KR20210015730A - 옥소-피리딘 융합고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

옥소-피리딘 융합고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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이정은
고영옥
김용석
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Abstract

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RON의 활성을 효과적으로 억제하며, RON이 활성화되어 있는 암세포주의 세포 성장을 효과적으로 저해할 뿐만 아니라, 상기 암세포주를 효과적으로 사멸시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

옥소-피리딘 융합고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{OXO-PYRIDINE FUSED RING DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 옥소-피리딘 융합고리 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다른 단백질을 인산화시킴으로써 해당 단백질의 활성, 위치 및 기능을 조절하여 세포대사에 관여하는 효소이다. 단백질 키나제로는 Ab1, ACK, ALK, Arg, ARK5, Aurora, Ax1, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-MET, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alpha, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk-1/3, Ret, RON, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES 등이 있다. 이러한 단백질 키나제의 기능 이상은 암, 면역질환, 신경질환, 대사질환 및 질병의 감염 기작 등과 밀접하게 연관되어 있다.
그 중 암세포에서의 비정상적인 c-MET의 활성화는 항암 치료의 예후를 악화시키는 것과 밀접하게 관계가 있으며, c-MET의 과발현 및 돌연변이가 비소세포성 폐암과 같은 여러 암종에서 관찰되었다. 이에 따라, c-MET의 활성을 저해시키는 치료방법이 지속적으로 연구되고 있다.
한편, RON(Recepteur d'Origine Nantais)은 c-MET 계열에 속하는 단백질 수용체로서, 간에서 분비되며 대식세포의 작용을 조절하는 MSP(macrophage-stimulating protein)의 수용체이다(Zhou YQ, He C, Chen YQ, Wang D, Wang MH, Oncogene 2003, 22(2):186-197). RON의 활성 또한 종양 발생과 진행과 전이에 중요한 기능을 가지고 있으며, 특히, 대장암과 유방암에서 과발현 또는 과도한 활성화가 종양의 침윤 및 전이를 유도하고 세포사멸을 억제하는데 기여하는 것으로 보고되고 있다(Faham N. et al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016; Wagh PK. et al., Adv Cancer Res. 2008; Wang MH. et al., Acta Pharmacologica Sinica. 2006; Camp ER. et al., Ann Surg Oncol. 2005).
또한, RON의 활성은 리간드인 MSP(macrophage stimulating protein)에 의해 조절되기도 하지만, 진핵 생물에서 유전자 발현 조절의 중요한 과정 중 하나인 선택적 스플라이싱(alternative splicing)에 의해서 조절되기도 한다. 예를 들면, 선택적 스플라이싱에 의한 엑손들의 스키핑(skipping)에 의해 생성되는 돌연변이 형태인 RON△155, RON△160 및 RON△165는 리간드 없이도 구조적으로 항상 활성화되어 있다.
이에 따라, 대장암을 비롯한 여러 암종에서 RON의 활성을 억제하는 분자를 기반으로 하는 항암제 및 항체 항암제의 개발이 요구되고 있다.
Zhou YQ, He C, Chen YQ, Wang D, Wang MH, Oncogene 2003, 22(2):186-197 Faham N. et al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol., 2016 Wagh PK. et al., Adv Cancer Res., 2008 Wang MH. et al., Acta Pharmacologica Sinica., 2006 Camp ER. et al., Ann Surg Oncol., 2005
이에 본 발명자들은 단백질 키나제 저해제로 사용될 수 있는 화합물을 연구한 결과, 특정 구조를 갖는 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물이 단백질 키나제의 활성을 효과적으로 억제하고, 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 과제는 단백질 키나제 활성을 저해함으로써 이와 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적으로 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, 화학식 1로 표시되는 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RON의 활성을 효과적으로 억제하며, RON이 활성화되어 있는 암세포주의 세포 성장을 효과적으로 저해할 뿐만 아니라, 상기 암세포주를 효과적으로 사멸시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 옥소-피리딘 융합고리 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 RON이 활성화되어 있는 KM12C 암세포주에 본 발명의 실시예 76, 125, 134, 185, 187 및 188의 화합물을 각각 5 μM의 농도로 처리한 후 세포사멸율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 돌연변이된 RON(△160)을 발현하는 HT29 암세포주에 본 발명의 실시예 76, 125, 134, 185, 187 및 188의 화합물을 각각 5 μM의 농도로 처리한 후 세포사멸율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 돌연변이된 RON(△155)을 발현하는 SW620 암세포주에 본 발명의 실시예 76, 125, 134, 185, 187 및 188의 화합물을 각각 5 μM의 농도로 처리한 후 세포사멸율(%)을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "할로겐"은 다른 언급이 없으면 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 예를 들어, "C1-10 알킬"은 1 내지 10개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1-10 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함할 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미한다. 구체적으로, 할로알킬은 동종의 할로겐이 2개 이상 치환되거나 2종 이상의 할로겐이 치환된 알킬일 수 있다.
용어 "알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 앞에 정의한 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 화합물에 부착되어 있는, 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -O-tBu) 등이 있다.
용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템을 구성하는 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소원자, 6 내지 14개의 탄소원자, 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 고리 중에 탄소원자만을 포함하는 포화 모노사이클 또는 폴리사이클을 지칭한다. 사이클로알킬은, 모노사이클로서는 3 내지 7개의 탄소원자를, 바이사이클로서는 7 내지 12 탄소원자를, 폴리사이클로서는 최대 약 20개의 탄소원자를 가질 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향성 또는 비방향성의 고리를 의미하며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 예를 들어 "4원 내지 10원의 헤테로사이클릭 고리"는 헤테로원자 및 탄소원자를 포함하여 총 4 내지 10개의 원자로 골격이 이루어진 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 구체적으로 4원 내지 10원의 헤테로사이클릭 고리는 아제티딘, 디아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸리딘, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸리딘, 이속사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 디아진, 모폴린, 티오모폴린, 아제판, 디아제판 등을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질(이들은 고리에 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음) 등이 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬은 이중 결합의 존재로 인해 고리가 방향성(aromatic)을 갖지 않는 범위에서 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예로는 아제티딘일, 아지리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 모폴리노, 티오모폴리노, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로티오퓨란일, 테트라히드로피란일, 피란일(이들은 고리에 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음) 등이 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소(C) 이외의 원자를 의미하며, 구체적으로 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자일 수 있다. 위에서 언급한 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 예를 들어 1개, 1개 내지 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "치환"은, 지정된 원자 상의 원자가(valence)를 초과하지 않으면서 이러한 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물이 되도록, 분자 구조체 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 지칭한다. 예를 들어 "그룹 A가 치환기 B로 치환"된다거나 또는 "그룹 A가 치환기 B를 갖는다"는 것은, 그룹 A의 골격을 구성하는 탄소 등의 원자에 결합된 수소 원자가 치환기 B로 대체되어, 그룹 A와 치환기 B가 공유 결합을 형성함을 의미할 수 있다. 따라서 탈리가 가능한 수소 원자를 갖지 않는 그룹은 치환기를 갖는 것이 실질적으로 어렵거나 불가능하고, 이에 본 명세서에서 치환기를 가지기 어려운 그룹을 포함하는 다양한 그룹과 치환기의 조합의 범위를 예시하는 경우에는, 치환기 불가능한 것이 자명한 그룹과 치환기의 조합은 그 범위에서 제외하는 것으로 해석하여야 한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
L은 -NH- 또는 -CH2-이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 9원의 헤테로아릴 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고,
X는 O, S, -CH(-Rx)- 또는 -N(-Rx)-이고,
Rx는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고,
A는 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고,
이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
상기 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
또한, 상기 C1-6 알킬은 C1-3 알킬, C3-6 알킬 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 C1-6 알콕시는 C1-3 알콕시, C3-6 알콕시 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리는 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리, 4원 내지 10원의 헤테로사이클릭 고리, 4원 또는 7원의 헤테로사이클릭 고리, 7원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리 등을 포함할 수 있다. 또한 상기 헤테로사이클릭 고리는 방향족 고리 또는 비방향족 고리를 포함할 수 있으며, 일례로서, 상기 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 방향족 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클릭 고리는 퀴놀린, 퀴나졸린, 피리딘, 피리미딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린, 인다졸, 아제티딘, 디아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸리딘, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸리딘, 이속사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 디아진, 모폴린, 티오모폴린, 아제판, 디아제판 등일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐일 수 있다. 여기서 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 구체적으로, R1은 수소, 트리플루오로메틸, 또는 플루오로이고, R2는 수소이고, R3는 플루오로이고, R4는 수소일 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, X는 O 또는 -CH(-Rx)-이고, Rx는 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, A는 퀴놀린, 퀴나졸린, 피리딘, 피리미딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린 또는 인다졸일 수 있다.
상기 티에노피리딘은
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 피롤로피리딘은
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
또는
Figure pat00019
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 피롤로피리미딘은
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
, 또는
Figure pat00027
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 디히드로피롤로피리미딘은
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
, 또는
Figure pat00033
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 피라졸로피리딘은
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 피라졸로피리미딘은
Figure pat00038
, 또는
Figure pat00039
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 이미다조피리딘은
Figure pat00040
또는
Figure pat00041
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 퓨로피리딘은
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
또는
Figure pat00047
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
상기 퓨린은
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
또는
Figure pat00056
의 구조식으로 표시되는 것일 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고, 이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬-아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 또는 피라졸릴이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피란일, 모폴리노, 모폴리닐, 디옥시도티오모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 옥세탄일이고, 상기 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있다.
또한 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 N 원자를 포함하는 경우, 이들 중 어느 하나의 N 원자 위치에서 치환될 수 있으나, 특별히 한정되지는 않는다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 수소, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐이고, R3 및 R4는 수소 또는 할로겐이며, X는 O 또는 -CH(-Rx)-이고, Rx는 수소 또는 C1-4 알킬이고, A는 퀴놀린, 퀴나졸린, 피리딘, 피리미딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린 또는 인다졸이며, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고, 이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬-아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고, 상기 아미노, 상기 알킬, 상기 알콕시, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 상기 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R5 및 R6는 동시에 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이 아닐 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R5 및 R6는 동시에 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되지는 것은 아닐 수 있다. 구체적인 일례로서, R5가 아릴, 헤테로아릴 등의 고리를 포함할 경우, R6는 이들 고리를 동시에 포함하지는 않을 수 있다. 또한 R5가 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 등의 고리를 포함하는 그룹으로 치환될 경우, R6는 이들 고리를 포함하는 그룹으로 동시에 치환되지는 않을 수 있다.
보다 구체적인 일례로서, R5는 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고, R6는 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시일 수 있다. 이때 R5는 C1-6 알킬; 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 또한 R6는 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, 시아노, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 5원 내지 9원의 헤테로아릴, Ax-(CH2)a-L1-(CH2)b-L2-, 또는 Ax-(CH2) a -L1-(CH2)b-L2-피리디닐이고, Ax는 C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고, L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일결합, -O-, -NH-, -C(=O)-NH-, 또는 -NH-C(=O)-이고, a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이되, b가 0인 경우에 L2는 단일결합이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, C1-6 알킬, 메톡시, 메톡시메틸, 디메틸아미노, 및 메톡시에틸아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 1a]
Figure pat00057
상기 식에서
X, L, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
B는 N 원자를 1개 또는 2개 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
R7은 C1-6 알킬; 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬이고,
상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다:
1) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
2) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
3) N-(3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
4) N-(3-플루오로-4-[(2-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
5) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
6) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
7) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
8) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
9) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
10) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
11) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
12) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
13) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
14) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
15) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
16) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
17) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
18) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
19) N-(4-((2-(5-((3-시아노아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
20) N-(4-((2-(5-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
21) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
22) N-(4-((2-(5-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
23) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
24) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
25) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
26) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
27) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
28) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
29) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
30) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
31) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
32) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
33) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
34) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
35) N-(4-((2-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
36) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
37) N-(4-((2-(5-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
38) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
39) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1b의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 1b]
Figure pat00058
상기 식에서
X, L, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Y는 -N= 또는 -CH=이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시이고,
이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
상기 화학식 1b로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다:
40) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
41) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
42) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
43) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(3-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
44) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
45) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
46) N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
47) N-(4-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
48) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
49) N-(4-((6-(디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
50) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
51) N-(4-((6-(에틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
52) N-(4-((6-아세트아미도-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
53) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
76) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
77) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
78) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
79) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
80) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
81) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
82) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
83) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
84) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
85) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
86) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
87) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
88) N-(4-((7-(3-(3-시아노아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
89) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
90) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
91) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
92) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
93) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
94) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
95) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
96) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
97) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
98) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
99) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
100) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
101) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
102) N-(4-((7-(3-(1,1-디옥시도티오모폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
103) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
104) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
105) N-(4-((7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
106) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
107) N-(4-((7-(3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
108) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
109) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
110) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(옥세탄-3-일아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
111) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((옥세탄-3-일메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
112) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로펜틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
113) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
114) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
115) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
116) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
117) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
118) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
119) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
120) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
121) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
122) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
123) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
124) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
125) N-(4-((7-(2-(3-에티닐아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
126) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
127) N-(4-((7-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
128) N-(4-((7-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
129) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
130) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
131) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
132) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
133) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
134) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
135) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
136) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
137) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
138) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
139) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
140) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
141) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
142) N-(4-((7-(2-(1,1-디옥시도티오모폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
143) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
144) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
145) N-(4-((7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
146) N-(3-플루오로-4-((6메톡시-7-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
147) N-(4-((7-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
148) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
149) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
150) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(옥세탄-3-일아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
151) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
152) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((4-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
153) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
154) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
155) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
156) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
157) N-(3-플루오로-4-((7(2-모폴리닐에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
158) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
159) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
160) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
161) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
162) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
163) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
164) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
165) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
166) N-(3-플루오로-4-((7-(메틸카르바모일)-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
167) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
168) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
169) N-(3-플루오로-4-((7-(2-모폴리노에톡시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
170) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
171) N-4-((6-클로로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
172) N-4-((6-클로로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
173) N-(4-((6-시아노-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
174) N-(4-((6-시아노-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
175) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
176) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
177) N-(3-플루오로-4-((6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
178) N-(3-플루오로-4-((6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
179) N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
180) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로판아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
181) N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
182) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
183) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로파나미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
184) N-(4-((7-아세트아미도-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
185) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
186) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
187) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
188) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1c의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 1c]
Figure pat00059
상기 식에서
X, L, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
Y는 -N= 또는 -CH=이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 C1-6 알킬아미노이고,
이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
상기 화학식 1c로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다:
54) N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
55) N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
56) N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
57) N-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
58) N-(4-((6-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
59) N-(3-플루오로-4-((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,2,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
60) N-(3-플루오로-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
61) N-(3-플루오로-4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
62) N-(4-((3-클로로-2-((3-모폴리노프로필)아미노)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
63) N-(3-플루오로-4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물에서, A는 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린 또는 인다졸이고,R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
상기 구현예에 따른 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다:
64) N-(3-플루오로-4-((1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
65) N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
66) N-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
67) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
68) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
69) N-(3-플루오로-4-(퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
70) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
71) N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
72) N-(4-((9H-퓨린-6-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
73) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
74) N-(4-((6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
75) N-(3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 독성이 낮아야 하며, 모 화합물의 생물학적 활성 및 물리화학적 특성에 임의의 부정적인 영향을 주지 않아야 한다.
