KR20170002610A - 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 삼중 음성 유방암의 치료 방법 - Google Patents

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케이 노엘
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온코에틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은, mTOR 억제제 및 유사분열 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 화학요법제와 조합하여, 하기 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(식에서, R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고, R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고, R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고, R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬; 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임) 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)임), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물인 화합물의 약학적으로 허용되는 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 삼중 음성 유방암의 치료 방법을 제공한다.
Figure pct00027

Description

티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 삼중 음성 유방암의 치료 방법{METHOD OF TREATING TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER USING THIENOTRIAZOLODIAZEPINE COMPOUND}
본원은 용해도 및 생체이용률이 개선되고 고체 분산물의 형태로 제공될 수 있는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용하여 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 기술한다.
하기 본원에 기술된 화학식 (1)의 화합물은 BRD2, BRD3, 및 BRD4를 포함하는, BET(bromodomains and extraterminal) 단백질이라고 알려진 전사 조절인자의 종열 브로모도메인(BRD) 함유 패밀리에 아세틸화 히스톤 H4가 결합하는 것을 억제하는 것으로 확인되었다. 미국 공개 특허 출원 제2010/0286127호 A1를 참조하며, 이를 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다. BET 단백질은 증식 및 분화의 주요 후성적 조절인자로서 알려졌고 또한 그 전체로 참조로 본원에 편입된, 문헌 [Denis, G.V. "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation," Discov Med 2010; 10:489-499]에서 보고된 바와 같이, 이상지질혈증 또는 지방형성의 부적절한 조절에 대한 소인, 높은 염증성 프로파일 및 심혈관 질환 및 2형 당뇨병의 위험성, 및 자가면역 질환 예컨대 류마티스성 관절염 및 전신 홍반성 루프스에 대한 높은 감수성과 연관되어 있다. 따라서, 화학식 (1)의 화합물은 다양한 암, 심혈관 질환, 2형 당뇨병, 및 자가면역 질병 예컨대 류마티스성 관절염 및 전신 홍반성 루푸스의 치료에 유용할 수 있다.
삼중 음성 유방암(TNBC)은 인간 상피 성장 인자 수용기 2(HER2)를 비롯하여 에스트로겐 및 프로게스테론 수용기의 결여가 임상적으로 정의된 유방암의 공격적이고 이질적인 아형군이다. 소수의 치료적 선택안이 세포독성 화합요법보다 임상적 혜택을 보여주었다. 임상 실험들은 인간 유방암의 50% 이상이 정상 유방 조직보다 훨씬 낮은 중간값 O2 분압을 보이고, 화학 내성 및 방사능 내성과 상관 있음을 입증해 주었다. 여기서, 항종양제와의 조합을 비롯하여, 정상산소 및 저산소 환경에서 화합물 (1-1)(본원에서 OTX015라고도 함)의 항종양 활성을 검토하였다.
일부 구체예에서, 본원은 본원에 기술된 조성물을 사용해 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 삼중 음성 유방암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (1), 구체적으로 화학식 (1A)의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 삼중 음성 유방암을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의 조성물에 따른 고체 분산물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 하기 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 mTOR 억제제 및 유사분열 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 화학요법제와 조합하여 사용하는 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 은 탄소수가 1-4인 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서 R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서 R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서 a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬; 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임) 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서 b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)이다.
일부 구체예에서, 화학식 (1)은 하기 화학식 (1A), 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물에서 선택된다:
Figure pct00002
상기 식에서 X는 할로겐이고, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이고, a는 1-4의 정수이고, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 화학식 (1)의 R9에서 정의된 바와 같은 치환기(들)를 임의로 갖는 페닐, 또는 화학식 (1)의 R9에서 정의된 바와 같은 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이다.
이러한 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 고체 분산물로서 제제화된다.
일 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 이의 이수화물; (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노비페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 (1)로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물이다.
일 구체예에서, 화학식 (1)로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드이다.
일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 화학요법제를 동시에 투여한다.
일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 화학요법제를 순차적으로 투여한다.
일 구체예에서, mTOR 억제제는 에버롤리무스이고 유사분열 억제제는 도세탁셀이다.
일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물로서 형성된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타낸다.
일 구체예에서, 고체 분산물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이고 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타낸다.
본원에 기술된 화학식 (1)에 따른 화합물의 임의의 구체예는 달리 언급하지 않으면 본원에 기술된 약학 조성물의 임의 구체예에서 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 구체예로서 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 약학 조성물은 달리 언급하지 않으면, 구체적으로 본원의 구체예에 기술된 바와 같이 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 있다.
전술한 요약을 비롯하여, 티에노트리아졸로디아제핀 제제를 포함한 약학 조성물 및 본 발명의 방법에 관한 하기의 상세한 설명은 예시적인 구체예의 첨부된 도면과 함께 읽으면 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명을 도시한 상세한 방식 및 수단에 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
도면에서,
도 1a는 25% 화합물 (1-1) 및 유드라짓(Eudragit) L100-55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 비교 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1b는 50% 화합물 (1-1) 및 유드라짓 L100-55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 비교 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1c는 25% 화합물 (1-1) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1d는 50% 화합물 (1-1) 및 PVP를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1e는 25% 화합물 (1-1) 및 PVP-비닐 아세테이트(PVP-VA)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1f는 50% 화합물 (1-1) 및 PVP-VA를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1g는 25% 화합물 (1-1) 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1h는 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1i는 25% 화합물 (1-1) 및 히프로멜로스 프탈레이트(HPMCP-HP55)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1j는 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCP-HP55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한다;
도 2a는 25% 화합물 (1-1) 및 PVP의 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 생체내 스크리닝의 결과를 도시한다;
도 2b는 25% 화합물 (1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 생체내 스크리닝의 결과를 도시한다;
도 2c는 50% 화합물 (1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 생체내 스크리닝의 결과를 도시한다;
도 3은 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 4a는 주위 조건 하에서 평형화시킨 25% 화합물 (1-1) 및 PVP의 고체 분산물의 변형된 시차 주사 열량측정법 기록을 도시한다;
도 4b는 주위 조건 하에서 평형화시킨 25% 화합물 (1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물의 변형된 시차 주사 열량측정법 기록을 도시한다;
도 4c는 주위 조건 하에서 평형화시킨 50% 화합물 (1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물의 변형된 시차 주사 열량측정법 기록을 도시한다;
도 5는 25% 화합물 (1-1) 및 PVP 또는 HMPCAS-M 및 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-MG의 고체 분산물의 상대 습도(RH)에 대한 유리 전이 온도(Tg)의 그래프를 도시한다;
도 6은 75% 상대 습도 하에서 평형화시킨 25% 화합물 (1-1) 및 PVP의 고체 분산물의 변형된 시차 주사 열량측정법 기록을 도시한다;
도 7b는 25% 화합물 (1-1):PVP(열린 원형), 25% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG(열린 삼각형), 및 50% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG(열린 역삼각형)로서 1 mg/kg 정맥내 투약(닫힌 직사각형) 및 3 mg/kg 경구 투약 후 화합물 (1-1)의 시간에 따른 혈장 농도 곡선을 도시한다. 도 7a는 반로그 범위로 그려진 동일한 데이타를 도시한다;
도 8b는 25% 화합물 (1-1):PVP(열린 원형), 25% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG(열린 삼각형), 및 50% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG(열린 역삼각형)로 3 mg/kg 경구 투약 후 화합물 (1-1)의 시간에 따른 혈장 농도 곡선을 도시한다. 도 8a는 반로그 범위로 그려진 동일한 데이타를 도시한다;
도 9는 안정성 검사의 0시에 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 10은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 후 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 11은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 후 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 12는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 후 HPMCAS-MG 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 13은 화합물 (1-1)을 처리한 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 GI50 및 Emax 값을 도시한다;
도 14a는 HCC1937 세포주의 약물 무함유 배지 및 화합물 (1-1)에서 시간 경과에 따른 G1, S, G2/M의 세포 주기 단계%를 도시한다;
도 14b는 MDA-MB-231 세포주의 약물 무함유 배지 및 화합물 (1-1)에서 시간 경과에 따른 G1, S, G2/M의 세포 주기 단계%를 도시한다;
도 14c는 MDA-MB-468 세포주의 약물 무함유 배지 및 화합물 (1-1)에서 시간 경과에 따른 G1, S, G2/M의 세포 주기 단계%를 도시한다;
도 15a는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 C-MYC, BRD2, BRD3, BRD4 및 β-튜불린의 기본 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한다;
도 15b는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 C-MYC의 기본 수준에 대한 형광 강도를 도시한다;
도 15c는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 BRD2의 기본 수준에 대한 형광 강도를 도시한다;
도 15d는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 BRD3의 기본 수준에 대한 형광 강도를 도시한다;
도 15e는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 BRD4의 기본 수준에 대한 형광 강도를 도시한다;
도 16a는 650 nM 화합물 (1-1)을 처리한 HCC1937 세포주의 C-MYC, BRD2, BRD3, BRD4 및 β-튜불린의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한다;
도 16b는 75 nM 화합물 (1-1)을 처리한 MDA-MB-231 세포주의 C-MYC, BRD2, BRD3, BRD4 및 β-튜불린의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한다;
도 16c는 650 nM 화합물 (1-1)을 처리한 MDA-MB-468 세포주의 C-MYC, BRD2, BRD3, BRD4 및 β-튜불린의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한다;
도 16d는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주를 650 nM, 75 nM, 650 nM 화합물 (1-1)로 각각 24, 48 및 72시간 동안 처리시 C-MYC의 형광 강도를 도시한다;
도 16e는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주를 650 nM, 75 nM, 650 nM 화합물 (1-1)로 각각 24, 48 및 72시간 동안 처리시 BRD2의 형광 강도를 도시한다;
도 16f는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주를 650 nM, 75 nM, 650 nM 화합물 (1-1)로 각각 24, 48 및 72시간 동안 처리시 BRD3의 형광 강도를 도시한다;
도 16g는 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주를 650 nM, 75 nM, 650 nM 화합물 (1-1)로 각각 24, 48 및 72시간 동안 처리시 BRD4의 형광 강도를 도시한다;
도 17a 및 도 17b는 화합물 (1-1)을 베롤리무스와 조합한 HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주의 조합 지수값을 도시한다.
도 18a는 대조군, 화합물 (1-1), 베롤리무스 및 화합물 (1-1)과 베롤리무스 조합에서 세포 접종 후 일수에 따른 종양 무게를 도시한다;
도 18b는 대조군, 화합물 (1-1), 베롤리무스 및 화합물 (1-1)과 베롤리무스 조합에서 세포 접종 후 일수에 따른 체중을 도시한다.
도 19는 삼중 음성 유방암 세포주에서 시간 경과에 따른 세포 주기에 대한 화합물 (1-1)의 효과를 도시한다;
도 20a 및 도 20b는 BRD2/3/4 및 c-Myc 발현에 대한 화합물 (1-1)의 효과를 도시한다;
도 21은 정상산소 및 저산소 조건 하의 TNBC 세포에서 48시간 및 72시간 후 에버롤리무스(A) 또는 도세탁셀(B)과 조합한 화합물 (1-1)의 효과를 도시한다.
본 발명의 주제는 이제 대표적인 구체예를 나타낸, 첨부 도면 및 실시예를 참조하여 이하에서 보다 완전하게 설명한다. 그러나, 본 주제는 다양한 형태로 구체화될 수 있고 본원에 기재된 구체예들에 국한되는 것으로 이해해서는 안된다. 그보다는, 이들 구체예들은 당업자에게 설명하여 할수 있게 하기 위해 제공된다. 달리 정의하지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 그 주제가 관련된 분야의 통상의 숙련가 중 한 명이 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 그들 전체로 참조로 편입시킨다.
