JP2023516381A - Ｋｒａｓ変異および活性化ｒｏｎが存在する癌の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents

Ｋｒａｓ変異および活性化ｒｏｎが存在する癌の予防または治療のための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための医薬組成物に関する。具体的には、医薬組成物は、ＫＲＡＳ Ｇ１３変異またはＫＲＡＳ Ｇ１２変異、およびＲＯＮ変異またはチロシンリン酸化ＲＯＮ（ｐＴｙｒ－ＲＯＮ）を有する、癌細胞に対して優れた細胞死誘導能を示す、抗癌剤として利用することができる。

Description

本発明は、ＫＲＡＳ変異を有し、ＲＯＮが活性化された癌細胞を有する癌患者に適用可能な、癌を予防または治療するための医薬組成物に関する。
Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）（ＫＲＡＳ）遺伝子は、非小細胞肺癌、大腸癌、膵臓癌などの発症に関連するいくつかの遺伝子の１つであり、セツキシマブなどの抗癌剤の有効性を判断するために重要であると考えられている。具体的には、ＫＲＡＳ遺伝子の変異を考慮すると、ＫＲＡＳ遺伝子は、癌患者の薬物反応および生存を有意に向上することが知られている。
一方、ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）は、ｃ－ＭＥＴファミリーに属するタンパク質受容体を意味し、肝臓から分泌され、マクロファージの作用を調節する血清タンパク質であるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）の受容体である。ＲＯＮの活性は、腫瘍の発生、進行、および転移において重要な役割を果たす。特に、大腸癌および乳癌におけるその過剰発現または過剰活性は、腫瘍の浸潤および転移を誘導し、細胞死を阻害することに寄与することが報告されている。このようなＲＯＮの異常な活性を特異的に阻害することが可能な物質は、ＲＯＮに関連する様々な疾患、特に大腸癌などの腫瘍を有効に治療することができる。
そのため、最近では、ＫＲＡＳ変異を有し、ＲＯＮが異常に活性化した癌患者の癌細胞を特異的に死滅させることが可能な物質の研究が、継続して活発に行われている。
Targeting Receptor Kinases in Colorectal Cancer, Cancers (2019), 11, 433-456 Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer, Sig Transduct Target Ther (2020), 5, 22-51 New Strategies for Treatment of KRAS Mutant Metastatic Colorectal Cancer, Clin Cancer Res., (2010), 16, 2921-2926
本発明者らは、ＫＲＡＳ変異およびＲＯＮの異常な活性を有する癌患者に適用可能な、癌を予防または治療するための医薬組成物の開発を試みた。その結果、本発明者らは、特定の構造を有する化合物が、ＫＲＡＳ変異を有しＲＯＮが活性化した癌細胞に対して優れた殺細胞効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための医薬組成物を提供することである。
上記目的を達成するために、ＫＲＡＳ変異および活性化したＲＯＮを有する癌を予防または治療するための医薬組成物であって、該組成物は、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものである、医薬組成物が提供される。
Figure 2023516381000002
 式１
［上記の式１において、Ｒ１からＲ７、およびＸは、後述する詳細な説明で定義された通りである。］
Figure 2023516381000003
 式２
［上記の式２において、Ｒ１からＲ６、Ｌ、およびＸは、後述する詳細な説明で定義された通りである。］
本発明の医薬組成物は、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌患者に適用可能である。具体的には、医薬組成物は、ＫＲＡＳ Ｇ１３変異またはＫＲＡＳ Ｇ１２変異、およびＲＯＮ変異（Δ１５５、Δ１６０、Δ１６５）またはチロシンリン酸化ＲＯＮ（ｐＴｙｒ－ＲＯＮ）を有する癌細胞に対して優れた細胞死誘導能を示す、抗癌剤として利用することができる。
ＫＲＡＳ変異（Ｇ１２ＶまたはＧ１３Ｄ）および活性化ＲＯＮを有する大腸癌細胞株における、実施例１およびポジティブコントロール１の化合物の細胞死誘導効果を同定した結果を示す。 ＳＷ６２０細胞株（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｍＲＯＮ△１５５）を、実施例１、ポジティブコントロール１、ポジティブコントロール２、またはポジティブコントロール３の化合物で処理した後の細胞死率を示す。 さまざまな大腸癌患者由来細胞株におけるｐＴｙｒ－ＲＯＮの発現を、免疫蛍光染色により同定した結果を示す。 さまざまな大腸癌患者由来細胞株を、実施例１の化合物で処理し、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮの有無による細胞死誘導効果を比較した結果を示す。 細胞株ＳＷ６２０を移植したマウスモデルに、実施例１の化合物を４週間経口投与したときに観察された、腫瘍体積の変化を示す。 細胞株ＳＷ６２０を移植したマウスモデルに、実施例１の化合物を４週間経口投与した後の腫瘍重量を測定することにより観察された、腫瘍増殖阻害性を示す。 細胞株ＳＷ６２０を移植したマウスモデルに、実施例１の化合物を４週間経口投与した後のタンパク質の発現変化を、免疫組織化学により同定した結果を示す。 細胞株ＨＴＣ８（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ／ｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮ）を移植したマウスモデルに、実施例１、ポジティブコントロール１、およびポジティブコントロール２の各化合物を、４週間経口投与した後の相対腫瘍体積の差を示す。 細胞株ＨＴＣ８を移植した動物に、実施例１、ポジティブコントロール１、およびポジティブコントロール２の各化合物を、４週間経口投与した後の腫瘍組織における、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｍＲＯＮ、切断カスパーゼ３（ｃｌｅａｖｅｄ ｃａｓｐａｓｅ ３）、およびサイクリンＤ１（ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１）の発現変化を分析した結果を示す。 細胞株ＳＷ６２０にβ－カテニンを過剰発現させ、実施例１の化合物で処理し、細胞死率に及ぼす影響を分析した結果を示す。 細胞株ＳＷ６２０にβ－カテニンを過剰発現させ、実施例１の化合物で処理し、次いで、ウエスタンブロット法により各タンパク質の発現変化を同定した結果を示す。 細胞株ＨＣＴ１５（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ／ｍＲＯＮ△１６０）を移植した動物に、実施例１の化合物を４週間経口投与したときの腫瘍体積の変化を示す。 細胞株ＨＴＣ１５を移植した動物に、実施例１の化合物を４週間経口投与した後の腫瘍組織における、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｍＲＯＮ、切断カスパーゼ３、およびサイクリンＤ１の発現変化を分析した結果を示す。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一態様において、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、式１または式２で表される化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものである、医薬組成物が提供される。
本明細書において、「ＫＲＡＳ」との用語は、Ｋ－Ｒａｓとも称され、そして、細胞増殖、細胞成熟および細胞死を調節する細胞シグナル伝達経路であるＲＡＳ／ＭＡＰＫの一部を構成する、因子を意味する。ＫＲＡＳの変異型は、非小細胞肺癌、大腸癌、膵臓癌など、さまざまな種類の固形癌に見られる。この場合、ＫＲＡＳは、配列番号１のアミノ酸配列を有し得る。
本明細書において「ＫＲＡＳ変異」とは、ＫＲＡＳの一部のアミノ酸に、置換、欠失、または挿入が生じることを意味する。例えば、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１の１２番目または１３番目のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されることを意味し得る。具体的には、ＫＲＡＳ変異は、１２番目のグリシンが、アスパラギン酸、バリン、システイン、およびヒスチジンからなる群から選択されるいずれかで置換されたものであり得る。あるいは、ＫＲＡＳ変異は、１３番目のグリシンが、アスパラギン酸、バリン、およびアルギニンからなる群から選択されるいずれかで置換されたものであり得る。より具体的には、ＫＲＡＳ変異は、１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換されること、または、１２番目のアミノ酸残基であるグリシンがバリンまたはヒスチジンに置換されることを特徴とし得る。
本明細書において、「活性化したＲＯＮ」（活性化ＲＯＮ）との用語は、ＤＮＡレベル、ｍＲＮＡレベル、およびタンパク質レベルなどの任意の発現レベルで活性であると確認できるすべてのＲＯＮを含む概念として、理解され得る。具体的には、ＲＯＮの活性化は、ＲＯＮタンパク質のリン酸化、例えば、ＲＯＮタンパク質のキナーゼドメインのリン酸化によって引き起こされる可能性があり、ＭＳＰなどのリガンドの存在下で誘導される可能性がある。さらに、活性化ＲＯＮは、たとえリガンドがなくても常に活性化された形態である、ＲＯＮ遺伝子のスプライシングバリアントまたは変異体を含み得る。
活性化したＲＯＮは、ＲＯＮ遺伝子のスプライシングバリアントであり得るか、またはチロシンリン酸化ＲＯＮタンパク質であり得る。ＲＯＮ遺伝子のスプライシングバリアントは、エクソン５、６、および１１からなる群から選択される少なくとも１つがスプライシングにより欠失することによって引き起こされ得る。具体的には、そのようなスプライシングバリアントは、エクソン５、６および１１が欠失したｍＲＯＮΔ１５５、エクソン５および６が欠失したｍＲＯＮΔ１６０、または、エクソン１１が欠失したＲＯＮΔ１６５、であり得る。さらに、ｍＲＯＮΔ１５５のｃＤＮＡは、配列番号２の塩基配列を有し得；ｍＲＯＮΔ１６０のｃＤＮＡは、配列番号３の塩基配列を有し得；および、ＲＯＮΔ１６５のｃＤＮＡは、配列番号４の塩基配列を有し得る。
本発明において、癌は、これに限定されるものではないが、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌からなる群から選択され得る。
