PT1313734E

PT1313734E - Derivados aza heterocíclicos e sua utilização terapêutica

Info

Publication number: PT1313734E
Application number: PT01973678T
Authority: PT
Inventors: Paul Renhowe; Tim Machajewski; Cynthia Shafer; Mary-Ellen Wernette-Hammond; Sabina Pecci
Original assignee: Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-30
Publication date: 2010-02-09
Also published as: ES2334641T3; US6759417B2; ATE448226T1; JP2004507543A; WO2002018383A3; EP1313734A2; JP4341949B2; JP2007217427A; AU2001293233A1; DE60140456D1; US7138409B2; US20020103230A1; WO2002018383A2; US7368459B2; US20040002518A1; US20050137188A1; EP1313734B1; US20070032528A1; US6756383B2

Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE: "DERIVADOS AZA HETEROCÍCLICOS E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se genericamente a compostos para tratar doenças caracterizadas pela presença de angiogénese, incluindo o cancro. Mais especificamente, a invenção descrita no presente documento refere-se a compostos para tratar doenças caracterizadas pela actividade dos receptores tirosina cinases do factor de crescimento do endotélio vascular. A presente invenção apresenta moléculas pequenas que funcionam como inibidores do receptor tirosina cinase do factor de crescimento do endotélio vascular, formulações farmacêuticas que contêm esses inibidores, compostos para utilização terapêutica e o uso desses compostos no fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro ou para inibir o crescimento tumoral.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os capilares chegam a praticamente todos os tecidos do corpo humano e fornecem oxigénio e nutrientes aos tecidos e removem também os resíduos produzidos. Em condições típicas, as células endoteliais que revestem os capilares não se dividem e, por conseguinte, os capilares não aumentam normalmente em número ou tamanho num ser humano adulto. Em determinadas condições normais, porém, como quando o tecido é danificado ou durante certas partes do ciclo menstrual, os capilares começam a proliferar rapidamente. Este processo de 1 formação de novos capilares a partir de vasos sanguíneos pré-existentes é conhecido como angiogénese ou neovascularização. Veja-se Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). A angiogénese durante a cicatrização das feridas é um exemplo de neovascularização patofisiológica durante a vida adulta. Durante a cicatrização de feridas, os capilares adicionais fornecem uma fonte de oxigénio e nutrientes, promovem a formação de tecido de granulação e auxiliam na remoção de resíduos. Após terminado o processo de cicatrização, os capilares normalmente regridem. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999). A angiogénese também desempenha um papel importante no crescimento das células cancerosas. Sabe-se que quando um ninho de células cancerosas atinge um determinado tamanho, aproximadamente 1 a 2 mm de diâmetro, as células cancerosas têm de desenvolver uma fonte de fornecimento de sangue para o tumor aumentar de tamanho, uma vez que o transporte por difusão não é suficiente para fornecer quantidades suficientes de oxigénio e nutrientes às células cancerosas. Por conseguinte, prevê-se que a inibição da angiogénese retarde ou pare o crescimento das células cancerosas.

Os receptores tirosina cinases (RTKs) são polipéptidos transmembranares que regulam o crescimento celular durante o desenvolvimento e a diferenciação e a remodelação e regeneração dos tecidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Sabe-se que existem ligandos polipeptídicos, denominados factores de crescimento ou citocinas, que activam os RTKs. A sinalização dos RTKs envolve a ligação do ligando e uma mudança na conformação ao nível do 2 domino externo do receptor que resulta na sua dimerização. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). A ligação do ligando ao RTK produz a transfosforilação do receptor em resíduos de tirosina específicos e a subsequente activação dos domínios catalíticos para a fosforilação dos substratos citoplasmáticos. Id.

Existem duas subfamílias de RTKs que são específicas do endotélio vascular. Estas incluem a subfamília do factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a subfamília do receptor Tie. Os RTKs de classe III incluem VEGFR-1, VEGFR-2, e VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, 0. et al., Câncer Res. 52, 746-748 (1992).

Os membros da subfamília VEGF foram descritos como apresentando a capacidade de induzir a permeabilidade vascular e a proliferação celular endotelial e foram ainda identificados como um importante indutor da angiogénese e vasculogénese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997) . Sabe-se que o VEGF se liga de forma específica aos RTKs incluindo VEGFR-1 e VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 7533-7537 (1993) . O VEGF estimula a migração e proliferação de células endoteliais e induz a angiogénese tanto in vitro como in vi vo. Connolly, D. et Qj 1—i C-i Biol Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et 3.1 . f J . Clin

Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989). 3

Uma vez que se sabe que a angiogénese é essencial para o crescimento do cancro e que é controlada por VEGF e VEGF-RTK (receptor tirosina cinase do factor de crescimento do endotélio vascular), têm sido realizados esforços consideráveis para desenvolver terapêuticas que funcionem como antagonistas de VEGF-RTK para, dessa forma, inibir ou retardar a angiogénese e interferir com a proliferação tumoral ou pará-la .

Existem estudos que descrevem uma grande variedade de compostos e composições quimicas com actividade contra um ou mais VEGF-RTKs. Os exemplos incluem derivados de quinolina tais como os descritos em WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (veja-se, p. ex., WO 01/55114), compostos antisense (veja-se, p. ex., WO 01/52904), peptidomiméticos (veja-se, p. ex., WO 01/52875), derivados de quinazolina (veja-se, p. ex., Patente U.S. 6 258 951) anticorpos monoclonais (veja-se, p. ex., EP 1 086 705 Al), várias 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas e 5,10,15-triaril-corróis (veja-se, p. ex., WO 00/27379), derivados heterocíclicos de ácidos alcanosulfónicos e alcano caboxilicos (veja-se, p. ex., DE19841985), derivados de oxindolilquinazolina (veja-se, p. ex., WO 99/10349), derivados de 1,4-diazaantracina (veja-se, p. ex., Patente U.S. 5 763 441), e derivados de cinolina (veja-se, p. ex., WO 97/34876), e vários compostos de indazol (veja-se p. ex., WO 01/02369).

Foram recentemente revelados, em WO 01/29025, vários compostos substituídos com indolilo e, em WO 01/28993, vários compostos de benzimidazolilo. Estes compostos conseguem, de acordo com esses estudos, inibir, modular e/ou regular a transdução do sinal das tirosina cinases, tanto as que funcionam como receptores como as que não são receptores. Alguns dos compostos revelados contêm um fragmento de quinolona ligado ao grupo indolilo ou benzimidazolilo. 4 A síntese de 4-hidroxi quinolona e de derivados de 4-hidroxi quinolina é revelada em várias referências. Por exemplo, Ukrainets et al. revelam a síntese de 3-(benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995);

Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets também revelou a síntese e a actividade anticonvulsiva e antitiroideia de outras 4-hidroxi quinolonas e de análogos tio tal como lH-2-oxo-3-(2-benzimidazolil)-4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993);

Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997). A sintese de vários derivados de quinolina é revelada em WO 97/48694. Estes compostos são descritos como sendo capazes de se ligarem a receptores hormonais nucleares e úteis na estimulação da proliferação dos osteoblastos e crescimento ósseo. Os compostos são igualmente descritos como sendo úteis no tratamento ou prevenção de doenças associadas a famílias de receptores hormonais nucleares.

Em WO 92/18483 são revelados vários derivados de quinolina nos quais o anel de benzeno da quinolina é substituído com um grupo de enxofre. Estes compostos são descritos como sendo úteis em formulações farmacêuticas e como medicamentos.

Foram descritos derivados de quinolona e coumarina como sendo úteis numa variedade de aplicações não relacionadas com a medicina nem com formulações farmacêuticas. As referências que descrevem a preparação de derivados de quinolona para utilização em composições fotopolimerizáveis ou para obtenção de propriedades luminescentes incluem: Patente U.S. 5 801 212 de Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; e DE 23 63 459. 5

Apesar de terem sido exploradas uma variedade de abordagens químicas para se obter terapêuticas antagonistas de VEGF-RTK, continua a haver uma necessidade de compostos que inibam a proliferação de capilares, o crescimento de tumores e/ou inibam os receptores tirosina cinases do factor de crescimento do endotélio vascular e de formulações farmacêuticas que contenham esses compostos. Esses compostos e formulações farmacêuticas são também necessários para administração em doentes que precisem deles.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção apresenta compostos, formulações farmacêuticas que incluem os compostos, os compostos para utilização terapêutica e a utilização dos compostos no fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro ou para inibir o crescimento tumoral. A presente invenção também apresenta compostos de estrutura I que são inibidores do receptor tirosina cinase do VEGF. A invenção também apresenta tautómeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautómeros que são inibidores do receptor tirosina cinase do VEGF. A estrutura I possui a seguinte fórmula:

em que: 6

I Y é seleccionado entre -OH, grupos -OR , -SH, grupos -SR , grupos -NR10Rn, -CN, grupos -C(=0)-R12, grupos aralquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos hetero- cicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; Z é 0, S, ou um grupo NR13; R1 e R2 ligam-se para formar um anel de 5 a 7 membros substituído ou não substituído que contém pelo menos um átomo de 0, N ou S; R3 e R13 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados entre H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilamino substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilamino 7 substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)amino substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)amino substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não substituídos, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo ou grupos -C (=0)-arilo; substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -0R14, grupos -NR15R16, grupos -C(=0)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=0)R19, grupos S(=0)2R2°, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não 8 substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R8 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH (arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C (=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclilo) ou grupos -C(=0)N(aril) (heterociclilo) ; R9 e R18 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos arilo substituídos ou não substituídos; R10 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos; R11 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos 9 (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N (alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R12 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N (arilo)2, grupos - N(alquil) (arilo), grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos -NH (heterociclilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos - N(alquil) (heterociclilo) ou grupos -N(aril) (heterociclilo); R14 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos 10 heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, grupos -C(=0)-heterociclilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo) , grupos -C (=0)N(alquilo) 2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil)(arilo), grupos -C(=0)NH-heterociclilo, grupos -C(=0)N-(heterociclilo)2, grupos - C(=0)N (alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R15 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos; R16 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos - C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH (arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C (=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, 11 grupos -C (=0)O-arilo, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos -C (=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo), grupos -C (=0)-N (heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R , R e R podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(hetero-ciclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N (aril)OH, grupos -N (alquil)0-alquilo, 12 grupos -N (aril)O-alquilo, grupos -N (alquil)O-arilo e grupos -N(aril)O-arilo. São apresentados compostos preferidos de estrutura I em que Y é seleccionado entre -OH, grupos -0R8, ou grupos -NR10Rn ou é, mais preferencialmente, um grupo -NR10Rn. São igualmente apresentados outros compostos preferidos de estrutura I em que Z é um grupo NR13 e o resto do composto é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos.

Ainda noutros compostos preferidos de estrutura I, R4 e R7 são hidrogénio, R6 e R7 são seleccionados entre hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e o resto do composto é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos. São ainda apresentados outros compostos que apresentam a fórmula da estrutura I em que R5 ou R6 é um grupo -0R14 e R14 é um grupo alquilo, arilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo e o resto da molécula é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos. São ainda apresentados mais compostos preferidos que apresentam a fórmula da estrutura I, em que R5 ou R6 é um grupo -OCH2 (CH2)q(heterociclilo) em que q é 0, 1, 2, 3 ou 4 e resto do composto é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos. São apresentados outros compostos preferidos de estrutura I em que R17 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2 ou heterociclos que contêm N, e os heterociclos que contêm N estão ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R17 por meio 13 de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N. A presente invenção também apresenta compostos de estrutura III que são inibidores do receptor tirosina cinase do VEGF. A invenção também apresenta tautómeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautómeros que são inibidores do receptor tirosina cinase do VEGF. A estrutura III possui a seguinte fórmula:

m em que: W1, W2, W3 e W4 são seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de W1, W2, W3 ou W4 é N; X1, X2, X3 e X4 são seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de X1, Xz, X4 ou X4 é N; Λ tj-2 Y é seleccionado entre H, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos >14 -SR11, grupos -NR12R1j, -CN, grupos -C(=0)-R1'1, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcelino substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos aralquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não 14 substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dihetero-ciclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R1, R2, R3, R4, R 5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, Cl, Br, F, 1—1 1 0 DO 1 CN, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16 R17, grupos -C(=0)R18, -SH, grupos -SR19, grupos -S(=0)R2°, grupos S(=0)2R19, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou 15 não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos, e R1 está ausente ou é H se W1 é N, R2 está ausente ou é H se W2 é N, R3 está ausente ou é H se w3 é N, R4 está ausente ou é H se W4 é N, R5 está ausente ou é H se X1 é N, R6 está ausente ou é H se X2 é N, R7 está ausente OU é H se X3 é N, e R8 está ausente ou é H se X4 é N; R9 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo ou grupos -C(=0)-arilo; R10 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos - C(=0)NH (arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2/ grupos -N(alquil) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos 16 -C(=0)NH(heterociclilo) , grupos -C (=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclilo) ou grupos -C(=0)N(aril) (heterociclilo); R10 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos arilo substituídos ou não substituídos; R12 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos; R13 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril)amino substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos C(=0)NH (alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C(=0) N (alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil) (arilo) , grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C (=0)-N(heterociclilo)2, 17 grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos - C(=0)N (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R14 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos -N(alquil) (heterociclilo) ou grupos -N(aril)(heterociclilo); R15 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -(C=0)-heterociclilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C (=0)NH (arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil)(arilo), grupos -C(=0)NH-heterociclilo, grupos -C(=0)N-(heterociclilo)2, grupos -C(=0) N (alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)N(aril) (heterociclilo) , grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dihetero-ciclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos 18 (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil ) (aril) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos hetero-cicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; R16 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos; R17 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, —C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(alquil) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C (=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH(heterociclilo), grupos -C (=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C (=0)-N(alquil) (hetero-ciclilo) , grupos -C(=0)N (aril) (heterociclilo), grupos hetero-ciclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dihetero-ciclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não 19 substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; e R18, R20, e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre Η, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N (alquil)OH, grupos -N (aril)OH, grupos -N (alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)0-alquilo, grupos -N (alquil)O-arilo e grupos -N (aril)O-arilo. São igualmente apresentados compostos preferidos de estrutura III em que um de W1, W2, W3 ou W4 é N. São igualmente apresentados compostos preferidos de estrutura III em que um de X1, X2, X3 ou X4 é N. São também apresentados compostos preferidos de estrutura III em que Y é seleccionado entre H, -OH, grupos -OR10, ou grupos -NR12R13 ou é, mais preferencialmente, um grupo -NR12R13. São ainda apresentados outros compostos de estrutura III em que R5 é Η, X4 é N, R6 e R7 são seleccionados entre H ou grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono, e o resto do composto é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos. São ainda apresentados outros compostos de estrutura III em que R6 ou R7 é um grupo -OR15 e R15 é um grupo alquilo, arilo, 20 heterociclilo ou heterociclilalquilo e o resto da molécula é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos. São ainda apresentados mais compostos preferidos de estrutura III, em que R6 ou R7 é um grupo -OCH2(CH2)q (heterociclilo), q é 0, 1, 2, 3 ou 4 e resto do composto é consistente com qualquer um dos compostos acima descritos. São apresentados outros compostos preferidos de estrutura III em que R18 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2 ou heterociclos que contêm N, e os heterociclos que contêm N estão ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R18 por meio de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N. São apresentadas formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção que incluem qualquer um dos compostos acima descritos em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Também são apresentados compostos da presente invenção para utilização terapêutica. É revelado no presente documento um método para tratar de um doente que necessite de um inibidor do receptor tirosina cinase do factor de crescimento do endotélio vascular que inclui a administração de uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção a um doente que dela necessite.

