DE19756235A1 - Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide - Google Patents

Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide

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Klaus Dr Vogt
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Description

Die Erfindung betrifft neue piperidinylsubstituierte Pyridylal­ kan-, -alken- und -alkincarbonsäureamide mit einem gesättigten, oder ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest im Carbonsäureteil, Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung, sowie de­ ren therapeutische Verwendung, insbesondere als Zytostatika und Immunsuppressiva, beispielsweise bei der Behandlung oder Pro­ phylaxe verschiedener Arten von Tumoren und Kontrolle von Im­ munreaktionen, beispielsweise von Autoimmunerkrankungen.
Für die zytostatische und immunsuppressive Therapie besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneistoffen bzw. Arzneimitteln, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Ne­ benwirkungen ausüben. Gleichzeitig soll ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugänglich gemacht werden. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effiziente­ re Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationsthera­ pie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Be­ strahlung (z. B. Röntgen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleunigern etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebe­ handlung usw. hervorragend geeignet sein.
Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Stoffen, bei­ spielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Pa­ lette der Cancerostatika bereichern.
Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen im einzelnen definierten, piperidinylsubstituierten Pyridylal­ kan-, -alken-, und -alkincarbonsäureamidderivate und diese ent­ haltende Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Stoffe ggf. in Kombination mit anderen geeigneten Wirk- und Hilfsstoffen zur zytostatischen und immunsuppressiven Therapie und Prophyla­ xe erfolgreich gelöst.
Es ist zwar bekannt, daß verschiedene, in spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nützliche Ei­ genschaften aufweisen; diese liegen jedoch im Gegensatz zu den Wirkungen der erfindungsgemäßen Stoffe auf völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
So werden in der EP-A-0 210 782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alken­ amide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine die 5-Lipoxygenase inhibierende sowie antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Stoffe einen Piperazin- oder Homopiperazinring umfaßt und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. Die JP 63.179.869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die ei­ nen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthal­ ten. Entsprechend überschneidende Stoffgruppen sind jedoch vom erfindungsgemäßen Schutzumfang ausgenommen. Ebensolche Stoffe sind in Chem. Pharm. Bull. 37, 100-105 (1989), und in J. Med. Chem. 1989, 583-593, mit gleichen Eigenschaften genannt, wobei auch hier gilt, daß entsprechend bekannte Substitutionen vom vorliegenden Schutzumfang ausgenommen sind.
Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbonami­ de, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Alkylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, wer­ den beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyri­ dyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Pyridinring direkt oder über eine Methy­ lenbrücke mit der Amidgruppierung verbunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften offenbart.
Andere strukturell nahestehende Stoffe stellen die in der EP-A- 0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. Diese be­ kannten Stoffe zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-Wir­ kung, Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile De­ menz, Manien und die Alzheimer'sche Krankheit gerichtete Akti­ vitäten aus.
In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicar­ bonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behand­ lung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Stoffe unter­ scheiden sich von den erfindungsgemäßen untenstehend definier­ ten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispiels­ weise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offenbarten Verbindungen in Form von optisch reinem R(ω)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropy­ ridinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu die­ sen bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Stoffe jedoch trotz der starken strukturellen Unterschiede eine höhere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf.
In den internationalen PCT-Anmeldungen WO 96/31477 oder bei­ spielsweise WO 96/-31478 sind tricyclisch anellierte Verbindun­ gen beschrieben, die eine antiproliferative Aktivität besitzen. Alle diese darin beschriebenen Stoffe zeichnen sich dadurch aus, daß sie als pharmakophore Gruppe zwingend ein tricyclisch anelliertes Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffatom, z. B. das 6,11-Dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridinyl- Ringsystem besitzen müssen. Das am anderen Ende des tricyc­ lischen Systems befindliche Molekülteil ist außergewöhnlich va­ riabel, so daß die darin unter zahlreichen anderen Substituti­ onsmöglichkeiten angegebene Pyridylsubstitution lediglich eine von vielen Variationsmöglichkeiten darstellt. Ein weiterer be­ deutsamer Unterschied in der Substitution dieser Moleküle im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Stoffen ist in dem Fehlen des vorliegenden Strukturelements D (d. h. der zwischen die bei­ den wesentlichen endständigen bzw. entgegengesetzten Heterocyc­ len eingeschalteten ggf. ungesättigten Kohlenwasserstoffkette) zu sehen; mit anderen Worten ausgedrückt, weisen die bekannten Verbindungen eine direkte Verknüpfung zwischen Carboxgruppe und Piperidinring auf.
Ein weiterer wesentlicher Unterschied der erfindungsgemäßen Stoffe im Vergleich zu jenen bekannten tricyclisch anellierten Verbindungen ist in der zwingend vorhandenen, endständigen 3-Pyridylsubstitution zu erkennen. Die erfindungsgemäß erforder­ liche Anwesenheit dieses Heterocyclus' wie auch dieser speziel­ len Bindungsstelle in den erfindungsgemäß substituierten Stof­ fen im Gegensatz zu den vorstehend genannten antiproliferativen Verbindungen des Standes der Technik mit einem tricyclischen Ringsystem ist als bedeutsamer Hinweis darauf zu verstehen, daß erfindungsgemäß in völlig unerwarteter Weise die Pyridyl­ gruppe für die Antitumorwirkung verantwortlich ist.
In der Tat decken die erfindungsgemäßen Stoffe ein von den aus den genannten PCT/WO-Publikationen mit jenem zwingend vorhande­ nen tricyclischen Ringsystem davon verschiedenes Tumorspektrum ab. In den genannten PCT/WO-Publikationen des Standes der Tech­ nik ist lediglich von einer Behandlungsmöglichkeit bei Tumoren die Rede, die im Zusammenhang mit einer potentiellen Hemmung der Farnesylproteintransferase stehen, wobei dieser Mechanismus bei der Expression von aktiviertem Ras-Onkogen greift. Im Ge­ gensatz dazu sind die vorliegend beanspruchten neuen Stoffe mit der erfindungsgemäß erforderlichen 3-Pyridylsubstitution nicht auf die Therapie derartiger Tumorzellen mit abnormer Produktion von Ras-Onkogen beschränkt; vielmehr erstrecken sich die erfin­ dungsgemäßen Therapiemöglichkeiten mit den neuen Stoffen auf die Bekämpfung zahlreicher anderer Tumorarten mit unterschied­ lichen Entstehungsmechanismen wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie von Autoimmunerkrankungen.
Im Lichte des Standes der Technik ist der untenstehend im phar­ makoloisch-experimentellen Teil erläuterte Befund, wonach die Stoffe gemäß der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) mit den speziellen Substitutionen überlegene pharmakologi­ sche Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zum Therapie von Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spek­ trum in hervorragender Weise geeignet machen, nicht zu erwar­ ten. Im Hinblick darauf sind die erfindungsgemäßen Stoffe auch für diagnostische Zwecke verwendbar. Ebenso ist der pharmakolo­ gische Befund zu bewerten, wonach die erfindungsgemäßen Stoffe neben der zytostatischen Wirksamkeit, der Fähigkeit zur Hemmung abnormem Zellwachstums, insbesondere bei unterschiedlichem Tu­ morspektrum auch immunsuppressive, darüber hinaus auch günstige abortive Eigenschaften ohne schädlichen mutagenen Effekt als Nebenwirkung aufweisen.
Pyridylverbindungen, worin ebenfalls ein nichtaromatischer he­ terocyclischer Ring mit lediglich einem Ringstickstoffatom und ggf. einem zusätzlichen Ringsauerstoffatom, vorzugsweise ein Piperidinylrest, - jedoch in entgegengesetzter Orientierung eingebaut ist, sowie ihre Verwendung insbesondere als Zytosta­ tika, sind Gegenstand der älteren, bisher nicht publizierten Patentanmeldung P 196 24 704.7-44.
Gegenüber diesen älteren, noch nicht publizierten Stoffen ist somit das wichtigste Unterscheidungsmerkmal der erfindungsgemä­ ßen neuen Verbindungen die Orientierung des Strukturmerkmals E, das vorliegend stets in entgegengesetzter Richtung in die all­ gemeine Formel (I) integriert ist. Dieser neuartige Aufbau die­ ser kompliziert strukturierten Verbindungen hat nicht nur für die Synthesezugänglichkeit, sondern auch für die vielfältigen Variationsmöglichkeiten des am äusseren Ende des Moleküls be­ findlichen Strukturelements G unerwartet positive Auswirkungen. Infolge dieser nunmehr aufgefundenen speziellen Molekülstruktur wird eine neuartige Klasse von Stoffen mit u. a. ausgeprägter cancerostatischer Wirkung eröffnet.
Diese neuen piperidinylsubstituierten Pyridylcarbonsäureamide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
worin das Strukturelement E die folgende Bedeutung aufweist:
und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 4 sind, und wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet.
Der Substituent E kann insbesondere in Form von Azetidin, Pyr­ rolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Morpho­ lin, Hexahydro-1,4-oxazepin und Octahydro-1,4-oxacocin vorlie­ gen.
Die Bedeutungen der übrigen Substituenten und die bevorzugten Ausgestaltungen der unter die allgemeine Formel fallenden er­ findungsgemäßen Verbindungsgruppen wie auch besonders bevorzug­ te Endprodukte sind in den Ansprüchen 1-7 im einzelnen defi­ niert. In diesem Zusammenhang wird auch auf die im folgenden erläuterten und zum Teil als bevorzugt hervorgehobenen Substi­ tuentenbedeutungen hingewiesen.
Die Verbindungen der Formel (I), welche die Endprodukte dar­ stellen, können gegebenenfalls als cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere auftreten, beispielsweise dann, wenn A ein Cyclo­ propanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen ent­ hält. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Isomeren wie auch ihre Mischungen. Weiter können die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome ent­ halten und demzufolge in Form verschiedener optischer Isomere (Enantiomere, Diastereomere) auftreten. Die Erfindung schließt alle optischen Isomere und ihre racemischen oder nichtracemi­ schen Mischungen mit ein. Schließlich können Verbindungen der Formel (I) als endo/exo-Isomere auftreten, falls das Ringsystem E bicyclisch ist. Die reinen endo- und exo-Isomeren sowie ihre Mischungen sind von der Erfindung ebenfalls mitumfaßt.
Verbindungen der Formel (I), in denen G ein heterocyclischer aromatischer Ring ist oder in einem anellierten Ringsystem ei­ nen solchen enthält, können ggf. als Tautomere vorliegen, wenn dieser heterocyclische Ring durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen substituiert ist. In diesem Fall schließt die Erfindung alle tautomeren Formen mit ein.
Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmakologisch verträgli­ che Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit an­ organischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydro­ chloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate. Ad­ ditionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoa­ te, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansul­ fonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsul­ fonate.
Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze kön­ nen ggf. auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schließt solche Hydrate und Solvate mit ein.
In den Verbindungen der Formel (I) haben die Definitionen für die Atome oder Atomgruppen bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vor­ zugsweise einen C1-C6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert- Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Oc­ tamethylen, Nonamethylen oder Decamethylen.
Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-C6-Alkenyl und kann geradket­ tig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Bute­ nyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pente­ nyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenyl­ gruppe bedeuten.
Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Bu­ tenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octe­ nylen, Nonenylen oder Decenylen.
Alkinyl bedeutet vorzugsweise C2-C6-Alkinyl, das geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise einen C3-C6-Alkinylrest, insbesondere eine Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Penti-nyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeu­ ten kann.
Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pen­ tinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noniny­ len oder Decinylen.
Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-C8-Cycloalkylrest, insbeson­ dere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorste­ hend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-C6-Alkyl­ rest, wobei unter den C1-C6-Hydroxyalkylresten der Hydroxyme­ thyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
Alkoxy, vorzugsweise C1-C6-Alkoxy, Alkenyloxy und Alkinyloxy, enthalten neben dem Sauerstoffatom insbesondere eine der vor stehend genannten bevorzugten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- bzw. C3-C6-Alkinylgruppen. Besonders bevorzugte Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe.
Ganz oder teilweise durch Fluor ersetztes Alkoxy, insbesondere C1-C6-Alkoxy, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluorme­ thoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio enthalten neben dem Schwe­ felatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinylgruppen. Bevorzugte Gruppen darunter sind die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
C3-C8-Cycloalkyloxy und C3-C8-Cycloalkylthio stellen bevorzugte Cyclopentyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cyclohexyloxy- und Cyclohexylthioreste dar.
Alkanoyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind die Acetoxy-, Pro­ pionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-C7-Alkoxycarbo­ nylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorste­ hend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die C1-C6-Alkoxy­ gruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycar­ bonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbo­ nyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe.
Alkoxycarbonyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom in bevorzugter Weise einen der vorstehend erwähnten C2-C7-Alkoxy­ carbonylreste. Darunter bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbo­ nyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonylgruppe so­ wie die Allyloxycarbonyloxygruppe.
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-C7-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylgruppen, bevorzugt C3-C13-Dialkylaminocar­ bonylgruppen enthalten außer der Carbonylgruppe einen Alkylami­ no- bzw. -Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die C1-C6-Alkylgruppen der vorstehenden Erläuterung entspre­ chen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Di­ ethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
Aminogruppe 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019756235 00004 99880n der Formel NR5R6 bedeuten außer der unsubstituier­ ten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogrup­ pen, insbesondere C1-C6-Alkylaminogruppen bzw. Dialkylamino­ gruppen, insbesondere Di-(C1-C6-alkyl)-aminogruppen.
Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert-Butylaminogruppe.
Der bevorzugte Di-(C1-C6-alkyl)-aminorest trägt am Stickstoff­ atom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl­ methylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butyl-methylaminogruppe.
Acyl, insbesondere C1-C6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphati­ schen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweig­ ten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe.
Alkansulfonyl, insbesondere C1-C6-Alkansulfonyl ist vorzugswei­ se die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butan­ sulfonyl-, Pentansulfonyl- und der Hexansulfonylgruppe.
Gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise vier- bis achtglied­ rige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen sind bei­ spielsweise Azetidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyr­ rolidin, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, Piperidin, Tetra­ hydroazepin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Pi­ perazin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
Bevorzugte monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocyclen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso­ thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl.
Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hyd­ rierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind vorzugsweise Benzocyc­ lobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahyd­ ronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dihydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydro­ dibenzocyclooctenyl. Unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen sind auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate zu ver­ stehen, also beispielsweise die folgenden Ringe: Indanon, Tet­ ralon, Anthron, Anthrachinon, Fluorenon, Phenanthron, Diben­ zocycloheptenon, Dihydrodibenzocycloheptenon oder Tetrahydrodi­ benzocyclooctenon.
Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hyd­ rierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind beispielsweise Imidazo­ thiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihyd­ robenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoimidazo­ lyl, Indazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzo­ triazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahyd­ rochinolyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthy­ ridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acri­ dinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochi­ nolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydro­ dibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzo­ thiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoaz­ epinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyri­ dobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridoben­ zooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiaz­ epinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl.
Ferner sind unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsy­ stemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzooxazolons bzw. seines Tau­ tomeren Hydroxybenzooxazol, des Benzoisoxazolons, Benzothiazo­ lons, Benzoisothiazolons und Benzoimidazoions bzw. ihrer ent­ sprechenden Tautomeren Hydroxybenzoisoxazol, Hydroxybenzothia­ zol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzoimidazoi, des Inda­ zolinons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazolo­ pyridinone und Imidazopyridinone bzw. ihrer entsprechenden Tau­ tomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridin, Hydroxy­ pyrazolopyridin und Hydroxyimidazopyridin, die Reste des Chro­ manons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydro­ carbazolons, Acridons, Phenanthridons, Benzoisochinolinons, der Dihydrodibenzooxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydro­ thienobenzothiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodiben­ zoazepinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoaz­ epinone, Dihydropyridobenzodiazepinone, Dihydropyridobenzo­ oxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyri­ dobenzothiazepinone.
Gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen (als Gruppe NR13R15), die neben dem es­ sentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere He­ teroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, sind beispielsweise das Azetidin, Pyrrolidin, Piperi­ din, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydro­ azepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodi­ azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder das Thiomorpholin-1,1-dioxid.
Gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anellierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen (in Form der Gruppe NR13R15), die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, sind beispielsweise das 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza­ bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bi­ cyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bi-cyc­ lo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahy­ droisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzo­ oxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]az­ epin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]az­ epin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]­ thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Di­ hydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahvdro­ acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenz­ azepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]az­ epin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodiben­ zo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Di­ hydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzazocin, (11H)- Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on, (11H)-Dihydroben­ zo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on.
Spirocyclische Ringsysteme (in Form der Gruppe ER13,R15), beste­ hend aus dem Rest E und einem C3-C8-Cycloalkanring, sind bei­ spielsweise 2-Azaspiro[3,4]octan, oder die Reste 2-Azaspiro­ nonane, Azaspirodecane und Azaspiroundecane.
Spirocyclische Ringsysteme (in Form der Gruppe ER13,R15), beste­ hend aus dem Rest E und jeweils einem gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclus mit ein oder zwei Heteroatomen sind beispielsweise das 5,8-Dioxa-2-aza-spiro[3,4]octan oder ein Rest aus der Reihe der Dioxaazaspirononane, Dithiaazaspiro­ nonane, Oxadiazaspirononane, Triazaspirononane, Diazaspirodeca­ ne, Dioxaazaspirodecane, Dithiaazaspirodecane, Oxadiazaspirode­ cane, Triazaspirodecane, Dioxaazaspiroundecane, Dithiaazaspiro­ undecane, Oxadiazaspiroundecane oder Triazaspiroundecane sowie ihre Mono- und Dioxo-Derivate.
Spirocyclische Ringsysteme (als Gruppe ER13,R15), bestehend aus dem Rest E und einem anellierten, bi- oder tricyclischen, par­ tiell hydrierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsy­ stem sind bevorzugt Spiro[indan-piperidine], Spiro[piperidin­ tetrahydronaphthaline], Spiro[benzodioxol-pyrrolidine], Spi­ ro[benzodioxol-piperidine], Spiro[benzodioxol-hexahydroazepi­ ne], Spiro[benzo-1,3-dioxin-piperidine], Spiro[dihydrobenzo- 1,3-oxazin-piperidine], Spiro[oxodihydrobenz-1,3-oxazin-pipe­ piperidine] und Spiro[piperidin-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazoline].
Ganz besonders bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung stellen die folgenden Endprodukte dar:
N-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl­ acrylamid;
N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]­ butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(py­ ridin-3-yloxy)-acetamid;
N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acryl­ amid;
N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid.Dihydrochlorid/Semi­ isopropanol;
N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid;
N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid;
N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl­ acrylamid.
Konkret betrifft die Erfindung neue Verbindungen der allgemei­ nen Formel (I)
worin
R1 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy; gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl;
Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl;
Aryl wie Phenyl oder Heteroaryl wie Pyridyl;
Alkoxy, Cycloalkyloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy oder Aral­ kyloxy wie die Benzyloxygruppe, Alkoxycarbonyl;
Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy;
Alkylthio, Cycloalkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio; Aryl­ oxy wie Phenoxy, Heteroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroaryl­ thio wie Pyridylthio und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff­ resten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, oder Aryl wie Phenyl und Aralkyl wie Benzyl;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, gesättigten Kohlenwasser­ stoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasser­ stoffresten wie Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkyl­ oxyresten wie Benzyloxy, sowie Alkanoyloxy, wobei R1 und R2 dann, wenn sie unmittelbar zueinander be­ nachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus­ gewählt ist aus -(CH2)4- und -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Alkylresten ausgewählt sind;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, gesättigten Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasserstoffresten wie Trifluormethyl; oder Hydroxyalkyl;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, gesättigten, ein- oder mehrfach un­ gesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl; Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k 0 oder 1 bedeutet,
A ausgewählt ist aus
Alkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das gegebenen­ falls ein- bis dreifach durch geradkettige oder verzweigt­ kettige Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen wie Fluor, oder Aryl wie Phenyl substituiert ist,
Alkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, worin eine Me­ thyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitu­ tion nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Al­ kenyl, Alkinyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
Cycloalken wie 1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das gegebe­ nenfalls ein- bis dreifach substituiert ist durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, das gege­ benenfalls ein- bis zweifach substituiert ist durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Alkyl, Flu­ or, Cyan oder Aryl wie Phenyl substituiert ist; sowie Ethinylen;
D ausgewählt ist aus
Alkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkenylen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, das gegebe­ nenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkinylen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, das gegebe­ nenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Hydroxy, oder Al­ koxy substituiert ist; sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit mindestens 2 bzw. jeweils 4 Kohlenstoffatomen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2 isoster ersetzt sind, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber davon unabhän­ gig ausgewählt ist;
E ausgewählt ist aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2. oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 4 sind, wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen; und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl oder einer zu einem Stickstoffatom be­ nachbarten Oxogruppe; oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammengenommen eine C1-C3-Alkylen­ brücke unter Ausformung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4, oder G5, wobei
G1 den Rest
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet und
r eine Zahl von 0 bis 3 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Alkyl, oder Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen in den ungesättigten oder cyclischen Resten;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ ischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann;
anellierten Di- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe er­ folgen kann;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 die Bedeutung
=(C)uR13R15 (G2)
aufweist, wobei
R13 und R15 die vorstehende Bedeutung aufweisen und
u die Zahl 0 oder 1 darstellt,
oder die mittels einer Doppelbindung an E gebundene Grup­ pierung den Rest
=CR13R15
in dem Falle bedeutet, daß u = 1, oder ein über das Koh­ lenstoffatom verbundenes Ringsystem bedeuten können, aus­ gewählt aus Cycloalkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen;
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die bin oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 6 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he­ terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wo­ bei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 in dem Falle, daß u = 0 zusammen mit dem Bindungsatom des Ringes E einen Spirocyclus bilden können, ausgewählt aus Cycloalkyl,
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt 16 Rin­ gatomen und mindestens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten het­ erocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wo­ bei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
oder
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können, oder die Gruppie­ rung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 ausgewählt ist aus
wobei r und S sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
R16 die gleichen Bedeutungen aufweist wie R5, Der davon unab­ hängig ausgewählt ist,
R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy mit mindestens 3 Koh­ lenstoffatomen; oder Benzyloxy; und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 die Bedeutung
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
aufweist, wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W O oder S ist,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig vonein­ ander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl mit minde­ stens 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Hydroxyal­ kyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Al­ koxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Carboxy, Carb­ oxyalkyl, Carboxyalkenyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substitu­ iert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbo­ nyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Monoalkylamino und Dialkylamino, wobei
G in dem Falle nicht den Rest
-CHR14-R13 oder C(OH)R14-R13 oder =CR13R15 oder -O-CHR14-R13 bedeuten kann, wenn gleichzeitig
R13 Wasserstoff, Alkyl oder ggf. durch Halogen-, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
R14 bzw. R15 Pyridyl oder ggf. mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen und
E in 4-Stellung substituiertes Piperidin bedeuten;
die cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der vorstehend de­ finierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, so­ wie ihrer racemischen oder nichtracemischen Mischungen, sowie die reinen endo- und/oder exo-Isomere der vorstehend definier­ ten Verbindungen sowie deren Gemische;
die jeweils tautomeren Verbindungen; und die Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
Nach einer weiteren erfindungsgemäßen Ausgestaltung entsprechen die neuen Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäure­ amidverbindungen hinsichtlich ihrer Substitutionen der allge­ meinen Formel (I)
worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C2-C7- Alkoxycarbonyloxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C6-Alkenylthio, C3-C6-Alkinylthio, C3-C8-Cycloalkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl­ thio, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkyl­ aminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-C7-Alkanoyloxy; R1 und R2 bilden, wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4- und -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-C6-Hydroxyalkyl;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k 0 oder 1 bedeutet,
A ausgewählt ist aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3- Alkoxy, Fluor, oder Phenyl,
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus­ nahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R9 ausgewählt ist aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C6- Acyl oder C1-C6-Alkansulfonyl,
1,2-Cyclopropylen,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl,
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl,
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl, und
Ethinylen
D ausgewählt ist aus
C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy,
C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy,
C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy, und
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder G4-C10-Alkinylen, In denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, wobei
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausge­ wählt ist;
E ausgewählt ist aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 4 sind, wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder einer zu einem Stickstoff­ atom benachbarten Oxogruppe, oder
R11,und R12 gegebenenfalls zusammengenommen eine C1-C3- Alkylenbrücke unter Ausformung eines bicyclischen Ringsy­ tems bilden;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4, oder G5, wobei
G1
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet und
r eine Zahl von 0 bis 3 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Me­ thylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, monocyclischen aromatischen fünf- -der sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Me­ thylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 die Bedeutung
=(C)uR13R15 (G2)
aufweist, wobei
R13 und R15 die vorstehende Bedeutung aufweisen und
u die Zahl 0 oder 1 darstellt,
oder die mittels einer Doppelbindung an E gebundene Gruppierung den Rest =CR13R15 in dem Falle bedeu­ tet, daß u = 1, oder
ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem bedeu­ ten kann, ausgewählt aus
C3-C8-Cycloalkyl;
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he­ terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15n dem Falle, daß u = 0 zusammen mit dem Bindungsatom des Ringes E einen Spirocyclus bilden können, ausgewählt aus
C3-C8-Cycloalkyl,
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehende Bedeutungen haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen He­ terocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 ausgewählt ist aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
R16 die gleichen Bedeutungen aufweist wie R5, aber davon unab­ hängig ausgewählt ist,
R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 die Bedeutung
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
aufweist,
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W O oder S ist,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig vonein­ ander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C6- Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydr­ oxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7- Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl) amino, wobei
G in dem Falle nicht den Rest
-CHR14-R13 oder -C(OH)R14-R13 oder =CR13R15 oder -O-CHR14-R13 bedeuten
kann, wenn gleichzeitig
R13 Wasserstoff, Alkyl oder (ggf. Halogen-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Trifluormethyl-substituiertes) Phenyl,
R14 bzw. R15Pyridyl oder ggf. mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen und
E in 4-Stellung substituiertes Piperidin bedeuten;
die cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der jeweiligen vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppel­ bindungen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereo­ meren und sonstiger Isomeren der jeweiligen vorstehend defi­ nierten Verbindungen sowie ihrer racemischen oder nichtracemi­ schen Mischungen, die reinen endo- und/oder exo-Isomere dieser Verbindungen sowie deren Gemische;
deren jeweils tautomeren Verbindungen sowie die entsprechenden Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hy­ drate und Solvate.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
worin die Substituenten die folgende Bedeutung aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alk­ oxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C4- Alkylthio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C5- Alkylaminocarbonyl, C3-C9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und C1-C6-Alkyl;
R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, NR9, CO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R9 ist ausgewählt aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl oder Methansulfonyl,
1,2-Cyclopropylen,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl,
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl,
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan, und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy,
C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy,
C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy, und
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, wobei
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
E ist ausgewählt aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe sein können, daß n + p ≦ 4 sind, und
q 1 oder 2 bedeutet;
R11 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ist ausgewählt aus Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe, oder
R11 und R12 bilden gegebenenfalls zusammen eine C1-C3-Alkylen­ brücke unter Ausformung eines bicyclischen Ringsystems;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, wobei
r die Zahl 0 bis 2, und
s die Zahl 0 oder 1 bedeuten und
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit­ telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit­ telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten Di- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten Di- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 ist
=(G)uR13R15 (G2)
worin R13 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben und
u die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder in dem Falle, daß u = 1, die mittels einer Doppelbin­ dung an E gebundene Gruppierung =CR13R15 auch ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he­ terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 in dem Falle, daß u = 0, zusammen mit dem Bindungsatom des Rin­ ges E einen Spirocyclus bilden können, ausgewählt aus ge­ sättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bin- und tricyclischen partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ist ausgewählt aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehende Bedeutungen haben können, oder die Gruppierung
NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhe­ terocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch 1 oder 2 weitere Heteroatome ent­ halten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
oder gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricycli­ schen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 ist ausgewählt aus
oder
-NR16SO2-(CH2)r-R13 (G4d)
oder
oder
-NR16-COR17 (G4f),
wobei r und g sowie die Substituenten R13, R14, R15 und ggf. die Gruppierung -NR13R15 die vorstehenden Bedeutun­ gen haben können, und
R16 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R17 ist ausgewählt aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy, und wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 ist
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W bedeutet O oder S,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R4, R5, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substitu­ iert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6­ alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substi­ tuiert sein können, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino;
die Salze, Isomere und Tautomere der vorstehend definierten Verbindungen sowie ggf. deren Gemische.
Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Er­ findung neue Verbindungen der allgemeinen Formel
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbo­ nyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio;
R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy;
R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff und Halogen;
R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-C3-Alkoxy;
k bedeutet 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit durch O, S, CO oder SO2 isoster ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor;
D ist ausgewählt aus
C2-C8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy; und
C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2 isoster er­ setzt sind;
E ist ausgewählt aus
und
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander die Zahl 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 3 sind, und
q 1 oder 2 bedeutet;
R11 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxymethyl oder Carboxy, und
R12 ist ausgewählt aus Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbar­ ten Oxogruppe;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, und
r 0 bis 2, sowie
s 0 oder 1 bedeuten,
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl; Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzo­ cyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Di­ hydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluor­ enyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydro­ anthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocyclo­ heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzo­ cycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydro­ dibenzocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso­ thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo­ lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidi­ nyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothi­ enyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindoli­ nyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxoben­ zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Ben­ zothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxo­ benzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazoli­ nyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothia­ diazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazo­ lopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyri­ dyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thieno­ pyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromo­ nyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihyd­ rochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinoli­ nyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri­ dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihyd­ rophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydro­ benzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepi­ nyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Di­ benzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodiben­ zoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri­ dyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Di­ hydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaz­ epinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepi­ nyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzo­ oxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzo­ thiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihy­ dropyridobenzothiazepinyl;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Pheny, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazo­ lyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Tria­ zinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Ben­ zooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl;
G2 ist
=(C)u R13R15 (G2)
wobei R13 und R15 die vorstehende Bedeutung haben und
u 0 oder 1 bedeutet,
oder die mittels einer Doppelbindung an E gebundene Grup­ pierung
=CR13R15
in dem Falle, daß u = 1 auch ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihy­ drodibenzocycloheptenyl;
Tetrahydrochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxe­ pinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepi­ nyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocyclo­ heptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyrido­ benzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 sind in dem Falle, daß u = 0 zusammen mit dem Ring Z einen Spiro­ cyclus ER13,R15 bilden können, ausgewählt aus Dioxaazaspi­ rononan, Dithioazaspirononan, Oxadiazaspirononan, Oxadi­ azaspirononandion, Triazaspirononan, Triazaspirononandion, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Dioxaazaspirode­ can, Dithiaazaspirodecan, Oxadiazaspirodecan, Triazaspiro­ decan, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaaza­ spiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundeca­ non, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin-piperi­ din] oder Spiro[dihydrobenzooxazin-piperidin];
G3 ist ausgewählt aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können, oder die Gruppie­ rung
-NR13R15
stellt den über das Stickstoffatom verbundenen Ring der folgenden Ringsysteme dar: Pyrrolidin, Piperidin, Hexahyd­ roazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpho­ lin-1,1-dioxid, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyc­ lo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabi­ cyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza­ bicyclo[2.2.2]octan, Indolins, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochi­ nolins, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]aze­ pin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4- Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, (10H)-Dihydro­ acridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Di­ benzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodi­ benzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodi­ benzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydro­ benzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxaze­ pin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodi­ benzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyri­ do[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyri­ do[e]-1,4-diazepin-5-on;
G4 ist ausgewählt aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15 und ggf. die Gruppierung -NR13R15 die vorstehenden Bedeutun­ gen haben können;
R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 ist
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W O bedeutet, und
die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5, durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substi­ tuiert sein können, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die Salze, Isomere und Tautomere der vorstehend definierten Verbindungen sowie ggf. deren Gemische.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen der all­ gemeinen Formel
nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin die Substituenten die fol­ genden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor­ methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Car­ boxy und Phenoxy;
R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
R3 ist Wasserstoff;
R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, und Hydroxy;
k bedeutet 0,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Hydroxy oder Fluor,
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S, oder CO isoster ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3- Alkyl und/oder Fluor,
C4-C6-Alkadienylen;
D ist ausgewählt aus
C4-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy,
C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
C4-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, eine Ethylengruppe durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch eine Gruppe NH-CO-O bzw. O- CO-NH isoster ersetzt sind;
E ist ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin, wo­ bei der Ring ggf. durch eine Methylgruppe und/oder durch eine dem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein kann;
G ist ausgewählt aus Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycar­ bonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Trifluoracetylamino, Diphenylphosphinoylamino, Diphenylphosphinoyloxy, Diphe­ nylmethyloxy, oder einer Gruppe
wobei
r 0 oder 1, und
s 0 oder 1, sowie
u 0 oder 1 bedeuten,
R13 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaph­ thyl, Fluorenyl, Anthryl, Phenanthryl, Dibenzocyclohepte­ nyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl oder Oxodihydrodibenzo­ cycloheptenyl;
Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindoli­ nyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxoben­ zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Ben­ zothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxo­ benzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazoli­ nyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopy­ ridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imid­ azopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chinolyl, Isochino­ linyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahyd­ rochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Tetra­ hydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacri­ dinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihyd­ rophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydro­ benzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepi­ nyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzo­ azepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri­ dyl, Oxodihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepi­ nyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoaz­ epinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridoben­ zodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridoben­ zo-oxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihydropyri­ dobenzothiazepinyl;
R14 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
R15 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, In­ denyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyri­ dyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Ben­ zothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Beniothiazo­ lyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl;
R16 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
Ar1 und Ar2 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl; und die Gruppierung =(C)uR13R15 ausgewählt aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Tetrahydrobenzo­ cycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclo­ heptenyl;
Tetrahydrochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothi­ enobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepi­ nyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Di­ hydrobenzocycloheptapyridinyl Pyridobenzoazepinyl, Dihyd­ ropyridobenzoazepinyl;
und die Gruppierung ER13,R15 einen Spirocyclus darstellt, ausgewählt aus
Dioxaazaspirodecan, Dithiaazaspirodecan, Diazaspirodeca­ non, Diazaspirodecandion, Triazaspirodecanon, Triazaspiro­ decandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzo­ dioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro- [benzodioxin-piperidin], Spiro[dihydrobenzooxazin-piperi­ din]; und wobei
die Gruppierung -NR13R15 den über das Stickstoffatom verbundenen Ring eines Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus den folgenden:
Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, (1H)-Di­ hydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydro­ isochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzo­ thiazin, (1H)-Tetra-hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydro­ benzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tet­ rahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiaz­ epin, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophen­ anthridin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri-do[f]azepin, (11H)-Dihydrodiben­ zo[b,e]oxazepin, (11H)-Di-hydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H) Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben­ zo[b,f]thiazepin, (11H)-Dihydro-benzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydroben-zo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein kön­ nen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6­ alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substitu­ iert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
Nach einer weiteren besonderen Ausgestaltung betrifft die Er­ findung neue Verbindungen der allgemeinen Formel
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2, R3 und R4 bedeuten jeweils Wasserstoff;
k bedeutet 0,
A ist ausgewählt aus
Ethylen, Propylen oder Butylen, gegebenenfalls substitu­ iert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2 oder SCH2;
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ist ausgewählt aus
C4-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-C6-Alkenylen,
C4-C6-Alkinylen oder
C4-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten durch O, NH, CO oder SO2 isoster ersetzt sind;
E bedeutet Piperidin;
G ist ausgewählt aus Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Flu­ orenyl, Fludrenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl oder Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocyclohep­ tenyl oder Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
gem. Diphenyl;
Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylmethylen, Phenyl-py­ ridylmethyl, Phenyl-pyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzo­ cycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepi­ nyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Dihydrobenzothienothiepinyl oder Dihydrobenzothienothiepinyliden;
Indolyl, Oxobenzoimidazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoiso­ thiazolyl oder Benzotriazolyl;
Dibenzylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N- carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N- carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Carbazolyl- N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl oder Oxodi­ hydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonyl;
Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzyl­ amino, Benzylphenylamino oder Triphenylmethylamino;
Acetylamino, Pivaloylamino, Phenylacetylamino, Diphenyl­ acetylamino, Diphenylpropionylamino, Naphthylacetylamino, Benzoylamino, Benzoyl-methylamino, Naphthoylamino oder Oxofluorenylcarbonylamino;
Furoylamino, Pyridylacetylamino oder Pyridylcarbonylamino; Benzylaminocärbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylami­ no, Indanylaminocarbonylamino, Tetrahydronaphthylaminocar­ bonyl, Dibenzylaminocarbonylamino, Phenylylaminocarbonyl­ amino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbo­ nylamino oder Diphenylaminocarbonylamino;
Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoaz­ epinyl-N-carbonylamino, Carbazolyl-N-carbonylamino, Dihyd­ rophenanthridinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N- carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino oder Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonylamino;
Methansulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonyl­ amino oder Diphenylphosphinoylamino;
Diphenylmethyloxy oder Diphenylphosphinoyloxy,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino.
Zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden ohne jegliche Beschränkung eine Reihe von Stoffen mit den jeweiligen spezifischen Substituentendefini­ tionen in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet:
Tabelle 1
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Analogieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). Nach der Verfahrensvariante (A) können Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten werden, daß Carbonsäuren der Formel (II),
worin R1, R2, R3, A und k die oben angegebenen Bedeutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
umgesetzt werden, worin D, E, G und R4 wie oben definiert sind.
Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise ak­ tivierte Ester, Anhydride oder Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder auch einfache niedrige Alkylester sein. Ge­ eignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6- Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxyphthalimids, des 1-Hydroxybenzotriazols, des N-Hydroxypiperidins, des 2-Hydroxy­ pyridins oder des 2-Mercaptopyridins usw.
Anhydride können sowohl symmetrische oder gemischte Anhydride sein, wie man sie beispielsweise mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z. B. Chlor­ ameisensäurephenylester), araliphatische, z. B. Chlorameisensäu­ rebenzylester oder aliphatische Chlorformiate wie z. B. Chlor­ ameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester ver­ wendet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel(II) mit den Verbin­ dungen der Formel(III) kann auch in Gegenwart von Kondensati­ onsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethyl­ aminopropyl)-carbodiimid.Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausge­ führt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmit­ tel, können vorteilhafterweise Reagentien wie N-Hydroxysuccin­ imid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydr­ oxypiperidin usw. zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung ver­ wendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorgani­ scher Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Deri­ vate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem ge­ eigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, bei­ spielsweise Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tri­ chlorethylen, oder Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofu­ ran, Dioxan, Glycoldimethylether, oder Ethylacetat, Acetonit­ ril, oder polare aprotische Lösemittel, wie z. B. Dimethylsul­ foxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können so­ wohl reine Lösemittel als auch Gemische aus deren zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate wie Nat­ riumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbona­ te wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldi­ isopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuß an Verbindung der Formel(III) verwendet werden. Werden die Verbindungen der Formel(III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase in äquivalenter Weise zu berücksichtigen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40°C und 180°C, vor­ zugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur der jeweils verwendeten Lösemittel.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw. kön­ nen nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt wer­ den. Zudem ist die Herstellung repräsentativer Beispiele nach­ folgend beschrieben.