本発明の別の態様において、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらに別の態様において、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための医薬を製造するための、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらに別の態様において、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療する方法であって、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の別の態様において、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌患者を治療するための方法であって、患者が、ＫＲＡＳにおいて、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、またはＧ１２Ｈの変異を保有しているかどうか、および、活性化したＲＯＮを保有しているかどうかを同定すること；および、ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する患者に、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗癌剤を投与することを含む、方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、抗癌治療剤に関する情報を提供する方法であって、個体のＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを同定すること；および、活性化したＲＯＮ、および、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換されるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるＫＲＡＳ変異、を検出したときに、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が、個体の抗癌治療に適しているという情報を提供すること、を含む、方法が提供される。
本発明において、「予防」とは、疾患の発生、拡大および再発を、抑制または遅延させるあらゆる作用を意味し、「治療」とは、化合物を投与することによって、疾患の症状を改善または有益に変えるあらゆる作用を意味する。
さらに、「対象」または「個体」との用語は、任意の動物、具体的には、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの哺乳動物を意味し、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を有するまたは発症する可能性のある、ヒト（患者）が含まれる。さらに、それを必要とする対象は、生物学的サンプルを意味し得る。
また、「投与」とは、所定の物質を、それを必要とする対象に任意の適切な方法で、提供することを意味し、本発明の化合物の投与は、物質が目的の組織に到達する経路であれば、一般的な経路を介して行われ得る。
本発明で用いられる式１の化合物は、下記のように表される。
Figure 2023516381000004
 式１
上記の式１において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルコキシ、またはＣ１－１０ハロアルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝、または－Ｎ＝であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、またはＣ１－１０アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－１０アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４～１０員のヘテロ環を形成するか、あるいは、Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
前記ヘテロ環は、Ｒ６およびＲ７が結合するＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意にさらに含んでよく、そして、置換されていないか、あるいは、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
Ｃ１－１０アルキルとしては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－１０アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ６－１０アルキルなどが挙げられる。また、Ｃ１－１０アルコキシとしては、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－１０アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシ、Ｃ６－１０アルコキシなどが挙げられる。また、４～１０員のヘテロ環としては、４～７員のヘテロ環、４～６員のヘテロ環、５～７員のヘテロ環、５員または６員のヘテロ環などが挙げられる。
一実施形態によれば、式１において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＦ３であり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
別の実施形態によれば、式１において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝であり；そして、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであるが、同時にＨではない。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｘは、－Ｎ＝であり；そして、Ｒ４はハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、
Figure 2023516381000005
 を形成し、ここで、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキレンであり、Ａは、－Ｎ（－Ｒ９）－、または－Ｏ－であり、および、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである。具体例として、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ジアジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパニル、およびジアゼパニルなどの、ヘテロ環基を形成し、それらは、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい。また、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ２Ｈ４－、または－Ｃ３Ｈ６－であり得る。また、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＦ３であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；および、Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒に結合してモルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成する。前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
一実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ａによって表され得る。
Figure 2023516381000006
 式１ａ
式中、Ｒ１からＲ７は、上記の式１における定義と同じである。
具体的には、上記の式１ａにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得るが、同時にＨではない。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。
より具体的には、上記の式１ａにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得；Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり得；および、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり得る。
別の実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｂによって表され得る。
Figure 2023516381000007
 式１ｂ
式中、Ｒ１からＲ７は、上記の式１における定義と同じである。
具体的には、上記の式１ｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得る。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。
より具体的には、上記の式１ｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得；Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得；Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり得；および、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｃによって表され得る。
Figure 2023516381000008
 式１ｃ
式中、Ｒ１からＲ５は、上記の式１における定義と同じであり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキレンであり得；Ａは、－Ｎ（－Ｒ９）－、または－Ｏ－であり得；および、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルであり得る。
具体的には、上記の式１ｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得るが、同時にＨではない。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。また、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮおよびＡと一緒になって、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成し得る。
さらなる実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｄによって表され得る。
Figure 2023516381000009
 式１ｄ
式中、Ｒ１からＲ５は、上記の式１における定義と同じであり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキレンであり得；Ａは、－Ｎ（－Ｒ９）－、または－Ｏ－であり得；および、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルであり得る。
具体的には、上記の式１ｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得る。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。また、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮおよびＡと一緒になって、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成し得る。