Também é apresentada a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro ou para inibir o crescimento tumoral. 21

Outros objectos, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos novos que actuam como antagonistas dos receptores tirosina cinases e, em particular, como inibidores da função do VEGF-RTK e do bFGF (factor básico de crescimento de fibroblastos). Os compostos aqui apresentados podem ser formulados em formulações farmacêuticas que são úteis no tratamento de doentes que necessitem de um inibidor do VEGF-RTK, e especialmente, em determinadas formas de realização, para proporcionar composições e medicamentos para reduzir a proliferação capilar e para o tratamento do cancro.

As seguintes siglas e definições são utilizadas neste pedido de patente: "VEGF" é uma sigla que significa factor de crescimento do endotélio vascular. "RTK" é uma sigla que significa receptor tirosina cinase. "VEGF-RTK" é uma sigla que significa receptor tirosina cinase do factor de crescimento do endotélio vascular. "Flt-1" é uma sigla que significa tirosina cinase-1 tipo fms, também conhecida como receptor-1 do factor de crescimento do endotélio vascular ou "VEGFR1". "KDR" é uma sigla que significa receptor tirosina cinase com domínio de inserção da cinase, também conhecido como receptor-2 do factor de crescimento do endotélio vascular ou "VEGFR2". "bFGF" é uma sigla que significa factor básico de crescimento dos fibroblastos. "bFGFR" é uma sigla que significa receptor do factor básico de crescimento dos fibroblastos. 22

De um modo geral, a referência a um determinado elemento tal como hidrogénio ou H inclui todos os isótopos desse elemento. Por exemplo, se um grupo R é definido no sentido de incluir hidrogénio ou H, também inclui deutério e tritio. A expressão "alquilo não substituído" refere-se a grupos alquilo que não contêm heteroátomos. Por conseguinte, a expressão inclui grupos alquilo de cadeia linear tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e afins. A expressão inclui igualmente isómeros de cadeia ramificada de grupos alquilo de cadeia linear, incluindo, mas sem que isso constitua uma limitação, os seguintes que são apresentados apenas a título exemplificativo: -CH(CH3)2, -CH (CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C (CH3) 3, -C (CH2CH3) 3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3) CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2 CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3), e outros. A expressão também inclui grupos alquilo cíclicos tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclo-octilo e os anéis substituídos com grupos alquilo de cadeia linear e ramificada conforme acima definido. A expressão também inclui grupos alquilo policíclicos tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, adamantilo e norbornilo e os anéis substituídos com grupos alquilo de cadeia linear e ramificada conforme acima definido. Por conseguinte, a expressão grupos alquilo não substituídos inclui grupos alquilo primários, grupos alquilo secundários e grupos alquilo terciários. Os grupos alquilo não substituídos podem estar ligados a um ou mais átomos de carbono, oxigénio, azoto e/ou enxofre no composto parental. Os grupos alquilo não substituídos preferidos incluem grupos alquilo de cadeia 23 linear e ramificada e grupos alquilo cíclicos com 1 a 20 átomos de carbono. Grupos alquilo não substituídos mais preferidos possuem de 1 a 10 átomos de carbono enquanto grupos ainda mais preferidos possuem 1 a 5 átomos de carbono. Grupos alquilo não substituídos mais preferidos incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada com 1 a 3 átomos de carbono e incluem metilo, etilo, propilo e -CH(CH3)2. A expressão "alquilo substituído" refere-se a grupos alquilo não substituídos conforme acima definido em que uma ou mais ligações a um ou mais átomos de carbono ou hidrogénio são substituídas por uma ligação a átomos que não são nem de carbono nem de hidrogénio tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, um átomo de halogéneo nos halogenetos tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigénio em grupos como os grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo e grupos sulfóxido; um átomo de azoto em grupos como as aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilosililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo e grupos triarilsililo; e outros heteroátomos numa variedade de outros grupos. Grupos alquilo substituídos também incluem grupos em que uma ou mais ligações a um ou mais átomos de carbono ou hidrogénio são substituídas por uma ligação a um heteroátomo como o oxigénio em grupos carbonilo, carboxilo e éster; azoto em grupos como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilos. Grupos alquilo substituídos incluem, entre outros, grupos alquilo em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogénio são substituídas por uma ou mais ligações a átomos de flúor. Um exemplo de um grupo alquilo substituído é o grupo trifluorometilo e outros 24 grupos alquilo que contêm o grupo trifluorometilo. Outros grupos alquilo incluem aqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogénio são substituídas por uma ligação a um átomo de oxigénio resultando num grupo alquilo substituído que contêm um grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi ou heterocicliloxi. Outros grupos alquilo substituídos incluem ainda grupos alquilo que possuem um grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina,(aril) (heterociclil)amina ou diheterociclilamina. A expressão "arilo não substituído" refere-se a grupos arilo que não contêm heteroátomos. Por conseguinte, a expressão inclui, mas sem que isso constitua uma limitação, grupos como, por exemplo, fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo. Apesar de a expressão "arilo não substituído" incluir grupos que contêm anéis condensados tais como o naftaleno, não inclui grupos arilo que possuem outros grupos tais como grupos alquilo ou halo ligados a um dos membros do anel, uma vez que grupos arilo como o tolilo são considerados aqui como grupos arilo substituídos conforme abaixo descrito. Um grupo arilo não substituído preferido é o fenilo. Os grupos arilo não substituídos podem, porém, estar ligados a um ou mais átomos de carbono, oxigénio, azoto e/ou enxofre no composto parental. A expressão "grupo arilo substituído" possui o mesmo significado em relação aos grupos arilo não substituídos que a expressão "grupos alquilo substituídos" possuía em relação a "grupos alquilo não substituídos". Porém, um grupo arilo substituído também inclui grupos arilo em que um dos carbonos aromáticos se encontra ligado a um dos átomos que não são nem carbono nem hidrogénio acima descritos e também inclui grupos arilo em que um ou mais carbonos aromáticos do grupo arilo se encontra ligado a um grupo alquilo substituído e/ou não 25 substituído. Por conseguinte, a expressão "arilo substituído" inclui, mas sem que isso constitua uma limitação, tolilo e hidroxifenilo entre outros. A expressão "alcenilo não substituído" refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada e cíclicos tais como os descritos para os grupos alquilo não substituídos de acordo com o acima definido, excepto de que existe pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbonos. Os exemplos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, vinilo, -CH=C(H) (CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C (CH3) =C (H) (CH3) , -C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexa-dienilo, butadienilo, pentadienilo e hexadienilo, entre outros. A expressão "alcenilo substituído" possui o mesmo significado em relação aos grupos alcenilo não substituídos do que a expressão "grupos alquilo substituídos" possuía em relação a "grupos alquilo não substituídos". Um grupo alcenilo substituído inclui grupos alcenilo em que um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio se encontra ligado a um carbono ligado por meio de uma ligação dupla a outro carbono e os grupos em que um dos átomos que não são nem carbono nem hidrogénio se encontra ligado a um carbono que não está envolvido numa ligação dupla com outro carbono. A expressão "alcinilo não substituído" refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada tais como os descritos para os grupos alquilo não substituídos de acordo com o acima definido, excepto de que existe pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbonos. Exemplos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação -C=C(H), -C=C(CH3), -C^c (CH2CH3) , -C (H2) C=C (H) , -C (H) 2C=C (CH3) e -c (H) 2C=C (CH2CH3) , entre outros. A expressão "alcinilo substituído" possui o mesmo significado em relação aos grupos alcinilo não substituídos do que a expressão "grupos alquilo substituídos" possuía em 26 relação a "grupos alquilo não substituídos". Um grupo alcinilo substituído inclui grupos alcinilo em que um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio se encontra ligado a um carbono ligado por meio de uma ligação tripla a outro carbono e os grupos em que um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio se encontra ligado a um carbono que não está envolvido numa ligação tripla com outro carbono. A expressão "aralquilo não substituído" refere-se a grupos alquilo não substituídos conforme acima definido em que uma ligação a um hidrogénio ou carbono do grupo alquilo não substituído é substituída por uma ligação a um grupo arilo conforme acima definido. Por exemplo, metilo (-CH3) é um grupo alquilo não substituído. Se um átomo de hidrogénio do grupo metilo for substituído por uma ligação a um grupo fenilo, de forma a que 0 átomo de carbono do metilo se liga a um carbono do benzeno, então o composto é um grupo aralalquilo não substituído (i.e. um grupo benzilo) . Por conseguinte, a expressão inclui, mas sem que isso constitua uma limitação, grupos como o benzilo, difenilmetilo e 1-feniletilo (-CH (CgH5) (CH3) ) , entre outros. A expressão "aralquilo substituído" possui o mesmo significado em relação aos grupos aralquilo não substituídos do que a expressão "grupos arilo substituídos" possuía em relação a "grupos arilo não substituídos". Porém, um grupo aralquilo substituído também inclui grupos em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio da porção alquilo é substituída por uma ligação a um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio. Exemplos de grupos aralquilo substituídos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, -CH2C(=0) (06¾) e -CH2 (2-metilfenilo), entre outros. A expressão "heterociclilo não substituído" refere-se a compostos que possuem anéis aromáticos e não aromáticos incluindo compostos com anéis monocíclicos, bicíclicos e 27 policíclicos tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, quinuclidilo, contendo 3 ou mais membros do anel dos quais um ou mais é um heteroátomo tal como, mas sem que isso constitua uma limitação, N, 0 e S. Embora a expressão "heterociclilo não substituído" inclua anéis heterocíclicos condensados tais como benzimidazolilo, não inclui grupos heterociclilo que possuem outros grupos tais como grupos alquilo ou halo ligados a um dos membros do anel, uma vez que compostos como 2-metilbenzimidazolilo são considerados grupos heterociclilo substituídos. Exemplos de grupos heterociclilo incluem, mas sem que isso constitua uma limitação: anéis insaturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 4 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (p. ex. 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (p.ex. lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 4 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contêm 1 a 4 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotria-zolilo; anéis insaturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p. ex. 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, morfolinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que 28 contêm 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (p. ex. 2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anéis insaturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (p. ex. 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, tiazolodinilo; anéis saturados e insaturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 2 átomos de enxofre tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetra-hidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anéis heterociclicos condensados insaturados que contêm 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (p. ex. 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (p. ex. 2H-3,4- dihidrobenzotiazinilo, etc.), anéis insaturados com 3 a 8 membros que contêm átomos de oxigénio tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, furilo; anéis heterociclicos condensados insaturados que contêm 1 a 2 átomos de oxigénio tais como benzodioxolilo (p. ex. 1,3-benzodioxoilo, etc.); anéis insaturados com 3 a 8 membros que contêm uma átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, dihidrooxatiinilo; anéis saturados com 3 a 8 membros que contêm 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre tais como 1,4-oxatiano; anéis condensados insaturados que contêm 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzotienilo, benzoditiinilo; e anéis heterociclicos condensados insaturados que contêm um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de oxigénio tais como benzoxatiinilo. Um grupo heterociclilo também inclui os acima 29 descritos em que um ou mais átomos de S no anel se encontram ligados por meio de uma ligação dupla a um ou dois átomos de oxigénio (sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, os grupos heterociclilo incluem tetrahidrotiofeneo, óxido de tetrahidrotiofeno e 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Grupos heterociclilo preferidos contêm anéis com 5 ou 6 membros. Os grupos heterociclilo mais preferidos incluem morfolino, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolino, pirrolo, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, tiazol, isoxazol, furano e tetrahidrofurano. A expressão "heterociclilo substituído" refere-se a um grupo heterociclilo não substituído conforme acima definido em que um dos membros do anel se encontra ligado a um átomo que não é de hidrogénio tal como acima descrito em relação aos grupos alquilo substituídos e aos grupos arilo substituídos. Exemplos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, 2-metilbenzimidazolilo, 5-metilbenzimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, 1-metil piperazinilo e 2-cloropiridilo, entre outros. A expressão "heterociclilalquilo não substituído" refere--se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um hidrogénio ou carbono do grupo alquilo não substituído é substituída por uma ligação a um grupo heterociclilo conforme acima definido. Por exemplo, metilo (-CH3) é um grupo alquilo não substituído. Se um átomo de hidrogénio do grupo metilo é substituído por ligação a um grupo heterociclilo, tal como quando o carbono do metilo está ligado ao carbono 2 da piridina (um dos carbonos ligado ao N da piridina) ou aos carbonos 3 ou 4 da piridina, então o composto é um grupo heterociclilalquilo não substituído. A expressão "heterociclilalquilo substituído" possui o mesmo significado em relação aos grupos heterociclilalquilo 30 não substituídos do que a expressão "grupos aralquilo substituídos" possuía em relação a "grupos aralquilo não substituídos". Porém, um grupo heterociclilalquilo substituído também inclui grupos em que um átomo que não o hidrogénio se encontra ligado a um heteroátomo no grupo heterociclilo do grupo heterociclilalquilo tal como, mas sem que isso constitua uma limitação, um átomo de azoto no anel de piperidina de um grupo piperidinilalquilo. A expressão "alquilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de azoto que se encontra ligado a um átomo de hidrogénio e a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido. Por exemplo, metilo (-CH3) é um grupo alquilo não substituído. Se um átomo de hidrogénio do grupo metilo for substituído por uma ligação a um átomo de azoto que se encontra ligado a um átomo de hidrogénio e um grupo etilo, então o composto resultante é -CH2-N(H) (CH2CH3) que é um grupo alquilaminoalquilo não substituído. A expressão "alquilaminoalquilo substituído" refere-se a um alquilaminoalquilo não substituído conforme acima definido excepto que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogénio em um ou ambos os grupos alquilo é substituída por uma ligação a um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio conforme acima descrito em relação aos grupos alquilo substituídos, excepto que a ligação ao átomo de azoto em todos os grupos alquilaminoalquilo não é suficiente por si só para que todos os grupos alquilaminoalquilo sejam considerados substituídos. Porém, os grupos alquilaminoalquilo substituídos não incluem grupos em que o hidrogénio ligado ao átomo de azoto é substituído por um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio. 31 A expressão "dialquilaminoalquilo não substituído" refere-se a um qrupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de azoto que se encontra ligado a dois outros grupos alquilo não substituídos, conforme acima definido, semelhantes ou diferentes. A expressão "dialquiloaminoalquilo substituído" refere-se a um grupo dialquiloaminoalquilo não substituído conforme acima definido em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogénio em um ou mais dos grupos alquilo é substituída por uma ligação a um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio conforme descrito em relação aos grupos alquilo substituídos. A ligação ao átomo de azoto em todos os grupos dialquilaminoalquilo não é suficiente por si só para que todos os grupos dialquilaminoalquilo sejam considerados substituídos. A expressão "heterocicliloxialquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio que se encontra ligado a um grupo heterociclilo não substituído conforme acima definido. A expressão "heterocicliloxialquilo substituído" refere-se a um grupo heterocicliloxialquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um átomo de carbono ou hidrogénio do grupo alquilo do grupo heterocicliloxialquilo é substituída por uma ligação a um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio conforme acima descrito em relação aos grupos alquilo substituídos ou em que o grupo heterociclilo do grupo heterocicliloxialquilo é um grupo heterociclilo substituído conforme acima definido. A expressão "arilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em 32 que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de azoto que se encontra ligado a pelo menos um grupo arilo não substituído conforme acima definido. A expressão "arilaminoalquilo substituído" refere-se a um grupo arilaminoalquilo não substituído conforme acima definido em que o grupo alquilo do grupo arilaminoalquilo é um grupo alquilo substituído conforme acima definido ou o grupo arilo do grupo arilaminoalquilo é um grupo arilo substituído excepto que as ligações ao átomo de azoto em todos os grupos arilaminoalquilo não são por si só suficientes para que todos os grupos arilaminoalquilo sejam considerados substituídos. Porém, os grupos arilaminoalquilo substituídos não incluem grupos em que o hidrogénio ligado ao átomo de azoto do grupo é substituído por um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio. A expressão "heterociclilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de azoto que se encontra ligado a pelo menos um grupo heterociclilo não substituído conforme acima definido. A expressão "heterociclilaminoalquilo substituído" refere-se a grupos heterociclilaminoalquilo não substituídos conforme acima definido em que o grupo heterociclilo é um grupo heterociclilo substituído conforme acima definido e/ou o grupo alquilo é um grupo alquilo substituído conforme acima definido. As ligações ao átomo de azoto em todos os grupos heterociclilaminoalquilo não são suficientes por si só para que todos os grupos heterociclilaminoalquilo sejam considerados substituídos. Porém, os grupos heterociclilaminoalquilo substituídos não incluem grupos em que o hidrogénio ligado ao átomo de azoto do grupo é substituído por um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio. 33 A expressão "alquilaminoalcoxi não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio que se encontra ligado ao composto parental e em que uma outra ligação a um carbono ou hidrogénio do grupo alquilo não substituído é ligada a um átomo de azoto que se encontra ligado a um átomo de hidrogénio e a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido. A expressão "alquilaminoalcoxi substituído" refere-se a um grupo alquilaminoalcoxi não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um átomo de carbono ou hidrogénio do grupo alquilo ligado ao átomo de oxigénio que se encontra ligado ao composto parental é substituída por uma ou mais ligações a átomos que não são nem carbono nem hidrogénio conforme acima descrito em relação a grupos alquilo substituídos e/ou se o hidrogénio ligado ao grupo amino se encontra ligado a um átomo que não é carbono nem hidrogénio e/ou se o grupo alquilo ligado ao azoto da amina se encontra ligado a um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio conforme acima descrito em relação aos grupos alquilo substituídos. A presença do grupo funcional amina e alcoxi em todos os grupos alquilaminoalcoxi não é por si só suficiente para que tais grupos alquilaminoalcoxi sejam considerados grupos alquilaminoalcoxi substituídos. A expressão "dialquilaminoalcoxi não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio que se encontra ligado ao composto parental e em que uma outra ligação a um carbono ou hidrogénio do grupo alquilo não substituído é ligada a um átomo de azoto que se encontra ligado a dois outros grupos alquilo não substituídos, conforme acima definido, semelhantes ou diferentes. 34 A expressão "dialquilaminoalcoxi substituído" refere-se a um grupo dialquilaminoalcoxi não substituído conforme acima definido em que uma ligação a um átomo de carbono ou hidrogénio do grupo alquilo ligado ao átomo de oxigénio que se encontra ligado ao composto parental é substituída por uma ou mais ligações a átomos que não são nem carbono nem hidrogénio conforme acima descrito em relação a grupos alquilo substituídos e/ou se um ou mais dos grupos alquilo ligados ao azoto da amina se encontra ligado a um átomo que não é nem carbono nem hidrogénio conforme acima descrito em relação aos grupos alquilo substituídos. A presença do grupo funcional amina e alcoxi em todos os grupos dialquilaminoalcoxi não é por si só suficiente para que todos os grupos dialquilaminoalcoxi sejam considerados como grupo dialquilaminoalcoxi substituídos. A expressão "heterocicliloxi não substituído" refere-se a um grupo hidroxilo (-0H) em que a ligação ao átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo do anel de um grupo que, se não fosse isso, seria um grupo heterociclilo não substituído conforme acima definido. A expressão "heterocicliloxi substituído" refere-se a um grupo hidroxilo (-0H) em que a ligação ao átomo de hidrogénio é substituída por uma ligação a um átomo do anel de um grupo, que senão fosse isso, seria um grupo heterociclilo substituído conforme acima definido. 0 termo "protegido" em relação aos grupos hidroxilo, grupos amina e grupos sulfidrilo refere-se a formas destes grupos funcionais que se encontram protegidas de uma reacção indesejável por meio de um grupo protector conhecido dos especialistas na área tais como os descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (3o Edição, 1999) que podem ser adicionados ou removidos utilizando-se os 35 procedimentos aí descritos. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, éteres de sililo tais como os obtidos por meio da reacção de um grupo hidroxilo com um reagente tal como, mas sem que isso constitua uma limitação, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilcloro-silano; éteres etílicos e metílicos substituídos tais como, mas sem que isso constitua uma limitação éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoxi-metílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidro-piranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter benzílico; ésteres tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, formato de benzoílo, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoroacetato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, amidas tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; imidas, tais como ftalimida e ditiosuccinimida; e outras. Exemplos de grupos sulfidrilo protegidos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, tioéteres tais como tioéter S-benzílico e tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo substituído tais como hemitioacetais, ditioacetais e aminotioacetais; e outros.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, um ácido inorgânico, ácido orgânico ou um aminoácido acídico ou básico. Como sais de bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, metais alcalinos tais como sódio ou potássio; metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amónia. Como sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Como sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido clorídrido, ácido borínico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e 36 ácido fosfórico. Como sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico e ácido p-toluenosulfónico. Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos acídicos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.

