KR20170037670A - 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 림프종의 치료 방법 - Google Patents

티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 림프종의 치료 방법 Download PDF

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KR20170037670A
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Abstract

포유동물에서 림프종을 치료하는 방법으로서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물이 되는 화합물의 약학적으로 허용되는 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
Figure pct00049

상기 식에서,
R1은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시 또는 시아노로 임의 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6, 이때 R5는 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, m은 0∼4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것; 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8, 이때 R7은 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, n은 0∼2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9, 이때 a는 1∼4의 정수이고, R9는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 히드록시알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시; 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것, 또는 -(CH2)b-COOR10, 이때 b는 1∼4의 정수이고, R10은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것이다.

Description

티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 림프종의 치료 방법{METHODS OF TREATING LYMPHOMA USING THIENOTRIAZOLODIAZEPINE COMPOUNDS}
본 개시물은 향상된 용해율 및 생체이용효율을 갖고 고체 분산물의 형태로 제공될 수 있는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용하여 림프종을 치료하는 방법을 기술한다. 특히, 본 개시물은 향상된 용해율 및 생체이용효율을 갖고 고체 분산물의 형태로 제공될 수 있는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용하여 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법을 기술한다.
광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL)은 전체 경우의 30%-40%를 차지하는 가장 흔한 림프종이다. 치유율에 있어 중대한 개선에도 불구하고, 많은 수의 DLBCL 환자는 치료적 옵션이 부족하다. 히스톤 변형, DNA 메틸화 및 마이크로RNA(miRNA)를 비롯한 비-코딩 RNA의 발현 수준에 있어서의 일탈적 변화는 DLBCL 발병에 원인이 되고 잠재적인 치료 표적을 나타낸다. 화합물(1-1)은 유전자 전사에 기여하는 후성유전학적 판독기인 브로모도메인 및 말단외(BET) 단백질을 표적으로 한다. 이는 혈액 및 고형 종양 모델에서의 전임상적 활성 및 진행성 종양학 단계 I 연구에 있어서의 유망한 조기 결과를 보여준다. 하지만, 지금까지, miRNA 조절 하에서의 BET 브로모도메인 억제의 게놈-전체 효과와 관련한 데이타는 없다.
본원에서 하기 기술되는 화학식 1의 화합물은, BRD2, BRD3, 및 BRD4를 포함하는, BET(브로모도메인 및 말단외) 단백질로서 공지된 전사 조절자의 탠덤 브로모도메인(BRD)-함유 패밀리에 아세틸화된 히스톤 H4의 결합을 억제하는 것으로 확인되었다. 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0286127 A1을 참조하고, 이는 본원에 그 전문이 참고 인용된다. BET 단백질은 증식 및 분화의 주요 후성유전학적 조절자로서 나타나며 또한 본원에 그 전문이 참고 인용되는 문헌[Denis, G.V. "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation," Discov Med 2010; 10:489-499]에 의해 보고된 바와 같이 이상지질혈증 또는 지질생성의 부적절한 조절이 나타나기 쉬운 소인, 상승된 염증 프로필 및 심혈관 질환 및 제2형 당뇨에 대한 위험, 및 자기면역질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루프스에 대한 증가된 민감성과 연관된다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 다양한 암, 심혈관 질환, 제2형 당뇨, 및 자기면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루프스의 치료에 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 조성물을 사용한 림프종의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 조성물을 사용한 광범위 B형 대세포 림프종(예, 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 DLBCL 또는 종자(germinal) 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL)의 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물에서의 림프종의 치료 방법으로서, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술되는 임의의 조성물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물에서의 DLBCL(예, 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 DLBCL("ABC-DLBCL") 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL("GCB-DLBCL"))의 치료 방법으로서, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술되는 임의의 조성물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 림프종을 치료하는 데 사용되는 화학식 1, 특히 화학식 1A의 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)을 치료하는 데 사용되는 화학식 1, 특히 화학식 1A의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 림프종을 치료하는 데 사용되는, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술되는 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)을 치료하는 데 사용되는, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술되는 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 사용한 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)의 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수 또는 시아노를 갖는 알콕시로 임의 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6, 이때 R5는 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, m은 0∼4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것; 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8, 이때 R7은 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, n은 0∼2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9, 이때 a는 1∼4의 정수이고, R9는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 히드록시알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시; 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것, 또는 -(CH2)b-COOR10, 이때 b는 1∼4의 정수이고, R10은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것이다. 일부 구체예에서, DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택된다.
그러한 일부 구체예에서, DLBCL의 세포는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 노출시 miR-92a-1-5p, miR-21-3p 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 마이크로RNA의 감소된 수준을 제시한다.
그러한 일부 다른 구체예에서, DLBCL의 세포는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 노출시 마이크로RNA miR-96-5p의 증가된 수준을 제시한다.
일부 구체예에서, 화학식 1은 하기 화학식 1A, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물에서 선택된다:
Figure pct00002
상기 식에서, X는 할로겐이고, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이고, a는 1∼4의 정수이고, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 화학식 1의 R9에 정의된 치환기(들)를 경우에 따라 갖는 페닐, 또는 화학식 1의 R9에 정의된 치환기(들)를 경우에 따라 갖는 헤테로아릴이다.
그러한 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 고체 분산물로서 조제된다.
일 구체예에서, 화학식 1은 (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 이의 이수화물; (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노바이페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 1로 표시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물이다.
일 구체예에서, 화학식 1로 표시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 1, 더욱 구체적으로는 화학식 1A의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을, 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하는 림프종의 치료 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 치료제는 동시에 투여된다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 화학요법 약물은 순차적으로 투여된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 1, 더욱 구체적으로는 화학식 1A의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을, m-TOR 억제제 BTK 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 면역조절제, DNA 알킬화제(예, 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민), 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC 억제제 또는 HDI로도 공지됨), 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)(ATRA로도 공지됨), 독소루비신, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하는 DLBCL의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 방법은 mTOR 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, mTOR 억제제는 라파마이신, 템시로리무스, 리다포로리무스, 에베로리무스, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 mTOR 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 mTOR 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일부 구체예에서, 방법은 BTK 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, BTK 억제제는 이브루티닙, 또는 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 또는 복합체이다. 그러한 일 구체예에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 BTK 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 BTK 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일부 구체예에서, 방법은 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, DNA 메틸트랜스퍼라제는 아자시티딘, 데시타빈, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 데시타빈이다. 그러한 일 구체예에서, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 아자시티딘이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일부 구체예에서, 방법은 면역조절제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, 면역조절제는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 면역조절제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 면역조절제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일부 구체예에서, 방법은 DNA 알킬화제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, DNA 알킬화제는 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민으로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, 머스타드 질소는 벤다무스틴, 메트클로르에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파민드, 멜파란, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, DNA 알킬화제는 벤다무스틴이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 알킬화제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 알킬화제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일부 구체예에서, 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 보리노스타트, 엔티노스타트, 파노비노스타트, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 히스톤 데아세틸라제 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 히스톤 데아세틸라제 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일부 구체예에서, 방법은 올-트랜스 레티노산(ATRA로도 공지됨)을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 올-트랜스 레티노산은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 올-트랜스 레티노산의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물로서 형성된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 제시한다.
일 구체예에서, 고체 분산물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 제시한다.
본원에 기술된 화학식 1에 따른 화합물의 임의의 구체예는, 달리 제시되지 않는 한, 본원에 기술된 약학 조성물의 임의의 구체예에 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 더하여, 본 발명의 구체예로서 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 약학 조성물은, 달리 제시되지 않는 한, 특히 본원에서 구체예에 기술된 림프종(특히 DLBCL, 예컨대 ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
상기 요약과, 하기 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 조제물을 포함하는 약학 조성물 및 방법의 구체예의 상세한 설명은, 예시 구체예의 첨부 도면과 함께 읽었을 때 더욱 잘 이해될 것이다. 하지만, 본 발명은 제시된 정확한 배치 및 수단을 한정하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
도면에서,
도 1a는 25% 화합물(1-1) 및 유드라짓 L100-55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 비교 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1b는 50% 화합물(1-1) 및 유드라짓 L100-55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 비교 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1c는 25% 화합물(1-1) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1d는 50% 화합물(1-1) 및 PVP을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1e는 25% 화합물(1-1) 및 PVP-비닐 아세테이트(PVP-VA)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1f는 50% 화합물(1-1) 및 PVP-VA를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1g는 25% 화합물(1-1) 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1h는 50% 화합물(1-1) 및 HPMCAS-M을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1i는 25% 화합물(1-1) 및 하이프로멜로스 프탈레이트 (HPMCP-HP55)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 1j는 50% 화합물(1-1) 및 HPMCP-HP55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 용해 프로파일을 도시한다;
도 2a는 25% 화합물(1-1) 및 PVP의 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 생체내 스크리닝의 결과를 도시한다;
도 2b는 25% 화합물(1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 생체내 스크리닝의 결과를 도시한다;
도 2c는 50% 화합물(1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물을 포함하는 예시 조제물의 생체내 스크리닝의 결과를 도시한다;
도 3은 화합물(1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 4a는 대기 조건 하에서 평형된 25% 화합물(1-1) 및 PVP의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량계 기록을 도시한다;
도 4b는 대기 조건 하에서 평형된 25% 화합물(1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량계 기록을 도시한다;
도 4c는 대기 조건 하에서 평형된 50% 화합물(1-1) 및 HMPCAS-M의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량계 기록을 도시한다;
도 5는 25% 화합물(1-1) 및 PVP 또는 HMPCAS-M 및 50% 화합물(1-1) 및 HPMCAS-MG의 고체 분산물에 대한 유리 전이 온도(Tg) 대 상대 습도(RH)의 플롯을 도시한다;
도 6은 75% 상대 습도 하에서 평형된 25% 화합물(1-1) 및 PVP의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량계 기록을 도시한다;
도 7은 25% 화합물(1-1):PVP(백색 원), 25% 화합물(1-1):HPMCAS-MG(백색 삼각형), 및 50% 화합물(1-1):HPMCAS-MG(백색 역삼각형)로서 1 mg/kg 정맥내 투여 및 3 mg/kg 경구 투여 후 화합물(1-1)(흑색 직사각형)에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한다. 삽도는 반대수 규모 상에 플롯팅된 동일 데이타를 도시한다;
도 8은 25% 화합물(1-1):PVP(백색 원), 25% 화합물(1-1):HPMCAS-MG(백색 삼각형), 및 50% 화합물(1-1):HPMCAS-MG(백색 역삼각형)로서 3 mg/kg 경구 투여 후 화합물(1-1)에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한다. 삽도는 반대수 규모 상에 플롯팅된 동일 데이타를 도시한다;
도 9는 안정성 테스트 0시에 HPMCAS-MG 중 화합물(1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 10은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물(1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 11은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물(1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 12는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물(1-1)의 고체 분산물의 분말 X-선 회절 프로파일을 도시한다;
도 13a-13c는 화합물(1-1)이 각각 hsa-miR-96-5p, has-miR-21-3p 및 hsa-miR-92a-5p의 발현에 얼마나 영향을 미치는지 여부를 도시한다. 박스 플롯은 8h 후 DMSO 및 화합물(1-1)-처리된 Dohh2 중 miR-96-5p(도 13a), 4h 후 DMSO 및 처리된 Dohh2 중 miR-21-3p(도 13b), 및 8h 후 DMSO 및 처리된 SU-DHL2 중 miR-92a-5p(도 13c)의 발현을 도시한다;
도 14a-14c는 화합물(1-1)에 대해 더 낮은 민감성을 갖는 8개의 DLBCL 세포주와 비교하였을 때 화합물(1-1)에 대해 더 높은 민감성을 갖는 14개의 DLBCL 세포주에서 유효한 miR-96-5p 25개 표적의 농축을 도시하는 GSEA 플롯을 도시한다. "NES"는 정규화된 농축 스코어를 나타낸다.