式１の化合物の具体例を以下に列挙する：
ａ１） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ４） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ６） ｔ－ブチル｛［６－（７－｛４－［４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド］－２－フルオロフェノキシ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝（２－メトキシエチル）カルバメート；
ａ７） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ８） １－（４－クロロフェニル）－４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ９） Ｎ－（３－クロロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１０） Ｎ－（２－クロロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１１） １－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１２） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１３） １－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１４） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１５） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１６） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（３－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ１７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
ａ１８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
ａ１９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
ａ２０） Ｎ－（３－フルオロ－４－［｛２－（５－［｛（２－メトキシエチル）アミノ｝メチル］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ］フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
ａ２１） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２３） ５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２４） ５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２６） Ｎ－（２－クロロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ２９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３０） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３１） ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３２） ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３３） ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３４） ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３５） １－（４－クロロフェニル）－４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
ａ３６） Ｎ－［３－クロロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および、
ａ３７） Ｎ－［２－クロロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド。
好ましくは、式１の化合物は、下記からなる群：
４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および、
４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
から選択され得る。
本発明の組成物に使用される上記の式１の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号に開示された方法、および他の既知の方法および／または有機合成の分野の技術に基づく様々な方法によって、製造することができる。上記の方法を基に、置換基の種類に応じた適切な合成法を用いて、様々な誘導体を合成することができる。
本発明で用いられる式２の化合物は、下記のように表される。
Figure 2023516381000010
 式２
上記式において、
Ｌは、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｒ１からＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～９員のヘテロアリール、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ（－Ｒｘ）－、または－Ｎ（－Ｒｘ）－であり、
Ｒｘは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａは、３～１２員のヘテロ環であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく、および、
前記ヘテロ環、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。
また、Ｃ１－６アルキルとしては、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６アルキルなどが挙げられる。また、Ｃ１－６アルコキシとしては、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシなどが挙げられる。
また、３～１２員のヘテロ環としては、４～１２員のヘテロ環、４～１０員のヘテロ環、４員～７員のヘテロ環、７～１２員のヘテロ環などが挙げられる。また、ヘテロ環には、芳香族環または非芳香族環が含まれ得る。一例として、３～１２員のヘテロ環は、１つ以上の芳香族環を含み得る。例えば、ヘテロ環は、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、インダゾール、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパンなどであり得る。
一実施形態によれば、式２において、Ｒ１からＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲンであり得る。ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。具体的には、Ｒ１は、水素、トリフルオロメチル、またはフルオロであり得；Ｒ２は、水素であり得；Ｒ３は、フルオロであり得；Ｒ４は、水素であり得る。
別の実施形態によれば、式２において、Ｘは、Ｏ、または－ＣＨ（－Ｒｘ）－であり得、Ｒｘは、水素、またはＣ１－６アルキルであり得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ａは、キノリン、またはチエノピリジンであり得る。
チエノピリジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000011
ピロロピリジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000012
ピロロピリミジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000013
ジヒドロピロロピリミジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000014
ピラゾロピリジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000015
ピラゾロピリミジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000016
イミダゾピリジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000017
フロピリジンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000018
プリンは、下記の構造式によって表され得る。
Figure 2023516381000019
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、または５～９員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
具体的には、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり得；ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、またはオキセタニルであり得；シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
さらに、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが１つ以上のＮ原子を含む場合、置換は、Ｎ原子位置のいずれか１つで行われてもよい。しかしながら、特にこれに限定されるものではない。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は、水素またはハロゲンであり；Ｘは、Ｏまたは－ＣＨ（－Ｒｘ）－であり、Ｒｘは、水素またはＣ１－４アルキルであり；Ａは、キノリンまたはチエノピリジンであり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、または５～９員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールであり、ここで、前記アミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロ環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、同時に、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールでなくてよい。さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、同時に、３～９員のシクロアルキルおよび３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキル、で置換されていなくてもよい。具体例として、Ｒ５がアリールやヘテロアリールなどの環を含む場合、Ｒ６は、この環を同時に含まなくてもよい。また、Ｒ５がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなどの環を含む基で置換されている場合、Ｒ６は、同時にこの環を含む基で置換されていなくてもよい。