I. 정의:
본원에서 사용되는 용어 "알킬 기"는 포화된 직선 또는 분지된 탄화수소를 의미한다.
용어 "치환된 알킬 기"는 탄화수소 골격의 1 이상의 탄소 또는 수소를 치환하는 1 이상의 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다.
용어 "알케닐 기"는 단독으로 또는 치환기 예를 들어, "C1-4알케닐(아릴)"의 일부로 사용되건 무관하게 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 부분 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 이중 결합은 부모 알킬 분자의 2개의 인접한 탄소 원자 각각에서 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도되고 라디칼은 단일 탄소 원자에서 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 원자는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 입체형태로 이중 결합에 대해 배향될 수 있다. 전형적인 알케닐 라디칼은 제한없이, 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함한다. 예에는 C2-8알케닐 또는 C2-4알케닐 기를 포함한다.
용어 "C(j-k)"(여기서, j 및 k는 지정된 개수의 탄소 원자를 의미하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 시클로알킬 라디칼을 의미하거나 또는 알킬이 j 부터 k개의 탄소 원자를 함유하는 접두근으로 표시되는 라디칼의 알킬 부분을 의미한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 당분야에서 인식되는 것이고 예를 들어, 본 발명의 조성물에 함유되는 것을 포함하여, 화합물의 비교적 무독성의, 무기 및 유기 산 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기 부가염을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "고체 분산물"은 적어도 2종의 상이한 성분, 대체로로 친수성 담체 및 소수성 약물(활성 성분)로 이루어진 고체 생성물 군을 의미한다.
용어 "키랄"은 당분야에서 인식되는 것이고, 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 의미하는 반면, 용어 "비키랄"은 그들의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 의미한다. "프로키랄 분자"는 특정한 과정으로 키랄 분자로 전환되는 잠재력을 갖는 분자이다.
기호 "
Figure pct00003
"는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 의미하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체", 및 거울상이성질체를 묘사하는 구조식은 그의 광학 이성질체가 없는 "순수한" 거울상이성질체를 비롯하여 거울상이성질체가 거울상이성질체 과잉률, 예를 들어 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 거울상이성질체 과잉률로 존재하는 거울상이성질체와 그 광학 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용시 용어 "입체이성질체"는 모든 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 형태이성질체 및 회전이성질체가 또한 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "입체선택적 합성"은 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 미리 존재하는 것의 변형 동안 입체이성질체의 불균일한 혼합물을 형성시키는 화학 또는 효소 반응을 의미하고, 당분야에서 잘 알려져 있다. 입체선택적 합성은 거울상이성질선택적 및 부분입체이성질선택적 변형 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Carreira, E. M. and Kvaerno, L., Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
용어 "분무 건조"는 소형 액적으로 공급 현탁물 또는 용액의 원자화, 및 증발을 위한 강력한 구동력(예를 들어, 고온 건식 가스 또는 부분 진공 또는 이의 조합)이 존재하는 프로세서 챔버 내 혼합물에서 용매의 신속한 제거를 포함하는 과정을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 "치료적 유효량"은 티에노트리아졸로디아제핀 또는 다른 약학 활성제의 그러한 일정량을 받지 않은 해당 환자와 비교하여, 질환, 질병 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화를 일으키거나, 또는 질환 또는 질병의 진행률을 감소시키는 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 또는 임의의 다른 약학적 활성제의 임의량을 의미한다.
용어 "약"은 +/- 10%를 의미한다. 일 구체예에서, 이는 +/- 5%를 의미한다.
본 출원 전반 및 이하의 청구항에서, 달리 요구하지 않으면, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급한 완전체 단계 또는 완전체들 또는 단계들의 군을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 하지만 임의의 다른 완전체 또는 단계 또는 완전체들 또는 단계들의 군을 배제하는 것이 아니다. 또한, 용어 "포함하다"는 "이루어지다"를 암시하는 것으로 이해해야 한다.
이하 본원에 기술된 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 위장관으로부터 순환계로 약학 성분의 높은 흡수를 제공하는 경구 제제를 제공하기 위해, 약학적으로 허용되는 중합체와 고체 분산물로서 제제화될 수 있음을 발견하였다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(또한 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 HPMCAS라고도 함)이다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.
일부 구체예에서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)는 9% 아세틸/11% 숙시노일(예를 들어, 평균 입자 크기가 5 ㎛(즉, HPMCAS-MF, 세말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm(즉, HPMCAS-MG, 과립 등급)인 HPMCAS)을 갖는 M 등급, 12% 아세틸/6% 숙시노일(예를 들어, 평균 입자 크기가 5 ㎛(즉, HPMCAS-HF, 세말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm(즉, HPMCAS-HG, 과립 등급)인 HPMCAS)를 갖는 H 등급, 및 8% 아세틸/15% 숙시노일(예를 들어, HPMCAS 평균 입자 크기가 5 ㎛(즉, HPMCAS-LF, 세말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm(즉, HPMCAS-LG, 과립 등급)인 HPMCAS)을 갖는 L 등급을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 폴리비닐 피롤리돈은 약 2,500(Kollidon®12 PF, 2,000 내지 3,000의 중량 평균 분자량), 약 9,000(Kollidon® 17 PF, 7,000 내지 11,000의 중량 평균 분자량), 약 25,000(Kollidon® 25, 28,000 내지 34,000의 중량 평균 분자량), 약 50,000(Kollidon® 30, 44,000 내지 54,000의 중량 평균 분자량), 또는 약 1,250,000(Kollidon® 90 또는 Kollidon® 90F, 1,000,000 내지 1,500,000의 중량 평균 분자량)의 분자량을 가질 수 있다.
II. 치료 방법
일부 구체예에서, 본원은 본원에 기술된 조성물을 사용해 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의 조성물에 따른 고체 분산물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의 조성물에 따른 약학 제제를 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 삼중 음성 유방암을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 (1), 구체적으로 화학식 (1A)의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원은 삼중 음성 유방암을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의 조성물에 따른 고체 분산물을 제공한다.
일부 구체예에서, 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법은 그의 임의의 염, 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물, 및 다형체를 포함한, 하기 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬; 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임) 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)이다.
일부 구체예에서, 화학식 (1)은 하기 화학식 (1A)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물에서 선택된다:
Figure pct00005
상기 식에서 X는 할로겐이고, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이고, a는 1-4의 정수이고, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 화학식 (1)의 R9에서 정의된 바와 같은 치환기(들)를 임의로 갖는 페닐, 또는 화학식 (1)의 R9에서 정의된 바와 같은 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이다.
이러한 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 고체 분산물로 제제화된다.
본 발명에서, "치료" 또는 "치료하다"는 예를 들어 삼중 음성 유방암 또는 증상을 완화시키거나, 삼중 음성 유방암 또는 증상의 개시를 예방시키거나, 또는 삼중 음성 유방암의 개시전 상태를 복원시키기 위한 목적으로, 삼중 음성 유방암을 갖거나, 또는 삼중 음성 유방암이 발병될 위험성이 있다고 의사가 진단한 개인(환자)에게 본 발명의 활성 성분의 투여를 조치하거나 또는 그러한 투여 조치를 의미한다.
III. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물:
일 구체예에서, 본 발명의 제제에서 사용되는, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 임의의 염, 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물, 및 다형체를 포함하여, 하기 화학식 (1)로 표시된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서 R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서 R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서 a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬; 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임) 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서 b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)이다.
일 구체예에서, 적합한 알킬 기는 1개의 탄소 원자 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 아킬 라디칼을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 알킬 기는 1개 탄소 원자 내지 3개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 아킬 라디칼을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 알킬 기는 1개 탄소 원자 내지 2개 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 아킬 라디칼을 포함한다. 일 구체예에서, 예시적인 알킬 라디칼은 제한없이, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 포함한다. 일 구체예에서, 예시적인 알킬 기는 제한없이, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 및 2-메틸-2-프로필을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 및 동위원소 표지된 형태를 제공한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 무기 산과 형성된 산 부가 염을 포함한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 약학적으로 허용되는 무기 산 부가 염은 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염을 포함한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유기 산과 형성된 산 부가 염을 포함한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 약학적으로 허용되는 유기 산 부가 염은 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄퍼설폰산, 이소티온산, 무스산, 젠티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설피닐산, 알긴산, 갈락투론산, 및 아릴설폰산, 예를 들어 벤젠설폰산 및 4-메틸 벤젠설폰산의 염을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 형태를 제공하며, 이때 1 이상의 원자가 원자 번호는 같지만, 원자 질량 또는 질량수는 일반적으로 자연계에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 치환된다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어, 36Cl, 불소의 동위원소, 예를 들어, 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 및 황의 동위원소, 예를 들어, 35S를 포함한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 동위원소 표지된 형태는 대체로 당업자에게 공지된 통상의 기술로 제조할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 일부 동위원소 표지된 형태, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입시킨 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C)는 그들의 도입 용이성 및 준비된 검출 수단이라는 점에서 그 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소(2H)로의 치환은 보다 높은 대사적 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 복용량 요건 감소에 따른 일정 치료적 장점을 제공하여서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O, 및 13N으로의 치환은 기질 수용기 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태를 비롯하여 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 용질(이 경우에는, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물)과 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론의 착체라는 것을 당업자는 이해할 것이다. 이러한 용매는 용질(티에노트리아졸로디아제핀 화합물)의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 바람직하다. 용매화물 형성을 위해 적합한 용매의 예에는 제한없이, 물, 메탄올, 디메틸 설폭시드, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 적합하게 사용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합하게 사용되는 용매는 물이다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물은 에탄올 용매화물, 이소프로판올 용매화물, 디옥솔란 용매화물, 테트라히드로퓨란 용매화물, 디메틸 설폭시드 용매화물, tert-부탄올 용매화물, 2-부탄올 용매화물, 디옥솔란 용매화물, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논("DMPU") 용매화물, 1,3-디메틸이미다졸리디논("DMI") 용매화물, 및 1,3-디메틸이미다졸리디논("DMP") 용매화물, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 1 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유하므로, 기하이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 전체 분자의 입체형태를 그 체계적인 명칭으로 기술자를 포함시켜 고유하게 각 입체중심(또한 종종 키랄 중심이라고도 함)을 특정할 수 있도록 "R" 또는 "S" 기술어로 지정하고 각각의 탄소-탄소 이중 결합을 E 또는 Z로 지정(기하이성질체를 표기하기 위함)하는 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따라 표시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 키랄 분자의 좌완 및 우완 거울상이성질체를 균등량으로 포함하는, 라세미 혼합물, 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 이러한 라세미 혼합물은 우선성 및 좌선성 이성질체의 균등(1:1) 혼합물을 표시하는, 접두사 (±)- 또는 dl-로 표시할 수 있다. 또한, 접두사 rac-(또는 racem-) 또는 기호 RS 및 SR은 라세미 혼합물을 표시하는 데 사용될 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합 주변 치환기의 배열 또는 시클로알킬 또는 복소환 고리 주변 치환기의 배열에 의한, 기하이성질체가 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 기호
Figure pct00007
는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 표시하는 데 사용될 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 주변 치환기는 "Z" 또는 "E" 입체형태로서 표시되는데 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 특정하지 않으면, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변 치환기는 대안적으로 "cis" 또는 "trans"로 표시되는데, "cis"는 이중 결합의 동일 면 상의 치환기를 의미하고, "trans"는 이중 결합의 반대면 상의 치환기를 의미한다. 탄소환 고리 주변 치환기의 배열을 또한 "cis" 또는 "trans"로서 표시할 수 있다. 용어 "cis"는 고리 평면의 동일 면 상의 치환기를 의미하고 용어 "trans"는 고리 평면의 반대면 상의 치환기를 의미한다. 치환기가 고리 평면의 동일면 및 반대면 둘 모두에 배치된 화합물의 혼합물을 "cis/trans" 또는 "Z/E"라고 표시한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 단일 또는 다수 결정질 형태 또는 다형체로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 비정질 형태를 포함한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 단일한 다형체를 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 다형체의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 화합물은 결정질 형태이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 단일한 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체 농축 형태로서 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 80%가 넘는 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 90%가 넘는 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 98%가 넘는 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 99%가 넘는 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 및 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률로 이루어진 군으로부터 선택된 거울상이성질체 과잉률로 존재한다.