Des weiteren lassen sich nach der Verfahrensvariante (B) Ver­ bindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G4a bis G4e entspricht, auch dadurch herstellen, daß Verbindungen der For­ mel (I), worin G = NHR16, und welche selbst erfindungsgemäße Wirkstoffe darstellen, mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln bzw. Carbonsäure-, Carbaminsäure-, Sulfon­ säure oder Phosphinsäurederivaten der Formel (IVa) bis (IVe),
worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, umge­ setzt werden. Die Art der Abgangsgruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen von der Natur des zu übertragenden Restes ab. Mittels der Verfahrensvariante
(B1) können Verbindungen der Formel (I), worin G mit Ausnahme von NHR16 die Bedeutung von G4a gemäß obenstehender Definition hat, außer nach der Variante (A) auch dadurch hergestellt wer­ den, daß Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylie­ rungsmittel der Formel (IVa) umgesetzt werden, worin r, s, R13, R14 und R15 wie vorstehend definiert sind und die Austritts­ gruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols sein kann, bei­ spielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, also beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfony­ loxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, m-Nitro­ benzolsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel(I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit den Verbindungen der Formel (IVa) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel können z. B. die folgenden sein: aromatische Koh­ lenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether, Ethylacetat oder Acetonitril, Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon, polare protische Lösungsmittel wie Alkohole, z. B. Ethanol, Isopropa­ nol oder Butanol, oder auch Glycolmonomethylether; oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylforma­ mid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus deren zwei oder mehreren verwendet wer­ den.
Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei dieselben wie oben in der Verfahrensvarian­ te (A) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Ver­ bindung der Formel (IVa) Chloride oder Bromide eingesetzt; auf diese Weise läßt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alkalime­ talliodiden wie Natriumiodid oder Kaliumiodid beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwi­ schen 20°C und 130°C. Nach der Verfahrensvariante
B2) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Be­ deutungen G4b bis G4e gemäß vorstehender Definition aufweist, außer nach der Variante (A) auch dadurch herstellen, daß Ver­ bindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäu­ re der Formeln (Vb) bis (Ve), worin r, s, R13, R14, R15,Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe NR13R15 die vorstehenden Bedeutungen haben,
oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt werden. Bevor­ zugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren gemäß den For­ meln (Vb) und (Vc) bzw. Sulfonsäuren der Formel (Vd) stellen sym­ metrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride bzw. Sulfon­ säureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurechloride dar. Bevor­ zugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren gemäß der Formel (Vc), worin mit r = 0, bzw. Phosphinsäuren der Formel (Ve) sind die Carbamoylhalogenide bzw. Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- bzw. Phosphinsäurechloride. Die Um­ setzung der Säuren gemäß Formel (V) bzw. ihrer reaktiven Deri­ vate mit den Verbindungen der Formel(I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, erfolgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsba­ sen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie in der Ver­ fahrensvariante (A) beschrieben sind. Nach der Verfahrensvari­ ante
(B3) können Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carb­ amoylrest gemäß der Definition G4c mit r = 0 darstellt, das heißt eine Gruppe
außer nach den Varianten (A) und (B2) auch dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwi­ schenprodukt umgesetzt und nachfolgend, ohne dieses Zwischen­ produkt zu reinigen oder zu isolieren, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI),
H-NR13R15 (VI),
worin die Reste R13 und R15 die Bedeutungen gemäß vorstehender Definitionen haben, zur Reaktion gebracht werden.
Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimi­ dazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit Triphosgen bzw. Carbonyl­ diimidazol erfolgt üblicherweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase dergestalt, daß die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam in die Lösung einer äquivalenten Menge an Carbonylgruppenüberträger eingetragen wird. Die Umsetzung er­ fordert hierbei ein Molverhältnis von 1 : 1 für die Reaktion von Verbindung (I) und Carbonyldiimidazol, dagegen ein Molver­ hältnis von 1 : 0,35 bei der Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VI) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß in Form einer Lösung oder als Festsubstanz hinzuge­ fügt und die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur vollendet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Ethy­ lacetat, Butylacetat, Acetonitril; oder polare aprotische Löse­ mittel wie Formamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische verschiedener Lösemittel verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie bei­ spielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Werden die Verbindungen der Formel(I) oder Formel(VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge an Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstemperaturen können für die erste Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C liegen, be­ vorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei 20°C bis 120°C. Nach der Verfah­ rensvariante
(B4) können Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carba­ moylrest gemäß der Definition G4c mit r = 0 und R15 = Wasser­ stoff darstellt, das heißt eine Gruppe
außer nach den Varianten (A), (B2) und (B3) auch dadurch herge­ stellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel (VII),
O=C=N-R13 (VII)
worin R13 die obenstehend definierten Bedeutungen aufweist, zur Reaktion gebracht werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit den Isocyanaten der Formel (VII) erfolgt dabei in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie oben bei dem Verfahren (B3) genannt sind. Es lassen sich auch Gemische ver­ schiedener Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen kön­ nen dabei im Bereich von -20°C bis 150°C variieren, liegen be­ vorzugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
Die Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 dar­ stellt, sind, wie bereits erwähnt, selbst erfindungsgemäße Wirkstoffe mit tumorwachstumshemmender Aktivität. Unabhängig von ihrer therapeutischen Anwendbarkeit stellen sie jedoch auch nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung einer Vielzahl ande­ rer erfindungsgemäßer Verbindungen entsprechend der Verfahrens­ varianten (B1) bis (B4) dar.
Sie selbst können prinzipiell nach der Verfahrensvariante (A) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der Formel (III) hergestellt werden, worin G den Rest NHR16 be­ deutet, wie oben beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III) mit NHR16 als G jedoch α,ω-Diamine darstellen, ist bei ihrer Umsetzung mit den Carbonsäuren (II) oder ihren reaktiven Derivaten stets die Bildung von Produktgemischen zu erwarten. Das macht in diesem Falle eine nachfolgende Trennung erforder­ lich.
Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, wesentlich vorteilhafter aus anderen Ver­ bindungen der Formel (I) hergestellt, worin G in der Bedeutung von G4 eine unter milden Bedingungen selektiv abspaltbare Grup­ pe enthält, die einer Stickstoff-Schutzgruppe entspricht.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit den genannten pharmakologischen Eigenschaften sind hierzu besonders Verbindungen geeignet, bei denen das Stickstoffatom von G4 au­ ßer dem Rest R16 noch eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxybenzyl­ gruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Methoxy- bzw. Ethoxycarbo­ nylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe trägt. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I) mit NR16-Benzyl-, NR16-Diphenylmethyl-, NR16-Triphenylmethyl- oder NR16-Benzyl­ oxycarbonylgruppen als G bereits bei Raumtemperatur unter mil­ den Bedingungen katalytisch mit elementarem Wasserstoff oder durch Transferhydrierung in Verbindungen der Formel (I) mit NHR16 als G überführen. Verbindungen der Formel (I) mit einer NR16-(4-Methoxybenzyl)-Gruppe werden durch selektive Oxidation mit Ammoniumcer(IV)-nitrat in Verbindungen der Formel (I) mit NHR16 als G umgewandelt.
Die Abspaltung einfacher NR16-Alkoxy-carbonylgruppen wie der Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der NR16-Tri­ fluoracetylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I) gelingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, ohne daß die A und D verknüpfende Amidfunktion gespalten wird. Dies gilt ebenso sinngemäß für die Spaltung der NR16-Triphenylmethylgrup­ pe und der NR16-tert-Butoxycarbonylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I), die in saurem Medium unter milden Bedingungen erfolgt. Verbindungen der Formel (I) mit einer NR16-Allyloxy­ carbonylgruppe als G schließlich lassen sich in neutralem Medi­ um palladiumkatalysiert in solche mit NHR16 als G überführen.
Alle diese vorstehend erwähnten Methoden sind dem Fachmann durchaus vertraut und überdies auch in Monographien dokumen­ tiert, siehe beispielsweise Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, (1991).
Die nach den Verfahrensvarianten (A) oder (B1) bis (B4) herge­ stellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekann­ ter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem der Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels der Ver­ teilung, Extraktion, Umfällung oder Umkristallisation oder ei­ ner anderen Reinigungsmethode unterworfen wird. Bevorzugt sind hierfür die Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruckchromatographie.
Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ih­ rer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren werden in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem ge­ eigneten Lösungsmittel erhalten. Je nach Zahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalen­ te Säure pro Mol Base gebunden werden.
Geeignete Lösungsmittel dafür sind z. B. chlorierte Kohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Di­ ethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Ethanol, Metha­ nol, oder Isopropanol; sowie Wasser. Es können sowohl reine Lö­ semittel als auch Gemische aus zwei oder drei Lösemitteln ver­ wendet werden. Die Salze können durch Auskristallisieren, Aus­ fällen oder Verdampfen des Lösemittels gewonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder Solvate an.
Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zurück­ gewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkali­ carbonat oder verdünnter Alkalilauge.
Im folgenden werden zur Erläuterung des vorstehenden Verfahrens sowie einer Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen die folgenden Synthesebeispiele gegeben:
SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemäße Endprodukte gemäß der Formel (I)
In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkür­ zungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
MPLC = Mitteldruckchromatographie,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
1H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (d = 0.0) angegeben, wobei
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin
bedeuten.
Beispiel 1 N 83218 00070 552 001000280000000200012000285918310700040 0002019756235 00004 83099-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 52)
7,2 g (48,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Py­ ridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abge­ kühlt. 12 ml (132 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend destilliert man Lösungsmit­ tel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farb­ lose Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 50 ml abs. Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtig­ keitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 10,25 g (44,1 mmol) 4-(4- Phenyl-piperidin-1-yl)-butylamin werden in 50 ml abs. Dichlor­ methan gelöst und zu dieser Suspension zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschlie­ ßend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Phasen werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (97/3 bis 90/10) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels zuerst aus 40 ml Acetonitril und anschließend aus 25 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kri­ stalle vom Schmp. 118-119°C; Ausbeute 1,9 g (12%).
C23H29N3O (363,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-2.75 (13H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin, N-CH2)
2.95-3.20 (2H, m, Piperidin)
3.25-3.60 (2H, m, CONHCH 2)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.85-7.15 (1H, m, NH)
7.05-7.40 (6H, m, Ar, Py)
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70-7.80 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 2 N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl­ acrylamid (Substanz 54)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 6,3 g (42,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 11 ml (127 mmol) Oxalylchlorid und 10,5 g (38,7 mmol) 4-[4-(1H-Indol- 3-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 bis 90/10/1) chromatographiert, anschließend zweimal aus je 40 ml Methanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 169-171°C; Ausbeute 1,35 g (8%).
C25H30N4O (402,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-2.60 (12H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin, N-CH2)
2.70-3.25 (3H, m, Piperidin)
3.25-3.60 (2H, m, CONHCH 2)
6.48 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
6.80-7.45 (6H, m, Ar, Py, NH)
7.45-7.80 (3H, m, CH=CHCO, Ar, Py)
7.95-8.20 (1H, m, NH)
8.40-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 3 N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl)- butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 55)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 1,47 g (9,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,15 ml (13,5 mmol) Oxalylchlorid und 2,6 g (9,0 mmol) 4-[4-(2-Oxo- 2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst aus 25 ml Acetonitril kristalli­ siert, anschließend wird mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatogra­ phiert: Ausbeute 0,2 g (5%) in Form eines farblosen Schaums.
C24H29N5O2(419,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3250 cm-1
ν(C=O) 1650, 1540 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.50-2.80 (12H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin, N-CH2)
3.00-3.30 (2H, m, Piperidin)
3.30-3.60 (2H, m, CONHCH 2)
4.10-4.60 (1H, m, Piperidin)
6.40-6.65 (1H, m, NH)
6.53 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
6.90-7.45 (5H, m, Ar, Py)
7.65 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.70-8.85 (1H, m, Py)
9.00-9.15 (1H, bs, NH)
Beispiel 4 N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl)-3-pyridin-3- yl-acrylamid (Substanz 60)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 3,1 g (22,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,4 ml (45 mmol) Oxalylchlorid und 5,6 g (20,5 mmol) 4-(4- Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographiert, anschließend zweimal aus 200 ml 1-Chlorbutan und 400 ml Isopropanol/Diisopropylether (1/3) kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 127-129°C; Ausbeute 1,0 g (12%).
C23H28N6O (404,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3260 cm1
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1625 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.00-2.80 (8H, m, Piperidin, N-CH2)
3.00-3.35 (2H, m, Piperidin)
3.35-3.65 (2H, m, CONHCH 2)
4.55-4.95 (1H, m, Piperidin)
6.25-6.60 (1H, m, NH)
6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20-8.20 (7H, m, CH=CHCO, Ar, Py)
8.50-8.70 (1H, m, Py)
8.70-8.90 (1H, m, Py)
Beispiel 5 N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2- (pyridin-3-yloxy)-acetamid (Substanz 36)
1,8 g (11,8 mmol) (Pyridin-3-yloxy)-essigsäure und 1,7 ml (12,2 mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,1 g (13,7 mmol) 88%iges HOBT und 2,7 g (14,1 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 4,4 g (13,0 mmol) 4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butylamin werden zugegeben und die Mischung wird ohne Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit 50 ml 1M Na­ tronlauge und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die orga­ nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kiesel­ gel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 bis 90/10/1) chromatogra­ phisch gereinigt: Ausbeute 2,0 g (34%) an farblosem Harz.
