MX2014009303A

MX2014009303A - Combinacion de un inhibidor de rtk con un anti-estrogeno y uso del mismo para el tratamiento de cancer.

Info

Publication number: MX2014009303A
Application number: MX2014009303A
Authority: MX
Inventors: Alejandro Yovine; Matthew Squires; Catherine Reddick; Yong Zhang
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2012-01-31
Filing date: 2013-01-30
Publication date: 2014-10-14
Also published as: AU2013215251A1; CA2861377A1; WO2013116293A1; IN2014DN05869A; EP2809312A1; BR112014017985A2; JP2015505562A; US20140378422A1; KR20140117457A; BR112014017985A8; RU2014135436A; CN104093402A

Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y (b) uno o más compuestos anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno; los usos de tal combinación en el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas; y métodos de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad proliferativa; y métodos de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de tal combinación.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE RTK CON UN ANTI- ESTRÓGENO Y USO DEL MISMO PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Campo de la Invención Una composición farmacéutica que comprende: (a) al menos un compuesto inhibidor que se dirige al receptor de la tirosina cinasa (RTK por sus siglas en inglés)/ disminuyendo la actividad cinasa de una proteína o un péptido, seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y (b) uno o más compuestos anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno; los usos de tal combinación en el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas; y métodos de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad proliferativa que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de tal combinación.

Antecedentes de la Invención Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III inhiben diferentes proteína cinasas, como tirosina cinasas receptoras (RTKs). Las tirosina cinasas receptoras (RTKs) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento celular de desarrollo y la diferenciación, la remodelación y la regeneración de tejidos adultos. Se conoce que ligandos polipeptídicos conocidos como factores de crecimiento o citoquinas activan RTKs. RTKs de señalización involucran unión de ligando y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor que resulta en su dimerización. La unión del ligando a la RTK resulta la trans-fosforilación del receptor en residuos de tirosina específicos y la posterior activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de sustratos citoplásmicos.

Dos subfamilias de RTKs son específicas del endotelio vascular. Estos incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés) subfamilia y la subfamilia de los receptores Tie. RTKs de Clase III incluyen el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR-1), el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR-2), y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 3 (VEGFR-3).

Las tirosina cinasas inhibidas incluyen cinasa Cdc2 (cinasa ciclo de división celular 2), Fyn (FYN oncogén cinasa relacionada con SRC, FGR, YES), Lck (tirosina cinasa de la proteína específica a linfocitos), c-Kit (receptor del factor de células madre o receptor del factor de crecimiento de mastocitos), p60src (tirosina cinasa originalmente identificada como el oncogén v-src del virus del sarcoma de Rous), c-ABL (tirosina cinasa que representa un producto oncogénico originalmente aislado del virus de la leucemia Adelson), VEGFR3, PDGFRa (receptor del factor de crecimiento a derivado de plaquetas), PDGFR (receptor del factor de crecimiento ß derivado de plaquetas), FGFR3 (receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3), FLT-3 (tirosina cinasa-3 tipo fms), o Tie-2 (tirosina cinasa con Ig y dominios de homología EGF).

A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad proliferativa y pacientes con cáncer, sigue habiendo una necesidad de agentes antiproliferativos eficaces y seguros y una necesidad de nuevas terapias de combinación que se pueden administrar para el tratamiento eficaz a largo plazo de las enfermedades proliferativas como el cáncer.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende: (a) al menos un compuesto inhibidor de RTK, seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y (b) uno o más compuestos anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno; para administración simultánea, separada o secuencial, en particular para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa.

La presente invención también se refiere a una combinación como una preparación combinada de una combinación farmacéutica que comprende: (a) al menos un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuestos efe Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y (b) uno o más compuestos anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno.

La presente invención se refiere particularmente a una combinación de la invención útil para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad del mismo.

La presente invención también se refiere a una combinación de la invención para uso en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad del mismo.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto inhibidor de RTK, seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; en combinación con al menos un compuesto anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno; para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.

La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad proliferativa que comprende administrar a dicho sujeto una combinación de la invención en una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa.

La presente invención proporciona además un paquete comercial que comprende como agentes terapéutico una combinación de la invención, junto con instrucciones para administración simultánea, separada o secuencial para su uso en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Breve Descripción de la Figuras.

Figura 1 El efecto de combinar el compuesto B inhibidor de pan- FGFR con el Fulvestrant agonista de ER en un medio estándar (A) o sin hormona esteroidal (B). Se muestra en las dos rejillas superiores en A y B (marcadas como inhibición del crecimiento porcentual) los valores de inhibición del crecimiento para cada agente individual y el tratamiento de combinación relativo a DMSO con valores numéricos que representa el porcentaje de inhibición del crecimiento relativo a las células control. En cada rejilla el efecto sobre el crecimiento de células de concentraciones crecientes de Compuesto B se muestran a lo largo de las filas inferiores de izquierda a derecha y de concentraciones crecientes de fulvestrant a lo largo de las columnas más a la izquierda de abajo a arriba. Todos los puntos restantes en las rejillas muestran la inhibición porcentual del crecimiento que resulta de una combinación de los dos inhibidores que corresponde a las concentraciones de agente individuales denotadas en los dos ejes. Se muestra en las rejillas inferiores en A y B (marcadas como exceso de inhibición) una medida del exceso de inhibición observada para cada punto correspondiente en la rejilla superior. El exceso de inhibición se calculó usando el modelo de sinergia Lowe que mide el efecto sobre el crecimiento con relación a lo que se esperaría si dos fármacos se comportaran de una manera aditiva a dosis.

Figura 2 A. Compuesto B tiene un efecto modesto sobre la proliferación como concentraciones de agente único = 1.3 uM.

Fulvestrant tiene un efecto modesto sobre la proliferación como agente único a concentraciones de = 0.049 uM. Combinando el Compuesto B y Fulvestrant resulta en sinergia con concentraciones de Compuesto B = 1.3 uM (puntuación sinérgica = 0.7).

B. No se observaron efectos de combinación entre los compuestos en los medios sin esteroides (puntuación sinérgica = 0).

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende: (a) al menos un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y (b) uno o más compuestos anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno; para administración simultánea, separada o secuencial, en particular para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa.

Los resultados preliminares de un ensayo clínico usando el compuesto A en el cáncer de mama metastásico de pacientes sugieren que el compuesto A puede ser más eficaz en pacientes con enfermedad amplificada de FGF. En este ensayo, el Compuesto A se usó como agente único en una población fuertemente pretratada con amplia afectación visceral, incluyendo metástasis hepáticas en la mayoría de los casos. Los solicitantes descubrieron que los datos sugieren una señal potencial en esta población de pacientes con mal pronóstico, especialmente en el subconjunto de pacientes con enfermedad de FGF amplificado (amplificación de FGFR1 y / o FGFR2 y / o FGF3) donde se observaron 3 respuestas parciales no confirmadas y cinco pacientes con enfermedad estable durante más de 24 semanas y / o una respuesta parcial que no fue confirmado en cuatro semanas. Además, los pacientes con enfermedad no amplificada de ruta FGF también mostraron estabilización de larga duración de la enfermedad, donde 3 pacientes tuvieron enfermedad estable de más de 24 semanas. Aunque la prueba de concepto (PoC por sus siglas en inglés) no se logró en este ensayo, estos datos se consideraron alentadores en esta población de mal pronóstico de pacientes con cáncer de mama metastásico. Por lo tanto, los solicitantes descubrieron que esta subpoblación de pacientes probablemente responderá mucho mejor con la combinación de Compuesto A y el fulvestrant, en lugar de fulvestrant solo. El compuesto A en combinación con fulvestrant en una población inferior pretratada proporcionará aún más mejores resultados para los pacientes tratados.

Datos exploratorios de biomarcadores también revelaron que FGF23, como marcador sustituto de la inhibición de FGFR1, se incrementó por encima de la línea de base durante el tratamiento del compuesto A, confirmando de este modo que el compuesto A inhibió FGFR1. Basándose en esta información, el grupo amplificado así como el no amplificado de pacientes están incluidos en el ensayo del compuesto A para la validación del kit y para la medición de la actividad de cualquiera de los objetivos de la vía FGF De acuerdo con la presente invención, los resultados en los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR + / HER2-, se mejoran cuando el compuesto A se combina con fulvestrant.

Con respecto a las posibles interacciones entre fármacos (DDIs) y toxicidades potenciales como resultado de la terapia de combinación, los solicitantes han descubierto que fulvestrant en combinación con el Compuesto A no causa interacciones de fármacos mediados por CYP3A4 significativos. Los solicitantes también han descubierto que la terapia de combinación de fulvestrant más Compuesto A es favorable en pacientes con cáncer de mama HR+ y HER2- ya que esta combinación tiene las toxicidades superpuestas limitadas para ambos fármacos (por ejemplo, náuseas, fatiga y alteraciones de las pruebas de función hepática, etcétera).

