KR20080074143A

KR20080074143A - 퀴놀리논 제제

Info

Publication number: KR20080074143A
Application number: KR1020087012826A
Authority: KR
Inventors: 조이스 츄; 아우구스투스 오카마페; 패트리샤 프레치; 람푸르마 굴라팔리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2008-08-12
Also published as: NZ567550A; RU2433826C2; CA2627544A1; PE20070760A1; EP1957074B1; EP1957074A2; WO2007064719A3; ECSP088467A; MY148529A; BRPI0619370A2; MA29969B1; JP2009517481A; US20080293738A1; AR062545A1; AU2006320591B2; CN102670530A; NO20082938L; CL2010000387A1; AU2006320591A1; ES2467162T3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 염 또는 호변이성질체의 염, 또는 이들의 혼합물; 및 (i) 셀룰로스; (ii) 이산화규소; (iii) 마그네슘 스테아레이트; 및 (iv) 크로스포비돈, 전분 또는 락토스로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

<화학식 I>

퀴놀리논, 수용체 티로신 키나제, 암, 혈관신생

Description

퀴놀리논 제제 {FORMULATIONS OF QUINOLINONES}

본 발명은 일반적으로 퀴놀리논 화합물 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 제약상 허용되는 염, 예컨대 락트산 염을 포함하는 고형 투여 제제, 및 그러한 제제의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

다수의 화합물 및 조성물들이 하나 이상의 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (VEGF-RTK)에 대해 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 예로는 퀴놀린 유도체 (WO 98/13350에 기재됨), 아미노니코틴아미드 유도체 (예를 들어, WO 01/55114 참조), 안티센스 화합물 (예를 들어, WO 01/52904 참조), 펩티드 모방체 (예를 들어, WO 01/52875 참조), 퀴나졸린 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제6,258,951호 참조), 단일클론성 항체 (예를 들어, EP 1 086 705 A1 참조), 각종 5,10,15,20-테트라아릴-포르피린 및 5,10,15-트리아릴-코롤 (예를 들어, WO 00/27379 참조), 헤테로시클릭 알칸술폰산 및 알칸 카르복실산 유도체 (예를 들어, DE19841985 참조), 옥스인돌릴퀴나졸린 유도체 (예를 들어, WO 99/10349 참조), 1,4-디아자안트라신 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제5,763,441호 참조), 신놀린 유도체 (예를 들어, WO 97/34876 참조), 및 각종 인다졸 화합물 (예를 들어, WO 01/02369 및 WO 01/53268 참조)이 포함된다.

4-히드록시 퀴놀론 및 4-히드록시 퀴놀린 유도체의 합성은 수많은 참고문헌에 개시되어 있다. 예를 들어, 우크레이네츠(Ukrainets) 등은 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린의 합성을 개시하였다 (문헌 [Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992)]). 우크레이네츠는 또한, 다른 4-히드록시 퀴놀론 및 1H-2-옥소-3-(2-벤즈이미다졸릴)-4-히드록시퀴놀린과 같은 티오 유사체의 합성, 항경련 및 항갑상선 활성을 개시하였다 (문헌 [Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604 (1997)]).

각종 퀴놀린 유도체의 합성은 WO 97/48694에 개시되어 있다. 이들 화합물은 핵 호르몬 수용체에 결합할 수 있어 골아세포 증식 및 골 성장을 자극하는데 유용한 것으로 개시되어 있다. 이러한 화합물은 또한, 핵 호르몬 수용체 족과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 개시되어 있다.

퀴놀린의 벤젠 고리가 황 기로 치환된 각종 퀴놀린 유도체가 WO 92/18483에 개시되어 있다. 이들 화합물은 제약 제제에서 및 약제로서 유용한 것으로 개시되어 있다.

퀴놀론 및 쿠마린 유도체는 의약품 및 제약 제제와 관계가 없는 다수의 용도 로 사용된다고 개시되어 있다. 광중합성 조성물에 유용한 퀴놀론 유도체의 제조 또는 발광 특성에 대해 기재한 참고문헌으로는 오카모토(Okamoto) 등에 의해 발행된 미국 특허 제5,801,212호; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; 및 DE 23 63 459가 포함된다.

퀴놀리논 벤즈이미다졸릴 화합물 및 4-아미노 치환된 퀴놀리논 벤즈이미다졸릴 화합물, 예컨대 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온을 비롯한 치환된 퀴놀리논 화합물 다수가 WO 02/22598, WO 2004/043389, WO 2005/047244, U.S. 2004/0220196, U.S. 2005/0137399, WO 2005/046590 및 WO 2005/046589와 같은 참고문헌에 최근 개시되었다. 이러한 화합물들은 VEGF-RTK를 억제하는 것으로 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 또한 공개된 미국 특허출원 U.S. 2002/0107392 및 U.S. 2003/0028018 및 미국 특허 제6,605,617호, 제6,774,237호, 제6,762,194호 및 제6,800,760호에 개시되어 있다. 그외의 이러한 화합물들은 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 이의 신규 용도와 함께 개시되어 있으며, 티로신 키나제는 WO 2004/018419, 및 2003년 8월 19일자로 출원된 U.S. 2004/0092535 (2002년 8월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/405,729호; 2002년 11월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/426,107호; 2002년 11월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/426,226호; 2002년 11월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/426,282호; 2002년 11월 21일자로 출원된 미국 가출원 제60/428,210호; 2003년 4월 3일자로 출원된 미국 가출원 제60/460,327호; 2003년 4월 3일자로 출원된 미국 가출원 제60/460,493호; 2003년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 제 60/478,916호; 및 2003년 7월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/484,048호 각각에 대한 우선권을 청구함)에 개시되어 있다. 퀴놀리논 화합물에 관한 추가의 기재내용 및 이의 용도는 2005년 5월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/680,722호; 2005년 5월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/681,893호; 2004년 2월 20일자로 출원된 미국 가출원 제60/546,395호; 2004년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/547,103호; 2004년 3월 19일자로 출원된 미국 가출원 제60/554,771호; 2005년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/647,568호; 2005년 4월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/669,245호; 2004년 1월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/538,594호; 2005년 5월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/683,999호; 2005년 2월 18일자로 출원된 미국 특허출원 제11/061,386호; 2005년 1월 21일자로 출원된 미국 특허출원 제11/041,191호; 및 2005년 2월 18일자로 출원된 PCT 출원 제PCT/US2005/05316호에 기재되어 있다. 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논과 관련된 헤테로시클릭 화합물이 최근에 WO 02/18383, U.S. 2002/0103230 및 미국 특허 제6,756,383호에 개시되었다. 이 단락의 참고문헌 각각은 전문이 참고로 및 거기에 전체적으로 기술된 바와 같은 모든 목적을 위해 본원에 도입되어 있다.

다양한 퀴놀리논 화합물이 개시되어 있지만, 혈관신생의 억제 및 암의 치료에서 이들 화합물의 중요한 제약 용도 때문에, 신규한 안정한 제제, 약제 및 상기 화합물의 투여 방법이 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다 졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염을 포함하는 퀴놀리논 화합물 제약 제제, 예컨대 캡슐제 또는 정제, 및 그러한 제제의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 이러한 제제는 건조 블렌딩 또는 습윤 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다.

한 국면에서, 본 발명은

하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및

(i) 셀룰로스; (ii) 락토스 또는 전분, 또는 이들의 혼합물; (iii) 포비돈; (iv) 이산화규소 또는 활석; (v) 제약상 허용되는 윤활제; 및 (vi) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분

을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및 셀룰로스, 포비돈, 이산화규소, 활석 및 제약상 허용되는 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분; 및 락토스, 전분, 크로스포비돈, 크로스카르 멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 제제는 (i) 셀룰로스; (ii) 이산화규소; (iii) 스테아르산 또는 스테아르산의 염; 및 (iv) 크로스포비돈, 전분, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 크로스포비돈을 포함한다. 다른 상기 실시양태에서, 제제는 전분, 예컨대 부분적으로 예비젤라틴화된 전분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 락토스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 캡슐제 또는 정제 내에 함유된다. 몇몇 상기 실시양태에서, 캡슐제 내 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물의 총 질량은 25 mg 내지 500 mg이다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 50 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 중에 사용되는 셀룰로스는 미정질 셀룰로스이다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 70 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함하며, 전분은 부분적으로 예비젤라틴화된 전분이다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 25 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 4 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 0 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함한다.

본 발명은 또한 제약 포장 용기를 제공한다. 한 실시양태에서, 포장 용기는 임의의 실시양태의 제약 제제를 포함하는 캡슐제 또는 정제를 2개 이상 포함하는 보관 용기를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 보관 용기는 고밀도 폴리에틸렌을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 보관 용기는 면 또는 레이온 코일을 포함하고, 일부 실시양태에서는 열 유도 씰(seal)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 실시양태의 제약 제제를 포함하는 캡슐제 또는 정제를 하나 이상 포함하는 블리스터 패키지를 포함하는 제약 포장 용기를 제공한다.

본 발명은 또한, 당, 셀룰로스 중합체 및 폴리메타크릴레이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 이용한 본 발명의 정제의 코팅에 대해 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 또한, 젤라틴으로의 정제의 코팅 또는 젤라틴 시쓰(sheath) 내에 정제의 캡슐화를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 제약상 허용되는 착색제 또는 불투명화제를 이용한 본 발명의 정제 또는 캡슐제의 착색에 대해 제공한다.

한 국면에서, 본 발명은 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 그러한 방법은 (a) (i) 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물 및 (ii) 셀룰로스; 락토스 또는 전분, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 이산화규소 또는 활석; 제약상 허용되는 윤활제; 및 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포 함하는 제1 혼합물을 블렌딩하여 제1 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (i) 셀룰로스; (ii) 이산화규소; 및 (iii) 크로스포비돈, 전분 또는 락토스로부터 선택되는 성분과 블렌딩된다. 상기 방법은 추가로 (b) 스테아르산 또는 스테아르산의 염, 또는 이들의 혼합물을 제1 블렌딩 혼합물과 블렌딩하여 제2 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계, 및/또는 (c) 제2 블렌딩 혼합물로부터 하나 이상의 캡슐제 또는 하나 이상의 정제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 국면에서, 본 발명은 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 그러한 방법은 (a) 성분들의 혼합물을 블렌딩하여 제1 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다. 제1 블렌딩 혼합물은 (i) 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, (ii) 셀룰로스; 전분; 락토스; 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분 및 (iii) 크로스포비돈; 크로스카르멜로스 나트륨; 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 수성 산, 알코올, 수성 알코올, 및 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 과립화 액체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다. 상기 방법은 또한 (b) 과립화 액체를 제거하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 추가로 (c) 제1 블렌딩 혼합물을 (i) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; (ii) 스테아르산 또는 스테아르산의 염; 및 (iii) 이산화규소 또는 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 성분과 블렌딩하여 제2 블렌딩 혼합물을 생성하는 단계를 포함 한다. 상기 방법은 또한 (d) 제2 블렌딩 혼합물로부터 하나 이상의 캡슐제 또는 하나 이상의 정제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 제약 제제가 (i) 하부 스프레이, 상부 스프레이 또는 접면 스프레이 장치가 장착된 유동층 과립기; (ii) 고전단 과립기; (iii) 저전단 과립기; (iv) 롤러 콤팩터; 및 (v) 정제 프레스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 장치를 사용하여 제조되는, 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법의 일부 실시양태에서, 캡슐제 또는 정제 내 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 총 질량은 25 mg 내지 500 mg이다.