C29H35N3O3(473,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3300 cm-1
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.20-3.60 (18H, m, C-CH2-CH2-C, N-CH2, OH, CONHCH 2, Piperidin)
4.49 (2H, s, CO-CH2)
6.70-7.05 (1H, m, NH)
7.00-7.80 (12H, m, Ar, Py)
8.20-8.50 (2H, m, Py)
Beispiel 6 N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl­ acrylamid (Substanz 82)
2,4 g (16,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 2,9 g (17,6 mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 150 ml abs. THF unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abge­ kühlt und 6,0 g (1.9,2 mmol) 4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)- butylamin, gelöst in 25 ml abs. THF, werden zugetropft. Nach erfolgter Zugabe rührt man noch drei Stunden bei RT und läßt über Nacht stehen. Die Mischung wird in 200 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgerei­ nigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird aus 130 ml Iso­ propanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 207-208°C; Ausbeute 2,0 g (28%).
C29H33N3O (439,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3260 cm-1
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.50-1.75 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.20-2.70 (10H, m, Piperidin, N-CH2)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.00-7.35 (12H, m, Ar, Py)
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60-7.75 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
Beispiel 7 N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-yl)-butyl)-3-pyridin-3-yl­ propionamid.Dihydrochlorid.Semiisopropanol (Substanz 110 als Dihydrochlorid)
Herstellung analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 1,4 g (9,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 3,0 g (8,2 mmol) 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo- [b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin.
Bei der Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 35 ml Isopropanol gelöst und mit 3 ml 6,5M isopropanolischer HCl-Lösung versetzt und einrotiert: Amorpher Feststoff vom Schmp. 123-135°C; Ausbeute 2,6 g (53%).
C31H35N3OS.2HCl.½C3H8O (600,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3400 cm1
ν(C=O) 1640, 1545 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CD3OD):
1.35-2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.30 -3.75 (18H, m, Piperidin, N-CH2, CONHCH 2, S-CH2, CO-CH2, Py-CH2)
6.95-7.45 (8H, m, Ar)
7.90-8.10 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (2H, m, Py)
Beispiel 8 N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-y]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid (Substanz 112)
Herstellung analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 1,6 g (9,0 mmol) 5-(3-Pyridyl)-pentansäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 3,0 g (8,2 mmol) 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo- [b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin.
Bei der Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 2,4 g (55%) an hellbraunem Harz.
C33H39N3OS (525,8)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3270 cm-1
ν(C=O) 1640, 1545 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.80 (8H, m, C-CH2-CH2-C)
2.00-2.80 (14H, m, Piperidin, N-CH2, CO-CH2, Py-CH2)
3.10-3.40 (2H, m, CONHCH 2)
3.39 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz)
4.92 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz)
6.05-6.30 (1H, m, NH)
6.90-7.35 (9H, m, Ar, Py)
7.40-7.60 (1H, m, Py)
8.30-8.55 (2H, m, Py)
Beispiel 9 N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid (Substanz 117)
Herstellung analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 1,4 g (9,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 4,0 g (10,8 mmol) 4-[4-(4,9-Dihydro­ thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]­ butylamin.
Bei der Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 90/10) chromatographiert, anschließend aus 25 ml Acetonitril kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 80-81°C; Aus­ beute 2,9 g (64%).
C29H33N3OS2 (503,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3300 cm-1
ν(C=O) 1670, 1535 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.25-1.70 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
1.90-2.85 (12H, m, Piperidin, N-CH2, CO-CH2)
2.85-3.10 (2H, m, Py-CH2)
3.10-3.40 (2H, m, CONHCH 2)
3.52 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz)
4.91 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz)
6.10-6.40 (1H, m, NH)
6.72 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz)
7.02 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz)
6.95-7.45 (5H, m, Ar, Py)
7.45-7.70 (1H, m, Py)
8.40-8.60 (2H, m, Py)
Beispiel 10 N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 118)
Herstellung analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 1,3 g (9,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 4,0 g (10,8 mmol) 4-[4-(4,9-Dihydrothie­ no[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin. Bei der Reinigung wird zweimal eine Flashchromatographie mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 95/5 und 100/0 bis 98/2) durchgeführt, anschließend aus 20 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 131-135°C; Ausbeute 0,9 g (20%).
C29H31N3OS2 (501,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3300 cm-1
ν(C=O) 1655, 1545 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
1.90-3.00 (10H, m, Piperidin, N-CH2)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
3.52 (1H, d, S-CH2, J=13.4 Hz)
4.90 (1H, d, S-CH2, J=13.4 Hz)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-6.85 (1H, m, NH)
6.72 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz)
6.95-7.15 (1H, m, Py)
7.02 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz)
7.15-7.45 (4H, m, Ar)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=l5.7 Hz)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 11 N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 188)
Herstellung analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,15 g (14,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4 ml (39 mmol) Oxalylchlorid und 4,9 g (13,1 mmol) 4-(4-Diphenyl­ phosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/1) chromatographiert, anschließend aus Diisopropylether kristalli­ siert: Farblose Kristalle vom Schmp. 151-153°C; Ausbeute 3,9 g (63%).
C29H34N3O3P (503, 6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH)3270 cm-1
ν(C=O) 1665, 1540 cm-1
ν(C=C) 1625 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
1.80 -2.90 (10H, m, Piperidin, N-CH2)
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
4.30-4.65 (1H, m, Piperidin)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.70-7.00 (1H, m, NH)
7.15-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 12 N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl­ acrylamid (Substanz 92)
Herstellung analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 4,0 g (26,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,7 g (35,2 mmol) CDI und 6,4 g (29,9 mmol) 4-(1,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird zweimal über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 bis 91/9/0 und 90/9/0,5) chromatogra­ phiert: Ausbeute 0,3 g (3%) als farbloses Harz.
C19H27N3O3 (345,4)
IR-Spektrum (CH2Cl2):
ν(NH)3320 cm-1
ν(C=O) 1680, 1560 cm-1
ν(C=C) 1640 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.95 (8H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin)
2.20-2.90 (6H, m, Piperidin, N-CH2)
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
3.96 (4H, s, O-CH2-CH2-O)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.90-7.15 (1H, m, NH)
7.20-7.40 (1H, m, Py)
7.61(1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Herstellung der Ausgangssubstanzen Beispiel A 4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butylamin
a) 2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
b)
10,0 g (62,4 mmol) 4-Phenylpiperidin, 18,0 g (62,4 mmol) N-(4- Brombutyl)-phthalimid und 17,3 g (125 mmol) Kaliumcarbonat wer­ den in 100 ml DMF suspendiert und drei Stunden bei 60°C ge­ rührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kiesel­ gel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt: Ausbeu­ te 20,7 g.
b) 4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butylamin:
c)
20 g (61,2 mmol) 2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoin­ dolin-1,3-dion und 6,1 g (122,5 mmol) Hydrazin Hydrat werden in 250 ml Ethanol drei Stunden rückflußerhitzt. Die abgekühlte Lö­ sung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand zwischen Chloroform und 10%iger Natronlauge verteilt. Die ver­ einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrock­ net und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 11,7 g (82%).
Beispiel B 4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin
a) 2-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin- 1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 20 g (99,9 mmol) 4-(3-Indoylpiperidin), 29,6 (104,9 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 20,3 g (149,8 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml DMF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 95/5). Ausbeute 33,8 g (84%).
b) 4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 23,5 g (58,5 mmol) 2-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperi­ din-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 6,0 ml (117 mmol) Hy­ drazin.Hydrat in 150 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethyl­ ester verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 10,5 g (66%).
Beispiel C 4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]­ butylamin
a) 2-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1- yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 15,0 g (69 mmol) 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimid­ azol-1-yl)-piperidin, 19,4 (69 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 19,0 g (138 mmol) Kaliumcarbonat in 220 ml DMF.
Die Mischung wird 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reinigung er­ folgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5). Ausbeute 11,8 g (40%).
b) 4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]­ butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 11,5 g (27,4 mmol) 2-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro­ benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3dion und 2,7 ml (55 mmol) Hydrazin.Hydrat in 60 ml Ethanol. Das an­ fallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbei­ tet: Ausbeute 5,1 g (64%).
Beispiel D 4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butylamin
a) 2-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin- 1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 10,0 g (49,4 mmol) 4-(4-Benzotriazol-1-yl)- piperidin, 13,9 (49,4 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 19,0 g (144,7 mmol) Kaliumcarbonat in 120 ml DMF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2). Ausbeute 16,3 g (88%).
b) 4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-i-yl)-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 16,3 g (42,7 mmol) 2-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-pi­ peridin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 4,8 ml (98 mmol) Hydrazin.Hydrat in 130 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäure­ ethylester verwendet. Die Reinigung erfolgt durch eine Chroma­ tographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 bis 80/20/2): Ausbeute 5,6 g (47%).
Beispiel E 4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butylamin
a) 2-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}­ isoindolin-1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 50,0 g (187 mmol) 4-(Diphenyl-hydroxymethyl)-pi­ peridin, 58,0 (206 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 31,0 g (224 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml DMF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Kristallisation aus 200 ml Es­ sigsäureethylester. Farblose Kristalle vom Schmp. 148-150°C. Ausbeute 65,0 g (74%).
b) 4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 60,0 g (128 mmol) 2-{4-[4-(Hydroxy-diphenyl-me­ thyl) -piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 12,8 g (256 mmol) Hydrazin.Hydrat in 300 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Toluol bei 50°C ver­ wendet. Die organische Phase wird abgekühlt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Farblose Kristalle vom Schmp. 90°C. Ausbeute 36,0 g (83%).
Beispiel F 4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butylamin
a) 2-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3 dion:
30,0 g (124 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin, 35,2 g (124 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 25,9 g (186 mmol) Kaliumcarbonat und 25,8 g (170 mmol) Natriumiodid werden in 500 ml Ethylmethylke­ ton suspendiert und fünf Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Acetonitril kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 123-125°C. Aus­ beute 42,0 g (75%).
b) 4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 40,0 g (90,3 mmol) 2-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1- yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 8,8 ml (180,6 mmol) Hydr­ azin.Hydrat in 400 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Dichlormethan ver­ wendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 17,3 g (62%).
Beispiel G 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1- yl]-butylamin
a) 2-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperi­ din-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion.Hydrochlorid:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 20,0 g (60,6 mmol) 4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]­ thiepin-1l-yliden)-piperidin.Hydrochlorid, 19,0 (66 mmol) N-(4- Brombutyl)-phthalimid und 25,0 g (180 mmol) Kaliumcarbonat in 150 ml DMF.
Die Reaktion erfolgt über Nacht ohne zu erwärmen.
Bei der Reinigung wird der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 6,5M isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 39,6 g (78%).
b) 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-yl]-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 30,0 g (56,4 mmol) 2-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo- [b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3- dion Hydrochlorid und 5,7 ml (120 mmol) Hydrazin.Hydrat in 300 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Toluol verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 20,2 g (81%).
Beispiel H 4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butylamin
a) 2-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4- yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 40,0 g (119,1 mmol) 4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]- benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin.Hydrochlorid, 35,6 (123,8 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 49,2 g (357,2 mmol) Kali­ umcarbonat in 400 ml DMF.
Die Reaktion erfolgt über Nacht bei RT.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Bei der Reinigung wird der Rückstand aus 400 ml Di­ oxan/Wasser (10/1) kristallisiert. Ausbeute 39,0 g (65%).
b) 4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 47,0 g (93,9 mmol) 2-{4-[4-(4,9-Dihydro­ thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}­ isoindolin-1,3-dion und 9,0 ml (187,7 mmol) Hydrazin.Hydrat in 470 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Toluol verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 38,0 g.
Beispiel I 4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butylamin
a) 2-[4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a) unter Zusatz von Natriumiodid.
Ansatzgröße: 15,0 g (148,3 mmol) 4-Hydroxypiperidin, 41,8 (148,3 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 41,0 g (296,6 mmol) Kaliumcarbonat und 4,5 g (30 mmol) Natriumiodid in 300 ml DMF. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet. Ausbeute 33,2 g (74%).
b) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]­ isoindolin-1,3-dion:
20,0 g (66,1 mmol) 2-[4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]­ isoindolin-1,3-dion und 9,2 ml (66,1 mmol) TEA werden in 100 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 13,0 ml Diphenylphosphinsäurechlorid werden zugetropft und die Mischung wird zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 32,0 g (96%).
c) 4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 25,0 g (49,7 mmol) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy­ piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 5,0 g (99,5 mmol) Hydrazin.Hydrat in 200 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reini­ gung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,0 g (70%).
Beispiel J 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butylamin
a) 2-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-isoindolin 1,3-dion:
Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
Ansatzgröße: 9,4 g (65,6 mmol) Piperidon-4-ethylenketal, 18,5 g (65,6 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 20,0 g (144 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml Ethylmethylketon.
Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden rückflußerhitzt. Die Rei­ nigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (97/3). Ausbeute 22,0 g (97%).
b) 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butylamin:
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel A)b).
Ansatzgröße: 21,9 g (63,6 mmol) 2-[4-(1,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 6,2 ml (127 mmol) Hydrazin.Hydrat in 200 ml Ethanol.
Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reini­ gung weiterverarbeitet: Ausbeute 6,4 g (47%).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säu­ readditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombina­ tion untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebenenfalls, je nach den Er­ fordernissen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebenein­ ander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten ne­ ben Ampullen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren bzw. als Zytostatikum, Cancerostatikum oder als Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Wirkstoffen verabreicht wird.