La combinación de una cantidad eficaz de los compuestos inhibidores de la tirosina cinasa de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, como el Compuesto A, con una cantidad eficaz de un compuesto anti-estrógeno, como fulvestrant, resulta en mejora significativa en el tratamiento de enfermedades proliferativas, como cáncer de mama, y, en particular, cáncer de mama HR+ / HER2-, preferiblemente donde los pacientes tienen evidencia de la progresión de la enfermedad en la terapia endocrina anterior.

Cuando se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado, los compuestos inhibidores de la tirosina cinasa de fórmula I, como el Compuesto A, y un compuesto anti-estrógeno, como fulvestrant, interactúan de manera sinérgica para inhibir la proliferación celular.

La privación estrogénica es fundamental para el tratamiento de muchas enfermedades benignas y malignas de la mama y del aparato reproductor. En las mujeres premenopáusicas, esto se logra mediante la ablación de la función ovárica por medios quirúrgicos, radioterapéuticos, o medios médicos, y, en las mujeres posmenopáusicas, mediante el uso de inhibidores de aromatasa. Un enfoque alternativo a la retirada de estrógenos es antagonizar los estrógenos con antiestrógenos. Estos son fármacos que se unen y que compiten por los receptores de estrógeno (ER por sus siglas en inglés) presentes en los núcleos de tejido sensible a estrógenos.

La superación de la resistencia endocrina de novo o adquirida sigue siendo fundamental para mejorar el beneficio de compuestos disponibles en pacientes con cáncer de mama, y en particular el receptor de hormonas positivo (HR +) en cáncer de mama. Se han hecho progresos recientes en la comprensión de la biología molecular asociada con la resistencia endocrina adquirida, incluyendo intersección adaptativa entre las vías de ER y del péptido receptor del factor de crecimiento, como el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Hasta 8% de pacientes de cáncer de mama HR + / receptor del factor de crecimiento epidérmico humano epidérmico 2 negativo (HER2-) tienen amplificación del gen FGFR1, que se asocia con la resistencia a la terapia endocrina, pero se puede superar a través de la inhibición de FGFR1 en modelos preclínicos.

Los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III son inhibidores potentes de VEGF, PDGF y del receptor de tirosina cinasa FGF que demostraron actividad antitumoral en pacientes con cáncer de mama previamente tratados de manera agresiva con amplificación de vía de FGF (FGFR1 y / o FGFR2 y / o ligando FGF3). Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III revierten la resistencia a la terapia endocrina relacionada con la amplificación de la vía FGF y, mejoran los resultados cuando se combinan con fulvestrant.

El fulvestrant está aprobado actualmente para pacientes con cáncer de mama posmenopáusico HR+ después de la recurrencia o progresión de la terapia anti-estrógeno; sin embargo, hay pruebas que demuestran que fulvestrant es eficaz no sólo después de la falla de tamoxifeno, pero también después de falla de los inhibidores de aromatasa, a partir de los ajustes de la 1a a la 3a línea. De hecho, una serie de pautas de tratamiento, por ejemplo, las pautas de tratamiento de NCCN, incluyen fulvestrant como opción de tratamiento para los pacientes HR+ / HER2 con enfermedad visceral de hueso o sólo de los tejidos blandos o asintomática.

Por unión competitiva al receptor de estrógeno, fulvestrant regula eficazmente hacia abajo el receptor, que conduce a su rápida degradación. En modelos preclínicos fulvestrant invierte dramáticamente la resistencia endocrina asociada con la activación de ER independiente de ligando, que es al menos en parte responsable de la resistencia a los inhibidores de aromatasa y tamoxifeno. Por otro lado, el Compuesto A, que inhibe FGFR1, puede revertir la resistencia a la terapia endocrina relacionada, en parte, también a la amplificación de vía de FGF, y por lo tanto mejorar los resultados cuando se combina con fulvestrant. Por otra parte, el Compuesto A también tiene un efecto anti-angiogénico, ya que se dirige a VEGF / PDGFR; y puesto que la angiogénesis juega un papel esencial en el desarrollo de cáncer de mama, la eficacia en el tratamiento del cáncer de mama se mejora con el fulvestrant más terapia de combinación de Compuesto A.

Además, hay toxicidades superpuestas limitadas para ambos fármacos (por ejemplo, náuseas, fatiga y anormalidades de prueba de la función hepática, etcétera) que sugieren que fulvestrant + terapia de combinación de Compuesto A puede ser favorable en pacientes con cáncer de mama HER2- y HR + que tienen evidencia de progresión de la enfermedad en la terapia endocrina previa.

Los términos generales usados en el presente documento se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario: Los términos "comprende" e "incluye" se usan en la presente en su sentido abierto y no limitativo a menos que se indique lo contrario.

Como se usa en la presente, los términos "un", "una", "el" y referencias similares en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones a continuación) son para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradictorio por el contexto. Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, y similares, este se toma para significar también un compuesto único, sal, o similares.

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Solución de agua o acuosa, soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se usan preferentemente como vehículos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.

El término "combinación" o "combinación farmacéutica", como se usa en la presente, define a cualquiera de una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o combinación o fija (o un kit de partes) para la administración combinada en donde un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III y un patrón de combinación (por ejemplo, un fármaco anti-estrógeno como se explica más adelante, también referido como "agente terapéutico" o "co-agente ") se puede administrar de forma independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los patrones de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, efecto sinérgico. El término "administración combinada" o similares como se usan en la presente pretenden comprender la administración del patrón de combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula II o Fórmula III y un patrón de combinación, son ambos administrados a un paciente de forma simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. Los términos "combinación no fija" o "kit de partes" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III y un patrón de combinación, sean ambos administrados a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, al mismo tiempo o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Este último se aplica también a la terapia cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.

El término "antiestrógeno" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos en el nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar en la forma como se comercializa, por ejemplo, NOLVADEX; y clorhidrato de raloxifeno es comercializado como EVISTA. El toremifeno se puede administrar en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial FARESTON. El fulvestrant se puede formular como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,59,516 y se comercializa como FASLODEX. Una combinación de la invención que comprende un agente farmacéuticamente activo que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores de estrógenos positivos, por ejemplo, tumores de mama.

El término "inhibidores de RTK"; como se usa en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores de la proteína tirosina cinasa y/o serina y/o treonina cinasa o inhibidores de la cinasa lípida, por ejemplo: i) compuestos que marcan, reducen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), como los compuestos que se dirigen a, reducen o inhiben la actividad del VEGF, especialmente compuestos que inhiben el receptor de VEGF, como, pero no limitados a, derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (AEE788); BAY 43-9006; compuestos de isocolina dados a conocer en el documento WO 00/09495, como (4-rerc-butil-fenil)-94-piridin-4-ilmetil-isoquinolin-1-il)-amina (AAL881); y ii) compuestos que marcan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivados a partir de plaquetas (PDGFR), como compuestos que marcan, reducen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo, un derivado de A-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib, SU101 , SU6668 y GFB- 111; iii) compuestos que marcan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); iv) compuestos que marcan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores Trk de las tirosina cinasas; v) compuestos que marcan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores Trk de las tirosina cinasas; y vi) compuestos que marcan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa c-kit- (parte de la familia PDGFR), como compuestos que marcan, reducen o inhiben la actividad de la familia de receptores de tirosina cinasa c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; y vii) compuestos que marcan, disminuyen o inhiben la actividad de proteína-tirosina cinasa, como mesilato de imatinib (GLEEVEC); tirfostina o pirimidilaminobenzamida y derivados de los mismos (AMN107). Una tirfostina es preferiblemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto seleccionado de la clase de compuestos bencilidenomalonitrilo o las clases S-arilbencenomalonitrilo o bisustrato quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste de Tirfostina A23/RG- 50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 enantiómero ( + ); Tirfostina AG 555, AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y éster adamantilo del ácido adafostina (4-{[(2 ,5-dihídroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina).

El término "composición farmacéutica" se define en la presente para referirse a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico a ser administrado a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o un humano, con el fin de prevenir o tratar una enfermedad particular o condición que afecta al mamífero.

El término "farmacéuticamente aceptable" se define aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y para formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, un mamífero o humano, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, adecuado con una relación beneficio / riesgo razonable.