상기 일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 50 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다.

상기 제약 제제의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 셀룰로스는 미정질 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 전분은 예비젤라틴화된 전분이다.

일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 70 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함하며, 전분은 부분적으로 예비젤라틴화된 전분이다.

일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 포함한다.

상기 제약 제제의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 방법에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％ 양, 또는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다.

몇몇 상기 방법에서, 이산화규소는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％의 양으로 존재한다. 다른 상기 방법에서, 셀룰로스는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％의 양으로 존재한다. 다른 상기 방법에서, 마그네슘 스테아레이트는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％의 양으로 존재한다. 다른 상기 방법에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 추가로 포함한다. 상기 방법의 다른 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 셀룰로스, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트, 및 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 4 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함한다.

일부 국면에서, 본 발명은 대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원의 임의의 실시양태에 따른 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 캡슐제를 포함한다. 다른 상기 실시양태에서, 제제는 정제를 포함한다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 제제는 대상체의 혈장에서 약 20 내지 4000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 40 내지 8000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 제제는 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 10 내지 2,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 20 내지 4,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트 산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 제제는 대상체의 혈장에서 약 500 내지 60,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 750 내지 120,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 제제는 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물의 양은 대상체의 체중 kg 당 0.25 내지 30 mg이다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암, 직장결장암, 유방암, 다발골수종, 췌장암, 소세포암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수증식성 질환, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 육종, 흑색종, 림프종, 갑상선암, 신경내분비암, 신세포암, 위암, 위장관 간질암, 신경아교종, 뇌암 또는 방광암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 전이한다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 7일, 14일, 21일 또는 28일 동안 매일 제제를 투여한 다음 7일 또는 14일 동안에는 제제를 투여하지 않는 것을 포함하는 치료 주기의 일부로서 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 치료 주기는 7일 동안 매일 일정량의 화합물을 투여한 다음 7일 동안에는 화합물을 투여하지 않는 것을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 치료 주기는 1회 이상 반복된다.

본 발명의 추가적 목적, 특징 및 이점은 도면 및 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

도 1은 제형 A의 XRPD 패턴 특성이다.

도 2는 캡슐제 제제의 제조에 사용되는 다양한 단계를 보여주는 개략도이다.

본 발명은 퀴놀리논 화합물의 제제를 제공한다. 이러한 제제는 수용체 티로신 키나제를 길항화, 더욱 구체적으로는, PDGFRα 및 PDGFRβ, bFGF 및/또는 VEGF-RTK의 기능을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 제제는 또한, 다른 티로신 키나제 및 다양한 세린/트레오닌 키나제를 억제하는데 사용될 수 있다. 제제는 예를 들어, 암을 가지고/거나 VEGF-RTK의 억제제를 필요로 하는 환자를 치료하는데 유용하다. 제제는 또한, 혈관신생 억제제를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.

하기 약어 및 정의가 본원 전반에 걸쳐 사용된다:

"AUC"는 시간의 경과에 따른 혈장 내 화합물의 농도 그래프에서 곡선 아래 면적을 지칭하는 약어이다.

"API"는 활성 제약 성분을 나타내는 약어이다.

"bFGF"는 염기성 섬유모세포 성장 인자를 나타내는 약어이다.

FGFR1로도 언급되는 "bFGFR"은 섬유모세포 성장 인자 FGF와 상호작용하는 티로신 키나제를 나타내는 약어이다.

"C_max"는 화합물이 투여되는 대상체의 혈장, 조직 또는 혈액 내 화합물의 최대 농도를 지칭하는 약어이다. C_max는 통상적으로, 대상체에게 화합물을 투여한지 수시간 이내에 발생한다.

"DVS"는 동적 증기 흡착을 지칭하는 약어이다.

"HDPE"는 고밀도 폴리에틸렌을 지칭하는 약어이다.

"LLOQ"는 정량의 하한을 지칭하는 약어이다.

"PDGF"는 혈소판 유도된 성장 인자를 나타내는 약어이다. PDGF는 티로신 키나제 PDGFRα 및 PDGFRβ와 상호작용한다.

"PIB"는 병 안에 담긴 분말(powder-in-bottle) 제제를 나타내는 약어이다.

"RH"는 상대 습도를 나타내는 약어이다.

"RTK"는 수용체 티로신 키나제를 나타내는 약어이다.

"VEGF"는 혈관 내피 성장 인자를 나타내는 약어이다.

"VEGF-RTK"는 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제를 나타내는 약어이다.

"XRPD"는 x-선 분말 회절을 나타내는 약어이다.

"제약상 허용되는 염"은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨); 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄); 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어, 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산으로는 예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다.

본원에 사용되는 용어 "대상체"는 본 발명의 방법의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물을 지칭한다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 이의 호변이성질체 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염은 본 발명에서 제공된 암의 치료 방법에 따라 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 특히 인간이지만, 본 발명이 이로써 제한되는 것은 아니다. 다른 적합한 동물의 예로는 래트, 마우스, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 맥락에서 "치료하는"은 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완화, 또는 그러한 증상의 추가 진행 또는 악화 중지, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다. 예를 들어, 암의 맥락에서, 성공적인 치료는 종양의 성장 속도 감소, 종양의 성장 중지, 종양의 크기 감소, 암의 부분적 또는 완전한 차도, 또는 생존률 또는 임상적 이점의 증가로 측정된 바와 같은 증상의 완화 또는 질환의 진행 중지를 포함할 수 있다.

한 국면에서, 본 발명은

을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

<화학식 I>

다른 실시양태에서, 제약 제제는 (i) 셀룰로스; (ii) 락토스 또는 전분, 또는 이들의 혼합물; (iii) 포비돈; (iv) 이산화규소 또는 활석; (v) 제약상 허용되는 윤활제; 및 (vi) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종 이상, 3종 또는 4종의 성분을 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및 셀룰로스, 포비돈, 이산화규소, 활석 및 제약상 허용되는 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분; 및 락토스, 전분, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

제제는 제약상 허용되는 윤활제를 포함하여 캡슐 충전기 또는 타정기의 금속 부품에 대한 분말의 점착성을 감소시킬 수 있다. 이러한 윤활제는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 이들로는 C₁₆ _-22 지방산, C₁₆ _-22 지방산의 염, C₁₆ _-22 지방산 에스테르, C₁₆ _-22 지방산 에스테르의 염; 평균 분자량이 6,000 내지 10,000인 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 윤활제는 스테아르산, 이의 염, 이의 에스테르, 에스테르의 염, 또는 이들의 혼합물이다. 예를 들어, 제제는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다. C₁₆ 및 C₁₈ 지방산의 혼합물을 포함하는 스테아르산, 이의 염, 이의 에스테르 및 에스테르의 염, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.

제제는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및 (i) 셀룰로스; (ii) 이산화규소; (iii) 스테아르산 또는 스테아르산의 염, 또는 이들의 혼합물; 및 (iv) 크로스포비돈, 전분, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 (i) 미정질 셀룰로스; (ii) 이산화규소; (iii) 마그네슘 스테아레이트; 및 (iv) 크로스포비돈, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 또는 락토스로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다.

제제는 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 포함할 수 있다. 일부 특정 실시양태에서, 락트산 염은 본원의 실시예 부분에서 더 상세하게 기재되고 특성화된 제형 A와 같은 무수 결정 형태이다.

제제는 캡슐제 또는 정제 내에 함유될 수 있다. 몇몇 상기 실시양태에서, 캡슐제 또는 정제 내 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물의 총 질량은 25 mg 내지 500 mg이다. 사용될 수 있는 캡슐제로는 예를 들어, 크기 #0의 백색 불투명 젤라틴 캡슐제, 예컨대 캡슈겔(Capsugel)로부터 입수가능한 CS, 또는 퀄리-브이(Quali-V) 및 시노기(Shinogi)로부터 입수가능한 HPMC 캡슐제가 포함된다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 50 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다. 다른 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 중에 사용되는 셀룰로스는 미정질 셀룰로스이다. 다른 실시양태에서, 사용되는 셀룰로스는 규산화된 미정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스이다.

일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 70 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분 또는 락토스를 포함한다.

제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이산화규소는 제제의 총 중량을 기준으로 0.2 중량％ 내지 5 중량％, 0.4 중량％ 내지 4 중량％, 0.5 중량％ 내지 2 중량％, 0.75 중량％ 내지 1.5 중량％ 또는 0.8 중량％ 내지 1.2 중량％의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이산화규소는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％의 양으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 이산화규소는 동일하거나 유사한 중량％의 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 또는 활석에 의해 대체될 수 있다.

제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스테아레이트는 제제의 총 중량을 기준으로 0.2 중량％ 내지 5 중량％, 0.4 중량％ 내지 4 중량％, 0.5 중량％ 내지 2 중량％, 0.75 중량％ 내지 1.5 중량％ 또는 0.8 중량％ 내지 1.2 중량％의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 스테아레이트는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％의 양으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 마그네슘 스테아레이트는 동일하거나 유사한 중량％의 스테아르산, 이의 염, 이들의 혼합물 및/또는 다른 제약상 허용되는 윤활제에 의해 대체될 수 있다.

일부 제제의 경우, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 25 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 4 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들로 구성될 수 있다.

높은 투여량의 제제 (예를 들어, 200-500 mg 이상의 API)와 같은 다른 제제의 경우, 조성물은 제제의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％, 제제의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％, 또는 제제의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 포함한다.

일부 제제의 경우, 조성물은 제제의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양의 화학식 I의 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 0 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염, 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스, 및 제제의 총 중량을 기준으로 15 중량％ 내지 30 중량％ 양의 전분을 포함한다. 다른 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염 및 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 25 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다.

일부 제제의 경우, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 0 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 락토스를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 또는 이들로 구성된다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염 및 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다. 다른 상기 실시양태에서, 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염 및 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다.