예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 유리 산(free acid)에 의해 형성된 산부가염일 수 있다.
상기 유리 산으로는 무기 산 또는 유기 산을 사용할 수 있으며, 이때 무기 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등일 수 있고, 유기 산은 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 프탈산, 석신산, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 타르타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파트산, 글루탐산 등일 수 있다.
상기 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리금속염(나트륨염 등) 또는 알칼리토금속염(칼륨염 등)일 수 있다.
상기 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 미용해된 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 키랄 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 R 또는 S 이성질체, 라세미 화합물, 개개의 거울상 이성질체 또는 혼합물, 개개의 부분입체 이성질체 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 속할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 무독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 특히, 바람직하게는 상기 수화물 및 용매화물은 각각 물 및 알코올성 용매(특히, 에탄올 등)의 1 내지 5개의 분자가 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 아래와 같으며, 이의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명의 범주에 포함된다:
1) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
2) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
3) N-(3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
4) N-(3-플루오로-4-[(2-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
5) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
6) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
7) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
8) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
9) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
10) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
11) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
12) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
13) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
14) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
15) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
16) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
17) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
18) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
19) N-(4-((2-(5-((3-시아노아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
20) N-(4-((2-(5-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
21) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
22) N-(4-((2-(5-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
23) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
24) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
25) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
26) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
27) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
28) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
29) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
30) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
31) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
32) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
33) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
34) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
35) N-(4-((2-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
36) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
37) N-(4-((2-(5-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
38) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
39) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
40) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
41) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
42) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
43) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(3-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
44) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
45) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
46) N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
47) N-(4-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
48) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
49) N-(4-((6-(디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
50) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
51) N-(4-((6-(에틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
52) N-(4-((6-아세트아미도-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
53) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
54) N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
55) N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
56) N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
57) N-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
58) N-(4-((6-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
59) N-(3-플루오로-4-((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,2,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
60) N-(3-플루오로-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
61) N-(3-플루오로-4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
62) N-(4-((3-클로로-2-((3-모폴리노프로필)아미노)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
63) N-(3-플루오로-4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
64) N-(3-플루오로-4-((1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
65) N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
66) N-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
67) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
68) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
69) N-(3-플루오로-4-(퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
70) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
71) N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
72) N-(4-((9H-퓨린-6-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
73) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
74) N-(4-((6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
75) N-(3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
76) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
77) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
78) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
79) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
80) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
81) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
82) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
83) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
84) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
85) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
86) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
87) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
88) N-(4-((7-(3-(3-시아노아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
89) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
90) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
91) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
92) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
93) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
94) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
95) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
96) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
97) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
98) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
99) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
100) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
101) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
102) N-(4-((7-(3-(1,1-디옥시도티오모폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
103) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
104) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
105) N-(4-((7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
106) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
107) N-(4-((7-(3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
108) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
109) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
110) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(옥세탄-3-일아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
111) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((옥세탄-3-일메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
112) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로펜틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
113) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
114) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
115) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
116) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
117) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
118) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
119) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
120) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
121) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
122) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
123) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
124) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
125) N-(4-((7-(2-(3-에티닐아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
126) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
127) N-(4-((7-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
128) N-(4-((7-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
129) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
130) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
131) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
132) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
133) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
134) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
135) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
136) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
137) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
138) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
139) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
140) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
141) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
142) N-(4-((7-(2-(1,1-디옥시도티오모폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
143) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
144) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
145) N-(4-((7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
146) N-(3-플루오로-4-((6메톡시-7-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
147) N-(4-((7-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
148) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
149) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
150) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(옥세탄-3-일아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
151) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
152) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((4-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
153) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
154) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
155) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
156) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
157) N-(3-플루오로-4-((7(2-모폴리닐에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
158) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
159) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
160) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
161) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
162) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
163) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
164) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
165) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
166) N-(3-플루오로-4-((7-(메틸카르바모일)-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
167) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
168) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
169) N-(3-플루오로-4-((7-(2-모폴리노에톡시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
170) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
171) N-4-((6-클로로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
172) N-4-((6-클로로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
173) N-(4-((6-시아노-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
174) N-(4-((6-시아노-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
175) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
176) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
177) N-(3-플루오로-4-((6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
178) N-(3-플루오로-4-((6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
179) N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
180) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로판아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
181) N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
182) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
183) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로파나미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
184) N-(4-((7-아세트아미도-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
185) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
186) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
187) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
188) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드.
또한, 본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물에 대한 제조방법을 제공한다.
바람직하게, 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의하여 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 당업자라면 당해 분야에서 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기의 반응식은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 이하 제조 단계에서 사용되는 시약과 용매를 변경하거나 반응 순서를 바꿔 제조될 수도 있다. 또한, 본 발명의 몇몇 실시예 화합물들은 하기 반응식의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 제조되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 제조 과정은 이들 각각의 실시예에 상세히 설명되어 있다.
일 구현예에 따르면, 아래 반응식 1 및 2의 절차에 따라 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00060
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 락톤 계열의 화합물(2)를 출발물질로 하여 카르복실산 화합물(6a)을 제조한다.
상기 반응식 1의 각 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서는, 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 화합물(2)를 디메틸디메톡시아세탈을 이용하여 포르밀화(formylation) 반응에 의하여 화학식(3)의 화합물을 제조한다. 일반적으로 고온 하에서 반응을 수행할 수 있으나 반응 시간이 오래 소요되는 단점이 있어서 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 반응을 수행한다.
단계 2에서는, 상기 단계 1에서 포름화된 락톤 화합물(3)과 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로붕산염을 이용하여 화합물(4)을 제조한다. 이 반응은 무수 조건하에서 수행하며 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 N,N-디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매를 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 상온 하에서 수행한다.
단계 3에서는, 상기 단계 2에서 제조한 화합물(4)을 나트륨 에톡시드 존재 하에서 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 에틸-3-아미노-3-옥소프로피오네이트 화합물과 반응시켜 원형화(cyclization)된 화합물(5)을 제조한다. 이 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 에탄올 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
또는, 원형화된 화합물(5)를 제조하기 위해 단계 4에서와 같이 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 락톤 계열의 화합물(2)를 출발물질로 하여 사염화티타늄과 피리딘의 존재 하에 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 에틸-3-아미노-3-옥소프로피오네이트 화합물과 반응시켜 화합물(6)을 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄을 사용하여 반응을 수행하며 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 상온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 냉온에서 시작하여 상온에서 수행한다.
이후 단계 5에서, 상기 단계 4에서 제조된 화합물(6)을 디메틸디메톡시아세탈을 이용하여 포르밀화 반응(formylation)과 원형화에 의하여 화합물(5)을 제조한다. 일반적으로 가온 및 고온 하에서 반응을 수행할 수 있으나 바람직하게는 가온 하에서 수행한다.
단계 6에서는, 상기 단계 3과 단계 5에서 제조한 원형화된 화합물(5)을 가수분해 반응을 통해 카르복실산 화합물(6a)을 제조한다. 일반적으로 가수분해 반응은 수산화나트륨 수용액이나 수산화리튬 수용액과 같은 염기성 수용액을 사용하여 반응을 수행한다. 이 반응은 가수분해 반응에 사용될 수 있는 수산화리튬 수용액의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 에탄올, 메탄올, 데트라하아드로퓨란 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 가온 하에서 수행하여 카르복실산 화합물(6a)을 제조한다.
[반응식 2]
Figure pat00061
상기 반응식 2에서, R1 내지 R6, A, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 W는 이탈기이다.
상기 반응식 2는 본 발명의 목적 화합물(10)을 제조하기 위한 각 단계를 구체적으로 나타낸 것이다.
단계 1에서는, 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 기존에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 일환 또는 이환 화합물(7)을 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에서 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 니트로 페놀 화합물과 반응시켜 페녹시 화합물(8)을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 페놀 화합물의 에테르 생성 반응으로 에테르 생성 반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 염기의 예로는 나트륨수화물(NaH), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드(alkoxide) 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 또는 디페닐에테르 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 가온 하에서 수행한다.
단계 2에서는, 상기 단계 1에서 제조한 니트로 페놀 화합물(8)을 철과 염화암모늄 존재 하에서 환원하여 아민 화합물(9)을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 니트로 화합물의 아민으로의 환원 반응으로 수소, 철, 주석(Ⅱ)염화물, 아연 등 다양한 환원제(reducing agent)를 사용하여 반응이 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 사용하며, 반응에 따라 물을 조용매로 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 가온 하에서 수행한다.
단계 3에서는, 상기 단계 2에서 제조한 아민 화합물(9)과 반응식 1에서 제조된 카르복실산 화합물(6a)을 커플링 시약(coupling reagent)을 사용하여 반응시키는 일반적인 아미드화 반응(amidation reaction)을 통해 목적 화합물(10)을 제조한다. 일반적으로 커플링 시약으로는 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC), 1,3-디사이클로헥실 카르보이미드(DCC), 1,1-카르보닐 디이미다졸(CDI), 4-(3-((5-(2-플루오로-4-[5-(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등을 사용하여 반응을 수행한다. 이 반응은 염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으나, 아미드화 반응에 사용될 수 있는 일반적인 염기인 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모폴린 또는 디메틸페닐아민 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 상온에서 수행하여 목적 화합물(10)을 제조한다.
상기 반응식에서 생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 관크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 활성을 저해하는 효과가 우수하므로, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
여기서 "예방"이란 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 저해시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나제의 활성을 저해하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 단백질 키나제의 활성 저해용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
여기서 "필요로 하는 대상"이란, 상기 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간(환자)을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼, 기니아 피그 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 포유류를 의미할 수 있다. 또한, 상기 필요로 하는 대상은 생체 시료(biological sample)를 의미할 수도 있다.
또한, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 이를 필요로 하는 대상에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다. 또는 상기 약학적 조성물은 단백질 키나제의 활성을 저해하기 위한 것일 수 있다.
상기 저해하고자 하는 단백질 키나제로는 ALK, Aurora B, AXL, DDR1, FLT3, KIT, LCK, LTK, MEK, MER, c-MET, RET, VEGFR2, TIE1, Tyro3 등이 있다(Purnima Wagh et al., Adv Cancer Res. 2008, 100: 1-33 참조). 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물이 저해하고자 하는 단백질 키나제는 c-MET 계열 티로신 키나제, 보다 구체적으로 RON 티로신 키나제일 수 있다.
한편, 일반적으로 대장암의 60% 정도가 EGFR(epidermal growth factor receptor)과 EGF(epidermal growth factor)의 결합에 의한 신호전달 경로를 통해 암세포가 증식한다. 구체적으로, EGFR과 EGF가 결합하면 KRAS 유전자가 활성화되면서 암세포의 세포핵 분열이 일어나게 된다. 세툭시맙(cetuximab)은 EGFR을 표적으로 하는 항체로서, EGFR과 EGF의 결합을 막음으로써 KRAS 유전자의 활성화를 억제한다. 하지만, KRAS 유전자의 돌연변이로 인해 EGFR과 EGF의 결합 없이도 KRAS 유전자가 활성화되는 경우, 세툭시맙을 투여하여도 암세포는 증식한다. 이러한 KRAS 유전자의 돌연변이가 일어난 경우, ALK(anaplastic lymphoma kinase)를 표적으로 하는 크리조티닙(crizotinib)과 같은 다른 표적 치료제를 사용하여 치료한다. 특히, 대장암 또는 유방암에서 RON은 과발현 또는 과도하게 활성화되므로, 이러한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 KRAS 유전자 돌연변이로 인해 세툭시맙을 사용하지 못하는 경우에 대체 항암제로서 유용하게 사용할 수 있다.
상기 단백질 키나제 활성과 관련된 질환은 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환일 수 있다. 구체적으로, 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 신장암, 췌장암, 간암, 대장암, 피부암, 두경부암 및 갑상선암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 90 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 75 중량%, 보다 구체적으로 1 중량% 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 통상적인 방법에 따라 제제로 배합되는 통상적이고 무독성인 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물에 사용되는 첨가제의 예는 감미제, 결합제, 용매, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 붕해제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 충전제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화 나트륨, 염화 칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼) 또는 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제제 형태로 배합될 수 있다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 제제로 배합될 수 있으며, 이때 사용되는 첨가제로는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등이 포함될 수 있다.
구체적으로, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 치료학적으로 유효한 양 또는 약학적으로 유효한 양으로 환자에 투여될 수 있다.