El término "co-administración" o "administración combinada" como se usan en la presente se definen para comprender la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente comprende un tratamiento que alivia o reduce al menos un síntoma en un sujeto o efectúa un retraso de la progresión de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la completa erradicación de un trastorno, como cáncer. En el sentido de la presente invención, el término "tratar" denota también para detener, retrasar el inicio (es decir, el período previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y / o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término "proteger" se usa aquí en el sentido de evitar retrasos o tratar, o la totalidad, de acuerdo con el caso, el desarrollo o la continuación o el agravamiento de una enfermedad en un sujeto.

El término "prevenir" o "prevención" como se usa en la presente comprende la prevención de al menos un síntoma asociado con o causado por el estado, enfermedad o trastorno que se está impidiendo.

El término "conjuntamente terapéuticamente activo" o "efecto terapéutico conjunto" significa que los agentes terapéuticos se pueden administrar por separado (de una manera cronológicamente escalonada, especialmente de una manera específica de secuencia) en tales intervalos de tiempo que ellos prefieren, en el animal de sangre caliente, especialmente humano, a tratar, aún muestran una interacción (preferentemente sinérgico) (efecto terapéutico conjunto). Si este es el caso puede, entre otras cosas, determinarse siguiendo los niveles de sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del humano a tratar, al menos durante ciertos intervalos de tiempo.

El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad clínicamente eficaz" de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable sobre los signos y síntomas clínicamente observables de línea de referencia del trastorno tratado con la combinación.

El término "sujeto" o "paciente" como se usa aquí incluye a los animales, que son capaces de padecer o que padecen un cáncer o cualquier trastorno que implica, directa o indirectamente, un cáncer. Ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En la modalidad preferida, el sujeto es un humano, por ejemplo, un humano que padece, en riesgo de padecer, o potencialmente capaz de sufrir cánceres.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" tendrá el significado de entre 10%, más preferiblemente entre 5%, de un valor o intervalo dado.

Generalmente, la referencia a un cierto elemento como hidrógeno o H pretende incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define para incluir hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio.

La frase "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Así, la frase incluye grupos alquilo de cadena lineal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La expresión también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal incluyeron pero no limitado a, los siguientes que se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2l -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2l -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -C H 2C H 2C H (C H2C H 3)2 , -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2l -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2l -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos como grupos cicloalquilo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente. La frase también incluye grupos alquilo policíclicos como, pero no limitado a, adamantilo, norbornilo, y biciclo[2,2,2]octilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente. Por lo tanto la frase grupos de alquilo no sustituido incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Grupos alquilo no sustituidos pueden estar unidos a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno, y / o átomos de azufre en el compuesto precursor. Grupos alquilo no sustituidos preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Tales grupos alquilo no sustituidos más preferidos tienen de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que tales grupos aún más preferidos tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Grupos alquilo no sustituidos más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, y-CH(CH3)2.

La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el que uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se sustituyen por un enlace a átomos que no son hidrógeno ni carbono como, pero no limitado a, un átomo de halógeno en haluros como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros grupos diversos. Los grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno está reemplazado por un enlace a un heteroátomos como oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; nitrógeno en grupos como ¡minas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los que uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno está / están reemplazados por uno o más enlaces a átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los que uno o más enlaces a un átomo de carbono o de hidrógeno está reemplazado por un enlace a un átomo de oxígeno tal que el grupo alquilo sustituido contiene un hidroxilo, un grupo alcoxilo, ariloxilo, o grupo heterocicliloxilo. Aún otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclilo)amina, (aril)(heterociclil)amina, o diheterociclilamina.

La frase "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos. Por lo tanto, a modo de ejemplo, la frase incluye, pero no se limita a, grupos como fenilo, bifenilo, antracenilo, y naftilo. Aunque la frase "arilo sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensados como naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos como grupos alquilo o halógeno unidos a uno de los miembros del anillo, como grupos arilo como tolilo se consideran en la presente que son grupos arilo sustituidos como se describe a continuación. Un grupo arilo no sustituido preferido es fenilo. En algunas modalidades, grupos arilo no sustituidos tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Grupos arilo no sustituidos pueden estar unidos a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno, y / o átomos de azufre en el compuesto precursor.

La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos arilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tenían con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en el que uno de los carbonos aromáticos está unido a uno de los átomos que no son de carbono o de hidrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los que uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo está unido a un alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido como se define aquí. Esto incluye los arreglos de unión en el que dos átomos de carbono de un grupo arilo están unidos a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo para definir un sistema de anillo condensado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). Por lo tanto, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a grupos como tolilo, y hidroxifenilo entre otros.

La frase "alquenilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena lineales y ramificados y cíclicos como los descritos con respecto a grupos alquilo no sustituidos como se definió anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, -CH = C(H)(CH3), -CH = C(CH3)2,-C(CH3) = C(H)2,-C(CH3) = C(H)(CH3), -C(CH2CH3) = CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo, entre otros. En algunas modalidades, grupos alquenilo no sustituidos tienen de 2 a 8 átomos de carbono.

La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquenilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tenían con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los que un átomo que no es carbono ni hidrógeno está unido a un carbono unido por un enlace doble a otro carbono y aquellos en los que uno de los átomos que no son carbono ni hidrógeno está unido a un carbono no involucrado en un enlace doble a otro carbono.

La frase "alquinilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena lineales y ramificados como los descritos con respecto a grupos alquilo no sustituidos como se definió anteriormente, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -C=C(H), -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3), -C(H2)C=C(H), -C(H)2C=C(CH3), y -C(H)2C=C(CH2CH3) entre otros. En algunas modalidades, grupos alquinilo no sustituidos tienen de 2 a 8 átomos de carbono.

La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tenían con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los que un átomo que no es carbono ni hidrógeno está unido a un carbono unido por un enlace triple a otro carbono y aquellos en los que un átomo que no son carbono ni hidrógeno está unido a un carbono no involucrado en un enlace triple a otro carbono.

La frase "heterociclilo no sustituido" se refiere a compuestos de anillo tanto aromáticos como no aromáticos que incluyen compuestos de anillos monocíclicos, bicíclicos, y policíclicos, como, pero no se limita a, quinuclidilo, que contiene 3 o más miembros en el anillo de los cuales uno o más es un heteroátomos como, pero no limitado a, N, O, y S. Aunque la frase "heterociclilo no sustituido" incluye anillos heterocíclicos condensados como benzoimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tienen otros grupos como grupos alquilo o halógeno unidos a uno de los miembros del anillo ya que compuestos como 2-metilbenzimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno como, pero sin limitarse a pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1.2.3-triazolilo, etcétera), tetrazolilo, (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etcétera); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno como, pero no limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno como, pero no limitado a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, pero no limitadas a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, etcétera); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, pero no limitados a, morfolinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, etcétera); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, pero no limitado a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etcétera); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, pero no limitado a, tiazolodinilo; y anillos de 3 a 8 miembros saturados e insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre como, pero no limitados a, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, pero no limitado a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1,4- benzotiazinilo, etcétera), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etcétera), anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxígeno como, pero no limitados a furilo; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno, como benzodioxolilo (por ejemplo 1 ,3-benzodioxoilo, etcétera); anillos de 3 a 8 saturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre como, pero no limitados a, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre como 1 ,4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre como benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de oxígeno, como benzoxatiinilo. Grupo heterociclilo también incluye los descritos anteriormente en el que uno o más átomos de S en el anillo está unido por enlace doble a uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas). Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen óxido de tetrahidrotiofeno. y 1 , 1 -dióxido tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo preferidos contienen 5 o 6 miembros de anillo. Grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tetrazol, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina en la que está unido el átomo de S de tiomorfolina a uno o más átomos de O, pirrólo, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano.

La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo no sustituido como se define anteriormente en el que uno o más de los miembros del anillo está unido a un átomo de hidrógeno como se ha descrito anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Ejemplos, incluyen, pero no se limitan a, 2-metilbenzimidazolilo, 5-metilbenzimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, grupos piperazinilo N-alquilo, como piperazinilo 1-metilo, piperazina-N-óxido, N-alquil-piperazina N-óxidos, 2-fenoxi-tiofeno, y 2-cloropiridinilo entre otros. Además, grupos heterociclilo sustituidos también incluyen grupos heterociclilo en el que el enlace con el átomo que no es hidrógeno es un enlace a un átomo de carbono que es parte de un arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, o un grupo heterociclilo no sustituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a 1 -bencilpiperidinilo, 3-fenitiomorfolinilo, 3-(pirrolidin-1 -il)-pirrolidinilo, y 4-(piperidin-1 -il)-piperidinilo. Grupos como grupos de piperazina N-alquilo sustituidos como piperazina de N-metilo, grupos de morfolina sustituidos, y grupos de N-óxido de piperazina como N-óxidos de piperazina y N-óxidos de piperazina de N-alquilo son ejemplos de algunos grupos heterociclilo sustituidos. Grupos como grupos de piperazina sustituidos como grupos de piperazina sustituidos de N-alquilo como piperazina de N-metilo y similares, grupos de morfolina sustituidos, grupos de N-óxido de piperazina, y grupos de N-óxido de piperazina de N-alquilo son ejemplos de algunos grupos heterociclilo sustituidos que son especialmente adecuados como grupos R6 o R7.

