およびR129は、相互に独立して、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−H、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、
−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、
−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、
−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2を表し;
R109、R118およびR130は、相互に独立して、−H、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−C≡C−CH(CH3)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−C≡C−C(CH3)3、
−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、−CH2−CH(C≡CH)2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3を表し;
R113、R115、R121、R124、R126、R127、R133、R135、およびR137は、相互に独立して、
R114は、
ならびに光学異性体、立体異性体、光学異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、溶媒和物、酸性塩形態、互変異性体、および上記化合物のラセミ化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩類を表す、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、一般式(Ia)
- 請求項1または請求項2に記載の化合物であって、一般式(Ib)または一般式(Ic)
- 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物であって、前記化合物は、
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1,5−ジメチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−4−カルボキサミド
4−ブロモ−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−tert−ブチル−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]チアゾール−2−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−チアゾール−4−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−メチル−インダゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−2−フェニル−チアゾール−4−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−メチル−イミダゾール−2−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−メチル−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−プロピル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−[3−(1−ピペリジル)プロピル]ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチル−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチル−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチル−フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチル−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−クロロ−4−[(6,7−ミメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−4−(クロロプロピルメトキシ)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−クロロ−4−[(6,7−ジミメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−2−フェニル−チアゾール−4−カルボキサミド
4−ブロモ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−tert−ブチル−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1,5−ジメチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−ベンジルオキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−アミノ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[[7−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[[7−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[4−[[7−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−5−エトキシ−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−4−キノリル]オキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−イソプロポキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−2−フェニル−チアゾール−4−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−ブロモ−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]ピラゾール−3−カルボキサミド
1−tert−ブチル−N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−5−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−4−ニトロ−1−[3−(1−ピペリジル)プロピル]ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボキサミド
N−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(4−ピペリジルメトキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−2−フェニル−チアゾール−4−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[4−[[7−[(1−エチル−4−ピペリジル)メトキシ]−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]−3−フルオロ−フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
4−エトキシ−N−[3−フルオロ−4−[[7−[(1−イソブチル−4−ピペリジル)メトキシ]−6−メトキシ−4−キノリル]オキシ]フェニル]−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−ピリジル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−ピリジル]−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N−[5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−ピリジル]−4−エトキシ−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−ピリジル]−4−(2−ジメチルアミノエチル)−1−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボキサミド
tert−ブチル4−(((4−((6−(4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)ピリジン−3−イル)オキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロフェニル)−N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(4−アミノフェニル)−N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(5−((6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−(5−((6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−フェニルチアゾール−2−カルボキサミド
4−ブロモ−N−(5−((6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(5−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1’−メチル−1’H−[1,3’−ビピラゾール]−3−カルボキサミド
を含む化合物の群から選択されることを特徴とする化合物。 - 薬学的に活性な薬剤として使用される、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物。
- TAMファミリーRTKの阻害剤としての、請求項5の化合物。
- TAMファミリーRTKの機能亢進と関係する、前記機能亢進に伴う、および/または前記機能亢進を原因とする疾患の治療に好適な薬学的に活性な薬剤としての、請求項5の化合物。
- Axl受容体チロシンキナーゼ誘導性疾患を治療および/または予防するための、請求項6の化合物。
- 前記Axl受容体チロシンキナーゼ誘導性疾患は、過剰増殖性疾患を含む群から選択されることを特徴とする、請求項8の化合物。
- 前記Axl受容体チロシンキナーゼ誘導性疾患は、癌および原発腫瘍転移を含む群から選択されることを特徴とする、請求項9の化合物。
- 請求項10の化合物であって、前記Axl受容体チロシンキナーゼ誘導性疾患は、腺癌腫、脈絡膜黒色腫、急性白血病、前庭神経鞘腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞癌腫、膵癌、デスモイド腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、体癌、CUP症候群、大腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌腫、上衣腫、上皮癌型、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頚癌、神経膠芽腫、婦人科腫瘍、耳腫瘍、鼻腫瘍および喉腫瘍、血液腫瘍、毛様細胞性白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、脳腫瘍、脳腫瘍転移、睾丸癌、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、経口癌、中枢神経系の癌、肝臓癌、肝腫瘍転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、消化管の悪性腫瘍、乳癌腫、直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉症、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、非ホジキンリンパ腫、希突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、膵臓癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌腫、網膜芽細胞腫、膣癌、甲状腺癌腫、シュネーベルガー病、食道癌、棘細胞腫、T細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌腫、眼腫瘍、泌尿器系腫瘍、尿路上皮癌腫、外陰癌、疣贅所見、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウイルムス腫瘍、子宮頸癌腫および舌癌から選択されることを特徴とする化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤および/または希釈剤とともに、有効成分として、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
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