본 청구 대상은 대표적인 구체예가 도시된 첨부 도면 및 실시예와 관련하여 이하에서 더욱 완전하게 설명된다. 하지만, 본 청구 대상은 상이한 형태로 구현될 수 있고 본원에 제시된 구체예로 한정되는 것으로 이해되서는 안된다. 오히려, 이러한 구체예는 당업자에게 기술되고 가능하도록 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구 대상이 속하는 업계의 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급되는 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고 인용된다.
I. 정의:
본원에 사용된 용어 "알킬 기"는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬 기"는 탄화수소 골격의 수소 또는 하나 이상의 탄소를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "알케닐 기"는, 단독으로 또는 치환기의 일부로 사용되는 것의 여부에 따라, 예컨대 "C1- 4알케닐(아릴)"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이중 결합은 모 알킬 분자의 각각의 2개의 인접 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도되고 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 원자는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배좌에서 이중 결합에 대하여 배향될 수 있다. 통상의 알케닐 라디칼은, 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함한다. 예로는 C2-8알케닐 또는 C2-4알케닐 기가 포함된다.
용어 "C(j-k)"(이때, j 및 k는 탄소 원자의 지정된 수를 지칭하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나 또는 j개 내지 k개의 탄소 원자를 함유하는 접두사가 포함되도록 알킬이 나타내지는 라디칼의 알킬 부분을 나타낸다. 예를 들면, C(1-4)는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 도는 I를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 업계에서 인지되는 것이고 본 발명의 조성물에 함유되는 것 등을 포함하는 화합물의, 비교적 비독성의, 무기 및 유기 산 부가 염, 또는 무기 또는 유기 염기 부가 염을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "고체 분산물"은 둘 이상의 상이한 성분, 일반적으로 친수성 담체 및 소수성 약물(활성 성분)로 이루어지는 고체 산물의 군을 나타낸다.
용어 "키랄"은 업계에서 인지되는 것이고 거울상 파트너의 비중첩성(non-superimposability)의 특성을 갖는 분자를 나타내고, 반면 용어 "아키랄"은 거울상 파트너 상에 중첩되는 분자를 나타낸다. "프로키랄 분자"는 특정 과정에서 키랄 분자로 전환되는 잠재성을 갖는 분자이다.
부호 "
Figure pct00003
"는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 의미하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체", 및 거울상 이성질체를 묘사하는 구조 화학식은, 광학 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체가 거울상 이성질체 과잉률, 예컨대 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 거울상 이성질체 과잉률로 존재하는 거울상 이성질체와 이의 광학 이성질체의 혼합물을 포함하지 않는 "순수" 거울상 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 본 발명은 이러한 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포괄한다. 개시된 화합물의 형태 이성질체 및 회전이성질체가 또한 고려된다.
본원에 사용된 용어 "입체선택적 합성"은 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 것의 전환 동안 입체이성질체의 같지 않은 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소적 반응을 의미하고, 이는 업계에 잘 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상선택적(enantioselective) 및 부분입체선택적(diasteroselective) 전환을 모두 포괄한다. 예를 들면, 문헌[Carreira, E. M. and Kvaerno, L., Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009] 참조한다.
용어 "분무 건조"는, 공급물 현탁액 또는 용액의 소형 액적으로의 미립화 및 강력한 증발 추진력(예, 고온 건조 가스 또는 부분 진공 또는 이의 조합)이 있는 프로세서 챔버에서 혼합물로부터 용매의 신속 제거를 포함하는 공정을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은, 티에노트리아졸로디아제핀 또는 다른 약학적 활성 제제의 임의의 양을 수용하지 않은 상응한 환자와 비교하였을 때, 질병, 질환, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 질환의 발달률의 감소를 유도하는 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 또는 임의의 다른 약학적 활성 제제의 임의의 양을 나타낸다.
용어 "약"은 +/- 10%를 의미한다. 일 구체예에서, 이는 +/- 5%를 의미한다.
하기 출원 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다", 또는 변체, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함하는"은, 언급된 정수 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 단계, 정수들 또는 단계들의 군의 배제가 아닌 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 더하여, 용어 "포함하다"는 "이루어지는"을 암시하는 것으로 이해되어야 한다.
하기 본원에 기술되는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 약학적으로 허용되는 중합체와 고체 분산물로서 조제되어, 위장관으로부터의 순환으로 약학 성분의 높은 흡수율을 제공하는 경구 조제물을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(소위, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 HPMCAS)이다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.
일부 구체예에서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)는, 9% 아세틸/11% 숙시노일을 갖는 M 등급(예, 5 μm의 평균 입도(즉, HPMCAS-MF, 미세 분말 등급)를 갖거나 또는 1 mm의 평균 입도(즉, HPMCAS-MG, 과립 등급)를 갖는 HPMCAS), 12% 아세틸/6% 숙시노일을 갖는 H 등급(예, 5 μm의 평균 입도(즉, HPMCAS-HF, 미세 분말 등급)를 갖거나 또는 1 mm의 평균 입도(즉, HPMCAS-HG, 과립 등급)를 갖는 HPMCAS), and 8% 아세틸/15% 숙시노일을 갖는 L 등급(예, 5 μm의 평균 입도(즉, HPMCAS-LF, 미세 분말 등급)를 갖거나 또는 1 mm의 평균 입도(즉, HPMCAS-LG, 과립 등급)를 갖는 HPMCAS)를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 폴리비닐 피롤리돈은 분자량이 약 2,500(KOLLIDON?12 PF, 중량 평균 분자량 2,000∼3,000), 약 9,000(KOLLIDON? 17 PF, 중량 평균 분자량 7,000∼11,000), 약 25,000(KOLLIDON? 25, 중량 평균 분자량 28,000∼34,000), 약 50,000(KOLLIDON? 30, 중량 평균 분자량 44,000∼54,000), 또는 약 1,250,000(KOLLIDON? 90 또는 KOLLIDON? 90F, 중량 평균 분자량 1,000,000∼1,500,000)일 수있다.
II. 치료 방법:
일부 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 조성물을 사용한 림프종의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 조성물을 사용한 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL)(예, 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 DLBCL("ABC-DLBCL"), 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB)의 DLBCL("GCB-DLBCL") 서브유형)의 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물에서 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술되는 임의의 조성물에 따른 약학 조제물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 포유동물에서 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의의 조성물에 따른 약학 조제물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 림프종 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 특히 화학식 1A를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)의 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 특히 화학식 1A를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 림프종 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술되는 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 임의의 조성물에 따른 고체 분산물을 제공한다.
일부 구체예에서, DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)을 비롯한 림프종의 치료 방법은 하기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 이의 임의의 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물, 및 다형체를 사용한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시 또는 시아노로 임의 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6, 이때 R5는 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, m은 0∼4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것; 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8, 이때 R7은 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, n은 0∼2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9, 이때 a는 1∼4의 정수이고, R9는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것; 1∼4개의 탄소수를 갖는 히드록시알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시; 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 -(CH2)b-COOR10, 이때 b는 1∼4의 정수이고, R10은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것이다. 일부 구체예에서, DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택된다
일부 구체예에서, 화학식 1은 화학식 1A, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물에서 선택된다:
Figure pct00005
상기 식에서, X는 할로겐이고, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이고, a는 1∼4의 정수이고, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 화학식 1에서 R9에 정의된 치환기(들)를 임의로 갖는 페닐, 또는 화학식 1에서 R9에 정의된 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이다.
그러한 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 고체 분산물로서 조제된다.
일부 구체예에서, 림프종은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종이다. 일부 구체예에서, 림프종은 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종, 비장 변연부 림프종, 및 전림프구성 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, DLBCL은 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 DLBCL("ABC-DLBCL"), 또는 종자 중심 B 세포 유사 광범위 B형 대세포 림프종(GCB)의 DLBCL("GCB-DLBCL")이다.
본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 림프종 세포에서 히스톤의 상향조절(과발현)을 유발한다. 본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL) 세포에서 히스톤의 상향조절(과발현)을 유발한다.
본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 림프종 세포에서 MYC 표적 유전자 중 하나 이상을 활성화시킨다. 본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL) 세포에서 MYC 표적 유전자 중 하나 이상을 활성화시킨다.
본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 림프종 세포에서 MYC 유전자를 하향조절한다. 본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL) 세포에서 MYC 유전자를 하향조절한다.
본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 림프종 세포에서 NFKB, TLR 및 JAK/STAT 경로 중 하나 이상의 구성원을 하향조절한다. 본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL) 세포에서 NFKB, TLR 및 JAK/STAT 경로 중 하나 이상의 구성원을 하향조절한다. 구체예에서, NFKB, TLR, 및 JAK/STAT 경로의 구성원은 MYD88, IRAK1, TLR6, IL6, STAT3, 및 TNFRSF17로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 림프종 세포에서 하나 이상의 NFKB 표적 유전자를 하향조절한다. 본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL) 세포에서 하나 이상의 NFKB 표적 유전자를 하향조절한다.
본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은, 림프종 세포에서, iRF4, TNFAIP3 및 BIRC3로 이루어진 군에서 선택된 NFKB 표적 유전자 중 하나 이상을 하향조절한다. 본 발명의 치료 방법의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것은, DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL) 세포에서, iRF4, TNFAIP3 및 BIRC3으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 NFKB 표적 유전자를 하향조절한다.
본 개시내용은 또한 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법으로서, 환자로부터 암 세포를 수득하는 단계; 암 세포에 대해 유전자 발현 프로파일을 확인하는 단계; 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 환자에게 투여하는 단계로서, 이때 환자의 암 세포의 유전자 발현 프로파일은 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 대한 민감성과 관련된 하나 이상의 유전자에 대해 양성인 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화학식 1의 구체예는 화학식 1A일 수 있다. 림프종은 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)일 수 있다. 하나 이상의 유전자는 NFKB, TLR 및 JAK/STAT 경로의 구성원으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. NFKB, TLR, 및 JAK/STAT 경로의 구성원은 MYD88, IRAK1, TLR6, IL6, STAT3, 및 TNFRSF17로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 포유동물 피험체에서 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (i) miR-92a-1-5p, miR-21-3p, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 oncomir(또한, oncomiR)의 발현을 감소(하향조절)하는 양으로 포유동물 피험체에게 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL을 치료하는 방법의 일부 구체예에서, 투여된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 종양 억제자 miR-96-5p의 발현을 추가로 증가(하향조절)시킨다.
일부 구체예에서, 본 발명은 포유동물 피험체에서 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (i) 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 종양 억제자 miR-96-5p의 발현을 증가(상향조절)하는 양으로 포유동물 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL을 치료하는 방법의 일부 구체예에서, 투여된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 miR-92a-1-5p, miR-21-3p, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 oncomir(또한, oncomiR)의 발현을 추가로 감소(하향조절)된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 포유동물 피험체에서 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 DLBCL의 세포는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 노출시 miR-92a-1-5p, miR-21-3p 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 마이크로RNA의 감소된 수준을 제시한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 포유동물 피험체에서 활성화된 B 세포(ABC) 서브유형의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 또는 종자 중심 B 세포 유사(GCB) 서브유형의 DLBCL을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 DLBCL의 세포는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 노출시 마이크로RNA miR-96-5p의 증가된 수준을 제시한다.
