ES2334641T3 - Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que es un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF **(Ver fórmula)** en el cual, Y se selecciona del grupo que consiste en -OH, grupos OR8, -SH, grupos -SR9, grupos -NR10R11, -CN, grupos -C(=O)-R12, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; Z se selecciona del grupo que consiste en O, S y grupos NR13; R1 y R2 se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O, N o S; R3 y R13 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterocililoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo; R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, grupos -OR14, grupos -NR15R16, grupos -C(=O)R17, -SH, grupos -SR18, grupos -S(=O)R19, grupos S(=O)2R20, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R8 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo); R9 y R18 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NHx, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo); R14 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), -grupos C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci- clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R15 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; R16 se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoal

Description

Derivados aza heterocíclicos y su uso terapéutico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a compuestos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis incluyendo cáncer. Más específicamente, la invención aquí descrita se refiere a compuestos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente invención proporciona inhibidores de molécula pequeña de tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores, compuestos para su uso en terapia y el uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o la inhibición del crecimiento tumoral.
Antecedentes de la invención
Los capilares se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos así como también eliminan los desechos. En condiciones típicas, las células endoteliales que revisten los capilares no se dividen y por lo tanto, los capilares normalmente no aumentan en número ni tamaño en un adulto humano. En ciertas condiciones normales, sin embargo, como cuando un tejido es dañado o durante determinadas etapas del ciclo menstrual, los capilares comienzan a proliferar rápidamente. Este proceso de formación de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes se conoce como angiogénesis o neovascularización. Ver Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). La angiogénesis durante la cicatrización de una herida es un ejemplo de neovascularización patofisiológica durante la vida adulta. Durante la cicatrización de una herida, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven el tejido de granulación y ayudan en la eliminación de desechos. Luego de finalizar el proceso de curación, los capilares normalmente retroceden. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
La angiogénesis también juega un rol importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que, una vez que un nido de células cancerosas alcanza determinado tamaño, aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro de sangre para que el tumor pueda crecer ya que la difusión no será suficiente para suministrar suficiente oxígeno y nutrientes a las células cancerosas. Por lo tanto, se espera que la inhibición de la angiogénesis retarde o detenga el crecimiento de las células cancerosas.
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento, la diferenciación, la remodelación y la regeneración de células en desarrollo de tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van derGeer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337(1994). Se sabe que los ligandos polipeptídicos conocidos como factores de crecimiento o citocinas, activan las RTK. La señalización de RTK involucra el enlace de ligandos y un cambio en la conformación del dominio externo del receptor resultante de su dimerización. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999). Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). El enlace del ligando a la RTK resulta en una transfosforilación del receptor en residuos de tirosina específicos y en la activación posterior de dominios catalíticos para la fosforilación de sustratos citoplásmicos. Id.
Dos subfamilias de RTK son específicas del endotelio vascular. Estas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie. Las RTK de clase III incluyen VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
Los miembros de la subfamilia VEGF han sido descritos como capaces de inducir la permeabilidad vascular y la proliferación de células endoteliales y también han sido identificados como grandes inductores de la angiogénesis y vasculogénesis. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Se sabe que que el VEGF se une específicamente con las RTK incluyendo VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). El VEGF estimula la migración y proliferación de células endoteliales e induce la angiogénesis tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989).
Dado que se sabe que la angiogénesis es crítica para el crecimiento de cáncer y para ser controlada por VEGF y RTK-VEGF, se han realizado esfuerzos importantes para desarrollar terapias que sean antagonistas de RTK-VEGF para poder inhibir o retardar la angiogénesis e incluso, interferir o detener la proliferación tumoral.
Se han realizado publicaciones sobre una gran variedad de composiciones y compuestos químicos que presentan actividad contra uno o más de RTK-VEGF. Los ejemplos incluyen derivados de quinolina como los descritos en el documento WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (ver por ej., el documento WO 01/55114), compuestos antisentido (ver por ej., el documento WO 01/52904), peptidomiméticos (ver por ej., el documento WO 01/52875), derivados de quinazolina (ver por ej., la Patente de los EE.UU. No. 6.258.951), anticuerpos monoclonales (ver por ej., el documento EP 1 086 705 A1), diversas 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas y 5,10,15-triaril-corrolas (ver por ej., el documento WO 00/27379), derivados de ácido carboxílico alcano y alcanosulfónico heterocíclicos (ver por ej., el documento DE19841985), derivados de oxindolilquinazolina (ver por ej., el documento WO 99/10349), derivados de 1,4-diazaantracina (ver por ej., la Patente de los EE.UU. No. 5.763.441) y derivados de cinnolina (ver por ej., WO 97/34876) y diversos compuestos de indazol (ver por ej., los documentos WO 01/02369 y WO 01/02369).
Recientemente, el documento WO 01/29025 desveló diversos compuestos sustituidos por indolilo y el documento WO 01/28993 desveló diversos compuestos de bencimidazolilo. Estos compuestos, se señala, son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal de las tirosina quinasas receptoras y no receptoras. Algunos de los compuestos desvelados contienen un fragmento de quinolona unido al grupo indolilo o bencimidazolilo.
La síntesis de los derivados de 4-hidroxi quinolona y 4-hidroxi quinolina se desvelan en diversas referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. han desvelado la síntesis de 3-(bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets también ha desvelado la síntesis y la actividad antitiroidea y anticonvulsiva de otros análogos de tio y 4-hidroxi-quinolonas como 1H-2-oxo-3-(2-bencimidazolil)-4-hirdoxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108(1993); Ukrainets, L et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
El documento WO 97/48694 desvela la síntesis de diversos derivados quinolina. Según se indica, estos compuestos son capaces de unirse a receptores hormonales nucleares y son útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento óseo. También se indica que los compuestos son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con las familias del receptor hormonal nuclear.
El documento WO 92/18483 desvela diversos derivados de quinolina en los cuales el anillo de benceno de la quinolona se sustituye con un grupo de azufre. Estos compuestos, según se desvela, son útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.
Se ha desvelado que los derivados de quinolona y coumarina son útiles para una variedad de aplicaciones no relacionadas con la medicina y las formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona para su uso en composiciones fotopolimerizables o para propiedades luminiscentes incluyen: la Patente de los EE.UU. No. 5.801.212 de Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459.
A pesar de la exploración de una variedad de químicas para proporcionar terapias antagonistas de RTK-VEGF, existe una necesidad constante de compuestos que inhiban la proliferación de capilares, inhiban el crecimiento tumoral y/o inhiban la tirosina quinasa receptora del factor del crecimiento endotelial vascular y de formulaciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos. También existe una necesidad de administrar dichos compuestos y formulaciones farmacéuticas a pacientes que lo necesiten.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, los compuestos para su uso en terapia y el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o la inhibición del crecimiento tumoral.
La presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura I que son inhibidores de tirosina quinasa receptora del VEGF. La invención también proporciona tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros los cuales son inhibidores de tirosina quinasa receptora del VEGF. La estructura I tiene la siguiente fórmula:
1
en la cual
Y se selecciona de -OH, grupos OR^{8}, -SH, grupos -SR^{9}, grupos -NR^{10}R^{11}, -CN, grupos -C(=O)-R^{12}, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
Z es O, S o un grupo NR^{13};
R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O, N o S;
R^{3} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterocililoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{14}, grupos -NR^{15}R^{16}, grupos -C(=O)R^{17}, -SH, grupos -SR^{18}, grupos -S(=O)R^{19}, grupos S(=O)_{2}R^{20}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{8} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{9} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos;
R^{10} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{11} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2},
grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{12} se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo);
R^{14} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo),
-grupos C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{15} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{16} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupo alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y
R^{17}, R^{19} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan compuestos preferidos que tienen la estructura I, en los cuales Y se selecciona de -OH, grupos -OR^{8} y grupos -NR^{10} R^{11} o más preferentemente es un grupo -NR^{10}R^{11}.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura I en los cuales Z es un grupo NR^{13} y el resto del compuesto concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
En otros compuestos preferidos adicionales que tienen la estructura I, R^{4} y R^{7} son hidrógeno y R^{6} y R^{7} se seleccionan de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y el resto del compuesto concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
Se proporcionan otros compuestos que tienen la fórmula de la estructura I en los cuáles R^{5} o R^{6} es un grupo -OR^{14} y R^{14} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y el resto de la molécula concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
En otros compuestos preferidos adicionales que tienen la fórmula de la estructura I, R^{5} o R^{6} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el resto del compuesto concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura I en los cuales R^{17} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} o grupos heterociclos que contienen N y los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del carbonilo del grupo -C(=O)-R^{17} a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N.
La presente invención también proporciona compuestos que tienen la estructura III, los cuales son inhibidores de tirosina quinasa receptora del VEGF. La invención también proporciona tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros los cuales son inhibidores de tirosina quinasa receptora del VEGF. La estructura III tiene la siguiente fórmula:
2
en la cual,
W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} o W^{4} es N;
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N;
Y se selecciona de H, -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos -C(=O)-R^{14}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, -grupos OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos -C(=O)R^{15}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos -S(=O)R^{20}, grupos S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos primarios, secundarios y terciarios, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos y R^{1} está ausente o es H si W^{1} es N, R^{2} está ausente o es H si W^{2} es N, R^{3} está ausente o es H si W^{3} es N, R^{4} está ausente o es H si W^{4} es N, R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N, R^{6} está ausente o es H si X^{2} es N, R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N y R^{8} está ausente o H si X^{4} es N;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{10} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, -grupos NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo);
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -(C=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci-
clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y
R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
-NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se proporcionan compuestos preferidos que tienen la estructura III, en los cuales W^{1}, W^{2}, W^{3} o W^{4} es N.
También se proporcionan compuestos preferidos que tienen la estructura III, en los cuales X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N.
También se proporcionan compuestos preferidos que tienen la estructura III, en los cuales Y se selecciona de H, -OH, grupos -OR^{10} y grupos -NR^{12}R^{13}, más preferentemente Y es un grupo -NR^{12}R^{13}.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura III, en los cuales R^{5} es H, X^{4} es N y R^{6} y R^{7} se seleccionan de H y grupos alquilo que contienen de uno a cuatro átomos de carbono y el resto del compuesto concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la estructura III, en los cuales R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{15} y R^{15} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y el resto de la molécula concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
En otros compuestos preferidos adicionales que tienen la estructura III, R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0,1,2, 3 ó 4 y el resto del compuesto concuerda con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura III, en los cuales R^{18} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} y heterociclos que contienen N, en el cual los heterociclos que contienen N están unidos al átomo de carbonilo del grupo -C(=O)-R^{18} a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N.
De acuerdo con la presente invención se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos anteriormente descritos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporcionan compuestos de la presente invención para uso en terapia.