일부 제제의 경우, 제제는 항산화제, 킬레이트화제, 아스코르브산, 환원당, 또는 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함한다. 경구 및 다른 제제에 적합한 항산화제로는 예를 들어 0.01 내지 0.1 중량％의 아스코르브산, 예를 들어 단위 투여 당 0.65 mg 이하의 나트륨 비술파이트, 예를 들어 단위 투여 당 16 mg 이하의 시스테인 히드로클로라이드, 및 예를 들어 0.01 내지 0.1 중량％의 메티오닌 및 나트륨 메타비술파이트가 포함된다. 경구 및 다른 제제에 적합한 다른 항산화제는 케톤 또는 알데히드기를 함유하는 환원당, 예를 들어 1 내지 55 중량％의 프럭토스, 글루코스, 아라비노스 및 말토스이다. 적합한 킬레이트화제로는 예를 들어 0.005 내지 0.1 중량％의 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 염, 예컨대 칼슘 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 (에데테이트 칼슘 이나트륨) 및 테트라나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 (에데테이트 테트라나트륨), 및 예를 들어 0.3 내지 2 중량％의 나트륨 시트레이트가 포함된다.

본원에 개시된 제약 제제는 안정하다. 예를 들어, 본 발명의 제제 중 화학식 I의 화합물의 분해량은 통상적으로, 제제를 40℃ 및 75％ 실내 습도에서 3개월 동안 저장한 후에, 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 미만이다. 일부 실시양태에서, 분해량은 제제를 40℃ 및 75％ 실내 습도에서 3개월 동안 저장한 후에, 제제의 총 중량을 기준으로 8 중량％ 미만, 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2 중량％ 미만 또는 1 중량％ 미만이다.

본 발명은 또한 제약 포장 용기를 제공한다. 한 실시양태에서, 포장 용기는 본원의 임의의 실시양태의 제약 제제를 포함하는 캡슐제 또는 정제를 2개 이상 포함하는 보관 용기를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 복수개의 캡슐제 또는 정제가 임의의 실시양태의 제약 제제를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 보관 용기는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 보관 용기는 레이온 또는 면 코일을 포함하고, 일부 실시양태에서는 열 유도 씰을 포함한다. 다른 실시양태에서, 보관 용기는 고밀도 폴리에틸렌을 포함하고, 레이온 코일은 포함하지 않으나 열 유도 씰은 포함하다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 블리스터 패키지, 예컨대 AI-AI 블리스터 패키지, 또는 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 패키지, 또는 폴리비닐리덴 클로라이드 (PVDC) 패키지, 또는 아클라(Aclar; 등록상표) 패키지를 포함하는 제약 포장 용기를 제공한다. 블리스터 패키지는 본원에 기재된 임의의 실시양태의 제약 제제를 포함하는 하나 이상의 캡슐제 또는 정제를 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 당, 셀룰로스 중합체 또는 폴리메타크릴레이트 중합체와 같은 코팅 물질을 이용한 본 발명의 정제 또는 캡슐제의 코팅에 대해 제공할 수 있다. 예시적인 셀룰로스 중합체 코팅 물질로는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 에틸셀룰로스가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 폴리메타크릴레이트 중합체 코팅 물질로는 메타크릴산 공중합체, 예컨대 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메타크릴산-에틸 아크릴레이트); 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드); 및 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 다른 코팅 물질로는 상표명 오파드라이(Opadry; 등록상표), 수렐레아제(Surelease; 등록상표), 아쿠아코트(Aquacoat; 등록상표) 및 유드라지트(Eudragit; 등록상표) 하에 시판되는 것들이 포함된다. 본 발명의 또다른 국면은 젤라틴으로의 정제의 코팅, 또는 젤라틴 시쓰 내에 정제의 캡슐화를 포함할 수 있다.

다른 국면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 착색제를 함유하는 코팅 물질에 대해 제공한다. 본 발명의 다른 국면에서, 코팅 물질은 제약상 허용되는 불투명화제를 함유할 수 있다. 적합한 불투명화제로는 이산화티탄 또는 활석이 포함될 수 있다.

한 국면에서, 본 발명은 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 그러한 방법은 (a) (i) 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물 및 (ii) 셀룰로스; 락토스 또는 전분, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 이산화규소 또는 활석; 제약상 허용되는 윤활제; 및 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제1 혼합물을 블렌딩하여 제1 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (i) 셀룰로스; (ii) 이산화규소; 및 (iii) 크로스포비돈, 전분 또는 락토스로부터 선택되는 성분과 블렌딩된다. 상기 방법은 추가로 (b) 스테아르산 또는 스테아르산의 염, 또는 이들의 혼합물을 제1 블렌딩 혼합물과 블렌딩하여 제2 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계, 및/또는 (c) 제2 블렌딩 혼합물로부터 하나 이상의 캡슐제 또는 하나 이상의 정제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 국면에서, 본 발명은 제약 제제의 제조 방법을 제공한다. 그러한 방법은 (a) 성분들의 혼합물을 블렌딩하여 제1 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다. 제1 블렌딩 혼합물은 (i) 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, (ii) 셀룰로스; 전분; 락토스; 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분 및 (iii) 크로스포비돈; 크로스카르멜로스 나트륨; 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 수성 산, 알코올, 수성 알코올, 및 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 과립화 액체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법의 과립화 액체는 물 또는 수성 염산일 수 있다. 상기 방법은 또한 (b) 예를 들어, 건조에 의해 과립화 액체를 제거하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 (c) 제1 블렌딩 혼합물을 (i) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; (ii) 스테아르산 또는 스테아르산의 염; 및 (iii) 이산화규소 또는 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 성분과 블렌딩하여 제2 블렌딩 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 단계 (a), (b) 및 (c)는 순차적으로 또는 동시에 수행될 수 있거나, 또는 단계 (c)가 단계 (b) 전에 수행될 수 있다. 상기 방법은 또한 (d) 제2 블렌딩 혼합물로부터 하나 이상의 캡슐제 또는 하나 이상의 정제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 제약 제제의 제조 방법은 당업자에게 익히 공지된 다양한 장치의 사용을 포함할 수 있다. 적합한 장치로는 하부 스프레이, 상부 스프레이 또는 접면 스프레이 장치가 장착된 유동층 과립기; 고전단 과립기; 저전단 과립기; 롤러 콤팩터; 정립기; 캡슐 충전기; 및/또는 정제 프레스가 포함된다. 따라서, 예를 들어, 사용될 수 있는 유동층 과립기는 니로 파마 시스템즈(Niro Pharma Systems)로부터 입수가능한 것, 예컨대 시로코(Sirocco; 등록상표), 멀티-프로세서(Multi-processor; 등록상표), MP-마이크로(MP-Micro; 등록상표), 스트레아(STREA)-1 (등록상표), MP-1 멀티-프로세서 (등록상표) 뿐만 아니라 글라트(Glatt)로부터 입수가능한 유동층 과립기/건조기/코팅기이고, 니로 파마 시스템즈로부터 입수가능한 고전단 과립기, 예컨대 콜레트 그랄(Collette Gral; 등록상표), 울티마그랄(UltimaGral; 등록상표), PMA 파마 매트릭스(Pharma Matrix; 등록상표), 볼(Bohle)로부터 입수가능한 것, 예컨대 볼 소형 과립기, 및 글라트 에어 테크닉스(Glatt Air Techniques)로부터 입수가능한 것, 예컨대 글라트-파우렉스 버티칼(Glatt-Powrex Vertical) 과립기; 저전단 과립기, 예컨대 V-블렌더 및 호바르트(Hobart) 혼합기/과립기; 및 피츠파트릭 칠소네이터스(Fitzpatrick Chilsonators)로부터의 롤러 콤팩터, 게르타이스(Gerteis) 마이크로-, 미니- 및 마크로-팩터, 및 벡터(Vector) TFC 롤러 콤팩터; 코밀(Comil)로부터 쿼드로(Quadro)로서 입수가능한 정립기, 피츠파트릭 칠소네이터스로부터 입수가능한 해머(Hammer) 분쇄기, 및 다수의 판매업자로부터 입수가능한 발진기; MG2 (MG), 보쉬(Bosch) (GKF) 및 IMA (자나시(Zanasi))로부터의 캡슐 충전기; 및/또는 마네스티(Manesty), 페테(Fette) 및 코르토이(Courtoy)로부터의 것과 같은 정제 프레스가 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 50 중량％ 양, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양, 또는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함한다.

일부 방법에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 70 중량％ 양의 셀룰로스를 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분 또는 락토스를 포함한다.

일부 방법에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함하며, 전분은 부분적으로 예비젤라틴화된 전분이다.

일부 방법에서, 제2 블렌딩 혼합물은 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이산화규소는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.2 중량％ 내지 5 중량％, 0.4 중량％ 내지 4 중량％, 0.5 중량％ 내지 2 중량％, 0.75 중량％ 내지 1.25 중량％ 또는 0.8 중량％ 내지 1.2 중량％의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이산화규소는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％의 양으로 존재한다.

일부 방법에서, 제2 블렌딩 혼합물은 마그네슘 스테아레이트와 같은 스테아르산의 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 방법에서, 마그네슘 스테아레이트는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％의 양으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.2 중량％ 내지 5 중량％, 0.4 중량％ 내지 4 중량％, 0.5 중량％ 내지 1.5 중량％, 0.75 중량％ 내지 1.25 중량％ 또는 0.8 중량％ 내지 1.2 중량％의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 스테아레이트는 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 또는 1 중량％의 양으로 존재한다.

본 발명은 또한, 대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의의 실시양태에 따른 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 상기 실시양태에서, 제제는 캡슐제 또는 정제를 포함한다. 적합한 대상체로는 래트, 마우스, 원숭이 및 다른 영장류, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등과 같은 포유동물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이고, 몇몇 상기 실시양태에서는 인간 암 환자이다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 암 환자와 같은 환자에게 캡슐제 또는 정제로 경구 전달된다.

제제는 대상체의 혈장에서 약 20 내지 4000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 40 내지 8000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체의 혈장에서 약 35 내지 2000 ng/mL의 C_max 또는 대상체의 혈액에서 약 70 내지 4000 ng/mL의 C_max, 대상체의 혈장에서 약 50 내지 500 ng/mL의 C_max 또는 대상체의 혈액에서 약 100 내지 1000 ng/mL의 C_max, 대상체의 혈장에서 약 50 내지 250 ng/mL의 C_max 또는 대상체의 혈액에서 약 100 내지 500 ng/mL의 C_max, 대상체의 혈장에서 약 75 내지 150 ng/mL의 C_max 또는 대상체의 혈액에서 약 150 내지 300 ng/mL의 C_max, 대상체의 혈장에서 약 100 내지 2000 ng/mL의 C_max 또는 대상체의 혈액에서 약 200 내지 4000 ng/mL의 C_max, 또는 대상체의 혈장에서 약 100 내지 1000 ng/mL의 C_max 또는 대상체의 혈액에서 약 200 내지 2000 ng/mL의 C_max를 제공하기에 충분하다.