より具体的な例として、Ｒ５は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールであり得；Ｒ６は、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシであり得る。ここで、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル；または、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、で任意に置換されていてもよい。また、Ｒ６は、３～９員のシクロアルキルまたは３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよい。ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、５または９員のヘテロアリール、Ａｘ－（ＣＨ２）ａ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｌ２－、または、Ａｘ－（ＣＨ２）ａ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｌ２－ピリジニルであり；Ａｘは、Ｃ３－６シクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；ａおよびｂは、それぞれ独立して、０～３の整数であり、ただし、ｂが０の場合、Ｌ２は単結合であり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１－６アルキル、メトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノ、およびメトキシエチルアミノメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得；ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
一実施形態によれば、式２の化合物は、下記の式２ａによって表され得る。
Figure 2023516381000020
 式２ａ
上記式において、
Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式２で定義した通りであり、
Ｂは、１個または２個のＮ原子を含む５員または６員の芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル；または、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキルであり、
ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有していてもよく、および、
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。
式２ａで表される化合物の具体例は、下記の通りである：
ｂ１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
ｂ８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８） Ｎ－（４－（（２－（５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１９） Ｎ－（４－（（２－（５－（（３－シアノアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２０） Ｎ－（４－（（２－（５－（（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２２） Ｎ－（４－（（２－（５－（（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２８） Ｎ－（４－（（２－（５－（（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ２９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（ピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（４－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３５） Ｎ－（４－（（２－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３７） Ｎ－（４－（（２－（５－（（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ３８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；および、
ｂ３９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド。
さらに別の実施形態によれば、式２の化合物は、式２ｂの構造を有してもよい。
Figure 2023516381000021
 式２ｂ
上記式において、
Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式２で定義した通りであり、
Ｙは、－Ｎ＝、または－ＣＨ＝であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシであり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、３～９員のシクロアルキルまたは３～９員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、
前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく、および
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。
式２ｂで表される化合物の具体例は、下記の通りである：
ｂ４０） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４１） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４２） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４３） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－（３－フルオロフェニル）－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４６） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４７） Ｎ－（４－（（６－カルバモイル－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ４９） Ｎ－（４－（（６－（ジメチルカルバモイル）－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ５０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（（２－モルホリノエチル）カルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ５１） Ｎ－（４－（（６－（エチルカルバモイル）－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ５２） Ｎ－（４－（（６－アセトアミド－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ５３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（２－モルホリノアセトアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ７６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ７７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
ｂ７８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ７９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８７） Ｎ－（４－（（７－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８８） Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ８９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９５） Ｎ－（４－（（７－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ９９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１００） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－オキソピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０２） Ｎ－（４－（（７－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０５） Ｎ－（４－（（７－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０７） Ｎ－（４－（（７－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１０９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１１９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２４） Ｎ－（４－（（７－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２５） Ｎ－（４－（（７－（２－（３－エチニルアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２７） Ｎ－（４－（（７－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２８） Ｎ－（４－（（７－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１２９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３４） Ｎ－（４－（（７－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１３９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（４－オキソピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－オキソピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４２） Ｎ－（４－（（７－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４５） Ｎ－（４－（（７－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４７） Ｎ－（４－（（７－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１４９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－モルホリニルエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１５９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