본원에 사용되는 포유동물 피험체는 임의의 포유동물일 수 있다. 일 구체예에서, 포유동물 피험체는, 비제한적으로, 인간; 인간외 영장류; 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 또는 기니아피그; 애완 동물, 예컨대 고양이 또는 개; 말, 소, 돼지, 양, 염소, 또는 토끼를 포함한다. 일 구체예에서, 포유동물 피험체는, 비제한적으로, 조류, 예컨대 오리, 거위, 닭, 또는 칠면조를 포함한다. 일 구체예에서, 포유동물 피험체는 인간이다. 일 구체예에서, 포유동물 피험체는 수컷 또는 암컷일 수 있고 임의의 연령일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 또다른 치료제와 함께 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 림프종의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 다른 치료제는 m-TOR 억제제 BTK 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 면역조절제, DNA 알킬화제(예, 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민), 히스톤 데아세틸라제 억제제(또한 HDAC 억제제 또는 HDI로도 공지됨), 올-트랜스 레티노산(또한, ATRA로도 공지됨), 독소루비신, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된 약물이다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 또다른 치료제와 함께 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 다른 치료제는 m-TOR 억제제, BTK 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 면역조절제, DNA 알킬화제(예, 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민), 히스톤 데아세틸라제 억제제(또한, HDAC 억제제 또는 HDI로도 공지됨), 올-트랜스 레티노산(또한, ATRA로도 공지됨), 독소루비신, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된 약물이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 또다른 치료제와 함께 화학식 1A의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 림프종의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 다른 치료제는 m-TOR 억제제, BTK 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 면역조절제, DNA 알킬화제(예, 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민), 히스톤 데아세틸라제 억제제(또한, HDAC 억제제 또는 HDI로도 공지됨), 올-트랜스 레티노산(또한, ATRA로도 공지됨), 독소루비신, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된 약물이다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 또다른 치료제와 함께 화학식 1A의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 DLBCL(예, ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL)의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 다른 치료제는 m-TOR 억제제 BTK 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 면역조절제, DNA 알킬화제(예, 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민), 히스톤 데아세틸라제 억제제(또한, HDAC 억제제 또는 HDI로도 공지됨), 올-트랜스 레티노산(또한, ATRA로도 공지됨), 독소루비신, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된 약물이다.
또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 에베로리무스, 이브루티닙, 데시타빈, 레날리도마이드, 올-트랜스 레티노산, 로미뎁신, 벤다무스틴, 및 독소루비신으로 이루어진 군에서 선택된다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 에베로리무스이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 이브루티닙이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 데시타빈이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 레날리도마이드이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 올-트랜스 레티노산이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 로미뎁신이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 벤다무스틴이다. 또다른 구체예에서, 화합물(1-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또다른 치료제와 투여되고, 여기서 다른 치료제는 독소루비신이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 mTOR 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, mTOR 억제제는 라파마이신, 템시로리무스, 리다포로리무스, 에베로리무스, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 mTOR 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 mTOR 억제제 전에 투여되고, 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 mTOR 억제제 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 mTOR 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
본 발명의 방법에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀과 병용하기 위한 라파마이신 (mTOR) 억제제의 예시 포유동물 표적은, 비제한적으로, 하기 표 A에 나열된 mTOR 억제제를 포함한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
일부 구체예에서, 상기 방법은 BTK 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, BTK 억제제는 이브루투티닙, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 BTK 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 BTK 억제제 전에 투여되고, 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 BTK 억제제 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 BTK 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
본 발명의 방법에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 병용하기 위한 예시 BTK 억제제 약물은 하기 표 B에 나열된 BTK 억제제를 포함한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
일부 구체예에서, 상기 방법은 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 그러한 일 구체예에서, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 아자시티딘, 데시타빈, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 데시타빈이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 메틸트랜스퍼라제는 억제제 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 전에 투여되고, 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
본 발명의 방법에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 병용하기 위한 예시 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 하기 표 C에 나열된 화합물을 포함한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
일부 구체예에서, 상기 방법은 면역조절제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 면역조절제(또한, 본원에서 "면역조절제"로도 지칭됨)는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그러한 일 구체예에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 면역조절제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 면역조절제 전에 투여되고 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 면역조절제 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 면역조절제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
본 발명의 방법에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 병용하기에 적당한 면역조절제는 하기 표 D에 나열된 면역조절제를 포함한다.
Figure pct00020
일부 구체예에서, DNA 알킬화제는 머스타드 질소, 니트로스우레아, 알킬설포네이트, 트리아진, 및 에틸렌이민으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그러한 일 구체예에서, 머스타드 질소는 벤다무스틴, 메트클로르에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, 머스타드 질소는 벤다무스틴, 메트클로르에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 그러한 일 구체예에서, DNA 알킬화제는 벤다무스틴이다. 일부 구체예에서, 니트로스우레아는 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 알킬 설포네이트는 부설판 또는 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 또는 복합체이다. 일부 구체예에서, 트리아진은 다카르바진, 테모졸로마이드, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 에틸렌이민은 티오테파, 알트레타민, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택된다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 알킬화제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 DNA 알킬화제 전에 투여되고, 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 DNA 알킬화제 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 DNA 알킬화제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
본 발명의 방법에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 병용하기에 적당한 DNA 알킬화제는 하기 표 E에 나열된 면역조절제를 포함한다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
일부 구체예에서, 상기 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제(또한, 본원에서 "HDAC 억제제" 또는 "HDI"로도 지칭됨)는 로미뎁신, 보리노스타트, 엔티노스타트, 파노비노스타트, 및 이의 에스테르, 유도체, 프로드러그, 염, 및 복합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그러한 일 구체예에서, HDAC 억제제는 로미뎁신이다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 HDAC 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 HDAC 억제제 전에 투여되고 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 HDAC 억제제 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 HDAC 억제제의 조합은 시너지 효과를 일으킨다.
본 발명의 방법에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 병용하기에 적당한 HDAC 억제제는 하기 표 F에 나열된 면역조절 HDAC 억제제를 포함한다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
일부 구체예에서, 상기 방법은 올-트랜스 레티노산(또한, ATRA 또는 테르티노인로도 지칭됨)을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 올-트랜스 레티노산은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 올-트랜스 레티노산 전에 투여되고 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 올-트랜스 레티노산 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 올-트랜스 레티노산의 조합은 시너지 효과를 일으킨다. 올-트랜스 레티노산의 대체 명칭 및 화학 구조가 하기 표 G에 제공된다.
Figure pct00030
일부 구체예에서, 상기 방법은 독소루비신을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 독소루비신은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 독소루비신 전에 투여되고 한편 다른 구체예에서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 독소루비신 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 독소루비신의 조합은 시너지 효과를 일으킨다. 독소루비신의 대체 명칭 및 화학 구조가 하기 표 H에 제공된다.
Figure pct00031
일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물로서 형성된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함한다.
본 발명에서, "치료" 또는 "치료하다"는 림프종(DLBCL, 예컨대 ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL 포함) 또는 증상을 완화하거나, 림프종(DLBCL, 예컨대 ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL 포함) 또는 증상의 발생을 예방하거나, 또는 림프종(DLBCL, 예컨대 ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL 포함)의 발생 전에 상태를 회복시키는 것을 목적으로 하는, 림프종(DLBCL, 예컨대 ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL 포함)을 갖거나 또는 림프종(DLBCL, 예컨대 ABC-DLBCL 또는 GBC-DLBCL 포함)이 발달할 위험이 있는 것으로 의사에게 진단받은 사람(환자)에게 본 발명의 활성 성분의 투여를 실행하거나 투여의 실행을 나타낸다.
III. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물:
일 구체예에서, 본 발명의 제조에 사용된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 하기 화학식 1 및 이의 임의의 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 대사산물, 및 다형체로 표시된다:
Figure pct00032
상기 식에서,
R1은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시 또는 시아노로 임의 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6, 이때 R5는 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, m은 0∼4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것; 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8, 이때 R7은 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, n은 0∼2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것이고,
R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9, 이때 a는 1∼4의 정수이고, R9는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 히드록시알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시; 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것, 또는 -(CH2)b-COOR10, 이때 b는 1∼4의 정수이고, R10은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것이다.
일 구체예에서, 적당한 알킬 기는 1개의 탄소 원자 내지 최대 4개의 탄소 원자를 포함한 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 일 구체예에서, 적당한 알킬 기는 1개의 탄소 원자 내지 최대 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 일 구체예에서, 적당한 알킬 기는 1개의 탄소 원자 내지 최대 2개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 일 구체예에서, 예시 알킬 라디칼은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 포함한다. 일 구체예에서, 예시 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 및 2-메틸-2-프로필을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 및 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 동위원소 표지된 형태를 제공한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 무기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 약학적으로 허용되는 무기산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염을 포함한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 약학적으로 허용되는 유기산 부가 염은 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄포르황산, 이소티오산, 점액산, 겐티신산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴설폰산, 예컨대 벤젠설폰산 및 4-메틸 벤젠설폰산의 염을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 형태를 제공하고, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 치환되지만, 원자량 또는 질량수는 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이하다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 포함시키기에 적당한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 플루오르, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 및 황, 예컨대 35S를 포함한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 동위원소 표지된 형태는 일반적으로 당업자에게 공지된 기존 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 동위원소 표지된 형태, 예컨대 방사성 동위원소를 혼입시킨 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C)는 혼입의 용이의 관점에서 그러한 목적에 특히 유용하고 검출 수단을 준비한다. 중(heavier) 동위원소, 예컨대 이중수소(2H)에 의한 치환은 더 높은 대사 안정성으로부터 유도되는 일정한 치료적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 이러한 이유로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O, 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 약학적으로 허용되는 용매를 갖는 용매화물 형태 및 비용매화물 형태로 존재할 수 있다. 당업자라면 용매화물은 용질(이 경우, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체임을 이해할 것이다. 이러한 용매는 용질(티에노트리아졸로디아제핀 화합물)의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 것이 바람직하다. 용매화물 형성에 적당한 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 메탄올, 디메틸 설폭시드, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 적당하게 사용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적당하게 사용되는 용매는 물이다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물은 에탄올 용매화물, 이소프로판올 용매화물, 디옥솔란 용매화물, 테트라히드로푸란 용매화물, 디메틸 설폭시드 용매화물, tert-부탄올 용매화물, 2-부탄올 용매화물, 디옥솔란 용매화물, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온("DMPU") 용매화물, 1,3-디메틸이미다졸리딘온("DMI") 용매화물, 및 1,3-디메틸이미다졸리딘온("DMP") 용매화물, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 이에 따라, 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체는 Cahn-Ingold-Prelog 규정에 따라 지정될 수 있고, 이는 각 입체중심(또한 때때로 키랄 중심으로도 지칭됨)에 대한 "R" 또는 "S" 기술어 및 각 탄소-탄소 이중 결합(기하 이성질체로 지정됨)에 대한 E 또는 Z 기술어를 지정하여 전체 분자의 배치가 계통명에서 기술어를 포함하는 것에 의해 독특하게 구체화될 수 있도록 한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 키랄 분자의 동량의 좌측 및 우측 거울상 이성질체를 포함하는 라세미 혼합물, 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 이러한 라세미 혼합물은 접두어 (±)- 또는 dl-에 의해 표시될 수 있고, 이는 dextro 및 levo 이성질체의 동일한 (1:1) 혼합물을 가리킨다. 또한, 접두어 rac- (또는 racem-) 또는 기호 RS 및 SR은 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용될 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기의 배치 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 주변의 치환기의 배치로부터 유도되는 기하 이성질체는 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 기호
Figure pct00033
는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타내는 데 사용될 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열로 있는 것으로 지정되고 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 나타낼 수 있고, 여기서 "시스"는 이중 결합과 동일한 측 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대측 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주변의 치환기의 배치는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정될 수 있다. 용어 "시스"는 고리의 수평면과 동일한 측 상의 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리의 수평면과 반대 측 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 수평면과 동일한 측과 반대 측 상에 배치되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스" 또는 "Z/E"로 지정된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 단일 또는 다중 결정질 형태 또는 다형체로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 비정질 형태를 포함한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 단일 다형체를 포함한다. 또다른 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 이의 다형체 혼합물을 포함한다. 또다른 구체예에서, 화합물은 결정질 형태로 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 단일 거울상 이성질체로서 또는 거울상 이성질체 농후 형태로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 80% 초과의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 90% 초과의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 98% 초과의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 99% 초과의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 및 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 이루어진 군에서 선택된 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다.