제제는 또한, 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 10 내지 2,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 20 내지 4,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 양은 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 20 내지 1,000 ng/mL 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 40 내지 2,000 ng/mL, 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 40 내지 500 ng/mL 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 80 내지 1,000 ng/mL, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 40 내지 250 ng/mL 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 80 내지 500 ng/mL를 제공하기에 충분하다.

제제는 또한, 대상체의 혈장에서 약 500 내지 60,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 750 내지 120,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 다른 상기 실시양태에서, 투여되는 양은 대상체의 혈장에서 약 1,000 내지 30,000 ng*h/mL의 AUC 또는 대상체의 혈액에서 약 1,500 내지 60,000 ng*h/mL의 AUC를 제공하기에 충분하다. 다른 상기 실시양태에서, AUC는 대상체의 혈장에서 약 2,000 내지 15,000 ng*h/mL 또는 대상체의 혈액에서 약 3,000 내지 30,000 ng*h/mL이다.

본 발명의 제제는

(a) 대상체에게 투여 후 대상체의 혈장에서 약 20 내지 4000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 40 내지 8000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물,

(b) 대상체에게 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 10 내지 2,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 20 내지 4,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는

(c) 대상체에게 투여 후 대상체의 혈장에서 약 500 내지 60,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 750 내지 120,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 제공하기에 충분한 캡슐제 또는 정제일 수 있다.

제제는 또한,

(a) 투여 후 대상체의 혈장에서 약 50 내지 500 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 100 내지 1000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물,

(b) 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 20 내지 1,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 40 내지 2,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는

(c) 투여 후 대상체의 혈장에서 약 1,000 내지 30,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 1,500 내지 60,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 제공하기에 충분한 캡슐제 또는 정제일 수 있다.

제제는 또한,

(a) 투여 후 대상체의 혈장에서 약 50 내지 250 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 100 내지 500 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물,

(b) 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 40 내지 500 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 80 내지 1,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는

(c) 투여 후 대상체의 혈장에서 약 2,000 내지 15,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 3,000 내지 30,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 제공하기에 충분한 캡슐제 또는 정제일 수 있다.

제제는 또한,

(a) 투여 후 대상체의 혈장에서 약 75 내지 150 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 150 내지 300 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는

(b) 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 40 내지 250 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 80 내지 500 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 제공하기에 충분한 캡슐제 또는 정제일 수 있다.

일부 실시양태에서, 제제 각각의 단위 투여량은 투여 후 대상체의 혈장에서 약 100 내지 2000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 200 내지 4000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물; 또는 대상체의 혈장에서 약 100 내지 1000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 200 내지 2000 ng/mL의 C_max의 상기 화합물을 제공하기에 충분하다.

대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물의 양은 대상체의 체중 kg 당 0.25 내지 30 mg이다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 대상체 당 일일 약 25 내지 1500 mg, 대상체 당 일일 약 100 내지 1000 mg, 또는 대상체 당 일일 약 200 내지 500 mg일 수 있다.

대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법의 일부 실시양태에서, 치료될 암은 전립선암, 직장결장암, 유방암, 다발골수종, 췌장암, 소세포암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수증식성 질환, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 육종, 흑색종, 림프종, 갑상선암, 신경내분비암, 신세포암, 위암, 위장관 간질암, 신경아교종, 뇌암, 난치성 다발골수종 또는 방광암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 전이한다.

본원에 기재된 것 이외의 성분들이 본 발명의 제제 중에 함유될 수 있다. 이러한 첨가 또는 별법의 성분들은 예를 들어, 본원에 참고로 도입된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다. 이러한 첨가 또는 별법의 성분으로는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 나트륨 라우릴 술페이트, 카보실(cab-o-sil), 아비셀(Avicel) PH, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트), 메타크릴산 공중합체 (예컨대, 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(메타크릴산-에틸 메타크릴레이트)가 있으나 이에 제한되지 않음), 및 아미노메타크릴레이트 공중합체 (예컨대, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)가 있으나 이에 제한되지 않음)가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 제제는 단기-작용, 신속-방출, 장기-작용 및 지연-방출되도록 고안될 수 있다. 따라서, 제약 제제는 또한 제어 방출 또는 지연 방출용으로 제제화될 수 있다.

치료 유효량은 증상의 개선을 야기하는 화합물의 양을 지칭한다. 특정 투여량은 질환의 증상, 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식습관, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 약물의 조합에 따라 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 임의의 상기 투여 형태는 통상적인 실험의 한도 내에 있으며, 따라서 본 발명의 범위 내에 있다. 치료 유효량은 투여 경로 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물(들)은 높은 치료 지수를 나타내는 제제이다. 치료 지수는 독성 효과 대 치료 효과의 투여량 비이며, 이는 LD_5O 대 ED₅₀의 비로 표시될 수 있다. LD₅₀은 모집단 50％에 대한 치사량이고, ED₅₀은 모집단 50％에서의 치료 유효량이다. LD_5O 및 ED_5O은 동물 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 측정된다.

제시된 상기 방법으로 치료될 수 있는 RTK 장애 또는 RTK-매개된 질환으로는 RTK가 관련되거나, 또는 RTK의 억제가 장애 또는 질환 상태에서 결함이 있는 생화학 경로를 가능하게 하는 임의의 생물학적 장애 또는 질환이 포함된다. 그러한 질환의 예는 전립선암, 직장결장암, 유방암, 다발골수종, 췌장암, 소세포암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 골수증식성 질환과 같은 암이다.

하기 반응식 1은 본 발명의 제제에 사용되는 화합물의 합성에 대한 한 예시적인 합성 경로를 도시하나, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 임의의 제제, 방법 또는 포장에 있어, 캡슐제가 제공된다면 정제도 또한 제공될 수 있으며, 정제가 제공된다면 캡슐제도 또한 제공될 수 있는 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 유기 화합물은 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 내 화학 구조가 한번에 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 도시된 구조의 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 화학식 I를 갖는 화합물은 하나의 호변이성질체인 호변이성질체 (Ia)로 하기에 제시된다.

<화학식 I>

화학식 I를 갖는 화합물의 다른 호변이성질체인 호변이성질체 (Ib) 및 (Ic)가 하기에 제시된다.

따라서, 일반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이는 예시로써 제공되는 것이지 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

하기 약어가 실시예에서 사용된다:

EtOH: 에탄올

H₂O: 물

HCl: 염산

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드

LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

NaHMDS: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드

NaOH: 수산화나트륨

N₂: 질소

TBME: t-부틸 메틸 에테르

THF: 테트라히드로푸란

실시예 화합물의 명명법은 어드밴스드 케미스트리 디벨로프먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.)로부터 입수가능한 ACD 명칭 버전 5.07 소프트웨어 (2001년 11월 14일), 켐이노베이션 소프트웨어, 인크.(ChemInnovation Software, Inc.)로부터 입수가능한 켐이노베이션 남엑스퍼트 + 노멘클레터(ChemInnovation NamExpert + Nomenclator; 상표명) 브랜드 소프트웨어 및 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation; 매사추세츠주 캠브리지에 소재함)으로부터 입수가능한 켐오피스(ChemOffice; 등록상표) 울트라 소프트웨어에서 이용가능한 오토놈(AutoNom) 버전 2.2를 사용하여 제공되었다. 일부 화합물 및 출발 물질은 표준 IUPAC 명명법을 사용하여 명명되었다.

다양한 출발 물질은 상업적 제조업자로부터 구입할 수 있고, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예 1

5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 니트로아닐린의 합성

절차 A

5-클로로-2-니트로아닐린 (500 g, 2.898 mol) 및 1-메틸피페라진 (871 g, 8.693 mol)을 콘덴서가 장착된 2000 mL 플라스크에 넣고 N₂로 퍼징하였다. 플라스크를 100℃의 오일 배쓰 안에 넣고, HPLC의 측정에 따라 5-클로로-2-니트로아닐린이 완전히 반응될 때까지 (통상적으로 밤새) 가열하였다. HPLC로 5-클로로-2-니트로아닐린의 소멸을 확인한 후, 반응 혼합물을 기계적으로 교반하면서 실온 수 2500 mL 중에 직접 (여전히 승온임) 부었다. 실온에 도달할 때까지 생성된 혼합물을 교 반한 다음 여과하였다. 이렇게 수득된 황색 고체를 물 1000 mL에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 TBME (500 mL, 2X)로 세척한 다음, 러버 댐(rubber dam)을 사용하여 1시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 건조 트레이로 이동시키고, 50℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조시켜 황색 분말로서 670 g (97.8％)의 표제 화합물을 수득하였다.

절차 B

오버헤드 교반기, 콘덴서, 기체 유입구, 첨가 깔때기 및 온도계가 장착된 4-목 5000 mL 환저 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린 (308.2 g, 1.79 mol)을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 N₂로 퍼징하였다. 1-메틸피페라진 (758.1 g, 840 mL, 7.57 mol) 및 200 도의 에탄올 (508 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하였다. 플라스크를 N₂로 다시 퍼징하고, 반응물을 N₂ 하에서 유지하였다. 플라스크를 97℃ (+/- 5℃)의 내부 온도로 가열용 맨틀에서 가열하고, HPLC의 측정에 따라 반응이 완료될 때까지 (통상적으로 약 40시간) 상기 온도로 유지하였다. 반응이 완료된 후, 가열을 중지하고, 반응물을 교반하면서 약 20℃ 내지 25℃의 내부 온도로 냉각시키고, 반응물을 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 침전이 발생하지 않았다면, 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 시드(seed) 결정 (0.20 g, 0.85 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 약 20℃ 내지 30℃의 내부 온도로 유지하면서 물 (2,450 mL)을 약 1시간에 걸쳐 상기 교반 반응 혼합물에 첨가하였다. 물의 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하였 다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 물 (3 x 2.56 L)로 세척하였다. 황금색 고체 생성물을 진공 오븐에서 약 50℃에서 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 416 g (98.6％ 수율)을 수득하였다.