Descobriu-se os compostos de estrutura I, tautómeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautómeros inibem VEGF-RTK. A estrutura I possui a seguinte fórmula:

I

Nos compostos de estrutura I, Y é seleccionado entre -OH, grupos -0R8, -SH, grupos -SR9, grupos -NR10R11, -CN, grupos -C(=0)-R12, grupos aralquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) 37 (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. Em compostos de estrutura I mais preferidos, Y é -OH, um qrupo -0R ou um grupo -NR R . Mais preferencialmente, Y e um grupo -NR10R11, em que, um de R10 ou R11 é H ou em que R10 e R11 são ambos H.

Ainda noutros compostos de estrutura I, Y é seleccionado entre -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N (CH2CH3)2, grupos -NH (arilo), grupos -N (arilo) 2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N (CH3) NH (CH3) , grupos -NH (CH2) mNH2, grupos -NH (CH2)itiNH (alquilo), grupos -NH (CH2)mN (alquilo) 2, grupos -N(alquil) (CH2)mNH2, grupos -N (alquil) (CH2)mNH (alquilo) , grupos -N (alquil) (CH2) mN (alquilo) 2, grupos -NH (CH2) n (heterociclilo), grupos -N(alquil) [(CH2) n (heterociclilo)], grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH (CH2)mOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2, -NH(2- aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH3, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo) , especialmente -NH (quinuclid-3-ilo) , e grupos em que R10 e R11 se ligam para formar um anel saturado de 5 a 6 membros substituído ou não substituído que contém N, em que m é 2, 3 ou 4 e n é 0, 1, 2 ou 3. Compostos ainda mais preferidos deste tipo, são os compostos em que Y é -NH (5-benzimidazolilo) , -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -NH(CH2) 20H, -NH(CH2) (4-imidazolilo), -NH(CH2) (3-imidazolilo), -NH(CH2) (4-piridilo),-NH(CH2) (2-piridilo),-NH (CH2) (3-piridilo), -NH(CH2) (2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH2) (4-piperidinilo), -NH(CH2) (3-piperidinilo), -NH (CH2) 2[2-(N-metil-pirrolidinilo)] , -NH(CH2) 2 (2-pirrolidinilo), -NH(CH2) [2-(N-metilpirrolidinilo)] , 38 -NH(CH2) (2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) ou -NH(3-pirrolidinilo). Z é 0, S ou um grupo NR13 nos compostos de estrutura I. Preferencialmente, Z é um grupo NR13 e, ainda mais preferencialmente, R13 é H.

Nos compostos de estrutura I, R1 e R2 ligam-se para formar um anel de 5 a 7 membros substituído ou não substituído que contém pelo menos um átomo de 0, N ou S. Em algumas formas de realização, R1 e R2 ligam-se entre si para formar um anel com 5 a 6 membros substituído ou não substituído que inclui um átomo de N, um átomo de 0 ou um átomo de S. Noutras formas de realização, R1 e R2 ligam-se entre si para formar um anel com 5 ou 6 membros que inclui dois heteroátomos seleccionados entre 0, N ou S. Um exemplo de uma forma de realização em que R1 e R2 se ligam entre si para formar um anel com 5 membros que inclui dois átomos de N são os compostos de IA abaixo descritos. Outro exemplo de uma forma de realização em que R1 e R2 se ligam entre si para formar um anel com 5 membros que inclui dois átomos de N são os compostos de fórmula IB abaixo descritos. Outro exemplo de uma forma de realização em que R1 e R2 se ligam entre si para formar um anel com 5 membros que inclui um átomo de S são os compostos de fórmula IC abaixo descritos. Exemplos de formas de realização em que R1 e R2 se ligam entre si para formar um anel com 6 membros que contém um ou mais átomos de N são compostos de fórmula II abaixo descritos. R3 e R13 podem ser iguais ou diferentes nos compostos de estrutura I e podem ser H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não 39 substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilamino substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil)amino substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)amino substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não substituídos, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, ou grupos -C(=0)-arilo. Em compostos mais preferidos de estrutura I, R3 é R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes nos compostos de estrutura I e são seleccionados de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -0R14, grupos -NR15R16, grupos -C(=0)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=0)R19, grupos S(=0)2R2°, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, 40 grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R4 e R5 podem ligar-se para formar um anel heterocíclico ou carbocíclico com 5 a 7 membros substituído ou não substituído. R5 e R6 podem, do mesmo modo, ligar-se para formar um anel heterocíclico ou carbocíclico com 5 a 7 membros substituído ou não substituído. Por fim, R6 e R7 também podem ligar-se para formar um anel heterocíclico ou carbocíclico com 5 a 7 membros substituído ou não substituído.

Num grupo de compostos preferidos de estrutura I, R4, R5, R6 e R7 são todos H. Noutros compostos de estrutura I mais preferidos, R5, R6 ou tanto R5 como R6 são grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono. Ainda noutros compostos preferidos com a fórmula da estrutura I, R5 ou R6 é um grupo -0R14 e R14 é um grupo alquilo, arilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo. Ainda em mais compostos preferidos de estrutura I, R5 ou R6 é um grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) em que q é 0, 1, 2, 3, ou 4. Mais preferencialmente, o grupo heterociclilo do grupo -OCH2 (CH2) q(heterociclilo) é um heterociclo seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não 41 substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, tiofeno substituído ou não substituído, tetrahidrofurano substituído ou não substituído, tetrahidrotiofeno substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído.

Ainda noutros compostos preferidos de estrutura I, pelo menos um de R4, R5, R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído, mais especificamente um grupo heterociclilo substituído ou não substituído contendo pelo menos um átomo de 0 ou de N, e, mais particularmente, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado entre morfolino, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrolo, tiomorfolino, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano e piridina.

Em grupos que incluem grupos heterociclilo, o heterociclo pode estar ligado de diferentes formas. Por exemplo no grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) , o grupo heterociclilo pode estar ligado a um carbono do metileno do grupo -OCH2(CH2)q do grupo -OCH2 (CH2)q(heterociclilo) por meio de vários membros do anel. A título de um exemplo não limitativo, em que q é 1 e o grupo heterociclilo é tetrahidrofurano, o grupo pode ser representado pela fórmula -OCH2CH2-(tetrahidrofuranilo) que corresponde às duas seguintes estruturas: 42

em que a estrutura IV representa o grupo que pode ser referido como o grupo -OCH2CH2 (2-tetrahidrofuranilo) e a estrutura V representa o grupo que pode ser referido como o grupo -OCH2CH2 (3-tetrahidrofuranilo). Quando o grupo hetero-ciclilo é um heterociclo que contém N, tal como, mas sem que isso constitua uma limitação, piperidina, piperazina, morfolino ou pirrolidina, o heterociclo pode estar ligado ao carbono do metileno por meio de um átomo de carbono do anel ou por meio de um átomo de azoto no anel do heterociclo que contém N. Ambas as alternativas são preferidas. Quando o grupo heterociclilo é uma piperidina e q é 2 para um grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo), são possíveis e preferidas as seguintes estruturas:

VIÍI IX A estrutura VI é um exemplo de um grupo -0(CH2) 3(N-piperidinilo) ou -0(CH2) 3 (1-piperidinilo) A estrutura VII é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 3 (2-piperidinilo) . A estrutura VIII é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 3 (3-piperidinilo) . A estrutura IX é um exemplo de 43 um grupo -0(CH2) 3 (4-piperidinilo). Quando o grupo heterociclilo é uma piperazina e q é 1 para um grupo -OCH2(CH2)q (heterociclilo), são possíveis e preferidas as seguintes estruturas:

X

XI A estrutura X é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(2-piperazinilo) e a estrutura XI é um exemplo de um grupo -0(CH2) 2 (1-piperazinilo) ou -0(CH2) 2 (N-piperazinilo) . Quando o grupo heterociclilo é um morfolino e q é 1 para um grupo -0CH2 (CH2) q- (heterociclilo) , são possíveis e preferidas as seguintes estruturas:

A estrutura XII é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 2 (3-morfolinilo) , a estrutura XIII é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 2 (4-morfolinilo) ou -0(CH2) 2 (N-morfolinilo) e a estrutura XIV é um exemplo de um grupo -0(CH2) 2 (2-morfolinilo) . Observa-se que quando o grupo é uma pirrolidina e q é 1, as estruturas disponíveis incluem -0(CH2) 2 (1-pirrolidinilo) ou -0(CH2) 2 (N-pirrolidinilo) , -0(CH2) 2 (2-pirrolidinilo) e -0(CH2) 2 (3-pirrolidinilo) . 44

Nos compostos de estrutura I, R8 pode ser um grupo alquilo substituído ou não substituído, um arilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído, um heterociclilalquilo substituído ou não substituído, -C(=0)H, um grupo -C (=0)-alquilo, um grupo -C(=0)-arilo, um grupo -C(=0)0-alquilo, um grupo -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, um grupo -C(=0)NH(alquilo), um grupo -C(=0)NH (arilo), um grupo -C(=0)N(alquilo)2, um grupo -C(=0)N(arilo)2, um grupo -C(=0)N(alquil) (arilo), -NH2, um grupo -NH (alquilo), um -NH (arilo), um grupo -N(alquilo)2, um grupo -N (alquil) (arilo), um grupo -N (arilo)2, um grupo -C (=0)NH(heterociclilo), um grupo -C (=0)N (heterociclilo)2, um grupo -C(=0)N(alquil) (heterociclilo) ou um grupo -C (=0)N (aril) (heterociclilo). R9 e R18 podem ser iguais ou diferentes nos compostos de estrutura I e são seleccionados de forma independente entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos ou grupos arilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos de estrutura I, R10 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, e R11 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não 45 substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), -C(=0) grupos -N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil)(arilo), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C (=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R10 e R11 podem ligar-se para formar um anel que contêm N e possui 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído.