Asimismo se desvela un procedimiento para el tratamiento de un paciente que necesita un inhibidor de la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular que incluye la administración de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesite.
También se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o la inhibición del crecimiento tumoral.
Otros objetos, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos nuevos que actúan como antagonistas de las tirosina quinasas receptoras y, más particularmente, como inhibidores de la función bFGF y RTK-VEGF. Los compuestos aquí proporcionados se pueden formular mediante formulaciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de pacientes que necesitan un inhibidor de RTK-VEGF, en especial, en realizaciones particulares, para proporcionar composiciones y medicamentos para reducir la proliferación capilar y para tratar cáncer.
Las siguientes abreviaturas y definiciones se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva:
\quad
"VEGF" es una abreviatura que significa factor de crecimiento endotelial vascular.
\quad
"RTK" es una abreviatura que significa tirosina quinasas receptoras.
\quad
"RTK-VEGF" es una abreviatura que significa tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular.
\quad
"Flt-1" es una abreviatura que significa tirosina quinasa-1 similar a fms, también conocida como receptor-1 del factor de crecimiento endotelial vascular o "VEGFR1".
\quad
"KDR" es una abreviatura que significa tirosina quinasa con dominio inserto quinasa, también conocida como receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular o "VEGFR2".
\quad
"bFGF" es una abreviatura que significa factor de crecimiento fibroblástico básico.
\quad
"bFGFR" es una abreviatura que significa receptor del factor de crecimiento fibroblástico básico.
En general, al hacer referencia a determinado elemento tal como hidrógeno o H, se incluyen todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se determina que un grupo R incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio.
La expresión "alquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Por lo tanto, la expresión incluye grupos alquilo de cadena recta tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La expresión también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, incluyendo a modo no taxativo, los siguientes que se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C (CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3}) CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3}) y otros. La expresión también incluye grupos alquilo cíclicos como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se describe anteriormente. La expresión también incluye grupos alquilo policíclicos como, a modo no taxativo, adamantilo y norbornilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se describe anteriormente. Por lo tanto, la expresión grupos alquilo no sustituidos incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo no sustituidos pueden estar unidos a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto original. Los grupos alquilo no sustituidos preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que contienen 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos más preferidos contienen 1 a 10 átomos de carbono mientras que grupos incluso más preferidos contienen 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos más preferidos incluyen grupos alquilo
de cadena recta y ramificada que contienen 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo y CH(CH_{3})_{2}.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el cual uno o más enlaces de carbono o hidrógeno se reemplazan con un enlace a un átomo que no es carbono ni hidrógeno tal como, a modo no taxativo, un átomo de halógeno en haluros como por ejemplo F, Cl, Br e I; y átomos de oxígeno en grupos como por ejemplo grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos como por ejemplo grupos tiol, grupos sufluro de arilo y alquilo, grupos sulfona, grupos sulfonil y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos como por ejemplo aminas, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, óxidos de N, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos como por ejemplo grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en diversos otros grupos. Los grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a uno o más átomos de carbono o hidrógeno se sustituyen por un enlace a un heteroátomo como por ejemplo oxígeno en grupos carbonilos, carboxilos y éster; nitrógeno en grupos como por ejemplo iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por uno o más enlaces de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es un grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno son reemplazados por un enlace a un átomo de oxígeno de forma tal que un grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi o heterocicliloxi. Otros grupos alquilo sustituidos adicionales incluyen grupos alquilo que contienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina o diheterociclilamina.
La expresión "arilo no sustituido" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos. Por lo tanto la expresión incluye, a modo no taxativo, grupos como por ejemplo fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo, entre otros. Si bien la expresión "arilo no sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensados como por ejemplo naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos como por ejemplo grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo, ya que los grupos arilo como tolilo se consideran en la presente que son grupos arilo sustituidos como se describe anteriormente. Un grupo arilo no sustituido preferido es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo no sustituidos pueden estar unidos a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto original.
La expresión "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo no sustituidos que tienen los grupos alquilo sustituidos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Sin embargo un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los carbonos aromáticos está unido a uno de los átomos que no es carbono ni hidrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los cuales uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo está unido a un grupo alquilo sustituido y/o no sustituido. Por lo tanto la expresión "arilo sustituido" incluye, a modo no taxativo, tolilo e hidroxifenilo, entre otros.
La expresión "alquenilo no sustituido" se refiere a grupos cíclicos y de cadena recta y ramificada como los definidos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos descritos anteriormente, salvo que existe al menos un enlace doble entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, vinilo, -CH=C(H)(CH_{3}), -CH=C(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})=C(H)_{2}, -C(CH_{3})=C(H)(CH_{3}), -C(CH_{2}CH_{3})=CH_{2}, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros.
La expresión "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo no sustituidos que tienen los grupos alquilo sustituidos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales un átomo que no es hidrógeno ni carbono está unido a un carbono que tiene un enlace doble con otro carbono y aquellos en los cuales uno de los átomos que no es carbono ni hidrógeno está unido a un carbono no involucrado en un enlace doble con otro carbono.
La expresión "alquinilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada como los definidos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos descritos anteriormente, salvo que al menos existe un enlace triple entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, -C=C(H), -C=C(CH_{3}), -C=C(CH_{2}CH_{3}), -C(H_{2})C=C(H), -C(H)_{2}C=C(CH_{3}) y -C(H)_{2}C=C(CH_{2}CH_{3}), entre otros.
La expresión "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo no sustituidos que tienen los grupos alquilo sustituidos con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un átomo que no es hidrógeno ni carbono está unido a un carbono que tiene un enlace triple con otro carbono y aquellos en los cuales un átomo que no es carbono ni hidrógeno está unido a un carbono no involucrado en un enlace triple con otro carbono.
La expresión "aralquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como los descritos anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado por un enlace con un grupo arilo como se define anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace al grupo fenilo, como si el carbono del metilo estuviera unido al carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo no sustituido (esto es, un grupo bencilo). Por lo tanto, la expresión incluye, a modo no taxativo, grupos como por ejemplo bencilo, difenilmetilo y 1-feniletil (-CH(C_{6}H_{5})(CH_{3})) entre otros.
La expresión "aralquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos aralquilo no sustituidos que los grupos arilo sustituidos tienen con respecto a los grupos arilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido también incluye los grupos en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de la parte alquilo del grupo es reemplazado por un enlace a un átomo que no es carbono ni hidrógeno. Los ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, a modo no taxativo, -CH_{2}C(=O)(C_{6}H_{5}) y -CH_{2} (2-metilfenilo), entre otros.
La expresión "heterociclilo no sustituido" se refiere a los compuestos tanto de anillos aromáticos como no aromáticos incluyendo compuestos de anillo monocíclico, bicíclico y policíclico como, a modo no taxativo, quinuclidilo que contiene 3 o más miembros de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo como, a modo no taxativo, N, O y S. Si bien la expresión "heterociclilo no sustituido" incluye anillos heterocíclicos condensados como por ejemplo bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tienen otros grupos como por ejemplo los grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo, ya que los compuestos como por ejemplo 2-metil-bencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Los ejemplos del grupo heterociclilo incluyen pero sin limitarse a: anillos de 3 a 8 miembros no saturados que contienen de uno a 4 átomos de nitrógeno como pero sin limitarse a pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (ej. 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (ej. 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, pirrolidinilo, imidazolidinio, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterociclilo no saturados condensados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros no saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ej. 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, morfolinilo; grupos heterocíclicos condensados no saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ej. 2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros no saturados que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ej. 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, tiazolodinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados y no saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre como, a modo no taxativo, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados no saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno como, a modo no taxativo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (ej. 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (ej. 2H-3.4-dihidrobenzotiazinilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros no saturados que contienen átomos de oxígeno como, a modo no taxativo, furilo; anillos heterocíclicos condensados no saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno como por ejemplo benzodioxolilo (ej. 1,3-benzodioxoilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre como, a modo no taxativo, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre como 1,4-oxatiano; anillos condensados no saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre como benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterocíclicos condensados no saturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de oxígeno como benzoxatiinilo. El grupo heterociclilo también incluye los descritos anteriormente en los cuales uno o más átomos de S en el anillo es un enlace doble con uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas). Por ejemplo, el grupo heterociclilo incluye tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterocíclicos preferidos contienen de 5 a 6 miembros. Los grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano.
La expresión "heterociclilo sustituido" se a refiere a un grupo heterociclilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual uno de los miembros del anillo está unido a un átomo que no es hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, 1-metilpiperazinilo y 2-cloropiridilo.
La expresión "heterociclilalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos como los descritos anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido es reemplazado por un enlace con un grupo heterociclilo como se describe anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace con un grupo heterociclilo como si el carbono del metilo estuviera unido al carbono 2 de la piridina (uno de los carbonos unidos al N de la piridina) o a los carbonos 3 ó 4 de la piridina, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalquilo no sustituido.
La expresión "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos heterociclilalquilo no sustituidos que los grupos aralquilo sustituidos tienen con respecto a los grupos aralquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un átomo que no es hidrógeno está unido a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo como, a modo no taxativo, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina del grupo piperidinilalquilo.
La expresión "alquilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo no sustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y a un grupo etilo, entonces el compuesto resultante es -CH_{2}-N(H)(CH_{2}CH_{3}) que es un grupo alquilaminoalquilo no sustituido.
La expresión "alquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilaminoalquilo no sustituido como el descrito anteriormente salvo cuando uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos de los grupos alquilo es reemplazado por un enlace a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos salvo que el enlace con el átomo de nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo no califica por si solo todos los grupos alquilaminoalquilo como sustituidos. Sin embargo, los grupos alquilaminoalquilo sustituidos no incluyen los grupos en los cuales el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado por un átomo que no es carbono ni hidrógeno.
La expresión "dialquilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido a dos otros grupos alquilo no sustituidos similares o diferentes como se describe anteriormente.
La expresión "dialquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual uno o más enlaces de un átomo de carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo es reemplazado por un enlace a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como el descrito con respecto a grupos alquilo sustituidos. El enlace del átomo de nitrógeno en todos los grupos dialquilaminoalquilo no califica por si solo todos los grupos alquilaminoalquilo como sustituidos.
La expresión "heterocicliloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido a un grupo heterociclilo no sustituido como se define anteriormente.
La expresión "heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace a un grupo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos o en el cual el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo sustituido como el descrito anteriormente.
La expresión "arilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido con al menos un grupo arilo no sustituido como el descrito anteriormente.