ｂ１６０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６１） ７－（２－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン；
ｂ１６２） ７－（２－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン；
ｂ１６３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（メチルカルバモイル）－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（メチルカルバモイル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（メチルカルバモイル）－６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－フルオロ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－フルオロ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１６９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－モルホリノエトキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－モルホリノプロポキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７１） Ｎ－（４－（（６－クロロ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７２） Ｎ－（４－（（６－クロロ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７３） Ｎ－（４－（（６－シアノ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７４） Ｎ－（４－（（６－シアノ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１７９） Ｎ－（４－（（６－アミノ－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロパンアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８１） Ｎ－（４－（（７－アミノ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノアセトアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロパンアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８４） Ｎ－（４－（（７－アセトアミド－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（（２－モルホリノエチル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
ｂ１８７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（（２－モルホリノエチル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；および、
ｂ１８８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド。
好ましくは、式２の化合物は、下記からなる群：
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；および、
Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド、
から選択され得る。
本発明の組成物に使用される上記の式２の化合物は、韓国特許公開第２０２１－００１５７３０号に開示された方法、および他の既知の方法および／または有機合成の分野の技術に基づく様々な方法によって、製造することができる。上記の方法を基に、置換基の種類に応じた適切な合成法を用いて、様々な誘導体を合成することができる。
さらなる実施形態によれば、本発明の医薬組成物に活性成分として含まれる化合物は、下記の式３によって表され得る。すなわち、本発明の医薬組成物は、下記の式３で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を含み得る。
Figure 2023516381000022
 式３
上記式において、
Ｘは、水素、またはハロゲンであり；
Ｙは、水素、またはハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－１０アルコキシであるか、あるいは、互いに結合してＯのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒは、Ｎのヘテロ原子を１個または２個有する５～７員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ４であり、
ｎは、０～１０の整数であり；および、
Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロ環である。
一実施形態によれば、上記の式３において、ＸおよびＹは、それぞれ、水素またはフルオロであり得る。
別の実施形態によれば、上記の式３において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得、同時に水素でなくてもよく、あるいは、互いに結合して、Ｏのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し得る。
別の実施形態によれば、上記の式３において、Ｒは、Ｎのヘテロ原子を１個または２個有する５～６員のヘテロアリールであり得る。
別の実施形態によれば、上記の式３において、Ｒ３は、水素、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ４であり、ここで、ｎは、０～４の整数であってよく、Ｒ４は、ＮおよびＯのヘテロ原子を有する６員のヘテロ環であり得る。
別の実施形態によれば、上記の式３において、ＸおよびＹは、フルオロであり得；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、エトキシ、または水素であり得、同時に水素でなくてもよく、あるいは、互いに結合して、Ｏのヘテロ原子を有する５員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく；Ｒは、ピリジンまたはイミダゾールであり得；Ｒ３は、水素、または－（ＣＨ２）－Ｒ４であり得；および、Ｒ４は、ＮおよびＯのヘテロ原子を有する６員のヘテロ環であり得る。
上記の化学式３の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号または第２０２１－００１５７３０号に開示された方法、および他の既知の方法および／または有機合成分野の技術に基づく様々な方法によって、製造することができる。上記の方法を基に、置換基の種類に応じた適切な合成法を用いて、様々な誘導体を合成することができる。
本明細書において、「ハロゲン」との用語は、特に断りのない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
「アルキル」との用語は、特に断りのない限り、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素部分を意味する。例えば、「Ｃ１－１０アルキル」とは、炭素数１～１０の骨格を有するアルキル基を意味する。具体的には、Ｃ１－１０アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。具体的には、ハロアルキルは、２つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基であってよく、ハロゲン原子は同じかまたは異なっていてもよい。
「アルコキシ」との用語は、特に断りのない限り、－Ｏ－アルキルの式を有する基を意味し、式中、アルキルは、上記で定義したアルキル基であり、酸素原子を介して親化合物に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ３）３または－Ｏ－ｔＢｕ）などが挙げられる。
「アリール」との用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、または６～１０個の炭素原子を有し得る。
「シクロアルキル」との用語は、環に炭素原子のみを含む飽和の単環または多環を意味する。シクロアルキルは、単環として３～７個の炭素原子、二環として７～１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有し得る。
「ヘテロ環」との用語は、飽和でも不飽和であってもよく、単環式でも多環式であってもよい、１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族環または非芳香族環を意味する。例えば、「４～１０員のヘテロ環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子と炭素原子とを含む合計４～１０個の原子の骨格を有するヘテロ環を意味する。具体的には、４～１０員のヘテロ環として、例えば、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパンなどが挙げられる。本明細書において、「ヘテロ環」を置換基として記載する場合、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」を包含する用語として使用され得る。