절차 C

오버헤드 교반기, 콘덴서, 기체 유입구, 첨가 깔때기 및 온도계가 장착된 4-목 12 L 환저 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린 (401 g, 2.32 mol)을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 N₂로 퍼징하였다. 1-메틸피페라진 (977 g, 1.08 L, 9.75 mol) 및 100％ 에탄올 (650 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하였다. 플라스크를 다시 N₂로 퍼징하고, 반응물을 N₂ 하에서 유지하였다. 플라스크를 97℃ (+/- 5℃)의 내부 온도로 가열용 맨틀에서 가열하고, HPLC의 측정에 따라 반응이 완료될 때까지 (통상적으로 약 40시간) 상기 온도로 유지하였다. 반응이 완료된 후, 가열을 중지하고, 반응물을 교반하면서 약 80℃의 내부 온도로 냉각시키고, 내부 온도를 82℃ (+/- 3℃)로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 물 (3.15 L)을 1시간에 걸쳐 상기 혼합물에 첨가하였다. 물의 첨가가 완료된 후, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 20-25℃의 내부 온도로 4시간 이상 동안 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 20-30℃의 내부 온도에서 추가 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 물 (1 x 1 L), 50％ 에탄올 (1 x 1 L) 및 95％ 에탄올 (1 x 1 L)로 세척하였다. 황금색 고체 생성물을 건조 팬에 넣고, 진공 오븐에서 약 50℃에서 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 546 g (99％ 수율)을 수득하였다.

실시예 2

[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

절차 A

5000 mL의 4-목 플라스크에 교반기, 온도계, 콘덴서 및 기체 유입구/유출구를 장착하였다. 상기 장착된 플라스크를 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 265.7 g (1.12 mol, 1.0 당량) 및 200 도의 EtOH 2125 mL로 채웠다. 생성된 용액을 15분 동안 N₂로 퍼징하였다. 이어서, 5％ Pd/C (50％ H₂O w/w) 20.0 g을 첨가하였다. H₂를 상기 혼합물을 통해 버블링시키면서, 반응물을 40-50℃ (내부 온도)에서 격렬하게 교반하였다. HPLC에 의해 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린의 소멸에 대하여 반응을 1시간마다 모니터링하였다. 통상적인 반응 시간은 6시간이었다.

모든 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 반응으로부터 소멸된 후, 용액을 15분 동안 N₂로 퍼징하였다. 이어서, 고체로서의 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 440.0 g (2.25 mol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 40-50℃ (내부 온도)에서 교반하였다. HPLC에 의해 디아미노 화합물의 소멸을 추적함으로써 반응을 모니터링하였다. 통상적인 반응 시간은 1 내지 2시간이었다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 여과 물질의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 여과 물질을 무수 EtOH (2 x 250 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 진갈색/오렌지색 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 0.37％ HCl 용액 850 mL에 녹였다. 이어서, 고체 NaOH (25 g)를 한번에 첨가하였더니, 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 H₂O (2 x 400 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 연황색 분말로서 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 251.7 g (74.1％)을 제공하였다.

절차 B

5000 mL의 4-목 재킷 플라스크에 기계적 교반기, 콘덴서, 온도 프로브, 기체 유입구 및 오일 버블러를 장착하였다. 상기 장착된 플라스크를 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 300 g (1.27 mol) 및 200 도의 EtOH 2400 mL로 채웠다 (반응은 95％ 에탄올로 수행될 수 있으며, 이 반응의 경우 반드시 200 도의 에탄올을 사용할 필요는 없음). 생성된 용액을 교반하고, 15분 동안 N₂로 퍼징하였다. 이어서, 5％ Pd/C (50％ H₂O w/w) 22.7 g을 상기 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 15분 동안 N₂로 퍼징하였다. 반응 용기를 N₂로 퍼징한 후, 느리지만 일정한 흐름으로 유지되는 H₂로 플라스크를 통해 퍼징하였다. HPLC의 측정에 따라 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 완전히 소비될 때까지, 상기 반응물을 H₂를 혼합물을 통해 버블링시키면서 45℃~55℃ (내부 온도)에서 교반하였다. 통상적인 반응 시간은 6시간이었다.

모든 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 반응으로부터 소멸된 후, 용액을 15분 동안 N₂로 퍼징하였다. 디아민 중간체는 공기에 민감하므로, 공기에의 노출을 피하도록 주의하였다. 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 500 g (2.56 mol)을 약 30분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. HPLC의 측정에 따라 디아민이 완전히 소비될 때까지, 반응물을 N₂ 하에서 45-55℃ (내부 온도)에서 교반하였다. 통상적인 반응 시간은 약 2시간이었다. 반응이 완료된 후, 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 가온하면서 여과하였다. 이어서, 반응 플라스크 및 셀라이트를 200 도의 EtOH (3 x 285 mL)로 세척하였다. 여과액을 5000 mL 플라스크에서 합하고, 에탄올 약 3300 mL를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 생성하였다. 생성된 오일에 물 (530 mL)을 첨가한 다음 1 M HCl (350 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서, 약 25-30℃의 내부 온도를 유지하면서 30％ NaOH (200 mL)를 약 20분에 걸쳐 첨가하고, 이 때 pH는 9 내지 10이 되도록 하였다. 생성된 현탁액을 약 20-25℃의 내부 온도를 유지하면서 약 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H₂O (3 x 300 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 진공 오븐에서 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 연황색 분말로서 345.9 g (90.1％)의 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르를 제공하였다. 별법의 후처리 절차에서, 여과액을 합하고, 적어도 약 90％의 에탄올이 제거될 때까지 에탄올을 진공 하에서 제거하였다. 이어서, 중성 pH의 물을 생성된 오일에 첨가하고, 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 빠르게 교반하면서 수성 20％ NaOH 용액을 서서히 첨가하여 pH가 9.2 정도 (pH 미터로 판독)로 되게 하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 상기 기재된 바와 같이 건조시켰다. 별법의 후처리 절차로 연황갈색 내지 연황색 생성물을 97％만큼 높은 수율로 제공하였다.

실시예 3

[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤조이미다졸 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르의 수분 함량을 감소시키는 방법

사전에 후처리되고 약 8-9％ H₂O의 수분 함량으로 건조된 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (120.7 그램)를 2000 mL 환저 플라스크에 넣고, 무수 에탄올 (500 mL) 중에 용해시켰다. 호박색 용액을 모든 용매가 제거될 때까지 가열하면서 회전 증발기를 사용하여 점성 오일로 농축시켰다. 상기 절차를 2회 더 반복하였다. 이렇게 수득된 점성 오일을 플라스크에 남기고, 진공 오븐에 두고 밤새 50℃에서 가열하였다. 칼 피셔(Karl Fisher) 분석 결과는 5.25％의 수분 함량을 나타냈다. 이러한 방법에 의해 수득된 낮은 수분 함량은 실시예 4의 절차에서 수율의 증가를 제공한다. 톨루엔 및 THF와 같은 다른 용매가 이 건조 공정에서 에탄올 대신 사용될 수도 있다.

실시예 4

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 합성

절차 A

콘덴서, 기계적 교반기 및 온도 프로브가 장착된 5000 mL 플라스크 안의 THF (3800 mL) 중에 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (250 g, 820 mmol) (상기 기재된 바와 같이 에탄올로 건조됨)를 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴 (95.3 g, 700 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 내부 온도를 40℃로 증가시켰다. 모든 고체가 용해되고 용액 온도가 40℃에 이르렀을 때, 고체 KHMDS (376.2 g, 1890 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 칼륨 염기의 첨가가 완료된 경우, 불균질 황색 용액을 얻었으며, 내부 온도는 62℃까지 증가하였다. 60분 후, 내부 온도를 다시 40℃로 감소시키고, HPLC에 의해 반응이 완료되었음을 측정하였다 (출발 물질 또는 비고리화된 중간체 가 존재하지 않음). 이어서, 점성 반응 혼합물을 H₂O (6000 mL) 중에 부어 켄칭시키고, 실온에 도달할 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 패드를 물 (1000 mL 2X)로 세척하였다. 연황색 고체를 건조 트레이에 놓고, 밤새 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 155.3 g (47.9％)을 제공하였다.

절차 B

5000 mL 4-목 재킷 플라스크에 증류 장치, 온도 프로브, N₂ 기체 유입구, 첨가 깔때기 및 기계적 교반기를 장착하였다. [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (173.0 g, 570 mmol)를 상기 반응기 안에 채우고, 반응기를 15분 동안 N₂로 퍼징하였다. 이어서, 무수 THF (2600 mL)를 플라스크 안에 채우고, 교반하였다. 모든 고체가 용해된 후, 필요한 경우 가열하여 증류 (진공 또는 공기 (고온은 물의 제거에 도움이 됨))에 의해 용매를 제거하였다. 1000 mL의 용매가 제거된 후, 증류를 중지하고, 반응물을 N₂로 퍼징하였다. 이어서, 무수 THF 1000 mL를 상기 반응 용기에 첨가하고, 모든 고체가 용해되었을 때, 또다른 1000 mL의 용매가 제거될 때까지 증류 (진공 또는 공기)를 다시 수행하였다. 무수 THF의 첨가 및 용매 제거의 이러한 공정을 4회 이상 반복하였고 (4번째 증류에서는, 처음 3번의 증류에서와 같은 단지 40％ 대신에 용매의 60％가 제거됨), 이후 1 mL의 샘플을 칼 피셔 분석을 위해 제거하여 수분 함량을 측정하였다. 샘플이 0.20％ 미만의 수분을 함유하는 것으로 입증된 경우, 다음 단락에 기재된 바와 같이 반응을 계속하였다. 그러나, 분석이 0.20％ 초과의 수분량을 보였다면, 0.20％ 미만의 수분 함량이 달성될 때까지 상기 기재된 건조 공정을 계속하였다.

0.20％ 미만 또는 약 0.20％의 수분 함량이 상기 단락에서 기재된 절차를 사용하여 달성된 후, 증류 장치를 환류 콘덴서로 대체하였고, 반응물을 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴 (66.2 g, 470 mmol) (일부 절차에서는 0.95 당량이 사용됨)로 채웠다. 이어서, 반응물을 38-42℃의 내부 온도로 가열하였다. 내부 온도가 38-42℃에 이르렀을 때, 첨가 동안 약 38-50℃의 내부 온도를 유지하면서 KHMDS 용액 (1313 g, 1.32 mol, THF 중 20％ KHMDS)을 5분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 상기 반응물에 첨가하였다. 칼륨 염기의 첨가가 완료된 후, 내부 온도를 38-42℃로 유지하면서 반응물을 3.5 내지 4.5시간 동안 교반하였다 (일부 실시예에서는 30분 내지 60분 동안 교반하였고, 반응은 이 시간 내에 완료될 수도 있음). 이어서, 반응 샘플을 제거하고, HPLC에 의해 분석하였다. 반응이 완료되지 않았다면, 추가의 KHMDS 용액을 5분에 걸쳐 플라스크에 첨가하고, 반응을 38-42℃에서 45-60분 동안 교반하였다 (첨가된 KHMDS 용액의 양은 다음과 같이 결정됨: IPC 비가 3.50 미만인 경우 125 mL를 첨가하였고; IPC 비가 3.50 이상 10.0 이하인 경우 56 mL를 첨가하였고; IPC 비가 10 이상 20 이하인 경우 30 mL를 첨가하였다. IPC 비는 비고리화된 중간체에 상응하는 면적에 의해 나뉘는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온에 상응하는 면적과 동일함). 일단 반응이 완료되면 (IPC 비 > 20), 반응기를 25-30℃의 내부 온도로 냉각시키 고, 25-35℃의 내부 온도를 유지하면서 물 (350 mL)을 15분에 걸쳐 반응기에 채웠다 (다른 별법에서, 반응을 40℃에서 수행하였고, 물을 5분 이내에 첨가하였다. 보다 빠른 켄칭은 시간의 경과에 따라 형성되는 불순물의 양을 감소시킴). 이어서, 환류 콘덴서를 증류 장치로 대체하고, 필요한 경우 가열하여 증류 (진공 또는 공기)에 의해 용매를 제거하였다. 1500 mL의 용매가 제거된 후, 증류를 중지하였고, 반응물을 N₂로 퍼징하였다. 이어서, 20-30℃의 내부 온도를 유지하면서 물 (1660 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 20-30℃에서 교반한 후, 5-10℃의 내부 온도로 냉각시킨 다음 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 물 (3 x 650 mL)로 세척하였다. 이렇게 수득된 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 황색 분말로서 103.9 g (42.6％ 수율)의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온을 제공하였다.