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La expresión "arilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilaminoalquilo no sustituido como el descrito anteriormente salvo cuando el grupo alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo alquilo sustituido como el descrito anteriormente o cuando el grupo arilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo arilo sustituido excepto que los enlaces con el átomo de nitrógeno en todos los grupos arilaminoalquilo no califica por si solo todos los grupos arilaminoalquilo como sustituidos. Sin embargo, los grupos arilaminoalquilo no incluyen los grupos en los cuales el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado por un átomo que no es carbono ni hidrógeno.
La expresión "heterociclilaminoalquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido con al menos un grupo heterociclilo no sustituido como el descrito anteriormente.
La expresión "heterociclilaminoalquilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo no sustituidos como los descritos anteriormente en los cuales el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo sustituido como se define anteriormente y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo sustituido como se define anteriormente. Los enlaces al átomo de nitrógeno en todos los grupos heterociclilaminoalquilo no califica por si solo todos los grupos heterociclilaminoalquilo como sustituidos. Sin embargo, los grupos heterociclilaminoalquilo no incluyen los grupos en los cuales el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo es reemplazado por un átomo que no es carbono ni hidrógeno.
La expresión "alquilaminoalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxígeno el cual está unido al compuesto original y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está unido a un átomo de nitrógeno unido a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo no sustituido como se define anteriormente.
La expresión "alquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a grupos alquilaminoalcoxi no sustituidos como los descritos anteriormente en los cuales un enlace de un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido al átomo de oxígeno que está unido al compuesto original es reemplazado por uno o más enlaces de átomos que no son carbono ni hidrógeno como se planteó anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y/o si el hidrógeno unido al grupo amino está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno y/o si el grupo alquilo unido al nitrógeno de la amina está unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad de la alcoxi y amina en todos los grupos alquilaminoalcoxi no califica por si sola todos estos grupos como grupos alquilaminoalcoxi sustituidos.
La expresión "dialquilaminoalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo de oxígeno el cual está unido al compuesto original y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido está unido a un átomo de nitrógeno unido a otros dos grupos alquilo no sustituidos similares o diferentes como se define anteriormente.
La expresión "dialquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi no sustituido como el descrito anteriormente en el cual un enlace de un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido al átomo de oxígeno que está unido al compuesto original es reemplazado por uno o más enlaces a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se planteó anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y/o si uno o más de los grupos alquilo unidos al nitrógeno de la amina es unido a un átomo que no es carbono ni hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad alcoxi y amina en todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica por si sola todos estos grupos como grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos.
La expresión "heterocicliloxi no sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace del átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo del anillo de un grupo heterociclilo de otro modo no sustituido como se define anteriormente.
La expresión "heterocicliloxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno es reemplazado por un enlace a un átomo del anillo de un grupo heterociclilo de otro modo sustituido como se define anteriormente.
El término "protegido" con respecto a los grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas contra reacciones no deseables con grupos protectores conocidos para los expertos en la técnica como los mencionados en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999), los cuales pueden ser agregados o eliminados utilizando los procedimientos mencionados en dicho documento. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, a modo no taxativo, éteres de sililo como los obtenidos mediante la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo como, a modo no taxativo, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, trüsopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres de metilo y etilo sustituidos como, a modo no taxativo, éter de metoximetilo, éter de metitiometilo, éter de benciloximetilo, éter de t-butoximetilo, éter de 2-metoxietoximetilo, éteres de tetrahidropiranilo, éter de 1-etoxietilo, éter de allilo, éter de bencilo, ésteres como, a modo no taxativo, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato y trifluoracetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, a modo no taxativo, amidas como por ejemplo, formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, como por ejemplo ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, a modo no taxativo, tioéteres como por ejemplo tioéter de S-bencilo y tioéter de S-4-picolilo; derivados de S-metilo sustituidos como por ejemplo acetatos hemitio, ditio y aminotio; y otros.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico y un aminoácido ácido o básico. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos como sodio o potasio; metales alcalinotérreos como calcio, magnesio u aluminio; y amoníaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanol. Como sales ácidas inorgánicas, la presente invención incluye por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales ácidas orgánicas, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen por ejemplo, ácidos aspárticos y glutámicos.
Se ha encontrado que los compuestos de estructura I, los tautómeros de los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros, inhiben la RTK-VEGF. La estructura I tiene la siguiente fórmula.
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En los compuestos de estructura I, Y se selecciona de -OH, grupos -OR^{8}, -SH, grupos -SR^{9}, grupos -NR^{10}R^{11}, -CN, grupos -C(=O)-R^{12}, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. En compuestos más preferidos de estructura I, Y es -OH, un grupo -OR^{8} o un grupo -NR^{10}R^{11}. Más preferentemente, Y es un grupo -NR^{10}R^{11}, en el cual uno de R^{10} o R^{11} es H o en el cual R^{10} y R^{11} son H.
En otros compuestos de estructura I, Y se selecciona de -N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, -NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos -NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}OCH_{3}, -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}, -NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), en especial -NH(quinuclid-3-ilo) y grupos en los cuales R^{10} y R^{11} se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene N en el cual m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Otros compuestos más preferidos de este tipo son compuestos en los cuales Y es -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH (CH_{2})_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
Z es O, S o un grupo NR^{13} en los compuestos de estructura I. Preferentemente, Z es un grupo NR^{13} y aun más preferentemente, R^{13} es H.
En los compuestos de estructura I, R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O, N o S. En algunas realizaciones R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido que comprende un átomo de N, un átomo de O ó un átomo de S. En otras realizaciones R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros que comprende dos heteroátomos seleccionados de O, N o S. Un ejemplo de una realización en la cual R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 miembros que comprende dos átomos de N son compuestos que tienen la fórmula IA descrita a continuación. Otro ejemplo de una realización en la cual R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 miembros que comprende dos átomos de N son compuestos que tienen la fórmula IB descrita a continuación. Un ejemplo de una realización en la cual R^{1} y R^{2} forman un anillo de 5 miembros que comprende un átomo de S son compuestos que tienen la fórmula IC descrita a continuación. Ejemplos de realizaciones en las cuales R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 6 miembros que comprende uno o más átomos de N son compuestos que tienen la fórmula II que se ilustra más adelante.
R^{3} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes en los compuestos de estructura I y pueden ser H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos(alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterocililoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)H, -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo; En compuestos más preferidos de estructura I, R^{3} es H.
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes en los compuestos de estructura I y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{14}, grupos -NR^{15}R^{16}, grupos -C(=O)R^{17}, -SH, grupos -SR^{18}, grupos -S(=O)R^{19}, grupos S(=O)_{2}R^{20}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R^{4} y R^{5} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido carbocíclico o heterocíclico. De forma similar, R^{5} y R^{6} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido carbocíclico o heterocíclico. Finalmente, también R^{6} y R^{7} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido carbocíclico o heterocíclico.
En un grupo de compuestos preferidos de estructura I, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son todos H. En otros compuestos más preferidos de estructura I, R^{5}, R^{6} o tanto R^{5} como R^{6} son grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos adicionales que tienen la fórmula de la estructura I, R^{5} o R^{6} es un grupo -OR^{14} y R^{14} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura I, R^{5} o R^{6} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) en el cual q es 0, 1, 2, 3 ó 4. Más preferentemente el grupo heterociclilo de -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituido o no sustituido, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, furano sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, tetrahidrofurano sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
En otros compuestos preferidos adicionales que tienen la estructura I, al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, más específicamente un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O o N y más particularmente un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina.
En los grupos que incluyen grupos heterociclilo, el heterociclo puede estar unido de varias maneras. Por ejemplo en el grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), el grupo heterociclilo puede estar unido a un carbono de metileno del grupo
-OCH_{2}(CH_{2}) del grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) a través de varios miembros del anillo. A modo ilustrativo, cuando q es 1 y el grupo heterociclilo es tetrahidrofurano, el grupo podría estar representado por la fórmula -OCH_{2}CH_{2}-(tetrahidrofuranilo) que corresponde a las siguientes dos estructuras:
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en donde la estructura IV representa el grupo que puede ser mencionado como el grupo -OCH_{2}CH_{2}(2-tetrahidrofuranilo) y la estructura V representa el grupo que puede ser mencionado como el grupo -OCH_{2}CH_{2}(3-tetrahidrofuranilo). Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, como por ejemplo, a modo no taxativo, piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina, el heterociclo puede estar unido al carbono de metileno a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del heterociclo que contiene el N. Estas dos formas son preferidas. Cuando el grupo heterociclilo es una piperidina y q es 2 para un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), las siguientes estructuras son posibles y preferidas:
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La estructura VI es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(N-piperidinilo) u -O(CH_{2})_{3}(1-piperidinilo). La estructura VII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(2-piperidinilo). La estructura VIII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(3-piperidinilo). La estructura IX es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(4-piperidinilo). Cuando el grupo heterociclilo es una piperazina y q es 1 para un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), las siguientes estructuras son posibles y preferidas:
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La estructura X es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})2(2-piperazinilo) y la estructura XI es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(1-piperazinilo) u -O(CH_{2})_{2}(N-piperazinilo). Cuando el grupo heterociclilo es una morfolina y q es 1 para un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}-(heterociclilo), las siguientes estructuras son posibles y preferidas:
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La estructura XII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(3-morfolinilo), la estructura XIII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(4-morfolinilo) u -O(CH_{2})_{2}(N-morfolinilo) y la estructura XIV es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(2-morfolinilo). Se observará que cuando el grupo es una pirrolidina y q es 1, las estructuras disponibles incluyen -O(CH_{2})_{2}(1-pirrolidinilo) u -O(CH_{2})_{2}(N-pirrolidinilo), -O(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo) y -O(CH_{2})_{2}(3-pirrolidinilo).
En los compuestos de estructura I, R^{8} puede ser un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -C(=O)H, un grupo -C(=O)-alquilo, un grupo -C(=O)-arilo, un grupo -C(=O)O-alquilo, un grupo -C(=O)O-arilo,
-C(=O) NH_{2}, un grupo -C(=O)NH(alquilo), un grupo -C(=O)NH(arilo), un grupo -C(=O)N(alquilo)_{2}, un grupo -C(=O)N(arilo)_{2}, un grupo -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, un grupo -NH(alquilo), un grupo -NH(arilo), un grupo -N(alquilo)_{2}, un grupo -N(alquil)(arilo), un grupo -N(arilo)_{2}, un grupo -C(=O)NH(heterociclilo), un grupo -C(=O)N(heterociclilo)_{2},
un grupo -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y un grupo -C(=O)N(aril)(heterociclilo).
R^{9} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes en los compuestos de estructura I y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos.
En los compuestos de estructura I, R^{10} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos y R^{11} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; R^{10} y R^{11} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, sustituido o no sustituido que contiene N.
En los compuestos de estructura I, R^{12} se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2},
grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo).