거울상이성질체 쌍에서, 거울상이성질체 E2에 대한 거울상이성질체 E1의 거울상이성질체 과잉률(ee)은 하기 식 (1)을 사용해 계산할 수 있다:
Figure pct00008
식 (1)
E1 및 E2의 상대량은 키랄 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 핵 자기 공명법(NMR) 또는 임의의 다른 적합한 방법으로 결정할 수 있다. 일부 구체예에서, 거울상이성질체 화합물의 순도는 뚜렷하게 부산물 및/또는 미반응된 반응물 또는 시약을 포함할 수도 있는, 다른 물질의 양에 대한, 거울상이성질체 E1 및 E2의 양을 의미한다.
일부 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 제한없이, 하기 표 A에 열거된, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1) 내지 (1-18)을 포함한다.
표 A: 본원에 기술된 제제에서 사용할 수 있는 예시적인 화합물:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
일부 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 이의 이수화물, (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노비페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드를 포함한다.
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀과 조합하여 사용하기 위한 예시적인 mTOR(mammalian target of 라파마이신) 억제제는 제한없이, 하기 표 B에 열거된 mTOR 억제제를 포함한다.
표 B: 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀과 조합하여 사용할 수 있는 예시적인 mTOR 억제제 화합물:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀과 조합하여 사용하기 위한 예시적인 유사분열 억제제는 제한없이, 하기 표 C에 열거된 유사분열 억제제를 포함한다.
표 C: 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀과 조합하여 사용할 수 있는 예시적인 유사분열 억제제 화합물:
Figure pct00019
Figure pct00020
IV. 제제:
화학식 (1)의 화합물은 구체적으로 약물 생체이용률의 특정 문제 및 환자내 및 환자간 용량 반응의 가변성, 실제적으로 화합물의 수불용성에 대한 비통상적인 제형의 필수적 개발을 포함해, 대체로 투여 및 갈레노스 조성물 제조와 관련하여 고도로 특이적인 차이점을 제시한다.
이전에, 화학식 (1)의 화합물은 궤양성 결장염 및 크론병과 같은 염증성 장질환의 치료를 위해 하단 대장에서 약학적 성분을 우선적으로 방출하는 경구 제제를 제공하도록 담체 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체(유드라짓 RS, Rohm에서 제조)와 고체 분산물로서 제제화될 수 있음이 확인되었다(2009년 1월 8일 공개된, 미국 공개 특허 출원 제20090012064 A1호). 염증성 장질환에서, 병변 내 약물 방출 및 염증성 병변 상에서 그의 직접 작용이 위장관으로부터 순환계로의 약물 흡수보다 더 중요함이 동물 실험을 포함한, 다양한 실험을 통해 확인되었다.
화학식 (1)에 따른, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 및 동위원소 표지된 형태는 염증성 장질환 이외의 질환 치료를 위해 위장관으로부터 순환계로 약학적 성분의 높은 흡수를 제공하는 경구 제제를 제공하도록 약학적으로 허용되는 중합체와 고체 분산물로서 제제화될 수 있음을 예상치않게 발견하였다. 개와 인간에서의 실험은 염증성 장 질환의 치료를 위해 이전에 개발된 유드라짓 고체 분산물 제제와 비교하여 이들 고체 분산물의 높은 경구 생체이용률을 확인시켜 주었다.
고체 분산물은 난수용성 약물의 경구 생체이용률을 개선시키기 위한 전략이다.
본원에서 사용하는 용어 "고체 분산물"은 적어도 2종의 상이한 성분들, 대체로 친수성 담체 및 소수성 약물, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함하는 고체 생성물군을 의미한다. 분산물 내에서 약물의 분자 배열을 기반으로, 6종의 상이한 유형의 고체 분산물을 구별지을 수 있다. 통상적으로, 고체 분산물은 단순 공융 혼합물, 고체 용액, 유리 용액 및 현탁물, 및 결정질 담체 중 비정질 침전물로서 분류된다. 또한, 일정 조합이, 예를 들어 일부 분자는 집합체로 존재하는 한편 일부는 분자적으로 분산된, 동일 샘플 중에서 조우할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (1)에 따른, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 입자(무리)로, 분자적으로 분산될 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 (1)에 따른, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 결정질 입자로서 분산될 수 있다. 일 구체예에서, 담체는 결정질일 수 있다. 다른 구체예에서, 담체는 비정질일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태의 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 HPMCAS라고도 함)이다. 일 구체예에서, 분산물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적에서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선이 부재함을 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 중합체 중에 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태의 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP라고도 함)이다. 일 구체예에서, 분산물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 PVP 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 약 185℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적에서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로위에, 회절선이 부재함을 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된, 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선이 부재함을 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 약 185℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 결정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 결정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
일부 구체예에서, 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물은 분무 건조에 의해 제조된다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화합물 (1) 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화합물 (1) 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아네핀 화합물과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서 "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서, "실질적으로 없는"은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 결정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 결정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 2-[(6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에놀[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물, 화합물 (1-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00021
일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일 구체예에서, 분산물은 화합물 (1-1)과 HPMCAS를 1:3 내지 1:1의 중량비로 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서 "실질적으로 없는"은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
다른 구체예에서, 약학 조성물은 화합물 (1-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP이다. 일 구체예에서, 분산물은 화합물 (1-1)과 PVP를 1:3 내지 1:1의 중량비로 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서 "실질적으로 없는"은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 비정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일 구체예에서, 분산물은 화합물 (1-1) 및 HPMCAS를 1:3 내지 1:1의 중량비로 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 목적의 용도를 위해서, "실질적으로 없는"은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 비정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP이다. 일 구체예에서, 분산물은 화합물 (1-1) 및 PVP를 1:3 내지 1:1의 중량비로 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 적어도 일부분은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전체에서 균질하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대해 단일 변곡을 나타낸다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 다른 이러한 구체예에서, 단일 Tg는 약 189℃에서 일어난다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 이러한 용도의 목적을 위해서, 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 결정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일 구체예에서, 분산물은 화합물 (1-1) 및 HPMCAS를 1:3 내지 1:1의 중량비로 갖는다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 결정질 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP이다. 일 구체예에서, 분산물은 화합물 (1-1) 및 PVP를 1:3 내지 1:1의 중량비로 갖는다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다.
본원에 기술된 본 발명의 고체 분산물은 경구 투여시 특히 유리한 특성을 나타낸다. 고체 분산물의 유리한 특성의 예에는 제한없이, 동물 또는 인간에서 표준 생체이용률 시도로 투여시 일관적이고 높은 수준의 생체이용률을 포함한다. 본 발명의 고체 분산물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 중합체 및 첨가제를 포함하는 고체 분산물을 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 약물이 물과 대부분의 수성 매질에서 용해도가 무시할 정도이므로 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 첨가제를 단지 혼합하여 얻을 수 없는 혈류로의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 흡수성을 달성할 수 있다. 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 생체이용률은 다양한 시험관내 및/또는 생체내 실험을 사용해 측정할 수 있다. 생체내 실험은 예를 들어, 래트, 개 또는 인간을 사용해 수행할 수 있다.
생체이용률은 가로 좌표(X-축)에 따른 시간에 대해 세로 좌표(Y-축)에 따라, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 혈청 또는 혈장 농도를 그래프화하여 얻은 곡선하 면적(AUC) 값으로 측정할 수 있다. 이어서, 고체 분산물로부터의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 AUC 값은 중합체가 없는 균등한 농도의 결정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 AUC 값과 비교된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 개에게 경구로 투여시, 개에게 정맥내로 투여된 대조군 조성물에 의해 제공된 상응하는 AUC 값의 적어도 0.4배, 0.5배, 0.6배, 0.8배, 1.0배에서 선택된 곡선하 면적(AUC)을 제공하며, 여기서 대조군 조성물은 균등한 양의 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함한다.
생체이용률은 위 환경 및 장 환경의 pH 값을 모의한 시험관내 시험으로 측정할 수 있다. 이러한 측정은 pH가 1.0 내지 2.0인 수성의 시험관내 시험 매질에 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 현탁시켜 수행될 수 있고, 이어서 pH를 대조군 시험관내 시험 매질에서, pH 5.0 내지 7.0으로 조정한다. 비정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 pH 조정 후 처음 2시간 동안 임의 시점에 측정할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 중합체없는, 결정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도와 비교하여, 적어도 5배 높거나, 적어도 6배 높거나, 적어도 7배 높거나, 적어도 8배 높거나, 적어도 9배 높거나, 또는 적어도 10배 높은 농도에서 선택된, pH 5.0 내지 7.0인 수성의 시험관내 시험 매질 중의 비정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도를 제공한다.
다른 구체예에서, pH가 1.0 내지 2.0인 수성의 시험관 내 시험 매질에 위치된 고체 분산물로부터의 비정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 중합체가 없는 결정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도보다 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%; 적어도 80% 높다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물의 중합체는 HPMCAS이다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물의 중합체는 PVP이다.
다른 구체예에서, 고체 분산물로부터의, 비정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 히프로멜로스 프탈레이트 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물로부터의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도와 비교하여, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%; 적어도 80% 높으며, 이때 각각의 고체 분산물은 pH가 1.0 내지 2.0인 수성의 시험관내 시험 매질에 위치되었다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물의 중합체는 HPMCAS이다. 이러한 일부 구체예에서, 고체 분산물의 중합체는 PVP이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 고체 분산물은 시간 경과에 따라 습도 및 온도에 노출시 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 재결정화에 안정성을 나타낸다. 일 구체예에서, 비정질로 남아 있는 비정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 적어도 90 %, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 및 적어도 99%에서 선택된다.
V. 제형:
본 발명의 고체 분산물과 사용할 수 있는 적합한 제형은 제한없이, 캡슐, 정제, 미니 정제, 비드, 비들렛, 펠렛, 세립, 과립, 및 분말을 포함한다. 적합한 제형은 예를 들어 장용 제피를 사용해 코팅될 수 있다. 적합한 코팅제는 제한없이, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴산 공중합체, 또는 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함한다. 일부 구체예에서, 일정 조합이 예를 들어 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀의 일부 분자는 집합체로 존재하는 한편 일부는 담체와 분자적으로 분산된 동일 샘플에서, 조우할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 정제, 캐플렛, 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 일부 일 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 미니-정제 또는 입에 부어 넣는 과립, 또는 구성용 경구 분말로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 즉석 현탁물 제제를 제공하도록 다른 부형제(예를 들어, 재결정화/침전 억제 중합체, 풍미-차폐 성분 등)와 조합하여 적합한 희석제에 분산된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 소아과 치료용으로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태; 및 중합체 담체를 포함하는, 본원에 기술된 다양한 구체예에 따른 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1 이상의 첨가제 예컨대 붕해제, 윤활제, 활택제, 결합제 및 충전제를 더 포함한다.