Ferner betrifft die Erfindung einen Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem diagnostischen oder therapeutischen Verfahren, bei dem diese Anwendungen im Zusam­ menhang mit einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren, Zellproliferationen, zur Hemmung abnormen Zellwachs­ tums oder bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombina­ tion mit weiteren bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Arzneistoffen, vorgenommen wird.
Auch die Verwendung eines oder mehrerer Stoffe gemäß Formel (I) zur Herstellung von Diagnostika oder Arzneimitteln zur Behand­ lung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behandlung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gege­ benenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmäßigen Arzneistoffen bzw. die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren stellt eine erfindungsgemäße Ausgestaltung dar, wobei auch die Stoffe für die bezeichneten medizinischen Indikationen einge­ schlossen sind, die in den Stoffansprüchen im Hinblick auf die Definition der Gruppe G ausgenommen sind. Die erfindungsgemäßen medizinischen Indikationen der vom Umfang der Stoffschutzan­ sprüche ausgenommenen Verbindungen sind neu.
Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Besprechung der pharmakologischen Testbefunde erläutert.
Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verar­ beiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, phar­ mazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmäßige Arzneiform für die geeignete therapeutische Applikation ausgewählt. Als applizierbare Einzeldosiseinheiten kommen dabei 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg, in bevorzugterer Weise 0,1 oder 1 bis 10 mg, insbesondere auch 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg in Betracht.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) zur Behandlung bei den vorgenannten Indikationen so­ wie als Diagnostikum.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen und pharmako­ logischen Aktivitäten beschrieben. Diese im folgenden gegebenen Beispiele wie auch die obigen Synthesebeispiele dienen zur Er­ läuterung der Ansprüche ohne den Schutzumfang zu beschränken. Die Fachwelt kann im Rahmen des üblichen Könnens die Erfindung entsprechend modifizieren, ohne vom Schutzumfang abzuweichen.
Therapeutische Darreichungsformen
Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Da­ zu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Ap­ plikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei kön­ nen die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, daß die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertig­ spritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechfla­ schen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c.), intramus­ kulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nano­ partikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Verdün­ nungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als-Pulver, wie z. B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmit­ telbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Ba­ sis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zube­ reiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die in­ jizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusio­ nen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Thera­ pie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungs­ mittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirk­ stoffes an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpac­ kungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verrin­ gern.
Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel ge­ bunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Ba­ sis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Po­ lyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zuberei­ tungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschließend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arz­ neiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Po­ lyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polya­ minosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parentera­ lia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Sub­ stanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlorid, Nat­ riumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. ober­ flächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partial­ fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neu­ tralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelati­ ne, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhen­ den Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbil­ dender Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungs­ mittel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Sta­ bilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Pepti­ satoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit ver­ schiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff läßt sich auch in Form von Einschlußverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporie­ ren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbild­ ner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lacto­ se, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Pa­ renteralia einsetzen.
Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatine­ kapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkompri­ mate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme herrichten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikroni­ sierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Mat­ rixbasis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/­ oder polymeren Stoffen, oder sog. Reservoirsysteme. Als Retar­ diermittel bzw. Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydr­ oxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eu­ dragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in orga­ nischen Lösungen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Fra­ ge. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Kör­ per durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten er­ reicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z. B. die Gruppe der Carbomere®.
Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Größe mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer ge­ zielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Ab­ schnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z. B. Ge­ mische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magen­ saftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointe­ stinaltraktes läßt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirk­ stoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer ge­ steuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastro­ intestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten er­ reichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dra­ gees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. flammen­ disperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardier­ mittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eu­ dragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmit­ tel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z. B. mikrokristalline.Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinyl­ pyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cel­ lulosederivate, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulo­ se oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstea­ rat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. kön­ nen ebenfalls eingesetzt werden.
In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brause­ tabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie Zucker oder künstliche Süßungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäf­ te, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Her­ stellung flüssig ein zunehmender Formen wären auch Ionenaustau­ scherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sog. Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch ge­ steuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirk­ stoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenen­ falls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal appli­ zierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Ba­ sis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundla­ ge von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Witep­ sol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine- Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Be­ tracht.
Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffab­ gabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Polymere formu­ liert sind.
Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimit­ tel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs bzw. des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstel­ len, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeations­ promotoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z. B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaum­ tabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verab­ reichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entspre­ chende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen wer­ den. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerver­ bindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Was­ ser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Nat­ riumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthan­ gummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederi­ vate, wie z. B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalli­ ne Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen am­ phiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phos­ pholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffin­ kohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neu­ trale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invert­ seifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, La­ nolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäuree­ ster, z. B. als Mono-, Di- oder -Triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schwei­ nefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z. B. Softisan® oder Trigylceridgemi­ schen wie Miglyol® eingesetzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kali­ lauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsi­ stenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstof­ fe mit sehr hohem Feststoffanteil.
Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdioxid oder Kieseler­ den, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasen­ sprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Na­ sencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
Diese Druck- bzw. Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige Verabrei­ chungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff- Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trä­ gerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert wer­ den. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/­ oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mit­ tels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraerosole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Hep­ tafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasser­ stoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmi­ ge Treibmittel, wie z. B. Propan, Butan oder Dimethylether be­ vorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Po­ lyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur In­ stillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielswei­ se in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorlie­ genden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physi­ kalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Techno­ logie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesell­ schaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, (1991), 2. Auflage;
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Phar­ macy, The MaximilIan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band l7, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Sus­ pensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Do­ sage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London - New York - Tokyo, (1994);
J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster - Basel, (1993).
Herstellungsbeispiele für Arzneimittel 1. Injektionstherapeutika a) Parenterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 5,000 g
Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
Natriumtartrat 12,000 g
Benzylalkohol 7,500 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, steri­ lisiert und in 10-ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
b) Parenterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 1,000 g
Salzsäure verdünnt 5,000 g
Natriumchlorid 6,000 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren her­ gestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen ge­ eigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfin­ dungsgemäßen Verbindung.
c) Parenterale Dispersion
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
Sojalecithin 20,000 g
gesättigte Triglyceride 100,000 g
Natriumhydroxid 7,650 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluß daran die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschließender Homo­ gensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfin­ dungsgemäßen Verbindung.
d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
Gelatine 2,000 g
Sojalecithin 2,000 g
isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykol­ säure eingeschlossen und anschließend einem Sterilisationsver­ fahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertig­ spritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril herge­ stellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Ap­ plikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dis­ persionsmittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fer­ tigspritze wird so bemessen, daß diese 200 mg des Wirkstoffs enthält.
e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
Erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung 25 000 g
Sojalecithin 25 000 g
Oleum Arachidis 400 000 g
Benzylalkohol 50 000 g
Miglyole® ad 1000 000 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Ara­ chidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird ste­ rilisiert und anschließend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abge­ füllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
f) Parenterale Perfusionslösung
Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslö­ sung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenen­ falls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstof­ fen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie bzw. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereit­ stellen.
2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel a) Tabletten
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10 000 g
Lactose 5 200 g
Stärke, löslich 1 800 g
Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
Magnesiumstearat 100 g
Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettenge­ wicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen bzw. enterisch ge­ coatet.
b) Drageekerne
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10 000 g
hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
Maisstärke 2 250 g
Stearinsäure 350 g
Ethanol 3,0 l
Gelatine 900 g
gereinigtes Wasser 10,0 l
Talkum 300 g
Magnesiumstearat 180 g
Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magen­ saftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden.
c) Trinksuspension in Ampullen
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,050 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
AL=L<Aromatisierungsmittel q.s.
steriles Wasser q.s. ad 5 ml
Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt.
d) Schwerlösliche Sublingualtablette
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,030 g
Milchzucker 0,100 g
Stearinsäure 0,004 g
Talkum purum 0,015 g
AL=L<Süßungsmittel q.s.
AL=L CB=3<Aromatisierungsmittel q.s.@ Reisstärke q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform, kompaktiert.
e) Weichgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,050 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch an­ geteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigne­ ten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekap­ seln abgefüllt, die versiegelt werden.
f) Hartgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,150 g
mikrokristalline Cellulose 0,100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
Mannit 0,100 g
Ethylcellulose 0,050 g
Triethylcitrat 0,010 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokri­ stalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit ge­ mischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets ge­ formt. Diese werden anschließend in einer Wirbelschichtappara­ tur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
3. Topisch verabreichbare Arzneiformen a) Hydrophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 g
Eucerinum® anhydricum 60,000 g
mikrokristallines Wachs 15,000 g
Vaselinöl q.s. ad 100,000 g
Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zu­ sammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet.
b) Lipophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
Propylenglykol 50,000 g
Paraffin flüssig 100,000 g
Paraffinwachs 100,000 g
Vaseline ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C aufgeschmolzen und an­ schließend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zu­ nächst bei 60-70°C emulgiert, anschließend auf 35-40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abge­ füllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbin­ dung.
4. Inhalationstherapeutika
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabrei­ chung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch an­ nehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleite­ te Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hy­ drobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarb­ allylat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt erfindungsge­ mäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehe­ ne Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers ver­ abreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend be­ schrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Po­ lyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithi­ ne, Ölsäure.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pul­ vermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Ein­ maldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht wer­ den.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosier­ formulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der er­ findungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff ent­ haltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allge­ meinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Na­ sen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch weitere Wirk­ stoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallver­ neblers appliziert.
Dosieraerosol a)
Dosieraerosol b)
In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mit­ tels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultra­ feine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuier­ lich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeig­ nete Abfüllvorrichtung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlö­ sung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammenset­ zung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
c) Dosier-Trockenpulverformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
d) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg
oder bis zu 5,0 mg
e) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,250 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg
oder bis zu 5,0 mg
Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr­ dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditionssalze vor­ liegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
PHARMAKOLOGISCH-EXPERIMENTELLER TEIL 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumor­ zellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise 0,1 nM bis 10 µM.
Beispiel 1
Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla­ stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel­ len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub­ stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge­ macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Sub­ stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell­ wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Beispiel 2
A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla­ stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel­ len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub­ stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge­ macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Sub­ stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell­ wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Beispiel 3
HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla­ stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel­ len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub­ stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge­ macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Sub­ stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell­ wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Beispiel 4
THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammen, wurden in einer Dichte von 200000 Zellen/ml in "96- Well"-Mikrotiterplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kul­ tivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Käl­ berserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne "Well" jeweils 20 µl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inku­ bation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtex­ tinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Meßwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
2. Indikationen
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Er­ krankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinde­ rung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt wer­ den. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgen­ den Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzi­ nom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Bla­ sentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pan­ kreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weich­ teilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden beispiel­ haft für die Verbindung Nr. 82 folgende IC50-Werte erhalten:
Aus der Neuartigkeit der Verbindungen läßt sich bei der aufge­ fundenen Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil ableiten. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die neuen Substanzen ansprechen. Desweiteren sind aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbindungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigenschaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich sein: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5-Fluoroura­ cil, 6-Mercap-topurin, Methotrexat), Alkylazien (z. B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topo­ isomerasehemmer (z. B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Iri­ notecan), Spindelgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxo­ ter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Fluta­ mid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komple­ xen Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxy­ harnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Ver­ bindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Zyto­ statika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
3. Immunsupprimierende Wirkung
Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstoßungsreaktion nach ei­ ner Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Anwendung bei immunologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Autoimmuner­ krankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lym­ phozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzen­ trierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 µl der Fluoreszenzfarb­ stofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyloxa­ carbocyaniniodid (40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtempera­ tur inkubiert. Anschließend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durchflußzytometer vermessen und der prozentuale An­ teil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Am Beispiel der Dosiswirkungskurve der Substanz Nr. 60 wurde ein IC50-Wert von 0,5 µM berechnet.
Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen läßt auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokor­ tikoiden erfolgversprechend erscheinen.