En la estructura I, R^{14} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterocicli-
lo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos.
En los compuestos de estructura I, R^{15} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos. R^{16} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupo alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. R^{15} y R^{16} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, sustituido o no sustituido que contiene N.
R^{17}, R^{19} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.
En algunos compuestos preferidos de estructura I, R^{17} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} y grupos heterociclos que contienen N, en el cual los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del carbonilo del grupo -C(=O)-R^{17} a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En otros compuestos preferidos en los cuales R^{17} es un heterociclo que contiene N, el heterociclo que contiene N de un grupo R^{17} se selecciona de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
En otros compuestos preferidos que tienen la estructura I, R^{14} o R^{16} se selecciona de grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil aril amino alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicilalquilo sustituidos o no sustituidos, incluyendo: grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los cuales p es un entero en el rango de 0 a 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
Se proporcionan otros compuestos que tienen la estructura I que también tienen la estructura IA. Estos son compuestos en los cuales R^{1} y R^{2} de la estructura I se unen para formar un anillo de 5 miembros que contiene dos átomos de N.
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En los compuestos de estructura IA, R^{21} se selecciona de H o grupos alquilo sustituido o no sustituido; R^{22} puede ser igual o diferente de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y se selecciona independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{14},grupos -NR^{15}R^{16}, grupos -C(=O)R^{17}, -SH, grupos -SR^{18}, grupos -S(=O)R^{19}, grupos S(=O)_{2}R^{20}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y de R^{3} a R^{21} tienen los valores descritos anteriormente con respecto a los compuestos de estructura I.
Otros compuestos de estructura IA son aquellos en los cuales Z es un NR^{13} y más preferentemente R^{13} es H. Se proporcionan otros compuestos de estructura IA en los cuales R^{3} es H.
Otros compuestos adicionales de estructura IA son aquellos en los cuales Y es un grupo -NR^{10}R^{11}. En otros compuestos de estructura IA, Y es un grupo -NR^{10}R^{11} y R^{10} y R^{11} son átomos de hidrógeno.
Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la estructura I que tienen la estructura IB. Como compuestos de estructura IA, estos son compuestos en los cuales R^{1} y R^{2} de estructura I se unen para formar un anillo de 5 miembros que tienen dos átomos de N.
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En los compuestos de estructura IB, R^{21} se selecciona de H o grupos alquilo sustituidos o no sustituidos; R^{22} puede ser igual o diferente de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y se selecciona independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{14}, grupos -NR^{15}R^{16}, grupos -C(=O)R^{17}, -SH, grupos -SR^{18}, grupos -S(=O)R^{19}, grupos S(=O)_{2}R^{20}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y R^{3} a R^{21} tienen los valores descritos anteriormente con respecto a los compuestos de estructura I.
Otros compuestos de estructura IB incluyen aquellos en los cuales Z es NR^{13} y más preferentemente aquellos en los cuales R^{13} es H. Otros compuestos de estructura IB son aquellos en los cuales R^{3} es H.
Otros compuestos adicionales de estructura IB son aquellos en los cuales Y es un grupo -NR^{10}R^{11}. En Otros compuestos adicionales de estructura IB, Y es un grupo -NR^{10}R^{11} y R^{10} y R^{11} son átomos de hidrógeno.
Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la estructura I que tienen la estructura IC. Estos son compuestos en los cuales R^{1} y R^{2} de la estructura I se unen para formar un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de S.
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En los compuestos de estructura IC, R^{21} y R^{22} pueden ser iguales o diferentes de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y cada uno se selecciona independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{14}, grupos -NR^{15}R^{16}, grupos -C(=O)R^{17}, -SH, grupos -SR^{18}, grupos -S(=O)R^{19}, grupos S(=O)_{2}R^{20}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y R^{3} a R^{20} tienen los valores descritos anteriormente respecto a los compuestos de estructura I.
Otros compuestos de estructura IC son aquellos en los cuales Z es un NR^{13} y más preferentemente aquellos en los cuales R^{13} es H. Otros compuestos de estructura IC son aquellos en los cuales R^{3} es H.
Otros compuestos adicionales de estructura IC son aquellos en los cuales Y es un -NR^{10}R^{11}. En otros compuestos de estructura IC, Y es un -NR^{10}R^{11} y R^{10} y R^{11} son átomos de hidrógeno.
Inhibidores particularmente preferidos de RTK-VEGF son compuestos que tienen la estructura II, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. Estos son compuestos que tienen un sistema de anillos similar al de la estructura I, en la cual R^{1} y R^{2}, de la forma descrita anteriormente con respecto a la estructura I, se unen para formar un anillo de 6 miembros que comprende al menos un átomo de N. La estructura II tiene la siguiente fórmula:
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En los compuestos de estructura II, W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} o W^{4} es N. En algunos compuestos preferidos de estructura II, W^{1} es N y R^{1} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos de estructura II, W^{2} es N y R^{2} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura II, W^{3} es N y R^{3} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura II, W^{4} es N y R^{4} está ausente o es H. En algunos compuestos preferidos de estructura II, uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} es N. En otros compuestos preferidos de estructura II, dos de W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} son N. En otras realizaciones preferidas W^{1}, W^{2} y W^{3} son todos C y W^{4} es N; W^{1}, W^{2} y W^{4} son todos C y W^{3} es N; W^{1}, W^{3} y W^{4} son todos C y W^{2} es N; o W^{2}, W^{3} y W^{4} son todos C y W^{1} es N.
En compuestos que tienen la estructura II, Y se selecciona de -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos -C(=O)-R^{14}, grupos aralquilos sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos.
En compuestos preferidos de estructura II, Y se selecciona de -OH, grupos -OR^{10} o grupos -NR^{12}R^{13} o más preferentemente de grupos -NR^{12}R^{13} o incluso más preferentemente de grupos -NR^{12}R^{13} en los cuales uno o los dos de R^{12} y R^{13} son H. En otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, Y se selecciona de -N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, -NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos -NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}OCH_{3}, -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}, -NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), en especial -NH(quinuclid-3-ilo) y grupos en los cuales R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido saturado que contiene N en el cual m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Otros compuestos más preferidos de este tipo son aquellos en los cuales Y se selecciona de -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{2})_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
En los compuestos de estructura II, Z es O, S y grupos NR^{15}. En los compuestos preferidos de estructura II, Z es un grupo NR^{15} o más preferentemente es un grupo NR^{15} en el cual R^{15} es H.
En los compuestos de estructura II, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{16}, grupos -NR^{17}R^{18}, grupos -C(=O)R^{19}, -SH, grupos -SR^{20}, grupos -S(=O)R^{21}, grupos S(=O)_{2}R^{22}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y R^{1} está ausente o es H si W^{1} es N, R^{2} está ausente o H si W^{2} es N, R^{3} está ausente o H si W^{3} es N y R^{4} está ausente o H si W^{4} es N.
Algunos compuestos preferidos tienen la estructura II en la cual al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido y en realizaciones más preferidas, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina.
Otros compuestos preferidos que tienen la estructura II son aquellos en los cuales R^{1}, R^{2} y R^{3} son H y W^{4} es N. Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la fórmula de la estructura II en los cuales R^{2}, R^{3} y R^{4} son H y W^{1} es N. Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la fórmula de la estructura II en los cuales R^{1}, R^{3} y R^{4} son H y W^{2} es N. Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la fórmula de la estructura II en los cuales R^{1}, R^{2} y R^{4} son H y W^{3} es N.
En otros compuestos preferidos, R^{1} o R^{2} se seleccionan de F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-, heterocicil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- o diaril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- y aril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Algunos ejemplos en particular incluyen: grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}(N-morfolinilo), N-morfolinilo, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(alquilo), -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(arilo), grupos -OCH_{2}CH_{2}N(arilo)_{2}, grupos alcoxi, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquil)(arilo), -O(4-piperidinilo), grupos -O[4-(1-alquil)piperidinilo], -OCH_{2}(2-piridilo), -O(3-pirrolidinilo) o grupos -O[3-(1-alquil)pirrolidinilo].
Otros compuestos preferidos adicionales incluyen aquellos en los cuales R^{2} se selecciona de F, Cl, -NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-, heterocicil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- o diaril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- y aril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Algunos ejemplos en particular incluyen: -OCH_{3}, N-morfolinilo, -N-cis-dialquimiorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo u -OCH_{2}(2-piridilo).
En otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura II, R^{6}, R^{7} o tanto R^{6} como R^{7} son grupos alquilo que contienen uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura II, R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{16} y R^{16} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. En otros compuestos más preferidos adicionales de estructura II, R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4. En compuestos más preferidos en los cuales R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}-(heterociclilo), el grupo heterociclilo del grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{n}(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, furano sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, tetrahidrofurano sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
En compuestos de estructura II, R^{9} y R^{15} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo. En compuestos preferidos de estructura II, R^{9} es hidrógeno.
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En compuestos de estructura II, R^{10} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo).
R^{11} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes en compuestos de estructura II y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos.
En los compuestos de estructura II, R^{12} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos en los cuales R^{13} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C (=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. R^{12} y R^{13} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, sustituido o no sustituido que contiene N.
En compuestos de estructura II, R^{14} se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura II, R^{16} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterocicli-
lo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos.
En los compuestos de estructura II, R^{17} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos en los cuales R^{18} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. R^{17} y R^{18} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, sustituido o no sustituido que contiene N.
Finalmente, en compuestos de estructura II, R^{19}, R^{21} y R^{22} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo.
Los compuestos preferidos que tienen la estructura II incluyen aquellos en los cuales R^{19} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} o heterociclos que contienen N y los heterociclos que contienen N están unidos al carbono de carbonilo del grupo -C(=O)-R^{19} a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En otros compuestos más preferidos adicionales en los cuales R^{19} es un heterociclo que contiene N, el heterociclo que contiene N del grupo R^{19} se selecciona de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura II en los cuales R^{16} o R^{18} se selecciona de grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo o grupos heterocicilalquilo sustituidos o no sustituidos, incluyendo: grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los cuales p es un entero en el rango de 0 a 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
Otros inhibidores particularmente preferidos de RTK-VEGF son compuestos que tienen la estructura III, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura III tiene la siguiente fórmula:
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En compuestos de estructura III, W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} o W^{4} es N. En algunos compuestos preferidos de estructura III, W^{1} es N y R^{1} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos de estructura III, W^{2} es N y R^{2} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura III, W^{3} es N y R^{3} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura III, W^{4} es N y R^{4} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos de estructura III, uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} es N mientras que en otros compuestos de estructura III, dos de W^{1} W^{2}, W^{3} y W^{4} son N. En otras realizaciones preferidas W^{1}, W^{2} y W^{3} son todos C y W^{4} es N; W^{1}, W^{2} y W^{4} son todos C y W^{3} es N; W^{1}, W^{3} y W^{4} son todos C y W^{2} es N; o W^{2}, W^{3} y W^{4} son todos C y W^{1} es N.