Nos compostos de estrutura I, R12 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos -N(alquil) (heterociclilo), ou grupos -N(aril) (heterociclilo).

Na estrutura I, R14 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não 46 substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, grupos -C (=0)-heterociclilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo) , grupos -C(=0)N(alquilo) 2, grupos -C (=0)N(arilo) 2, grupos -C (=0)N(alquil) (arilo), grupos -C (=0)NH-heterociclilo, -grupos -C(=0)N-(heterociclilo) 2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclilo), grupos -C (=0)N(aril) (heterociclilo), grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dihetero-ciclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substi-tuídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos de estrutura I, R15 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos. R16 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, 47 grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C (=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo), grupos -C (=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R15 e R16 podem ligar-se para formar um anel que contêm N e possui 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. R17, R19, e R20 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre Η, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não 48 substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N (aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)0-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo, e grupos -N(aril)O-arilo.

Em alguns compostos preferidos de estrutura I, R17 é seleccionado entre grupos alquilo não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -NH(arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N (heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2, ou heterociclos que contêm N, e os heterociclos que contêm N encontram-se ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R17 por meio de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N. Ainda em compostos mais preferidos em que R17 é um heterociclo que contêm N, o heterociclo que contêm N do grupo R17 é seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído. 49

Noutros compostos preferidos de estrutura I, R14 ou R 16 é seleccionado entre grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos , grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos , grupos arilaminoalquilo ; substituídos ou não substituídos , grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos , grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilarilaminoalquilo, ou grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, incluindo: grupos -CH2 (CH2) PNH2, grupos -CH2 (CH2)PNH (alquilo) , grupos -CH2 (CH2) pNH (arilo) , grupos -CH2 (CH2) PN (alquilo) 2, grupos -CH2 (CH2) pN (arilo) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (alquil) (arilo) ou grupos -CH2 (CH2) p (heterociclilo) , em que p é um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e o grupo heterociclilo do grupo -CH2 (CH2) p (heterociclilo) é um heterociclo que contém N seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído, ou benzotiazol substituído ou não substituído. São apresentados outros compostos de estrutura I que também possuem a estrutura IA. Esses são compostos em que R1 e 50 R2 da estrutura I se ligam entre si para formar um anel de 5 membros que contém dois átomos de N.

Nos compostos de estrutura IA, R21 é seleccionado entre H ou grupos alquilo substituídos ou não substituídos; R22 pode ser igual ou diferente de R4, R5, R6, R7 e é seleccionado de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, grupos -0R14, grupos -NR15R16, grupos -C(=0)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=0)R19, grupos S(=0)2R2°, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não 51 substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; e R3 até R21 possuem os valores acima descritos para os compostos de estrutura I.

Outros compostos de estrutura IA são aqueles em que Z é um grupo NR13 e mais preferencialmente em que R13 é H. São apresentados outros compostos de estrutura IA em que R3 é H.

Outros compostos de estrutura IA são ainda aqueles em que Y é um grupo -NR10Rn. Ainda noutros compostos de estrutura IA, Y é um grupo -NR10Rn e R10 e R11 são átomos de hidrogénio. São ainda apresentados outros compostos de estrutura I que também apresentam a estrutura IB. Como os compostos de estrutura IA, estes são compostos em que R1 e R2 da estrutura I se ligam entre si para formar um anel de 5 membros que contém dois átomos de N.

Nos compostos de estrutura IB, R21 é seleccionado entre H ou grupos alquilo substituídos ou não substituídos; R22 pode ser igual ou diferente de R4, R5, R6, R7 e é seleccionado de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, grupos -0R14, grupos -NR15R16, grupos -C(=0)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=0)R19, grupos S(=0)2R2°, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, 52 grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos; e R3 até R21 possuem os valores acima descritos para os compostos de estrutura I.

Outros compostos de estrutura IB são aqueles em que Z é um grupo NR13 e mais preferencialmente aqueles em que R13 é H. São apresentados outros compostos de estrutura IB em que R3 é H.

Outros compostos de estrutura IB são ainda aqueles em que Y é um grupo -NR10Rn. Ainda noutros compostos de estrutura IB, Y é um grupo -NR10Rn, e R10 e R11 são átomos de hidrogénio. São ainda apresentados outros compostos de estrutura I que possuem a estrutura IC. Estes são compostos em que R1 e R2 da estrutura I se ligam entre si para formar um anel com 5 membros que contém um átomo de S. 53

IC

Nos compostos da estrutura IC, R21 e R22 podem ser iguais ou diferentes de R4, R5, R6, R7 e entre si e são seleccionados de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, grupos -0R14, grupos -NR15R16, grupos -C(=0)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=0)R19, grupos S(=0)2R2°, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou 54 Ο Ο Ο . não substituídos; e R a R possuem os valores acima descritos para os compostos de estrutura I.

Outros compostos de estrutura IC são aqueles em que z é um grupo NR13 e mais preferencialmente em que R13 é H. Outros compostos de estrutura IC são aqueles em que R3 é H.

Outros compostos de estrutura IC são ainda aqueles em que Y é um grupo -NR10Rn. Ainda noutros compostos de estrutura IC, Y é um grupo -NR10Rn, e R10 e R11 são átomos de hidrogénio.

Os compostos de estrutura II, tautómeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautómeros são inibidores de VEGF-RTK particularmente preferidos. Estes são compostos que possuem um sistema cíclico semelhante ao da estrutura I em que R1 e R2, conforme acima definido em relação à estrutura I, se ligam entre si para formar um anel com 6 membros que inclui pelo menos um átomo de N. A estrutura II possui a seguinte fórmula:

Nos compostos de estrutura II, W1, W2, W3 e W4 são seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de W1, W2, W3 ou W4 é N. Em alguns compostos preferidos de estrutura II, W1 é N e R1 está ausente ou é H. Noutros compostos preferidos de estrutura II, W2 é N e R2 está ausente ou é H. Ainda noutros compostos preferidos de estrutura II, W3 é N e R3 está ausente 55 ou é Η. E ainda noutros compostos preferidos de estrutura II, W4 é N e R4 está ausente ou é H. Em alguns compostos preferidos de estrutura II, um de W1, W2, W3 e W4 é N. Noutros compostos preferidos de estrutura II, dois de W1, W2, W3 e W4 são N. Ainda noutras formas de realização preferidas, W1, W2 e W3 representam todos C e W4 é N; W1, W2 e W4 representam todos C e W3 é N; W1, W3 e W4 representam todos C e W2 é N; ou W2, W3 e W4 representam todos C e W1 é N.

Em compostos que possuem a estrutura II, Y é seleccionado entre -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -C(=0)-R14, grupos aralquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclil-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos preferidos de estrutura II, Y é seleccionado 1 q -i o -i o entre -OH, grupos -OR ou grupos -NR R , ou mais preferencialmente grupos -NR12R13, ou ainda mais

preferencialmente grupos -NR12R13 em que um ou os dois R1Z e R 12 ,13 56 são H. Noutros compostos preferidos de estrutura II, Y é seleccionado entre -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2,

grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3) , grupos -NH (CH2) mNH2, grupos -NH (CH2)mNH (alquilo) , grupos -NH (CH2)mN (alquilo) 2, grupos -N (alquil) (CH2)mNH2, grupos -N(alquil) (CH2)mNH (alquilo) , grupos -N (alquil) (CH2)mN (alquilo) 2, grupos -NH(CH2) n (heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH2) n (heterociclilo) ] , grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH (CH2)mOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2, -NH (2-aminociclohexilo) , -NH (ciclohexilo), -NHOCH3, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente -NH(quinuclid-3-ilo), e grupos em que R12 e R13 se ligam para formar um anel saturado que contém N com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído, em que m é 2, 3 ou 4 e n é 0, 1, 2 ou 3. Compostos mais preferidos deste tipo são ainda aqueles em que Y é seleccionado entre -NH(5-benzimida-zolilo) , -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -NH(CH2)2OH, -NH (CH2) (4-imidazolilo) , -NH(CH2) (3-imidazolilo), -NH(CH2) (4-piridilo), -NH (CH2) (2-piridilo) , -NH (CH2) (3-piridilo) , -NH(CH2) (2-tetra-hidrofuranilo), -NH (CH2) (4-piperidinilo), -NH (CH2) (3-piperi-dinilo) , -NH (CH2) 2 [2-(N-metil-pirrolidinilo) ] , -NH (CH2)2(2-pirrolidinilo) , -NH (CH2) [2-(N-metilpirrolidinilo)] , -NH(CH2)(2- pirrolidinilo) , -NH (3-piperidinilo) ou -NH(3-pirrolidinilo) .

Em compostos de estrutura II, Z é O, Se grupos NR15. Nos compostos preferidos de estrutura II, Z é um grupo NR15 ou mais preferencialmente é um grupo NR15 em que R15 é H.

Nos compostos de estrutura II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -OR16, grupos -NR17R18, grupos -C(=0)R19, -SH, grupos -SR20, grupos -S(=0)R21, grupos S(=0)2R22, grupos amidinilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, 57 grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos, e R1 está ausente ou é H se W1 é N, R2 está ausente ou é H se W2 é N, R3 está ausente ou é H se I3 é N, e R4 está ausente ou é H se w4 é N.

Alguns compostos preferidos possuem a estrutura II em que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído, e em formas de realização mais preferidas, um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado entre morfolino, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrolo, tiomorfolino, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano e piridina. 58

Outros compostos preferidos de estrutura II são ainda aqueles em que R1, R2 e R3 são H, e W4 é N. São ainda apresentados outros compostos que possuem a fórmula da estrutura II em que R2, R3 e R4 são H, e W1 é N . São ainda apresentados outros compostos que possuem a fórmula da estrutura II em que R1, R3, e R4 são H, e W2 é N . São ainda apresentados outros compostos que possuem a fórmula da estrutura II em que R' l, R2, e R4 são H, e W3 é N.

Noutros compostos preferidos, R1 ou R2 é seleccionado entre F, Cl, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- ou diaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-e aril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, ou grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos incluem: grupos -C(=0)N (alquilo)2, -OCH2CH2 (N-morfolinilo), N-morfolinilo, grupos -OCH2 CH2-N (alquilo) 2, grupos -OCH2CH2NH (alquilo), -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH(arilo), grupos -OCH2CH2N (arilo)2, grupos alcoxi, grupos -OCH2CH2N(alquil) (arilo), -0 (4-piperidinilo) , grupos -0[4-(1-alquil)piperidinilo], -OCH2(2-piridilo), -0(3-pirroli-dinilo) ou grupos -0[3-(1-alquil)pirrolidinilo].

Outros compostos preferidos incluem ainda aqueles em que R2 é seleccionado entre F, Cl, -N02, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos 59 dialquil- e diaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, qrupos alquilarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, qrupos alquil- e aril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos incluem: -OCH3, N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo ou -00¾(2-piridilo).

Ainda em compostos preferidos de estrutura II, R5, R6, R7 e R8 são hidrogénio. Ainda noutros compostos mais preferidos de estrutura II, R6, R7 ou os dois R6 e R7 são grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono. E ainda noutros compostos preferidos de estrutura II, R6 ou R7 é um grupo -0R16 e R16 é um grupo alquilo, arilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo. Ainda noutros compostos preferidos de estrutura II, R6 ou R7 é um grupo -0CH2 (CH2)q(heterociclilo) e q é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em compostos mais preferidos em que R6 ou R7 é um grupo -0CH2 (CH2) q- (heterociclilo), o grupo heterociclilo do grupo -0CH2 (CH2) n (heterociclilo) é um heterociclo seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não 60 substituído, isotiazol substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, tiofeno substituído ou não substituído, tetrahidrofurano substituído ou não substituído, tetrahidrotiofeno substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído.

Nos compostos de estrutura II, R9 e R15 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados entre H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, ou grupos -C(=0)-arilo. Nos compostos preferidos de estrutura II, R9 é hidrogénio.

Nos compostos de estrutura II, R10 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2/ grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N (alquil) (heterociclilo) ou grupos -C(=0)N (aril) (heterociclilo) . 61 R11 e R20 podem ser iguais ou diferentes nos compostos de estrutura II e são seleccionados de forma independente entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos ou grupos arilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos de estrutura II, R12 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos enquanto R13 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(hetero-ciclilo)2, grupos -C (=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilamino-alquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não 62 substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R12 e R13 podem ligar-se para formar um anel que contém N e possui 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído.

Nos compostos de estrutura II, R14 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos -N(alquil)(heterociclilo), ou grupos -N(aril)(heterociclilo).

Nos compostos de estrutura II, R16 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, grupos -C(=0)-heterociclilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C (=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)NH-heterociclilo, grupos -C (=0)N-(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo 63 substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos de estrutura II, R17 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, enquanto R18 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)-N (alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(alquilo)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo) 2, grupos -C (=0)-N (alquil) (heterociclilo), grupos —C(=0) — N (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilamino-alquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não 64 substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R17 e R18 podem ligar-se entre si para formar um anel que contém N e possui 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído.

Por fim, nos compostos de estrutura II, R19, R21, e R22 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(hetero-ciclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N (alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N (alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N (alquil)O-arilo ou grupos -N (aril)O-arilo.