「ヘテロアリール」との用語は、環内に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールとしては、これに限定されるものではないが、例えば、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、フリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなど（これらはそれぞれ環上に１個以上の置換基を有していてもよい）が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、環内に１つ以上のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクロアルキルは、環がそれらの存在によって芳香族にならない限り、環内に１つ以上の炭素－炭素二重結合または炭素－ヘテロ原子二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなど（これらはそれぞれ環上に１つ以上の置換基を有してもよい）が挙げられる。
「ヘテロ原子」との用語は、炭素（Ｃ）以外の原子を意味し、具体的には、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、または硫黄原子（Ｓ）であり得る。上記のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１個以上のヘテロ原子を含み、例えば、１個、１～２個、１～３個、または１～４個のヘテロ原子を含み得る。
「置換」との用語は、化学的に安定な化合物が、指定された原子の原子価を超えずに、置換によって生じるように、分子構造中の水素原子が置換基によって置き換わることを意味する。例えば、「基Ａが置換基Ｂで置換されている」または「基Ａが置換基Ｂを有する」とは、基Ａの骨格を構成する炭素などの原子に結合している水素原子が、置換基Ｂで置き換えられ、基Ａと置換基Ｂが共有結合を形成していることを意味する。そのため、除去可能な水素原子を有さない基が置換基を有することは、実質的に困難または不可能である。この観点から、本明細書において、置換基をほとんど有しない基を含めた、種々の基と置換基との組み合わせの範囲を例示する場合、置換が不可能であるのが明らかな基と、置換基の組み合わせは、範囲から除外されるものと解釈すべきである。
本発明の医薬組成物は、有効成分として、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、組成物の全重量に対して、約０．１～約９０重量％、特に、約０．５～約７５重量％、さらに特に、約１～約５０重量％、の量で含むことができる。
本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って製剤中に配合される従来の非毒性の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含み得る。
本発明の組成物に使用される添加剤としては、例えば、甘味料、結合剤、溶媒、溶解助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸収剤、崩壊剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、充填剤、香味剤などが挙げられる。例えば、添加物として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラフレーバーなどが挙げられる。
本発明の組成物は、経口投与（例えば、錠剤、ピル、粉末、カプセル、シロップ、またはエマルジョン）、または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下の注射）のための種々の製剤形態とすることができる。
好ましくは、本発明の組成物は、経口投与用の製剤にすることができ、その場合、使用される添加剤としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などを挙げることができる。
具体的には、経口投与のための固形製剤としては、錠剤、ピル、粉末、顆粒、カプセル等が挙げられ、そのような固形製剤は、組成物を、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、およびゼラチンなどの少なくとも１つの賦形剤と混合することによって、製剤化することができる。さらに、単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤を使用することができる。
また、経口投与のための液体製剤としては、例えば、懸濁剤、エマルジョン、シロップなどが挙げられ、それには、一般的に用いられる単純な希釈剤である水や流動パラフィンに加えて、湿潤剤、甘味料、香料、および保存剤などの様々な賦形剤が含まれてもよい。
また、非経口投与用製剤としては、滅菌水溶液、非水系溶液、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥製剤、および坐剤等が挙げられる。非水系溶液または懸濁液としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを用いることができる。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール、マクロゴール、ツイーン６１、ココアバター、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いることができる。一方、注射剤は、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、および保存剤などの従来の添加剤を含むことができる。
本発明の化合物または組成物は、治療的に有効な量または薬学的に有効な量で、患者に投与され得る。
ここで、「治療有効量」または「薬学的有効量」は、標的とする疾患を予防または治療するのに有効な化合物または組成物の量を意味し、その量は、合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を引き起こすことなく、医学的処置に適用できるものである。有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、疾患の重症度、薬物活性、薬物感受性、投与方法、投与時間、投与経路および排泄速度、治療期間、および同時にまたは組み合わせて使用される薬物、およびその他の医療分野でよく知られている要因を含む、要因に応じて、決定され得る。
本発明の化合物または組成物は、個々の治療剤として投与するか、または他の治療剤と組み合わせて投与することができ、従来の治療剤と連続してまたは同時に投与することができ、１回または複数回で投与することができる。上記のすべての要因を考慮して、最小限の量で副作用なく最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、そのような量は、当業者が容易に決定することができる。
具体的には、本発明の組成物に含まれる化合物の有効量は、患者の年齢、性別、および体重によって異なり得る。一般に、化合物は、体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、または約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で、毎日または隔日ベースで、または１日１回または３回、投与され得る。しかしながら、有効量は、投与経路、疾患の重症度、患者の性別、体重、および年齢などに応じて、増加または減少し得る。したがって、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
好ましくは、本発明の化合物または組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹細胞置換療法、他の生物学的療法、外科的介入、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、腫瘍療法のために投与することができる。例えば、本発明の化合物または組成物は、他の長期治療戦略と組み合わせて、アジュバント療法として使用することができ、あるいは、腫瘍退縮が誘導された後に、または化学予防療法が重症患者に適用された後に、患者の状態を維持するために使用することができる。
本発明の医薬組成物は、１つ以上の有効成分をさらに含んでもよく、追加の有効成分は、これに限定されるものではないが、抗増殖化合物、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、白金化合物、プロテイン活性または脂質キナーゼ活性を標的化または減少させる化合物、抗血管新生化合物、プロテイン活性または脂質ホスファターゼ活性を標的化、減少または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスフォスフォネート、生物学的応答調節剤、抗増殖抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、発癌性Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Ｆｌｔ－３活性を標的化、減少または阻害する化合物、ＨＳＰ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ－アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、止血ステロイド、コルチコステロイド、別の化学療法化合物、または光増感化合物、であり得る。
追加の活性成分は、既知の抗癌剤であり得る。抗癌剤としては、これに限定されるものではないが、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、およびカルボプラチンなど；抗癌抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、およびブレオマイシンなど；植物アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカンなど、が挙げられる。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は、例示のみを目的としており、本発明の範囲はそれらに限定されるものではない。
実施例１：４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023516381000023
 表題の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号の実施例３１に記載の方法で合成した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (qt, J = 5.0 H, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.14 (qt, J = 10.0 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例２：４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023516381000024
 表題の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号の実施例１に記載の方法で合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 9.50 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 7H), 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 4H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例３：４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023516381000025