절차 C

[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (608 g, 2.01 mol) (건조됨) 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴 (274 g, 2.01 mol)을 가열용 맨틀 위에 놓인 콘덴서, 기계적 교반기, 기체 유입구 및 온도 프로 브가 장착된 4-목 12 L 플라스크 안에 채웠다. 반응 용기를 N₂로 퍼징하고, 반응 혼합물을 교반하면서 톨루엔 (7.7 L)을 채웠다. 반응 용기를 다시 N₂로 퍼징하고, N₂ 하에서 유지하였다. 63℃ (+/- 3℃)의 온도가 달성될 때까지 혼합물의 내부 온도를 상승시켰다. 대략 2.6 L의 톨루엔을 감압 (380 +/- 10 torr, 증류 헤드 t = 40℃ (+/- 10℃)) 하에 플라스크로부터 증류시키는 동안 혼합물의 내부 온도는 63℃ (+/-3℃)로 유지하였다 (칼 피셔 분석을 사용하여 혼합물 중 수분 함량을 체크하였다. 수분 함량이 0.03％ 초과인 경우, 또다른 2.6 L의 톨루엔을 첨가하고 증류를 반복하였다. 0.03％ 미만의 수분 함량이 달성될 때까지 이러한 공정을 반복하였다). 0.03％ 미만의 수분 함량이 달성된 후, 가열을 중지하고, 반응물을 17-19℃의 내부 온도로 N₂ 하에 냉각시켰다. 이어서, 반응물의 내부 온도가 20℃ 미만으로 유지되는 속도로 THF 중 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 20％; 3.39 kg, 6.04 mole 칼륨 t-부톡시드)를 N₂ 하에서 반응물에 첨가하였다. 칼륨 t-부톡시드의 첨가가 완료된 후, 반응물을 30분 동안 20℃ 미만의 내부 온도에서 교반하였다. 이어서, 온도를 25℃로 상승시키고, 반응물을 1시간 이상 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 30℃로 상승시키고, 반응물을 30분 이상 동안 교반하였다. 이어서, 출발 물질의 소모에 대한 체크를 위해 HPLC를 사용하여 완료에 대해 반응을 모니터링하였다 (통상적으로 2-3 시간 내에, 모든 출발 물질이 소비됨 (면적％ HPLC가 0.5％ 미만임)). 반응이 2시간 후에도 완료되지 않는 경우, 또다른 0.05 당량의 칼륨 t-부톡시 드를 한번에 첨가하고, HPLC가 반응이 완료된 것으로 나타낼 때까지 상기 공정을 완수하였다. 반응이 완료된 후, 650 mL의 물을 상기 교반 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃의 내부 온도로 가온하고, THF를 반응 혼합물로부터 감압 하에 증류제거하였다 (부피가 약 3 L). 이어서, 물 (2.6 L)을 첨가 깔때기를 사용하여 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (1.2 L), 70％ 에탄올 (1.2 L) 및 95％ 에탄올 (1.2 L)로 세척하였다. 연황색 고체를 건조 트레이에 놓고, 일정한 중량이 수득될 때까지 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 674 g (85.4％)을 제공하였다.

실시예 5

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 정제

콘덴서, 온도 프로브, N₂ 기체 유입구 및 기계적 교반기가 장착된 3000 mL 4-목 플라스크를 가열용 맨틀 위에 놓았다. 이어서, 플라스크를 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 (101.0 g, 0.26 mol)으로 채우고, 황색 고체를 95％ 에탄올 (1000 mL) 중에 현탁시키고, 교반하였다. 몇몇 경우에는, 8:1의 용매 비를 사용하였다. 이어서, 상기 현탁액을 약 1시간 동안 교반하면서 온화한 환류로 가열하였다 (약 76℃의 온도). 이어 서, 반응물을 환류하면서 45-75분 동안 교반하였다. 이 시점에서, 열을 플라스크로부터 제거하고, 현탁액을 25-30℃의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터 패드를 물 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 이어서, 황색 고체를 건조 트레이에 놓고, 일정한 중량이 수득될 때까지 (통상적으로 16시간) 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 황색 분말로서 정제된 생성물 97.2 g (96.2％)을 수득하였다.

실시예 6

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염의 제조

3000 mL 4-목 재킷 플라스크에 콘덴서, 온도 프로브, N₂ 기체 유입구 및 기계적 교반기를 장착하였다. 반응 용기를 15분 이상 동안 N₂로 퍼징한 다음, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 (484 g, 1.23 mol)으로 채웠다. D,L-락트산 (243.3 g, 1.72 mol의 단량체 - 하기 단락 참조), 물 (339 mL) 및 에탄올 (1211 mL)의 용액을 제조한 다음, 반응 플 라스크에 채웠다. 교반을 중간 속도로 시작하였고, 반응물을 68-72℃의 내부 온도로 가열하였다. 반응의 내부 온도를 68-72℃로 15-45분 동안 유지한 다음, 가열을 중지하였다. 생성된 혼합물을 10-20 마이크로미터 프릿을 통해 여과하여 12 L 플라스크에 여과액을 수집하였다. 12 L 플라스크에 내부 온도 프로브, 환류 콘덴서, 첨가 깔때기, 기체 유입구 및 유출구, 및 오버헤드 교반기를 장착하였다. 이어서, 여과액을 중간 속도로 교반하고, 환류로 가열하였다 (약 78℃의 내부 온도). 온화한 환류를 유지하면서, 에탄올 (3,596 mL)을 약 20분에 걸쳐 플라스크에 채웠다. 이어서, 반응 플라스크를 15-25분 내에 약 64-70℃의 내부 온도로 냉각시키고, 이 온도를 약 30분 동안 유지하였다. 반응기를 결정에 대해 조사하였다. 결정이 존재하지 않는 경우, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 (484 mg, 0.1 mole％)의 락트산 염의 결정을 플라스크에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 64-70℃에서 교반한 후 다시 결정에 대하여 플라스크를 조사하였다. 일단 결정이 존재한다면, 교반을 저속으로 감소시키고, 반응물을 추가 90분 동안 64-70℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 약 2시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시키고, 생성된 혼합물을 25-50 마이크로미터 프릿 필터를 통해 여과하였다. 반응기를 에탄올 (484 mL)로 세척하고, 내부 온도가 약 0℃가 될 때까지 교반하였다. 냉각된 에탄올을 사용하여 필터 케이크를 세척하고, 이 절차를 2회 더 반복하였다. 수집된 고체를 진공 오븐에서 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 510.7 g (85.7％)의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 결정성 황색 락트산 염을 수득하였 다. 이러한 절차로 본 발명의 화합물의 락트산 염의 제형 A를 제공하였다. 러버 댐 또는 불활성 조건이 여과 공정 동안 통상적으로 사용되었다. 건조 고체는 그다지 흡습성인 것으로 보이지 않지만, 습윤 필터 케이크는 수분을 흡수하며 점착성으로 되는 경향이 있었다. 대기 중에 습윤 필터 케이크의 장기 노출을 피하기 위해 주의하였다.

시판용 락트산은 일반적으로 약 8-12％ w/w의 수분을 함유하고, 단량체 락트산 이외에 이량체 및 삼량체를 함유한다. 락트산 단량체에 대한 이량체의 몰 비는 일반적으로 약 1.0:4.7이다. 모노락테이트 염이 반응 혼합물로부터 우선적으로 침전되는 상기 단락에 기재된 공정에서 시판용 등급 락트산을 사용할 수 있었다.

실시예 7

락트산 염 제형 A의 X-선 분석

예비 결정성 연구

예비 XRPD (X-선 분말 회절) 분석은 Cu Kα 방사선을 사용한 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 X-선 분말 회절계에서 수행하였다. 기기에 미세 초점 X-선 튜브를 장착하였다. 튜브 전압량 및 전류량은 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하고, 수광 슬릿은 0.15 mm로 설정하였다. 회절된 방사선을 NaI 섬광 검출기에 의해 검출하였다. 2.5 내지 40℃에서 3°/분 (0.4초/0.02°스텝)으로의 세타-2 세타(theta-two theta)의 연속적 스캔을 사용하였다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 염은 고도의 결정성을 나타내고 뚜렷한 분말 X-선 회절을 갖는 것 으로 발견되었다.

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산 제형 A의 추가의 XRPD 특성

XRPD를 필립스 엑스퍼트(Philips X'Pert) 분말 회절계 (구리 Kα 방사선)를 사용하여 수행하였다. 0.4 또는 0.8 mm 깊이의 금속 샘플 홀더를 사용하였다 (TTK 유형). 조사되는 약물 물질의 높은 효능으로 인해, 샘플 홀더를 층류(laminar flow) 벤치에서 제조 후 얇은 캡톤(Kapton) 호일로 덮었다. CuKα1의 파장은 1.54060 Å였다. X-선 튜브를 40 kV의 전압량 및 40 mA의 전류량에서 전개시켰다. 0.02°의 스텝 사이즈 및 스텝 당 2.0 내지 2.4초의 계수 시간을 적용하였다. 샘플 홀더의 분말의 포장 밀도로 인해 기록된 강도는 가변적일 수 있으며, 캡톤 호일로부터의 작은 무정형 바탕은 결정화 실험으로부터 수득된 샘플로 제공될 수 있는 임의의 무정형 약물 물질과 구별하기가 어렵다.