Os compostos preferidos de estrutura II incluem aqueles em que R19 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -NH (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2 ou hetero-ciclos que contêm N e os heterociclos que contêm N encontram-se ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R19 por meio de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N. Ainda em compostos mais preferidos em que R19 é um heterociclo que contém N, o heterociclo que contém N do grupo R19 é 65 seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído. São apresentados outros compostos preferidos da estrutura II em que R16 ou R18 é seleccionado entre grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilarilamino-alquilo, ou grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, incluindo: grupos -CH2 (CH2)PNH2, grupos -CH2(CH2)P NH (alquilo), grupos -CH2 (CH2) PNH (arilo) , grupos -CH2(CH2)PN (alquilo) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (arilo) 2, grupos -CH2(CH2)PN (alquil) (arilo) ou grupos -CH2(CH2)P(heterociclilo), em que p é um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e o grupo heterociclilo do grupo -CH2(CH2)p(heterociclilo) é um heterociclo que contém N seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, 66 piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído.

Os compostos de estrutura III, tautómeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautómeros são outros inibidores de VEGF-RTK particularmente preferidos. A estrutura III possui a seguinte fórmula:

Hl

Nos compostos de estrutura III, W1, W2, W3 e W4 são seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de W1, W2, W3 ou W4 é N. Em alguns compostos preferidos de estrutura III, W1 é N e 67 R1 está ausente ou é H. Noutros compostos preferidos de estrutura III, W2 é N e R2 está ausente ou é H. Ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, W3 é N e R3 está ausente ou é Η. E ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, W4 é N e R4 está ausente ou é H. Noutros compostos preferidos de estrutura III, um de W1, W2, W3 e W4 é N enquanto noutros compostos de estrutura III, dois de W1 W2, W3, e W4 são N. Ainda noutras formas de realização preferidas, W1, W2 e W3 são todos C e W4 é N; W1, W2, e W4 são todos C e W3 é N; W1, W3 e W4 são todos C e W2 é N; ou W2, W3 e W4 são todos C e W1 é N.

Nos compostos de estrutura III, X1, X2, X3 e X4 são seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de X1, X2, X3 ou X4 é N. Em alguns compostos preferidos de estrutura III, X1 é N e R5 está ausente ou é H. Noutros compostos preferidos de estrutura III, X2 é N e R6 está ausente ou é H. Ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, X3 é N e R7 está ausente ou é Η. E ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, X4 é N e R8 está ausente ou é H. Noutros compostos preferidos de estrutura III, um de X1, X2, X3 e X4 é N enquanto noutros compostos de estrutura III, dois de X1, X2, X3 e X4 são N.

Em compostos de estrutura III, Y é seleccionado entre H, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -C(=0)-R14, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos aralquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substi- 68 tuídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxi- alquilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos preferidos de estrutura III, Y é seleccionado entre H, -OH, grupos -OR10 ou grupos -NR12R13. Mais preferencialmente, Y é um grupo -NR12R13. Ainda mais preferencialmente, Y é um grupo -NR12R13 e R12 e R13 são ambos hidrogénio. Noutros compostos preferidos de estrutura III, Y é seleccionado entre -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N (CH2CH3) 2, grupos -NH (arilo), grupos -N (arilo) 2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N (CH3) NH (CH3) , grupos -NH (CH2) mNH2, grupos -NH (CH2) mNH (alquilo) , grupos -NH (CH2)m-N (alquilo) 2, grupos -N (alquil) (CH2)mNH2, grupos -N (alquil) (CH2)mNH (alquilo) , grupos -N (alquil) (CH2)m-N(alquilo)2, grupos -NH(CH2) n (heterociclilo), grupos -N (alquil) [(CH2) n (heterociclilo)], grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH (CH2)mOCH3, -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -NH (2-aminociclohexilo) , -NH (ciclohexilo), -NHOCH3, -NH(N-morfolinilo) , -NH(quinuclidilo), especialmente -NH(quinuclid-3-ilo) e grupos em que R12 e R13 se ligam para formar um anel saturado que contém N com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído, em que m é 2, 3 ou 4 e n é 0, 1, 2 ou 3. Compostos mais preferidos deste tipo são ainda aqueles em que Y é seleccionado entre -NH(5-benzimidazolilo), -NH(CH2) 2N (CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2) (4-imidazolilo), -NH(CH2) (3-imidazolilo), -NH(CH2) (4-piridilo),-NH(CH2) (2-piridilo),-NH(CH2) (3-piridilo), -NH(CH2) (2-tetra-hidrofuranilo), -NH(CH2) (4-piperidinilo), 69 -NH (CH2) (3-piperi-dinilo),-NH(CH2) 2 [2- (N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH2) 2 (2-pirrolidinilo), -NH(CH2) [2-(N-metilpirrolidinilo) ] , -NH(CH2) (2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) ou -NH(3-pirrolidinilo).

Nos compostos de estrutura III, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, -SH, grupos -SR19, grupos -S(=0)R , grupos S(=0)2R , grupos amidmilo substituídos ou não substituídos, grupos guanidinilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo primários, secundários ou terciários substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alcenilo substituídos ou não substituídos, grupos alcinilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil) aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril) (heterociclil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos, e R1 está ausente ou é H se W1 é N, R2 está ausente ou é H se W2 é N, R3 está ausente ou é H se W3 é N, R4 70 está ausente ou é H se W4 é N, R5 está ausente ou é H se X1 é N, R6 está ausente ou é H se X2 é N, R7 está ausente ou é H se X3 é N, e R8 está ausente ou é H se X4 é N.

Alguns compostos preferidos possuem a estrutura III em que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado entre um grupo de heterociclos que inclui morfolino, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrolo, tiomorfolino, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano e piridina.

Outros compostos preferidos de estrutura III são ainda aqueles em que R1, R2 e R3 : são H, e W4 é N. São ainda apresentados outros compostos que possuem a fórmula da estrutura III em que R2, R3, e R4 são H, e W1 é N . São ainda apresentados outros compostos que possuem a fórmula da estrutura III em que R1, R3, e R4 são H, e W2 é N . São ainda apresentados outros compostos que possuem a fórmula da estrutura III em que R1, R2, e R4 são H, e W3 é N .

Noutros compostos preferidos, R1 ou R2 é seleccionado entre F, Cl, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- ou diaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-e aril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, ou grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou 71 não substituídos. Exemplos específicos incluem: grupos -C(=0) N (alquilo) 2, -OCH2CH2 (N-morfolinilo) , N-morfolinilo, grupos -OCH2CH2-N (alquilo)2, grupos -OCH2CH2NH(alquilo) , -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH (arilo) , grupos -OCH2CH2N (arilo) 2, grupos alcoxi, grupos -OCH2CH2N (alquil) (arilo), -0(4-piperidinilo) , grupos -0 [4-(1-alquil)piperidinilo], -0CH2(2-piridilo), -0(3-pirrolidinilo) ou grupos —0[3— (1 — alquil)pirrolidinilo].

Outros compostos preferidos incluem ainda aqueles em que R2 é seleccionado entre F, Cl, -N02, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou arilamino-alquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil- e aril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos incluem: -OCH3, N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo ou -0CH2 (2-piridilo).

Ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, R5, R6 e R7 são hidrogénio, e X4 é N. Ainda noutros compostos mais preferidos de estrutura III, R6, R7 ou os dois R6 e R7 são grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono. E ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, R6 ou R7 é um grupo -0R15 e R15 é um grupo alquilo, arilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo. Ainda noutros compostos preferidos de estrutura III, R6 ou R7 é um grupo -0CH2(CH2) q(heterociclilo) e qéO, 1, 2, 3 ou 4. Em compostos mais preferidos em que R6 ou R7 é um grupo -0CH2 (CH2) q-(heterociclilo), o grupo heterociclilo do grupo -0CH2(CH2) n(heterociclilo) é um heterociclo 72 seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, tiofeno substituído ou não substituído, tetrahidrofurano substituído ou não substituído, tetrahidrotiofeno substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído.

Nos compostos de estrutura III, R9 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, ou grupos -C(=0) -arilo. Um grupo de compostos particularmente preferidos de estrutura III é aquele em que R9 é hidrogénio. 73

Nos compostos de estrutura III, R10 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N (alquil)(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclilo) ou grupos -C(=0)N(aril) (heterociclilo).

Nos compostos de estrutura III, R11 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos arilo substituídos ou não substituídos enquanto R12 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos de estrutura III, R13 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não 74 substituídos, grupos arilamino substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0) -alquilo, grupos -C (: =0)- arilo, grupos -C (=0)O-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo) , grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C (=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil) (arilo), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)-N (heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclil-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R12 e R13 podem ligar-se entre si para formar um anel que contém N e possui 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído.

Nos compostos de estrutura III, R14 é seleccionado entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos; grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos -N(alquil) (heterociclilo) ou grupos -N(aril) (heterociclilo) .

Nos compostos de estrutura III, R15 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)-heterociclilo, 75 -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C(=0) N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)NH-heterociclilo, grupos -C(=0)N-(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclilo), grupos -C (=0)N (aril) (heterociclilo), grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos.

Nos compostos de estrutura III, R16 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos enquanto R17 é seleccionado entre H, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)-N (alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos 76 dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), -C (=0)-N(heterociclilo) 2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos ou não substituídos ou grupos heterocicliloxialquilo substituídos ou não substituídos. R16 e R17 podem ligar-se entre si para formar um anel que contém N e possui 5 a 7 membros, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído.

Por fim, nos compostos de estrutura III, R18, R20, e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH (arilo) , grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N (alquil)OH, grupos -N (aril)OH, grupos 77 -N (alquil)O-alquilo, grupos -N (aril)O-alquilo, grupos -N(alquil) O-arilo ou grupos -N (aril)O-arilo.

Os compostos preferidos de estrutura III incluem aqueles em que R18 é seleccionado entre grupos alquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -NH(arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo) , grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2 ou heterociclos que contêm N, e os heterociclos que contêm N encontram-se ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R18 por meio de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N. Ainda em compostos mais preferidos em que R18 é um heterociclo que contém N, o heterociclo que contém N do grupo R18 é seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído. 78 São apresentados outros compostos preferidos de estrutura III em que R15 ou R17 é seleccionado entre grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilarilamino- alquilo, ou grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, incluindo: grupos -CH2 (CH2)PNH2, grupos -CH2 (CH2) PNH (alquilo) , grupos -CH2 (CH2) pNH (arilo) , grupos -CH2 (CH2) PN (alquilo) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (arilo) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (alquil) (arilo) ou grupos -CH2 (CH2) p (heterociclilo) , em que p é um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e o grupo heterociclilo do grupo -CH2 (CH2) p (heterociclilo) é um heterociclo que contém N seleccionado entre morfolino substituído ou não substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolo substituído ou não substituído, imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não substituído, tetrazol substituído ou não substituído, tiomorfolino substituído ou não substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não substituído, isoxazol substituído ou não substituído, tiazol substituído ou não substituído, isotiazol substituído ou não substituído, benzimidazol substituído ou não substituído, benzoxazol substituído ou não substituído ou benzotiazol substituído ou não substituído.

Os compostos de estrutura I e estrutura II podem ser sintetizados a partir de moléculas de partida simples conforme 79 apresentado nos Esquemas 1 a 3 e exemplificado nos Exemplos. Conforme se mostra no Esquema 1, os compostos de estrutura I e II podem geralmente ser preparados usando-se piridinas ou outros heterociclos substituídos com grupos aminas e de ácido carboxílico.

Esquema 1

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Conforme se apresenta no Esquema 1, uma piridina substituída tal como um ácido 3-amino-piridina-4-carboxílico substituído ou não substituído pode ser submetida a uma reacção com um halogeneto de acilo tal como 2-(clorocarbonil)acetato de metilo para produzir uma amida que irá reagir com 1,2-diaminobenzeno substituído ou não substituído. 0 produto resultante é um composto de estrutura I ou II substituído na posição 4 com hidroxi. A utilização, como reagente de partida, de piridinas com diferentes padrões de substituição tais como ácido 2-aminonicotínico (ácido 2-aminopiridina-4-carboxílico) resulta em compostos em que o azoto se encontra numa posição diferente no anel de piridina do composto final. Um especialista na área reconhecerá que o procedimento apresentado no Esquema 1 pode ser modificado para produzir vários compostos. 80

No Esquema 2 é apresentado um método para preparar compostos de estruturas I e II substituídos na posição 4 com amino.

Conforme se apresenta no Esquema 2, podem usar-se

piridinas e outros heterociclos substituídos com grupos amina e nitrilo para sintetizar compostos de estrutura I e II substituídos na posição 4 com amino. Um composto como o 2-cianoacetato de etilo pode ser submetido a uma reacção com etanol para se produzir hidrocloreto de 3-etoxi-3-imino-propanoato de etilo. A reacção subsequente com 1,2-fenileno-diamina substituída ou não substituída produz 2-benzimidazol-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído. A reacção de benzimidazol-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído com uma piridina que contém um grupo amina e nitrilo tal como 3-amino-4-cianopiridina substituída ou não substituída com uma base tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio ou um ácido de Lewis tal como tetracloreto de estanho produz o composto de estrutura I e II substituído na posição 4 com amino. 0 Esquema 3 representa um via sintética geral que permite a síntese de compostos de 4-dialquilamino e 4-alquilamino de estruturas I e II. A observação do Esquema 3 revela que os 81 compostos substituídos de estrutura I ou II substituídos na posição 4 com hidroxi podem ser convertidos no derivado 4-cloro por meio da reacção com oxicloreto de fósforo. 0 derivado 4-cloro pode então ser submetido a uma reacção com uma alquilamina ou dialquilamina para se produzir o derivado correspondente 4-alquilamino ou 4-dialquilamino. A desprotecção resulta nos compostos de estrutura I e II 4-alquilamino ou 4-dialquilamino. Outros grupos que podem reagir, desta forma, com o derivado 4-cloro incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, ROH, RSH e CuCN. Eâqaema $f eoH ---------- e0 BCi

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As diaminas heteroaromáticas podem ser usadas como precursores de compostos de estrutura iH· A síntese dos compostos de estrutura III em que Y NH2 é representada no Esquema 4. 82 £tO X.·'

Esquema 4 o *' £(0 /s-V1 Λ eafor NO, StOH o íj is! H- HjO ÉicrS H KiOH , CilOI ,^CM &QH ’hcT O tVHHCt Μ I V«íí R’

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Um composto tal como cianoacetato de etilo pode ser condensado com um heterociclo substituído ou não substituído que contém dois grupos amino na posição orto tal como uma 1,2-diaminopiridina substituída ou não substituída para se obter 2-imidazol[5,4-b]piridin-2-iletanonitrilo substituído ou não substituído, que pode ser hidrolisado em meio acidico para se produzir 2-imidazol[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído. Como uma via alternativa, 2-imidazol[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído pode ser obtido a partir de um composto tal como o sal hidrocloreto de 3-etoxi-3-iminopropanoato e uma 1,2-diaminopiridina substituída ou não substituída. A reacção de 2-imidazol[5,4-b]piridin-2-ilacetatos de etilo substituídos ou não substituídos com uma piridina que contém um grupo amina e nitrilo tal como 3-amino-4-cianopiridina substituída ou não substituída e uma base tal como bis (trimetilsilil)amida de lítio produz o composto de estrutura III substituído ou não substituído. 0 Esquema 5 representa apenas alguns dos métodos que podem ser utilizados para produzir uma variedade de 2-amino anilinas. Halo (X = halogéneo) nitroanilinas podem ser submetidas a uma reacção com uma grande variedade de 83 nucleófilos (Nu-) tais como álcoois e aminas para se produzir nitroanilidas funcionalizadas que podem ser subsequentemente reduzidas a diaminas. A fracção álcool de um nitroamino fenol pode ser modificada usando-se métodos conhecidos para incorporar uma ampla variedade de substituintes numa diamina para serem subsequentemente incluídos no composto da invenção.