약학 조성물에 사용하기 적합한 약학적으로 허용되는 윤활제 및 약학적으로 허용되는 활택제의 예에는 제한없이, 콜로이드성 실리카, 삼실리케이트산마그네슘, 전분, 탈크, 3염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
약학 조성물과 사용하기 적합한 약학적으로 허용되는 결합제의 예에는 제한없이, 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, FMC의 아비셀 PH), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 히드록실프로필메틸셀룰로스(HPMC, 예를 들어, Dow Chemical의 메토셀); 수크로스, 덱스트로스, 콘 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함된다.
약학 조성물과 사용하기 적합한 약학적으로 허용되는 충전제 및 약학적으로 허용되는 희석제의 예에는 제한없이, 당과점 당, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 분말화 셀룰로스, 솔비톨, 수크로스 및 탈크가 포함된다.
일부 구체예에서, 부형제는 약학 조성물에서 1 이상의 기능을 제공한다. 예를 들어, 충전제 또는 결합제는 또한 붕해제, 활택제, 부착 방지제, 윤활제, 감미제 등일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 첨가제 또는 성분들, 예컨대 항산화제(예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록실아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 및 푸마르산), 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제(예를 들어, 말론산), 및/또는 보호제를 더 포함할 수 있다.
대체로, 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 고형 제형으로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 투여를 위한 단위 제형, 예를 들어 캡슐, 또는 정제, 또는 복수-입자계 예컨대 세립 또는 과립 또는 분말로서 배합된다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 본원에 기술된 고체 분산물의 다양한 구체예에 따른, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 고체 분산물, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 45-50 중량%의 락토스 일수화물; 35-40 중량%의 미세결정질 셀룰로스; 4-6 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; 0.8-1.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 0.8-1.5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하고, 여기서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물에서 비정질이고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)는 중량비가 1:3 내지 1:1이다.
VI. 용량:
일 구체예에서, 본 발명은 임의의 적합한 고형 제형으로 제제화될 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 100 mg 범위의 투여량으로 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예들의 1 이상을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 및 약 10 mg 내지 약 20 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예의 1 이상을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 10 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 본원에 기술된 바와 같은 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예들의 1 이상을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 및 약 150 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로, 그리고 주 1회, 6일마다 1일 1회, 5일마다 1일 1회, 4일마다 1일 1회, 3일마다 1일 1회, 2일마다 1일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 및 1일 5회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태로, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예의 1 이상을 이를 필요로하는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 임의의 전술한 투여량 또는 투여 형태는 주기적으로 감소하거나 또는 주기적으로 증가된다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 및 약 150 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량, 및 주 1회, 6일마다 1일 1회, 5일마다 1일 1회, 4일마다 1일 1회, 3일마다 1일 1회, 2일마다 1일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 및 1일 5회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태로, 화합물 (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11), (1-12), (1-13), (1-14), (1-15), (1-16), (1-17), 및 (1-18)로 이루어진 군으로부터 선택된 티에노트리아졸로디아제핀을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 임의의 전술한 투여량 또는 투여 형태는 주기적으로 감소되거나 또는 주기적으로 증가된다.
이러한 단위 제형은 요법의 특정 목적, 요법의 기간 등에 의존적으로 1일 1회 내지 5회 투여에 적합하다. 일 구체예에서, 투여 형태는 적어도 2 연속일 동안 적어도 1일 1회로 이를 필요로하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 격일로 적어도 1일 1회 이를 필요로하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 적어도 매주 이를 필요로하는 피험체에게 투여될 수 있고 균등 및/또는 비균등 용량으로 나뉠 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 3일마다 및/또는 주 당 6회를 고려해, 매주 이를 필요로하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 격일, 3일마다, 4일마다, 5일 마다, 6일 마다 및/또는 매주 분할 용량으로 이를 필요로하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 1개월 당 2 또는 그 이상의 균등하거나 또는 비균등하게 분할된 용량이 이를 필요로하는 피험체에게 투여될 수 있다.
예를 들어, 캡슐, 정제, 미니-정제, 비드, 비들렛, 펠렛, 세립, 과립, 또는 분말에서 사용되는 투여 형태는 예를 들어, 장용 제피를 사용해 코팅될 수 있다. 적합한 코팅제는 제한없이, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴산 공중합체, 또는 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함한다.
VII. 방법:
본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 산 부가 염 또는 자유 염기로서 존재할 수 있다. 그들은 본 명세서, 또는 본 출원에 그 전체로 참조로 편입된, 미국 공개 특허 출원 제2010/0286127호에 기술된 과정에 따라 얻을 수 있다. 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성으로 제조하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 분할 방법에 따라 라세미 혼합물의 제조에 의해 제조할 수 있다. 이들 분할의 방법은 (1) 키랄 보조제에 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 얻어진 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 산물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 적용하는 염 형성, (3) 키랄 액상 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택적 화학 또는 효소 시약을 사용한 동역학적 분할로 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 잘알려진 방법들, 예컨대 키랄-상 가스 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그들 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
바람직하다면, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 특정 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제와의 유도체화에 의해 제조되는데, 여기서 얻어진 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염을 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 형성시킨 후, 부분입체이성질체를 분할하여서, 당분야에 잘 알려진 기능적 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 형성시키고난 후, 순수한 거울상이성질체를 회수한다. 당분야에 잘 알려진 다양한 방법을 사용하여 거울상이성질체 과잉률이 대체로 약 80%가 넘는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 제조할 수 있다. 유리하게, 바람직한 거울상이성질체 과잉률은 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과이고, 가장 바람직하게는 99% 및 그 이상이다.
본 발명의 고체 분산물은 용융 및 용매 증발을 포함한, 수많은 방법들로 제조될 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 또한 문헌 [Chiou WL, Riegelman S: "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", J. Pharm . Sci . 1971; 60:1281-1302]; [Serajuddin ATM: "Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems, and recentbreakthroughs", J. Pharm. Sci. 1999; 88:1058-1066]; [Leuner C, Dressman J: "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", Eur . J. Pharm . Biopharm. 2000; 50:47-60]; 및 [Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P: "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today 2007; 12:1068-1075]에 기술된 방법들에 따라 제조될 수 있고, 이들 모두를 그들 전체로 참조로 본원에 편입시킨다.
일 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 용융 방법으로 제조된다. 일 구체예에서, 용융 방법은 담체 내에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 1 이상을 용융시키는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 용융 방법은 본 발명의 용융된 화합물 및 담체를 냉각시키는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 용융 방법은 용융된 화합물 및 담체의 분쇄 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 용융된 화합물 및 담체는 냉각 단계 후에 분쇄된다.
일부 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 이성질체 또는 동위원소 표지된 형태 및 담체가 비화합성인 경우, 계면활성제를 용융 단계동안 부가하여 가열된 혼합물 중 현탁물 또는 2개 액체층의 형성을 방지한다. 일부 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예들 중 1 이상을 용융된 상태로 약물과 담체를 사용하는 대신, 이전에 용융된 담체에 현탁시켜서, 공정 온도를 낮춘다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 얼음조 교반으로 냉각시킨다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 분무 냉각(대안적으로 분무 콘질링)으로 냉각 및 고화시킨다.
일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 대기 또는 냉각된, 저온 공기가 통과되는 냉각 챔버로 용융물을 분무하여 용융물을 입자로 형성시켜서 냉각 및 고화시킨다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 적합한 유체층 프로세서에서 용융된 분산물의 원자화 및 재고체화에 의해 냉각 및 고화된다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 가열가능한 고전단 혼합기에서 용융-과립화에 의해 냉각 및 고화된다.
일부 구체예에서, 발열기 압출 또는 용융 응집을 사용해 약물의 용융 한계를 피할 수 있다. 발열기 압출은 단기간 동안 용융 온도에서, 이전에 혼합된, 약물 및 담체의 고회전 속도에서의 압출로 이루어지고, 얻어진 생성물은 실온에서 냉각 후 회수되고 밀링된다.
일 구체예에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 1 이상은 임의의 열적으로 불안정한 화합물의 분해를 피하기 위해 낮은 프로세싱 온도에서 처리된다. 일 구체예에서, 낮은 프로세싱 온도는 일시적인 가소제 예컨대 이산화탄소와 발열기 압출을 회합시켜 달성된다. 일 구체예에서, 용융 응집은 통상의 고전단 혼합기 또는 회전식 프로세서에서 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조에 사용된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 가열된 부형제에 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 용융된 담체를 부가하여 제조된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 및 1 이상의 부형제의 가열된 혼합물에 용융된 담체를 부가하여 제제조된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 담체 및 1 이상의 부형제의 혼합물을 담체의 용융 범위 내 또는 그보다 높은 온도로 가열하여 제조된다.
일부 구체예에서, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀의 제제에 대한 다양한 구체예의 1 이상은 용매 증발 방법으로 제조된다. 일 구체예에서, 용매 증발 방법은 이후에 증발되는 휘발성 용매에 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 담체의 가용화 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 휘발성 용매는 1 이상의 부형제일 수 있다. 일 구체예에서, 1 이상의 부형제는 제한없이, 점착 방지제, 불활성 충전제, 계면활성제 습윤제, pH 조정제 및 첨가제를 포함한다. 일 구체예에서, 부형제는 휘발성 용매 중에 용해되거나 또는 현탁되거나 또는 팽창된 상태일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 휘발성 용매에 현탁된 1 이상의 부형제를 건조하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 건조는 진공 건조, 저온에서 휘발성 용매의 느린 증발, 회전식 증발기의 사용, 분무 건조, 분무 과립화, 동결 건조, 또는 초임계 유체의 사용을 포함한다.
일 구체예에서, 소형 액적으로 조성물의 현탁액 또는 용액의 원자화에 이어, 제제로부터 신속한 용매 제거를 포함하는, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물에 대한 제제의 분무 건조가 사용된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 제제의 제조는 용매 중 조성물의 용액 또는 현탁액을 적합한 화학적 및/또는 물리적 불활성 충전제, 예컨대 락토스 또는 만니톨 상에 분무시키는 분무 과립화를 포함한다. 일 구체예에서, 조성물의 용액 또는 현탁액의 분무 과립화는 2방향 또는 3방향 노즐을 통해 얻어진다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 초임계 유체의 사용을 포함한다. 용어 "초임계 유체"는 그들의 임계 온도 및 임계 압력 위에서 단일한 유체상으로 존재하는 물질을 의미한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 제제의 제조는 초임계 이산화탄소 유체의 사용을 포함한다. 일 구체예에서, 초임계 유체 기술을 사용하는, 본 발명에 따른 제제의 제조는 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 담체를 이산화탄소와 동시에, 노즐을 통해 입자 형성 용기에 도입되는 일반적인 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액을 분무하여 용매가 초임계 유체에 의해 신속하게 추출되도록 하여, 용기 벽 상에 고체 분산물 입자의 침전물이 생성되도록 하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 공침전 방법의 사용을 포함한다. 일 구체예에서, 일정한 교반 하에서, 화학식 (1)에 따른, 티에노트리아졸로디아제핀 조성물, 및 담체 용액에 비용매가 점적된다. 일 구체예에서, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물, 및 담체는 비용매의 부가 동안 미립자가 형성되도록 공침전된다. 일 구체예에서, 얻어진 미립자를 여과하고 건조시켜 원하는 고체 분산물을 제공한다.