En compuestos de estructura III, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N. En algunos compuestos preferidos de estructura III, X^{1} es N y R^{5} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos de estructura III, X^{2} es N y R^{6} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura III, X^{3} es N y R^{7} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura III, X^{4} es N y R^{8} está ausente o es H. En otros compuestos preferidos de estructura III, uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N mientras que en otros compuestos de estructura III, dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son N.
En compuestos que tienen la estructura III, Y se selecciona de H, -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13},grupos -CN, -C(=O)-R^{14}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos.
En compuestos preferidos de estructura III, Y se selecciona de H, -OH, grupos -OR^{10} o grupos -NR^{12}R^{13}. Más preferentemente, Y es un grupo -NR^{12}R^{13}. Incluso más preferentemente, Y es un grupo -NR^{12}R^{13} y R^{12} y R^{13} son hidrógeno. En otros compuestos preferidos que tienen la estructura III, Y se selecciona de -N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, -NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos -NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH(alquilo) grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}OCH_{3}, -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}, -NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), en especial -NH(quinuclid-3-ilo) y grupos en los cuales R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido saturado que contiene N, en el cual m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Otros compuestos más preferidos de este tipo son aquellos en los cuales Y se selecciona de -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH (CH_{2})_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranoilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
En los compuestos de estructura III, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos -C(=O)R^{18}, -SH, grupos -SR^{19},grupos -S(=O)R^{20}, grupos S(=O)_{2}R^{21} grupos, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos y R^{1} está ausente o es H si W^{1} es N, R^{2} está ausente o es H si W^{2} es N, R^{3} está ausente o es H si W^{3} es N, R^{4} está ausente o es H si W^{4} es N, R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N, R^{6} está ausente o es H si X^{2} es N, R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N y R^{8} está ausente o es H si X^{4} es N.
Algunos compuestos preferidos tienen la estructura III en la cual al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de un grupo de heterociclos que incluye morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina.
Otros compuestos preferidos que tienen la estructura III son aquellos en los cuales R^{1}, R^{2} y R^{3} son H y W^{4} es N. Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la fórmula de la estructura III en la cual R^{2}, R^{3} y R^{4} son H y W^{1} es N. Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la fórmula de la estructura III en los cuales R^{1}, R^{3} y R^{4} son H y W^{2} es N. Se proporcionan otros compuestos adicionales que tienen la fórmula de la estructura III en los cuales R^{1}, R^{2} y R^{4} son H y W^{3} es N.
En otros compuestos preferidos, R^{1} o R^{2} se selecciona de F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o no sustituidos, sustituido o no sustituido heterociclilalcoxi grupos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-, heterocicil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- o diaril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- y aril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Algunos ejemplos en particular incluyen: grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}(N-morfolinilo), N-morfolinilo, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(alquilo), grupos -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(arilo), grupos -OCH_{2}CH_{2}N(arilo)_{2}, grupos alcoxi, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquil)(arilo), -O(4-piperidinilo), grupos -O[4-(1-alquil)piperidinilo], -OCH_{2}(2-piridilo), -O(3-pirrolidinilo) o grupos -O[3-(1-alquil)pirrolidinilo].
Otros compuestos preferidos adicionales incluyen aquellos en los cuales R^{2} se selecciona de F, Cl, -NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil-, heterocicil- o aril-aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, sustituido o no sustituido dialquil- y diaril-aminoalquilo grupos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquil- y aril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o no sustituidos. Algunos ejemplos en particular incluyen: -OCH_{3}, N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo u -OCH_{2}(2-piridilo).
En otros compuestos preferidos que tienen la estructura III, R^{5}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno y X^{4} es N. En otros compuestos más preferidos de estructura III, R^{6} R^{7} o tanto R^{6} como R^{7} son grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos adicionales de estructura III, R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{15} y R^{15} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. En otros compuestos más preferidos adicionales de estructura III, R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4. En compuestos más preferidos en los cuales R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}-(heterociclilo), el grupo heterociclilo del grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{n}(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, furano sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, tetrahidrofurano sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
En compuestos de estructura III, R^{9} se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)H, -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo. Un grupo en particular de los compuestos preferidos de estructura III son aquellos en los cuales R^{9} es hidrógeno.
En compuestos de estructura III, R^{10} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, -grupos N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura III, R^{11} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos mientras que R^{12} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
En compuestos de estructura III, R^{13} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. R^{12} y R^{13} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, sustituido o no sustituido que contiene N.
En los compuestos de estructura III, R^{14} se selecciona de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos; grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura III, R^{15} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterocicilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci-
clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos.
En compuestos de estructura III, R^{16} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos mientras que R^{17} se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos. R^{16} y R^{17} se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, sustituido o no sustituido que contiene N.
Finalmente, en compuestos de estructura III, R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH (heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo.
Compuestos preferidos que tienen la estructura III incluyen aquellos en los cuales R^{18} se selecciona de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} o heterociclos que contienen N y los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del carbonilo del grupo -C(=O)-R^{18} a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En otros compuestos preferidos en los cuales R^{18} es un heterociclo que contiene N, el heterociclo que contiene N del grupo R^{18} se selecciona de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura III en los cuales R^{15} o R^{17} se seleccionan de grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo o grupos heterocicilalquilo sustituidos o no sustituidos, incluyendo: grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los cuales p es un entero en el rango de 0 a 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado de morfolina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, piperazina sustituida o no sustituida, piperidina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, imidazol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, 1,2,3-triazol sustituido o no sustituido, 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido, tetrazol sustituido o no sustituido, tiomorfolina sustituida o no sustituida, homopiperazina sustituida o no sustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o no sustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, oxazol sustituido o no sustituido, isoxazol sustituido o no sustituido, tiazol sustituido o no sustituido, isotiazol sustituido o no sustituido, bencimidazol sustituido o no sustituido, benzoxazol sustituido o no sustituido o benzotiazol sustituido o no sustituido.
Los compuestos de estructura I y estructura II se pueden sintetizar a partir de moléculas simples de partida como se ilustra en los Esquemas 1-3 y como se indica en los Ejemplos. Como se ilustra en el Esquema 1, los compuestos de estructura I y II generalmente se pueden preparar utilizando piridinas u otros heterociclos sustituidos con grupos amina y de ácido carboxílico.
Esquema 1
13
Como se indica en el Esquema 1, una piridina sustituida como por ejemplo un ácido 3-amino-piridina-4-carboxílico sustituido o no sustituido se puede reaccionar con un haluro de acilo como por ejemplo un 2-(clorocarbonil)acetato de metilo para producir una amida que se hará reaccionar con un 1,2-diaminobenceno sustituido o no sustituido. El producto resultante es un compuesto de 4-hidroxi sustituido de estructura I o II. El uso de piridinas de partida con diferentes patrones de sustitución como por ejemplo ácido 2-aminonicotínico (ácido 2-aminopiridina-4-carboxílico) proporciona compuestos en los cuales el nitrógeno está en una posición diferente en el anillo de piridina del compuesto final. El experto en la técnica entenderá que el procedimiento mencionado en el Esquema 1 podrá ser modificado para producir diversos compuestos.
El Esquema 2 presenta un procedimiento para la preparación de compuestos 4-amino sustituidos de estructuras I y II.
Esquema 2
14 
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Como se indica en el Esquema 2, las piridinas y otros heterociclos sustituidos con grupos amina y nitrilo se pueden usar para sintetizar compuestos 4-amino sustituidos de estructura I y II. Un compuesto como 2-cianoacetato de etilo se puede hacer reaccionar con etanol para producir clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo. Una reacción posterior con 1,2-fenilenodiamina sustituida o no sustituida proporciona 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido. La reacción de 3 bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido con una piridina que tiene un grupo amina y nitrilo como por ejemplo 3-amino-4-cianopiridina sustituida o no sustituida con una base como bis(trimetilsilil)amida de litio o un ácido de Lewis como por ejemplo tetracloruro de estaño, proporciona un compuesto sustituido 4-amino sustituido o no sustituido de estructura I y II.
El Esquema 3 ilustra una ruta sintética general que permite la síntesis de los compuestos de 4-dialquilamino y 4-alquilamino de estructuras I y II. Una revisión del Esquema 3 muestra que los compuestos sustituidos de 4-hidroxi de estructura I y II se pueden convertir en el derivado de 4-cloro mediante la reacción con oxicloruro de fósforo. El derivado de 4-cloro se puede hacer luego reaccionar con un alquilamino o dialquilamino para producir el derivado de 4-alquilamino ó 4-dialquilamino correspondiente. La desprotección proporciona los compuestos finales de 4-alquilamino ó 4-dialquilamino de estructura I y II. Otros grupos que se pueden hacer reaccionar con el derivado de 4-cloro de esta manera incluyen, a modo no taxativo, ROH, RSH y CuCN.
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Esquema 3
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Las diaminas heteroaromáticas se pueden usar como precursores de los compuestos de estructura III. La síntesis de los compuestos de estructura III en la cual Y
1600
NH_{2} se ilustra en el Esquema 4.
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Esquema 4
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Un compuesto como cianoacetato de etilo se puede condensar con un heterociclo sustituido o no sustituido que contiene dos grupos amino orto como por ejemplo 1,2-diaminopiridina sustituida o no sustituida para obtener 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-iletanonitrilo sustituido o no sustituido, el cual se puede hidrolizar en un medio ácido para proporcionar 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido. Como una ruta alternativa, se puede obtener 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido a partir de un compuesto como por ejemplo sal de clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato y 1,2-diaminopiridina sustituida o no sustituida. La reacción de 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o no sustituido con una piridina que tiene un grupo amina y nitrilo como por ejemplo 3-amino-4-cianopiridina sustituida o no sustituida y una base como bis(trimetilsilil)amida de litio, proporciona el compuesto sustituido o no sustituido de estructura III.
El Esquema 5 ilustra solamente algunos de los procedimientos que se pueden usar para producir una variedad de 2-amino anilinas. Las halo nitroanilinas (X=halógeno) se pueden hacer reaccionar con una amplia variedad de nucleófilos (Nu^{-}) como alcoholes y aminas para producir nitroanilinas funcionalizadas que luego pueden ser reducidas a diaminas. El resto alcohol de un nitroamino fenol se puede modificar utilizando procedimientos conocidos para introducir un amplio rango de sustituyentes en una diamina para su posterior inclusión en los compuestos de la invención.
