ES2656640T3 - Uso de masitinib en combinación con gemcitabina para tratamiento de un subgrupo de pacientes que sufren de cáncer pancreático - Google Patents
Uso de masitinib en combinación con gemcitabina para tratamiento de un subgrupo de pacientes que sufren de cáncer pancreático Download PDFInfo
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Abstract
Masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con gemcitabina para uso en el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente humano, en donde dicho paciente es inicialmente seleccionado para tratamiento en base al factor predictor de intensidad de dolor relacionado con la enfermedad, definido como al menos una ocurrencia reportada de un puntaje de una herramienta de evaluación de intensidad de dolor unidimensional mayor que 20%.
Description
ictericia y permiten que estos tumores sean detectados en una etapa temprana. Los cánceres que comienzan en el cuerpo o cola del páncreas no comprimen el conducto hasta que se han extendido a través del páncreas. En ese momento, el cáncer puede también haberse extendido más allá del páncreas, frecuentemente al hígado, lo cual también conduce a ictericia. Todos los síntomas comúnmente asociados a cáncer pancreático pueden 5 tener otras múltiples causas, complicando adicionalmente el diagnostico con la consecuencia de que el cáncer pancreático es frecuentemente diagnosticado en un estadio avanzado. Más aún, los cánceres pancreáticos invasivos y metastásicos responden poco a los tratamientos existentes en quimioterapia y radioterapia, estando los altos niveles de antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9), y un estado ≥ 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asociados con un mal pronóstico. La tasa de mortalidad permanece obstinadamente elevada
10 durante las décadas pasadas, teniendo los pacientes que reciben tratamiento estándar una mediana de supervivencia después del diagnóstico de 3-6 meses y 9-12 meses para pacientes con enfermedad metastásica y localmente avanzada, respectivamente. La tasa de supervivencia global de 5 años está por debajo del 5%.
Tratamiento de cáncer adenocarcinoma pancreático
El tratamiento de cáncer pancreático depende del estadio del cáncer, como se describe en la Tabla 1. Cuando
15 la enfermedad está confinada al páncreas y claramente separada de los vasos sanguíneos del entorno (es decir es local y extirpable), el tratamiento de elección es la cirugía con quimioterapia y/o radiación posoperatorias. Cuando la enfermedad encierra o comprime los vasos sanguíneos del entorno o se ha extendido dentro de estructuras adyacentes (es decir avanzada localmente y no extirpable), se proponen quimioterapia y/o radiación. En raros casos, cuando el paciente responde bien al tratamiento, el tumor puede subsiguientemente
20 ser extirpado quirúrgicamente. Cuando la enfermedad se ha extendido a órganos distantes (es decir metastásica), se propone la quimioterapia. En la mayoría de los casos, estos tratamientos no representan una cura.
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Tabla 1: Estadios y tratamiento de cáncer pancreático
- Estadio
- Descripción Casos de cáncer pancreático Opciones de tratamiento Mediana de supervivencia
- Local o extirpable
- La enfermedad está confinada al páncreas y está claramente separada de los vasos sanguíneos del entorno 15% Cirugía; también pueden ofrecerse quimioterapia y/o radiación posoperatorias 11-18 meses
- Localmente avanzado o no extirpable
- La enfermedad encierra o comprime vasos celulares del entorno o se ha extendido directamente dentro de estructuras adyacentes 40% Quimioterapia (lo más común en base a gemcitabina) y/o radiación. En muy raras instancias, los cánceres que responden bien al tratamiento inicial pueden subsiguientemente ser extirpados quirúrgicamente 10-12 meses
- Metastásico
- Evidencia de expansión extrapancreática a órganos distantes (hígado, pulmones, etc.) 45% Quimioterapia (lo más común basada en gemcitabina); ensayos de investigación 5-7 meses