La frase "heterociclilalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como se definió anteriormente en el que un enlace de hidrógeno o de carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se define anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace a un grupo heterociclilo, como si el carbono del metilo estuviera unido al carbono 2 de piridina (uno de los carbonos unidos al N de la piridina) o los átomos de carbono 3 o 4 de la piridina, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalquilo no sustituido.

La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo no sustituidos que los grupos aralquilo sustituidos tenían con respecto a los grupos aralquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los que un átomo que no es hidrógeno está unido a un heteroátomos en el grupo heterociclilo del frupo heterociclilalquilo, como, pero no limitado a, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquilo. Además, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los que un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno de la parte alquilo del grupo es reemplazado por un enlace a un arilo sustituido y no sustituido o grupo aralquilo sustituido y no sustituido. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a fenil-(piperidin-1 -il)-metilo y fenil-(morfolin-4-il)-metilo.

La frase "heterocicliloxilo sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo del anillo de un grupo heterociclilo sustituido de otra manera como se ha definido anteriormente.

La frase "ariloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se sustituye por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido a un grupo arilo no sustituido como se define anteriormente.

La frase "ariloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo ariloxialquilo no sustituido como se define anteriormente en los que un enlace a un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo ariloxialquilo está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos o en el que el grupo arilo del grupo ariloxialquilo es un grupo arilo sustituido como se define anteriormente.

La frase "heterocicliloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se sustituye por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido a un grupo heterociclilo no sustituido como se define anteriormente.

La frase "heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo no sustituido como se define anteriormente en los que un enlace a un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos o en el que el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo sustituido como se define anteriormente.

La frase "heterociclilalcoxilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se sustituye por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido al compuesto precursor, y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está unido a un grupo heterociclilo no sustituido como se define anteriormente.

La frase "heterociclilalcoxilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilalcoxilo no sustituido como se define anteriormente en los que un enlace a un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterociclilalcoxilo está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos o en el que el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalcoxilo es un grupo heterociclilo sustituido como se define anteriormente.

Además, un grupo heterociclilalcóxilo sustituido también incluye grupos en los que un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno a la fracción de alquilo del grupo puede sustituirse con uno o más heterociclos sustituidos y no sustituidos adicionales. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirid-2-ilmorfolin-4-ilmetilo y 2-pirid-3-il-2-morfolin-4-iletilo.

La frase "alcoxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se sustituye por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente.

La frase "alcoxialquilo sustituido" se refiere a un grupo alcoxialquilo no sustituido como se define anteriormente en los que un enlace a un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo y/o el grupo alcoxilo del grupo alcoxialquilo está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos.

El término "protegido" con respecto a los grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas de reacción indeseable con un grupo protector conocido para los expertos en la técnica, como los expuestos en Protective Groups in Organic Síntesis, Greene, TW; Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3a edición, 1999) que puede añadirse o eliminarse usando los procedimientos establecidos en el mismo. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres de sililo como los obtenidos por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo como, pero no limitado a, f-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres de metilo y etilo sustituidos como, pero no limitado a éter metoximetílico, éter metitiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres de tetrahidropiranilo, éter 1 -etoxietílico, éter alílico, éter bencílico; ésteres como, pero no limitado a, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida; imidas, como ftalimida, y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres como tioéter S-bencílico, y tioéter S-4-picol í I ico; derivados de S-metilo sustituidos como hemitio, ditio y acétales de aminotio; y otros.

Combinaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen (a) al menos un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero del mismo, compuestos de Fórmula II o un tautómero del mismo, compuestos de Fórmula III o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos.

El compuesto inhibidor de RTK se puede seleccionar de un compuesto de fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, o una mezcla de los mismos, en el que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente fórmula: I en donde: R , R2, R3, y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR 0, grupos -NR1 R12, grupos alquilo primarios, secundarios, o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos aiquinilo sustituidos o no sustituidos grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R5, R6, R7, y R8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR13, grupos -NR R1S, grupos -SR1 , grupos alquilo primarios, secundarios, o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, R10 y R13 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R11 y R14 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R 2 y R 5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; y R16 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.

El compuesto inhibidor de RTK se puede seleccionar a partir de un compuesto de Fórmula II o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, en el que el compuesto de la fórmula II tiene la siguiente fórmula: II en donde: R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido, grupo piperazinilo, o grupo morfolinilo. En otras modalidades, R7 es un grupo piperazinilo de N-alquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, R7 es un grupo piperazinilo de N-alquilo sustituido o no sustituido y el grupo alquilo de piperazinilo de N-alquilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono.

El compuesto inhibidor de RTK se puede seleccionar a partir de un compuesto de Fórmula III o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, en el que el compuesto III tiene la siguiente fórmula: Los compuestos de Fórmula III incluyen 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona (Compuesto A) y (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H)-ona) (Compuesto B) .

En una modalidad preferida, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen al menos un compuesto de Fórmula I o un tautómero del mismo, compuesto de Fórmula II o un tautómero del mismo, compuesto de Fórmula III o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos que Compuesto A.

En otra modalidad preferida, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen al menos un compuesto de Fórmula I o un tautómero del mismo, compuesto de Fórmula II o un tautómero del mismo, compuesto de Fórmula III o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos que Compuesto B.

Los compuestos inhibidores de RTK de Fórmula I o un tautómero del mismo, los compuestos de Fórmula II o un tautómero del mismo, los compuestos de Fórmula III o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; formulaciones de los mismos, y métodos para preparar las mismas se describen en, por ejemplo, WO2002/222598, WO2003/087095, WO2005/046589, WO2006/127926, WO2006/124413, WO2007/064719, WO2009/115562 y WO2012/001074 que están incorporados en la presente por referencia en su totalidad.

El compuesto de la invención se puede administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Una "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos como sodio o potasio; metales alcalinotérreos como calcio y magnesio o aluminio; y amoníaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.

La sal de monolactato del compuesto de Fórmula I existe en una variedad de polimorfos, incluyendo, por ejemplo, la forma monohidrato y la forma anhidra. Los polomorfos se producen donde la misma composición de la materia (que incluyen sus hidratos y solvatos) se cristaliza en una configuración reticulada diferente que resulta en diferentes propiedades termodinámicas y estabilidades específicas a la forma cristalina particular.

Sales farmacéuticamente aceptables adicionales de Compuesto A y Compuesto B adecuados para la presente invención incluyen las sales descritas en WO2005/04658, que se incorporan en la presente solicitud por referencia.

Combinaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen además (b) al menos un compuesto anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compuestos antiestrógeno son, por ejemplo, compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos en el nivel de receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno.

El tamoxifeno, o citrato de tamoxifeno, también conocido como NOLVADEX, es un antagonista de estrógenos no esteroideos. Citrato de tamoxifeno, también conocido como 2 hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxilato de (Z)2-[4-(1 ,2-difenil-1 -butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina (1:1), es decir un isómero trans de un derivado de trifen iletileno que tiene la siguiente estructura: El tamoxifeno, también conocido como (Z)-2-[4-(1 ,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, o etoxifenil-trans-1 ,2-difenil-1 -eno de 1 -?-ß-dimetilamino, tiene la siguiente estructura: El tamoxifeno y métodos para su preparación se han descrito, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 4,536,516.

El toremifeno, o citrato de toremifeno, también conocido como FARESTON, es un agonista/antagonista de estrógenos no esteroideos. El toremifeno, también conocido como 2-[4-[(1 Z)-4-cloro-1,2-difenil-1-buten-1-ilfenoxi]]-/V, /V-dimetiletanamina o (Z)-4-cloro-1 ,2-difenil-1 -[4-[2-(N, A/-d imetilamino)etoxi]fenil]-1 - buteno, tiene la siguiente estructura: El toremifeno y métodos para su preparación se han descrito, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 4,696,949.