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Esquema 5
17
La presente invención también contempla composiciones que pueden ser preparadas mediante la mezcla de uno o más compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes o similares, farmacéuticamente aceptables, para tratar o mejorar distintos trastornos relacionados con la actividad de RTK-VEGF, en particular la angiogénesis asociada con cáncer. Estas composiciones pueden tener la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular para diversas vías de administración, por ejemplo, administración oral, administración nasal, administración rectal, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección intraperitoneal. Las siguientes formas de dosificación se dan a modo ilustrativo y no deben ser interpretadas como restrictivas de la presente invención.
Para administración oral, bucal y sublingual, los polvos, las suspensiones, los gránulos, los comprimidos, las píldoras, las cápsulas, las cápsulas en gel y los comprimidos oblongos son aceptables como formas de dosificación sólida. Éstas se pueden preparar, por ejemplo, mediante la mezcla de uno o más compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos con al menos un aditivo como por ejemplo un almidón u otro aditivo. Los aditivos adecuados comprenden sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, almidón, agar, alginatos, quitina, quitosano, pectina, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, glicéridos o polímeros sintéticos o semisintéticos. Opcionalmente, las formas de dosificación oral pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración como por ejemplo diluyentes inactivos o lubricantes como por ejemplo estearato de magnesio o conservantes como ácido sórbico o parabeno o antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumantes. Los comprimidos y las píldoras se pueden tratar adicionalmente con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden ser en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones y soluciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, como por ejemplo agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como soluciones o suspensiones líquidas utilizando un líquido estéril como, a modo no taxativo, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de éstos. Se pueden agregar surfactantes, agentes de suspensión y agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables para administración oral o parenteral.
Como se indicó anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Dichos aceites incluyen, a modo no taxativo, aceite de coco, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de la suspensión también puede contener ésteres de ácidos grasos como oleato de etilo, mistrato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensiones pueden incluir alcoholes como, a modo no taxativo, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol; también se puede utilizar en formulaciones de suspensiones éteres como, a modo no taxativo, poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo como por ejemplo aceite mineral y vaselina y agua.
Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser un rociador o aerosol con los disolventes apropiados y opcionalmente otros compuestos como, a modo no taxativo, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Un propulsor para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, carbono, dióxido o un disolvente basado en hidrocarburo de baja ebullición.
Las dosificaciones inyectables pueden incluir generalmente suspensiones acuosas o suspensiones oleosas, las cuales se pueden preparar utilizando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión la cual es preparada con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos adecuados incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. De manera alternativa, se pueden utilizar aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluyendo aceites naturales y sintéticos, ácidos grasos y mono-, di- o tri-glicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Ejemplos de éstas incluyen, a modo no taxativo, polvos secados por frío, por rotación y por aspersión, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos.
Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden tener forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberar el compuesto en los intestinos, en la flexura sigmoidea y/o en el recto. Los supositorios rectales se preparan mediante la mezcla de uno o más compuestos de la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o glicol de polietileno, el cual está presente en una fase sólida a temperaturas normales de conservación y está presente en una fase líquida a temperaturas adecuadas para liberar un fármaco en el interior del cuerpo, como por ejemplo en el recto. Los aceites también se pueden utilizar en la preparación de las formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. En la preparación de formulaciones de suspensiones se pueden utilizar agua, salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar, relacionadas y gliceroles, las cuales también pueden contener agentes de suspensión como pectinas, carbómeros, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, así como también tampones y conservantes.
Además de las formas de dosificación representativas descritas anteriormente, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos para los expertos en la técnica y por lo tanto se incluyen en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos están descritos, por ejemplo en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Las formulaciones de la invención pueden estar diseñadas para lograr una corta actuación, una rápida liberación, una larga actuación y una sostenida liberación como se describe a continuación. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden estar formuladas para una liberación controlada o una liberación lenta.
Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas o alguna otra forma encapsulada o se pueden administrar en una forma de liberación extendida para proporcionar un almacenamiento y/o un efecto de administración prolongados. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden comprimir en granulados o cilindros e implantar intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes, como por ejemplo stents. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos como siliconas y polímeros biodegradables.
Las dosificaciones específicas se pueden ajustar de acuerdo con las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones generales de salud, el sexo y la dieta del sujeto, los intervalos de las dosis, las vías de administración, la tasa de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen cantidades efectivas se encuentra dentro de los límites de experimentación de rutina y, por lo tanto, dentro del ámbito de la presente invención.
Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar de acuerdo con la vía de administración y la forma de dosificación. El compuesto o los compuestos preferidos de la presente invención es/son una formulación que presenta un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos los cuales se pueden expresar como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. LD_{50} es la dosis letal para el 50% de la población y ED_{50} es la dosis terapéuticamente efectiva para el 50% de la población. LD_{50} y ED_{50} se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o en animales experimentales.
"Tratamiento" en el contexto de la presente invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, una detención en el progreso o agravamiento de esos síntomas o una prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, en el contexto de los pacientes en tratamiento que necesitan un inhibidor de RTK-VEGF, un tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la proliferación de capilares que alimentan un tumor o tejido enfermo, un alivio de los síntomas relacionados con un crecimiento cancerígeno o tumor, proliferación de capilares o tejido enfermo, una detención en la proliferación de capilares una detención en el progreso de una enfermedad como cáncer o del crecimiento de células cancerígenas. El tratamiento también puede incluir la administración de formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante o después de procedimientos quirúrgicos y/o de terapias de radiación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con otros fármacos anticancerígenos incluyendo aquellos usados en terapias antisentido y de genes. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos estándar con los cuales se pueden utilizar los compuestos de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, cisplatina, taxol y 5-fluorouracilo.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen cualquiera de los compuestos arriba descritos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente se desvela un procedimiento para tratar un paciente que necesite un inhibidor de tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular incluyendo la administración de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención a un paciente que lo necesite.
En la presente se desvela un procedimiento para inhibir el crecimiento tumoral en un paciente incluyendo la administración de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente con un tumor.
En la presente se desvela un procedimiento para inhibir la proliferación de capilares en un paciente incluyendo la administración de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que así lo necesite.
La presente desvela un procedimiento para preparar formulaciones farmacéuticas incluyendo la mezcla de cualquiera de los compuestos anteriormente descritos con un vehículo farmacéuticamente aceptable y agua o una solución acuosa.
La presente invención, descrita en términos generales, se entenderá más fácilmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a modo ilustrativo y no pretenden limitar la presente invención, cuyo alcance está definido en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de los Ejemplos:
ATP:
trifosfato de adenosina
BSA:
albúmina de suero bovino
DMSO:
dimetilsulfóxido
DTT:
DL-Ditiotreitol
EDTA:
ácido etilendiaminotetracético
EtOAc:
acetato de etilo
EtOH:
etanol
HBTU:
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Valor CI_{50}:
la concentración de un inhibidor que provoca una reducción del 50 por ciento en una actividad medible.
LiHMDS:
bis(trimetilsilil)amida de litio
MeOH:
metanol
NaOH:
hidróxido de sodio
NaOMe:
metóxido de sodio
NMP:
N-metilpirrolidona
TFA:
ácido trifluoroacético
THF:
tetrahidrofurano
Diversas diaminas de arilo funcionalizadas se adquirieron a nivel comercial, preparadas mediante procedimientos conocidos para el experto en la técnica o se prepararon mediante los siguientes procedimientos generales. Los compuestos se nombraron utilizando un Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) de Cmemlnovation Software, Inc. y ACD/Name v. 4.53.
Los diversos materiales de partida diamina de arilo utilizados para sintetizar los acetatos de bencimidazol se pueden obtener a nivel comercial, preparados mediante procedimientos conocidos para el experto en la técnica o se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos generales 1-7.
Procedimiento 1
18
Se colocó 2,4-difluoronitrobenceno (1,0 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco conteniendo acetona y hielo seco. Se condensó amoníaco en el recipiente y la solución resultante se agitó a reflujo durante 7 horas. Se formó un precipitado amarillo antes de 1 hora. Luego de 7 horas, se eliminó el condensador y el amoníaco líquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (85: 15 hexanos: acetato de etilo, producto a R_{f} = 0,32, contaminante a R_{f} = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), R_{t} 11,16 minutos.
Se disolvió el 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 eq) resultante y una amina (1,1 eq) por ejemplo N-metil piperazina en NMP y se agregó trietilamina (2,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y secó al vacío para producir el producto 2-nitro-diamino. De forma alternativa, el mismo producto se puede obtener a partir de 5-cloro-2-nitrofenilamina disponible a nivel comercial en condiciones idénticas salvo que se calienta a 130ºC durante 1-2 días. En algunos ejemplos, el desplazamiento tanto sobre 5-fluoro-2-nitrofenilamina como sobre 5-cloro-2-nitrofenilamina se puede realizar en amina pura (5 eq) a 100ºC o 130ºC, respectivamente. El producto se aísla de forma idéntica. LC/MS m/z 237,1 (MH+), R_{t} 1,304 minutos.
Se suspendió la nitroamina (1,0 eq) y Pd/C al 10% (0,1 eq) en etanol anhidro a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se evacuó y luego se llenó con H_{2}. Luego, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución resultante se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para producir el producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
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Procedimiento 2
19
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 eq) y NMP suficiente para producir una suspensión viscosa. Se agregó una amina (5 eq), por ejemplo N-metil piperazina y la solución se calentó a 100ºC. Luego de 2 horas, la solución se enfrió y se vertió en agua. Se formó un sólido amarillo brillante que se filtró y secó. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para producir un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS m/z 225,1 (MH+), R_{t} 0,335 minutos.
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Procedimiento 3
20
Se agregó Et_{3}N (2 eq) a una solución de DMF 0,1M de 1,3-difluoro-2-nitrobenceno seguido de una amina (1 eq), por ejemplo morfolina. La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. LC/MS m/z 227,2 (MH+), R_{t} 2,522 minutos. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron. Se condensó amoníaco en una bomba que contenía producto bruto. La bomba se selló y calentó a 100ºC (alrededor de 2.757,6 kPa). Luego de 72 horas, la bomba se dejó enfriar y el amoníaco se evaporó para producir un sólido rojizo. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para producir un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS m/z 194,1 (MH+), R_{t} 1,199 minutos.
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Procedimiento 4
21
Se agregó alcohol (1,0 eq) por ejemplo 2-metiloxietanol a una solución agitada de NMP con NaH (1,3 eq). Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Luego, lentamente se agregó una suspensión de 5-fluoro-2-nitrofenilamina en NMP. Luego, la mezcla se calentó a 100ºC. Dos horas después, la mezcla de reacción se enfrió y se agregó agua. La mezcla se filtró y el sólido capturado se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo:hexano). LC/MS m/z 213,2 (MH+), R_{t} 2,24 minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para producir un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS m/z 183,1 (MH+), R_{t} 0,984 minutos.