여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 화합물 또는 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물에 포함된 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 0.1 mg 내지 1000 mg, 또는 5 mg 내지 200 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 화학요법, 방사선 요법, 면역요법, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 수술적 개입 또는 이들의 조합과 병용하여 종양 요법을 위해 투여될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 장기적으로 진행되는 다른 치료 전략과 함께 보조 요법으로 사용되거나, 중증 환자에서 종양 퇴행 또는 화학 예방 요법 후 환자의 상태를 유지하기 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 1종 이상의 유효성분을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 추가의 유효성분은 항-증식 화합물 예컨대, 아로마타제 저해제, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 미세소관 활성 화합물, 알킬화 화합물, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 사이클로옥시게나제 저해제, MMP 저해제, mTOR 저해제, 항-신생물 항-대사물질, 플라틴 화합물, 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 항-혈관신생 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 고나도렐린 효능제, 항-안드로겐, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제, 비스포스포네이트, 생물학적 반응 개질제, 항-증식성 항체, 헤파라나제 저해제, Ras 종양원성 이소형의 저해제, 텔로머라제 저해제, 프로테아솜 저해제, 혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, Flt-3의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, Hsp90 저해제, 키네신 스핀들 단백질 저해제, MEK 저해제, 류코보린, EDG 결합제, 항-백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 저해제, 지혈성 스테로이드, 코르티코스테로이드, 다른 화학요법 화합물, 광감작 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 추가의 유효성분은 공지의 항암제일 수 있다. 상기 항암제의 비제한적인 예는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 RON 이외에 다른 단백질 키나제를 표적으로 하는 화합물 또는 항체와 병용하여 투여할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 EGFR을 표적으로 하는 세툭시맙과 병용투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 경우 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
먼저, 이하 실시예에서 합성에 사용되는 화합물을 하기 제조예와 같이 제조하였다. 하기 제조예의 절차는 이의 화합물을 사용하고자 하는 실시예의 구조에 상응하여 적절히 변경될 수 있다.
제조예 1: 5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산
단계 1: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-디히드로퓨란-2-(3H)-온의 합성
Figure pat00062
감마-부티로락톤(2.69 ㎖, 35.0 mmol)과 디메틸디메톡시아세탈(11.62 ㎖, 87.5 mmol)을 교반한 후, 마이크로웨이브 반응기에서 230℃ 온도에서 70분 이상 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 과량의 디메틸디메톡시아세탈을 제거하였다. 디에틸에테르로 고체화하고, 침전된 고체를 디에틸에테르로 씻어주면서 여과하였다. 여과된 고체를 감압 농축하여 표제 화합물(2.9 g, 수율: 59%, 갈색빛 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 7.13 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)
단계 2: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-2-(3H)-디히드로퓨라닐리덴 에틸 옥소늄 테트라플루오로붕산염의 합성
Figure pat00063
상기 단계 1에서 얻은 화합물(1.085 g, 7.68 mmol)을 8 ㎖의 클로로포름에 녹인 후, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로붕산염(1.729 g, 7.68 mmol)을 첨가하고 1일 이상 상온에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 핵자기공명기로 출발 물질과 생성 물질이 약 15:85의 비율로 생성됨을 확인하고 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.93 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 3: 에틸 5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6,-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복실레이트의 합성
Figure pat00064
상기 단계 2에서 얻은 비정제 혼합물(1.96 g)을 10 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 0℃ 온도의 수조에서 나트륨 에톡시드(20 wt%의 에탄올 용액, 2.56 ㎖, 6.53 mmol)를 첨가한 후, 서서히 상온까지 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로피오네이트(1.47 g, 6.53 mmol)을 첨가하고 상온에서 20시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 수율: 39% (단계 2 및 단계 3 총수율 기준) /46% (단계 3 수율 기준), 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.70 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 8.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 4: 5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산의 합성
Figure pat00065
상기 단계 3에서 얻은 화합물(0.9 g, 2.97 mmol)을 10 ㎖의 에탄올과 5 ㎖의 증류수에 녹인 후, 수산화리튬 일수화물(249 mg, 5.94 mmol)을 첨가하고 50℃ 온도로 가온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 물층에 1N 염산 용액을 첨가한 뒤, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였다. 농축한 잔여물에 소량의 디클로로메탄과 디에틸에테르로 고체를 석출시켜 여과한 뒤, 여과된 고체를 건조하여 표제 화합물(680 mg, 수율: 84%, 미색의 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 14.5 (bs, OH), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H)
제조예 2: 6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2,-c]피리딘-7-카르복실산
Figure pat00066
제조예 1의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 3에서 에틸 3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로피오네이트 대신 에틸 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피오네이트를 사용하여 표제 화합물(수율: 23%, 미색 고체)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 14.6 (bs, OH), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.92 (d, J =10.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J =10.0 Hz, 2H)
제조예 3: 6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산
Figure pat00067
제조예 1의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 3에서 에틸 3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로피오네이트 대신 에틸 3-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)프로피오네이트를 사용하여 표제 화합물(수율: 2%, 미색 고체)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
제조예 4: 5-(3-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산
Figure pat00068
제조예 1의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 3에서 에틸 3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로피오네이트 대신 에틸 3-옥소-3-(3-플루오로페닐아미노)프로피오네이트를 사용하여 표제 화합물(수율: 15%, 미색 고체)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 7.97 (bs, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
제조예 5: 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복실산
단계 1: 에틸 2-사이클로펜틸리덴-3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로피오네이트의 합성
Figure pat00069
에틸 3-(4-플루오로페닐)아미노-3-옥소프로파노에이트(113 mg, 0.50 mmol)와 500 mg의 4Å 몰레큘러시브의 5.0 ㎖의 디클로로메탄 용액을 0도까지 낮춰준다. 염화타이타늄(1M 농도의 디클로로메탄 용액, 0.55 ㎖, 0.55 mmol)을 10분 동안 주사기를 이용하여 천천히 가한다. 반응 혼합물을 0도에서 30분간 교반한 뒤에 사이클로펜타논(48 ㎕, 0.55 mmol)을 가한다. 추가로 0도에서 10분간 교반한 뒤, 무수 피리딘(81 ㎕, 1.00 mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물의 온도를 서서히 상온으로 올려 교반한 후 아세트산 에틸과 얼음물로 추출하며 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(223 mg, 수율: 77%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 8.92 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74-1.73 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00070
상기 단계 1에서 얻은 화합물(223 mg, 0.765 mmol)을 0.8 mL의 톨루엔에 녹인 뒤, 디메틸디메톡시아세탈(0.20 ㎖, 1.530 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃ 온도로 가온하여 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 잔여분의 디메틸디메톡시아세탈을 제거한 뒤, 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(175 mg, 수율: 90 %, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.67 (br, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
단계 3: 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pat00071
상기 단계 2에서 얻은 화합물(175 mg, 0.688 mmol)을 3.0 ㎖의 에탄올과 1.5 ㎖의 증류수에 녹인 후, 수산화리튬 일수화물(29 mg, 0.688 mmol)을 첨가하고 50℃ 온도로 가온하여 3시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 물층에 1N 염산 용액을 첨가한 뒤, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였다. 농축한 잔여물에 소량의 디클로로메탄과 디에틸에테르로 고체를 석출시켜 여과한 뒤, 여과된 고체를 건조하여 표제 화합물(158 mg, 수율: 84%, 옅은 오렌지색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.03 (br, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H, overlapped with DMSO), 2.09-2.03 (m, 2H)
제조예 6: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드
단계 1: 메틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성
Figure pat00072
메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트(151 ㎎, 0.60 mmol)와 디이소프로필아민(0.10 ㎖, 0.60 mmol)의 0.60 ㎖의 N-메틸-2-피롤리딘 용액에 2-플루오로-4-니트로페놀(104 ㎎, 0.066 mmol)을 가한 뒤, 110℃ 온도에서 24시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(201 mg, 수율: 89%, 옅은 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
단계 2: 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성
Figure pat00073
상기 단계 1에서 얻은 화합물(201 ㎎, 0.55 mmol)의 5 ㎖의 에탄올과 2.5 ㎖의 증류수 용액에 철(92 ㎎, 1.65 mmol)과 염화암모늄(294 ㎎, 5.50 mmol)을 첨가하고 100℃ 온도에서 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 농축한 여과액을 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물에 소량의 디클로로메탄와 핵산을 가하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 핵산으로 씻어준 뒤, 감압 건조하여 표제 화합물(180 mg, 수율: 95%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 2H), 5.54 (s, 2H, -NH2), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
단계 3: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pat00074
상기 단계 2에서 얻은 화합물(110.0 ㎎, 0.32 mmol)과 암모니아수(1 ㎖), 메탄올(1 ㎖), 디메틸설폭사이드(0.3 ㎖)를 밀봉관(sealed tube)에 넣고 12시간 이상 90℃ 온도에서 교반하였다. 상온으로 냉각 후, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물(72.0 ㎎, 수율: 68%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.66 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)
제조예 7: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pat00075
제조예 3의 상기 단계 2에서 얻은 화합물(50 ㎎, 0.146 mmol)의 0.35 ㎖의 N-메틸-2-피롤리딘 용액에 과량의 33wt% 메틸아민(0.4 ㎖, 26.6 mmol)을 가하고 40℃ 온도에서 16시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(34 ㎎, 수율: 68%, 갈색빛 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H, -NH2), 4.01 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
제조예 8: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N,N-디메틸퀴놀린-6-카르복스아미드
Figure pat00076
제조예 3의 상기 단계 2에서 얻은 화합물(100 ㎎, 0.29 mmol)의 1 ㎖의 에탄올과 0.5 ㎖의 증류수에 녹인 후, 수산화리튬 일수화물(49 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하고 50℃ 온도로 가온하여 4시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 1N 염산 용액과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하였다. 농축한 잔여물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC, 84 ㎎, 0.44 mmol), 디이소프로필아민(76 ㎕, 0.44 mmol)와 HOBt(59 ㎎, 044 mmol)의 1.5 ㎖의 디메틸포름아미드의 용액에 디메틸아민(물(H2O) 중 40wt%, 74 ㎕, 0.58 mmol)을 첨가하고 상온에서 15시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 염화암모늄 수용액으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(14 ㎎, 수율: 13%, 갈색빛 고체)을 얻었다
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 2H), 5.52 (s, 2H, -NH2), 3.97 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
제조예 9: 4-클로로-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복스아미드
단계 1: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산의 합성
Figure pat00077
메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.79 mmol)와 리튬히드록사이드 모노히드레이트(66.7 mg, 1.59 mmol)를 6 ㎖의 테트라히드로퓨란/메탄올/물(3:2:1) 용액에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산수용액(1 M)을 첨가하여 pH5로 맞추고 물로 여과하여 표제 화합물(157 ㎎, 수율: 83%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 13.34 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
단계 2: 4-클로로-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pat00078
상기 단계 1에서 얻은 화합물(100 mg, 1.03 mmol)을 4 ㎖의 디콜로로메탄 용액에 녹인 후 옥살릴클로라이드(0.05 ㎖, 0.63 mmol)를 첨가하고 DMF를 촉매량만큼 가해주고 30분 동안 상온에서 교반하였다. 이후 4-(2-아미노에틸)모폴린(0.22 ㎖, 1.68 mmol)을 0℃ 온도에서 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물과 디콜로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(125 mg, 수율: 85%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H, overlapped with DMSO), 2.45 (s, 4H)
제조예 10: 4-클로로-7-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pat00079
상기 제조예 9의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 2의 출발물질로서 4-아미노테트라히드로피란을 이용하여 표제 화합물(39 mg, 수율: 76%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H)
제조예 11: 4-클로로-N-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pat00080
상기 제조예 9의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 2의 출발물질로서 에틸아민(2 M)을 이용하여 표제 화합물(158 mg, 수율: 95%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31 (m, 2H, overlapped with H2O), 1.147 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
제조예 12: N-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)아세트아미드
단계 1: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-아민의 합성
Figure pat00081
4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산(400 mg, 1.68 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ㎖)와 트리에틸아민(0.35 ㎖, 2.52 mmol)에 녹인 뒤 디페닐포스포릴아자이드(0.54 ㎖, 2.52 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 뒤 물(1.3 ㎖)을 가하고 100℃ 온도에서 1시간 동안 교반하였고 반응 혼합물은 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(66 mg, 수율: 18%, 빨간색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.36(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.11(s, 1H), 5.77(s, 2H), 3.96(s, 3H)
단계 2: N-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)아세트아미드의 합성
Figure pat00082
상기 단계 1에서 얻은 화합물(64 mg, 0.3 mmol)을 디클로로메탄(1 ml)과 트리에틸아민(0.12 ㎖, 0.92 mmol)에 녹인 뒤 무수아세트산(0.05 ㎖, 0.61 mmol)을 가하고 40℃ 온도에서 4시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 수율: 98%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d6) △ 9.21(s, 1H), 8.61(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.43(s, 1H), 7.37(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 2.29(s, 3H)
제조예 13: N-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-2-모폴리노아세트아미드
Figure pat00083
모폴린-4-일-아세트산(173.9 ㎎, 1.19 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 455.5 ㎎, 1.19 mmol)을 디메틸포름아미드(1.6 ml)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(0.47 ㎖, 2.87 mmol)과 제조예 9의 단계 1에서 제조한 화합물(100 ㎎, 0.47 mmol)을 차례로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160.0 ㎎, 수율: 82 %, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.67(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 4.11(s, 3H), 3.69(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.24(s, 2H), 2.50(t, J = 2.0 Hz, 4H)
제조예 14: 7-클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pat00084
4-브로모-2-플루오로피리딘(200 mg, 1.11 mmol)을 디메틸 설폭사이드(3.78 ㎖)에 녹인 뒤 4-아미노테트라히드로피란(0.135 ㎖, 1.31 mmol)과 세슘카르보네이트(747 mg, 2.27 mmol)를 가하고 90℃ 온도에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 소금물과 물, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(107 mg, 수율: 36.6%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64-6.63 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H)
제조예 15: 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-아민
단계 1: 4-클로로-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘의 합성
Figure pat00085
4,6-디클로로피리미딘(200 mg, 1.34 mmol)과 2-플루오로-4-니트로페놀(211 mg, 1.34 mmol)과 탄산칼륨(278 mg, 2.01 mmol)을 3 ㎖의 디메틸폼아미드 용액에 첨가하고 80℃ 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(277 mg, 수율: 77%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.71 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H)
단계 2: 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 합성
Figure pat00086
4-아미노-1-메틸피페리딘(176 mg, 1.541 mmol)과 탄산칼륨(284 mg, 2.05 mmol)을 10 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고 10분 동안 상온에서 교반하였다. 그 이후 상기 단계 1에서 얻은 화합물(277 mg, 1.027 mmol)을 첨가하여 90℃ 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(83 mg, 수율: 23%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.33 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
제조예 16: 3-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-아민
상기 제조예 16의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3,4-디클로로피리딘-2-아민과 단계 2의 출발물질로서 4-(3-클로로프로필)모폴린을 이용하여 표제 화합물(43 mg, 수율: 11%, 갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00087
1H NMR (400 MHz,CDCl3) △ 8.12 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.87-1.84 (m, 2H)
제조예 17: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민
단계 1: 4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린의 합성
Figure pat00088
4-아미노-2-플루오로페놀(301 mg, 2.37mmol)을 디메틸아세트아미드(7.0 ml)에 녹인 후 칼륨 t-부톡사이드(350 mg, 2.86 mmol)을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후 2,4-디클로로피리딘(300 mg, 2.02 mmol)을 가한 뒤 80℃ 온도에서 3시간 동안 교반하였고 반응 혼합물은 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 수율: 72%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 6.53-6.49 (dd, J = 3.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 6.43-6.41 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H),
단계 2: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure pat00089
상기 단계 1에서 얻은 화합물(215 mg, 0.90 mmol)과 4-아미노-1-메틸피페리딘(0.22 ㎖, 1.80 mmol), 포타슘카르보네이트(249 mg, 1.80 mmol)를 디메틸 설폭사이드(3.0 ㎖)에 녹인 뒤 200℃ 온도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물과 에틸아세테이트로 추출하였고 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 수율: 7%, 빨간색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94-6.45 (dd, J = 2.5 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 6.40-6.36 (m, 2H), 6.08-6.07 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.80-1.77 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)
제조예 18: t-부틸 4-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
단계 1: t-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성
Figure pat00090
1-tert-부톡시카르보닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피라졸(300 ㎎, 0.82 mmol)과 6-브로모-5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸(361 ㎎, 1.23 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트(44 ㎎, 0.20 mmol)과 무수 탄산칼륨(226 ㎎, 1.64 mmol)을 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(26 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하고 60℃ 온도에서 24시간 이상 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 ㎎, 수율: 35 %, 황색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 8.56 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)
단계 2: t-부틸 4-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성
Figure pat00091
상기 단계 1에서 제조한 화합물(130 mg, 0.29 mmol)을 에탄올과 물에 녹인 후 철(48 mg, 0.86 mmol)과 염화암모늄(153 mg, 2.87 mmol)을 상온에서 차례로 첨가하고 100℃ 온도로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후 헥산으로 여과하여 표제 화합물(90 mg, 수율: 74%, 황색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d3) △ 12.98 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 5.0 and 5.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)
제조예 19: 7-클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pat00092
4-클로로피리딘-2,3-디아민(300 mg, 2.08 mmol)과 폴리포스포릭산(1.04 ㎖, 21.9 mmol), 아세트산(0.178 ㎖, 3.12 mmol)을 가한 뒤 150℃ 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(313 mg, 수율: 89%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d6) △ 12.04 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.75 (s,3H)
제조예 20: 4-클로로-7-히드록시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
단계 1: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산의 합성
Figure pat00093
메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트(7 g, 28 mmol)와 리튬히드록사이드 모노히드레이트(2.34 g, 55.63 mmol)를 200 ㎖의 테트라히드로퓨란/메탄올/물(3:2:1) 용액에 첨가하고 상온에서 3시간 이상 교반하였다. 염산수용액(1 M)을 첨가하여 pH 5로 맞춘 후 물로 여과하여 표제 화합물(5.968 g, 수율: 90%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 13.34 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
단계 2: 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pat00094
상기 단계 1에서 얻은 화합물(500 mg, 2.1 mmol)을 20 ㎖의 디클로로메탄 용액에 녹인 후 옥살릴클로라이드(0.27 ㎖, 3.16 mmol)를 첨가하고 DMF를 촉매량만큼 가해주고 30분 동안 상온에서 교반하였다. 이후 메틸아민 히드로클로라이드(568 mg, 8.42 mmol)를 0℃ 온도에서 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물과 디콜로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(527 mg, 수율: 100%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
단계 3: 4-클로로-7-히드록시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드의 합성
Figure pat00095
상기 단계 2에서 얻은 화합물(200 mg, 0.8 mmol)을 4 ㎖의 디클로로에탄 용액에 녹인 후 1M 농도의 보론 트리브로마이드 용액을 0℃ 온도에서 첨가하고, 50℃ 온도에서 4시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(155 mg, 수율: 82%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 10.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
제조예 21: 4-클로로-6-메톡시-N-메틸퀴놀린-7-카르복스아미드
상기 제조예 20의 단계 2까지의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 메틸 5-아미노-2-메톡시벤조에이트를 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
제조예 22: 4-클로로-6-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복스아미드
상기 제조예 20의 단계 3의 합성 경로에 따라 제조하되, 출발물질로서 제조예 21인 4-클로로-6-메톡시-N-메틸퀴놀린-7-카르복스아미드를 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00097
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.89 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