El fulvestrant, también conocido como FASLODEX, es un antagonista de receptor de estrógeno esteroideo reportado por carecer cualquier actividad agonista parcial. El fulvestrant, también conocido como (7a, 17ß)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo)sulfinil]nonil]estra-1 ,3,5(10)-trieno-3, 17-diol, tiene la siguiente estructura: El fulvestrant y métodos para su preparación se han descrito, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 4,659,516.

El raloxifeno, o clorhidrato de raloxifeno, también conocido como EVISTA, es un agonista / antagonista de estrógeno no esteroideo, comúnmente conocido como un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM). El raloxifeno, también conocido como keoxifeno o [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[í)]tien-3-il]-[4-[2-(1 -piperidinil)etoxi]fenil]metanona, es un benzotiofeno que tiene la siguiente estructura: El raloxifeno y métodos para su preparación se han descrito, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 4,418,068.

En una modalidad preferida, la combinación farmacéutica de la presente invención incluye al menos un compuesto anti- estrógeno que es tamoxifeno.

En otra modalidad preferida, la combinación farmacéutica de la presente invención incluye al menos un compuesto anti-estrógeno que es toremifeno.

En otra modalidad preferida, la combinación farmacéutica de la presente invención incluye al menos un compuesto anti-estrógeno que es fulvestrant.

En una modalidad preferida adicional, la combinación farmacéutica de la presente invención incluye al menos un compuesto anti-estrógeno que es raloxifeno.

A menos que se especifique lo contrario o se indique claramente en el texto, la referencia a agentes terapéuticos útiles en la combinación farmacéutica de la presente invención incluye tanto la base libre de los compuestos, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.

La estructura de los compuestos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales pueden ser tomados de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de la misma se incorpora en la presente como referencia.

En cada caso donde se dan en las presentes citaciones de las solicitudes de Patente, la materia en relación con los compuestos de la presente se incorpora en la presente solicitud por referencia. Los compuestos usados como agentes terapéuticos en las combinaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. Se comprenden también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las correspondientes modificaciones cristalinas de los compuestos anteriormente descritos cuando están presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, que se describen en la presente. También dentro del alcance de esta invención esta la combinación de dos agentes terapéuticos distintos como se ha expuesto anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención puede incluir tres o más agentes terapéuticos.

Una combinación farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula I o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula II o un tautómero de los mismos, compuestos de Fórmula III o un tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y (b) uno o más compuestos anti-estrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o clorhidrato de raloxifeno, se conocerá después como combinación de la invención.

De acuerdo con la presente invención, los patrones de combinación preferidos son (a) un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benc¡midazol-2-il]quinol¡n-2(1H)-ona (Compuesto A) y (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona) (Compuesto B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno que es tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, los patrones de combinación preferidos son (a) al menos un compuesto inhibidor de RTK que es 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona (Compuesto A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno que es fulvestrant o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a una combinación como una preparación combinanada o una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona (Compuesto A) y (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona) (Compuesto B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno que es tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere particularmente a una combinación de la invención útil para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad del mismo. En esta modalidad de la presente invención, la combinación de la invención se usa para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa que comprende administrar al sujeto una terapia de combinación, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor que se dirige al RTK / disminuyendo la actividad cinasa de una proteína o lípido seleccionada a partir del compuesto A o compuesto B y una cantidad eficaz de un compuesto anti-estrógeno. Preferiblemente, estos compuestos se administran en dosis terapéuticamente eficaces, que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso. La administración puede ser simultánea o secuencial.

En una modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer. El término "cáncer" se usa aquí para significar un amplio espectro de tumores, que incluyen todos los tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas. Ejemplos de tales tumores incluyen pero no se limitan a tumores benignos o malignos del cerebro y del sistema nervioso central, de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza y cuello, renal, de riñon, de uréter, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico (por ejemplo, de ovario, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, de endometrio, de cuello uterino, vaginal o de la vulva), de tiroides, pancreático, de hueso, de piel, melanoma, rectal, anal, de colon, de testículo, enfermedad de Hodgkin's, de intestino delgado, del sistema endocrino (por ejemplo, de tiroides, paratiroides, o las glándulas suprarrenales), sarcoma de tejido blando y hueso, de uretra, de pene, leucemia, de linfomas, mieloma múltiple, biliar, de hígado, neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda (AML por sus siglas en inglés), síndromes mielodisplásicos (SMD por sus siglas en inglés), y sarcoma de Kaposi.

En una modalidad adicional de la presente invención, la enfermedad proliferativa es el melanoma, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC por sus siglas en inglés)), cáncer colorrectal (CCR por sus siglas en inglés), cáncer de mama, cáncer de riñón, como por ejemplo, carcinoma de células renales (RCC por sus siglas en inglés), cáncer de hígado, cáncer de endometrio, leucemia mielógena aguda (LMA por sus siglas en inglés), síndromes mielodisplásicos (SMD por sus siglas en inglés), cáncer de tiroides, cáncer de páncreas, neurofibromatosis o carcinoma hepatocelular.

En una modalidad adicional de la presente invención, la enfermedad proliferativa es un tumor sólido. El término "tumor sólido" significa especialmente cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, y generalmente del tracto gastrointestinal, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. La presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos y también tumores hematológicos. Además, dependiendo del tipo de tumor y la combinación particular usada, se puede conseguir una disminución del volumen del tumor. La combinación de la invención descrita en la presente también es adecuada para prevenir la diseminación metastásica de los tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis. La combinación de la invención descrita en el presente documento son adecuados para el tratamiento de pacientes de mal pronóstico, especialmente tales pacientes de mal pronóstico que tienen cáncer de mama.

En una modalidad adicional, la enfermedad proliferativa es cáncer de mama humano (por ejemplo, tumores primarios de mama, ductal invasivo o adenocarcinomas lobulares de mama); y cánceres de endometrio.

En una modalidad adicional, la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, en particular receptor de la hormona positivo (HR +) en cáncer de mama o cáncer de mama HR + / HER2-.

En una modalidad adicional, el cáncer de mama a ser tratado es cáncer de mama HR+ / HER2-, donde los pacientes tienen evidencia de progresión de la enfermedad en la terapia endocrina previa.

Se entenderá que la combinación de la invención puede ser usada únicamente para el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la presente invención.

La combinación de la invención es particularmente útil para el tratamiento de los cánceres que tiene la vía de amplificación del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF por sus siglas en inglés), en particular los cánceres que tienen la amplificación del gen FGFR1, que se asocia con la resistencia a la terapia endocrina. En una modalidad, el cáncer a ser tratado es cáncer de mama HR+ / HER2-, donde los pacientes tienen amplificación del gen FGFR1. En una modalidad adicional, el cáncer a ser tratado es cáncer de mama HR+ / HER2- donde los pacientes tienen amplificación del gen FGFR1, donde los pacientes tienen evidencia de progresión de la enfermedad en la terapia endocrina previa.

Se ha encontrado que la terapia de combinación que comprende un compuesto inhibidor de RTK de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona (Compuesto A) o (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona) (Compuesto B) con un anti-estrógeno, particularmente fulvestrant, resulta en mejora significativa en el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas en comparación con la monoterapia. Cuando se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado, el compuesto inhibidor de RTK de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona (Compuesto A) o (4-am¡no-5-fluoro-3-[6-(4-metilp¡perazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-¡l]quinol¡n-2(1 H)-ona) (Compuesto B) y el anti-estrógeno interactúa significativamente para inhibir la proliferación celular. Las combinaciones de la invención son, en particular, adecuadas para el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado que no han tenido éxito con la terapia sistémica estándar. Esto incluye a los pacientes que tienen tipos de tumores que muestran resistencia a la monoterapia o que muestran resistencia a combinaciones diferentes a las descritas en la presente.

La naturaleza de las enfermedades proliferativas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, los fármacos pueden combinarse con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, sólo teniendo en cuenta una combinación de agentes terapéuticos que tiene modos de acción diferentes no se traduce necesariamente en combinaciones con efectos ventajosos.

La administración de una combinación farmacéutica de la invención resulta no sólo en un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico significativo, por ejemplo, con respecto a aliviar, retrasar la progresión de o inhibir los síntomas, sino también en otros efectos beneficiosos significativos, por ejemplo, menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, o una disminución de la morbilidad.

Se puede demostrar mediante modelos de prueba establecidos que una combinación de la invención resulta en los efectos beneficiosos descritos anteriormente en la presente. La persona experta en la técnica está totalmente habilitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para probar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de una combinación de la invención puede, por ejemplo, ser demostrada en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba como se describe esencialmente a continuación.