혼합되는 화학식 (1)의 화합물 및 다형성 담체(들)의 비율은 화학식 (1)의 화합물의 생체이용률을 개선시킬 수 있는 한, 특별히 제한되지 않으며, 중합체의 종류에 따라 가변적이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예로 예시한다.
VIII. 실시예:
실시예 1: 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 시험관내 스크리닝
10종의 고체 분산물은 화합물 (1-1) 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M), 히프로멜로스 프탈레이트(HPMCP-HP55), 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVP-비닐 아세테이트(PVP-VA), 및 유라짓 L100-55을 포함하는, 5종의 중합체 중 하나를 사용해, 각 중합체에 대해 25% 및 50%의 화합물 (1-1) 적재량으로 제조하였다. 고체 분산물은 분무 건조 후 저온 대류식 오븐에서 2차 건조를 사용하는, 용매 증발 방법으로 제조하였다. 각 고체 분산물의 성능은 시간 경과에 따라 용액에 존재하는 유리 약물의 양 및 총 약물의 양 둘 모두를 측정하는 비함침 용해 성능 시험을 통해 평가하였다. 비함침 용해는 저용해성 화합물에 대한 생체내 상황을 최적으로 대표하므로 선택하였다. 이 시험은 생체내 상태를 모의하는, 시험 매질에 분산물을 도입 후 대략 30분 내지 40분간 위 pH(0.1N NaCl, pH 1.0)에서 장 pH(FaFSSIF, pH 6.5)로 분산물의 "위 수송"을 포함한다. [FaFSSIF는 3 mM 나트륨 타우로콜레이트, 0.75 mM 레시틴, 0.174 g NaOH 펠렛, 1.977 g NaH2PO4·H2O, 3.093 g NaCl, 및 순수 qs 500 mL를 포함하는, 공복 상태 모의 장 유체이다.]. 용해된 약물의 양은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 방법 및 Agilent 1100 시리즈 HPLC를 사용해 정량하였다. 제제의 용해 프로파일(도 1a-도 1j)은 동일 매질 내 비제제화된 화합물에 비해 모든 분산물 후보에서 약물 용해도가 많이 증가함을 보여주었다. 고체 분산물 중에서, PVP 중 25% 화합물 (1-1), HPMCAS-M 중 25% 화합물 (1-1), 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1) 분산물은 장 pH에서 방출하는 유리 약물의 높은 수준 발견을 기반으로, 비제제화된 화합물과 비교해, 향상된 경구 흡수성을 제공하였다.
실시예 2: 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 생체내 스크리닝
화합물 (1-1)의 고체 분산물, 즉 PVP 중 25% 화합물 (1-1), HPMCAS-MG 중 25% 화합물 (1-1), 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1)의 분산물은 생체내 실험을 위해 보다 큰 규모로 제조하였다. 각각의 제제는 실시예 1에 기술된 시험관내 용해 시험으로 평가하였다. 이들 분산물이 비정질이고 균질함을 보장하기 위해, 각각의 분산물을 분말 X-선 회절법(PXRD) 및 변조된 시차 주사 열량측정법(mDSC)으로 평가하였다. X-선 회절계는 Bruker D-2 페이저였다. 부가적으로, 각 분산물의 유리 전이 온도(Tg)에 대한 물의 효과를 이해하기 위해서, mDSC는 적어도 18시간 동안 설정된 상대 습도(즉, 25%, 50%, 및 75% RH)에서 처음 평형화시킨 샘플에서 수행하였다. 물은 고체 분산물에 가소제로서 작용할 수 있고 활성 화합물 또는 중합체로 인한 시스템의 흡습성은 이들 시스템에 의한 물 흡수량에 영향을 미칠 수 있다.
비함침 용해 결과(도 2a-도 2c)는 실시예 1의 분산물에서 발견된 것과 비슷하였다. PXRD 결과(도 3)는 임의 분산물에서 결정질 화합물의 증거를 보이지 않았고mDSC 결과(도 4a-도 4c)는 각 분산물의 단일 유리 전이 온도(Tg)를 보여주어서, 각 분산물이 균질함을 시사한다. Tg과 상대 습도간 반비례 관계가 각각에 대해 관찰되었다(도 5). 주목할 것은, 75% RH에서 평형화시킨 PVP 중 25% 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 경우, 2개 Tg가 나타나서, 상분리가 일어났음을 시사하였고, 이러한 분산물은 또한 75% RH에서 용융 사건을 보여서, RH 평형화 동안 결정화가 일어났음을 시사하였다(도 6). 이러한 발견은 PVP 중 25% 화합물 (1-1)의 분산물이 HPMCAS-M 분산물보다 덜 안정함을 의미한다.
이들 분산물의 생체이용률을 평가하기 위해서, 숫컷 비글개 군(군 당 3마리)에게 3 mg/kg 용량의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 수성 현탁액을 경구 위관영양법으로 투여하여 제공하거나 또는 1 mg/kg 용량의 화합물 (1-1)을 물:에탄올:폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400(60:20:20)에 용해시키고 정맥내 볼러스로서 요측피정맥에 투여하였다. 혈액 샘플은 정맥내 투여 후 0(투약전), 5, 15, 및 30분 및 1, 2, 4, 8, 12, 및 24시간, 그리고 경구 위관영양 투여 후 0(투약전), 15 및 30분 및 1, 2, 4, 8, 12, 및 24시간에 각 동물의 경정맥에서 채취하였다. 각 샘플에 존재하는 화합물 (1-1)의 양은 0.5 ng/mL의 정량 하한치로 적격한 LC-MS/MS 방법을 사용해 검출하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 무한대까지 말단 소실기의 외삽없이 마지막 측정가능한 농도까지 선형 사다리꼴 공식 사용으로 결정하였다. 제거 반감기(t1/2)는 로그 농도-시간 곡선의 말단 선형 부분의 최소 제곱 회귀 분석으로 계산하였다. 최고 혈장 농도(Cmax) 및 Cmax에 대한 시간(tmax)은 혈장 농도 데이타로부터 직접 유도하였다. 경구 생체이용률(F)은 경구 투여 후 용량 정규화된 AUC를 정맥내 투여 후 용량 정규화된 AUC로 나누어 계산하였고 백분율(%)로 기록하였다. 하기 표 1에 요약한 결과들은 PVP 중 25% 화합물 (1-1), HPMCAS-M 중 25% 화합물 (1-1), 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 평균 경구 생체이용률이 각각 58%, 49%, 및 74%였다.
개에게 경구(po) 및 정맥내(iv) 투여 후 화합물 (1-1)의 약동학적 매개변수(값은 3마리 개의 평균임)
화합물 (1-1)
제제		 용량 & 경로 Cmax
(ng/L)		 tmax
(hr)		 AUC
(ng·분/mL)		 t1/2
(hr)		 F(%)
물:에탄올: PEG400(60:20:20) 중 용액 1 mg/kg
IV		 769 0.083 53,312 1.5 ----
25% 화합물 (1-1)의 수현탁물/PVP 고체 분산물 3 mg/kg
PO		 487 1.0 93,271 1.6 58
25% 화합물 (1-1)의 수현탁물/HPMCAS-M 고체 분산물 3 mg/kg
PO		 228 0.5 78,595 2.0 49
50% 화합물 (1-1)의 수현탁물/HPMCAS-M 고체 분산물 3 mg/kg PO 371 1.0 118,174 1.5 74
AUC: 혈장 농도-시간 곡선하 면적; Cmax: 최대 혈장 농도; F: 생체이용률; HPMCAS: 히프로멜로스 아세테이트 나트륨; IV: 정맥내; PEG: 폴리에틸렌 글리콘; PO; 입으로, 경구; PVP: 폴리비닐피롤리돈; tmax: Cmax의 시간; t1/2: 혈장 제거 반감기
실시예 3: 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 함유하는 캡슐의 제조 및 임상적 사용
10 mg 농도의 젤라틴 캡슐을 혈액 악성종양 환자에서 초기 임상 실험을 위해 준비하였다. 실시예 1 및 2에 기술한 바와 같이, 화합물 (1-1)의 고체 분산물에 관한 시험관내 및 생체내 시험 결과를 기초로, HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 캡슐 개발을 위해 선택하였다. 캡슐 개발은 크기 3 경질 젤라틴 캡슐에 190 mg의 충전량을 목표로 시작하였는데, 이러한 구성이 잠재적으로 약학 조성물을 유지하면서 보다 큰 크기 캡슐을 충전하여 캡슐 강도를 증가시킬 수 있게 하기 때문이다. 경험을 기반으로, 상이한 양의 붕해제와 습윤제가 존재하고 존재하지 않는 4가지 캡슐 제제를 디자인하였다. 이들 모든 4가지 제제가 유사한 붕해 시험 및 용해 시험 결과를 보였기 때문에, 가장 단순한 제제(습윤제는 없고 붕해제는 최소)를 제조에 선택하였다. 제조 공정 개발 및 규모 확장 실험을 수행하여 고체 분산물에 대한 분무 건조 공정 및 건조후 시간; 블렌딩 매개변수; 대략 0.60 g/cc의 목표 부피 밀도를 획득하기 위한 블렌드의 롤러 압밀화 및 밀링; 및 캡슐 충전 조건을 확인하였다.
결정질 화합물 (1-1) 및 중합체 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M)를 아세톤에 용해시키고 분무 건조하여 50% 화합물 (1-1) 적재물을 함유하는 고체 분산물 중간체(SDI) 과립을 생성시켰다. SDI는 PXRD 분석에 의해 비정질로 확인되었고 mDSC 분석에 의해 균질한 것으로 확인되었다(즉, 주위 조건 하에서 단일 Tg). HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1)의 고체 분산물(1000 g) 및 미세결정질 셀룰로스 충전제-결합제(4428 g), 크로스카멜로스 나트륨 붕해제(636 g), 콜로이드성 이산화규소 분산제/윤활제(156 g), 스테아르산마그네슘 분산제/윤활제(156 g), 및 락토스 일수화물 충전제(5364 g)를 포함한, 부형제를 V-블렌더의 스테이지에서 블렌딩하였다. 이 블렌드를 압착하고 과립화시켜서 대략 0.6 g/mL의 부피 밀도를 얻었다. 블렌드를 자동화 충전 기계를 사용해 크기 3 경질 젤라틴 캡슐(목표 충전량: 190 mg)에 분배하고 최종 캡슐은 캡슐 연마기로 연마하였다.
HPMCAS 중 50% 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 함유하는 10 mg 캡슐의 경구 투약 후 약동학 평가를 수행하였고 결과는 건강한 지원자에게 화합물 (1-1)의 유드라짓 고체 분산물을 함유하는 4 x 10 mg 캡슐의 투여의 경구 투약 후 수행된 약동학 평가와 비교하였다.
2종 약학 조성물의 비교 결과를 하기 표 2A 및 2B에 제공하였다. 이전의 유드라짓 제제는 2009년 1월 8일 공개된 미국 공개 특허 출원 제2009/0012064 A1호의 실시예 5에 기술되어 있다. 이 출원은 유드라짓 고체 분산물 제제는 화학식 (A)의 티에노트리아졸로디아제핀, 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 B형(유드라짓 RS), 메타크릴산 공중합체 C형(유드라짓 L100-55), 탈크 및 마그네슘 알루미노실리케이트를 포함한 코팅 부형제를 물과 에탄올의 혼합물에 용해 및/또는 분산시켜 제조하였다고 언급하고 있다. 이후 이러한 비균질 혼합물을 원심분리 유동층 제립기를 사용해 미세결정질 셀룰로스구(논파레일 101, Freund)에 도포해서 크기 2 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐에 분배된 과립을 생성시켰다.