제조예 23: 4-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-올
단계 1: 5-((((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 합성
Figure pat00098
4-플루오로-3-메톡시아닐린(1.0 g, 7.08 mmol)을 아세토니트릴(10.0 ml)에 녹인 후 멜드럼산(1.12 g, 7.79 mmol)과 트리메틸오르토포름염(0.92 ml, 8.49 mmol)을 가하고 80℃ 온도에서 4시간 40분 동안 교반하였다. 온도를 낮춘 뒤 얻은 고체를 아세토니트릴 용매로 씻어주어 표제 화합물(1.78 g, 수율: 85%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 11.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (dd, J = 9.0 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 6.82-6.80 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)
단계 2: 4-클로로-6-플루오로-7-메톡시퀴놀린의 합성
Figure pat00099
상기 단계 1에서 얻은 화합물(1.57 g, 4.86 mmol)을 디페닐에테르(6.0 ml)에 녹인 후 230℃ 온도에서 1시간 10분 동안 교반하였다. 온도를 낮춘 뒤 헥산을 넣고 고체화시킨 후 필터한 화합물(940 mg, 5.31mmol)을 염화 포스포릴(2.6 ㎖)에 녹인 후 110℃ 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 물에 탄산나트륨를 넣어 pH 7로 맞춘 뒤 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(570 mg, 수율: 50%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
단계 3: 4-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-올의 합성
Figure pat00100
상기 단계 2에서 얻은 화합물(525 mg, 2.48 mmol)을 1,2-디클로로에탄(2.4 ㎖)에 녹인 후 0℃ 온도에서 1M BBr3(7.44 ㎖, 7.44 mmol)을 첨가하고 100℃ 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하여 BBr3를 제거한 뒤 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(490 mg, 수율: 100%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.51 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H)
제조예 24: 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-올
상기 제조예 21의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐아민을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00101
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.61 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (s,1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)
제조예 25: 4,6-디클로로퀴놀린-7-올
상기 제조예 21의 단계 3까지의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-3-메톡시아닐린을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00102
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
제조예 26: 4-클로로-7-히드록시퀴놀린-6-카르보니트릴의 합성
상기 제조예 21의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-아미노-2-메톡시벤조니트릴을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다
Figure pat00103
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)
제조예 27: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-올
단계 1: 2-메톡시-4-니트로페닐 아세테이트의 합성
Figure pat00104
2-메톡시-4-니트로페놀(1.0 g, 5.91 mmol)과 피리딘(0.52 ㎖, 6.50 mmol)을 3 ㎖의 디클로로메탄 용액에 녹인 후 0℃ 온도에서 무수아세트산(0.62 ㎖, 6.50 mmol)을 15 분 동안 첨가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물(1.25 g, 수율: 100%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
단계 2: 4-아미노-2-메톡시페닐 아세테이트의 합성
Figure pat00105
상기 단계 1에서 얻은 화합물(1.25 g, 5.91 mmol)을 10 ㎖의 에탄올 용액에 녹인 후 팔라듐/탄소(43 mg)을 첨가하여 수소기체 하에 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물(1.07 g, 수율: 100%, 갈색 액체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
단계 3: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일 아세테이트의 합성
상기 단계 2에서 얻은 화합물(1.07 g, 5.92 mmol)을 출발물질로 하여 제조예 21의 단계 2까지를 이용하여 표제 화합물(450 mg, 수율: 32%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
Figure pat00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
단계 4: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-올의 합성
Figure pat00107
상기 단계 3에서 얻은 화합물(450 mg, 1.79 mmol)과 리튬히드록사이드 모노히드레이트(83 mg, 1.97 mmol)를 15 ㎖의 메탄올/물(4:1) 용액에 첨가하고 상온에서 2 시간 이상 교반하였다. 염산수용액(1 M)을 첨가하여 중화시킨 후 감압 농축하고 물로 여과하여 표제 화합물(370 ㎎, 수율: 99%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 10.4 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)
제조예 28: 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴놀린
상기 제조예 23의 단계 2까지의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메톡시-4-니트로아닐린을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.65 (s,1 H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)
제조예 29: 4-클로로-6-메톡시-7-니트로퀴놀린의 합성
상기 제조예 23의 단계 2까지의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-메톡시-3-니트로아닐린을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.77(d, J =4.4 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(d, J =5.2 Hz, 1H), 4.11(s, 3H)
제조예 30: 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린의 합성
상기 제조예 23의 단계 2까지의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-브로모-3-메톡시아닐린을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s,1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (s,1H), 4.04 (s,3H)
실시예 1: N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 염산염
단계 1: N-{(6-브로모피리딘-3-일)메틸}-2-메톡시에탄아민의 합성
Figure pat00111
6-브로모피리딘-3-카르복스알데히드(5 g, 26.88 mmol)를 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 후, 2-메톡시에틸아민(3.5 ㎖, 40.32 mmol)과 아세트산(1.6 ㎖, 28.76 mmol)을 차례로 넣고 20분 동안 교반하였다. 이후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(8.5 g, 40.32 mmol)을 넣어주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액으로 반응을 종결하고 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9로 맞춘 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.05 g, 수율: 70%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H)
단계 2: t-부틸 [(6-브로모피리딘-3-일)메틸](2-메톡시에틸)카르바메이트의 합성
Figure pat00112
상기 단계 1에서 제조한 화합물(4.05 g, 16.52 mmol)을 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후 디-t-부틸 디카르보네이트(3.9 ㎖, 17.02 mmol)를 넣어 주고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.52 g, 수율: 97%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 8.27 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 9H)
단계 3: t-부틸 {[6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)피리딘-3-일]메틸}(2-메톡시에틸)카르바메이트의 합성
Figure pat00113
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(5.4 g, 31.86 mmol)을 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후, 2.5M n-부틸리튬 헥산 용액(2.7 ㎖, 31.86 mmol)을 -78℃ 온도에서 천천히 넣어 주고 30분 동안 교반하였다. 1M 염화아연 디에틸에테르 용액(31.9 ㎖, 31.86 mmol)을 서서히 첨가하고, 10분 후 상온으로 서서히 승온한 후, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(920 ㎎, 0.79 mmol)과 단계 2에서 제조한 화합물(5.5 g, 15.93 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 아세토니트릴로 여과, 건조하여 표제 화합물(5.2 g, 수율: 75%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.45-1.34 (m, 9H)
단계 4: t-부틸 {6-[7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-3-일]메틸(2-메톡시에틸}카르바메이트의 합성
Figure pat00114
상기 단계 3에서 제조한 화합물(2.0 g, 4.61 mmol)을 디페닐에테르에 용해시킨 후 무수 탄산칼륨(765 ㎎, 5.53 mmol)과 2-플루오로-4-니트로페놀(1.4 g, 9.22 mmol)을 차례로 첨가하고 160℃ 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후 디-t-부틸 디카르보네이트(1.06 ㎖, 4.61 mmol)를 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 수율: 46%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 10.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 9H)
단계 5: t-부틸 {[6-[7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-3-일]피리딘-3일]메틸}(2-메톡시에틸)카르바메이트의 합성
Figure pat00115
상기 단계 4에서 제조한 화합물(1.2 g, 2.16 mmol)을 에탄올과 물에 녹인 후 철(363 ㎎, 6.49 mmol)과 염화암모늄(1.16 g, 21.64 mmol)을 상온에서 차례로 첨가하고 100℃ 온도로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 따듯한 상태에서 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후 디에틸에테르로 여과하여 표제 화합물(833 ㎎, 수율: 73%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 8.51-8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 15.0 및 5.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.0 및 5.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 9H)
단계 6: t-부틸 ((6-(7-(2-플루오로-4-(5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)(2-메톡시에틸)카르바메이트의 합성
Figure pat00116
제조예 1에서 만든 카르복실산(60 ㎎, 0.22 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 82 ㎎, 0.12 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(21 ㎎, 0.21 mmol)과 단계 5에서 제조한 화합물(57 ㎎, 0.11 mmol)을 차례로 첨가하고 상온에서 24시간 이상 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21 ㎎, 수율: 27 %, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44-1.34 (m, 9H)
단계 7: N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 염산염의 합성
Figure pat00117
상기 단계 6에서 제조한 화합물(20 ㎎, 0.02 mmol)에 25 ㎕의 4 M 염산 1,4-디옥산 용액을 넣어 주고 상온에서 1시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 소량의 에탄올에 용해시킨 후, 디에틸에테르를 투입하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물(15 mg, 수율: 83%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 4H)
실시예 2: N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 염산염
상기 실시예 1의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 상기 제조예 2의 카르복실산 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00118
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 4H)
실시예 3: N-(3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 염산염
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일}옥시)아닐린 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00119
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.29(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.70 (d, J = 10 Hz, 1H) 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
실시예 4: N-(3-플루오로-4-[(2-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일}옥시)아닐린과 제조예 2의 카르복실산 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00120
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.98 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.30(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.96(d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 6H), 6.70 (d, J = 10 Hz, 1H) 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 5: N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 염산염
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)-3a,7a-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6과 단계 7을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00121
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 5.0 및 10.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.45 (brs, 2H), 3.97 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H)
실시예 6: N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 염산염
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)-3a,7a-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린과 제조예 2의 카르복실산 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6과 단계 7을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00122
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.97 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.53-7.4.3 (m, 4H), 7.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (brs, 3H), 3.97 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 7: N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)-3a,7a-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린과 제조예 5의 카르복실산 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00123
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (brs, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H)
실시예 8: N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00124
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
실시예 9: N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린과 제조예 2의 카르복실산 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00125
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 12.10 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
실시예 10: N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 3, 단계 4, 단계 5를 이용하여 쉽게 제조할 수 있는 3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)아닐린을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 6을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00126
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 11: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 아제티딘-3-올을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00127
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) △ 12.04(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.48-8.46(m, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.15(m, 3H, overlapped), 6.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51-4.48(m, 1H), 3.7-3.68(m, 4H), 3.49(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01(t, J = 5.2 Hz, 2H)
실시예 12: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 아제티딘-3-일메탄올 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0 1,6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 13: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메틸-3-히드록시아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.36 (m, 7H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H)
실시예 14: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메톡시아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00130
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (S, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (J = 8.8 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H)
실시예 15: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-(메톡시메틸)아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00131
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 z, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, overlapped), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H)
실시예 16: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메톡시-3-메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00132
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (S, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 5H), 3.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H)
실시예 17: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-플루오로아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (dp, doublet of pentets, J = 58.0, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 18: N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3,3-디플루오로아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H_2 peaks overlapped), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 19: N-(4-((2-(5-((3-시아노아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 아제티딘-3-카르보니트릴 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.88(s, 1H) 7.84-7.82 (m, 1H), 7.53-7.48 (m ,2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H, overlapped), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 20: N-(4-((2-(5-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-(디메틸아미노)아제티딘 중염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.86 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.80 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.01 (s, 6H)
실시예 21: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) 7.82-7.80 (m, 1H), 7.52-7.49 (m ,2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 z, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H, overlapped), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 22: N-(4-((2-(5-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3,3-디메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.98 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.73-7.71 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 3H,overlapped), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65( s, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 1.24 (s, 6H)
실시예 23: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-히드록시피롤리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 12.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2,24-2.17 (m, 1H) 1.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 24: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메틸피롤리딘-3-올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H) 7.87-7.84 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69-2.43 (m, 4H, overlapped), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)
실시예 25: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메톡시피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00141
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.01 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-7.98 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, overlapped), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H)
실시예 26: N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00142
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.22 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.45-8.43 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37-4.36 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.69 (bs, 2H)
실시예 27: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-플루오로피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 6H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 1H)
실시예 28: N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H)
실시예 29: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-3.66 (m, 2H), 2.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H)
실시예 30: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.88 (s, 1H) 7.86-7.83 (m, 1H), 7.53-7.46 (m ,2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 1H)
실시예 31: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-메톡시피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00147
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 3H, overlapped), 6.52 (d, J = 5.6 z, 1H), 4.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H, overlapped)
실시예 32: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-메톡시피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00148
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.26-7.15(m, 3H, overlapped), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 1H, overlapped), 0.86-0.80 (m, 2H)
실시예 33: N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00149
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.03 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02-7.98 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.78 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 3H,overlapped), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.40 (bs 4H), 1.61-1.56 (m, 4H, overlapped), 1.45-1.44 (m, 2H)
실시예 34: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-플루오로피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00150
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H) 7.35-7.31 (m, 4H), 7.26-7.13 (m, 3H, overlapped), 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76-4.60 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 4H)
실시예 35: N-(4-((2-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4,4-디플루오로피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-5.65 (m, 2H), 2.54-2.52 (m,2H), 1.99-1.97 (m, 4H)
실시예 36: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-메틸피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.37-7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66-6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83-4.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.48-3.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.09-3.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.75-2.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.55-1.52 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.15-1.09 (m, 3H), 0.86-0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 37: N-(4-((2-(5-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4,4-디메틸피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 6H), 6.69-6.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87-4.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13-3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38-2.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.35-1.32 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 0.90 (s, 6H)
실시예 38: N-(3-플루오로-4-((2-(5-((((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3-(아미노메틸)사이클로헥산올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H), 0.80-0.68 (m, 2H)
실시예 39: N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 1의 단계 1, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 및 단계 6의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 화합물과 4-아미노테트라히드로피란을 이용하여 표제 화합물(연노랑색 고체)을 얻었다.