Estudios clínicos adecuados son, en particular, por ejemplo, estudios abiertos de escalamiento de dosis en pacientes con enfermedades proliferativas. Tales estudios prueban en particular el sinergismo de los agentes terapéuticos de la combinación de la invención. Los efectos beneficiosos en enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios que son conocidos como tales para un experto en la técnica. Estos estudios pueden ser, en particular, adecuados para comparar los efectos de la monoterapia usando cualquier agente terapéutico y una combinación de la invención. En una modalidad, la dosis de un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuesto A o compuesto B se escala hasta que se alcanza la Dosis Máxima Tolerada, y al menos un anti-estrógeno se administra con una dosis fija. Alternativamente, se puede administrar un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste del compuesto A o el compuesto B en una dosis fija y se puede elevar la dosis de al menos un inhibidor de anti-estrógeno. Cada paciente puede recibir dosis de un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de compuesto A o compuesto B, ya sea de manera diaria o intermitente. La eficacia del tratamiento se determina en tales estudios, por ejemplo, después de 12, 18 o 24 semanas mediante evaluación de las puntuaciones de los síntomas cada 6 semanas, o mediante la evaluación de la demora en la progresión y la reducción del tumor.

La determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absolutas de cada componente para el efecto se puede medir definitivamente mediante la administración de los componentes sobre diferentes intervalos de proporciones p / p y dosis a pacientes en necesidad de tratamiento. Para los humanos, la complejidad y el costo de llevar a cabo estudios clínicos en los pacientes pueden hacer inviable el uso de este tipo de pruebas como modelo principal para la sinergia. Sin embargo, la observación de la sinergia en una especie puede ser predictiva del efecto en otras especies y existen modelos animales, como se describe en el presente documento, para medir un efecto sinérgico y los resultados de tales estudios también se pueden usar para predecir la dosis eficaz y los intervalos de proporciones de concentración en plasma y las dosis absolutas y concentraciones de plasma requeridas en otras especies por la aplicación de métodos farmacodinámicos farmacocinéticos.

Correlaciones que se establecen entre los modelos de tumor y los efectos observados en humanos sugieren que la sinergia en los animales puede, por ejemplo, demostrarse en las células del cáncer de mama HCT-116.

En una modalidad preferida de la presente invención, la combinación de la invención comprende el inhibidor de RTK de compuesto A y al menos un anti-estrógeno que es fulvestrant para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa, preferiblemente un cáncer, que comprende una amplificación de la vía de FGF. Preferiblemente, la amplificación de la vía de FGF es una amplificación de FGFR1. Preferiblemente, el cáncer que comprende una amplificación de la vía de FGF o FGFR1 es de mama. Preferiblemente, el cáncer de mama es el cáncer de mama HR + o cáncer de mama HR+ / HER2-. Más preferiblemente, el cáncer a ser tratado es cáncer de mama HR+ / HER2-, donde los pacientes tienen evidencia de progresión de la enfermedad en la terapia endocrina previa.

En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación sinérgica para la administración humana que comprende (a) un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona (Compuesto A) y (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1H)-ona) (Compuesto B) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno, particularmente fulvestrant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un intervalo de combinación (p / p) que corresponde a los rangos observados en un modelo de tumor, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos siguientes, que se usan para identificar una interacción sinérgica. Adecuadamente, el intervalo de ración en humanos corresponde a intervalos no humanos seleccionados entre 50:1 y 1:50 partes en peso, 50:1 a 1:20,50:1 a 1:10,50:1 a 1:1,20:1 a 1:50,20:1 a 1: 20,20:1 a 1:10,20:1 a 1:1, 10:1 a 1:50, 10: I a 1:20, 10: I a 1:10, 10:1 a 1:1, 1:1 a 1:50, 1:01 a 1:20 y 1:1 a 1:10. Más adecuadamente, el intervalo humano corresponde a un intervalo no humano del orden de 10:1 a 1:1, 5:1 a 1:1 o 2:1 a 1:1 partes por peso.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una combinación sinérgica para la administración a humanos que comprende (a) un compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona (Compuesto A) y (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona) (Compuesto B) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno, particularmente fulvestrant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un intervalo de dosificación que corresponde a los rangos sinergísticos observados en un modelo de tumor adecuado, por ejemplo, lo modelos tumorales descritos en los Ejemplos siguientes, que se usan principalmente para identificar una interacción sinérgica.

Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa que comprende la combinación de la invención. En esta composición, los patrones de combinación (a) y (b) se pueden administrar ya sea en una sola formulación o forma de dosificación unitaria, administrados al mismo tiempo pero por separado, o administrados secuencialmente por cualquier vía adecuada. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.

Las composiciones farmacéuticas para administración separada de ambos patrones de combinación, o para la administración en una combinación fija, es decir, una única composición galénica que comprende la combinación de la invención, se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un patrón de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo, como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.

La nueva composición farmacéutica contiene o puede contener, de 0.1 a 99.9% aproximadamente, preferiblemente de 1 a 60% aproximadamente, del agente terapéutico.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos en forma de dosificación unitaria, como tabletas recubiertas por azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica lo contrario, estos se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de varios procesos convencionales de mezcla, trituración, compresión directa, granulación, revestimiento con azúcar, disolución, liofilización, o técnicas de fabricación fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Se apreciará que el contenido unitario de un patrón de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por si mismo constituir una cantidad eficaz puesto que la cantidad eficaz necesaria puede ser alcanzada mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

Una forma de dosificación unitaria que contiene la combinación de agentes o agentes individuales de la combinación de agentes puede estar en la forma de micro-comprimidos encerrados dentro de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina. Para esto, una cápsula de gelatina como se usa en formulaciones farmacéuticas se puede usar, como la cápsula de gelatina dura conocida como CAPSUGEL, disponible en Pfizer. Las formas de dosificación unitarias de la presente invención pueden comprender opcionalmente además vehículos o excipientes convencionales adicionales, usados para los productos farmacéuticos. Ejemplos de tales vehículos incluyen, pero no se limitan a, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, estabilizadores y de relleno, diluyentes, colorantes, saborizantes y conservantes. Un experto normal en la técnica puede seleccionar uno o más de los vehículos anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificación por experimentación rutinaria y sin ninguna carga indebida. La cantidad de cada uno de los vehículos usados puede variar dentro de intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias que están todas incorporadas aquí como referencia describen técnicas y excipientes usados para formular formas de dosificación oral. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, cuarta edición, Rowe et al, Eds, American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, segunda edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Estos vehículos convencionales opcionales adicionales se pueden incorporar en la forma de dosificación oral, ya sea mediante la incorporación de los uno o más vehículos convencionales en la mezcla inicial antes de o durante la granulación o mediante la combinación de uno o más vehículos convencionales con gránulos que comprenden la combinación de agentes o agentes individuales de la combinación de agentes en la forma de dosificación oral. En la última modalidad, la mezcla combinada puede mezclarse adicionalmente, por ejemplo, a través de un mezclador en V, y posteriormente comprimirse o moldearse en un comprimido, por ejemplo, un comprimido monolítico, encapsulado por una cápsula, o introducido en un sachet.

Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinil pirrolidona reticulada; carboximetilcelulosa de sodio reticulada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo, ACDI-SOL a partir de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de 0% a 10% aproximadamente en peso de la composición. En una modalidad, el desintegrante está presente en una cantidad de 0.1 a 5% aproximadamente en peso de la composición.

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH de FMC (Filadelfia, PA), celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo y celulosa hidroxilpropiimetilo METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de 0 a -20% aproximadamente, por ejemplo, -20% en peso de la composición.

Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato tribásico de calcio, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, pol iet i I en g I ico I , celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de 0 a 10% aproximadamente en peso de la composición. En una modalidad, el lubricante puede estar presente en una cantidad de 0.1 a 1.5% aproximadamente en peso de la composición. El deslizante puede estar presente en una cantidad de 0.1 a 10% aproximadamente en peso.

Los ejemplos de relleno farmacéuticamente aceptable y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El material de carga y/o diluyente puede estar presente en una cantidad de 0 a 80% aproximadamente en peso de la composición.

En una modalidad, la presente invención también se refiere a una combinación de la invención para uso en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de un Compuesto inhibidor de RTK seleccionado del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona (Compuesto A) y (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona) (Compuesto B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un anticuerpo anti-estrógeno, particularmente fulvestrant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad del mismo.

De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los patrones de combinación de la combinación de la invención puede administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes pueden administrarse de manera separada o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (¡i) la administración de un agente (b) en forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable, de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades conjuntamente terapéuticamente eficaces, preferiblemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los patrones de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinaciones divididas o individuales. Además, el término "administrar" también comprende el uso de un profármaco de un patrón de combinación que se convierte in vivo en el patrón de combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención comprende todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia.