양쪽 임상 실험에서, 화합물 (1-1)의 혈액 농도는 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용해 결정하였고 캡슐 투여 후 24시간 동안 다양한 시점에 측정된 화합물 (1-1)의 혈장 농도를 기초로 약동학 분석을 수행하였다. 결과를 하기 표 3에 요약하였고, HPMCAS-M 고체 분산물 제제가 AUC를 기반으로 유드라짓 고체 분산물 제제보다 인간에서 생체이용률이 3배 더 높은 것으로 확인되었다(924*4/1140, 투여된 용량 차이에 대해 조정). 부가적으로, 관찰된 Tmax를 기반으로, HPMCAS 제제는 유드라짓 제제보다 더 신속하게 흡수되었다(Tmax가 1시간 대 4-6시간). HPMCAS-M 고체 분산물 제제에 전신 노출시 두드러진 개선점은 예상밖이었다.
[표 2A]
Figure pct00022
[표 2B]
Figure pct00023
인간에 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 경구 투여 후 약동학적 매개변수
화합물 (1-1)제제 #환자 투여 및
경로		 Cmax
(ng/mL)		 Tmax
(hr)		 AUC0-24h
(ng·h/mL)
유드라짓 고체 분산물 제제 7 40 mg PO 83 4 내지 6 1140
50% HMPCAS-M 고체 분산물 제제 7 10 mg PO 286 1 925
AUC0-24h: 24시간 동안 시간에 따른 화합물 (1-1) 혈장 농도 곡선하 면적
Cmax: 혈장에서의 최대 농도
hr: 시간
HPMCAS: 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트
mL: 밀리리터
ng: 나노그램
PO: 입으로, 경구
Tmax: Cmax의 시간
실시예 4. 래트에서 경구 노출
화합물 (1-1)의 고체 분산물의 3종 제제의 경구 생체이용률을 래트에서 결정하였다. 선택된 3종 분산물은 PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물, HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물, 및 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물이었다. 실험에 사용된 동물은 핀란드 소재, 터쿠 대학의 중앙 동물 실험실에서 얻은 특이적 병원체 무함유(SPF) Hsd:스프라그 다우리 래트였다. 래트는 원래 네덜란드의 할란에서 구매하였다. 래트는 암컷이고 10주령이었으며, 12마리 래트를 실험에 사용하였다. 동물은 폴리카보네이트 마크롤론 II 우리(우리 당 3마리 동물)에 수용하였고, 동물실 온도는 21 +/- 3℃였으며, 동물실 상대 습도는 55 +/- 15%였고, 동물실 밝기는 인공적으로 하여 12시간 명암 주기로 순환시켰다(암주기가 18:00시에서 06:00시). 베딩에 아스펜 칩(Tapvei Oy, Estonia)을 사용하였고, 베딩은 1주일에 적어도 1회 바꿔주었다. 사료와 물은 동물 투약전에 제공하였지만 투여 후 처음 2시간 동안은 치워 두었다.
PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물, HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물, 및 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물을 함유하는 경구 투약 용액은 0.75 mg/mL의 화합물 (1-1) 농도를 얻기 위해 적절한 양을 사용해 분산물을 보유하는 용기에 주사용 멸균수의 사전 계산된 양을 부가하여 제조하였다. 경구 투약 용액은 각각의 투약 전 20초간 와류 혼합하였다. 0.25 mg/mL의 화합물 (1-1)을 함유하는 정맥내 투여용 투약 용액은 4 mL의 평균 분자량 400 Da의 폴리에틸렌 글리콜(PEG400), 4 mL의 에탄올(96% 순도), 및 12 mL의 주사용 멸균수를 함유하는 혼합물에 5 mg의 화합물 (1-1)을 용해시켜 제조하였다. PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물을 함유하는 투약 용액은 물 부가 후 30분 내에 사용하였다. HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 및 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물을 함유하는 투약 용액은 물 부가 후 60분 이내에 사용하였다. 4 mL/kg의 투약 부피를 사용해 정맥 내 투여를 위해 1 mg/kg 및 경구 투여를 위해 3 mg/kg의 화합물 (1-1)의 용량 수준을 제공하였다. 투약 계획은 하기 표 4에 제공한다.
래트 경구 노출 실험을 위한 투약 계획
래트 체중 용량 (mL) 시험 항목 경로
1 236.5 0.95 화합물 (1-1) 정맥내
2 221 0.88 화합물 (1-1) 정맥내
3 237.5 0.95 화합물 (1-1) 정맥내
4 255.5 1.02 PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 경구
5 224.2 0.90 PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 경구
6 219.2 0.88 PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 경구
7 251.6 1.01 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 경구
8 240.4 0.96 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 경구
9 238 0.95 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 경구
10 226.6 0.91 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물 경구
11 228.4 0.91 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물 경구
12 228.5 0.91 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물 경구
투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 및 24시에 5 ㎕의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 용액을 함유하는 에펜도르프 튜브에 대략 50 ㎕의 혈액 샘플을 수집하였고, 각 샘플은 정해진 시점부터 5분 창이내에 채취하였다. 각 샘플에서, 20 ㎕의 혈장을 얻었고, 분석을 위해 드라이 아이스 온도에서 보관하였다. 화합물 (1-1)의 농도에 대한 각 샘플 분석은 0.5 ng/mL의 하한치 양으로 검증된 액상 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석(LC-MS/MS) 방법을 사용해 수행하였다.
약동학적 매개변수는 표준 비구획 방법을 사용하여 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin) 소프트웨어 패키지(버젼 6.2.1, Pharsight Corp., CA, USA)로 계산하였다. 제거기 반감기(t1/2)는 로그 농도-시간 곡선의 말단 선형 부분의 최소 제곱 회귀 분석으로 계산하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 마지막 측정가능한 농도까지 선형 사다리꼴 공식의 사용과 이어서 무한대까지 말단 제거기의 외삽에 의해 결정하였다. 구획 또는 전신에 남아있는 화합물의 평균 시간량을 의미하는 평균 체류 시간(MRT)은 무한대까지 약물 농도 프로파일을 외삽하여 계산하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 Cmax까지의 시간(tmax)은 혈장 농도 데이타에서 직접 유도하였다. 잠정적인 경구 생체이용률(F)은 경구 투여 후 용량 정규화된 AUC를 정맥내 투여 후 용량 정규화된 AUC로 나누어, 즉, F = (AUC(경구)/용량(경구))/(AUC(정맥내) / 용량(정맥내))]으로 계산하였고 백분율(%)로 기록하였다.
약동학적 매개변수는 하기 표 5에 제공하였으며, 시간에 따른 혈장 농도 그래프를 도 7 및 도 8에 도시하였다.
경구 및 정맥내 투여 후 화합물 (1-1)의 약동학적 매개변수. 값은 3마리 동물의 평균이다.
화합물 매개변수 1 mg/kg 정맥내 3 mg/kg 경구 F(%)
화합물 (1-1) 물:에탄올:PEG400 (60:20:20) AUC (분*ng/mL)
Cmax (ng/mL)
Tmax (시간)
t1/2 (시간) 8.5
CI/F (mL/분/kg)
MRT (시간)		 74698
730
0.25
8.5
13.4
7.4
PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 AUC (분*ng/mL)
Cmax (ng/mL)
Tmax (시간)
t1/2 (시간) 8.5
CI/F (mL/분/kg)
MRT (시간)		 39920
77.9
1
13.8
75.2
18.0		 18
HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 AUC (분*ng/mL)
Cmax (ng/mL)
Tmax (시간)
t1/2 (시간) 8.5
CI/F (mL/분/kg)
MRT (시간)		 35306
48.3
0.5
11.0
85.0
17.1		 16
HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물 AUC (분*ng/mL)
Cmax (ng/mL)
Tmax (시간)
t1/2 (시간) 8.5
CI/F (mL/분/kg)
MRT (시간)		 40238
67.0
2
9.5
74.6
12.8		 18
실시예 5. 분무 건조된 분산물의 제조
화합물 (1-1)의 분무 건조된 분산물은 HPMCAS-MG(Shin Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP-HP55(Shin Etsu Chemical Co., Ltd.), PVP(ISP, a division of Ashland, Inc.), PVP-VA(BASF Corp.), 유드라짓 L100-55(Evonik Industries AG)의 선택된 5종의 중합체를 사용해 제조하였다. 모든 분무 건조 용액은 25 중량% 및 50 중량%의 각 중합체로 제조하였다. 모든 용액은 아세톤에서 제조하였지만, PVP 용액은 예외적으로 에탄올에 제조하였다. 각 용액에 대해, 1.0 g의 고체(중합체 및 화합물 (1-1))를 10 g의 용매에 제조하였다. 용액은 노즐이 1.5 mm인 Buchi B-290, PE-024 분무 건조기 및 Buchi B-295, P-002 컨덴서를 사용해 분무 건조하였다. 분무 건조기 노즐 압력은 80 psi로 설정하였고, 목표 배출 온도는 40℃로 설정하였으며, 냉각기는 -20℃로 설정하였고, 펌프 속도는 100%로 설정하였으며, 흡인기 설정값은 100%로 하였다. 분무 건조 후, 고체 분산물을 수집하고 저온 대류식 오븐에서 밤새 건조하여 잔여 용매를 제거하였다.
실시예 6: 습도 및 온도에 따른 안정성
Figure pct00024
HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 분무 건조된 분산물은 고온에서 수분에 노출시켜 안정성을 평가하였다. 상대 습도 함수에 따른 유리 전이 온도(Tg)는 1, 2, 및 3개월 동안 75% 상대 습도, 40℃에서 결정하였다. 분무 건조된 분산물은 대량 제품 포장을 모의하기 위해 HDPE 병 내부 LDPE 백에 저장하였다. 결과를 표 6에 요약하였다. 0시에, Tg는 134℃였고, 1개월에, Tg는 134℃였고, 2개월에 Tg는 135℃였으며 3개월에 Tg는 134℃였고 각 측정시 오직 하나의 변곡점이 관찰되었다. X-선 회절 패턴을 또한 각 샘플에서 얻었다. 도 9는 안정성 시험의 0시에 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다. 도 10, 도 11 및 도 12는 40℃ 및 75% 상대 습도에서, 각각 1개월, 2개월 및 3개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다. 이 패턴은 화합물 (1-1)과 연관된 어떠한 회절선도 보이지 않았다.
실시예 7: 삼중 음성 유방암 세포주의 시험관내 처리
화합물 (1-1) 성장 억제 농도 50%(GI50) 값은 HCC197, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 인간 유래 TNBC 세포주에서 결정하였다. 세포를 증가하는 용량의 화합물 (1-1)에 72시간 노출시키고 세포 증식을 MTT 검정법으로 평가하였다. 성장 억제 50%(GI50) 농도 및 최대 효과(Emax) 값은 윈도우에 대해 프리즘 5.00을 사용해 S자 용량 반응을 위한 방정식으로 계산하였다. 화합물 (1-1)은 72시간 후 3종 세포주에서 항증식 활성을 보였고 도 13에 도시한 바와 같이 GI50 값이 81.7 내지 448.3 nM이었다.