Figure pat00155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.50-3.30 (2H_overlapped with H2O), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H)
실시예 40: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
단계 1: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린의 합성
Figure pat00156
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(200 ㎎, 0.89 mmol)을 디페닐에테르에 용해시킨 후 무수 탄산칼륨(147 ㎎, 1.07 mmol)과 2-플루오로-4-니트로페놀(280 ㎎, 1.78 mmol)을 차례로 첨가하고 160℃ 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240 ㎎, 수율: 78%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00( s, 3H)
단계 2: 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린의 합성
Figure pat00157
상기 단계 1에서 제조한 화합물(240 ㎎, 0.69 mmol)을 에탄올과 물에 녹인 후 철(116 ㎎, 2.09 mmol)과 염화암모늄(372 ㎎, 6.97 mmol)을 상온에서 차례로 첨가하고 100℃ 온도로 승온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 따듯한 상태에서 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후 디에틸에테르로 여과하여 표제 화합물(170 ㎎, 수율: 77%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.50 (brs, 2H), 3.94 (s, 6H)
단계 3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00158
제조예 1에서 만든 카르복실산(18 ㎎, 0.07 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 27 ㎎, 0.07 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민(21 ㎎, 0.07 mmol)과 단계 2에서 제조한 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린(15 ㎎, 0.05 mmol)을 차례로 첨가하고 상온에서 24시간 이상 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21 ㎎, 수율: 26 %, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 6.47(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 41: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 2의 카르복실산 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00159
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 6H), 6.55 (brs, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
실시예 42: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pat00160
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 3의 카르복실산 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.77 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.952 (s, 3H), 3.950 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
실시예 43: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(3-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pat00161
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 4의 카르복실산 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.83 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H)
실시예 44: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-6-메톡시퀴놀린을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00162
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 7H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.0 Hz, 3H).
실시예 45: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-메톡시퀴놀린을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00163
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 46: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00164
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 12.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.00 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 47: N-(4-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 6의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00165
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.9 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 4H), 6.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 3H)
실시예 48: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 7의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(주황색 고체)을 얻었다.
Figure pat00166
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
실시예 49: N-(4-((6-(디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 8의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N,N-디메틸퀴놀린-6-카르복스아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(주황색 고체)을 얻었다.
Figure pat00167
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
실시예 50: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 1의 출발물질로서 상기 제조예 10의 4-클로로-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복스아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(아이보리색 고체)을 얻었다.
Figure pat00168
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H, overlapped with DMSO), 2.45 (s, 4H)
실시예 51: N-(4-((6-(에틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 1의 출발물질로서 상기 제조예 11의 4-클로로-N-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-카르복스아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(아이보리색 고체)을 얻었다.
Figure pat00169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.31 (m, 2H, overlapped with H2O), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.145 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 52: N-(4-((6-아세트아미도-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 1의 출발물질로서 상기 제조예 12의 N-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)아세트아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(아이보리색 고체)을 얻었다.
Figure pat00170
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 15.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
실시예 53: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 1의 출발물질로서 상기 제조예 13의 N-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-2-모폴리노아세트아미드 화합물을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.43-7.36 (m,4H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (bs, 4H)
실시예 54: N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 3,4-디클로로피콜린아미드를 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00172
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.98 (br s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H)
실시예 55: N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 54의 N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드 화합물(42 mg, 0.08 mmol)과 아이오도소벤젠 디아세테이트(30 mg, 0.09 mmol)을 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 물 혼합용액에 용해한 후 3시간 이상 실온에서 교반하였다. 그 이후 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고 유기층을 분리한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 아세톤 디에틸에테르에서 교반한 후 여과하여 표제 화합물(42 mg, 수율: 78%, 노란색 고체)을 수득하였다.
Figure pat00173
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5. 0Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.42 (br s, 2H), 5.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H)
실시예 56: N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 2-아미노-4-클로로피리딘을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
.
Figure pat00174
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
실시예 57: N-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 2-아미노-4-클로로피리미딘을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00175
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H) 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
실시예 58: N-(4-((6-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-아미노-6-클로로피리미딘을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00176
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.42 (brs, 2H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 59: N-(3-플루오로-4-((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,2,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 국제공보특허 WO2013/130976의 제조방법을 이용해 쉽게 제조할 수 있는 6-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00177
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.83 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 19.0 Hz, 2H)
실시예 60: N-(3-플루오로-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 1의 출발물질로서 상기 제조예 14의 4-브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민의 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00178
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.82 (s, 1H), 7.93-7.90 (dd, J = 2.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.17-6.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H, overlapped with DMSO), 3.11-3.08 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H)
실시예 61: N-(3-플루오로-4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 2의 출발물질로서 상기 제조예 15의 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-아민 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00179
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
실시예 62: N-(4-((3-클로로-2-((3-모폴리노프로필)아미노)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 2의 출발물질로서 상기 제조예 16의 3-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(3-모폴리노프로필)피리딘-2-아민 화합물을 이용하여 표제 화합물(아이보리색 고체)을 얻었다.
Figure pat00180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.5 (m, 2H, overlapped with DMSO), 2.45 (s, 4H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 63: N-(3-플루오로-4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 17의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민 화합물을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00181
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.81 (s, 1H), 7.93-7.90 (dd, J = 2.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.14-6.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)
실시예 64: N-(3-플루오로-4-((1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 단계 3의 출발물질로서 상기 제조예 18의 t-부틸 4-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 화합물을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00182
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 12.99 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (qt, J = 10.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 65: N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-아자인돌을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00183
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.86 (s, 1H), 11.77 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.32 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 66: N-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 이용하여 표제 화합물(살색 고체)을 얻었다.
Figure pat00184
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 14.21 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95-7.92 (dd, J = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 67: N-(3-플루오로-4-((2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 19의 7-클로로-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00185
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 12.87 (bs, 1H), 14.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.87 (s,1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H, overlapped with DMSO)
실시예 68: N-(4-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00186
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 13.77(s, 1H), 11.92(s, 1H), 8.35(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01-7.98(dd, J = 1.5 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 6.46(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
실시예 69: N-(3-플루오로-4-(퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 7-클로로퓨로[3,2-b]피리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00187
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 70: N-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00188
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.85 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)
실시예 71: N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00189
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 12.28 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 72: N-(4-((9H-퓨린-6-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 6-클로로-9H-퓨린을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00190
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 13.67 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 4H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 73: N-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00191
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 14.21(s, 1H), 11.91(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.95-7.92(dd, J = 2.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.43-7.36(m, 4H), 4.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 74: N-(4-((6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00192
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz 1H), 7.20 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H)
실시예 75: N-(3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 40의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 7-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00193
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 10.16 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 76: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
단계 1: 4-클로로-6-메톡시-7-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린의 합성
Figure pat00194
4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-올(5.0 g, 23.85 mmol)과 탄산칼륨(9.9 g, 71.55 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 4-메톡시벤질클로라이드(3.9 ml, 28.62 mmol)를 첨가하고 5시간 동안 70℃ 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 필터한 후 얻은 여과액을 에틸아세테이트와 물로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 감압 농축하였다. 얻은 잔여물을 메탄올로 고체화하여 표제 화합물(4.9 g, 수율: 62%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76(s, 3H)
단계 2: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-7-((4-메톡시벤질)옥시) 퀴놀린의 합성
Figure pat00195
상기 단계 1에서 제조한 화합물(4.9 g, 14.90 mmol)과 2-플루오로-4-니트로페놀(3.5 g, 22.3 mmol)을 클로로벤젠에 용해시킨 후 디아이소프로필에틸아민(5.2 ml, 29.80 mmol)을 첨가하고 하루 동안 145℃ 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 아세톤으로 고체화하여 표제 화합물(5.1 g, 수율: 76%, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48-8.44 (d, J = 2.4 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)
단계 3: 3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4-일)옥시)아닐린의 합성
Figure pat00196
상기 단계 2에서 제조한 화합물(5.1 g, 11.30 mmol)과 철(1.9 g, 33.90 mmol), 염화암모늄(6.05 g, 113.10 mmol)을 에탄올과 물에 용해시킨 후 하루동안 80℃ 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄으로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 헥산을 이용하여 고체화하여 표제 화합물(4.1 g, 수율: 86% 연한노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H, NH2), 5.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
단계 4: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00197
제조예 1의 카르복실산 화합물(3.2 g, 11.70 mol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후 1-[비스(디메틸 아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로 포스페이트(HATU, 4.5 g, 11.7 mmol)과 N,N-디아이소프로필에틸아민(8.5 ml, 48.80 mmol), 상기 단계 3에서 얻은 화합물(4.1 g, 9.750 mmol)을 첨가하고 1시간 30분 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 메탄올로 고체화하여 표제 화합물(6.0 g, 아이보리색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H, NH), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (d, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
단계 5: N-(3-플루오로-4-((7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00198
상기 단계 4에서 제조한 화합물(6.0 g, 8.860 mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산(8.5 ml, 110.70 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 농축한 뒤 수산화 나트륨 수용액(2N)을 넣고 얻어진 고체를 물과 아세톤로 필터하고 건조하여 표제 화합물(4.6 g, 수율: 55% (4, 5단계), 아이보리색고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H, NH), 11.13 (bs, 1H, OH), 8.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.35 (m, 8H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.11(t, J = 6.8 Hz, 2H)
단계 6: N-(4-((7-(3-브로모프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00199
상기 단계 5에서 제조한 화합물(2.6g, 4.66 mmol)과 1,3-디브로모프로판(1.42 ml, 14.00 mmol), 탄산칼륨(1.93 g, 14.00 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 하루 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.28 g, 수율: 40%, 분홍색고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (d, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 8H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
단계 7: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00200
상기 단계 6에서 제조한 화합물(50 mg, 0.07 mmol)과 모폴린(19 μl, 0.22 mmol), 탄산칼륨(31 mg, 0.22 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 80℃ 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 수율: 43%, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H, partially overlapped with DMSO), 2.50 (m, 2H, overlapped with DMSO), 2.01 (m, 2H)
실시예 77: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드
상기 제조예 76의 합성경로에 따라 제조하되, 단계 4의 출발 물질로서 상기 제조예 5의 카르복실산 화합물을 이용하여 표제 화합물(옅은 오렌지색 고체)을 얻었다.