La dosis eficaz de cada uno de los patrones de combinación usados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular usado, del modo de administración, la afección a tratar, y la gravedad de la afección a tratar. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de los factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de los agentes terapéuticos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar o detener el progreso de la afección.

Las relaciones óptimas, las dosis individuales y combinadas, y las concentraciones de los patrones de combinación (a) y (b) de la combinación de la invención que proporcionó eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos 'en los sitios objetivo, y están determinado usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.

La dosis eficaz de cada uno de los patrones de combinación puede requerir la administración más frecuente de uno de los compuestos en comparación con el otro compuesto en la combinación. Por lo tanto, para permitir la dosificación apropiada, productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas de dosificación que contienen la combinación de compuestos, y una o más formas de dosificación que contienen una de las combinaciones de compuestos, pero no el otro compuesto de la combinación.

Cuando los patrones de combinación, que se usan en la combinación de la invención, se aplican en la forma como se comercializan como fármacos únicos, su dosificación y modo de administración puede ser en conformidad con la información proporcionada en el prospecto del paquete del respectivo fármaco comercializado, si no se menciona en la presente lo contrario.

El inhibidor de RTK compuesto A se puede administrar a un sujeto adecuado diariamente en dosis únicas o divididas a una dosis eficaz en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg / kg / día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto ascenderá a entre 0.05 y 7 g / día aproximadamente, preferiblemente de 0.05 a 2.5 g / día aproximadamente. Por ejemplo, el inhibidor de RTK compuesto A también se puede administrar a un sujeto adecuado en una dosis única de 500 mg por día, durante 5 días en un horario de 2 días sin dosificación (por ejemplo, los pacientes pueden tomar el compuesto A desde el día 1 hasta el día 5, y pueden no tomar medicación en los días 6 y 7 "de descanso ").

El inhibidor de RTK compuesto B se puede administrar diariamente a un sujeto adecuado en dosis únicas o divididas a una dosis eficaz en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de 1 mg / kg / día a 35 mg / kg / día aproximadamente, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto ascenderá a entre 0.07 y 2.45 g / día aproximadamente, preferiblemente de 0.05 a 1.0 g / día aproximadamente.

El anti-estrógeno se puede administrar a un sujeto adecuado en dosis únicas o divididas a una dosis eficaz en el intervalo de 0.001 a 1000 mg aproximadamente y más preferiblemente 1.0 a 30 mg / kg de peso corporal diariamente. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Una dosis diaria total administrada a un huésped en dosis únicas o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 1000 mg / kg de peso corporal al día y de 1.0 a 30 mg / kg de peso corporal al día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.

El fulvestrant se puede administrar a un sujeto adecuado en una sola dosis administrada en los días 1, 15, 29 y una vez al mes a partir de entonces en una dosis eficaz en el intervalo de 250 o 500 mg aproximadamente.

El toremifeno se puede administrar a un sujeto adecuado en una dosis diaria única de 60 mg.

El tamoxifeno se puede administrar a un sujeto adecuado en dosis diaria única de 20 mg.

El raloxifeno se puede administrar a un sujeto adecuado en una dosis diaria única de 60 mg.

La dosis óptima de cada patrón de combinación para el tratamiento de una enfermedad proliferativa se puede determinar empíricamente para cada individuo usando métodos conocidos y dependerá de una variedad del factores, incluyendo, aunque no limitado a, el grado de avance de la enfermedad; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo; el tiempo y vía de administración; y otros medicamentos que el individuo está tomando. Las dosificaciones óptimas pueden establecerse usando pruebas y procedimientos de rutina que son bien conocidos en la técnica.

La cantidad de cada patrón de combinación que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del individuo tratado y el modo particular de administración. En algunas modalidades las formas de dosificación unitarias que contienen la combinación de agentes como se describe en la presente contendrán las cantidades de cada agente de la combinación que se administran típicamente cuando los agentes se administran solos.

La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto usado y la afección particular a tratar o prevenir. En general, se prefiere el uso de la dosificación mínima que es suficiente para proporcionar una terapia eficaz. Los pacientes pueden ser monitorizados en general para la eficacia terapéutica usando ensayos adecuados para la condición a tratar o prevenir, que será familiar para los expertos normales en la técnica.

La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad proliferativa que comprende administrar a dicho sujeto una combinación de la invención en una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa. En particular, la enfermedad proliferativa a ser tratada con una combinación de la invención es un cáncer de mama, en particular cáncer de mama en HR + o cáncer de mama HR + / HER2, o cáncer de mama HR + / HER2, donde los pacientes tienen evidencia de progresión de la enfermedad en la terapia endocrina anterior. Además, el tratamiento puede comprender cirugía o radioterapia.

La presente invención se refiere además a la combinación de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente cáncer.

La presente invención proporciona además un paquete comercial que comprende como agentes terapéutico una combinación de la invención, junto con instrucciones para administración simultánea, separada o secuencial para su uso en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad de la misma.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; no están, sin embargo, destinados a limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente invención también se pueden determinar por otros modelos de ensayo conocidos como tales para la persona experta en la técnica pertinente.

Ejemplo 1 - Cáncer de Mama HR + /HER2- Pacientes con cáncer de mama posmenopáusico HER2-/HR + localmente avanzado o metastásico (alrededor de 150 pacientes en total) que avanza dentro de los 12 meses de la finalización de la terapia endocrina adyuvante o después de = 1 terapia endocrina previa en la configuración avanzada, es decir, que tienen evidencia de progresión de la enfermedad a partir de la terapia endocrina previa y el cáncer no puede ser objeto de un tratamiento curativo con cirugía o radioterapia, están inscritos en un ensayo de fase II, variable, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, Los pacientes se someten a cribado molecular para enriquecer para amplificación de FGF (amplificación de FGFR1 y / o FGFR2 y / o FGF3 por qPCR; 45 pacientes por cada lado). Los criterios específicos de inclusión / exclusión incluyen: Criterios de inclusión: 1. Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2-, HR + 2. Progresión en o después del tratamiento endocrino 3. Enfermedad medible por los criterios RECIST o enfermedad evaluable de los huesos 4. ECOG 0, 1 o 2 Criterios de exclusión: 1. Evidencia de CNS o metástasis leptomenigeal 2. Tratamiento previo con fulvestrant 3. Previa quimioterapia para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico 4. Cirrosis o hepatitis activa / persistente crónica Los pacientes son aleatorizados 1:1 para recibir fulvestrant en combinación con el Compuesto A oral o placebo hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o la muerte.

Los pacientes seleccionados reciben fulvestrant abierto en combinación con el fármaco del estudio Compuesto A. Fulvestrant de Etiqueta Abierta (en solución) se inyecta por vía intramuscular a una dosis de 500 mg una vez en la Semana 1 Día 1, Semana 3 Día 1 Semana 5 Día 1 y, posteriormente, una vez cada 4 semanas en el Día 1 de la semana. Además, el Compuesto A activo (en forma de comprimido) se toma por vía oral en una dosis de 500 mg (es decir, 5 x 100 mg comprimidos) durante 5 días en un horario de 2 días sin dosificación (es decir, los pacientes tomarán compuesto A en el Día 1 al Día 5, y no tomarán medicamento en el Día 6 y el Día 7 "días de descanso").

El objetivo primario es supervivencia libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés), con evaluaciones tumorales realizadas cada 8 semanas. PFS se define como la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad (PD) documentada radiológicamente o muerte por cualquier causa de acuerdo con la evaluación del investigador local, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v 1.1). Los objetivos adicionales incluyen la tasa de respuesta global por RECIST v1.1, duración de la respuesta, supervivencia global, status de desempeño de ECOG y puntuaciones de resultados reportados de los pacientes a través del tiempo, y seguridad: (a) Tasa de Respuesta General (ORR por sus siglas en inglés), se mide cada 8 semanas. La ORR se define como el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta global de Respuesta Completa (CR) o Respuesta Parcial (PR) de acuerdo con los criterios RECIST v 1.1; (b) Duración de la Respuesta (DOR), se mide a partir de la fecha de la primera respuesta de eficacia documentada (CR o PR) al momento de la progresión documentada (PD). DOR se define como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (CR o PR) a la fecha de la primera PD documentada o la muerte debido a la enfermedad. Si un paciente no tiene un evento de progresión, DOR está censurada en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor; (c) La supervivencia global (OS), se mide a partir de la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. OS se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Si no se conoce si un paciente ha muerto en la fecha de corte del análisis, el OS es censurado a la última fecha de contacto; (d) La seguridad (tipo, frecuencia y gravedad de los eventos adversos y los valores de laboratorio), se mide en el cribado, Semana 2, Semana 4 y aproximadamente cada 4 semanas durante el período de tratamiento. El tipo, frecuencia y gravedad de los eventos adversos, los valores de laboratorio y Electrocardiogramas (ECGs) que experimentan los pacientes son evaluados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos; y (e) El Estado de Desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (escalas y criterios usados por los médicos e investigadores para evaluar cómo la enfermedad de un paciente está progresando y evaluar cómo la enfermedad afecta a las habilidades de la vida diaria del paciente) se mide en el cribado, cada 4 semanas durante el período de tratamiento, y cada 8 semanas durante el seguimiento. Se mide el tiempo hasta el empeoramiento del status de desempeño de ECOG.