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Procedimiento 5
22
Se agregó diisopropil azodicarboxilato (1,1 eq) por goteo a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq) y un alcohol, por ejemplo N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq), en tetrahidrofurano a 0ºC. La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (98:2 CH_{2}Cl_{2}:metanol) para producir 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitro-fenilamina como un aceite marrón rojizo oscuro. LC/MS m/z 268,0 (MH+), R_{t} 1,01 minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para producir un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS m/z 238,3 (MH+), R_{t} 0,295 minutos.
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Procedimiento 6
23
Se agregó un dibromuro de alquilo, por ejemplo 1,3-dibromopropano (1,5 eq) en un matraz cargado con 4-amino-3-nitrofenol (1 eq), K_{2}CO_{3} (2 eq) y 2-butanona. Luego, la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 18 horas. Luego de enfriar, la mezcla se filtró, se concentró y se diluyó con agua. Luego la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir un sólido que luego se lavó con pentano. LCMS m/z 275,1 (MH+), R_{t} 2,74 minutos.
Se calentó una solución de acetonitrilo del bromuro preparado anteriormente, una amina, por ejemplo pirrolidina (5 eq), C_{S2}CO_{3} (2 eq) y Bu_{4}NI (0,1 eq) a 70ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se concentró para producir la nitroamina deseada, 2-nitro-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilamina. LC/MS m/z 266,2 (MH+), R_{t} 1,51 minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para producir un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
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Procedimiento 7
24
Se agregó una amina, por ejemplo morfolina (4 eq) a una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) en acetonitrilo. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para producir el compuesto deseado como un polvo amarillo brillante. LC/MS m/z 225,0 (MH+), R_{t} 1,79 minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para producir un producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo 1 Ácido 3-[2-(Metoxicarbonil)acetilamino]piridin-4-carboxílico
Una solución de ácido 3-aminopiridin-4-carboxílico (1,0 eq), 2-(clorocarbonil)acetato de metilo (1,1 eq) y trietilamina (2,0 eq) en acetona se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío. El producto se utilizó sin purificación adicional. LC/MS m/z 239,2 (MH+), R_{t} 1,40 minutos.
3-Bencimidazol-2-il-4-hidroxihidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
Se combinó ácido 3-[2-(metoxicarbonil)acetilamino]piridin-4-carboxílico (1,1 eq) con 1,2-fenilenodiamina (1.0 eq) y se calentó a 150ºC durante 3 horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa (DMSO/TFA al 5%). LC/MS m/z 279,3 (MH+), R_{t} 1,73 minutos.
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Ejemplo 2 4-Hidroxi-3-(5-metilbencimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 1 utilizando ácido 3-[2-(metoxicarbonil)acetilamino]-piridin-4-carboxílico y 4-metil-1,2-fenilenodiamina. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (DMSO/TFA al 5%). LC/MS m/z 293,3 (MH+), R_{t} 1,99 minutos.
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Ejemplo 3 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo
Se agitó una solución de 1,2-fenilenodiamina (1,0 eq) y clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1,3 eq) en EtOH a 90ºC durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. Se agregó agua y CH_{2}Cl_{2} al residuo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró. El sólido recuperado se utilizó sin purificación adicional. LC/MS m/z 205,2 (MH+), R_{t} 1,44 minutos.
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Procedimiento A
2-Bencimidazol-2-il-N-(4-ciano(3-piridil))acetamida
Se agregó LiHMDS (2,5 eq) en 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) en THF a -78ºC. Luego de 1 hora se agregó 3-amino-4-cianopiridina (0,8 eq) en THF. La mezcla resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con NH_{4}Cl (solución saturada acuosa) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5:1 EtOAc:hexano) para producir el producto deseado. LC/MS m/z 278,3 (MH+), R_{t} 1,88 minutos.
4-Amino-3-bencimidazol-2-ilhidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
Se calentó 2-bencimidazol-2-il-N-(4-ciano(3-piridil))acetamida (1,0 eq) en NaOMe (18 eq, MeOH 0,5 M) a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido resultante se filtró y lavó con agua para producir el producto deseado. LC/MS m/z 278,3 (MH+), R_{t} 1,91 minutos.
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Ejemplo 4 2-(5-metilbencimidazol-2-il)acetato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3 utilizando 4-metil-1,2-fenilenodiamina. LC/MS m/z 219,3 (MH+), R_{t} 1,60 minutos.
N-(4-Ciano(3-piridil))-2-(5-metilbencimidazol-2-il)acetamida
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3, Procedimiento A utilizando 2-(5-metilbencimidazol-2-il)acetato de etilo. LC/MS m/z 292,4 (MH+), R_{t} 1,71 minutos.
4-Amino-3-(5-metilbencimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3, Procedimiento A utilizando N-(4-ciano(3-piridil))-2-(5-metilbencimidazol-2-il)acetamida. LC/MS m/z 292,4 (MH+), R_{t} 2,04 minutos.
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Ejemplo 5 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina
Se agregó diisopropil azodicarboxilato (1,1 eq) por goteo a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq) y N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq) en THF a 0ºC. La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (98:2 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para producir un aceite marrón rojizo oscuro. LC/MS m/z 268,0 (MH+), R_{t} 1,01 minutos.
4-(2-Morfolin-4-iletoxi)benceno-1,2-diamina
Se agregó Pd/C (0,1 eq) a una solución de 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina (1,0 eq) en EtOH. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno reiteradamente, luego se activó bajo una atmósfera de nitrógeno (1 atm) durante 18 horas. El producto se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con EtOH. La diamina se utilizó sin purificar. LC/MS m/z 238,3 (MH+), R_{t} 0,295 minutos.
2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3 utilizando 4-(2-morfolin-4-iletoxi)benceno-1,2-diamina. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10:1:2 CH_{2}Cl_{2}MeOH: EtOAc) para producir un aceite marrón rojizo oscuro. LC/MS m/z 334,4 (MH+), R_{t} 1,08 minutos.
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N-(4-Ciano(3-piridil))-2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il)acetamida
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3, Procedimiento A utilizando 2-(5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato de etilo. LC/MS m/z 407,4 (MH+), R_{t} 1,25 minutos.
4-Amino-3-(5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3, Procedimiento A utilizando N-(4-ciano(3-piridil))-2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il)acetamida. LC/MS m/z 407,4 (MH+), R_{t} 1,41 minutos.
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Ejemplo 6 Ácido 2-[(Etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 3 utilizando ácido 3,4-diaminobenzoico. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el producto deseado como un sólido blanco roto. LC/MS m/z 249,1 (MH+), R_{t} 1,35 minutos.
2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-2-il]acetato de etilo
Se disolvió ácido 2-[(Etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico (1,0 eq) en THF. Se agregó HBTU (1,1 eq) y diisopropiletilamina (2,0 eq) seguido de dimetilamina (THF 2,0M, 1,1 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5:95 MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto deseado. LC/MS m/z 276,2 (MH+), R_{t} 1,18 minutos.
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Procedimiento B
[2-(4-Amino-2-oxohidropiridino[3,4-b]piridin-3-il)bencimidazol-5-il]-N,N-dimetilcarboxamida
Se disolvió 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) y antranilonitrilo (1,0 eq) en 1,2-diclorometano y luego se agregó SnCl_{4} (5.5 eq) La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Una vez fría, la mezcla se concentró al vacío. Se agregó NaOH (3 M) al sólido y la mezcla se calentó a 80ºC durante 0,5 horas. El sólido se filtró y lavó secuencialmente con H_{2}O, CH_{2}Cl_{2} y acetona. El LC/MS indicó que el producto estaba presente en la capa de acetona y en el sólido. Estas fracciones se combinaron y purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) para producir el producto deseado. LC/MS m/z 349,3 (MH+), R_{t} 1,68 minutos.
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Ejemplo 7 5-Fluoro-2-nitrofenilamina
Se colocó 2,4-difluoronitrobenceno (1,0 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco conteniendo acetona/hielo seco. Se condensó amoníaco en el recipiente y la solución resultante se agitó a reflujo durante 7 horas. Se formó un precipitado amarillo antes de 1 hora. Luego de 7 horas, el condensador se retiró y el amoníaco líquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (85: 15 hexanos:EtOAc, producto a R_{f} = 0,32, contaminante a R_{t} = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (MH+), R 11,16 minutos.
5-Morfolin-4-il-2-nitrofenilamina
Se disolvió 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 eq) y morfolina (3,0 eq) en NMP y se calentaron a 100ºC durante 1 hora. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y secó al vacío para producir 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina. El sólido resultante se recristalizó de EtOH para obtener un producto puro como un sólido amarillo brillante. LC/MS m/z 224,1 (MH+), R_{t} 1,89 minutos.
2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 5 utilizando 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina. El aceite amarillo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (89,5:10:0,5 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:
Et_{3}N) para producir un producto puro como un sólido amarillo. LC/MS m/z 290,3 (MH+), R_{t} 1,31 minutos.
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 6, Procedimiento B utilizando 2-(5-(2-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il]acetato de etilo. LC/MS m/z 363,2 (MH+), R_{t} 1,60 minutos.
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Ejemplo 8 [1-(3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 7 utilizando 3-(dimetilamino)pirrolidina. LC/MS m/z 251,3 (MH+), R_{t} 1,25 minutos.
2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}acetato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 5 utilizando [1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina y la diamina resultante se utilizó de acuerdo con el Ejemplo 3 para formar el bencimidazol. El producto se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS m/z 317,4 (MH+), R_{t} 1,36 minutos.
4-Amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de la forma descrita en el Ejemplo 6, Procedimiento B utilizando 2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]acetato de etilo. LC/MS m/z 390,2 (MH+), R_{t} 1,45 minutos.
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Ejemplo 9 3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrilo
Se calentó cianoacetato de etilo (1,5 eq) y 2,3-diaminopiridina (1 eq) a 185ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido negro se trituró con éter. El producto deseado se obtuvo así como un polvo marrón oscuro. LC/MS m/z 159,1 (MH+), R_{t} 0,44 minutos.
3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato de etilo
Se suspendió 3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrilo en EtOH y se burbujeó HCl gaseoso durante 3 horas. Al principio la suspensión se disolvió pero casi inmediatamente se comenzó a formar un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y cuidadosamente se agregó una solución fría de NaHCO_{3} saturado. También se agregó NaHCO_{3} sólido hasta alcanzar un pH de 7,6. Luego, se extrajo la fase acuosa con EtOAc y los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Luego de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) produciendo el producto deseado como un sólido marrón claro. LC/MS m/z 206,1 (MH+), R_{t} 0,97 minutos.