Puede utilizarse quimioterapia en pacientes con cáncer no extirpable avanzado (localmente avanzado o metastásico) y en pacientes con enfermedad localizada después de cirugía o incluso como tratamiento 5 neoadyuvante para encoger el tumor antes de cirugía. Durante décadas, 5-fluorouracilo (5-FU) fue el agente quimioterapéutico más ampliamente utilizado en cáncer pancreático metastásico hasta que un estudio aleatorio mostró un beneficio en los síntomas y prolongación de la supervivencia de la gemcitabina (Gemzar®, Lilly France) respecto de 5-fluorouracilo (5-FU). La gemcitabina, un análogo nucleosídico de la citidina, ahora está establecido como el tratamiento sistémico estándar para pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente 10 avanzado, no extirpable o metastásico. Sin embargo, la eficacia de la gemcitabina como un único agente sigue siendo modesta, con una mediana de supervivencia de aproximadamente 6 meses en ensayos aleatorios y una supervivencia de 12 meses de aproximadamente 20%. El antimetabolito gemcitabina (CAS número 95058-814; (4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]-1H-pirimidin-2-ona) reemplaza a la citidina durante la replicación de ADN dando por resultado apoptosis en las células cancerosas. La gemcitabina
15 tiene la siguiente fórmula:
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diseño del estudio, al no ser ciego. Por ejemplo, el diseño de estudio seleccionó sólo aquellos pacientes con un buen estado de desempeño (estado ECOG de 0 o 1), y a causa de un riesgo aumentado de toxicidad inducida por irinotecan fueron excluidos aquellos pacientes con un elevado nivel de bilirrubina (típicamente manifestado como ictericia y un signo de diagnóstico común en pacientes con cáncer pancreático en la cabeza del páncreas). La implicancia de estas restricciones en la gestión del tratamiento y la mayor toxicidad de Folfirinox, comparado con gemcitabina, hacen precluir efectivamente el uso de Folfirinox para una considerable proporción de la población global de cáncer pancreático, incluyendo aquellos con el peor pronóstico que no pueden tolerar este régimen. Como tal, Folfirinox es apropiado como una opción de primera línea para pacientes con cáncer pancrático metastásico que son menores de 76 años y que tienen buen estado de desempeño, sin isquemia cardíaca y niveles de bilirrubina casi normales.
(Re)sensibilización in vitro por masitinib de células de cáncer pancreático hacia gemcitabina
Previamente descubrimos que la combinación de masitinib y gemcitabina (Gemzar®, Eli Lilly and Company), un análogo nucleosídico, inhibe el crecimiento de adenocarcinoma pancreático humano. Nuestros estudios in vitro e in vivo han demostrado que masitinib:
- •
- Sensibilizó diversas líneas celulares cancerosas hacia gemcitabina [Thamm DH, y col. 2011 The Veterinary Journal, doi:10.1016/j.tvjl.2011.01.001]
- •
- Sensibilizó líneas celulares de cáncer pancreático refractarias a gemcitabina [Humbert M, y col. (2010) PLoS ONE 5(3): e9430. Doi:10.1371/ journal.pone.0009430].
- •
- Demostró actividad antiproliferativa de la combinación de masitinib más gemcitabina en un modelo murino Nog-SCID de cáncer pancreático humano [Humbert M, y col. (2010) PLoS ONE 5(3): e9430. Doi:10.1371/journal.pone.0009430].
Estos resultados soportaron la hipótesis de que masitinib puede aumentar la actividad antiproliferativa de gemcitabina in vivo, posiblemente a través de quimiosensibilización. Esta teoría fue reforzada adicionalmente mediante resultados de un estudio fase 2 humano, en el cual pacientes con cáncer pancreático avanzado que recibieron una combinación de masitinib (9 mg/kg/día) más gemcitabina mostraron una mejorada mediana de tiempo para la progresión comparados con pacientes tratados con gemcitabina sola para la población global [Mitry E, y col., 2010. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 66, 395].
La invención tiene por objetivo solucionar el problema técnico de proveer un ingrediente activo para el tratamiento de cáncer.
La invención también tiene por objetivo solucionar el problema técnico de proveer un ingrediente activo que mejore los métodos del arte previo para el tratamiento de cáncer.
La invención tiene por objetivo proveer un tratamiento eficiente para cáncer a una dosis, ruta de administración e ingesta diaria apropiadas.
La invención tiene por objetivo solucionar el problema técnico de cómo predecir la respuesta terapéutica a dicho tratamiento en un paciente dado y en consecuencia identificar subpoblaciones de pacientes adecuados en base a estos factores predictores.
Uno de dichos factores predictores está basado en el marcador clínico de intensidad de dolor. Así, la invención tiene por objetivo solucionar el problema técnico de proveer un ingrediente activo que mejora los métodos del
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especialmente gemcitabina; con al menos una combinación de drogas que incluyen fluorouracilo, leucovorin, irinotecan, u oxaliplatino, y particularmente Folfirinox.