Compuesto A en combinación con fulvestrant es superior al fulvestrant más placebo en cualquiera de la subpoblación amplificada de FGF o en la población completa.

Se explora el efecto farmacodinámico del Compuesto A en las vías angiogénicos asociadas a FGFR en las muestras tumorales. Específicamente, los niveles de línea de referencia de un número de marcadores tumorales se miden en biopsias tumorales de archivo (receptor de FGFR y niveles de bFGF) y el cambio desde la línea de referencia de los marcadores de la vía de FGF en biopsias pareadas obtenidas durante el estudio (incluyendo bFGF, pFGFR y pFRS2).

Múltiples biomarcadores predictivos sensibles a modulación de señalización de Compuesto A son evaluados a través de la colección de y el análisis de biopsias tumorales de archivos y / o frescas, y los marcadores más adecuados para evaluar el efecto del Compuesto A en el nivel molecular y en el resultado clínico, en particular: (a) pFGFR, pFRS2 y pERK (IHC) son marcadores que miden los efectos farmacodinámicos de Compuesto A; (b) la caspasa-3 fragmentada por Ki-67 son marcadores que reflejan efectos anti-tumorales de Compuesto A en un nivel molecular o celular; y (c) la amplificación de FGFR1 , FGFR2, y FGF3 son marcadores que predicen la respuesta del paciente a los inhibidores de FGFR.

Marcadores (a) y (b) son seleccionados para medir efecto farmacodinámico y se usan para entender cómo la inhibición objetivo se correlaciona con los efectos moleculares de bajada y las respuestas celulares en esta población de pacientes. Marcadores (c) se seleccionan como posibles marcadores para predecir la respuesta del paciente al régimen de tratamiento. La señalización a través de receptores de TK (RTKs) es crítica para la proliferación celular y la supervivencia. El Compuesto A inhibe la proliferación celular y / o induce la apoptosis que después se refleja en un aumento de los efectos antitumorales de la terapia.

Ejemplo 2 - Líneas Celulares de Cáncer de Mama amplificadas ER + / FGFR1 La línea celular CAMA-1 se obtuvo de la ATCC, No. de catálogo HTB-21. Las células se cultivaron ya sea en EMEM (ATCC No. 30-2003) suplementado con FBS al 10% (Gibco, catálogo # 10099-141), o en EMEM sin rojo fenol (Invitrogen, No. de catálogo 51200) y suplementado con FBS al 10% que habían sido tratados con carbón dextrano para eliminar los esferoides (catálogo de Invitrogen # 12676-029). Las líneas celulares se cultivaron a 37°C y C02 al 5%. Para dividir y expandir, las células fueron desalojadas de los matraces usando tripsina-EDTA al 0.25% (catálogo de Corning No. 25-053-CI). Debido a que el rojo de fenol tiene una similitud estructural con algunos estrógenos, las células también fueron desalojadas del frasco usando TrypLE Express al 0.25% sin rojo de fenol (catálogo de Invitrogen # 12604-013).

Las células fueron dispensadas en placas de 96 pozos tratadas de cultivo de tejidos (Costar, No. de catálogo 3904) en un volumen final de 80 ul de medio a una densidad de 4000 células por pocilio. 24 horas después de sembrado, se transfirió 20 ul de cada serie de dilución del compuesto a placas que contienen las células, lo que resulta en rangos de concentración de compuesto de 50 nM a 4000 nM por diluciones de 3 veces y una concentración de DMSO final de 0.16%. El volumen total en cada pocilio fue 100 ul y cada matriz de dosis se probó por triplicado en placas de ensayo separadas. Las placas se incubaron durante 72 horas y los efectos de los compuestos sobre la proliferación celular se determinaron usando el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CelITiter-Glo™ (CTG, catálogo Promega # 7573) y un lector de placas Víctor™ X4 (Perkin Elmer).

El Compuesto B se ordenó en forma de polvo desde el archivo de Novartis, disuelto en 100% de DMSO (Cellgro, catálogo No. 25-290-CQC) a una concentración de 10 mM y se almacenaron a -20 0 C hasta su uso. El fulvestrant se obtuvo de Sigma-Aldrich como un polvo (n 0 de catálogo I4409) y se disolvió en etanol al 100% a una concentración de 10 mM y se almacenó a 20 0 C hasta su uso. Los compuestos fueron dispuestos en un depósito de 12 pozos de 3 mi de profundidad y se diluyeron en serie de 3 veces seis veces dando rangos de concentración de 300 nM a 24000nM.

Se realizó el análisis de datos de la proliferación celular usando Chalice Analyzer como se describe en Lehar et al. 2009. La media y desviación estándar de la inhibición porcentual con respecto al control tratado con DMSO para pozos tratados con el compuesto triplicado en cada concentración de los compuestos se determinó y cargó a la Base de Datos de Chalice Analyzer.

No se observaron efectos de combinación entre los compuestos en medios sin esteroides (puntuación de sinergia = 0), sin embargo el Compuesto B y el fulvestrant resultaron en sinergia, como se muestra en las figuras 1A y 2A en los medios de comunicación estándar que contienen esteroides, lo que sugiere que los efectos de la combinación observados en A son dependientes de los esteroides.

Claims

REIVINDICACIONES:

1. Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto inhibidor de RTK que comprende un compuesto de fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, o una mezcla de los mismos, en el que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente fórmula: I en donde: R\ R2, R3, y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR10, grupos -NR 1 R12, grupos alquilo primarios, secundarios, o Terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; R5, R6, R7, y R8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, grupos -OR 3, grupos -NR 14R15, grupos -SR11, grupos alquilo primarios, secundarios, o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos, R10 y R13 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R11 y R14 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R12 y R 5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; y R16 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; y (b) al menos un anti-estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la administración simultánea, separada o secuencial.

2. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de RTK es un compuesto de Fórmula II o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, en el que el compuesto II tiene la siguiente fórmula y R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido:

3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la modalidad 2, en donde R7 es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido, grupo piperazinilo, o grupo morfolinilo.

4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R7 es un grupo de piperazinilo de N- alquilo sustituido o no sustituido.

5. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R7 es un grupo piperazinilo de N-alquilo sustituido o no sustituido y el grupo alquilo de piperazinilo de N-alquilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono.

6. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de RTK es un compuesto de Fórmula III o un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, en donde el compuesto III tiene la siguiente fórmula:

7. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de RTK es 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona.

8. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la sal de ácido láctico del compuesto se administra al sujeto.

9. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anti- estrógeno es tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el anti-estrógeno es fulvestrant.

11. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto en necesidad del mismo.

12. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

13. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer.

14. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama HR + o HER2- , más preferiblemente cáncer de mama HR + / HER2-.

15. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (a) un inhibidor de RTK se selecciona del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona o (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]qu¡nolin-2(1 H)-ona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporcionan en cantidades sinérgicamente eficaces para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

16. Uso de la combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el antiestrógeno se selecciona de tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, raloxifeno y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el anti-estrógeno es fulvestrant.

19. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, que comprende la administración simultánea, separada o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de RTK seleccionado a partir de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona o (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un anti-estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene una enfermedad proliferativa.

20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama HR + o HER2- , más preferiblemente cáncer de mama HR + / HER2-.

21. Una preparación combinada, que comprende (a) una o más formas de dosificación unitarias de un inhibidor de RTK seleccionados del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona o (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il] quinolin-2(1 H)-ona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una o más formas de dosificación unitaria de al menos un anti-estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Una composición farmacéutica, que comprende: (a) un inhibidor de RTK selecciona del grupo que consiste de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona o (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un anti-estrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la administración simultánea, separada o secuencial.

23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el inhibidor de RTK y el anti-estrógeno se proporcionan en cantidades sinérgicamente eficaces para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, preferiblemente cáncer de mama HR + o HER2-, más preferiblemente cáncer de mama HR + / HER2-.