Espema $

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2,H2>PdC

Nu

84 A presente invenção também apresenta composições que podem ser preparadas misturando-se um ou mais compostos da presente invenção ou seus sais ou tautómeros farmaceuticamente aceitáveis, com veículos, excipientes, aglutinantes, diluentes ou agentes afins farmaceuticamente aceitáveis para tratar ou melhorar uma variedade de patologias associadas à actividade do VEGF-RTK, em particular a angiogénese associada ao cancro. Essas composições podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, granulados, pós, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injecções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As composições da presente invenção podem ser formuladas para várias vias de administração, por exemplo, para administração por via oral, nasal, rectal, subcutânea, intravenosa, por injecções intramusculares ou injecções intraperitoneais. As seguintes formas farmacêuticas são apresentadas apenas a título exemplificativo e não devem ser interpretadas como limitativas da presente invenção.

Para administração oral, bucal e sublingual, pós, suspensões, granulados, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas moles e comprimidos oblongos são aceitáveis como formas farmacêuticas sólidas. Estas pode ser preparadas, por exemplo, misturando-se um ou mais compostos da presente invenção ou seus sais ou tautómeros farmaceuticamente aceitáveis, com pelo menos um aditivo tal como um amido ou outro aditivo. Aditivos adequados incluem a sacarose, lactose, açúcar da celulose, manitol, maltitol, dextrano, amido, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma-arábica, gelatinas, colagénios, caseína, albumina, polímeros ou glicéridos sintéticos ou semi-sintéticos. Opcionalmente, as formas farmacêuticas para administração oral podem conter outros ingredientes para auxiliar a 85 administração, tais como um diluente inactivo ou lubrificantes tais como estearato de magnésio ou conservantes tais como parabeno ou ácido sórbico ou anti-oxidantes tais como ácido ascórbico, tocoferol ou cisteina, um agente desintegrante, aglutinantes, espessantes, tampões, edulcorantes, agentes aromatizantes ou perfumantes. Os comprimidos e as pílulas podem ser submetidas a um tratamento adicional com materiais de revestimento adequados conhecidos dos especialistas na área.

As formas farmacêuticas líquidas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de emulsões, xaropes, elixires, suspensões e soluções farmaceuticamente aceitáveis que podem conter um diluente inactivo, tal como a água. As formulação farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líquidas usando-se um líquido estéril, tal como, mas sem que isso constitua uma limitação, um óleo, água, um álcool, e suas combinações. Podem adicionar-se surfactantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes farmaceuticamente adequados para a administração oral ou parenteral.

Conforme acima referido, as suspensões podem incluir óleos. Esses óleos incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodoeiro, óleo de milho e azeite. A preparação na forma de suspensão pode também incluir ésteres de ácidos gordos tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos gordos e glicéridos de ácidos gordos acetilados. As formulações em forma de suspensão podem incluir álcoois, tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propileno glicol. Éteres, tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo tais como óleo mineral e petrolato; e também se pode utilizar água nas formulações em forma de suspensão. 86

Para a administração nasal, as formulações farmacêuticas podem ser um spray ou aerossol que contém solventes adequados e outros compostos tais como, mas sem que isso constitua uma limitação, agentes estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores do pH, surfactantes, modificadores da biodisponibilidade e suas combinações. Um propulsor para uma formulação de aerossol pode inclui ar comprimido, azoto, dióxido de carbono ou um solvente à base de hidrocarboneto com um ponto baixo de ebulição.

As formas farmacêuticas injectáveis incluem geralmente suspensões aquosas ou suspensões em óleo que podem ser preparadas usando-se um agente molhante ou dispersante adequado e um agente de suspensão. As formas injectáveis podem estar na forma de uma solução ou de uma suspensão, que é preparada com um solvente ou diluente. Solventes ou veículos aceitáveis incluem água esterilizada, solução de Ringer ou uma solução salina aquosa isotónica. Alternativamente, podem utilizar-se óleos estéreis como solventes ou agentes de suspensão. Preferencialmente, o óleo ou ácido gordo é não volátil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos gordos, mono-, di- ou tri-glicéridos.

Para injecção, a formulação farmacêutica pode ser um pó adequado para reconstituição usando-se uma solução adequada conforme acima descrito. Exemplos desses pós incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, partículas, precipitados, granulados ou pós amorfos submetidos a secagem por liofilização, secagem por atomização (spray drying) ou secagem em secador rotativo. Para injecção, as formulações podem opcionalmente conter agentes estabilizantes, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponibilidade e suas combinações.

Para administração rectal, a formulação farmacêutica pode apresentar-se na forma de um supositório, uma pomada, um 87 enema, um comprimido ou um creme para libertação do compostos nos intestinos, cólon sigmóide e/ou recto. Os supositórios rectais são preparados misturando-se um ou mais compostos da presente invenção ou sais ou tautómeros farmaceuticamente aceitáveis do composto, com veículos aceitáveis, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno glicol, que se encontra presente numa fase sólida às temperaturas normais de armazenamento e presente numa fase líquida às temperaturas adequadas para a libertação do fármaco no interior do corpo, tal como no recto. Podem utilizar-se óleos na preparação de formulações de cápsulas moles de gelatina e supositórios. Podem utilizar-se soluções de água, salinas, aquosas de dextrose e soluções de açúcar afins, e gliceróis na preparação de formulações na forma de suspensão que também podem conter agentes de suspensão tais como pectinas, carbómeros, metil celulose, hidroxipropil celulose ou carboximetil celulose, assim como tampões e conservantes.

Para além destas formas farmacêuticas representativas acima apresentadas, os excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos de um modo geral dos especialistas na área e são, dessa forma, incluídos na presente invenção. Esses excipientes e veículos encontram-se descritos, por exemplo, em "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nova Jérsia (1991).

As formulações da invenção podem ser concebidas para terem acção rápida, libertação rápida, acção prolongada e libertação sustentada conforme abaixo descrito. Assim, as formulações farmacêuticas podem também ser formuladas para serem de libertação controlada ou libertação lenta.

As composições da presente invenção podem também conter, por exemplo, micelas ou lipossomas ou outra forma encapsulada ou podem ser administradas numa forma de libertação prolongada para produzir um efeito de administração ou armazenamento 88 prolongado. Por conseguinte, as formulações farmacêuticas podem ser comprimidas em pellets ou cilindros e implantadas intramuscularmente ou subcutaneamente como injecções "dépôt" ou como implantes tais como "stents". Esses implantes podem utilizar materiais inertes conhecidos tais como silicones e polímeros biodegradáveis.

As dosagens específicas podem ser ajustadas dependendo das condições da doença, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do indivíduo, intervalos posológicos, vias de administração, taxa de excreção e combinações de fármacos. Qualquer uma das formas farmacêuticas acima referidas contendo quantidades eficazes situa-se claramente dentro dos limites da experimentação de rotina e, por conseguinte, inserem-se claramente no âmbito da presente invenção.

Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da via de administração e da forma de dosagem. 0 composto ou compostos preferidos da presente invenção consistem numa formulação que exibe um índice terapêutico elevado. 0 índice terapêutico consiste na razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos que pode ser expressa como a razão entre o LD5o e o ED50. 0 LD50 é a dose letal para 50 % da população e o ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população. O LD50 e o ED50 são determinados por meio de procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de células animais ou modelos animais experimentais. "Tratamento", no contexto da presente invenção, significa uma diminuição dos sintomas associados à patologia ou doença, ou a paragem da progressão ou agravamento desses sintomas, ou a prevenção ou profilaxia da doença ou patologia. Por exemplo, no contexto do tratamento de doentes que necessitam de um inibidor de VEGF-RTK, um tratamento bem sucedido pode incluir uma redução na proliferação dos capilares que alimentam um tumor ou tecido doente, uma diminuição dos sintomas 89 relacionados com o crescimento de um cancro ou tumor, proliferação dos capilares ou tecido doente, a paragem da proliferação dos capilares ou a paragem na progressão de uma doença tal como o cancro ou no crescimento de células cancerosas. 0 tratamento pode também incluir a administração das formulações farmacêuticas da presente invenção em combinação com outras terapêuticas. Por exemplo, os compostos e formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas antes, durante ou após um procedimento cirúrgico e/ou radioterapia. Os compostos da invenção podem também ser administrados juntamente com outros fármacos anti-cancerígenos, incluindo os que são utilizados na terapêutica antisense e genética. Exemplos de agentes convencionais de quimioterapia que podem ser utilizados com os compostos da presente invenção incluem, mas sem que isso constitua uma limitação, cisplatina, taxol e 5-fluorouracilo.

Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem qualquer um dos compostos acima descritos em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. É revelado no presente documento um método para o tratamento de um doente que necessite de um inibidor do receptor tirosina cinase do factor de crescimento do endotélio vascular que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção a um doente que dela necessite. É revelado no presente documento um método para inibir o crescimento tumoral num doente que inclui a administração de uma quantidade eficaz do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente com um tumor. É revelado no presente documento um método para inibir a proliferação de capilares num doente que inclui a administração de uma quantidade eficaz do composto ou de um 90 seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente que necessite desse tratamento. É revelado no presente documento um método para preparar formulações farmacêuticas que inclui misturar qualquer um dos compostos acima descritos com um veiculo farmaceuticamente aceitável e água ou uma solução aquosa. A presente invenção, descrita assim genericamente, será entendida mais facilmente por referência aos exemplos seguintes, que são apresentados a titulo exemplificativo e que não se destinam a limitar a presente invenção, cujo âmbito é definido nas reivindicações anexas.

EXEMPLOS

Ao longo dos Exemplos são utilizadas as seguintes siglas: ATP: Adenosina trifosfato BSA: Albumina de Soro Bovino DMSO: Dimetilsulfóxido DTT: DL-Ditiotreitol EDTA: Ácido etilenodiaminatetraacético EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio

Valor de IC50: A concentração de um inibidor que provoca uma redução de 50% na actividade medida

LiHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de litio

MeOH: Metanol

NaOH: Hidróxido de sódio

NaOMe: Metóxido de sódio NMP: N-metilpirrolidona TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano 91

Foram obtidas várias aril diaminas funcionalizadas a partir de fornecedores comerciais, preparadas por métodos conhecidos dos especialistas na área ou foram preparadas pelos seguintes métodos gerais. Os nomes dos compostos foram obtidos usando-se o Nomenclator (v. 3.0 e v. 5.0) da Cmemlnovation Software, Inc. e o ACD/Name v. 4.53.

Os vários materiais de partida de aril diaminas usados para sintetizar acetatos de benzimidazol podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados por métodos conhecidos dos especialistas na área ou preparados pelos seguintes métodos gerais 1 a 7. Método 1

Colocou-se 2,4-difluoronitrobenzeno (1,0 eq) num balão de fundo redondo seco equipado com um condensador de gelo seco que continha acetona e gelo seco. A amónia foi condensada para o balão e a solução resultante foi agitada a refluxo durante 7 horas. Formou-se um precipitado amarelo em 1 hora. Após 7 horas, removeu-se o condensador e deixou-se evaporar a amónia liquida durante várias horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica (85:15 hexanos:acetato de etilo, produto a Rf (factor de retenção) = 0,32; contaminante a Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+) , Rt (tempo de retenção) 11,16 minutos. A 5-fluoro-2-nitrofenilamina resultante (1,0 eq) e uma amina (1,1 eq), p. ex. N-metil piperazina, foram dissolvidas em NMP e adicionou-se trietilamina (2,0 eq) . A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A solução foi 92 então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o produto 2-nitro-diamino. Alternativamente, o mesmo produto pode ser obtido a partir de 5-cloro-2-nitrofenilamina disponível comercialmente sob condições idênticas, excepto que o aquecimento se processa a 130°C durante 1 a 2 dias. Nalguns exemplos, o deslocamento em 5-fluoro-2-nitrofenilamina ou 5-cloro-2-nitrofenilamina pode ser conduzido em amina pura (5 eq) a 100°C ou 130°C, respectivamente. 0 produto é isolado de um modo idêntico. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rt 1,304 minutos. A nitroamina (1,0 eq) e 10% de Pd/C (paládio em carbono) (0,1 eq) foram suspensos em etanol anidro à temperatura ambiente. O balão de reacção foi sujeito a evacuação dos gases e subsequentemente foi cheio com H2. A mistura resultante foi então agitada numa atmosfera de hidrogénio durante a noite. A solução resultante foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo para se obter o produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. Método 2

Colocou-se num balão de fundo redondo 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 eq) e NMP suficiente para produzir uma suspensão aquosa viscosa. Adicionou-se uma amina (5 eq), p. ex. N-metil piperazina, e aqueceu-se a solução a 100°C. Após 2 horas, arrefeceu-se a solução e verteu-se a solução em água. Formou-se um sólido amarelo brilhante que foi filtrado e seco. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o 93 produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rt 0,335 minutos. Método 3

Adicionou-se Et3N (2 eq) a uma solução em DMF 0,1 M de 1,3-difluoro-2-nitrobenzeno seguido por uma amina (1 eq), p. ex. morfolino. A mistura foi agitada durante 18 horas e a seguir diluida com água e extraída com acetato de etilo. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rt 2,522 minutos. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas. A amónia foi condensada para uma bomba que continha o produto bruto. A bomba foi selada e aquecida a 100°C (acima de 400 psi) . Após 72 horas, deixou-se a bomba arrefecer e evaporou-se a amónia para se obter um sólido avermelhado. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rt 1,199 minutos. Método 4

Adicionou-se a uma solução em NMP sob agitação que continha NaH (1,3 eq) um álcool (1,0 eq) , p. ex. 2- metiloxietanol. A mistura resultante foi então agitada durante 30 minutos. Uma suspensão aquosa de 5-fluoro-2-nitrofenilamina em NMP foi então adicionada lentamente. A mistura foi então aquecida a 100°C. Após 2 horas, a mistura de reacção foi arrefecida e adicionou-se água. A mistura foi então filtrada e 94 o sólido capturado foi lavado com água e purificado por cromatografia em gel de sílica (1:1 acetato de etilo:hexano). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rt 2,24 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rt 0,984 minutos. Método 5

Adicionou-se diisopropil azodicarboxilato (1,1 eq) gota a gota a uma solução sob agitação de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq) , trifenilfosfina (1,1 eq) , e um álcool, p. ex. N-(2-hidroxietil)morfolino (1,0 eq), em tetrahidrofurano a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (98:2 CH2CI2 :metanol) para se obter 4-(2-morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina sob a forma de um óleo escuro castanho avermelhado. LC/MS m/z 268,0 (MH+) , Rt 1,01 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minutos. Método 6 NH? ...Λ -.......- ji I - NH? NO2 A,-NH2 IA í f OH o- U> 4Anrr’ A um balão que continha 4-amino-3-nitrofenol (1 eq) , K2C03 (2 eq) e 2-butanona adicionou-se um dibrometo de alquilo, p. 95 ex. 1,3-dibromopropano (1,5 eq). A mistura resultante foi então aquecida a 80°C durante 18 horas. Após o arrefecimento, a mistura foi filtrada, concentrada e diluida com áqua. A solução foi então extraída com CH2CI2 (3 x) e as camadas orgânica combinadas foram concentradas para se obter um sólido que foi a seguir lavado com pentano. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rt 2,74 minutos.