거울상 이성질체 쌍의 경우, 거울상 이성질체 E2에 대한 거울상 이성질체 E1의 거울상 이성질체 과잉률(ee)은 하기 계산식 (1)을 사용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00034
E1 및 E2의 상대량은 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 핵 자기 공명(NMR) 또는 임의의 다른 적당한 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 거울상 이성질체 화합물의 순도는 부산물 및/또는 미반응된 반응물 또는 시약을 현저하게 포함할 수 있는 다른 물질의 양에 비례하는 거울상 이성질체 E1 및 E2의 양을 지칭할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은, 비제한적으로, 하기 표 I에 나열된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1) 내지 (1-18)을 포함한다.
하기 표 I의 화합물(1-1)은 본원에서 OTX-015, OTX015, 또는 Y803으로서 지칭될 수 있다.
표 I: 본원에 기술된 조제물에 사용될 수 있는 예시 화합물:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
일부 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 이의 이수화물, (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노바이페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물을 포함한다.
IV. 조제물 :
화학식 1의 화합물은, 환자들 간(inter-patient) 그리고 환자 내(intra-patient) 용량 반응의 약물 생체이용효율 및 변동성의 특정한 문제를 포함한, 특히 갈레닉(galenic) 조성물의 일반적인 투여 및 제조와 관련된 상당히 구체적인 난점을 제시하고, 이는 사실상 화합물의 수불용성 특성에 대한 비통상적 제형의 개발을 필요로 한다.
앞서, 화학식 1의 화합물은, 담체 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체(유드라짓 RS, Rohm에 의해 제조됨)와 고체 분산물로서 조제되어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병(US 특허 출원 20090012064 A1, 2009년 1월 8일 공개됨)의 치료를 위한, 하부 창자에서 약학 성분을 우선적으로 방출하는 경구 조제물을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 동물 실험을 비롯한 다양한 실험을 통해, 염증성 장 질환에 있어서 병변에의 약물 방출 및 염증 병변 상에서의 이의 직접적인 작용은 위장관으로부터의 순환으로의 약물 흡수보다 더욱 중요하였음이 밝혀졌다.
예상 외로, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체 이성질체, 및 동위원소 표지된 형태는, 약학적으로 허용되는 중합체와 고체 분산물로서 조제되어 염증성 장 질환 이외의 질환들의 치료를 위해 위장관으로부터의 순환으로 약학 성분의 높은 흡수를 제공하는 경구 조제물을 제공할 수 있음이 밝혀졌다. 개 및 인간에서의 연구를 통해 염증성 장 질환의 치료를 위해 앞서 개발된 유드라짓 고체 분산물 조제물과 비교하였을 때 상기 고체 분산물의 높은 경구 생체이용효율이 확인되었다.
고체 분산물은 수난용성 약물의 경구 생체이용효율을 향상시키는 전략이 있다.
본원에 사용된 용어 "고체 분산물"은 둘 이상의 상이한 성분들, 통상 친수성 담체 및 소수성 약물, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함한 고체 산물의 군을 지칭한다. 분산물 내 약물의 분자 배치를 기초로 하여, 6개의 상이한 유형의 고체 분산물로 구별될 수 있다. 통상, 고체 분산물은 단순한 공융 혼합물(eutectic mixture), 고용체, 유리 용액 및 현탁액, 및 결정질 담체 내 비정질 침전물로서 분류된다. 더하여, 특정 조합을 접하게 될 수 있는데, 예를 들어, 동일 샘플에서 일부 분자가 클러스터로 존재할 수 있으면서 동시에 일부는 분자로 분산되게 된다.
일 구체예에서, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 입자(클러스터)로, 분자적으로 분산될 수 있다. 또다른 구체예에서, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 결정질 입자로서 분산될 수 있다. 일 구체예에서, 담체는 결정질일 수 있다. 또다른 구체예에서, 담체는 비정질일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(소위, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 HPMCAS)이다. 일 구체예에서, 분산물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균질하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 중합체 중 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태의 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(소위, 포비돈 또는 PVP)이다. 일 구체예에서, 분산물은 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 PVP 중량비가 1:3 내지 1:1이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균질하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 약 185℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균질하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균질하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 약 185℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 결정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 결정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다.
일부 구체예에서, 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물은 분무 건조에 의해 제조된다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화합물 (1) 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화합물 (1) 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 결정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 결정질 형태의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1의 범위이다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 2-[(6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노l[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물, 화합물(1-1) 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00039
일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일 구체예에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비로 화합물(1-1) 및 HPMCAS를 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
또다른 구체예에서, 약학 조성물은 화합물(1-1) 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP이다. 일 구체예에서, 분산물은 중량비 1:3 내지 1:1의 화합물(1-1) 및 PVP를 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일 구체예에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물(1-1) 및 HPMCAS를 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP이다. 일 구체예에서, 분산물은 중량비 1:3 대 1:1에서 화합물(1-1) 및 PVP를 갖는다. 일 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 또다른 구체예에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전반에 균일하게 분산된다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에서 단일 굴절이 제시된다. 일부 구체예에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 일어난다. 그러한 다른 구체예에서, 단일 Tg는 약 189℃에서 일어난다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물은 적어도 1개월 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출되었다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 제시한다. 본 출원의 경우, "실질적으로 포함하지 않는"은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)과 관련된 약 21° 2-세타에서, 비정질 할로 위에, 회절선의 부재를 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일 구체예에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비에서 화합물(1-1) 및 HPMCAS를 갖는다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP이다. 일 구체예에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비에서 화합물(1-1) 및 PVP를 갖는다. 일 구체예에서, 고체 분산물은 분무 건조된다.
본원에 기술된 본 발명의 고체 분산물은 경구 투여되는 경우 특히 유리한 특성을 제시한다. 고체 분산물의 유리한 특성의 예는, 비제한적으로, 동물 또는 인간의 표준 생체이용효율 시험에서 투여되는 경우 일관되고 높은 수준의 생체이용효율을 포함한다. 본 발명의 고체 분산물은 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 중합체 및 첨가제를 포함하는 고체 분산물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 약물이 물과 대부분의 수성 매질에서 경미한 용해율을 갖기 때문에 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 첨가제를 단지 혼화시키는 것으로 수득할 수 없는, 혈류 내로의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 흡수율을 실현할 수 있다. 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 생체이용효율은 다양한 시험관내 및/또는 생체내 연구를 이용하여 측정될 수 있다. 생체내 연구는, 예를 들어 래트, 개 또는 인간을 이용하여 수행될 수 있다.
생체이용효율은, 가로축(X-축)과 함께 시간에 대한 세로축(Y-축)과 함께, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅함으로써 수득한 곡선하 면적(AUC) 값에 의해 측정될 수 있다. 고체 분산물로부터의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 AUC 값은, 중합체가 없는 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 당량 농도의 AUC 값과 비교된다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은, 개에게 경구 투여되는 경우, 적어도 0.4배, 0.5배, 0.6배, 0.8배, 1.0배, 개에게 정맥내 투여된 대조군 조성물에 의해 제공되는 상응한 AUC 값에서 선택되는 곡선하 면적(AUC) 값을 제공하고, 여기서 대조군 조성물이 동량의 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함한다.
생체이용효율은 위 환경 및 장 환경의 pH 값을 가장하는 시험관내 테스트에 의해 측정될 수 있다. 상기 측정은 1.0 내지 2.0의 pH를 갖는 수성 시험관내 테스트 매질에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 고체 분산물을 현탁시킴으로써 이루어질 수 있고, pH는 이후 대조군 시험관내 테스트 매질에서 5.0 내지 7.0의 pH로 조정된다. 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 농도는 pH 조정 후 첫 2시간 동안 임의의 시간에 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 분산물은, 중합체가 없는, 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 농도와 비교하였을 때, 적어도 5배 이상, 적어도 6배 이상, 적어도 7배 이상, 적어도 8배 이상, 적어도 9배 이상 또는 적어도 10배 이상에서 선택되는, 5.0 내지 7.0의 pH에서 수중 시험관내 테스트 매질에서 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 농도를 제공한다.
다른 구체예에서, 1.0 내지 2.0의 pH를 갖는 수성 시험관내 테스트 매질에 위치한 고체 분산물로부터의 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 농도는, 중합체가 없는 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도보다 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상; 80% 이상 더 높다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물 중 중합체는 HPMCAS이다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물 중 중합체는 PVP이다.
다른 구체예에서, 고체 분산물로부터의 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 농도는, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 하이프로멜로스 프탈레이트 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물로부터의 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도와 비교하였을 때 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상; 80% 이상 더 높고, 여기서 각 고체 분산물은 1.0 내지 2.0의 pH를 갖는 수성 시험관내 테스트 매질에 위치하였다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물 중 중합체는 HPMCAS이다. 그러한 일부 구체예에서, 고체 분산물 중 중합체는 PVP이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 고체 분산물은 시간의 흐름에 따라 습도 및 온도에 노출하였을 때 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 재결정화에 대한 안정도를 제시한다. 일 구체예에서, 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질을 유지하는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물(1-1)의 농도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 및 99% 이상에서 선택된다.
V. 제형:
본 발명의 고체 분산물로 사용될 수 있는 적당한 제형은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 미니-정제, 비드, 비들렛(beadlet), 펠렛, 세립(granule), 과립(granulate), 및 분말을 포함한다. 적당한 제형은 예를 들어 장용 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다. 적당한 코팅은 비제한적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴산 공중합체, 또는 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 특정 조합을 접하게 될 수 있는데, 예를 들어, 동일 샘플에서 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀의 일부 분자가 클러스터로 존재할 수 있으면서 동시에 일부는 담체로 분산되게 된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 정제, 당의정, 또는 캡슐로서 조제될 수 있다. 일부 일 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 미니-정제 또는 입에 부어넣는 세립, 또는 구성용 경구 분말로서 조제될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 즉석 현탁물 조제물을 형성하기 위해 다른 부형제(예, 재결정화/침전 억제 중합체, 풍미 차폐 성분 등)와 조합하여 적당한 희석제에 분산된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 소아과 치료용으로 조제될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용으로 조제된다. 일 구체예에서, 약학 조성물은, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태; 및 중합체 담체를 포함하는 본원에 기술된 다양한 구체예에 따른 고체 분산물을 포함한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 첨가제, 예컨대 붕해제, 윤활제, 활택제, 결합제, 및 충전제를 추가로 포함한다.
약학 조성물과 사용하기에 적당한 약학적으로 허용되는 윤활제 및 약학적으로 허용되는 활택제의 예는, 비제한적으로, 콜로이드성 실리카, 삼실리케이트산마그네슘, 전분, 탈크, 3염기성 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
약학 조성물과 사용하기에 적당한 약학적으로 허용되는 결합제의 예는, 비제한적으로, 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스(예, AVICEL PH(FMC)), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 히드록실프로필메틸셀룰로스(HPMC, 예, METHOCEL(Dow Chemical)); 수크로스, 덱스트로스, 콘 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함한다.
약학 조성물과 사용하기에 적당한 약학적으로 허용되는 충전제 및 약학적으로 허용되는 희석제의 예는, 비제한적으로, 당과점 당, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 분말화 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스, 및 탈크를 포함한다.
일부 구체예에서, 부형제는 약학 조성물에서 하나 이상의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들면, 충전제 또는 결합제는 또한 붕해제, 활택제, 부착 방지제, 윤활제, 감미제 등일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 첨가제 또는 성분들, 예컨대 산화방지제(예, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록실아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 및 푸마르산), 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제(예, 말론산), 및/또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적당한 고체 제형으로 조제될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 투여를 위한 단위 제형, 예컨대 캡슐, 또는 정제, 또는 다중 입자 시스템, 예컨대 세립 또는 과립 또는 분말로서 배합된다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 본원에 기술된 고체 분산물의 다양한 구체예에 따른, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS); 45∼50 중량%의 락토스 일수화물; 35∼40 중량%의 미세결정질 셀룰로스; 4∼6 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; 0.8∼1.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 0.8∼1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘의 고체 분산물을 포함하고, 여기서 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 중 비정질이고 1:3 내지 1:1의 중량비로 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 갖는다.