제형 A의 XRPD 패턴은 도 1에 제시되었다. 비교적 두드러진 2-세타 피크는 약 5.7, 약 11.3, 약 12.4, 약 15.3, 약 15.9, 약 17.0, 약 19.1, 약 19.7, 약 20.5, 약 20.9, 약 22.8, 약 23.4, 약 23.7, 약 24.7, 약 25.0, 약 25.9, 약 26.9 및 약 31.2 도에서 관찰되었다.

실시예 8

제형 A의 흡습성

DVS 실험에서 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산의 제형 A의 조사는 약 80％ 미만의 RH에서 조사 된 제형 A가 흡습적이지 않음을 보여준다 (표 1 참조). 모든 DVS 측정은 시간 당 2.5％의 상대 습도 변화로 수행하였다. 그러나, 90％ 초과의 RH 조건에의 노출은 상당한 수분 흡수를 초래하며, 이는 적용된 측정 시간 동안 완전하게 되돌릴 수 없다. 추가로, 수분 흡수는 4500분에서 상대 습도가 95％에서 50％로 뒤로 스캐닝되는 경우에는 완전하지 않았다. DVS 측정 결과는 도 2 및 3에 나타냈다.

실시예 9

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 제제

도 2에 나타낸 통상적인 방법을 사용하여 캡슐제 제제를 제조하였다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염은 상기 기재된 바와 같이 제조하였고, 바람직하게는, 무수 결정 형태를 사용하여 본원에 기재된 제제 (제형 A)를 제조하였다. 제제 중에 사용되는 부형제로는 락토스 일수화물 (예를 들어, 포레모스트 웨이 프로덕츠(Foremost Whey Products) 및 디엠브이 코포레이션(DMV Corp.)으로부터의 패스트 플로(FAST FLO) #316), 미정질 셀룰로스 (예를 들어, FMC 코포레이션으로부터의 아비셀 101), 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 (예를 들어, 콜로르콘, 인코포레이티드(Colorcon, Inc.)로부터의 스타치(STARCH) 1500), 포비돈 (예를 들어, ISP 또는 베이스(Base)로부터의 것), 크로스포비돈 (예를 들어, ISP로부터의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL), 이산화규소 (예를 들어, 그레이스 데이비슨(Grace Davison) 또는 캐봇(Cabot)으로부터의 실로이드(SYLOID) 244FP) 및 마그네슘 스테아레이트 (예를 들어, 말린크로트(Mallinckrodt)로부터의 것)가 포함된다.

표 2에 제시된 중량％ 양의 성분들을 가지도록 12개의 캡슐제 제제 (조성물 1-12)를 제조하였다. 캡슐제는 각각 15 mg의 API (화학식 I의 화합물)를 가지도록 조정하였다. 3개의 추가 제제를 2 종류의 상이한 농도 (25 mg과 100 mg (조성물 13), 및 30 mg과 100 mg (조성물 14 및 15))의 약 1.5 kg의 양으로 제조하였다. 조성물의 제조에 사용되는 성분 및 양은 표 3 내지 5에 나타냈다.

요약하면, 마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분들 각각을 배합하고 예비혼합한 후에 분쇄하였다. 분쇄 및 블렌딩 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 블렌딩하였다. 첨가된 마그네슘 스테아레이트와의 블렌딩 후, 조성물을 캡슐화하여 25 mg, 30 mg 및 100 mg의 조성물을 제공하였다. 25 및 30 mg의 조성물 양에 대해, 크기 2의 스웨디시(Swedish) 주황색 불투명 캡슐제가 사용되었으며, 100 mg의 조성물에 대해서는, 크기 0의 회색 불투명 젤라틴 (CS, 캡슈겔) 또는 HPMC (퀄리-브이, 시노기) 캡슐제가 사용되었다. 상기 또는 유사한 절차를 사용하여, 표 2 내지 5에 제시된 크기 이외의 캡슐제를 제조할 수 있었다. 예를 들어, 상기 절차를 사용하여, 당업자에게 명백할 적절한 캡슐제 크기 및 조성물 중의 성분들의 양을 간단히 조정함으로써 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 및 500 mg의 캡슐제를 제조할 수 있었다.

표 2에 제시된 각 제제의 안정성은 40℃/75％ 실내 습도에서 제제를 저장하여 3개월에 걸쳐 평가하였다. 불순물 및 분해량은 상기 기간 동안 모든 제제에 대해 0.6％ 미만으로 발견되었고, 최고의 제제의 경우 0.4％ 미만이었다.

이러한 결과를 기초로 하여, 3개의 추가 제제 (조성물 13 내지 15)를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 각 조성물은 표 6 내지 15에 제시된 바와 같이 바람직한 안정성 및 용해도 특성을 갖는 것으로 발견되었다. 따라서, 각종 실시양태는 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함한다. 분해 생성물은 제제 중 어떤 것에서도 검출되지 않았다. 조성물 13 내지 15 각각은 용해도 특성이 탁월하였다. 예를 들어, 조성물 1의 80％가 10분 안에 용해되고, 조성물 2의 85％가 10분 안에 용해되고, 조성물 3의 85％가 20분 안에 용해되었다. 이들 모두는 85％가 45분 이내에 용해되어야 한다는 "식품 및 약물 투여"에 의해 부과된 표준 내에 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 14가 최상의 제제이다. 다른 실시양태에서, 조성물 13 또는 조성물 15가 최상의 제제이다.

공정 중 시험을 수행하여 모든 조성물에 대해 블렌드의 균일성, 블렌드의 입도 분포 (PSD) 및 벌크/탭 밀도를 측정하였다. 3 종류의 포장 구성을 사용하여 제조 후의 캡슐제를 저장하였다. 한 구성에서, 캡슐제는 레이온 코일 및 열 유도 씰이 없는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병 안에 저장되었다. 제2 구성에서, 캡슐제는 레이온 코일은 없으나 열 유도 씰이 있는 HDPE 병 안에 저장되었다. 제3 구성에서, 캡슐제는 AI-AI 블리스터 패키지에 저장되었다. 내용물의 균일성, 외관 및 용해도 특성에 대해 안정성 시험을 수행하였다. HPLC 분석을 또한 사용하여 캡슐제 제제의 안정성을 연구하였다.

용해도 안정성

제약 조성물 13, 14 및 15의 용해도 안정성은 50 rpm으로 USP 장치 II를 사용하여 인공 위액에서 측정하였다. 조성물은 100 mg, 및 25 또는 30 mg의 API 투여량으로 시험하였다. 각 조성물은 60분 후 인공 위액에서 완전히 용해되는 것으로 발견되었다. 안정성 연구의 결과를 표 10 내지 15에 나타냈다.

실시예 10

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온 제제의 분말 분석 연구

200 mg 농도로 API의 약물 로딩 연구를 수행하였다. 각각 70％, 60％, 50％ 및 60％의 하중으로의 조성물 16, 17, 18 및 19 (표 16 내지 19)로 분류된 제제를 폴리에틸렌 백 블렌딩 기법을 사용하여 제조하였다. API, 및 마그네슘 스테아레이트를 제외한 부형제를 3분 동안 PE 백에서 백 블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 30번 메쉬 핸드 스크린을 통해 통과시키고, 추가 백 블렌딩의 3분 동안 PE 백 안에 충전시켰다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 30번 메쉬 핸드 스크린을 통해 통과시키고, 블렌드에 첨가하고, 추가 3분 동안 또는 외관상 블렌드가 균일하게 보일 때까지 백 혼합하였다.

모든 조성물을 허용가능한 유동 특성에 대해 200 mg 농도로 평가하였다. 모든 유동 시험은 카르(Carr) 지수 측정에 의해 평가하였다. 카르 지수는 하기 식에 따라 계산되었다: (탭 밀도 - 벌크 밀도)/(탭 밀도). 표 20은 벌크 밀도, 탭 밀도, 카르 지수 및 안식각(angle of repose)을 비롯한 평가 결과를 나타냈다. 표 16 내지 19에 제시된 조성물 각각은 허용가능한 유동 특성을 갖는 것으로 발견되었다. 따라서, 각종 실시양태는 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함한다.

실시예 11

4-아미노-5- 플루오로 -3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 습윤 과립된 제제

하기 2개의 추가 단계와 함께 실시예 10의 일반적 방법과 유사한 방식으로 캡슐제 제제를 제조하였다: (1) 수성, 알코올성 또는 히드로알코올성 액체와 같은 과립화 액체의 존재 하에 제1 혼합을 수행하는 단계 및 (2) 건조시켜 과립화 액체를 제거하는 단계. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염은 상기 기재된 바와 같이 제조하였고, 바람직하게는, 무수 결정 형태를 사용하여 본원에 기재된 제제 (제형 A)를 제조하였다. 다양한 제제들은 약 15 g 정도로 제조하였고, 각 캡슐제는 약 15 mg의 API를 함유하는 것을 목표로 하였다. 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염 이외에, 희석제로서 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로스 및 부분적으로 예비젤라틴화된 전분을 첨가하고; 결합제로서 포비돈을 첨가하고; 붕해제로서 크로스포비돈을 첨가하고; 유동 보조제로서 이산화규소를 첨가하고; 습윤제로서 나트륨 라우릴 술페이트를 첨가하고; 용매 또는 과립화 액체로서 물 또는 0.5 N HCl을 첨가하였다.

절차는 다음과 같다: 나트륨 라우릴 술페이트 및 크로스포비돈 절반을 제외한 성분 모두를 배합하고, 예비혼합하였다 (650 rpm으로의 임펠러 및 2500 rpm으로의 초퍼로 2분). 나트륨 라우릴 술페이트가 존재하는 경우, 과립화 액체 중에 용해시켰다. 650의 임펠러 속도로 혼합하면서 (초퍼 정지), 과립화 액체를 상기 혼합물에 피펫으로 첨가하였다. 과립화 액체의 첨가가 완료된 후, 초퍼를 작동시키고 (2500 rpm), 혼합물을 추가 2분 동안 혼합하였다. 습윤 과립 혼합물을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 혼합물을 약 50℃의 오븐에서 건조시 감량이 1％ 미만일 때까지 건조시켰다. 과립을 다시 20 메쉬 스크린으로 계량하고, 10분 동안 잔여 크로스포비돈과 함께 추가로 블렌딩하였다.

조성물을 캡슐화하여 각 캡슐제 내에 15 mg의 API를 제공하였다. 사용되는 캡슐제는 캡슈겔로부터의 크기 #0의 백색 불투명 젤라틴 캡슐제, 또는 시노기로부터의 HPMC 캡슐제였다. 상기 또는 유사한 절차를 사용하여, 기재된 크기 이외의 캡슐제를 제조할 수 있었다. 예를 들어, 상기 절차를 사용하여, 당업자에게 명백할 적절한 캡슐제 크기 및 조성물 중의 성분들의 양을 간단히 조정함으로써 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 및 500 mg의 캡슐제를 제조할 수 있었다.