Claims (33)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy;
gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl;
Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl;
Aryl wie Phenyl oder Heteroaryl wie Pyridyl;
Alkoxy, Cycloalkyloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy oder Aral­ kyloxy wie die Benzyloxygruppe, Alkoxycarbonyl;
Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy;
Alkylthio, Cycloalkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio; Aryl­ oxy wie Phenoxy, Heteroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroaryl­ thio wie Pyridylthio und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff­ resten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, oder Aryl wie Phenyl und Aralkyl wie Benzyl;
R2 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, gesättigten Kohlenwasser­ stoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasser­ stoffresten wie Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkyl­ oxyresten wie Benzyloxy, sowie Alkanoyloxy,
wobei R1 und R2 dann, wenn sie unmittelbar zueinander be­ nachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus­ gewählt ist aus
-(CH2)4- und -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und
R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Alkylresten ausgewählt sind;
R3 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, gesättigten Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasserstoffresten wie Trifluormethyl; oder Hydroxyalkyl;
R4 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, gesättigten, ein- oder mehrfach un­ gesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl; Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k 0 oder 1 bedeutet,
A ausgewählt ist aus
Alkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das gegebenen­ falls ein- bis dreifach durch geradkettige oder verzweigt­ kettige Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen wie Fluor, oder Aryl wie Phenyl substituiert ist,
Alkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, worin eine Me­ thyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitu­ tion nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Al­ kenyl, Alkinyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
Cycloalken wie 1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das gegebe­ nenfalls ein- bis dreifach substituiert ist durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, das gege­ benenfalls ein- bis zweifach substituiert ist durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Alkyl, Flu­ or, Cyan oder Aryl wie Phenyl substituiert ist; sowie Ethinylen;
D ausgewählt ist aus
Alkylen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkenylen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, das gegebe­ nenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkinylen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, das gegebe­ nenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Hydroxy, oder Al­ koxy substituiert ist; sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit mindestens 2 bzw. jeweils 4 Kohlenstoffatomen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2 isoster ersetzt sind, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber davon unabhän­ gig ausgewählt ist;
E ausgewählt ist aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 4 sind, wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen; und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl oder einer zu einem Stickstoffatom be­ nachbarten Oxogruppe; oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammengenommen eine C1-C3-Alkylen­ brücke unter Ausformung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4, oder G5, wobei
G1 den Rest
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet und
r eine Zahl von 0 bis 3 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Alkyl, oder Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen in den ungesättigten oder cyclischen Resten;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe er­ folgen kann;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aroma­ tischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 die Bedeutung
=(C)uR13R15 (G2)
aufweist, wobei
R13 und R15 die vorstehende Bedeutung aufweisen und
u die Zahl 0 oder 1 darstellt,
oder die mittels einer Doppelbindung an E gebundene Grup­ pierung den Rest
-CR13R15
in dem Falle bedeutet, daß u = 1, oder ein über das Koh­ lenstoffatom verbundenes Ringsystem bedeuten können, aus­ gewählt aus Cycloalkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen;
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he­ terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wo­ bei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 in dem Falle, daß u = 0 zusammen mit dem Bindungsatom des Ringes E einen Spirocyclus bilden können, ausgewählt aus Cycloalkyl,
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt 16 Rin­ gatomen und mindestens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten het­ erocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wo­ bei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
oder
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können, oder die Gruppie­ rung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 18, bevorzugt bis zu 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
R16 die gleichen Bedeutungen aufweist wie R5, aber davon unab­ hängig ausgewählt ist,
R17 ausgewählt ist aus
Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy mit mindestens 3 Koh­ lenstoffatomen; oder Benzyloxy; und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 die Bedeutung
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
aufweist,
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W O oder S ist,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig vonein­ ander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl mit minde­ stens 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Hydroxyal­ kyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Al­ koxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Carboxy, Carb­ oxyalkyl, Carboxyalkenyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substitu­ iert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbo­ nyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Monoalkylamino und Dialkylamino, wobei
G in dem Falle nicht den Rest
-CHR14-R13 oder -C(OH)R14-R13 oder =CR13R15 oder -O-CHR14-R13 bedeuten kann, wenn gleichzeitig
R13 Wasserstoff, Alkyl oder ggf. durch Halogen-, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
R14 bzw. R15 Pyridyl oder ggf. mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen und
E in 4-Stellung substituiertes Piperidin bedeuten;
die cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der vorstehend de­ finierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, so­ wie ihrer racemischen oder nichtracemischen Mischungen, sowie die reinen endo- und/oder exo-Isomere der vorstehend definier­ ten Verbindungen sowie deren Gemische;
die jeweils tautomeren Verbindungen; und die
Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
2. Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamid­ verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C2-C7- Alkoxycarbonyloxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C6-Alkenylthio, C3-C6-Alkinylthio, C3-C8-Cycloalkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl­ thio, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkyl­ aminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-C7-Alkanoyloxy;
R1 und R2 bilden, wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus
-(CH2)4- und -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R3 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-C6-Hydroxyalkyl;
R4 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k 0 oder 1 bedeutet,
A ausgewählt ist aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl,
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus­ nahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R9 ausgewählt ist aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C6- Acyl oder C1-C6-Alkansulfonyl,
1,2-Cyclopropylen,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl,
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl,
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl, und
Ethinylen
D ausgewählt ist aus
C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy,
C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy,
C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy, und
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, wobei
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausge­ wählt ist;
E ausgewählt ist aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 4 sind, wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder einer zu einem Stickstoff­ atom benachbarten Oxogruppe, oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammengenommen eine C1-C3-Al­ kylenbrücke unter Ausformung eines bicyclischen Ringsy­ stems bilden;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4, oder G5, wobei
G1
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet und
r eine Zahl von 0 bis 3 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Me­ thylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Me­ thylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 die Bedeutung
=(C)uR13R15 (G2)
aufweist, wobei
R13 und R15 die vorstehende Bedeutung aufweisen und
u die Zahl 0 oder 1 darstellt,
oder die mittels einer Doppelbindung an E gebundene Gruppierung den Rest =CR13R15 in dem Falle bedeu­ tet, daß u = 1, oder
ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem bedeu­ ten kann, ausgewählt aus
C3-C8-Cycloalkyl;
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he­ terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 in dem Falle, daß u = 0 zusammen mit dem Bindungsatom des Ringes E einen Spirocyclus bilden können, ausgewählt aus
C3-C8-Cycloalkyl,
gesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ausgewählt ist aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehende Bedeutungen haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen He­ terocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
R16 die gleichen Bedeutungen aufweist wie R5, aber davon unab­ hängig ausgewählt ist,
R17 ausgewählt ist aus
Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 die Bedeutung
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
aufweist,
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W O oder S ist,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig vonein­ ander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C6- Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydr­ oxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7- Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino, wobei G in dem Falle nicht den Rest
-CHR14-R13 oder -C(OH)R14-R13 oder -CR13R15 oder -O-CHR14-R13 bedeuten
kann, wenn gleichzeitig
R13 Wasserstoff, Alkyl oder (ggf. Halogen-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Trifluormethyl-substituiertes) Phenyl,
R14 bzw. R15 Pyridyl oder ggf. mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen und
E in 4-Stellung substituiertes Piperidin bedeuten;
die cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der jeweiligen vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppel­ bindungen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereo­ meren und sonstiger Isomeren der jeweiligen vorstehend defi­ nierten Verbindungen sowie ihrer racemischen oder nichtracemi­ schen Mischungen, die reinen endo- und/oder exo-Isomere dieser Verbindungen sowie deren Gemische;
deren jeweils tautomeren Verbindungen sowie
die entsprechenden Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hy­ drate und Solvate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
nach Anspruch 1 oder 2, worin die Substituenten die folgende Bedeutung aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alk­ oxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C4- Alkylthio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C5- Alkylaminocarbonyl, C3-C9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen und C1-C6-Alkyl;
R4 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, NR9, CO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R9 ist ausgewählt aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl oder Methansulfonyl,
1,2-Cyclopropylen,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl,
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl,
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan, und
Ethinylen
D ist ausgewählt aus
C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy,
C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy,
C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy, und
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, wobei
R10 gleichbedeutend mit R9, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
E ist ausgewählt aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe
sein können, daß n + p ≦ 4 sind, und
q 1 oder 2 bedeutet;
R11 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ist ausgewählt aus
Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe, oder
R11 und R12 bilden gegebenenfalls zusammen eine C1-C3-Alkylen­ brücke unter Ausformung eines bicyclischen Ringsystems;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, wobei
r die Zahl 0 bis 2, und
s die Zahl 0 oder 1 bedeuten und
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit­ telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder di­ rekt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen He­ terocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmit­ telbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 ist
=(C)uR13R15 (G2)
worin R13 und R15 die vorstehenden Bedeutungen haben und
u die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder in dem Falle, daß u = 1, die mittels einer Doppelbin­ dung an E gebundene Gruppierung =CR13R15 auch ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten he­ terocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 in dem Falle, daß u = 0, zusammen mit dem Bindungsatom des Rin­ ges E einen Spirocyclus bilden können, ausgewählt aus ge­ sättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten car­ bocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und min­ destens einem aromatischen Ring;
anellierten bi- und tricyclischen partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei 1 bis 3 Ring­ atome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O;
G3 ist ausgewählt aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die vorstehende Bedeutungen haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoffhe­ terocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch 1 oder 2 weitere Heteroatome ent­ halten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
oder gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricycli­ schen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15 und ggf. die Gruppierung -NR13R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können, und
R16 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R17 ist ausgewählt aus
Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy, und wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 ist
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W bedeutet O oder S,
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R4, R5, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substitu­ iert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6­ alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substi­ tuiert sein können, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino;
die Salze, Isomere und Tautomere der vorstehend definierten Verbindungen sowie ggf. deren Gemische gemäß Definition in den Ansprüchen 1 und 2.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel
nach einem der Ansprüche 1, 2, oder 3, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbo­ nyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy;
R3 ist ausgewählt aus
Wasserstoff und Halogen;
R4 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-C3-Alkoxy;
k bedeutet 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit durch O, S, CO oder SO2 isoster ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor;
D ist ausgewählt aus
C2-C8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy; und
C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2 isoster er­ setzt sind;
E ist ausgewählt aus
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppel­ bindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander die Zahl 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p ≦ 3 sind, und
q 1 oder 2 bedeutet;
R11 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxymethyl oder Carboxy, und
R12 ist ausgewählt aus
Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbar­ ten Oxogruppe;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, und
r 0 bis 2, sowie
s 0 oder 1 bedeuten,
R13 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzo­ cyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Di­ hydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluor­ enyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydro­ anthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocyclo­ heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzo­ cycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydro­ dibenzocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso­ thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo­ lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidi­ nyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothi­ enyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindoli­ nyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxoben­ zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Ben­ zothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxo­ benzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazoli­ nyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothia­ diazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazo­ lopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyri­ dyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thieno­ pyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromo­ nyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihyd­ rochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinoli­ nyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri­ dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihyd­ rophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydro­ benzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepi­ nyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Di­ benzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodiben­ zoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri­ dyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Di­ hydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiaz­ epinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepi­ nyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzo­ oxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzo­ thiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihyd­ ropyridobenzothiazepinyl;
R14 gleichbedeutend mit R13, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazo­ lyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Tri­ azinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chroma­ nyl, Chinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl;
G2 ist
=(C)uR13R15 (G2)
wobei R13 und R15 die vorstehende Bedeutung haben und
u 0 oder 1 bedeutet,
oder die mittels einer Doppelbindung an E gebundene Grup­ pierung
=CR13R15
in dem Falle, daß u = 1 auch ein über das Kohlenstoffatom verbundenes Ringsystem sein kann, ausgewählt aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihyd­ rodibenzocycloheptenyl;
Tetrahydrochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzoox­ epinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepi­ nyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocyclo­ heptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyrido­ benzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl;
oder die beiden geminalen Substituenten R13 und R15 sind in dem Falle, daß u = 0 zusammen mit dem Ring E einen Spiro­ cyclus ER13,R15 bilden können, ausgewählt aus Dioxaazaspi­ rononan, Dithioazaspirononan, Oxadiazaspirononan, Oxadi­ azaspirononandion, Triazaspirononan, Triazaspirononandion, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Dioxaazaspirode­ can, Dithiaazaspirodecan, Oxadiazaspirodecan, Triazaspiro­ decan, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxa­ azaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspirounde­ canon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrroli­ din], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin­ piperidin] oder Spiro[dihydrobenzooxazin-piperidin];
G3 ist ausgewählt aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14 und R15 die
vorstehenden Bedeutungen haben können, oder die Gruppie­ rung
-NR13R15