VI. 용량:
일 구체예에서, 본 발명은 임의의 적당한 고체 제형으로 조제될 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 본원에 기술된 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상을 약 10 mg 내지 약 100 mg 범위의 투여량으로 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 본원에 기술된 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상을 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 및 약 10 mg 내지 약 20 mg으로 이루어진 군에서 선택된 투여량으로 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 본원에 기술된 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상을 약 10 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg으로 이루어진 군에서 선택된 투여량으로 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은, 본원에 기술된 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상을, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 및 약 150 mg으로 이루어진 군에서 선택된 투여량으로, 그리고 1주 1회, 6일마다 1일 1회, 5일마다 1일 1회, 4일마다 1일 1회, 3일마다 1일 1회, 2일마다 1일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 및 1일 5회로 이루어진 군에서 선택된 투여 형태로, 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 구체예에서, 임의의 전술한 투여량 또는 투여 형태는 주기적으로 감소되거나 또는 주기적으로 증가된다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은, 화합물 (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11), (1-12), (1-13), (1-14), (1-15), (1-16), (1-17), 및 (1-18)로 이루어진 군에서 선택된 티에노트리아졸로디아제핀을, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 및 약 150 mg으로 이루어진 군에서 선택된 투여량으로, 그리고 1주 1회, 6일마다 1일 1회, 5일마다 1일 1회, 4일마다 1일 1회, 3일마다 1일 1회, 2일마다 1일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 및 1일 5회로 이루어진 군에서 선택된 투여 형태로, 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 구체예에서, 임의의 전술된 투여량 또는 투여 형태는 주기적으로 감소되거나 또는 주기적으로 증가된다.
이러한 단위 제형은 요법의 특정 목적, 요법의 기간 등에 따라 1일 1∼5회 투여에 적당하다. 일 구체예에서, 투여 형태는 적어도 2일 연속일 동안 적어도 1일 1회 이를 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 격일로 적어도 1일 1회 이를 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 적어도 매주 이를 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있고 균등 및/또는 비균등 용량으로 나뉠 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 3일마다 및/또는 주당 6회를 고려하여 매주 이를 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 및/또는 매주 분할 용량으로 이를 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 형태는 1개월 당 2 또는 그 이상의 균등하거나 비균등하게 분할된 용량을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여될 수 있다.
예를 들어 캡슐, 정제, 미니-정제, 비드, 비들렛, 펠렛, 세립, 과립, 또는 분말로 사용된 제형은, 장용 코팅을 이용하여 코팅될 수 있다. 적당한 코팅은, 비제한적으로, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴산 공중합체, 또는 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함할 수 있다.
VII. 방법:
본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 자유 염기 또는 산 부가 염으로서 존재할 수 있다. 이는 본원에 또는 본 출원에 그 전문이 참고 인용된 US 특허 출원 공개 번호 2010/0286127에 기술된 절차에 따라 수득될 수 있다. 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 개별 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성으로 제조하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 분할 방법에 따라 라세믹 혼합물의 제조에 의해 제조할 수 있다. 이들 분할의 방법은 (1) 키랄 보조제에 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 산물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 이용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 거울상 이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택적 화학 또는 효소 시약을 사용한 동역학적 분할로 예시된다. 라세믹 혼합물은 또한 잘 알려진 방법들, 예컨대 키랄-상 가스 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그들 성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다.
바람직하다면, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 특정 거울상 이성질체는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제와의 유도체화에 의해 제조되는데, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염을 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 형성시킨 후, 부분입체이성질체를 분할하여서, 당분야에 잘 알려진 기능적 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 형성시키고난 후, 순수한 거울상 이성질체를 회수한다. 당분야에 잘 알려진 다양한 방법을 사용하여 거울상 이성질체 과잉률이 대체로 약 80%가 넘는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 제조할 수 있다. 유리하게, 바람직한 거울상 이성질체 과잉률은 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과이고, 가장 바람직하게는 99% 및 그 이상이다.
본 발명의 고체 분산물은 용융 및 용매 증발을 비롯한 다수의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 또한 문헌[Chiou WL, Riegelman S: "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", J. Pharm . Sci . 1971; 60:1281-1302; Serajuddin ATM: "Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs", J. Pharm . Sci . 1999; 88:1058-1066; Leuner C, Dressman J: "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", Eur . J. Pharm . Biopharm . 2000; 50:47-60; and Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P: "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today 2007; 12:1068-1075]에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있고, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참고 인용된다.
일 구체예에서, 본 발명의 고체 분산물은 용융 공정에 의해 제조된다. 일 구체예에서, 용융 공정은 담체 내에서 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상을 용융시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 용융 공정은 용융된 본 발명의 화합물 및 담체를 냉각시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 용융 공정은 용융된 화합물 및 담체의 분쇄를 포함한다. 일 구체예에서, 용융된 본 발명의 화합물 및 담체는 냉각 단계 후 분쇄된다.
일부 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과, 수화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 이성질체, 또는 동위원소 표지된 형태 및 담체가 비상용성이고, 계면활성제를 용융 단계 동안 첨가하여 가열된 혼합물에서 현탁액 또는 2개의 액체상의 형성을 방지할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상은, 용융된 상태에서 약물 및 담체를 사용하는 대신에 앞서 용융된 담체 중에 현탁시킴으로써 공정 온도를 감소시킨다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 얼음조 교반으로 냉각된다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 분무 냉각(대안적으로 분무 응결)으로 냉각 및 고체화된다.
일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은, 대기 또는 냉각된, 저온 공기가 통과하는 냉각 챔버로 용융물을 분무함으로써 입자로 용융물을 형성하여 냉각 및 고체화된다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 적당한 유체층 프로세서에서 용융된 분산물의 미립화 및 재결정화에 의해 냉각 및 고체화된다. 일 구체예에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물은 가열가능한 고전단 믹서에서 용융-과립화에 의해 냉각 및 고체환된다.
일부 구체예에서, 발열 압출기 또는 용융 응집을 사용하여 약물의 용융 한계를 피할 수 있다. 발열 압출기는 단기간 동안 용융 온도에서, 이전에 혼합된, 약물 및 담체의 고회전 속도에서의 압출로 이루어지고; 생성된 산물은 실온에서 냉각 후 수집되고 밀링된다.
일 구체예에서, 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀의 다양한 구체예 중 하나 이상은 임의의 열적으로 불안정한 화합물의 분해를 피하기 위해 낮은 프로세싱 온도에서 처리된다. 일 구체예에서, 낮은 프로세싱 온도는 이산화탄소와 같은 일시적인 가소제와 발열 압출기를 회합시킴으로써 실현된다. 일 구체예에서, 용융 응집은 기존의 고전단 믹서 또는 회전식 프로세서에서 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조에 사용된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 용융된 담체를 가열된 부형제에 첨가함으로써 제조된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 용융된 담체를, 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 및 하나 이상의 부형제의 가열된 혼합물에 첨가함으로써 제조된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 담체 및 하나 이상의 부형제의 혼합물을 담체의 용융 범위 내 온도 또는 용융 범위 초과의 온도로 가열함으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀의 조제를 위한 다양한 구체예 중 하나 이상은 용매 증발법에 의해 제조된다. 일 구체예에서, 용매 증발법은 나중에 증발되는 휘발성 용매 중 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 담체의 가용화를 포함한다. 일 구체예에서, 휘발성 용매는 하나 이상의 부형제일 수 있다. 일 구체예에서, 하나 이상의 부형제는, 비제한적으로, 점착 방지제, 불활성 충전제, 계면활성제, 습윤제, pH 조절제 및 첨가제를 포함한다. 일 구체예에서, 부형제는 휘발성 용매 중에 용해되거나 또는 현탁되거나 또는 팽창된 상태일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 휘발성 용매 중에 현탁된 하나 이상의 부형제를 건조시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 건조는 진공 건조, 저온에서의 휘발성 용매의 느린 증발, 회전식 증발기의 사용, 분무 건조, 분무 과립화, 동결 건조, 또는 초임계 유체의 사용을 포함한다.
일 구체예에서, 소형 액적으로 조성물의 현탁액 또는 용액의 미립화에 이어 조제물로부터 용매의 신속 제거를 비롯한, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물을 위한 조제물의 분무 건조 제조가 이용된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 조제물의 제조는, 용매 중 조성물의 용액 또는 현탁액이 적당한 화학적 및/또는 물리적 불활성 충전제, 예컨대 락토스 또는 만니톨 상에 분무시키는 분무 과립화를 포함한다. 일 구체예에서, 조성물의 용액 또는 현탁액의 분무 과립화는 2방향 또는 3방향 노즐을 통해 실현된다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 초임계 유체의 사용을 포함한다. 용어 "초임계 유체"는 임계 온도 및 임계 압력보다 위에 단일 유체 상으로 존재하는 물질을 지칭한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 조제물의 제조는 초임계 이산화탄소 유체의 사용을 포함한다. 일 구체예에서, 초임계 유체 기법을 이용한 본 발명에 따른 조제물의 제조는, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 담체를, 노즐을 통해 입자 형성 용기 내로 도입되는 통상의 용매에 이산화탄소와 동시에 용해시키는 단계; 및 상기 용액을 분무하여 용매가 초임계 유체에 의해 신속하게 추출되도록 하여, 용기 벽 상의 고체 분산물 입자의 침전물이 생성되도록 하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 공침전 방법의 이용을 포함한다. 일 구체예에서, 비용매는, 일정한 교반 하에 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물, 및 담체 용액에 적하된다. 일 구체예에서, 화학식 1에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물, 및 담체는 공침전되어 비용매의 첨가 동안 마이크로입자를 형성한다. 일 구체예에서, 생성된 마이크로입자를 여과하고 건조시켜 원하는 고체 분산물을 제공한다.
화학식 1의 화합물 및 혼합시키고자 하는 중합체 담체(들)의 비율은, 화학식 1의 화합물의 생체이용효율을 향상시킬 수 있는 한 특별히 한정되지 않고 중합체 유형에 따라 달라진다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 예시된다.
VIII. 실시예 :
실시예 1: 화합물(1-1)의 고체 분산물의 시험관내 스크리닝
10개의 고체 분산물을, 각 중합체에 대해 25% 및 50%의 화합물(1-1) 적재량으로, 화합물(1-1) 및 5개의 중합체(하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M), 하이프로멜로스 프탈레이트 (HPMCP-HP55), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), PVP-비닐 아세테이트 (PVP-VA), 및 유드라짓 L100-55를 포함함) 중 하나를 사용하여 제조하였다. 고체 분산물을, 저온 대류식 오븐에서 분무 건조를 실시한 후 2차 건조를 이용하는 용매 증발법에 의해 제조하였다. 각 고체 분산물의 성능을, 시간이 경과함에 따라 용액 중에 존재하는 유리 약물의 양과 약물의 총량을 측정하는 비-함침 용해 성능 테스트를 통해 평가하였다. 비-함침 용해는 저 용해성 화합물에 대한 생체내 상황을 최적으로 대표하기 때문에 선택되었다. 이 테스트는 생체내 조건을 모의하는, 테스트 매질에 분산물을 도입시키고 대략 30분 내지 40분 후에 위 pH(0.1 N NaCl, pH 1.0)로부터 장 pH(FaFSSIF, pH 6.5)로 분산물의 "위 수송"을 포함하였다. [FaFSSIF는 3 mM 나트륨 타우로콜레이트, 0.75 mM 레시틴, 0.174 g NaOH 펠렛, 1.977 g NaH2PO4·H2O, 3.093 g NaCl, 및 순수 qs 500 mL가 포함된, 공복 상태 모의 장 유체임]. 용해된 약물의 양을, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)법 및 Agilent 1100 시리즈 HPLC를 이용하여 정량하였다. 조제물(도 1a∼1j)의 용해 프로파일은 동일 매질에서 비조제된 화합물과 비교하였을 때 모든 분산물 후보에서 약물 용해율이 크게 증가하는 것을 보여주었다. 고체 분산물 중에서, PVP 중 25% 화합물(1-1), HPMCAS-M 중 25% 화합물(1-1), 및 HPMCAS-M 분산물 중 50% 화합물(1-1)은, 장 pH에서 방출된 유리 약물의 높은 수준의 보이는 것을 기초로, 비조제된 화합물과 비교하였을 때 향상된 경구 흡수율을 제공하였다.