-Si el resultado de la etapa (a) es positivo y el resultado de la etapa (b) es positivo, entonces el paciente es tratado con al menos un inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o inhibidor de c-Kit, y 5 especialmente masitinib, opcionalmente en combinación con al menos un análogo nucleosídico, en
particular un análogo de citidina, y especialmente gemcitabina.
En otra forma de realización, el plan de gestión terapéutica global mencionado anteriormente es aplicado a pacientes con cáncer distinto de cáncer pancreático, en donde, si el resultado de la etapa (a’) es positivo, entonces el paciente es tratado con al menos un inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o
10 inhibidor de c-Kit, y especialmente masitinib, opcionalmente en combinación con al menos un agente antineoplásico. Si el resultado de la etapa (a’) es negativo, entonces se invoca la etapa (a) del plan de gestión terapéutica de intensidad de dolor. Específicamente, dicho plan de gestión comprende:
a) determinar si dicho paciente padece cáncer que está asociado con dolor o requiere administración de al menos un analgésico opioide para tratamiento del dolor relacionado con la enfermedad, con la 15 intensidad de dolor preferiblemente definida como una ocurrencia reportada de un puntaje de la Escala
Visual Analógica (VAS) mayor que 5 mm en una escala de 100 mm; y opcionalmente
b) determinar si dicho dolor relacionado con la enfermedad está definido como una ocurrencia reportada de un puntaje de intensidad de dolor de la Escala Visual Analógica (VAS) mayor que un valor predeterminado para dicho cáncer en una escala de 100 mm.
20 -Si el resultado de la etapa (a) es negativo, entonces el paciente es tratado con al menos un agente antineoplásico. -Si el resultado de la etapa (a) es positivo y el resultado de la etapa (b) es negativo, entonces el paciente es tratado con al menos un agente antineoplásico. -Si el resultado de la etapa (a) es positivo y el resultado de la etapa (b) es positivo, entonces el paciente es 25 tratado con al menos un inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o inhibidor de c-Kit, y especialmente masitinib, opcionalmente en combinación con al menos un agente antineoplásico.
La Figura 3 ilustra los planes de gestión de tratamiento asociados con los factores predictores individuales de intensidad de dolor y expresión génica para pacientes con cáncer pancreático, así como el plan de gestión global de tratamiento que toma ambos factores predictores en consideración.
Las tirosina quinasas son proteínas de tipo receptor o de tipo no receptor, que transfieren el fosfato terminal de ATP a residuos tirosina de proteínas, activando o inactivando de ese modo las vías de traducción de la señal. Estas proteínas son conocidas por estar involucradas en mucho mecanismos celulares, los cuales en caso de disrupción, conducen a trastornos tales como proliferación celular anormal y migración así como inflamación.
35 Un inhibidor de tirosina quinasa es una droga que inhibe las tirosina quinasas, interfiriendo de ese modo con los procesos de señalización dentro de las células. El bloqueo de dichos procesos puede detener el crecimiento y división celular.
En una forma de realización, el inhibidor de tirosina quinasa de la invención tiene la siguiente fórmula [A]:
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H
N
N
R3
S
HN imagen17
[A]
en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrogeno, halógeno, un alquilo lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo que contiene desde 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi, ciano, 5 dialquilamino, y un grupo solubilizante,
m es 0-5 y nes 0-4;
el grupo R3 es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo tal como fenilo o una variante sustituida del mismo que lleva cualquier combinación, en una
posición cualquiera del anillo, de uno o más sustituyentes tales como halógeno, grupos alquilo que contienen 10 desde 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo tal como un grupo 2-, 3-o 4-piridilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes tales como halógeno, grupos alquilo que contienen desde 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo heterocíclico aromático de anillo de cinco miembros tal como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2
15 tiazolilo, 4-triazolilo, 5-tiazolilo, que puede adicionalmente llevar cualquier combinación de uno o más sustituyentes tales como halógeno, un grupo alquilo que contiene desde 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de tirosina quinasa de fórmula [A] pueden preferiblemente ser utilizados como inhibidores c-Kit.
20 A menos que se especifique de otra manera, las expresiones siguientes utilizadas en la presente están definidas como sigue:
Como se utiliza en la presente, la expresión “grupo arilo” significa un radical aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrogeno. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como grupos moleculares
25 carbocíclicos benzo-fusionados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En una forma de realización, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono, referido en la presente como “(C6)arilo”.