Uma solução de acetonitrilo do brometo preparado anteriormente, uma amina, p. ex. pirrolidina (5 eq), CS2CO3 (2 eq) e Bu4NI (0,1 eq) foi aquecida a 70°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com água e concentrado para se obter a nitroamina desejada, 2-nitro-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilamina. LCMS m/z 266, 2 (MH+), Rt 1,51 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. Método 7

A uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridina-2-amina (1 eq) em acetonitrilo adicionou-se uma amina, p. ex. morfolino (4 eq) . A mistura de reacção resultante foi então agitada a 70°C durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e resíduo foi triturado com éter para se obter o composto desejado sob a forma de um pó amarelo brilhante. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o produto bruto que foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. 96

Exemplo 1 piridina-4- Ácido 3-[2-(metoxicarbonil)acetilamino] carboxílico

Uma solução de ácido 3-aminopiridina-4-carboxílico (1,0 eq) , 2-(clorocarbonil)acetato de metilo (1,1 eq) e trietilamina (2,0 eq) em acetona foi mantida sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. O produto foi utilizado sem se proceder a mais etapas de purificação. LC/MS m/z 239,2 (MH+), Rt 1,40 minutos. 3- Benzimidazol-2-il-4-hidroxihidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona Ácido 3-[2- (metoxicarbonil) acetilamino] piridina -4-carboxílico (1,1 eq) foi combinado com 1,2-fenilenodiamina (1,0 eq) e aqueceu-se a 150°C durante 3 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (DMSO/ 5% de TFA) . LC/MS m/z 279,3 (MH+), Rt 1,73 minutos.

Exemplo 2 4- Hidroxi-3-(5-metilbenzimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b] piridin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 1 usando-se ácido 3-[2-(metoxicarbonil) acetilamino]-piridina-4-carboxílico e 4-metil-l,2-fenilenodiamina. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (DMSO/ 5% de TFA). LC/MS m/z 293,3 (MH+), Rt 1,99 minutos.

Exemplo 3 2-Benzimidazol-2-ilacetato de etilo

Uma solução de 1,2-fenilenodiamina (1,0 eq) e hidrocloreto de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1,3 eq) em EtOH foi 97 mantida sob agitação a 90°C durante a noite. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. Adicionou-se água e CH2CI2 ao resíduo. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4 e o solvente foi removido. 0 sólido recuperado foi utilizado sem ser purificado. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rt 1,44 minutos.

Método A 2-Benzimidazol-2-il-N-(4-ciano(3-piridil))acetamida

Adicionou-se LiHMDS (2,5 eq) a 2-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) em THF a -78°C. Após 1 hora, adicionou-se 3-amino-4-cianopiridina (0,8 eq) em THF. Deixou-se a mistura resultante aquecer durante a noite até à temperatura ambiente. A reacção da mistura foi interrompida com NH4C1 (solução aquosa saturada) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter um sólido castanho. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5:1 EtOAc:hexano) para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 278,3 (MH+), Rt 1,88 minutos. 4-Amino-3-benzimidazol-2-ilhidropiridino[3,4-b]piridin-2- ona 2-Benzimidazol-2-il-N-(4-ciano(3-piridil))acetamida (1,0 eq) foi aquecida em NaOMe (18 eq, 0,5 M em MeOH) a 70°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com água para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 278,3 (MH+), Rt 1,91 minutos. 98

Exemplo 4 2-(5-Metilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo 0 composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3 usando-se 4-metil-l,2-fenilenodiamina. LC/MS m/z 219,3 (MH+), Rt 1,60 minutos. N- (4-Ciano(3-piridil))-2-(5-metilbenzimidazol-2-il) acetamida O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3, Método A usando-se 2-(5-metilbenzimidazol-2- il)acetato de etilo. LC/MS m/z 292,4 (MH+), Rt 1,71 minutos. 4-Amino-3-(5-metilbenzimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b] piridin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3, Método A usando-se N-(4-ciano(3-piridil))-2-(5-metilbenzimidazol-2-il)acetamida. LC/MS m/z 292,4 (MH+), Rt 2,04 minutos.

Exemplo 5 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina

Adicionou-se diisopropil azodicarboxilato (1,1 eq) gota a gota a uma solução sob agitação de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq) , trifenilfosfina (1,1 eq), e N-(2-hidroxietil) morfolino (1,0 eq) , em THF a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (98:2 CH2Cl2:MeOH) para se obter um óleo escuro castanho avermelhado. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 minutos. 99 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)benzeno-l,2-diamina

Adicionou-se Pd/C (0,1 eq) a uma solução de 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina (1,0 eq) em EtOH. O vaso de reacção foi repetidamente submetido a purga com azoto e a seguir manteve-se sob agitação sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 18 horas. O produto foi filtrado através de uma camada de Celite e a camada foi lavada com EtOH. A diamina foi utilizada sem ser purificada. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minutos. 2-[5-(2-Morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il] acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3 usando-se 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)benzeno-1,2-diamina. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10:1:2 CH2CI2 :MeOH:EtOAc) para se obter um óleo escuro castanho avermelhado. LC/MS m/z 334,4 (MH+), Rt 1,08 minutos. N-(4-Ciano(3-piridil))-2-[5-(2-Morfolin-4-iletoxi) benzimidazol-2-il] acetamida O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3, Método A usando-se 2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato de etilo. LC/MS m/z 407,4 (MH+), Rt 1,25 minutos. 4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il] hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3, Método A usando-se N-(4-ciano(3-piridil))-2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetamida. LC/MS m/z 407,4 (MH+), Rt 1,41 minutos. 100

Exemplo 6 Ácido 2-[(etoxicarbonil)metil]benzimidazol-5-carboxílico 0 composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 3 usando-se ácido 3,4-diaminobenzoíco. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 5% MeOH/CH2Cl2) para se obter o produto desejado sob a forma de um sólido branco a branco acinzentado. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minutos. 2-[5-(N,N-Dimetilcarbamoil)benzimidazol-2-il]acetato de etilo Ácido 2-[(etoxicarbonil)metil]benzimidazol-5-carboxílico (1,0 eq) foi dissolvido em THF. Adicionou-se HBTU (1,1 eq) e diisopropiletilamina (2,0 eq) , e a seguir dimetilamina (2,0 M em THF, 1,1 eq). A mistura de reacção foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante a noite e a seguir concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5:95 MeOH/CH2Cl2) para se obter o composto desejado. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rt 1,18 minutos.

Método B

[2-(4-Amino-2-oxohidropiridino[3,4-b]piridin-3-il) benzimidazol-5-il]-N,N-dimetilcarboxamida 2-[5-(N,N-Dimetilcarbamoil)benzimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) e antranilonitrilo (1,0 eq) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano, e a seguir adicionou-se SnCl4 (5,5 eq). A mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. Após o arrefecimento, a mistura foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se NaOH (3M) ao sólido e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 0,5 horas. O sólido foi filtrado e lavado sequencialmente com H20, CH2C12 e acetona. LC/MS indicaram que o produto estava presente na camada de acetona e no sólido. Estas fracções foram combinadas e purificadas por cromatografia em gel de 101 sílica (5 a 10% de MeOH em CH2C12 com 1% de Et3N) para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 349,3 (MH+), Rt 1,68 minutos.

Exemplo 7 5-Fluoro-2-nitrofenilamina

Colocou-se 2,4-difluoronitrobenzeno (1,0 eq) num balão de fundo redondo seco equipado com um condensador de gelo seco que continha acetona e gelo seco. A amónia foi condensada para o balão e a solução resultante foi mantida sob agitação a refluxo durante 7 horas. Formou-se um precipitado amarelo em 1 hora. Após 7 horas, removeu-se o condensador e deixou-se evaporar a amónia líquida durante várias horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (85:15 hexanos:EtOAc, produto a Rf = 0,32, contaminante a Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minutos. 5-Morfolin-4-il-2-nitrofenilamina 5-Fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 eq) e morfolino (3,0 eq) foram dissolvidos em NMP e aquecidos a 100°C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para se obter 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina. O sólido resultante foi recristalizado a partir de EtOH para se obter produto puro sob a forma de um sólido amarelo brilhante. LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rt 1,89 minutos. 2-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 5 usando-se 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina. O óleo amarelo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (89,5:10:0,5 CH2C12 :MeOH:Et3N) para se obter um produto sob a forma de um sólido amarelo. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rt 1,31 minutos. 102 4-Amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidropiridino [3,4-b]piridin-2-ona 0 composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 6, Método B usando-se 2-(5-morfolin-4- ilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rt 1,60 minutos.

Exemplo 8 [1-(3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 7 usando-se 3-(dimetilamino)pirrolidina. LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rt 1,25 minutos. 2-{5-[3-(Dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il} acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 5 usando-se [1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina e a diamina resultante foi utilizada de acordo com o Exemplo 3 para formar o benzimidazol. O produto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo. LC/MS m/z 317,4 (MH+) ,

Rt 1,36 minutos. 4-Amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il}hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 6, Método B usando-se 2-[5-(dimetilamino) benzimidazol-2-il]acetato de etilo. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,45 minutos.

Exemplo 9 3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrilo

Cianoacetato de etilo (1,5 eq) e 2,3-diaminopiridina (1 eq) foram aquecidos a 185°C durante 30 minutos. A mistura de 103 reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e o sólido preto foi triturado com éter. 0 produto desejado foi assim obtido sob a forma de um pó castanho-escuro. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rt 0,44 minutos. 3H-Imidazo[4,5-ib]piridin-2-ilacetato de etilo 3il-Imidazo [4,5-b] piridin-2-ilacetonitrilo foi suspenso em EtOH e borbulhou-se HC1 gasoso durante 3 horas. Inicialmente a suspensão dissolveu-se, mas quase imediatamente começou a formar-se um precipitado. A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e uma solução saturada de NaHC03 fria foi adicionada cuidadosamente. Também se adicionou NaHCCh sólido até se obter um pH de 7,6. A fase aquosa foi então extraída com EtOAc e os extractos orgânicos foram secos (Na2S04) . Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10% de MeOH em CH2CI2 com 1% de EtsN) obtendo-se o produto desejado como um sólido castanho claro. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rt 0,97 minutos. 4-Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona

Adicionou-se LiHMDS (3,0 eq) a 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) em THF a -78°C. Após 20 minutos, adicionou-se uma solução de 3-aminopiridina-4-carbonitrilo (1,1 eq) em THF. Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 3 horas, e manteve-se sob refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida até 0°C e a reacção foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4CI. Formou-se um precipitado, obteve-se por filtração e lavou-se repetidamente com éter para se obter 0 composto desejado sob a forma de um sólido castanho. Após a purificação por cromatografia de fase reversa obteve-se o produto desejado 104 sob a forma de um sólido amarelo. LC/MS m/z 279,0 (MH+), Rt 1,29 minutos.

Exemplo 10 4-Amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-1,7-naftiridin-2(1H)-ona

Adicionou-se LiHMDS (3,6 eq) a [5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) e 3-aminopiridina-4-carbonitrilo (1,0 eq) em THF a 0°C. A mistura de reacção foi agitada durante a noite. A reacção da mistura resultante foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um sólido verde. O material bruto foi lavado sucessivamente com CH2C12 e MeOH e a seguir purificado por HPLC de fase reversa para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 376,3 (MH+), Rt 1,70 minutos.

Exemplo 11 4-Amino-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona

Adicionou-se LiHMDS (3,3 eq) a (5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)acetato de etilo (1,0 eq) e 4-aminopiridina-3-carbonitrilo (veja-se J. Chem. Soc. 1967, pl558-1564; 1,0

eq) em THF a 0°C. A mistura de reacção foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um sólido castanho. O material bruto foi lavado sucessivamente com CH2C12 e MeOH e a seguir purificado por HPLC 105 de fase reversa para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rt 1,55 minutos.

Exemplo 12 4-Amino-3-{5-[3-(dimetilami.no) pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-l,5-naftiridin-2(1H)-ona

Adicionou-se LiHMDS (3,6 eq) a {5-[3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il]-lfí-benzimidazol-2-iljacetato de etilo (1,0 eq) e 3-aminopiridina-2-carbonitrilo (J. Org. Chem. 1958, 1616-1617; 1,0 eq) em THF a 0°C. A mistura de reacçâo foi agitada durante a noite e a seguir aquecida a 40°C durante 3 horas. A mistura resultante foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um sólido verde. O material bruto foi lavado sucessivamente com CH2CI2 e MeOH e a seguir purificado por HPLC de fase reversa para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,79 minutos.

Exemplo 13 4-Amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

Adicionou-se LiHMDS (3,6 eq) a [5-(4-metilpiperazin-l-il)-lií-benzimidazol-2-il] acetato de etilo (1,0 eq) e 3-aminopiridina-2-carbonitrilo (1,0 eq) em THF a 0°C. A mistura de reacção foi agitada durante a noite e a seguir aquecida a 40°C durante 3 horas. A mistura resultante foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um sólido verde. O material bruto foi lavado sucessivamente com CH2CI2 e MeOH e a seguir purificado 106 por HPLC de fase reversa para se obter o produto desejado. LC/MS m/z 376,1 (MH+), Rt 1,50 minutos.

Exemplo 14 3-(lH-Benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l,8-naftiridin-2(1H)- ona A síntese do composto em epígrafe é apresentada no Esquema 5.