실시예 2: 화합물(1-1)의 고체 분산물의 생체내 스크리닝
PVP 중 화합물(1-1), 즉 25% 화합물(1-1), HPMCAS-MG 중 25% 화합물(1-1), 및 HPMCAS-M 분산물 중 50% 화합물(1-1)의 고체 분산물을, 생체내 연구를 위해 보다 큰 규모로 제조하였다. 각 조제물은 실시예 1에 기술된 시험관내 용해 테스트로 평가되었다. 이러한 분산물이 비정질이고 균질한 것으로 보장하기 위해, 각 분산물은 분말 X-선 회절(PXRD) 및 조절된 시차 주사 열량계(mDSC)에 의해 평가되었다. X-선 회절계는 Bruker D-2 Phaser였다. 추가적으로, 각 분산물의 유리 전이 온도(Tg)에 대한 물의 효과를 이해하기 위해, 18시간 이상 동안 설정 상대 습도(즉, 25%, 50%, 및 75% RH)에서 처음 평형화시킨 샘플 상에서 mDSC를 수행하였다. 물은 고체 분산물에 가소제로서 작용할 수 있고 활성 화합물 또는 중합체로 인한 시스템의 흡습성은 이들 시스템에 의한 물 흡수량에 영향을 미칠 수 있다.
비-함침 용해 결과(도 2a∼2c)는 실시예 1에서 분산물에 대해 발견한 것과 유사하였다. PXRD 결과(도 3)는 임의의 분산물에서 결정질 화합물의 증거가 없는 것을 보여주었고 mDSC 결과(도 4a∼4c)는 각 분산물의 단일 유리 전이 온도(Tg)를 보여주었으며, 이는 각 분산물이 균질하였음을 가리킨다. 각각에 대해 Tg와 상대 습도의 반비례 관계가 관찰되었다(도 5). 주목할 것은, 75% RH에서 평형화된 PVP 고체 분산물 중 25% 화합물(1-1)의 경우, 2개의 Tg가 나타나서, 상분리가 일어났음을 가리키고, 이러한 분산물은 또한 75% RH에서 용융 사건을 보여서, RH 평형화 동안 결정화가 일어났음을 시사한다(도 6). 이러한 발견은 PVP 분산물 중 25% 화합물(1-1)이 HPMCAS-M 분산물보다 덜 안정할 수 있음을 시사한다.
3개의 분산물의 생체이용효율을 평가하기 위해, 수컷 비글 개 군(군 당 3마리)에게 3 mg/kg 용량의 화합물(1-1)의 고체 분산물의 수성 현탁액을 경구 위관영양법으로 투여하여 제공하거나 또는 물:에탄올:폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400(60:20:20) 중에 용해된 1 mg/kg 용량의 화합물(1-1)을 정맥 내 볼러스로서 요측피정맥에 투여하였다. 혈액 샘플은, 정맥 투여하고 0분(투여 전), 5분, 15분, 및 30분, 및 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 및 24시간에 그리고 경구 위관영양법 투여하고 0분(투여전), 15분 및 30분, 및 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 및 24시간에 각 동물의 경정맥으로부터 채취하였다. 각 샘플에 존재하는 화합물(1-1)의 양은 0.5 ng/mL의 정량의 하한으로 적격한 LC-MS/MS법을 이용하여 검출하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 무한대까지 말단 소실기의 외삽없이 마지막 측정가능한 농도까지 선형 사다리꼴 공식 사용으로 결정하였다. 제거 반감기(t1/2)는 로그 농도-시간 곡선의 말단 선형 부분의 최소 제곱 회귀 분석으로 계산하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 Cmax에 대한 시간(tmax)은 혈장 농도 데이타로부터 직접 유도되었다. 경구 생체이용효율(F)은 경구 투여 후 용량 정규화된 AUC를 정맥내 투여 후 용량 정규화된 AUC로 나누어 계산하고 백분율(%)로 기록하였다. 하기 표 1에 요약된 결과는 PVP 중 25% 화합물(1-1), HPMCAS-M 중 25% 화합물(1-1), 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물(1-1)의 고체 분산물의 평균 경구 생체이용효율이 각각 58%, 49%, 및 74%임을 제공하였다.
Figure pct00040
실시예 3: 화합물(1-1)의 고체 분산물을 함유하는 캡슐의 제조 및 임상 사용
10 mg 농도의 젤라틴 캡슐을, 혈액 악성종양 환자에서 초기 임상 실험을 위해 제조하였다. 화합물(1-1)의 고체 분산물의 시험관내 및 생체내 테스트의 결과를 기초로, 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이, HPMCAS-M 중 50% 화합물(1-1)의 고체 분산물을 캡슐 개발을 위해 선택하였다. 캡슐 개발은 크기 3 경질 젤라틴 캡슐에 190 mg의 충전량을 목표로 개시하였는데, 이러한 구성은 약학 조성물을 유지하면서 보다 큰 크기의 캡슐을 충전하여 캡슐 강도를 잠재적으로 증가시킬 수 있게 하기 때문이다. 경험을 기초로, 상이한 양의 붕해제를 갖고 습윤제 포함 및 불포함하는 4개의 캡슐 조제물을 디자인하였다. 모든 4개의 조제물이 유사한 붕해 테스트 및 용해 테스트 결과를 보였기 때문에, 제조를 위해 가장 단순한 조제물(습윤제 불포함 및 최소의 붕해제)을 선택하였다. 제조 공정 개발 및 규모 확장 연구를 수행하여 고체 분산물에 대한 분무 건조 공정 및 건조후 시간; 블렌딩 매개변수; 대략 0.60 g/cc의 표적 벌크 밀도를 실현하기 위한 블렌드의 롤러 압밀화 및 밀링; 및 캡슐 충전 조건을 확인하였다.
결정질 화합물(1-1) 및 중합체 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M)를 아세톤 중에 용해시키고 분무 건조하여 50% 화합물(1-1) 적재량을 함유하는 고체 분산물 중간체(SDI) 세립을 생성하였다. SDI는 PXRD 분석에 의해 비정질로 확인되었고 mDSC 분서에 의해 균질한 것으로 확인되었다(즉, 대기 조건 하 단일 Tg). HPMCAS-M 중 50% 화합물(1-1)의 고체 분산물(1000 g), 및 미세결정질 셀룰로스 충전제-결합제(4428 g), 크로스카멜로스 나트륨 붕해제(636 g), 콜로이드성 이산화규소 분산제/윤활제 156 g), 스테아르산 마그네슘 분산제/윤활제(156 g), 및 락토스 일수화물 충전제(5364 g)를 포함한 부형제를 V-블렌더의 스테이지에서 블렌딩하였다. 블렌드를 압착하고 과립화시켜 대략 0.6 g/mL의 벌크 밀도를 얻었다. 블렌드를, 자동 충전 기계를 사용하여 크기 3 경질 젤라틴 캡슐(목표 충전량: 190 mg)에 분배하고 최종 캡슐은 캡슐 연마기를 사용하여 연마하였다.
HPMCAS 고체 분산물 중 50% 화합물(1-1)을 함유하는 10 mg 캡슐의 경구 투약 후 약동학 평가를 수행하고, 건강한 자원자에게 화합물(1-1)의 유드라짓 고체 분산물을 함유한 4 x 10 mg 캡슐의 투여의 경구 투약 후 약동학 평가와 결과를 비교하였다.
2개의 약학 조성물의 비교는 하기 표 2A 및 2B에 제공된다. 유드라짓 조제물은 앞서 2009년 1월 8일 공개된 US 특허 출원 2009/0012064 A1의 실시예 5에 기술되었다. 이 출원은 유드라짓 고체 분산물 조제물이, 화학식 A의 티에노트리아졸로디아제핀 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B(유드라짓 RS), 메타크릴산 공중합체 유형 C(유드라짓 L100-55), 탈크, 및 마그네슘 알루미노실리케이트를 포함하는 코팅 부형제를, 물과 에탄올의 혼합물에 용해 및/또는 분산시켜 제조되었음을 언급하였다. 그리고나서 이 비균질 혼합물을 원심분리 유동층 과립화기를 이용하여 미세결정질 셀룰로스 스피어(Nonpareil 101, Freund)에 도포함으로써 크기 2 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐로 분배되는 과립을 생성하였다.
양쪽 임상 실험에서, 화합물 (1-1)의 혈액 농도는 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용해 결정하였고 캡슐 투여 후 24시간 동안 다양한 시점에 측정된 화합물 (1-1)의 혈장 농도를 기초로 약동학 분석을 수행하였다. 결과를 하기 표 3에 요약하였고, HPMCAS-M 고체 분산물 조제물이 AUC를 기반으로 유드라짓 고체 분산물 조제물보다 인간에서 생체이용률이 3배 더 높은 것으로 확인되었다(924*4/1140, 투여된 용량 차이에 대해 조정). 추가적으로, 관찰된 Tmax를 기반으로, HPMCAS 조제물은 유드라짓 조제물보다 더 신속하게 흡수되었다(Tmax가 1시간 대 4∼6시간). HPMCAS-M 고체 분산물 조제물에 전신 노출시 두드러진 개선점은 예상밖이었다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 4. 래트에서의 경구 노출
화합물(1-1)의 고체 분산물의 3개의 조제물의 경구 생체이용효율을 래트에서 측정하였다. 선택된 3개의 분산물은 PVP 중 화합물(1-1)의 25% 분산물, HPMCAS-MG 중 화합물(1-1)의 25% 분산물, 및 HPMCAS-MG 중 화합물(1-1)의 50% 분산물이었다. 연구에 사용된 동물은 핀란드 소재, 터쿠 대학의 중앙 동물 실험실에서 얻은 특이적 병원체 무함유(SPF) Hsd:스프라그 다우리 래트였다. 래트는 원래 네덜란드의 할란에서 구매하였다. 래트는 암컷이고 10주령이었으며, 12마리 래트를 연구에 사용하였다. 동물은 폴리카보네이트 마크롤론 II 우리(우리 당 3마리 동물)에 수용하였고, 동물실 온도는 21 +/- 3℃였으며, 동물실 상대 습도는 55 +/- 15%였고, 동물실 밝기는 인공적으로 하여 12시간 명암 주기로 순환시켰다(암주기가 18:00시에서 06:00시). 베딩에 아스펜 칩(Tapvei Oy, Estonia)을 사용하였고, 베딩은 1주일에 적어도 1회 바꿔주었다. 사료와 물은 동물 투약전에 제공하였지만 투여 후 처음 2시간 동안은 치워 두었다.
PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물, HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물, 및 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물을 함유하는 경구 투약 용액은 0.75 mg/mL의 화합물 (1-1) 농도를 얻기 위해 적절한 양을 사용해 분산물을 보유하는 용기에 주사용 멸균수의 사전 계산된 양을 부가하여 제조하였다. 경구 투약 용액은 각각의 투약 전 20초간 와류 혼합하였다. 0.25 mg/mL의 화합물 (1-1)을 함유하는 정맥내 투여용 투약 용액은 4 mL의 평균 분자량 400 Da의 폴리에틸렌 글리콜(PEG400), 4 mL의 에탄올(96% 순도), 및 12 mL의 주사용 멸균수를 함유하는 혼합물에 5 mg의 화합물 (1-1)을 용해시켜 제조하였다. PVP 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물을 함유하는 투약 용액은 물 부가 후 30분 내에 사용하였다. HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 25% 분산물 및 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 50% 분산물을 함유하는 투약 용액은 물 부가 후 60분 이내에 사용하였다. 4 mL/kg의 투약 부피를 사용해 정맥 내 투여를 위해 1 mg/kg 및 경구 투여를 위해 3 mg/kg의 화합물 (1-1)의 용량 수준을 제공하였다. 투약 계획은 하기 표 4에 제공한다.
Figure pct00044
투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 및 24시에 5 ㎕의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 용액을 함유하는 에펜도르프 튜브에 대략 50 ㎕의 혈액 샘플을 수집하였고, 각 샘플은 정해진 시점부터 5분 창이내에 채취하였다. 각 샘플에서, 20 ㎕의 혈장을 얻었고, 분석을 위해 드라이 아이스 온도에서 보관하였다. 화합물 (1-1)의 농도에 대한 각 샘플 분석은 0.5 ng/mL의 하한치 양으로 검증된 액상 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석(LC-MS/MS) 방법을 사용해 수행하였다.
약동학적 매개변수는 표준 비구획 방법을 사용하여 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin) 소프트웨어 패키지(버젼 6.2.1, Pharsight Corp., CA, USA)로 계산하였다. 제거기 반감기(t1/2)는 로그 농도-시간 곡선의 말단 선형 부분의 최소 제곱 회귀 분석으로 계산하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 마지막 측정가능한 농도까지 선형 사다리꼴 공식의 사용과 이어서 무한대까지 말단 제거기의 외삽에 의해 결정하였다. 구획 또는 전신에 남아있는 화합물의 평균 시간량을 의미하는 평균 체류 시간(MRT)은 무한대까지 약물 농도 프로파일을 외삽하여 계산하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 Cmax까지의 시간(tmax)은 혈장 농도 데이타에서 직접 유도하였다. 잠정적인 경구 생체이용률(F)은 경구 투여 후 용량 정규화된 AUC를 정맥내 투여 후 용량 정규화된 AUC로 나누어, 즉, F = (AUC(경구)/용량(경구))/(AUC(정맥내) / 용량(정맥내))]으로 계산하였고 백분율(%)로 기록하였다.
약동학적 매개변수는 하기 표 5에 제공하였으며, 시간에 따른 혈장 농도 플롯을 도 7 및 8에 도시하였다.
Figure pct00045
실시예 5. 분무 건조된 분산물의 제조
화합물 (1-1)의 분무 건조된 분산물은 HPMCAS-MG(Shin Etsu Chemical Co., Ltd.), HPMCP-HP55(Shin Etsu Chemical Co., Ltd.), PVP(ISP, a division of Ashland, Inc.), PVP-VA(BASF Corp.), 유드라짓 L100-55(Evonik Industries AG)의 선택된 5종의 중합체를 사용해 제조하였다. 모든 분무 건조 용액은 25 중량% 및 50 중량%의 각 중합체로 제조하였다. 모든 용액은 아세톤에서 제조하였지만, PVP 용액은 예외적으로 에탄올에 제조하였다. 각 용액에 대해, 1.0 g의 고체(중합체 및 화합물 (1-1))를 10 g의 용매에 제조하였다. 용액은 노즐이 1.5 mm인 Buchi B-290, PE-024 분무 건조기 및 Buchi B-295, P-002 컨덴서를 사용해 분무 건조하였다. 분무 건조기 노즐 압력은 80 psi로 설정하였고, 목표 배출 온도는 40℃로 설정하였으며, 냉각기는 -20℃로 설정하였고, 펌프 속도는 100%로 설정하였으며, 흡인기 설정값은 100%로 하였다. 분무 건조 후, 고체 분산물을 수집하고 저온 대류식 오븐에서 밤새 건조하여 잔여 용매를 제거하였다.
실시예 6: 습도 및 온도에 따른 안정성
Figure pct00046
HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 분무 건조된 분산물은 고온에서 수분에 노출시켜 안정성을 평가하였다. 상대 습도 함수에 따른 유리 전이 온도(Tg)는 1, 2, 및 3개월 동안 75% 상대 습도, 40℃에서 결정하였다. 분무 건조된 분산물은 대량 제품 포장을 모의하기 위해 HDPE 병 내부 LDPE 백에 저장하였다. 결과를 표 6에 요약하였다. 0시에, Tg는 134℃였고, 1개월에, Tg는 134℃였고, 2개월에 Tg는 135℃였으며 3개월에 Tg는 134℃였고 각 측정시 오직 하나의 변곡점이 관찰되었다. X선 회절 패턴을 또한 각 샘플에서 얻었다. 도 9는 안정성 테스트의 0시에 HPMCAS-MG 중 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한다. 도 10, 11 및 12는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 각각 1개월, 2개월, 및 3개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다. 패턴은 화합물(1-1)과 관련된 임의의 회절선을 제시하지 않았다.
실시예 7: 화합물(1-1)의 기계론적 활성 및 이의 다른 항암 화합물과의 조합된 활성
방법. 세포주: 22개의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL), 4개의 맨틀 세포 림프종, 3개의 다발성 골수종, 3개의 비장 변연부 림프종 및 1개의 전림프구성 백혈병. 화합물(1-1)(OncoEthix SA, 스위스 소재)의 항증식성 활성은 MTT에 의해 평가되고 and 이의 세포독성 활성은 Annexin V 염색 및 Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips에 의한 유전자 발현 프로파일링(GEP)에 의해 평가되었다. 데이터 마이닝은 LIMMA, GSEA, Metacore에 의해 실시되었다. 시너지는 세포(2∼5개의 세포주)에서 평가되며 화합물(1-1) 단독 용량의 증가 또는 다른 제제의 용량의 증가와 함께 72시간 동안 노출되었다. MTT 어세이가 수행되고 Chou-Talalay 조합 지수(CI)가 계산되었다.
결과. 화합물(1-1)(500 nM, 72시간)은 29개/33개(88%) 세포주에서 세포증식억제 활성을 보였고 3개/22개(14%)에서는 세포사멸을 보였다. MYD88 및 BCR 성분(P=0.027), 및 ABC 신호전달 표현형(P=0.008)에 대한 유전자 코팅의 돌연변이가 세포사멸 유도와 유의적으로 동반되었다. 본 발명자들은 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 또는 12시간 동안 DMSO 또는 화합물(1-1)(500 nM)와 처리된 2개의 세포주(SU-DHL-6, SU-DHL-2) 상에서 GEP를 수행하였다. 대부분 상향 조절된 유전자는 히스톤이었다. MYC 표적 유전자는 모든 화합물(1-1) 조절된 전사체 중에서 상당히 유의적으로 농후하였고 MYC는 가장 빈번하게 하향조절된 유전자였다. 화합물(1-1)은 또한 MYD88, IRAKl, TLR6, IL6, STAT3, 및 TNFRSF17, NFKB의 구성원, TLR 및 JAK/STAT 경로를 하향조절하였다. NFKB 표적 유전자(IRF4, TNF AIP3 및 BIRC3)가 또한 하향조절되었다(PCR). 면역블로팅 및 면역조직화학은 2개의 ABC 세포주에서 전사적 활성 pSTAT3의 감소, 그리고 p50(NFKB1)의 핵 국소화의 감소를 확인하였으며, 이는 표준이 되는 NFKB 경로 상에서 화합물(1-1)의 억제 효과를 가리킨다. 최종적으로, IL10 및 IL4 생성은 24시간 화합물(1-1) 처리 후 감소되었다.
에베로리무스(중앙값 CI=0.1; 범위 0.1∼0.2), ABC-DLBCL 중 이브루티닙(CI=0.04; 0.02∼0.1), 이델라리십(CAL101)(CI=0.5; 0.04∼2.4), 보리노스타트(CI=0.5; 0.3∼0.6), 리툭시맙(CI=0.5; 0.4∼0.5), 데시타빈(CI=0.6; 0.6∼0.7), 레날리도마이드(CI=0.7; 0.6-0.7), 및 올-트랜스 레티노산(CI=0.4; .1∼1.6)에 의한 시너지가 관찰되었다. 로미뎁신(CI=1.08; 1∼1.22), 벤다무스틴(CI=0.92; 0.83∼1.1), 및 독소루비신(CI=0.83; 0.7∼0.96)과의 조합에 대한 첨가제 효과를 관찰하였다.
실시예 8: DLBCL의 발병과 연관된 마이크로RNA의 발현.
방법. 전체 RNA는 2개의 DLBCL 세포주, 종자 중심 B 세포(GCB) 유형 DOHH2로부터 그리고 4시간 또는 8시간 동안 화합물(1-1)(500 nM) 또는 DMSO로 처리한 활성화된 B 세포-유사(ABC)-유형 SU-DHL-2로부터 추출하였다. RNA 샘플은, Agilent 마이크로RNA Complete Labeling System & Hyb Kit를 사용하여 시아닌-3 염료로 라벨링하고 Agilent Human 마이크로RNA 마이크로어레이 v.3에 혼성화되었다. 미정제 발현값이 Agilent Feature Extraction Software에 의해 수득되고, 로그 변환되고 변위치법에 의해 정규화되었다. 데이타를 필터링하여 비교적 불변 특징들 및 검출 임계값 미만의 것은 제외하였다. R/Bioconductor 및 필터링된 데이타세트를 이용한 Limma(마이크로어레이 데이타 분석을 위한 선형 모델)가 사용되었다. Nanostring nCounter Human v2 miRNA Expression Assay 키트로 22개의 DLBCL 세포주에서 기준치 miRNA 프로파일링을 수득하였다. Illumina HumanHT-12 v4 Expression BeadChip로 22개의 세포주에서 기준치 유전자 발현 프로파일링(GEP)을 수득하였다. 선택된 miRNA 변화가 리얼-타임 PCR에 의해 입증되었다. miRWalk 데이타베이스(Dweep et al, 2011)를 사용하여 입증된 miRNA 표적을 회수하였다. 유전자 세트 농후 분석(GSEA) 소프트웨어를 사용하여 GEP 데이타세트의 miRNA 표적의 농후를 평가하였다.
결과. 화합물(1-1)에 노출된 GCB 및 ABC DLBCL 세포주의 miRNA 프로파일링으로, 4개의 하향조절된 miRNA 및 상향조절된 8개를 확인하였다. 이들 중, oncomir miR-92a-1-5p(log2 FC, -2.01; P=0.004) 및 miR-21-3p(log2 FC, -0.37; P=0.0045)가 하향조절되었고, 반면 종양 억제자 miR-96-5p(log2 FC, 0.39; P=0.041)가 상향조절되었다. 흥미롭게도, 이러한 miRNA의 변화는 입증된 표적 유전자(예, miR-92a-1-5p: CDKN1A, log2 FC, 0.81, CDKN2A, log2 FC, 0.81; miR-96-5p: MYC, log2 FC, -0.57, MYD88, log2 FC, -0.35)의 GEP 변동과 부합하였다. 본 발명자들은 22개의 DLBCL 세포주에서 기준치 miRNA 및 GEP 프로파일링 데이타를 수득함으로써 화합물(1-1)-민감성에서 이러한 3개의 miRNA가 역할을 하는지 여부를 평가하였다. 화합물(1-1)에 대한 낮은 민감성(IC50>500 nM)을 갖는 8개의 세포주와 비교하였을 때, 14개의 민감성 세포주(IC50<500 nM)는 더 낮은 miR-96-5p 발현 수준(로그 비율, 2.12; P=0.026)을 제시하였고 이의 GEP는 입증된 miR-96-5p 표적에 대해 유의적으로 농후하였고(정규화된 농후 점수, 1.4; P=0.026), 이는 miR-96-5p 수준이 화합물(1-1)에 대한 반응을 예측할 수 있음을 시사한다.