결과는 세포 성장의 50%를 억제하는 농도(GI50)로 표시하였다. Emax%는 세포 증식에 대한 화합물 (1-1)에 의해 유도된 최대 억제 효과(대조군 미처리 세포에 대한 비율)를 의미한다. 양쪽 값은 95% 신뢰 구간의 평균으로 나타낸다. 모든 경우에서, n ≥ 4이다.
세포 주기에 대한 화합물 (1-1)의 효과는 24, 48 및 72시간 동안 노출 후 평가하였다. 세포는 프로피듐 요오다이드로 염색하고 FACScan 유세포측정기를 사용해 분석하였다. HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주는 24, 48 및 72시간 동안 화합물 (1-1)(MDA-MB-231 세포의 경우 75 nM 및 2종의 다른 세포주의 경우 650 nM)로 동시에 처리하였다. 72시간 처리 후, 대조군 및 처리된 세포를 PBS로 세척하고 화합물 (1-1) 무함유 배지(약물 세척)와 재항온반응시켰다. 도 14a-도 14c에 도시한 바와 같이, 미처리 대조군에 비해 G1, S 및 G2/M 단계인 화합물 (1-1)-처리된 세포의 백분율의 유의한 차이는 단측 ANOVA 검정법(p < 0.001)과 이어서 SNK 후험적 검정법으로 결정하였다. 세척 후, 대조군과 전처리 세포간에 소정 세포 주기 단계의 세포 백분율의 유의한 차이는, 적절하다면, 동일하거나 또는 상이한 변수로 독립 샘플에 대한 스튜던트 t-검정법으로 결정하였다. *, × 및 #은 각각 G1 단계(*p < 0.05, **p < 0.01), G2/M 단계(×p < 0.05, ××p < 0.01) 및 S 단계(# p < 0.05, ## p < 0.01)인 처리 세포 및 대조군 간 유의한 차이를 의미한다. 각각의 막대 및 수직선은 각각 평균 ± SEM(n ≥ 3)을 의미한다. 3종의 TNBC 세포주에서, 24시간-화합물 (1-1) 노출은 G1인 세포 비율을 유의하게(p < 0.05) 증가시켰고, S 단계인 세포는 감소되었다. 그러나, HCC1937 및 MDA-MB-231 세포에서, 이러한 차단은 일시적이었는데 그들이 48시간 약물 세척 후 대조군 세포 주기 패턴을 회복했기 때문이다. 흥미롭게도, 약물 세척 후 MDA-MB-468 세포주는 G1 단계인 세포가 손실되고 G2/M 단계인 세포의 실질적인(p < 0.05) 축적을 보여주었다.
c-Myc을 비롯해 BRD2/3/4의 발현 수준은 상업적 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅 및 RT-PCR을 통해 3종의 TNBC 세포주, 미처리된 세포 및 화합물 (1-1)의 24, 48 및 72시간 노출 후(MDA-MB231 세포는 75 nM, HCC1937 및 MDA-MB-468 세포주는 650 nM)에 분석하였다. RT-PCR은 24, 48 및 72시간 동안 스텝원플러스 실시간 PCR 시스템 상에서 패스트 SYBR 그린 마스터 믹스를 사용해 수행하였다(B 패널). 도 14에 도시된 바와 같이, mRNA 수준의 유의한 차이는 단측 ANOVA 검정(p < 0.001)에 이어서 SNK 후험적 검정법으로 결정하였다(*p < 0.05, **p < 0.01). 변수의 로그 변환을 필요하다면 ANOVA 검정 전에 적용하였다. HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포의 C-MYC, BRD2, BRD3 및 BRD4의 기본 수준을 도 15a-도 15e에 도시하였다. 도 16a-도 16c에 도시한 바와 같이, 웨스턴 블롯은 독립 실험을 대표하며 여기서 각각의 막대 및 수직선은 각각 평균 ± SEM(n = 3)을 의미한다. 도 15d-도 15g에 도시한 바와 같이, C-MYC 단백질 및 mRNA 수준은 모든 3종의 세포주에서 화합물 (1-1) 처리에 의해 변화되지 않았다. 화합물 (1-1)은 MDA-MB-468 세포에서 c-MYC 발현(mRNA 및 단백질)을 하향조절하였다(p < 0.05). BRD2 수준은 MDA-MB231 및 MDA-MB-468 세포에서 증가하였다(p < 0.05). 화합물 (1-1)은 또한 HCC1937 및 MDA-MB-468 세포에서 RBD3의 mRNA 수준을 감소시켰다(p < 0.05).
화합물 (1-1)을 에버롤리무스와 조합하였고 조합 지수(CI)는 추-탈라레이(Cho-Talalay) 방법으로 결정하였다(CI<1, 상승; CI=1, 상가; CI>1.1, 길항). 동시적인 화합물 (1-1) 및 에버롤리무스의 항증식 활성은 표시된 세포주에서 72시간 후 MTT 검정법으로 평가하였다. 도 17a 및 도 17b에 도시된 바와 같이, 에버롤리무스는 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포에서 화합물 (1-1)과 동시 조합된 상가 효과를 가졌고(각각, CI=1.02 및 0.94), MDA-MB-468 세포주에서는 길항적(CI=1.60)이었다. BRD2/3/4 및 C-MYC 단백질 및 mRNA의 기본 발현은 화합물 (1-1)에 대한 감수성과 상관되거나 양쪽 약물의 조합 효과와 상관되지 않았다.
실시예 8: 마우스의 생체내 처리
생체내 검정을 8주령 암컷 MDA-MB-231 누드 마우스-유래 이종이식에서 수행하였다. 종양 부피가 100 ㎣에 도달시, 10x106 세포를 주사하였고, 마우스를 4개군 (n=9)으로 임의 추출하였다: 1) 비히클; 2) 50 mg/kg 화합물 (1-1)(BID, po); 3) 2 mg/kg의 에버롤리무스(주 3회, ip); 4) 화합물 (1-1) 및 에버롤리무스의 조합; 4주 처리.
도 18a에 도시한 바와 같이, 처리 기간 동안 및 후속하여 양측 ANOVA 검정법(p < 0.001)과 이어서 본페로니 후험적 검정법을 사용해 각 시점에 상이한 약물 계획간 종양 무게를 비교하였다. 기호 ●는 비히클 처리된 마우스 대비 처리간 유의한 차이를 의미한다(p < 0.05). *는 조합 처리된 동물과 2개의 단일 작용제 군 간 종양 질량의 유의한 차이를 시사한다(*p< 0.05, **p< 0.01 및 ***p< 0.001). 결과는 평균 ± SEM(처리 기간 동안, n = 9)으로 표시하였다. 처리 동안 동물 체중 변화를 도 18b에 나타내었다. 생체내에서, 화합물 (1-1)-처리된 이종이식은 체중 손실없이 처리 19일 후 비히클-처리된 마우스(최고 T/C% = 40.7)에 비해 종양 질량이 유의하게(p<0.05) 감소됨을 보여주었다. 에버롤리무스 단독은 활성이 없지만, 화합물 (1-1)과의 조합은 최고로 효과적인 처리 전략이었다(최고 T/C% = 20.7). T/C 비율은 조합 처리 10일 후 39%였고, 최적 값은 23일에 21%였다. 화합물 (1-1)은 단독으로 또는 mTOR 억제제와 조합하여, TNBC의 처리에 사용할 수 있다.
실시예 9
화합물 (1-1) 성장 억제 농도 50%(GI50) 값은 MTT 검정법 및 세포 계측법을 채택하여, 정상산소 및 저산소(0.1% 대기 O2) 하에서 48시간 및 72시간 후 HCC197, MDA-MB-231 및 MDA-M B-468 인간 유래 TNBC 세포주에서 결정하였다. RT-PCR을 기준점에서, 그리고 500 nM 화합물 (1-1)의 24, 48 및 72시간 후에, 스텝원플러스 실시간 PCR 시스템에서 패스트 SYBR 그린 마스터 믹스를 사용해 수행하였다. 화합물 (1-1)을 도세탁셀 또는 mTOR 억제제, 에버롤리무스와 조합하였고, 조합 지수(CI)는 추-탈라레이 방법(CI<0.9, 상승; CI=0.9-1.1, 상가; CI>1.1, 길항)으로 결정하였다.
화합물 (1-1)은 정상산소 및 저산소 하에서 48시간 및 72시간 처리 후 3종 세포주에서 항증식 활성을 보였다. MDA-MB-231은 양쪽 조건에서 최고로 감응성이었다. 저산소는 유의하게(p < 0.05) MDA-MB-468 세포에서 화합물 (1-1)의 항증식 활성을 증가시켰다. 또한, 화합물 (1-1)의 항종양 효과는 오직 이들 세포에서, c-MYC 및 n-MYC 발현 수준의 두드러진(p < 0.05) 감소를 동반하였다. 3종 세포주는 G1 세포 주기 중지와 상관되게, 화합물 (1-1) 노출 후 p21 발현이 실질적으로 증가하는 것으로 나타났다. 에버롤리무스는 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포 화합물 (1-1)과 동시에 조합시 상가 효과(각각 CI=1.02 및 0.94)를 가졌고, MDA-MB-468 세포에서는 길항적이었다(CI=1.60). 유사하게, 도세탁셀은 또한 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포에서 화합물 (1-1)과 동시 조합시 상가 효과를 가졌고(각각 CI=1.03 및 0.95), MDA-MB-468 세포에서 약간 상승을 보였다(CI=0.87).
이들 전임상 데이타는 TNBC에 대한 임상 배경에서, 단독으로 또는 mTOR 억제제와 조합한, 화합물 (1-1)의 추가 개발을 뒷받침하였다. TNBC를 포함한 고형 종양 환자에서 단일 작용제 Ib기 실험이 진행중이다.
실시예 10
이 작업의 목적은 mTOR 억제제 에버롤리무스 및 도세탁셀과 조합시를 비롯하여, 정상산소 및 저산소 환경 하에서 화합물 (1-1)의 시험관내 항종양 활성을 평가하는 것이었다.
실험 절차: 화합물 (1-1)의 항증식 활성을 3종의 인간 유래 TNBC 세포주: HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468에서 평가하였다. 세포를 정상산소 및 저산소(0.1% 대기 O2)에서 48시간 및 72시간 동안 화합물 (1-1)의 증가되는 농도에 노출시켰다. 증식을 평가하기 위해 MTT 검정법 및 세포 계측법을 적용하였다. 세포 성장의 50%를 억제하는 농도(GI50) 및 6 μM에서 화합물 (1-1)에 의해 유도된 최대 억제 효과(Emax %)는 윈도우에 대한 프리즘 5.00을 사용해 S자 용량 반응을 위한 방정식으로 계산하였다. 세포 주기에 대한 화합물 (1-1)의 효과를 24, 48 및 72시간 동안 노출 후에 정상산소 조건 하에서 평가하였다. 세포를 프로피듐 아이오다이드로 염색하였고 FACScan 유세포 측정기를 사용해 분석하였다. 화합물 (1-1)의 표적으로서, c-Myc을 비롯하여 BRD2/3/4의 기본 발현 수준을 정상산소 하에서 TNBC 세포에서 웨스턴 블롯팅 및 RT-PCR로 분석하였다. BRD2/3/4, c-Myc, n-Myc 및 CDKN1A(p21)의 mRNA 및 단백질 수준도 TNBC 세포주 모델에서 표시된 농도에서 화합물 (1-1)의 24, 48 및 72시간 노출 후에 역시 평가하였다. 정상산소 및 저산소 하에서 48시간 및 72시간 동안 RAD001 또는 도세탁셀과 조합한 화합물 (1-1)의 항증식 효과를 3종 TNBC 세포주에서 평가하였다. 조합 효과는 추-탈라레이 방법에 의해 결정된 조합 지수(CI)를 사용해 평가하였다(CI < 0.90, 상승; 0.90 ≤ CI ≥ 1.10, 상가 효과; CI > 1.10, 길항).