stellt den über das Stickstoffatom verbundenen Ring der folgenden Ringsysteme dar: Pyrrolidin, Piperidin, Hexahyd­ roazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpho­ lin-1,1-dioxid, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyc­ lo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabi­ cyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza­ bicyclo[2.2.2]octan, Indolins, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochi­ nolins, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]aze­ pin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4- Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, (10H)-Dihydro­ acridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Di­ benzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepi, (5H)-Octahydrodi­ benzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodi­ benzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepins, (5H)-Dihydro­ benzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxaze­ pin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodi­ benzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyri­ do[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyri­ do[e]-1,4-diazepin-5-on;
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15 und ggf. die Gruppierung -NR13R15 die vorstehenden Bedeutungen haben können;
R16 ausgewählt ist aus
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
R17 ausgewählt ist aus
Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy, und
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 ist
-W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)
oder
wobei r und s sowie die Substituenten R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die vorstehenden Bedeutungen haben können und
W O bedeutet, und
die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1 bis G5 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substi­ tuiert sein können, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die Salze, Isomere und Tautomere der vorstehend definierten Verbindungen sowie ggf. deren Gemische gemäß Definition in den Ansprüchen 1 und 2.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel
nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin die Substituen­ ten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor­ methyl, Hydroxy, -C1-C4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Car­ boxy und Phenoxy;
R2 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Chlor und Methyl;
R3 ist Wasserstoff;
R4 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, und Hydroxy;
k bedeutet 0,
A ist ausgewählt aus
C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Hydroxy oder Fluor,
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S, oder CO isoster ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl
und/oder Fluor,
C4-C6-Alkadienylen;
D ist ausgewählt aus
C4-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy,
C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
C4-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, eine Ethylengruppe durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch eine Gruppe NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster ersetzt sind;
E ist ausgewählt aus
Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin, wo­ bei der Ring ggf. durch eine Methylgruppe und/oder durch eine dem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein kann;
G die Bedeutung
Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycar­ bonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Trifluoracetylamino, Diphenylphosphinoylamino, Diphenylphosphinoyloxy, Diphe­ nylmethyloxy, oder einer Gruppe
aufweist, wobei
r 0 oder 1, und
s 0 oder 1, sowie
u 0 oder 1 bedeuten,
R13 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaph­ thyl, Fluorenyl, Anthryl, Phenanthryl, Dibenzocyclohepte­ nyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl oder Oxodihydrodibenzo­ cycloheptenyl;
Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindol­ inyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxoben­ zooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Ben­ zothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxo­ benzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazol­ inyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolo­ pyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imid­ azopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chinolyl, Isochino­ linyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahyd­ rochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Tetra­ hydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacri­ dinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihyd­ rophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydro­ benzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepi­ nyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzo­ azepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri­ dyl, Oxodihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepi­ nyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzo­ azepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyri­ dobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyri­ dobenzo-oxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihyd­ ropyridobenzothiazepinyl,
R14 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl,
R15 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, In­ denyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyri­ dyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Ben­ zothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazo­ lyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl;
R16 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
Ar1 und Ar2 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
die Gruppierung =(C)uR13R15 ist ausgewählt aus
Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Tetrahydrobenzo­ cycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclo­ heptenyl;
Tetrahydrochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothi­ enobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepi­ nyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Di­ hydrobenzocycloheptapyridinyl Pyridobenzoazepinyl, Dihyd­ ropyridobenzoazepinyl;
wobei die Gruppierung ER13,R15 einen Spirocyclus dar­ stellt, ausgewählt aus
Dioxaazaspirodecan, Dithiaazaspirodecan, Diazaspirodeca­ non, Diazaspirodecandion, Triazaspirodecanon, Triazaspiro­ decandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzo­ dioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro- [benzodioxin-piperidin], Spiro[dihydrobenzooxazin-piperi­ din]; und
die Gruppierung -NR13R15 den über das Stickstoffatom verbundenen Ring eines Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus den folgenden:
Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, (1H)-Di­ hydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydro­ isochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzo­ thiazin, (1H)-Tetra-hydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetra­ hydrbenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thi­ azepin, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophen­ anthridin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri-do[f]azepin, (11H)-Dihydrodiben­ zo[b,e]oxazepin, (11H)-Di-hydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben­ zo[b,f]thiazepin, (11H)-Dihydro-benzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydroben-zo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on, und
wobei die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ggf. ER13,R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein kön­ nen, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6­ alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substitu­ iert sein können, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel
nach einem der Ansprüche 1 und 2 bis 5, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus
Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2, R3 und R4 bedeuten jeweils Wasserstoff;
k bedeutet 0,
A ist ausgewählt aus
Ethylen, Propylen oder Butylen, gegebenenfalls substitu­ iert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder OCH2 oder SCH2;
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ist ausgewählt aus
C4-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
C4-C6-Alkenylen,
C4-C6-Alkinylen oder
C4-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten durch O, NH, CO oder SO2 isoster ersetzt sind;
E bedeutet Piperidin;
G ist ausgewählt aus
Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Flu­ orenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl oder Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocyclohep­ tenyl oder Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
gem. Diphenyl;
Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylmethylen, Phenyl-pyri­ dylmethyl, Phenyl-pyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzo­ cycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepi­ nyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Dihydrobenzothienothiepinyl oder Dihydrobenzothienothiepinyliden;
Indolyl, Oxobenzoimidazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoiso­ thiazolyl oder Benzotriazolyl;
Dibenzylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N- carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N- carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Carbazolyl- N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl oder Oxodi­ hydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonyl;
Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzyl­ amino, Benzylphenylamino oder Triphenylmethylamino;
Acetylamino, Pivaloylamino, Phenylacetylamino, Diphenyl­ acetylamino, Diphenylpropionylamino, Naphthylacetylamino, Benzoylamino, Benzoyl-methylamino, Naphthoylamino oder Oxofluorenylcarbonylamino;
Furoylamino, Pyridylacetylamino oder Pyridylcarbonylamino;
Benzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylami­ no, Indanylaminocarbonylamino, Tetrahydronaphthylaminocar­ bonyl, Dibenzylaminocarbonylamino, Phenylylaminocarbonyl­ amino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbo­ nylamino oder Diphenylaminocarbonylamino;
Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoaz­ epinyl-N-carbonylamino, Carbazolyl-N-carbonylamino, Dihyd­ rophenanthridinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N- carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino oder Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonylamino;
Methansulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonyl­ amino oder Diphenylphosphinoylamino;
Diphenylmethyloxy oder Diphenylphosphinoyloxy,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus
Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)amino;
die Salze, Isomere und Tautomere der vorstehend definierten Verbindungen sowie ggf. deren Gemische gemäß Definition in den Ansprüchen 1 oder 2.
7. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der folgenden Stoffe vorliegen:
N-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]- butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(py­ ridin-3-yloxy)-acetamid;
N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acryl­ amid;
N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-yl]butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid.Dihydrochlorid/Semi­ isopropanol;
N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin- 1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid;
N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)- piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid;
N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, oder 2-7 gemäß der allgemeinen Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß nach der Verfahrensvariante
  • (A) Carbonsäure der Formel (II),
    worin R1, R2 R3, A und k die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktiven Derivate, beispielsweise deren ak­ tivierte Ester, oder Anhydride oder Säurehalogenide, insbeson­ dere deren Säurechloride, oder einfache niedere Alkylester, ggf. in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit Verbindungen der Formel (III)
    worin D, E, G und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Form der jeweiligen freien Base oder des jeweiligen Säureadditions­ salzes, vorzugsweise in einem inertem Lösemittel oder einem Ge­ misch aus mehreren inerten Lösemitteln, bei einer Temperatur zwischen -40°C und 180°C ggf. in Anwesenheit einer Hilfsbase umgesetzt werden, oder daß nach der Verfahrensvariante
  • (B) die Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G4a bis G4e nach Anspruch 1-4 entspricht, auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), die selbst erfindungsgemäße Wirkstoffe sind, hergestellt werden können, worin die Gruppe G NHR16 bedeutet, wobei diese Umsetzung mit geeigneten Alkylie­ rungs- oder Arylierungsmitteln bzw. Carbonsäure-, Carbaminsäu­ re-, Sulfonsäure oder Phosphinsäurederivaten der folgenden For­ meln (IVa) bis (IVe) erfolgt:
    worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe darstellt; oder daß nach der Verfahrensvariante
    (B1) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin G mit Ausnahme von NHR16 die Bedeutung von G4a gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1-4 aufweist, außer nach der Verfahrens­ variante (A) auch dadurch hergestellt werden können, daß Ver­ bindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung NHR16 hat, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (IVa) umgesetzt werden, worin r, s, R13, R14 und R15 die in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen aufweisen und die Austrittsgruppe L vorzugsweise ein reaktives Derivat eines Alkohols sein kann und wobei die Umsetzung dieser Verbindungen (I) vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. einem Gemisch daraus, ggf. in Gegenwart von Basen und im Falle von Chloriden oder Bromiden als Verbindung (TVa) in beschleu­ nigter Weise durch Zusatz von Alkalimetalliodiden bei einer Re­ aktionstemperatur im Bereich von 0°C und 180°C, bevorzugt zwi­ schen 20°C und 130°C erfolgt; oder daß nach der Verfahrensvari­ ante
    (B2) die Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4b bis G4e nach den Ansprüchen 1-4 aufweist, außer nach der Verfahrensvariante (A) auch dadurch hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung NHR16 aufweist, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der folgenden Formeln (Vb) bis (Ve):
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1, Ar2 und ggf. die Gruppe NR13R15 die in den Ansprüchen 1-4 angebenen Bedeutungen haben, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln unter den im Verfahren (A) be­ schriebenen Bedingungen umgesetzt werden, wobei bevorzugte re­ aktionsfähige Derivate der Carbonsäuren (Vb, Vc) bzw. Sulfon­ säuren (Vd) symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhyd­ ride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfon­ säurehalogenide und bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren Vc mit r = 0 bzw. Phosphinsäuren (Ve) die Carb­ amoylhalogenide bzw. Phosphinoylhalogenide darstellen; oder daß nach der Verfahrensvariante
    (B3) die Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoyl­ rest gemäß der Definition G4c mit r = 0 in Form des Restes
    nach Anspruch 1-4 darstellt,
    außer nach den Verfahrensvarianten (A) und (B2) auch dadurch hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (I), in welchen G die Bedeutung NHR16 hat, mit einem Carbonylgruppen­ überträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt und anschließend ohne Reinigung oder Isolierung des so erhaltenen Zwischenpro­ dukts mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI)
    H-NR13R15 (VI),
    worin R13 und R15 die in Anspruch 1-4 angegebenen Bedeutungen aufweisen, vorzugsweise mit Kohlensäuretrichlormethylester oder Carbonyldiimidazol, bevorzugt in einem absoluten, inerten Löse­ mittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase bei einer Reaktionstemperaturen für die erste Teilre­ aktion im Bereich von -40°C und 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion im Bereich zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei bei 20°C bis 120°C zur Reaktion gebracht werden; oder nach der Verfahrensvariante
    (B4) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäß der Definition G4c mit r = 0 und R15 = Wasserstoff in Form des Restes
    darstellt, außer nach den Verfahrensvarianten (A), (B2) und (B3) auch dadurch hergestellt werden können, daß Verbindungen der Formel (I), worin G die Be­ deutung NHR16 hat, mit einem Isocyanat der Formel (VII)
    O=C=N-R13 (VII)
    worin R13 die in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen aufweist, in absoluten, inerten Lösemitteln bei einer Reaktions­ temperatur im Bereich von -20°C bis 150°C, bevorzugt bei 20°C bis 100°C zur Reaktion gebracht werden.
9. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder in einem entspre­ chenden Diagnostizierverfahren.
10. Stoff oder Stoffgemisch nach Anspruch 9 zur Anwendung in einem therapeutischen oder diagnostischen Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß diese Anwendung im Zusammenhang mit can­ cerostatischer, cytostatischer oder immunsuppressiven Behand­ lung bzw. Verhinderung der Metastasenbildung oder der Hemmung abnormen Zellwachstums steht, gegebenenfalls in Verbindung mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen und/oder einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
11. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An­ sprüche 1 bis 7 einschließlich der in diesen Ansprüchen ausge­ nommenen Verbindungen zur Herstellung eines Diagnostikums oder Arzneimittels für die Behandlung des menschlichen oder tieri­ schen Körpers insbesondere bei den im vorstehenden Anspruch 10 genannten medizinischen Indikationen.
12. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirk­ stoffen nach den Ansprüchen 1 bis 7, gegebenenfalls in Verbin­ dung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger neben toxiko­ logisch unbedenklichen Hilfsstoffen, ggf. in Kombination mit weiteren anderen Wirkstoffen.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach An­ spruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Ver­ bindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 7 mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfs­ stoffen zur fertigen Arzneiform verarbeitet wird.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in fester, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kap­ sel, Dragee, gegebenenfalls als Retard- und/oder magensaftre­ sistentes Präparat, oder als flüssige, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sa­ chets, gegebenenfalls in retardierter Form vorliegt.
15. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es in Form eines geeigneten Injektions- oder In­ fusionspräparates zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch an­ nehmbaren Träger- und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retar­ dierter Form bzw. als parenterale Depotarzneiform oder Implan­ tat vorliegt oder in die Form eines Konzentrates, Pulvers oder Lyophilisates gebracht ist und gegebenenfalls das parenterale Verdünnungsmittel getrennt davon in der Packung konfektioniert ist, wobei jeweils unmittelbar vor Gebrauch die Vermischung der beiden Komponenten miteinander oder des Wirkstoffes mit einem üblichen parenteral applizierbaren Verdünnungsmittel erfolgt.
16. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispielsweise in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharmazeutisch an­ nehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.
17. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur sy­ stemischen Behandlung vorliegt.
18. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung vorliegt.
19. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams, Pflasters oder in Form einer äußerlich applizierbaren Lösung vorliegt.
20. Arzneimittel nach Anspruch 16 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulie­ rung.
21. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreich­ baren Emulsionen, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel vorliegt.
22. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von nasal, otologisch oder ophthalmologisch appli­ zierbaren Zubereitungen vorliegt.
23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in bukkal applizierbarer Form vorliegt.
24. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 16 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiseinheit zur Ein­ zelverabreichung 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugsweise 0,01-100 mg, in bevorzugterer Weise 1-10 mg, insbesondere 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 7 enthält.
25. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol ist.
26. Arzneimittel nach Anspruch 16 oder 25, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Hep­ tafluorpropan bzw. Propan, Butan oder Dimethylether oder deren Gemische ist.
27. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 16, 25 oder 26, da­ durch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächenak­ tive Hilfsstoffe enthält.
28. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trockenpulver-Dosierformulierung Glukose und/oder Laktose enthält.
29. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Anwendung in Kombination mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppres­ sivum erfolgt.
30. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An­ sprüche 1 bis 7 oder 10 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei den im Anspruch 10 genannten medizini­ schen Indikationen sowie als Diagnostikum, einschließlich aller Verbindungen, die gemäß Definition in den vorstehenden Stoffan­ sprüchen ausgenommen sind.
31. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination insbesondere mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppressivum, gegebenen­ falls in Form getrennter Dosiseinheiten in der Arzneipackung, vorliegt.
32. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei den im Anspruch 10 genannten medizinischen Indika­ tionen.
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