결론. 생물학적으로 관련된 miRNA의 발현 수준의 변화는 화합물(1-1)에 대한 반응에 기여할 수 있다. miR-92a-1-5p, 즉 화합물(1-1)에 의해 가장 강력하게 하향조절된 oncomir는 림프종의 발병 및 화학요법 내성과 연관된 MYC 표적 MIR17HG의 구성원(mir-17-92 클러스터)이며, 이는 주로 PI3K./AKT/mTOR 경로 활성에 기여한다. 세포 주기 전사 조절자 E2F1이 mir-17-92에 의해 표적화되기 때문에, 화합물(1-1)은 DLBCL 세포주 중 BRD 억제제에 의해 보고된 E2F1 표적 유전자 하향조절 및 세포 주기 정지에 기여할 수 있다. 또한 화합물(1-1)에 의해 하향조절된 miR-21-3p는, 잘 공지된 oncomir이며, 트랜스제닉 마우스에서의 강제된 miR-21-3p 발현은 백혈병 및 림프종 발생을 유발하였다. 화합물(1-1)에 의해 상향조절된 miR-96-5p는 종양유전자, 예컨대 RAS 또는 MYC를 표적으로 하며, 맨틀 세포 림프종에서는 낮은 발현이 보고되었다. 흥미롭게도, 낮은 miR-96-5p 기준치 수준은 화합물(1-1)에 대한 더 높은 민감성과 연관되었으며, 그 관찰은 다른 종양 모델에서의 입증 및 임상 연구에서의 평가에 합당하였다.
실시예 9: 광범위 B형 대세포 림프종의 발병과 연관된 마이크로RNA의 발현에 영향을 미치는 화합물(1-1)
전체 RNA는, 4h 또는 8h 동안 500 nM 화합물(1-1) 또는 DMSO로 처리한 후 2개의 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL) 세포주, 종자 중심 B 세포(GCB) 유형 DOHH2 및 활성화된 B 세포-유사(ABC)-유형 SU-DHL-2로부터 추출되었다. RNA 샘플은, Agilent 마이크로RNA Complete Labeling System & Hyb Kit를 사용하여 시아닌-3 염료로 라벨링되고 Agilent Human 마이크로RNA 마이크로어레이 v.3에 혼성화되었다. 미정제 발현값이 Agilent Feature Extraction Software에 의해 수득되고, 로그 변환되고 변위치법에 의해 정규화되었다. 데이타를 필터링하여 비교적 불변 특징들 및 검출 임계값 미만의 것은 제외하였다. R/Bioconductor 및 필터링된 데이타세트를 이용한 Limma가 사용되었다. Nanostring nCounter Human v2 miRNA Expression Assay 키트로, 22개의 DLBCL을 포함한 30개의 B 세포 림프종 세포주로부터 기준치 마이크로RNA(약어로, miRNA) 프로파일링을 수득하였다. Illumina HumanHT-12 v4 Expression BeadChip으로 기준치 유전자 발현 프로파일링(GEP)을 수득하였다. 선택된 miRNA 변화는 리얼-타임 PCR에 의해 입증되었다. miRWalk 데이타베이스(Dweep et al, 2011)를 사용하여 입증된 miRNA 표적을 회수하였다. 유전자 세트 농후 분석(GSEA)을 사용하여 GEP 데이타세트의 miRNA 표적의 농후를 평가하였다. 화합물(1-1)에 노출된 종자 중심 B 세포(GCB) 및 활성화된 B 세포-유사(ABC) DLBCL 세포주의 miRNA 프로파일링으로, 4개의 하향조절된 miRNA 및 상향조절된 8개를 확인하였다. 이들 중, oncomirs miR-92a-1-5p(log2 FC, -2.01; P = 0.004) 및 miR-21-3p(log2 FC, -0.37; P=0.0045)가 하향조절되고, 반면 종양 억제자 miR-96-5p(log2 FC, 0.39; P=0.041)가 상향조절되었다(도 13a∼13c). 이러한 miRNA의 변화는 입증된 표적 유전자(예, miR-92a-1-5p: CDKN1A, log2 FC, 0.81, CDKN2A, log2 FC, 0.81; miR-96-5p: MYC, log2 FC, -0.57, MYD88, log2 FC, -0.35)의 GEP 변동과 부합하였다.
B 세포 림프종 세포주의 대형 패널에서 기준치 miRNA 및 GEP 프로파일링 데이타를 수득함으로써 화합물(1-1)-민감성에서의 이러한 3개의 miRNA의 역할을 평가하였다. miR-96-5p의 수준은, 화합물(1-1)에 대해 더 높은 저항성을 갖는 것(IC500>500 nM)과 비교하였을 때 전체 군에서 그리고 DLBCL 단독에서 모두 민감성 세포주(IC50<500 nM)에 대해 더 낮았다. 민감성 세포주 GEP는 입증된 miR-96-5p 표적(정규화된 농후 점수, 1.4; P=0.04)에 대해 유의적으로 농후하였다(도 14a∼14c).
도 13a∼13 및 도 14a∼14c에서 예시한 바와 같이, 생물학적으로 관련된 miRNA의 발현 수준의 변화는 화합물(1-1)에 대한 반응에 기여하였다. miR-92a-1-5p, 즉 화합물(1-1)에 의해 가장 강력하게 하향조절된 oncomir는, 림프종의 발병 및 화학요법 내성과 연관된 MYC 표적 MIR17HG(mir-17-92 클러스터)의 구성원이고, 이는 주로 PI3K/AKT/mTOR 경로 활성에 기여한다. 또한 화합물(1-1)에 의해 하향조절된 miR-21-3p는 잘 공지된 oncomir이며, 트랜스제닉 마우스에서의 강제된 miR-21-3p 발현은 백혈병 및 림프종의 발생을 유발하였다. 화합물(1-1)에 의해 상향조절된 miR-96-5p는, 종양유전자, 예컨대 RAS 또는 MYC를 표적으로 하며, 맨틀 세포 림프종에서는 낮은 발현이 보고되었다. 더하여, 낮은 miR-96-5p 기준치 수준은 화합물(1-1)에 대한 더 높은 민감성과 연관되었다.
당업자는 그의 광범위한 발명 개념을 벗어나지 않으면서 상기에 도시하고 설명한 예시적인 구체예들을 변화시킬 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 도시하고 설명한 예시적인 구체예에 한정되지 않으며, 청구항이 정의하는 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에서 변형들을 포괄하고자 함을 이해한다. 예를 들어, 예시적인 구체예의 특별한 특징들은 청구된 본 발명의 일부분이거나 또는 일부분이 아닐 수 있고 개시된 구체예들의 특징을 조합할 수 있다. 본원에서 특별히 기재하지 않으면, "한", "하나", 및 "그"는 하나의 성분에 국한되는 것이 아니고 그 대신 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 도면 및 설명의 적어도 일부는 본 발명의 명확한 이해와 관련된 성분들에 집중하기 위해 단순화시킨 한편, 명확함의 목적으로, 제거되었지만, 당업자가 인식할 수 있는 다른 성분들도 역시 본 발명의 일부에 포함될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 이러한 성분들이 당분야에서 잘 알려져 있고, 그들이 반드시 본 발명의 보다 나은 이해를 가능케하는 것은 아니므로, 이러한 성분들에 관한 설명은 본원에서 제공하지 않는다.
나아가, 방법이 본원에 기재된 특정 순서의 단계에 의존되지 않는 정도로, 특정 순서의 단계들은 청구항에 대한 제한으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 방법에 대한 청구항들은 기재된 순서의 그들 단계의 수행에 제한해서는 안되고, 당업자는 단계들이 다양하고 본 발명의 취지 및 범주 내에 여전히 남아 있음을 쉽게 이해할 수 있다.

Claims (31)

  1. 포유동물에서 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법으로서,
    하기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물인 화합물의 약학적으로 허용되는 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자(germinal) B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 포유동물에서 광범위 B형 대세포 림프종을 치료하는 방법:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    R1은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
    R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
    R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시 또는 시아노로 임의 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6, 이때 R5는 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, m은 0∼4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것; 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8, 이때 R7은 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, n은 0∼2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것이고,
    R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9, 이때 a는 1∼4의 정수이고, R9는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 히드록시알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시; 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것, 또는 -(CH2)b-COOR10, 이때 b는 1∼4의 정수이고, R10은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 포유동물에서 DLBCL을 치료하는 방법인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, DLBCL의 세포는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 노출시 miR-92a-1-5p, miR-21-3p 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 마이크로RNA의 감소된 수준을 나타내는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, DLBCL의 세포는 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 노출시 마이크로RNA miR-96-5p의 증가된 수준을 나타내는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 또다른 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 다른 치료제는 m-TOR 억제제인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 다른 치료제는 BTK 억제제인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 다른 치료제는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 다른 치료제는 면역조절제인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 다른 치료제는 DNA 알킬화제인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 다른 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물인 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 고체 분산물로서 형성하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 고체 분산물은, 화학식 1의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 약학적으로 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이고, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 중량비가 1:3 내지 1:1인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 분산물은, 화학식 1의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타내는 것인 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 분산물은, (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물; 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 고체 분산물은, (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선을 실질적으로 포함하지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 방법.
  21. 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL)의 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물로서, 여기서 DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 1의 화합물:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R1은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
    R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 할로겐 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고,
    R3은 할로겐 원자; 할로겐 원자, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시 또는 시아노로 임의 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6, 이때 R5는 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, m은 0∼4의 정수이고, R6은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것; 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8, 이때 R7은 수소 원자 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬이고, n은 0∼2의 정수이고, R8은 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것이고,
    R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9, 이때 a는 1∼4의 정수이고, R9는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 히드록시알킬; 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시; 또는 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬, 1∼4개의 탄소수를 갖는 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기로 임의 치환된 페닐 또는 피리딜인 것, 또는 -(CH2)b-COOR10, 이때 b는 1∼4의 정수이고, R10은 1∼4개의 탄소수를 갖는 알킬인 것이다.
  22. 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL)의 치료에 사용하기 위한 제21항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 중합체의 고체 분산물로서, 여기서 DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL) 및 종자 B 세포 DLBCL(GBC-DLBCL)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 고체 분산물.
  23. 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법으로서, 제14항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 따른 고체 분산물을 포함하는 조성물의 약학적으로 허용되는 양을 림프종의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 림프종 세포에서 히스톤 상향조절을 유도하는 것인, 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 림프종 세포에서 MYC 유전자를 추가로 하향조절하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 NFKB, TLR 및 JAK/STAT 경로 중 하나 이상의 구성원을 하향조절하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, NKFB, TLR, 및 JAK/STAT 경로 중 하나 이상의 구성원은 MYD88, IRAK1, TLR6, IL6, STAT3, 및 TNFRSF17로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 IRF4, TNFAIP3 및 BIRC3에서 선택된 하나 이상의 NFKB 표적 유전자를 하향조절하는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하고, 여기서 하나 이상의 다른 치료제는 에베로리무스, 이브루티닙, 데시타빈, 레날리도마이드, 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 로미뎁신, 및 벤다무스틴으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  29. 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법으로서,
    환자로부터 암 세포를 수득하는 단계;
    암 세포의 유전자 발현 프로파일을 조사하는 단계;
    약학적으로 허용되는 양의, 제1항에 따른 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하고, 여기서 환자의 암 세포의 유전자 발현 프로파일은 화학식 1의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 대한 민감도와 관련된 하나 이상의 유전자에 대해 양성인, 포유동물에서 림프종을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 유전자는 NFKB, TLR 및 JAK/STAT 경로의 구성원으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, NKKB, TLR, 및 JAK/STAT 경로의 구성원은 MYD88, IRAK1, TLR6, IL6, STAT3, 및 TNFRSF17로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
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