4-Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se agregó LiHMDS (3,0 eq) a 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) en THF a -78ºC. Luego de 20 minutos, se agregó una solución de 3-aminopiridin-4-carbonitrilo (1,1 eq) en THF. La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se formó un precipitado, se filtró y se lavó reiteradamente con éter para producir el compuesto deseado como un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía de fase inversa produjo el producto deseado como un sólido amarillo. LC/MS m/z 279,0 (MH+), R_{t} 1,29 minutos.
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Ejemplo 10 4-Amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se agregó LiHMDS (3,6 eq) a [5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) y 3-aminopiridina-4-carbonitrilo (1,0 eq) en THF a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío para producir un sólido verde. El material bruto se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y MeOH y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto deseado. LC/MS m/z 376,3 (MH+), R_{t} 1,70 minutos.
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Ejemplo 11 4-Amino-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Se agregó LiHMDS (3,3 eq) a (5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)acetato de etilo (1,0 eq) y 4-aminopiridina-3-carbonitrilo (ver J. Chem. Soc. 1967, p.1558-1564; 1,0 eq) en THF a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío para producir un sólido marrón. El material bruto se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y MeOH y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto deseado. LC/MS m/z 363,2 (MH+), R_{t} 1,55 minutos.
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Ejemplo 12 4-Amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Se agregó LiHMDS (3,6 eq) a {5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}acetato de etilo (1,0 eq) y S-aminopiridina-2-carbonitrilo (J. Org. Chem. 1958, 1616-1617; 1,0 eq) en THF a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche y luego se calentó a 40ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío para producir un sólido verde. El material bruto se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y MeOH y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto deseado. LC/MS m/z 390,2 (MH+), R_{t} 1,79 minutos.
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Ejemplo 13 4-Amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Se agregó LiHMDS (3,6 eq) a [5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) y 3-aminopiridina-2-carbonitrilo (1,0 eq) en THF a 0ºC. La reacción se agitó durante la noche y luego se calentó a 40ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío para producir un sólido verde. El material bruto se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y MeOH y luego se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto deseado. LC/MS m/z 376,1 (MH+), R_{t} 1,50 minutos.
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Ejemplo 14 3-(1H-Bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
La síntesis del compuesto del título está descrita en el Esquema 5.
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Ejemplo 15 2-(1H-Bencinfdazol-2-il)-N-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)acetamida
Se agregó LiHMDS (4,3 eq) a 1H-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) y 5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 eq) en THF a 0ºC. Luego de 1 hora, la mezcla resultante se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se calentó a 40ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido de color tostado. LC/MS m/z 267,1 (MH+), R_{t} 1,37 minutos.
4-Amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
Se calentó 2-(1H-bencimidazol-2-il)-N-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)acetamida (1,0 eq) en NaOMe (20 eq, MeOH 0,5 M) a 100ºC durante 2 días. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS m/z 267,1 (MH+), R_{t} 1,57 minutos.
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Ejemplo 16 4-Amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
Se agregó LiHMDS (4,3 eq) a 1H-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,1 eq) y 2-aminotiofeno-3-carbonitrilo (1,0 eq) en THF a 0ºC. Luego de 1 hora, la mezcla resultante se entibió a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido marrón. LC/MS m/z 283,1 (MH+), R_{t} 1,88 minutos.
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Ejemplo 17 7-Amino-6-(1H-bencimidazol-2-il)-3,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona
Se agregó LiHMDS (4,4 eq) a 1H-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) y 5-amino-1H-imidazol-4-carbonitrilo (1,0 eq) en THF a 0ºC. Luego de 1 hora, la mezcla resultante se entibió a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido marrón. LC/MS m/z 267,1 (MH+), R_{t} 1,47 minutos.
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Ejemplo 18 4-Amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
Se disolvió 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 eq) y 1H-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) en THF y se secaron sobre tamices. Se agregó LiHMDS (3 eq) por goteo y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró y diluyó con EtOAc, luego se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron produciendo un producto puro. LC/MS m/z 281,0 (MH+), R_{t} 1,41 minutos.
Procedimientos del ensayo Ensayos de quinasa in vitro para tirosina quinasas receptoras
La actividad quinasa de varias proteínas tirosina quinasas se puede medir mediante el suministro de ATP y un sustrato con proteína quinasa o un péptido adecuado y ensayando la transferencia de la fracción de fosfato hacia el residuo de tirosina. Las proteínas recombinantes correspondientes a los dominios citoplásmicos de los receptores flt-1(VEGFR1), KDR (VEGFR2) y bFGF se expresaron en células de insectos Sf9 utilizando un sistema de expresión Baculovirus (InVitrogen) y se purificaron mediante la interacción de anticuerpos Glu (para constructos de etiquetado por epítopo Glu) o mediante cromatografía de ión metálico (para constructos de etiquetado His_{6}). Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron de forma seriada en DMSO y luego se mezclaron con un tampón de reacción de quinasa apropiado más ATP. Se agregó la proteína quinasa y un sustrato de péptido biotinilado apropiado para obtener un volumen final de 100 \muL. Las reacciones se incubaron durante 1-2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron mediante la adición de 50 \muL de EDTA 45 mM, Hepes 50 mM pH 7,5. La mezcla de reacción inactivada (75 \muL) se transfirió a una placa de microvaloración recubierta con estreptavidina (Boehringer Mannheim) y se incubó durante 1 hora. Se midió el producto de péptido fosforilado con el sistema de fluorescencia en tiempo resuelto DELFIA (Wallac) utilizando un PT66 anticuerpo antifosfotirosina marcado Eu con la diferencia de que el tampón de ensayo de DELFIA se complementó con MgCl_{2} 1 mM para la dilución del anticuerpo. La fluorescencia en tiempo resuelto se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. La concentración de cada compuesto para la inhibición del 50% (CI_{50}) se calculó mediante regresión no lineal utilizando un software de análisis de información XL Fit.
Las quinasas Flt-1, KDR y bFGFR se ensayaron en Hepes 50 mM pH 7,0, MgCl_{2} 2 mM, MnCl_{2} 10 mM, NaF 1 mM, DTT 1 mM, BSA 1 mg/ml, ATP 2 \muM y biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH_{2} 0,42 \muM. Las quinasas Flt-1, KDR y bFGFR se agregaron a 0,1 \mug/mL, 0,05 \mug/mL o 0,11 \mug/mL, respectivamente.
Cada uno de los compuestos siguientes se sintetizó y ensayó utilizando los procedimientos descritos anteriormente:
4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona;
4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona;
3-bencimidazol-2-il-4-hidroxihidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
4-hidroxi-3-(5-metilbencimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
4-amino-3-bencimidazol-2-ilhidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
4-amino-3-(5-metilbencimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
[2-(4-amino-2-oxohidropiridino[3,4-b]piridin-3-il)bencimidazol-5-il]-N,N-dimetilcarboxamida;
4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}hidropiridino[3,4-b]piridin-2-ona;
4-amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1,7-naftiridin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}-1,5-naftiridin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazo1-2-il]-1,5-naftiridin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona;
4-amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona;
4-amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona;
7-amino-6-(1H-bencimidazol-2-il)-3,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona; y
4-amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona.
Cada uno de los compuestos anteriores mostró un valor CI_{50} menor a 10\muM con respecto a VEGFR1, KDR y bFGF.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Dado que las estructuras químicas de la memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Se entiende que la invención no se limita a las realizaciones establecidas en la presente a modo ilustrativo, sino que abarca todas aquellas formas que se encuentren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (25)

1. Un compuesto que tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que es un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF
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en el cual,
Y se selecciona del grupo que consiste en -OH, grupos OR^{8}, -SH, grupos -SR^{9}, grupos -NR^{10}R^{11}, -CN, grupos
-C(=O)-R^{12}, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S y grupos NR^{13};
R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O, N o S;
R^{3} y R^{13} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)amino sustituidos o no sustituidos, grupos heterocililoxi sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{14}, grupos -NR^{15}R^{16}, grupos -C(=O)R^{17}, -SH, grupos -SR^{18}, grupos -S(=O)R^{19}, grupos S(=O)_{2}R^{20}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{9} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{x}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2},
grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo);
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), -grupos C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci-
clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupo alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{17}, R^{19} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, grupos -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y está seleccionado del grupo que consiste en -OH, grupos -OR^{8} y grupos -NR^{10}R^{11}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es un grupo -NR^{10}R^{11}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Z es un grupo NR^{13}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{4} y R^{7} son hidrógeno y R^{5} y R^{6} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{5} o R^{6} es un grupo -OR_{14} y R^{14} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{5} o R^{6} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{17} está seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} y grupos heterociclos que contienen N, en el cual los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del carbonilo del grupo -C(=O)-R^{17} a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es un grupo -NR^{10}R^{11} y R^{10} y R^{11} son H.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Z es un grupo NR^{13} y R^{13} es H.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O o N.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo de 6 miembros que contiene un átomo de N.
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14. Un compuesto que tiene la estructura III, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que es un inhibidor de tirosina quinasa receptora de VEGF
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en el cual,
W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} o W^{4} es N;
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se seleccionan de C o N y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} o X^{4} es N;
Y se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos -C(=O)-R^{14}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, -grupos OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos -C(=O)R^{15}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos -S(=O)R^{20}, grupos S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos primarios, secundarios y terciarios, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(heterociclil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden estar ausentes;
R^{1} está ausente o es H si W^{1} es N;
R^{2} está ausente o es H si W^{2} es N;
R^{3} está ausente o es H si W^{3} es N;
R^{4} está ausente o es H si W^{4} es N;
R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N;
R^{6} está ausente o es H si X^{2} es N;
R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N;
R^{8} está ausente o es H si X^{4} es N;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo y grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos o no sustituidos;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos arilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, -grupos NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) y grupos -N(aril)(heterociclilo);
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -(C=O)-heterociclilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)NH-heterociclilo, grupos -C(=O)N-(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heteroci-
clilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos;
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o no sustituidos y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o no sustituidos; y
R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos o no sustituidos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual uno de W^{1}, W^{2}, W^{3} y W^{4} es N.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual Y está seleccionado del grupo que consiste en H, -OH, grupos -OR^{10} y grupos -NR^{12}R^{13}.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual Y es un grupo -NR^{12}R^{13}.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{5} es H, X^{4} es N y R^{6} y R^{7} están seleccionados del grupo que consiste en H y grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{15} y R^{15} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{18} está seleccionado de un grupo que consiste en grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} y heterociclos que contienen N, en el cual los heterociclos que contienen N están unidos al átomo de carbonilo del grupo -C(=O)-R^{18} a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N.
23. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 14 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de la reivindicación 1 a la reivindicación 14 para su uso en terapia.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o la inhibición del crecimiento tumoral.
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