Figure pat00201
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 12.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H) 7.40-7.36 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (brs, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0, 2H), 3.26 (brs, 4H), 2.84 (t, J = 7.0, 2H), 2.59 (brs, 4H), 2.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H)
실시예 78: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00202
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (brs, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H, partially overlapped with DMSO), 2.50 (m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 79: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 4의 출발물질로서 제조예 2의 카르복실산과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00203
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 11.90 (s,1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 1.6 Hz, J = 11.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 9H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52-2.50(m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 80: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-메틸피레라진을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00204
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 12.13 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (m, 2H) 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92-2.58 (m, 11H), 2.11 (m, 2H)
실시예 81: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 아제티딘-3-올을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00205
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.03 (S, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) 7.38-7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H)
실시예 82: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메틸-3-히드록시아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00206
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.03 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) 7.38-7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H)
실시예 83: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 아제티딘-3-일메탄올 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (S, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (m, 5H), 3.53 (bs, 2H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (bs, 1H), 2.09 (m, 5H)
실시예 84: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00208
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.03 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.70 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 85: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 75의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시-3-메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00209
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.03 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.29 (bs, 1H), 3.20-3.16 (m, 5H), 3.06 (bs, 2H), 2.73 (bs, 2H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 86: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 75의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-플루오로아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 13.3, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.46-6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25-5.06 (m, 1H), 4.87-4.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18-4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 4H), 2.64-2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H)
실시예 87: N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3,3-디플루오로아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00211
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 88: N-(4-((7-(3-(3-시아노아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 아제티딘-3-카르보니트릴을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 89: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (S, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.09 (bs, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 90: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 DL-3-피롤리딘올을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00214
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.49 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.6Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H). 2.68-2.56 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H)
실시예 91: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메틸피롤리딘-3-올을 이용하여 표제 화합물(연노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00215
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.45-7.21 (m, 7H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (2H, overlapped H2O) 4.29 (t, J = 6.4 H, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.34-2.15 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H)
실시예 92: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00216
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 4H)
실시예 93: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H). 4.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.32 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 4H)
실시예 94: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-플루오로피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00218
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.4 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.29-2.01 (m, 4H)
실시예 95: N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(연노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 5H), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H)
실시예 96: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(연노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.33 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H)
실시예 97: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H_ overlapped w/ DMSO), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.14-1.13 (m, 1H)
실시예 98: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-메틸피페리딘-4-올을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H)
실시예 99: N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-메톡시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.30 (1H_overlapped with H2O), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.50-2.44 (bs, 2H_ overlapped with DMSO), 2.18 (bs, 2H), 2.04-1.19 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H)
실시예 100: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00224
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H)
실시예 101: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 피페리딘-4-온 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H)
실시예 102: N-(4-((7-(3-(1,1-디옥시도티오모폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 티오모폴린 1,1-디옥시드를 이용하여 표제 화합물(연노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 6H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H)
실시예 103: N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.46 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64-2.36 (m, 6H_overlapped with DMSO), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.48-1.36 (m, 2H)
실시예 104: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-플루오로피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.83 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93-4.66 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 2H)
실시예 105: N-(4-((7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4.4-디플루오로피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78-2.50 (m, 6H), 2.16-1.87 (m, 6H)
실시예 106: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-메틸피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00230
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.83 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H_overlapped with DMSO), 2.10-1.84 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 1H), 1.18-1.14 (m, 2H), 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 107: N-(4-((7-(3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4.4-디메틸피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00231
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.13-2.94 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H) 1.61 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.05 (s, 6H)
실시예 108: N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-아미노사이클로부탄올 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00232
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H)
실시예 109: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시사이클로부탄아민 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00233
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (bs, 1H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (td, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H)
실시예 110: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(옥세탄-3-일아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-옥세탄아민을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00234
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J =1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 111: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((옥세탄-3-일메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-옥세탄메탄아민을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00235
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.20 (td, J = 8, 1.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (p, J = 6 Hz, 2H)
실시예 112: N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로펜틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 출발물질로서 3-아미노사이클로펜탄올 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00236
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H)
실시예 113: N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 4-아미노사이클로헥산올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00237
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 6H), 6.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.15 (t, J =8 Hz, 2H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H)
실시예 114: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-아미노메틸사이클로헥산올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00238
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 2H)
실시예 115: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-아미노테트라히드로피란을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00239
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 5H), 3.44 (td, J = 12, 2 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.17 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H)
실시예 116: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 7의 출발물질로서 3-아미노메틸테트라히드로피란을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00240
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) △ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.52 (dd, J = 5.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.43 (td, J = 12, 1.6 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 4H)
실시예 117: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 아제티딘-3-올을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00241
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.44(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97(dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8Hz, 1H), 7.73(s,1H), 7.67(s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.53(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93(t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.50(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03(s,3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H, overlapped with MeOH), 3.20(t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 118: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메틸-3-히드록시아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00242
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.67 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H, overlapped with MeOH), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H)
실시예 119: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 아제티딘-3-일메탄올 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00243
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H)
실시예 120: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00244
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47-6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
실시예 121: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시-3-메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00245
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 5H), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 6H), 2.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H)
실시예 122: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H, overlapped with H2O), 3.24 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H)
실시예 123: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-플루오로아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00247
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
실시예 124: N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3,3-디플루오로아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00248
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.65 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.26 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 2H)
실시예 125: N-(4-((7-(2-(3-에티닐아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 아제티딘-3-카르보니트릴을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00249
1H NMR (400 MHz, MeOD-d6) △ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.21 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.01 (s,3H), 3.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
실시예 126: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00250
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93(t, J = 8.0 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, overlapped with MeOH), 3.22(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 127: N-(4-((7-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3,3-디메틸아제티딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00251
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) △ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H)
실시예 128: N-(4-((7-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-디메틸아미노아제티딘 중염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00252
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.78-2.72 (m, 1H)
실시예 129: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 DL-3-피롤리딘올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 2H, overlapped with DMSO), 2.46 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H)
실시예 130: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메틸피롤리딘-3-올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)
실시예 131: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.02 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 2H, overlapped with CDCl3), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (bs, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.94 (bs, 1H)
실시예 132: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00256
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.88-1.84 (m, 4H)
실시예 133: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-플루오로피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00257
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 5H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 15.6 8.8 Hz, 1H), 2.29-2.01 (m, 2H)
실시예 134: N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H)
실시예 135: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00259
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.19 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H, overlapped with CDCl3), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz,, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.01-2.96 (m, 1H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 1H)
실시예 136: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00260
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz ,1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 1H)
실시예 137: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-메틸피페리딘-4-올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H)
실시예 138: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-메톡시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00262
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.02 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H, overlapped with CDCl3), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (bs, 1H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.04 (bs, 2H), 1.72 (bs, 2H), 1.58(bs, 2H, overlapped with H2O)
실시예 139: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.06 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 7.45 (s,1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H, overlapped with CDCl3), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.48 (bs, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.08 (m, 4H), 2.51 (bs,2H), 1.86 (bs,4H), 1.70 (bs,2H)
실시예 140: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 피페리딘-4-온 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00264
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) △ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.6 5(s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 3H), 2.73 (bs, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H)
실시예 141: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 피페리딘-3-온 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00265
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H)
실시예 142: N-(4-((7-(2-(1,1-디옥시도티오모폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 티오모폴린 1,1-디옥시드를 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.20 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 3H, overlapped with CDCl3), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.52 (bs, 4H), 3.37 (bs, 4H), 3.25 (bs, 1H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
실시예 143: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00267
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.80 (bs, 4H), 1.72-1.68 (m, 4H), 1.55-1.54 (m, 2H)
실시예 144: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-플루오로피페리딘을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00268
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.40-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H)
실시예 145: N-(4-((7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4.4-디플루오로피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) △ 11.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.02-1.90 (m, 4H)
실시예 146: N-(3-플루오로-4-((6메톡시-7-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-메틸피페리딘을 이용하여 표제 화합물(투명한 오일)을 얻었다.
Figure pat00270
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 147: N-(4-((7-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4.4-디메틸피페리딘 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00271
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85 (bs, 1H), 2.54-2.50 (m, 5H, overlapped with DMSO), 1.36 (bs, 4H), 0.91 (s, 6H)
실시예 148: N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-아미노사이클로부탄올 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00272
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47-6.46 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H)
실시예 149: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-메톡시사이클로부탄아민 염산염을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00273
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47-6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-3.01 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 5H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H)
실시예 150: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(옥세탄-3-일아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-옥세탄아민을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00274
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
실시예 151: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-옥세탄메탄아민을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.30(t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.98(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91(d, J = 7.2 Hz, 1H)
실시예 152: N-(3-플루오로-4-((7-(2-((4-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-아미노사이클로헥산올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00276
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H, overlapped with H2O), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H),3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 4H)
실시예 153: N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-아미노사이클로헥산올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.47 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (bs, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 1.08-0.83 (m, 3H)
실시예 154: N-(3-플루오로-4-((7-(2-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-아미노메틸사이클로헥산올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00278
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) △ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.63(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.96-0.84 (m, 2H)
실시예 155: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 3-아미노테트라히드로피란을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00279
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 5H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 2H, overlapped with DMSO), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 12.0 Hz, 2H)
실시예 156: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄과 단계 7의 출발물질로서 4-메톡시사이클로헥산아민을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00280
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.01 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 1H)
실시예 157: N-(3-플루오로-4-((7(2-모폴리닐에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-히드록시퀴놀린과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00281
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H)
실시예 158: N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-히드록시퀴놀린을 이용하여 표제 화합물(미색 고체)을 얻었다.
Figure pat00282
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 12.06 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.12-2.06 (m, 2H)
실시예 159: N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드
상기 제조예 76의 합성경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발 물질로서 4-클로로-7-히드록시퀴놀린과 단계 4의 출발 물질로서 제조예 5의 카르복실산 화합물을 이용하여 표제 화합물(옅은 오렌지색 고체)을 얻었다
Figure pat00283
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 12.33 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), app 3.40 (overlapped, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (bs, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H)
실시예 160: N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-히드록시퀴놀린과 단계 7의 출발 물질로서 4-메틸피레라진을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00284
1H NMR (500 MHz, CDCl3) △ 12.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H) 3.22 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)
실시예 161: 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-히드록시퀴놀린과 단계 7의 출발 물질로서 피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00285
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.61(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H) 7.31-7.28 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (bs, 3H), 2.19 (bs, 3H), 1.66 (bs, 5H), 1.40 (bs, 1H)
실시예 162: 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-7-히드록시퀴놀린과 단계 7의 출발 물질로서 4-메틸피페리딘을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00286
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.49 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.31-7.28 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 0.92 (d, J = 5.5 Hz, 3H)
실시예 163: N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 20의 4-클로로-7-히드록시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00287
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H)
실시예 164: N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 20의 4-클로로-7-히드록시-N-메틸퀴놀린-6-카르복스아미드를 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00288
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.02-7.99 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 3.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.38 (bs, 4H), 2.01 (bs, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
실시예 165: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 21의 4-클로로-6-메톡시-N-메틸퀴놀린-7-카르복스아미드를 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91(s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
실시예 166: N-(3-플루오로-4-((7-(메틸카르바모일)-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 22의 4-클로로-6-히드록시-N-메틸퀴놀린-7-카르복스아미드를 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.5 (m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 167: N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 23의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-올과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 168: N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 23의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.91 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H, overlapped with DMSO), 2.39 (bs, 2H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 169: N-(3-플루오로-4-((7-(2-모폴리노에톡시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 24의 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-올과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 170: N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 24의 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-7-올을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s,1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s,1H), 8.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (bs, 4H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 171: N-4-((6-클로로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 25의 4,6-디클로로퀴놀린-7-올, 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H)
실시예 172: N-4-((6-클로로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 25의 4,6-디클로로퀴놀린-7-올을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.92 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.39-3.35 (br, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (br, 4H), 2.03-1.97 (m, 2H)
실시예 173: N-(4-((6-시아노-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 26의 4-클로로-7-히드록시퀴놀린-6-카르보니트릴과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H)
실시예 174: N-(4-((6-시아노-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 26의 4-클로로-7-히드록시퀴놀린-6-카르보니트릴을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00298
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.14-2.11 (m, 2H)
실시예 175: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 27의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-올과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00299
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.5 (m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 176: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 27의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-올을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00300
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.37 (m, 8H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 177: N-(3-플루오로-4-((6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-6-히드록시퀴놀린과 단계 6의 출발물질로서 1,2-디브로모에탄을을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00301
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 7H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.5 (m, 4H, overlapped with DMSO)
실시예 178: N-(3-플루오로-4-((6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 76의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 4-클로로-6-히드록시퀴놀린을 이용하여 표제 화합물(갈색 고체)을 얻었다.
Figure pat00302
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) △ 11.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 5H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.96 (m ,2H)
실시예 179: N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
단계 1: 3-플루오로-4-((7-메톡시-6-니트로퀴놀린-4-일)옥시)아닐린의 합성
Figure pat00303
4-아미노-2-플루오로페놀(220 mg, 1.73mmol)을 디메틸포름아미드(3.0 ㎖)에 녹인 후 1 M-칼륨 t-부톡사이드(2.16 ml, 2.16 mmol)을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후 제조예 28의 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴놀린(340 mg, 1.44 mmol)을 가한 뒤 90℃ 온도에서 1시간 동안 교반하였고 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 수율: 50%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 8.78 (s, 1H),8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.11(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 2H), 6.48-6.45 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)
단계 2: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-니트로퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00304
제조예 1에서 만든 카르복실산 화합물(333 ㎎, 1.21 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 460 ㎎, 1.21 mmol)을 디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(0.54 ㎖, 3.34 mmol)과 단계 1에서 제조한 3-플루오로-4-((7-메톡시-6-니트로퀴놀린-4-일)옥시)아닐린(200 ㎎, 0.6 mmol)을 차례로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 ㎎, 수율: 56 %, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.9 (s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.78(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
단계 3: N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00305
단계 2에서 제조한 N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-니트로퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드(50 mg, 0.08 mmol)을 에탄올(0.6 ml)과 물(0.3 ml)에 녹인 후 철(14.2 ㎎, 0.25 mmol)과 염화암모늄(45.6 mg, 0.85 mol)을 상온에서 차례로 첨가하고 90℃ 온도로 승온하여 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(41 ㎎, 수율: 86%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.8 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (dd, J = 2.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
실시예 180: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로판아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pat00306
3-모폴리노프로파노익산(14.16 ㎎, 0.08 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 33.8 ㎎, 0.08 mmol)을 디메틸포름아미드(0.2 ml)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(0.03 ml, 0.21 mmol)과 실시예 179에서 제조한 N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드(20 ㎎, 0.03 mmol)을 차례로 첨가하고 상온에서 24시간 이상 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물 관크로마토그래피 및 PTLC(preparative thin layer chromatography)로 정제하여 표제 화합물(5 ㎎, 수율: 24 %, 하얀색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d6) △ 9.25 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 6.98-6.95 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 2H, overlapped with DMSO), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.61 (bs, 4H)
실시예 181: N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 179의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 1의 출발물질로서 제조예 29의 4-클로로-6-메톡시-7-니트로퀴놀린을 이용하여 표제 화합물(분홍색 고체)을 얻었다.