 表題の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号の実施例３４に記載の方法で合成した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (qt, J = 5.0 H, 2H), 3.93 (brs, 8H), 3.58 (brs, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2023516381000026
 表題の化合物は、韓国特許公開第２０２１－００１５７３０号の実施例８に記載の方法で合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 2H)
実施例５：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2023516381000027
 表題の化合物は、韓国特許公開第２０２１－００１５７３０号の実施例７８に記載の方法で合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (brs, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H, DMSOと一部重複), 2.50 (m, 4H, DMSOと重複)
実施例６：Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2023516381000028
 表題の化合物は、韓国特許公開第２０２１－００１５７３０号の実施例８８に記載の方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.04 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)
ポジティブコントロール１
Ｎ－｛４－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミドは、ＢＭＳ－７７７６０７である、米国特許第８，５３６，２００Ｂ２号に開示された化合物１に相当し、よく知られたＲＯＮ阻害剤であり、ポジティブコントロール１の化合物として用いた。
ポジティブコントロール２
３－［（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）－エトキシ］－５－［１－（ピペリジン－４－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－ピリジン－２－アミンは、クリゾチニブである、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１３／０１７９８９Ａ１に開示された化合物１に相当し、よく知られた抗癌剤であり、ポジティブコントロール２の化合物として用いた。
ポジティブコントロール３
Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドは、カボザンチニブである、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１４／１６５７８６Ａ１に開示された化合物１に相当し、よく知られた抗癌剤であり、ポジティブコントロール３の化合物として用いた。
ネガティブコントロール
ネガティブコントロールの化合物として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた。
実験例１．ＲＯＮ変異によるＫＲＡＳ変異を有する大腸癌細胞株に対する化合物の有効性の分析
大腸癌細胞株に対する、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、およびポジティブコントロール１の化合物の細胞毒性を比較するために、ＭＴＳアッセイを行い、大腸癌細胞株の細胞死率を分析して、化合物の抗癌活性を比較した。
ＭＴＳアッセイは、各大腸細胞株を、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１，０００個の細胞で播種し、２４時間後に、１ウェルあたり１００μＬの１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地（ＷＥＬＧＥＮＥ Ｉｎｃ．）において、実施例１～６およびポジティブコントロール１の化合物を様々な濃度（０．０００００１μＭ～１０μＭ）で処理した。細胞を７２時間インキュベートした。次いで、２０μＬのＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、細胞を２時間インキュベートした。次いで、４９０ｎｍで吸光度を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）５を用いて、実施例１～６およびポジティブコントロール１の化合物のＩＣ５０値を計算し、細胞毒性を調査した。実施例１～６の化合物は、ＲＯＮが不活性であるＳＮＵＣ２Ａを除いて、ほとんどの細胞株において、高い有効性を示した。このうち実施例４の化合物は、ＳＷ６２０を除くほとんどのｍＲＯＮまたは活性化ＲＯＮ（ｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮ）を発現する細胞株（ＨＣＴ８およびＤＬＤ－１）において、高い有効性を示すことが確認された。一方、ポジティブコントロール１の化合物は、ほとんどの細胞株で高いＩＣ５０値を示し、薬物に対する反応性が低いことが確認された。
ＭＴＳアッセイの結果を以下の表１に示す。
Figure 2023516381000029
以上の結果に基づき、代表的な物質である、実施例１およびポジティブコントロール１の化合物の細胞死誘導能を確認するため、大腸癌細胞株ＳＮＵ－Ｃ２Ａ、ＨＣＴ８、Ｔ８４、およびＳＷ６２０を、それぞれ、３×１０５個の細胞で、６０ｍｍプレートに播種し、次いで、２４時間インキュベートした。次いで、実施例１およびポジティブコントロール１による各処理を１μＭで行い、４８時間インキュベートした。
また、細胞株ＳＷ６２０を、３×１０５個の細胞で、６０ｍｍプレートに播種し、次いで、２４時間インキュベートした。次いで、実施例１、ポジティブコントロール１、ポジティブコントロール２、およびポジティブコントロール３による各処理を１μＭで行った。
４８時間後、トリプシン処理により細胞および細胞懸濁液を回収し、１×ＰＢＳに再懸濁し、トリパンブルー溶液（Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ＃Ｔ８１５４）を用いて染色した。染色した細胞を、血球計算盤を使用してカウントした。細胞のカウントを繰り返し、平均値と標準偏差を計算した。
ＫＲＡＳ変異の大腸癌細胞株について、ＲＯＮ変異の有無による実施例１およびポジティブコントロール１の化合物の細胞死誘導効果を確認した。その結果、図１に示すように、チロシンリン酸化された野生型のＲＯＮ（ｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮ）を発現する細胞株ＨＣＴ８において、実施例１の化合物処理により、殺細胞効果を示すことが確認された。また、ＲＯＮ変異を有する細胞株を実施例１の化合物で処理した場合、変異の種類に関わらず、細胞死誘導効果を示すことが確認された。一方、ＲＯＮが不活性である細胞株ＳＮＵＣ２Ａは、実施例１の化合物に対して反応を示さないこと、および、ＲＯＮ変異を有する細胞株Ｔ８４およびＳＷ６２０では、ポジティブコントロール１の化合物に対してほとんど反応を示さないことが確認された。また、細胞株ＳＷ６２０を実施例１の化合物で処理した場合、高い細胞死率が観察されることが確認された。反対に、図２に示すように、ポジティブコントロール１、ポジティブコントロール２、ポジティブコントロール３の化合物で処理した細胞株ＳＷ６２０では、細胞死が誘導されないことが確認された。
実験例２．大腸癌患者由来細胞株における化合物の有効性の分析
大腸癌患者由来の細胞株において、ＲＯＮ、ＫＲＡＳ、およびＢＲＡＦ変異を分析した。各患者の情報は、以下の表２のとおりであり、その遺伝子タイプの結果は、以下の表３のとおりである。
Figure 2023516381000030
Figure 2023516381000031
各大腸癌患者由来細胞株からＴｒｉｚｏｌ試薬を用いてＲＮＡを抽出し、逆転写酵素により逆転写を行った。逆転写サンプル中のＲＯＮ変異を同定できるプライマーを用いてＰＣＲを行い、各バンドについてシーケンシングを行って変異を同定した。使用したプライマーの塩基配列は以下の通りである。
Figure 2023516381000032
ＫＲＡＳについて同様の方法で分析を行い、ＫＲＡＳが野生型か変異型かを同定した。また、各細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、次いで、ｐＴｙｒ－ＲＯＮを免疫染色プロトコールに従って染色し、染色が陽性か陰性かを同定した。次いで、各細胞株を実施例１の化合物１μＭで処理し、切断カスパーゼ３の染色を行い、化合物が細胞死誘導効果を示すかどうかを確認し、細胞死率を計算した。
大腸癌患者由来細胞株のＫＲＡＳ変異およびＲＯＮ変異を分析し、次いで、ＲＯＮが野生型の場合に免疫蛍光染色により、ｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮの発現を分析した（図３参照）。図４に示すように、実施例１の化合物は、ＲＯＮ変異またはｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮを発現する細胞株において、細胞死誘導効果を示すこと、および、実施例１の化合物は、ＲＯＮが不活性な細胞株において、細胞死誘導効果を示さないことが確認された。
実験例３．細胞株ＳＷ６２０移植マウスモデルにおける化合物の有効性の分析
５週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを購入し、１週間順応させた。次いで、ヒト大腸癌患者由来細胞株ＳＷ６２０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｍＲＯＮΔ１５５）を、５×１０６細胞／マウスで、マウスの右背部に皮下注射（１００μＬ）した。実施例１の化合物を、腫瘍が約１００ｍｍ３の大きさに達したときに経口投与した。薬物を１日１回４週間投与し、腫瘍のサイズとマウスの体重を週２回測定した。薬物投与の完了後、実験動物を安楽死させ、次いで腫瘍を摘出し、比較分析のために秤量した。
摘出した腫瘍組織の一部を１０％ホルマリンで固定し、パラフィンブロックに加工した。次いで、ブロックを切片にした。スライドの染色を免疫化学染色により行った。摘出した腫瘍組織の別の部分を溶解し、ウエスタンブロッティングを用いて、それぞれのタンパク質の発現の変化を確認した。
細胞株ＳＷ６２０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｍＲＯＮΔ１５５）移植動物モデルに、実施例１の化合物を投与した後の、腫瘍増殖抑制率は、以下の表５に示すとおりである。
Figure 2023516381000033
表５、図５および図６に示すように、実施例１の化合物を投与した場合、高い腫瘍増殖抑制効果を示すことが確認された。さらに、摘出した腫瘍組織に対して免疫化学染色を行った。その結果、図７に示すように、実施例１の化合物を投与したマウスモデルにおいて、ｐＴｙｒ－ＲＯＮの発現低下と切断カスパーゼ３の発現誘導が示されること、および、薬力学（ＰＤ）マーカーであるサイクリンＤ１の発現低下が示されることが確認された。