표 21은 상기 기재된 방법으로 제조된 습윤 제제의 12개의 조성물 (20 내지 31)을 나타낸다.

실시예 12

개에서 제제의 평가

4개의 제제를 개에서 평가하였다. 포함된 제제는 조성물 13, 조성물 14, 조성물 15 및 병 안에 담긴 분말 (PIB) 제제였다. 개에게 투여된 투여량은 주기 당 1 마리 당 화합물 100 mg이었다 (100 mg/개/기간). 연구에서 동물의 수는 4 마리의 수컷 개 및 4 마리의 암컷 개였다 (N = 4/성별). 4-원 무작위 교차 연구법을 평가에 사용하였다. 처치 사이에 1-주 장세척을 사용하였다. 정량의 하한 (LLOQ)은 약 1 ng/mL이었다. 각 조성물의 AUC (ng*시간/mL)를 평가하였으며, 100 내지 350 ng*시간/mL의 범위로 발견되었다. PIB 조성물은 150 내지 450 ng*시간/mL의 AUC를 야기하였다. 뚜렷한 성별 효과는 관찰되지 않았다. 처치 또는 주기 효과는 관찰되지 않았다. C_max에 대해서도 유사하게 관찰되었다. 이러한 연구는 조성물 각각, 특히 조성물 14가 제약 제제로서 바람직한 특성을 갖는다는 것을 보여준다.

상기 인용된 특허, 특허 출원서 및 잡지 기사 각각의 내용은 참고로 및 거기에 전체적으로 기술된 바와 같은 모든 목적을 위해 본원에 도입되어 있다.

본 발명은 예시를 위해 본원에 기술된 실시양태에 제한되지 않으며, 본원에 제시된 개시내용 및 하기 청구범위의 범위 내에 있는 것과 같은 이의 모든 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및

(i) 셀룰로스; (ii) 락토스 또는 전분, 또는 이들의 혼합물; (iii) 포비돈; (iv) 이산화규소 또는 활석; (v) 제약상 허용되는 윤활제; 및 (vi) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분

을 포함하는 제약 제제.

<화학식 I>
제1항에 있어서, 제약상 허용되는 윤활제가 C₁₆ _-22 지방산, C₁₆ _-22 지방산의 염, C_16-22 지방산 에스테르, C₁₆ _-22 지방산 에스테르의 염; 및 평균 분자량이 6,000 내지 10,000인 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 제제.
제1항에 있어서,

(i) 셀룰로스;

(ii) 이산화규소;

(iii) 스테아르산 또는 스테아르산의 염; 및

(iv) 크로스포비돈, 전분, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 락트산 염이 무수 결정 형태인 제약 제제.
제5항에 있어서, 무수 결정 형태가 제형 A인 제약 제제.
제1항에 있어서,

(i) 미정질 셀룰로스;

(ii) 이산화규소;

(iii) 마그네슘 스테아레이트; 및

(iv) 크로스포비돈, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 또는 락토스로부터 선 택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 50 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 제약 제제.
제8항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 제약 제제.
제8항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스가 미정질 셀룰로스인 제약 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 70 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
제12항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분 또는 락토스를 포함하는 제약 제제.
제14항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함하며, 전분이 부분적으로 예비젤라틴화된 전분인 제약 제제.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 25 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 4 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 0 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함하는 제약 제제.
제19항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염, 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스, 및 제제의 총 중량을 기준으로 15 중량％ 내지 30 중량％ 양의 전분을 포함하는 제약 제제.
제19항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염 및 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 25 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염; 및 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제제의 총 중량을 기준으로 0 중 량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스, 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트 및 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 락토스를 포함하는 제약 제제.
제22항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염 및 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
제22항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염 및 제제의 총 중량을 기준으로 5 중량％ 내지 40 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및 셀룰로스, 포비돈, 이산화규소, 활석 및 제약상 허용되는 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분; 및 락토스, 전분, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제약 제제.

<화학식 I>
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 킬레이트화제, 아스코르브산, 환원당, 또는 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐제 내에 함유된 제약 제제.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 내에 함유된 제약 제제.
제27항 또는 제28항에 있어서, 캡슐제 또는 정제 내 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물의 총 질량이 25 mg 내지 500 mg인 제약 제제.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 분해량이, 제제를 40℃ 및 75％ 실내 습도에서 3개월 동안 저장한 후 제제의 총 중량을 기준 으로 10 중량％ 미만인 제약 제제.
(a) (i) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및

(ii) 셀룰로스; 락토스 또는 전분, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 이산화규소 또는 활석; 제약상 허용되는 윤활제; 및 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택되는 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분

을 포함하는 제1 혼합물을 블렌딩하여 제1 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제약 제제의 제조 방법.

<화학식 I>
제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (i) 셀룰로스; (ii) 이산화규소; 및 (iii) 크로스포비돈, 전분 또는 락토스로부터 선택되는 성분과 블렌딩되는 방법.
제32항에 있어서, (b) 스테아르산 또는 스테아르산의 염, 또는 이들의 혼합 물을 제1 블렌딩 혼합물과 블렌딩하여 제2 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제33항에 있어서, (c) 제2 블렌딩 혼합물로부터 하나 이상의 캡슐제 또는 하나 이상의 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 성분들의 혼합물을 블렌딩하여,

(i) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물;

(ii) 셀룰로스; 전분; 락토스; 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분;

(iii) 크로스포비돈; 크로스카르멜로스 나트륨; 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분; 및

(iv) 수성 산; 알코올; 수성 알코올; 및 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 과립화 액체를 포함하는 제1 블렌딩 혼합물을 제공하는 단계;

(b) 과립화 액체를 제거하는 단계; 및

(c) 제1 블렌딩 혼합물을,

(i) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트;

(ii) 스테아르산 또는 스테아르산의 염; 및

(iii) 이산화규소 또는 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 성분과 블렌딩하여 제2 블렌딩 혼합물을 생성하는 단계

를 포함하는, 제약 제제의 제조 방법.

<화학식 I>
제35항에 있어서, (d) 제2 블렌딩 혼합물로부터 하나 이상의 캡슐제 또는 하나 이상의 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제34항 또는 제36항에 있어서, 캡슐제 또는 정제 내 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 총 질량이 25 mg 내지 500 mg인 방법.
제35항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)가 동시에 수행되는 방법.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 화학식 I 의 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 50 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 30 중량％ 내지 40 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 70 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 50 중량％ 양의 셀룰로스를 포함하고, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분 또는 락토스를 포함하는 것인 방법.
제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스가 미정질 셀룰로스인 방법.
제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 40 중량％ 양의 전분을 포함하며, 전분이 부분적으로 예비젤라틴화된 전분인 방법.
제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌 딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 50 중량％ 내지 80 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 55 중량％ 내지 75 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 60 중량％ 내지 70 중량％ 양의 상기 화합물의 락트산 염을 포함하는 것인 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.3 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소를 추가로 포함하는 것인 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌 딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 셀룰로스를 추가로 포함하는 것인 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 것인 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 6 중량％ 양의 크로스포비돈을 추가로 포함하는 것인 방법.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 블렌딩 혼합물이 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량％ 내지 2 중량％ 양의 이산화규소, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 45 중량％ 양의 셀룰로스, 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량％ 내지 2 중량％ 양의 마그네슘 스테아레이트, 및 제2 블렌딩 혼합물의 총 중량을 기준으로 2 중량％ 내지 4 중량％ 양의 크로스포비돈을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 포함하는 캡슐제 또는 정제를 2개 이상 포함하는 보관 용기를 포함하는 제약 포장 용기.
제58항에 있어서, 보관 용기가 고밀도 폴리에틸렌을 포함하는 것인 제약 포장 용기.
제59항에 있어서, 보관 용기가 면 또는 레이온 코일을 추가로 포함하는 것인 제약 포장 용기.
제59항에 있어서, 보관 용기가 열 유도 씰(seal)을 추가로 포함하는 것인 제약 포장 용기.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 포함하는 캡슐제 또는 정제를 하나 이상 포함하는 블리스터 패키지를 포함하는 제약 포장 용기.
제29항, 제34항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 당, 셀룰로스 중합체 및 폴리메타크릴레이트 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질로 코팅된 제약 제제.
제29항, 제34항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 추가로 젤라틴으로 코팅되거나 또는 젤라틴 시쓰(sheath) 내에 캡슐화된 제약 제제.
제63항 또는 제64항에 있어서, 코팅 물질이 제약상 허용되는 착색제를 추가로 함유하는 제약 제제.
제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질이 제약상 허용되는 불투명화제를 추가로 함유하는 제약 제제.
제31항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제가 (i) 하부 스프레이, 상부 스프레이 또는 접면 스프레이 장치가 장착된 유동층 과립기; (ii) 고전단 과립기; (iii) 저전단 과립기; (iv) 롤러 콤팩터; 및 (v) 정제 프레스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 장치를 사용하여 제조되는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 치료 및/또는 혈관신생의 억제 방법.
제68항에 있어서, 제제가 대상체의 혈장에서 약 20 내지 4000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 40 내지 8000 ng/mL의 C_max의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
제68항에 있어서, 제제가 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 10 내지 2,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 20 내지 4,000 ng/mL의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
제68항에 있어서, 제제가 대상체의 혈장에서 약 500 내지 60,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 대상체의 혈액에서 약 750 내지 120,000 ng*h/mL의 AUC의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물을 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
제68항에 있어서, 제제가 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 방법.
제68항에 있어서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이의 락트산 염 또는 호변이성질체의 락트산 염, 또는 이들의 혼합물의 양이 대상체의 체중 kg 당 0.25 내지 30 mg인 방법.
제68항에 있어서, 치료될 암이 전립선암, 직장결장암, 유방암, 다발골수종, 췌장암, 소세포암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수증식성 질환, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 만성 림프성 백혈병, 육종, 흑색종, 림프종, 갑상선암, 신경내분비암, 신세포암, 위암, 위장관 간질암, 신경아교종, 뇌암 또는 방광암으로부터 선택되는 것인 방법.
제68항에 있어서, 7일, 14일, 21일 또는 28일 동안 매일 제제를 투여한 다음 7일 또는 14일 동안에는 제제를 투여하지 않는 것을 포함하는 치료 주기의 일부로서 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제68항에 있어서, 치료 주기가 7일 동안 매일 일정량의 화합물을 투여한 다음 7일 동안에는 화합물을 투여하지 않는 것을 포함하는 것인 방법.
제75항 또는 제76항에 있어서, 치료 주기가 1회 이상 반복되는 것인 방법.