Exemplo 15 2-(lH-Benzimidazol-2-il)-N-(4-ciano-lH-pirazol-5-il) acetamida

Adicionou-se LiHMDS (4,3 eq) a lH-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) e 5-amino-líf-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 eq) em THF a 0°C. Após 1 hora, a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante a noite e a seguir aquecida a 40°C durante 4 horas. A mistura foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter um sólido castanho amarelado. LC/MS m/z 267,1 (MH+), Rt 1,37 minutos. 4-Amino-5-(lH-benzimidazol-2-il)-1,7-dihidro-6H-pirazol [3,4-b]piridin-6-ona 2-(lE-Benzimidazol-2-il)-N-(4-ciano-lH-pirazol-5-il) acetamida (1,0 eq) foi aquecida em NaOMe (20 eq, 0,5 M em MeOH) a 100°C durante 2 dias. Adicionou-se H20 e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter um sólido. O material foi purificado por HPLC de fase reversa. LC/MS m/z 267,1 (MH+), Rt 1,57 minutos. 107

Exemplo 16 4-Amino-5-(lH-benzimidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H) -ona

Adicionou-se LiHMDS (4,3 eq) a lH-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,1 eq) e 2-aminotiofeno-3-carbonitrilo (1,0 eq) em THF a 0°C. Após 1 hora, a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção da mistura foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter um sólido castanho. LC/MS m/z 283,1 (MH+), Rt 1,88 minutos.

Exemplo 17 7-Amino-6-(lH-benzimidazol-2-il)-3,4-dihidro-5H-imidazo [4,5-b]piridin-5-ona

Adicionou-se LiHMDS (4.4 eq) a lH-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) e 5-amino-lff-imidazol-4-carbonitrilo (1,0 eq) em THF a 0°C. Após 1 hora, a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e, a seguir, mantida sob agitação durante a noite. A reacção da mistura foi interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter um sólido castanho. LC/MS m/z 267,1 (MH+), Rt 1,47 minutos.

Exemplo 18 4- Amino-5-(lH-benzimidazol-2-il)-1-metil-l,7-dihidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona 5- Amino-l-metil-lH-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 eq) e 1H-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) foram dissolvidos em THF e secos em crivos. Adicionou-se LiHMDS (3 eq) gota a 108 gota e a mistura foi mantida sob agitação durante 18 horas. A mistura foi filtrada e diluida com EtOAc e, a seguir, lavada com uma solução aquosa saturada de NH4C1. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04 e concentradas para se obter produto puro. LC/MS m/z 281,0 (MH+), Rt 1,41 minutos.

Procedimentos utilizados nos Ensaios

Ensaios de cinase in vitro para receptores tirosina cinases A actividade de cinase de várias proteínas tirosina cinases pode ser medida adicionando-se ATP e um péptido adequado ou um substrato proteico que contenha tirosina, e determinando-se a transferência da fracção fosfato para o resíduo de tirosina. Proteínas recombinantes que correspondem aos domínios citoplasmáticos dos receptores flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) e bFGF foram expressas em células de insecto Sf9 usando-se um sistema de expressão em Baculovírus (InVitrogen) e purificadas por interacção com anticorpos contra Glu (para construções etiquetadas com um epítopo Glu) ou por cromatografia de afinidade com ião metálico (para construções com cauda de seis histidinas, HiSô) . Para cada ensaio, os compostos a testar foram submetidos a diluições seriadas em DMSO e, a seguir, misturados com um tampão de reacção de cinase adequado e com ATP. Adicionou-se proteína cinase e um péptido biotinilado adequado como substrato, perfazendo um volume final de 100 μΐ, as reacções foram incubadas durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente e interrompidas pela adição de 50 pL de EDTA 45 mM, Hepes 50 mM, pH 7,5. Transferiu-se a mistura de reacção após a interrupção da reacção (75 pL) para uma placa de microtitulação revestida com estreptavidina (Boehringer Mannheim) e incubou-se durante 1 hora. O produto peptídico fosforilado foi medido com o sistema de 109 fluorescência de resolução temporal DELFIA (Wallac) usando-se um anticorpo PT66 anti-fosfotirosina marcado com Eu com a modificação de que o tampão de ensaio do DELFIA foi suplementado com MgCl2 1 mM para a diluição do anticorpo. A fluorescência de resolução temporal foi lida num fluorómetro DELFIA 1232 da Wallac. A concentração de cada composto necessária para uma inibição de 50% (IC50) foi calculada por meio de uma regressão não linear usando-se o programa informático XL Fit para a análise dos dados.

As cinases flt-1, KDR e bFGFR foram testadas em Hepes 50 mM pH 7,0, MgCl2 2 mM, MnCl2 10 mM, NaF 1 mM, DTT 1 mM, BSA 1 mg/ml, ATP 2 μΜ, e biotina-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2 0,42 μΜ. As cinases flt-1, KDR, e bFGFR foram adicionadas numa concentração de 0,1 pg/mL, 0,05 pg/mL ou 0,01 pg/mL, respectivamente.

Cada um dos seguintes compostos foi sintetizado e testado usando-se os procedimentos acima descritos: 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-l,7-naftiridin-2(1H)-ona; 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-l,7-naftiridin-2(1H)-ona; 3- benzimidazol-2-il-4-hidroxihidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona; 4- hidroxi-3-(5-metilbenzimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona; 4-amino-3-benzimidazol-2-ilhidropiridino[3,4-b]piridin-2- ona; 4-amino-3-(5-metilbenzimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona; 4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il] hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona; [2-(4-amino-2-oxohidropiridino[3,4-b]piridin-3-il) benzimidazol-5-il]-N,N-dimetilcarboxamida; 110 4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidropiridino [3,4-b]piridin-2-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il}hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona; 4-amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-l,7-naftiridin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-1.7-naftiridin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-1,6-naftiridin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}-1,5-naftiridin-2(1H) -ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-1.5-naftiridin-2(1H)-ona; 3- (lH-Benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l,8-naftiridin-2(1H)- ona; 4- amino-5-(lH-benzimidazol-2-il)-1,7-dihidro-6H-pirazol [3,4-b]piridin-6-ona; 4-amino-5-(lH-benzimidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H) -ona; 7-amino-6-(lH-benzimidazol-2-il)-3,4-dihidro-5H-imidazo [4,5-b]piridin-5-ona; e 4-amino-5-(lH-benzimidazol-2-il)-1-metil-l,7-dihidro-6H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ona.

Cada um dos compostos anteriores exibiu um valor de IC50 inferior a 10 μΜ em relação a VEGFR1, KDR e bFGF.

Deverá compreender-se que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem exibir o fenómeno de tautomerismo. Uma vez que as estruturas quimicas neste fascículo da patente podem apenas representar uma das formas tautoméricas possíveis, deverá ficar claro que a invenção abrange qualquer forma tautomérica da estrutura representada. 111

Deverá ser claro que a invenção não é limitada pelas formas de realização apresentadas no presente documento a título exemplificativo, mas abrange todas as formas que se inserem no âmbito estabelecido pelas reivindicações a seguir apresentadas.

Lisboa, 2 de Fevereiro de 2010 112

Claims

Reivindicações 1. Um composto de estrutura I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero; que é um inibidor do receptor tirosina cinase do VEGF

Caracterizado por Y ser seleccionado entre o grupo que consiste em -OH, grupos OR8, -SH, grupos -SR9, grupos -NR10 R11, -CN, grupos - C (=0)-R 12, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (heterociclil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (aril)(heterociclil) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos 1 ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxi-alquilo substituídos e não substituídos; Z ser seleccionado entre o grupo que consiste em 0, Se grupos NR13; R1 e R2 se ligarem para formar um anel com 5 a 7 membros substituído ou não substituído que inclui pelo menos um átomo de 0, N ou S; R3 e R13 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados entre o grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, grupos heterociclilamino substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil)amino substituídos e não substituídos, grupos (aril) (heterociclil)amino substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo e grupos -C(=0)-arilo; R4, R5, R6 e R7 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre o grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, grupos -0R14, grupos -NR15R16, grupos -C(=0)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=0)R19, grupos S(=0)2R2°, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos 2 e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R8 ser seleccionado entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo) 2/· grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -N (arilo)2, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)N(heterociclilo) 2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclilo) e grupos -C(=0)N(aril) (heterociclilo); 3 R9 e R18 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos e grupos arilo substituídos e não substituídos; R 10 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R 11 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NHx, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos nao substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos nao substituídos, -C (=0)-arilo, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos grupos -C (=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo) , grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo) 2, grupos -C (=0)N(arilo) 2, grupos -C(=0)N (alquil) (arilo), grupos -C (=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N (heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, 4 grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo substi-tuídos e não substituídos, substituídos, substituídos, grupos grupos grupos substituídos e grupos não substituídos; hidroxialquilo substituídos e não alcoxialquilo substituídos e não ariloxialquilo substituídos e não heterocicliloxialquilo substituídos e R ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos -N (alquil) (heterociclilo) e grupos -N(aril) (heterociclilo); R14 ser seleccionado entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H,grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)-heterociclilo, -C (=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)NH-heterociclilo, grupos -C(=0) N-(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil), grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, 5 grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil) 1 (aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R15 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R16 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo 6 substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; e R17, R19 e R20 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre o grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo) , grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo e grupos -N(aril)O-arilo. 2. 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por Y ser seleccionado entre o grupo que consiste em -OH, grupos -0R8 e grupos -NR10Rn. 3. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .1, caracterizado por Y ser um grupo -NR10R11 4. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .1, caracterizado por Z ser um grupo NR13. 5. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .1, caracterizado por R4 e R7 serem hidrogénio e R5 e R6 serem seleccionados entre o grupo que consiste em hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. 7 6. 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por R5 ou R6 ser um grupo -0R14 e R14 ser um grupo alquilo, arilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo. 7. 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por R5 ou R6 ser um grupo -OCH2(CH2)q (heterociclilo), e q ser 0, 1, 2, 3 ou 4.
8. O composto, de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por R17 ser seleccionado entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -N(alquilo) 2, grupos -NH(arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -NH (heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2 e hetero-ciclos que contêm N, em que os heterociclos que contêm N se encontram ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R17 por meio de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N. 9. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .1, caracterizado por Y ser um H. 10. 0 composto, de grupo - NR10R11 e R10 e R11 serem ambos acordo com a reivindicação N° .1, caracterizado por Z ser um grupo NR13 e R13 ser H. 11. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .1, caracterizado por, pelo menos um, de R4, R5, R6 ou R7 ser um grupo heterociclilo substituído ou não substituído que inclui pelo menos um átomo de 0 ou de N. 12. 0 composto, de acordo com a reivindicação \—1 o 3 caracterizado por pelo menos um de R4, R5, R6 ou R7 ser um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado entre morfolino, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4— triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrolo, tiomorfolino, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, 8 pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano e piridina. 13. 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por R1 e R2 se ligarem entre si para formar um anel com seis membros que inclui um átomo de N.
14. Um composto de estrutura III, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero; que é um inibidor do receptor tirosina cinase do VEGF

Caracterizado por W1, W2, W3 e W4 serem seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de W1, W2, W3 ou W4 ser N; X1, X2, X3 e X4 serem seleccionados entre C ou N, e pelo menos um de X1, X2, X3 ou X4 ser N; Y ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -C(=0)-R14, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo 9 substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxi-alquilo substituídos e não substituídos; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre o grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R15, -SH, grupos -SR19, grupos -S(=0)R2°, grupos S(=0)2R21, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não 10 substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(heterociclil) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (aril) (heterociclil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi-alquilo substituídos e não substituídos e grupos hetero-cicliloxialquilo substituídos e não substituídos, e R , R , R , R5, R6, R7 e R8 podem estar ausentes; R1 está ausente ou é H se W1 é N; R2 está ausente ou é H se W2 é N; R3 está ausente ou é H se W3 é N; R4 está ausente ou é H se W4 é N; R5 está ausente ou é H se X1 é N; R6 está ausente ou é H se X2 é N; R7 está ausente ou é H se X3 é N; R8 está ausente ou é H se X4 é N; R9 ser seleccionado entre 0 grupo que consiste em H grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo e grupos -C(=0)-arilo; R10 é seleccionado entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos 11 -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=0)NH (hetero-ciclilo), grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N (alquil)(heterociclilo) e grupos -C(=0)N(aril)(heterociclilo); R11 e R19 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos e grupos arilo substituídos e não substituídos; R12 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R 13 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, substituídos, substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não grupos dialquilamino substituídos e não grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupo (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos 12 -C (=0)-arilo, grupos -C (=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos —C(=0) N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0) N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R14 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo) 2, grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos -N(alquil)(heterociclilo) e grupos -N(aril)(heterociclilo); R15 ser seleccionado entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)-heterociclilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C (=0)N (arilo)2, grupos -C(=0) N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)NH-heterociclilo, grupos -C(=0) N-(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo 13 substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R16 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R17 ser seleccionado entre o grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (aril)(alquil) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo)2, 14 grupos -C (=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C (=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; e R18, R20 e R21 poderem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de forma independente entre o grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)0-alquilo, grupos -N(aril)0-alquilo, grupos -N(alquil)0-arilo e grupos -N(aril)0-arilo. 15. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .14, caracterizado por um de W1 , W2, W3 e W4 ser N. 16. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .14, caracterizado por um de X1 , X2, X3 e X4 ser N. 17. 0 composto, de acordo com a reivindicação N° .14, caracterizado por Y ser seleccionado entre o grupo que . Ί Π 1910 consiste em H, -OH, grupos -0R e grupos -NR R . 18. 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.14, caracterizado por Y ser um grupo -NR12R13. 15 19. 0 composto, de acordo com a reivindicação N°.14, caracterizado por R5 ser Η, X4 é N, e R6 e R7 são seleccionados entre o grupo que consiste em H e grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono.
20. O composto, de acordo com a reivindicação N°.14, caracterizado por R6 ou R7 ser um grupo -OR15 e R15 ser um grupo alquilo, arilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo. 21. 0 composto, de acordo com a reivindicação \—1 0 caracterizado por R6 ou R7 ser um grupo -OCH2(CH2)q (heterociclilo) e q ser 0 , 1, 2, 3 ou 4 . 22. 0 composto, de acordo com a reivindicação T—1 0 S caracterizado por R18 ser seleccionado entre o grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -NH(arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo), grupos -N(hetero-ciclil) (arilo), grupos N(heterociclilo)2 e heterociclos que contêm N, em que os heterociclos que contêm N se encontram ligados ao carbono carbonilo do grupo -C(=0)-R18 por meio de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono presente nos anéis dos heterociclos que contêm N.
23. Um formulação farmacêutica, caracterizada por conter um composto, de acordo com a reivindicação N°.l ou reivindicação N°.14, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
24. Um composto, de acordo com a reivindicação N°.l à reivindicação N°.14, caracterizado por se destinar à utilização terapêutica.
25. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação N°.l ou reivindicação N°.14, caracterizada por se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro ou para inibir o crescimento tumoral. 16 Lisboa, 2 de Fevereiro de 2010 17