実験例４．細胞株ＨＣＴ８移植マウスモデルにおける化合物の有効性の分析
ヒト大腸癌患者由来細胞株ＨＣＴ８（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ／ｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮ（＋））を、ヒト大腸癌患者由来細胞株ＳＷ６２０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｍＲＯＮΔ１５５）の代わりに用い、実施例１、ポジティブコントロール１、およびポジティブコントロール２の各化合物を投与したこと以外は、上記の実験例３の手順と同様の方法で、実験を行った。ＨＣＴ８（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ／ｐＴｙｒ－ｗｔＲＯＮ（＋））移植動物モデルに、実施例１、ポジティブコントロール１、およびポジティブコントロール２の各化合物を投与した後の、腫瘍増殖抑制率は、以下の表６に示すとおりである。
Figure 2023516381000034
表６および図８に示すように、実施例１の化合物を投与した動物モデルは、ポジティブコントロール１およびポジティブコントロール２の各化合物を投与した動物モデルと比較して、高い腫瘍増殖抑制効果を示すことが確認された。また、薬物投与の完了後、腫瘍組織を免疫組織化学染色で分析した。その結果、図９に示すように、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮおよびサイクリンＤ１の発現低下が示されること、および、切断カスパーゼ３の発現誘導が示されることが確認された。
実験例５．細胞株ＳＷ６２０における化合物の作用機序の分析
空のベクター、および、β－カテニンＤＮＡ（Ｘ８７８３８．１、ＧＥＮＥ ＩＤ：１４９９）を導入したベクターである、ヒトβ－カテニンｐｃＤＮＡ３．１（Ｐｌａｓｍｉｄ ＃１６８２８、Ａｄｄｇｅｎｅ）を、それぞれ、ヒト大腸癌患者由来細胞株ＳＷ６２０（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｍＲＯＮΔ１５５）に導入（トランスフェクト）し、次いで、実施例１の化合物で処理した。次いで、４８時間経過後に全細胞を回収した。トリパンブルー排除アッセイを用いて、細胞死誘導効果を比較および分析した。上記の通り、細胞株ＳＷ６２０は、β－カテニンを過剰発現させられた。次いで、実施例１の化合物による処理を行い、細胞死誘導効果を観察した。その結果、図１０に示すように、化合物の細胞死誘導効果が低下することが確認された。
また、上記のように、細胞株ＳＷ６２０にβ－カテニンを過剰発現させた。次いで、実施例１の化合物で処理したサンプルを用いて、β－カテニン、ｐ－ＥＲＫ、ＥＲＫ、ｃ－ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｍＲＯＮ、および切断カスパーゼ３の発現を、ウエスタンブロッティングで確認した。その結果、図１１に示すように、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮの発現は、実施例１の化合物により、β－カテニンに関係なく低下すること、および、ｐ－ＥＲＫ、ｃ－ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の発現は、空のベクターを導入した細胞株で低下するがβ－カテニンが過剰発現すると再び増加することが確認された。
実験例６．細胞株ＨＣＴ１５移植マウスモデルにおける化合物の有効性の分析
５週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを購入し、１週間順応させた。次いで、ヒト大腸癌患者由来細胞株ＨＣＴ１５（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ／ｍＲＯＮΔ１６０）を、５×１０６細胞／マウスで、マウスの右背部に皮下注射（１００μＬ）した。実施例１の化合物を、腫瘍が約１００ｍｍ３の大きさに達したときに経口投与した。薬物を１日１回４週間投与し、腫瘍のサイズとマウスの体重を週２回測定した。その結果、図１２に示すように、実施例１の化合物投与群において、高い腫瘍増殖抑制効果を示すことが確認された。
薬物投与の完了後、腫瘍組織を分析した。その結果、図１３に示すように、実施例１の化合物投与群ではｐＴｙｒ－ｍＲＯＮの発現低下が見られ、切断カスパーゼ３の発現誘導が見られることが確認された。また、実施例１の化合物投与群では、実施例１のＰＤマーカーであるサイクリンＤ１の発現低下が見られることが確認された。

Claims (12)

  1. Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異、および活性化したＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）を有する癌を予防または治療するための医薬組成物であって、該組成物は、有効成分として、下記の式１または式２で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
    ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものである、医薬組成物。
    Figure 2023516381000035
     式１
    ［上記の式１において、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルコキシ、またはＣ１－１０ハロアルキルであり；
    Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝、または－Ｎ＝であり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、またはＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－１０アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４～１０員のヘテロ環を形成するか、あるいは、Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
    前記式１の置換基の定義で記載されたヘテロ環は、Ｒ６およびＲ７が結合するＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意にさらに含んでよく、そして、置換されていないか、あるいは、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている。］
    Figure 2023516381000036
     式２
    ［式２において、
    Ｌは、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｒ１からＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～９員のヘテロアリール、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ（－Ｒｘ）－、または－Ｎ（－Ｒｘ）－であり、
    Ｒｘは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ａは、３～１２員のヘテロ環であり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
    前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく、および、
    前記式２の置換基の定義で記載された、ヘテロ環、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。］
  2. 式１で表される化合物が、
    ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および、
    ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 式２で表される化合物が、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；および、
    Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 活性化したＲＯＮが、ＲＯＮ遺伝子またはチロシンリン酸化ＲＯＮタンパク質のスプライシングバリアントである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. ＲＯＮ遺伝子のスプライシングバリアントが、エクソン５、６および１１が欠失したｍＲＯＮΔ１５５、エクソン５および６が欠失したｍＲＯＮΔ１６０、または、エクソン１１が欠失したＲＯＮΔ１６５である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ＫＲＡＳ変異が、アスパラギン酸、バリン、システイン、およびヒスチジンからなる群から選択されるいずれかによる、１２番目のグリシンの置換である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ＫＲＡＳ変異が、アスパラギン酸、バリン、およびアルギニンからなる群から選択されるいずれかによる、１３番目のグリシンの置換である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 癌が、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
    ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものである、使用。
  10. ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
    ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものである、使用。
  11. ＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを有する癌を予防または治療するための方法であって、該方法は、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、
    ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものである、方法。
  12. 抗癌治療剤に関する情報を提供する方法であって、
    個体のＫＲＡＳ変異および活性化ＲＯＮを同定すること；および、
    活性化したＲＯＮ、および、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換されるか、または１２番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換したものであるＫＲＡＳ変異、を検出したときに、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が、個体の抗癌治療に適しているという情報を提供すること、
    を含む、方法。
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