Figure pat00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.02 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37(bs, 2H), 4.02(s, 3H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
실시예 182: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pat00308
상기 실시예 180의 합성 경로에 따라 제조하되, 출발물질로서 실시예 181에서 제조한 N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드와 모폴린-4-일-아세트산을 이용하여 표제 화합물(수율: 60%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.09 (s, 1H, NH), 10.18 (s, 1H, NH), 9.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H),7.63 (s,1H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (s,3H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 3.2 Hz, 4H)
실시예 183: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로파나미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pat00309
상기 실시예 180의 합성 경로에 따라 제조하되, 출발물질로서 실시예 181에서 제조한 N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드를 이용하여 표제 화합물(수율: 60%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.04 (s, 1H, NH), 10.6 6(s, 1H, NH), 9.14 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H),7.60 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 6H)
실시예 184: N-(4-((7-아세트아미도-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure pat00310
상기 실시예 180의 합성 경로에 따라 제조하되, 출발물질로서 실시예 181에서 제조한 N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드와 아세트산 무수물을 이용하여 표제 화합물(수율: 60%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.89(s, 1H, NH), 9.50 (s, 1H, NH), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 13.2, \ 2.0 Hz, 1H),7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)
실시예 185: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
단계 1: 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린의 합성
Figure pat00311
제조예 30의 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린(400 mg, 1.46 mmol)을 클로로벤젠(10 ml)에 용해시킨 후 2-플루오로-4-니트로페놀(461 mg, 2.930 mmol)을 차례로 첨가하고 140℃ 온도에서 하루 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 수율: 38%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) △ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35-8.32 (dd, J = 2.4 Hz, J = 10.4Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
단계 2: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-아민의 합성
Figure pat00312
단계 1에서 제조한 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린(100 mg, 0.25 mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2.3 mg, 0.002 mmol), rac-BINAP(4.7 mg, 0.007 mmol)을 넣고 질소가스 하에서 톨루엔(3 ml)으로 용해시키고 4-(2-아미노에틸)모폴린(0.04 ml, 0.30 mmol)을 첨가하여 90℃ 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 수율: 81%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) △ 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.28 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 (bs, 4H)
단계 3: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-아민의 합성
Figure pat00313
단계 2에서 제조한 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-아민(90 mg, 0.20 mmol)을 에탄올(1.0 ml)과 물(0.5 ml)에 녹인 후 철(34 ㎎, 0.60 mmol)과 염화암모늄(107 mg, 2.00 mol)을 상온에서 차례로 첨가하고 80℃ 온도로 승온하여 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 종결 후 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(63 ㎎, 수율: 76%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) △ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.59 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 6.57-6.54 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 (s,3H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (bs, 4H)
단계 4: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드의 합성
Figure pat00314
제조예 1의 카르복실산 화합물(26 ㎎, 0.09 mmol)과 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 37 ㎎, 0.09 mmol)을 디메틸포름아미드(0.2 ml)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(0.04 ml, 0.26 mmol)과 단계 3에서 제조한 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-(2-모폴리노에틸)퀴놀린-6-아민(20 ㎎, 0.04 mmol)을 차례로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한 후 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 잔여물 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16 ㎎, 수율: 50%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.0 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.26-7.22(m, 2H, overlapped with DMSO), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H),4.03 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.35 (bs, 2H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51 (bs, 4H)
실시예 186: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 185의 합성 경로에 따라 제조하되, 단계 2의 출발물질로서 N-(3-아미노프로필)모폴린을 이용하여 표제 화합물(노란색 고체)을 얻었다.
Figure pat00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) △ 12.0 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00-7.96 (dd, J = 2.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 2H, overlapped with DMSO), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.34 (dd, J = 6.0 Hz, J = 11.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (bs, 4H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 187: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 185의 합성 경로에 따라 제조하되 단계 1의 출발물질로서 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00316
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.87 (s, 1H, NH), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H),7.42-7.35 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32-3.29 (m, 2H, overlapped with H2O), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44(bs, 4H)
실시예 188: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드
상기 실시예 185의 합성 경로에 따라 제조하되 단계 1의 출발 물질로서 6-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린과 단계 2의 출발물질로서 N-(3-아미노프로필)모폴린을 이용하여 표제 화합물(하얀색 고체)을 얻었다.
Figure pat00317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) △ 11.86 (s, 1H, NH), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H),7.40-7.34 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 6H), 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
실험예 1: RON 티로신 키나제에 대한 효소 저해활성 측정
상기 실시예 화합물의 RON에 대한 효소 저해활성을 측정하기 위해, 상기 화합물들의 IC50값을 FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 먼저, RON(Carna Bioscience)을 최종 반응 농도의 2배 농도(0.4 nM)가 되도록 키나제 반응 버퍼(kinase assay buffer, 50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT 및 0.01% Tween-20)에 희석하여 384-웰-플레이트에 5 ㎕씩 첨가하였다. 상기 실시예 화합물은 100% DMSO로 1 mM 농도로 제조하여 10배 희석을 통해 단계적으로 8회 희석하였다. 화합물 최종 반응 농도의 4배 농도로 화합물을 키나제 반응 버퍼에 희석한 후, 384-웰-플레이트에 2.5 ㎕씩 첨가하고 15분간 상온에서 배양하였다.
그 후, 0.25 M 농도로 제조한 ATP 용액(Sigma Aldrich)을 최종 반응 농도의 4배(60 ㅅM)가 되도록 키나제 반응 버퍼에 희석했고, 여기에 티로신 펩티드 기질(Perkin-Elmer)을 최종 반응 농도의 4배 농도(400 nM)가 되도록 희석하여 384-웰 플레이트에 2.5 ㎕씩 첨가하였다. 상온에서 384-웰-플레이트를 배양하여 60분 동안 반응을 진행시켰다. 그 후 EDTA(Sigma Aldrich)를 최종 반응 농도의 2배(20 mM)가 되도록 TR-FRET 검출 버퍼(Perkin-Elmer)에 희석하였다. 희석한 EDTA 용액에 최종 반응 농도의 2배(4 nM)가 되도록 유로퓸(Europium)을 함유하는 포스포타이로신 항체(Perkin-Elmer)를 희석하여 RON 반응의 정지액을 제조하였다.
상기 정지액을 384-웰-플레이트에 10 ㎕씩 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 상온에 60분간 배양하였다. 그 후, 384-웰-플레이트를 Victor X5(Perkin-Elmer) 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 이때 여기(excitation) 파장은 340 nm이고, 방출(emission) 파장은 620 nm와 665 nm이다. 화합물의 IC50 값은 GraphPad Prism 5 프로그램을 이용하여 도출하였으며, 665 nm 파장에서의 방출 에너지를 화합물 농도의 함수로 나타내어 IC50를 도출하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 IC 50 , nM 실시예 IC 50 , nM 실시예 IC 50 , nM
1 0.82 58 24.96 162 1.18
2 1.25 59 2.24 163 0.10
3 2.39 60 13.05 164 1.46
4 0.35 61 156.00 165 0.45
5 5.87 62 12.29 166 1.90
6 1.43 63 20.63 167 0.83
7 34.90 64 14.19 168 0.45
8 0.66 65 1.72 169 >100
9 0.50 66 8.63 170 >100
10 0.92 67 15.00 171 7.13
40 3.21 68 1.57 172 7.44
41 2.86 69 3.29 173 0.58
42 29.99 70 3.66 174 1.61
43 5.13 71 8.24 175 1.24
44 1.87 72 46.19 176 0.10
45 1.50 73 17.53 177 0.83
46 2.39 74 9.75 178 0.45
47 0.47 75 2.8 μM 179 0.47
48 0.85 76 1.79 180 6.83
49 2.98 77 9.32 181 5.92
50 1.18 78 2.63 182 3.35
51 0.55 79 0.78 183 2.50
52 1.83 80 1.30 184 0.92
53 1.03 157 1.32 185 4.67
54 > 1 μM 158 1.99 186 7.52
55 2.24 159 11.86 187 3.86
56 11.85 160 1.01 188 3.23
57 18.17 161 0.61
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 대부분의 실시예 화합물들은 RON 키나제에 대하여 IC50 값이 10 nM 이하로 우수한 활성 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 2: RON 활성형 암세포주에서 실시예 화합물의 세포 성장 억제능 확인
RON이 활성화되어 있는 KM12C(80015, KCLB, MEM+10%FBS) 암세포주에 실시예 화합물들을 각각 10 μM 농도로 처리한 후, 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝나고 24시간 후에 MTS 용액(CellTiter 96 aqueous one solution Cell proliferation assay, 제품번호: G3581, Promega)을 각 웰 당 20 ㎕씩 첨가한 후, 4시간 동안 37℃ 온도, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 이후 Victor X5 플레이트 리더를 이용하여 490 nm 파장에서 흡광도 값을 측정하여 IC50 값을 도출하였다. 이때, 양성 대조군으로 국제특허공보 WO 2008/058229 A1의 실시예 1 화합물인 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 IC 50 , μM 실시예 IC 50 , μM 실시예 IC 50 , μM
KM12C
암세포주 		KM12C
암세포주 		KM12C
암세포주
양성 대조군 0.133 47 0.002 158 0.005
1 0.002 48 0.001 160 0.006
2 0.067 50 0.002 161 0.007
3 0.003 51 0.002 163 0.002
4 0.008 52 0.001 164 0.001
5 0.004 52 0.001 165 0.003
6 0.002 53 0.003 166 0.016
8 0.0003 62 1.674 167 0.006
9 0.0006 63 2.276 168 0.025
14 0.002 71 0.011 171 0.008
16 0.001 73 0.008 172 0.015
17 0.001 76 0.004 173 0.003
18 0.003 77 0.010 174 0.004
19 0.001 78 0.002 175 0.002
20 0.001 79 0.001 176 0.002
24 0.001 80 0.003 177 0.006
25 0.001 87 0.003 178 0.025
27 0.002 88 0.003 179 0.003
28 0.003 91 0.050 180 0.003
29 0.001 95 0.005 181 0.002
30 0.001 102 0.001 182 0.008
31 0.002 105 0.004 183 0.003
32 0.006 124 0.005 184 0.002
34 0.003 125 0.003 185 0.001
35 0.004 134 0.002 186 0.003
36 0.005 137 0.002 187 0.006
41 0.002 142 0.001 188 0.008
46 0.006 145 0.002
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 대부분의 실시예 화합물들은 RON이 활성화되어 있는 KM12C 암세포주에서 양성 대조군과 비교해 우수한 세포 성장 억제능을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 3: RON 활성형 암세포주에서 실시예 화합물의 세포사멸 효능 측정
RON이 활성화되어 있는 KM12C(80015, KCLB, MEM+10%FBS) 암세포주를 각각 60 mm2 디쉬(dish)에 1×105 cell로 분주하였다. 24시간 후, 배지를 교환하면서 실시예 화합물을 각각 1 μM 또는 5 μM 농도로 처리한 후, 48시간 동안 반응시켰다. 48시간 후, 1,500 rpm 조건에서 4분 동안 원심분리하여 세포 및 세포액을 수거하였다. 그 후, 트리판 블루 용액(15250-061, Gibco)을 이용하여 살아있는 세포와 죽은 세포를 정량하였으며(n=2), 통계학적인 분석은 엑셀-T-검정을 이용하였다. 이때, 음성 대조군으로 용매(0.1% DMSO)만을 사용하였으며, 양성 대조군으로 국제특허공보 WO 2008/058229 A1의 실시예 1 화합물인 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 세포사멸율 (%) 실시예 세포사멸율 (%)
KM12C 암세포주 KM12C 암세포주
1 μM 5 μM 1 μM 5 μM
양성 대조군 9.94 12.77 52 10.12 24.71
1 10.32 68.58 64 13.12 97.12
2 38.36 93.42 76 35.74 38.29
3 24.61 34.03 78 23.51 23.93
5 21.20 25.90 80 19.54 19.94
6 29.30 34.30 87 40.70 60.10
8 32.39 46.88 88 18.80 24.70
10 22.04 21.88 91 12.65 14.30
14 13.60 21.50 95 19.65 25.65
16 20.45 24.25 102 23.40 29.70
17 14.00 27.70 105 33.80 45.20
18 10.95 11.30 124 16.30 57.30
19 15.70 21.90 125 22.30 39.60
20 8.12 35.50 134 35.50 47.40
24 18.55 16.90 137 18.20 22.35
25 17.50 21.00 142 34.00 40.00
27 17.30 29.00 145 25.70 45.40
28 9.60 10.30 158 24.14 37.12
29 22.60 24.50 160 12.68 19.36
30 24.80 25.90 161 23.45 22.04
31 40.90 52.00 162 16.40 22.57
32 13.50 20.45 164 19.39 29.69
34 13.65 15.90 165 7.30 32.90
35 19.60 28.10 166 11.40 14.90
36 17.10 30.00 172 3.19 11.55
40 29.84 37.26 176 4.10 20.20
41 16.00 21.40 180 18.15 20.60
44 16.00 21.40 181 14.60 36.80
45 16.30 18.90 182 25.10 44.40
46 23.74 27.38 183 27.30 40.30
47 18.00 30.90 184 13.80 54.20
48 18.89 15.49 185 32.45 63.75
49 9.98 11.25 187 20.40 60.00
50 19.38 32.28 188 25.40 57.30
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물들은 RON이 활성화되어 있는 KM12C 암세포주에서 양성 대조군과 비교해 우수한 세포사멸 효과를 갖는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 76, 125, 134, 185, 187 및 188 화합물은 높은 세포사멸 효과를 보였다(도 1 참조).