표 7에 도시한 바와 같이, 화합물 (1-1) 항증식 효과가 정상산소 및 저산소 조건 하에서 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포주에서 확인되었다. MDA-MB-468 세포는 오직 저산소 하에서 화합물 (1-1)에 감수성이었다.
48시간 처리 후 화합물 (1-1)의 GI50 및 Emax 값

화합물 (1-1) (48시간 노출)
정상산소 저산소
세포주 방법 GI50 (nM) Emax% GI50 (nM) Emax%
세포 계측 >6000 31 >6000 27
HCC1937 (22-41) (16-39)
MTT 109.8 41 23.1 60
(28.6-421.6) (23-59) (8.8-60.6) (54-67)
세포 계측 92.2 71 144.3 67
MDA-MB (63.4-134.0) (64-78) (51.8-396.0) (50-83)
MTT 131.9 71 63.3 68
(80.2-217.0) (62-79) (35.3-113.3) (60-76)
세포 계측 >6000 30 60.6* 50
MDA-MB-468 (21-40) (31.3-117.3) (44-56)
MTT >6000 <10 258.0* 53
(80.2-830.1) (31-74)
표 7의 결과는 세포 증식의 50%를 억제하는 농도(GI50)로 표시하였다. Emax%는 6 μM에서 세포 증식에 대한 화합물 (1-1)의 최대 억제 효과를 나타낸다(대조군 미처리 세포에 대한 비율). 양쪽 값은 95% 신뢰 구간에서 평균으로 표시하였다. Emax% ≤ 60%인 경우, IG50 값은 분명한 것으로 간주하였다(*). 모든 경우에서, n ≥ 4였다.
도 19에 도시한 바와 같이, 모든 세포주에서, 24 시간-화합물 (1-1) 노출은 G1인 세포 비율을 유의하게(p < 0.05) 증가시켰고, 동시에 S 단계의 세포는 감소되었다. HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주는 24, 48, 및 72시간 동안 화합물 (1-1)로 동시에 처리되었다(MDA-MB-231 세포는 75 nM이고 다른 2종 세포주는 650 nM). 모든 경우에서, 세포를 프로피듐 요오다이드로 염색하고 유세포 측정법으로 분석하였다. 미처리 대조군 세포에 대한 G1, S 및 G2/M 단계인 화합물 (1-1)-처리된 세포 비율의 유의한 차이를 단측 ANOVA 검정(p < 0.01)에 이어서 SNK 후험적 검정으로 결정하였다. *, ×, 및 #은 각각 G1 세포 주기 단계(*p < 0.05, **p < 0.01), G2/M 단계(×p < 0.05, ×× p < 0.01) 및 S 단계(# p < 0.05, ## p < 0.01)인 처리 세포 및 대조군 간 유의한 차이를 의미한다. 각각의 막대 및 수직선은 각각 평균 ± SEM을 나타낸다(n ≥ 3).
도 20a 및 도 20b에 도시한 바와 같이, 화합물 (1-1)은 MDA-MB-468 세포에서 c-Myc 발현(mRNA 및 단백질) 및 BRD4 및 n-Myc의 mRNA 수준(p < 0.05)을 하향조절하였다(p < 0.01). BRD2 수준은 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포에서 증가하였다(각각 p < 0.05 및 p < 0.01). CDKN1A(p21) mRNA 수준은 모든 3종의 세포 모델에서 증가하였다(p < 0.001). mRNA 및 단백질 수준으로 BRD2/3/4, p21, n-Myc 및 c-Myc의 발현은, HCC1937, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주에서 각각 RT-PCR 및 웨스턴 블롯팅에 의해서, 기준 수준(도 19a) 및 24, 48 및 72시간 동안 화합물 (1-1) 노출(MDA-MB-231 세포는 75 nM이고 다른 2종 세포주는 650 nM) 후에 평가하였다(도 19b). mRNA 수준의 유의한 차이는 단측 ANOVA 검정(p < 0.01)에 이어서 SNK 후험적 검정(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.01)으로 결정하였다. 변수의 로그 변환은 필요하다면 ANOVA 검정 전에 적용하였다. 각각의 막대 및 수직선은 각각 평균 ± SEM을 나타낸다(n = 3). 웨스턴 블롯은 3회 독립 실험을 대표한다. (a) n-Myc mRNA는 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포에서 검출되지 않았다.
표 8에 도시된 바와 같이, 화합물 (1-1)은 모든 TNBC 세포주에서 증식을 억제하였고, 72시간 처리 후 GI50 값이 < 500 nM이었다. 증식에 대해 유사한 효과가 정산산소 및 저산소 조건 하에서 확인되었다.
72시간 노출 후 화합물 (1-1)의 GI50 및 Emax 값

화합물 (1-1) (72시간 노출)
정상산소 저산소
세포주 방법 GI50 (nM) Emax% GI50 (nM) Emax%
세포 계측 261.5 70 246.9 54
HCC1937 (38.1-1796) (17-100) (58.1-1049) (31-77)
MTT 81.9* 51 29.0 74
(47.0-140.5) (44-58) (2.7-308.6) (54-86)
세포 계측 55.9 89 49.09 82
MDA-MB (45.3-69.0) (84-93) (24.8-96.9) (72-92)
MTT 81.7 83 48.2 83
(67.2-99.4) (79-87) (17.1-135.9) (72-95)
세포 계측 303.8 80 251.1 71
MDA-MB-468 (91.5-1008) (50-100) (33.4-1886) (28-100)
MTT 448.3* 42 296.2 77
(269.2-746.5) (34-51) (174.2-503.7) (63-91)
표 8의 결과는 세포 성장의 50%를 억제하는 농도(GI50)로 표시하였다. Emax%는 6 μM에서 세포 증식에 대해 화합물 (1-1)에 의해 유도된 최대 억제 효과를 의미한다(대조군 미처리 세포에 대한 비율). 양쪽 값은 95% 신뢰 구간에서 평균으로 표시하였다. Emax% ≤ 60%인 경우, IG50 값은 분명한 것으로 간주된다(*). 모든 경우에서, n ≥ 4이다.
도 22는 정상산소 및 저산소 조건 하에서 TNBC 세포주에서 48시간 및 72시간 후 에버롤리무스(A) 또는 도세탁셀(B)과 화합물 (1-1) 조합 효과의 시험관내 평가 결과를 보여준다. 화합물 (1-1)과 에버롤리무스의 동시 처리는 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포주에서 72시간 후 상가 효과를 보였지만, 저산소 및 정상산소 조건 하에서 MDA-MB-468 세포에서는 길항적이었다. 화합물 (1-1) 및 도세탁셀의 조합은 TNBC 세포에서 상가적이거나 또는 약간 상승적이었다. 상승 효과는 CI < 0.9로 정의되고, 0.9 내지 1.10의 CI 값은 약물의 상가 효과를 의미하며, CI > 1.10은 길항성을 반영한다(n = 3).
결론: 화합물 (1-1)은 < 500 nM의 GI50 값으로 정상산소 및 저산소 하에서 3종의 TNBC 세포주에서 항증식 효과를 보인다. 화합물 (1-1)의 성장 억제 활성은 G1 단계 세포의 유의한 축적을 동반하였고, 동시에 S 단계 세포가 감소되고 CDKN1A(p21) mRNA 수준이 증가되었다. 화합물 (1-1)의 작용 기전은 Myc-독립적으로 보이는데, 처리가 MDA-MB-468 세포주에서 c-Myc 및 n-Myc의 발현에서만 하향조절이 일어났기 때문이다. 에버롤리무스와 조합시, 화합물 (1-1)은 HCC1937 및 MDA-MB-231 세포주에서 상가적인 항증식 효과를 보였지만 MDA-MB-468 세포에서는 길항적이었다(정상산소 및 저산소 둘 모두 하에서). 화합물 (1-1) 및 도세탁셀은 정상산소 및 저산소 둘 모두에서, HCC1937 및 MDA-MB-231 세포주에서 상가적인 항증식 효과를 보였고, MDA-MB-468 세포에서는 상승적 효과를 보였다.
당업자는 그의 광범위한 발명 개념을 벗어나지 않으면서 상기에 도시하고 설명한 예시적인 구체예들을 변화시킬 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 도시하고 설명한 예시적인 구체예에 한정되지 않으며, 청구항이 정의하는 바와 같은 본 발명의 정신 및 범주 내에서 변형들을 포괄하고자 함을 이해한다. 예를 들어, 예시적인 구체예의 특별한 특징들은 청구된 본 발명의 일부분이거나 또는 일부분이 아닐 수 있고 개시된 구체예들의 특징을 조합할 수 있다. 본원에서 특별히 기재하지 않으면, "한", "하나", 및 "그"는 하나의 성분에 국한되는 것이 아니고 그 대신 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 도면 및 설명의 적어도 일부는 본 발명의 명확한 이해와 관련된 성분들에 집중하기 위해 단순화시킨 한편, 명확함의 목적으로, 제거되었지만, 당업자가 인식할 수 있는 다른 성분들도 역시 본 발명의 일부에 포함될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 이러한 성분들이 당분야에서 잘 알려져 있고, 그들이 반드시 본 발명의 보다 나은 이해를 가능케하는 것은 아니므로, 이러한 성분들에 관한 설명은 본원에서 제공하지 않는다.
더 나아가, 방법이 본원에 기재된 특정 순서의 단계에 의존되지 않는 정도로, 특정 순서의 단계들은 청구항에 대한 제한으로 이해해서는 안된다. 본 발명의 방법에 대한 청구항들은 기재된 순서의 그들 단계의 수행에 제한해서는 안되고, 당업자는 단계들이 다양하고 본 발명의 정신 및 범주 내에 여전히 남아 있음을 쉽게 이해할 수 있다.

Claims (21)

  1. 포유동물의 삼중 음성 유방암의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용되는 양의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 하기 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물인 치료 방법:
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고,
    R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고,
    R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고,
    R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬; 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임) 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)이다.
  2. 제1항에 있어서, mTOR 억제제 및 유사분열 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 화학요법제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 화학요법제를 동시에 투여하는 것인 치료 방법.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 화학요법제를 순차적으로 투여하는 것인 치료 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제는 mTOR 억제제인 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, mTOR 억제제는 라파마이신, 템시롤리무스, 리다포롤리무스 및 에버롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, mTOR 억제제는 에버롤리무스인 치료 방법.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제는 유사분열 억제제인 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 유사분열 억제제는 도세탁셀인 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은
    (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 이의 이수화물;
    (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노비페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트,
    (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및
    (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (1)로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물인 치료 방법.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 (1)로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드인 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물로서 형성되는 것인 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 것인 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중량비가 1:3 내지 1:1인 치료 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 치료 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타내는 것인 치료 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 것인 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 고체 분산물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 치료 방법.
  20. 삼중 음성 유방암의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고,
    R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고,
    R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고,
    R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬; 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜임) 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)이다.
  21. 삼중 음성 유방암의 치료에 사용하기 위한 제20항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물.
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