실험예 4: RON 돌연변이 암세포주에서 실시예 화합물의 세포사멸 효능 측정
2종의 대장암 세포주, 즉 돌연변이된 RON(△160)을 발현하는 HT29(30038, KCLB, RPMI+10% FBS) 암세포주 및 돌연변이된 RON(△155)을 발현하는 SW620(CCL-227, ATCC, RPMI+10% FBS) 암세포주를 각각 60 mm2 디쉬(dish)에 1×105 cell로 분주하였다. 24시간 후, 배지를 교환하면서 실시예 화합물을 각각 1 μM 또는 5 μM 농도로 처리한 후, 48시간 동안 반응시켰다. 48시간 후, 1,500 rpm 조건에서 4분 동안 원심분리하여 세포 및 세포액을 수거하였다. 그 후, 트리판 블루 용액(15250-061, Gibco)을 이용하여 살아있는 세포와 죽은 세포를 정량하였으며(n=2), 통계학적인 분석은 엑셀-T-검정을 이용하였다. 이때, 음성 대조군으로 용매(0.1% DMSO)만을 사용하였으며, 양성 대조군으로 국제특허공보 WO 2008/058229 A1의 실시예 1 화합물인 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 세포사멸율 (%) 실시예 세포사멸율 (%)
HT29 암세포주 SW620 암세포주 HT29 암세포주 SW620 암세포주
1 μM 5 μM 1 μM 5 μM 1 μM 5 μM 1 μM 5 μM
양성
대조군 		10.40 16.10 3.46 9.28 125 39.35 67.85 60.90 91.50
1 9.35 38.18 N.D N.D 134 47.05 82.25 76.10 82.80
2 15.45 80.49 N.D N.D 142 N.D N.D 74.00 67.60
8 4.88 16.78 5.98 7.83 145 16.45 81.40 11.00 87.10
20 N.D N.D 17.35 91.25 158 15.25 30.91 11.60 92.30
31 N.D N.D 15.40 47.00 181 10.20 99.10 11.30 35.00
40 9.17 22.87 8.50 9.20 182 7.60 10.20 N.D N.D
52 10.53 16.05 13.55 81.85 183 7.80 87.50 N.D N.D
64 16.02 18.79 N.D N.D 184 7.90 23.20 5.00 29.80
76 21.90 28.57 46.37 67.80 185 5.10 32.40 28.10 70.20
87 N.D N.D 77.10 70.50 187 8.40 34.30 23.95 50.50
105 N.D N.D 60.40 84.10 188 28.70 94.40 26.95 31.65
124 15.65 62.15 6.20 98.70
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물들은 돌연변이된 RON(△160)을 발현하는 HT29 암세포주 및 돌연변이된 RON(△155)을 발현하는 SW620 암세포주에서도 양성 대조군과 비교하여 우수한 세포사멸 효과를 갖는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 76, 125, 134, 185, 187 및 188 화합물은 RON 활성형 암세포주 뿐만 아니라 RON 돌연변이 암세포주에서도 높은 세포사멸 효과를 보였다(도 2 및 도 3 참조).

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00318

    상기 식에서,
    L은 -NH- 또는 -CH2-이고,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 9원의 헤테로아릴 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고,
    X는 O, S, -CH(-Rx)- 또는 -N(-Rx)-이고,
    Rx는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이고,
    A는 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고,
    이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
    상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
    상기 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 트리플루오로메틸, 또는 플루오로이고,
    R2는 수소이고,
    R3는 플루오로이고,
    R4는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 -CH(-Rx)-이고, Rx는 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 퀴놀린, 퀴나졸린, 피리딘, 피리미딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린 또는 인다졸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고,
    이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬-아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
    상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
    상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 또는 피라졸릴이고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피란일, 모폴리노, 모폴리닐, 디옥시도티오모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 옥세탄일이고,
    상기 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소, C1-4 할로알킬, 또는 할로겐이고,
    R3 및 R4는 수소 또는 할로겐이며,
    X는 O 또는 -CH(-Rx)-이고, Rx는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    A는 퀴놀린, 퀴나졸린, 피리딘, 피리미딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린 또는 인다졸이며,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고,
    이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬-아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알킬; 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
    상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
    상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1a]
    Figure pat00319

    상기 식에서
    X, L, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    B는 N 원자를 1개 또는 2개 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    R7은 C1-6 알킬; 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노, 3원 내지 9원의 사이클로알킬 및 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나로 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬이고,
    상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 1a로 표시되는 화합물이
    1) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    2) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    3) N-(3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    4) N-(3-플루오로-4-[(2-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    5) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    6) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    7) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
    8) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    9) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    10) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    11) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    12) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    13) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    14) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    15) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    16) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    17) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    18) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    19) N-(4-((2-(5-((3-시아노아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    20) N-(4-((2-(5-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    21) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    22) N-(4-((2-(5-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    23) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    24) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    25) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    26) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    27) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    28) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    29) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    30) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    31) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    32) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    33) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    34) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    35) N-(4-((2-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    36) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    37) N-(4-((2-(5-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    38) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
    39) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1b의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1b]
    Figure pat00320

    상기 식에서
    X, L, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y는 -N= 또는 -CH=이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노-C1-6 알콕시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 디C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 알킬-아미노-C1-6 알콕시이고,
    이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 3원 내지 9원의 사이클로알킬; 또는 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
    상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화학식 1b로 표시되는 화합물이
    40) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    41) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    42) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    43) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(3-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    44) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    45) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    46) N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    47) N-(4-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    48) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    49) N-(4-((6-(디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    50) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    51) N-(4-((6-(에틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    52) N-(4-((6-아세트아미도-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    53) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    76) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    77) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
    78) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    79) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    80) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    81) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    82) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    83) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    84) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    85) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    86) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    87) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    88) N-(4-((7-(3-(3-시아노아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    89) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    90) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    91) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    92) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    93) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    94) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    95) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    96) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    97) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    98) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    99) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    100) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    101) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    102) N-(4-((7-(3-(1,1-디옥시도티오모폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    103) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    104) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    105) N-(4-((7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    106) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    107) N-(4-((7-(3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    108) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    109) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    110) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(옥세탄-3-일아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    111) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((옥세탄-3-일메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    112) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로펜틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    113) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    114) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    115) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    116) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    117) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    118) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    119) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    120) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    121) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    122) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    123) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    124) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    125) N-(4-((7-(2-(3-에티닐아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    126) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    127) N-(4-((7-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    128) N-(4-((7-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    129) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    130) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    131) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    132) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    133) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    134) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    135) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    136) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    137) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    138) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    139) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    140) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    141) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    142) N-(4-((7-(2-(1,1-디옥시도티오모폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    143) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    144) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    145) N-(4-((7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    146) N-(3-플루오로-4-((6메톡시-7-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    147) N-(4-((7-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    148) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    149) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    150) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(옥세탄-3-일아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    151) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    152) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((4-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    153) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    154) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    155) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    156) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    157) N-(3-플루오로-4-((7(2-모폴리닐에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    158) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    159) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
    160) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    161) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
    162) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
    163) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    164) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    165) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    166) N-(3-플루오로-4-((7-(메틸카르바모일)-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    167) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    168) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    169) N-(3-플루오로-4-((7-(2-모폴리노에톡시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    170) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    171) N-4-((6-클로로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    172) N-4-((6-클로로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    173) N-(4-((6-시아노-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    174) N-(4-((6-시아노-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    175) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    176) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    177) N-(3-플루오로-4-((6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    178) N-(3-플루오로-4-((6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    179) N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    180) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로판아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    181) N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    182) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    183) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로파나미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    184) N-(4-((7-아세트아미도-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    185) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    186) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    187) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
    188) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1c의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1c]
    Figure pat00321

    상기 식에서
    X, L, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y는 -N= 또는 -CH=이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 C1-6 알킬아미노이고,
    이때 R5 및 R6는 각각 독립적으로 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, 아미노, 디C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않고,
    상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 화학식 1c로 표시되는 화합물이
    54) N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    55) N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    56) N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    57) N-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    58) N-(4-((6-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    59) N-(3-플루오로-4-((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,2,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    60) N-(3-플루오로-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    61) N-(3-플루오로-4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    62) N-(4-((3-클로로-2-((3-모폴리노프로필)아미노)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
    63) N-(3-플루오로-4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    A는 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 디히드로피롤로피리미딘, 퓨로피리딘, 피라졸로피리미딘, 퓨린 또는 인다졸이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴이고,
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이
    64) N-(3-플루오로-4-((1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    65) N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    66) N-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    67) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    68) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    69) N-(3-플루오로-4-(퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    70) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    71) N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    72) N-(4-((9H-퓨린-6-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    73) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    74) N-(4-((6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
    75) N-(3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이
    1) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    2) N-(3-플루오로-4-((2-(5-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    3) N-(3-플루오로-4-((2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    4) N-(3-플루오로-4-[(2-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    5) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    6) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    7) N-(3-플루오로-4-((2-(5-모폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
    8) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    9) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    10) N-(3-플루오로-4-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    11) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    12) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    13) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    14) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    15) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    16) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    17) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    18) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    19) N-(4-((2-(5-((3-시아노아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    20) N-(4-((2-(5-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    21) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    22) N-(4-((2-(5-((3,3-디메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    23) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    24) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    25) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    26) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    27) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    28) N-(4-((2-(5-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    29) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    30) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    31) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    32) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    33) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    34) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    35) N-(4-((2-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    36) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    37) N-(4-((2-(5-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    38) N-(3-플루오로-4-((2-(5-((((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    39) N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    40) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    41) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    42) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    43) N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-6-옥소-5-(3-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    44) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    45) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    46) N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    47) N-(4-((6-카르바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    48) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    49) N-(4-((6-(디메틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    50) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    51) N-(4-((6-(에틸카르바모일)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    52) N-(4-((6-아세트아미도-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    53) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    54) N-(4-((2-카르바모일-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    55) N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    56) N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    57) N-(4-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    58) N-(4-((6-아미노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    59) N-(3-플루오로-4-((4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)페닐-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,2,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    60) N-(3-플루오로-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    61) N-(3-플루오로-4-((6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    62) N-(4-((3-클로로-2-((3-모폴리노프로필)아미노)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    63) N-(3-플루오로-4-((2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    64) N-(3-플루오로-4-((1-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    65) N-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    66) N-(4-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    67) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    68) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    69) N-(3-플루오로-4-(퓨로[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    70) N-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    71) N-(4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    72) N-(4-((9H-퓨린-6-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    73) N-(4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    74) N-(4-((6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    75) N-(3-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    76) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    77) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
    78) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    79) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-6-옥소-5-페닐-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    80) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    81) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    82) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    83) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    84) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    85) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    86) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    87) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    88) N-(4-((7-(3-(3-시아노아제티딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    89) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메틸아제티딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    90) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    91) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    92) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    93) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    94) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    95) N-(4-((7-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    96) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    97) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    98) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    99) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    100) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(3-메톡시피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    101) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    102) N-(4-((7-(3-(1,1-디옥시도티오모폴리노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    103) N-(3-플루오로-4-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    104) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    105) N-(4-((7-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    106) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    107) N-(4-((7-(3-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    108) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    109) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    110) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(옥세탄-3-일아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    111) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((옥세탄-3-일메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    112) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로펜틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    113) N-(3-플루오로-4-((7-(3-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    114) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    115) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-((테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    116) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(((테트라히드로-2H-파이란-4-일)메틸)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    117) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    118) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    119) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    120) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    121) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    122) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    123) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    124) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    125) N-(4-((7-(2-(3-에티닐아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    126) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    127) N-(4-((7-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    128) N-(4-((7-(2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    129) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    130) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    131) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    132) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    133) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    134) N-(4-((7-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    135) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    136) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    137) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    138) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    139) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    140) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    141) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(3-옥소피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    142) N-(4-((7-(2-(1,1-디옥시도티오모폴리노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    143) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    144) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    145) N-(4-((7-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    146) N-(3-플루오로-4-((6메톡시-7-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    147) N-(4-((7-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    148) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    149) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    150) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(옥세탄-3-일아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    151) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((옥세탄-3-일메틸)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    152) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((4-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    153) N-(3-플루오로-4-((7-(2-((3-히드록시사이클로헥실)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    154) N-(3-플루오로-4-((7-(2-(((3-히드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    155) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    156) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-((4-메톡시사이클로헥실)아미노)에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    157) N-(3-플루오로-4-((7(2-모폴리닐에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    158) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    159) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로-2H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카르복스아미드;
    160) N-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    161) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
    162) 7-(2-(3-플루오로-4-((7-(3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)아세틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드로퓨로[3,2-c]피리딘-6(2H)-온;
    163) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    164) N-(3-플루오로-4-((6-(메틸카르바모일)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    165) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    166) N-(3-플루오로-4-((7-(메틸카르바모일)-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    167) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    168) N-(3-플루오로-4-((6-플루오로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    169) N-(3-플루오로-4-((7-(2-모폴리노에톡시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    170) N-(3-플루오로-4-((7-(3-모폴리노프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    171) N-4-((6-클로로-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    172) N-4-((6-클로로-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    173) N-(4-((6-시아노-7-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    174) N-(4-((6-시아노-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    175) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    176) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    177) N-(3-플루오로-4-((6-(2-모폴리노에톡시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    178) N-(3-플루오로-4-((6-(3-모폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    179) N-(4-((6-아미노-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    180) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모폴리노프로판아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    181) N-(4-((7-아미노-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    182) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모폴리노아세트아미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    183) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모폴리노프로파나미도)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    184) N-(4-((7-아세트아미도-6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    185) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    186) N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    187) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((2-모폴리노에틸)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드; 및
    188) N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-((3-모폴리노프로필)아미노)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,5,6-테트라히드로퓨로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 단백질 키나제가 RON(Recepteur d'Origine Nantais)인 것인, 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 단백질 키나제 활성과 관련된 질환이 암, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 또는 만성폐쇄성 폐질환인 것인, 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 암이 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 신장암, 췌장암, 간암, 대장암, 피부암, 두경부암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
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