Como se utiliza en la presente, la expresión “grupo alquilo” significa un hidrocarburo de cadena recta saturada
o ramificada no cíclica que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturados 30 representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n
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cicloheteroalquilo o heteroarilo, o un fosfato, o un sulfato, o un ácido carboxílico. Por ejemplo, por "grupo solubilizante" se hace referencia en la presente a uno de los siguientes:
-un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno o cuyo grupo está sustituido con al menos un grupo amino o un grupo oxo;
5 -un grupo amino que puede ser un grupo amino cíclico saturado que puede estar sustituido con un grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo;
-una de las estructuras a) a i) mostradas a continuación, en donde la línea ondulada y la línea de flecha corresponden al punto de unión a la estructura central de Fórmula [A]:
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d ef ghi
El término "cicloalquilo" significa un radical alquilo cíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los
15 cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término "halógeno" significa -F, -Cl, -Br o -I.
En una forma de realización particular, el inhibidor de tirosina quinasa de la invención tiene la fórmula general 20 [B],
[B]
en donde:
R1 está seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, 25 cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, un grupo solubilizante, y m es 0-5.
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subproducto neuropatológico inducido por el cáncer de los cambios en el microentorno tumoral; cambios que son responsables de impulsar la progresión de la enfermedad y la metástasis, y que implican el reclutamiento de mastocitos o un aumento en la activación de mastocitos.
En relación con la presente invención, el tiempo y la gravedad del dolor relacionado con la enfermedad se
5 pueden considerar como un marcador de la patogénesis del cáncer, siendo el aumento de la actividad de los mastocitos responsable en parte de la progresión del tumor y del dolor relacionado con la enfermedad. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de los mastocitos es un objetivo terapéutico plausible para la subpoblación de pacientes con cáncer que presentan dolor relacionado con la enfermedad o el requerimiento de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor relacionado con la enfermedad. Esto es evidente por el hallazgo
10 inesperado de que el masitinib administrado en combinación con gemcitabina incrementó la supervivencia global en la subpoblación de pacientes con cáncer pancreático con dolor relacionado con la enfermedad. Además, los datos del estudio AB07012 demostraron que masitinib más gemcitabina disminuyó la supervivencia global en la subpoblación de pacientes con cáncer pancreático sin dolor relacionado con la enfermedad y sin necesidad de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor relacionado con la
15 enfermedad. Por lo tanto, de acuerdo con el factor predictor de la intensidad de dolor, y en ausencia de otro factor predictor independiente, no es aconsejable tratar a los pacientes de esta última subpoblación con masitinib.
Por lo tanto, se ha demostrado que una subpoblación muy distinta de la población global de cáncer pancreático se beneficia del uso de al menos un compuesto de la invención (es decir, un inhibidor de tirosina quinasa, 20 inhibidor de mastocitos o de c-Kit, especialmente masitinib) administrado en combinación con al menos un agente antineoplásico (especialmente gemcitabina). Esta subpoblación se puede identificar a través de la evaluación de la intensidad de dolor relacionada con la enfermedad; por ejemplo, pero no restringido a, al menos una ocurrencia de un puntaje de intensidad de dolor de la Escala Visual Analógica (VAS) distinto de cero (especialmente con un punto de corte a VAS > 20, por ejemplo, más de 20 mm en una escala de 100 mm) o
25 una medida equivalente de este umbral de intensidad de dolor. Esta subpoblación define una forma de realización de pacientes relevante para la presente invención.
Una serie de marcadores bioquímicos están asociados con dolor, uno o más de los cuales pueden servir como marcadores sustitutos para soportar objetivamente el factor predictor de intensidad de dolor descrito anteriormente. Tales marcadores bioquímicos incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento nervioso 30 (NGF, por sus siglas en inglés), bradiquinina, triptasa, histamina, neurotrofina-3 (NT-3) y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés). Sin embargo, se sabe que los marcadores bioquímicos de dolor son variables y hasta la fecha no hay evidencia concluyente de que puedan identificar cuantitativamente a los pacientes con cáncer que experimentan dolor relacionado con la enfermedad. De manera similar, los marcadores bioquímicos in vivo conocidos de mastocitos, tales como, pero no restringidos 35 a, los niveles absolutos de células madre o niveles de triptasa, han demostrados correlacionarse pobremente con la activación de los mastocitos [Hermine O, y col., PLoS ONE. 2008; 3: e2266]. Por lo tanto, en ausencia de marcadores bioquímicos sustitutos confiables para la activación de mastocitos o dolor relacionado con la enfermedad, las herramientas unidimensionales siguen siendo la opción de evaluación de dolor más apropiada, aún si esto representa una medida relativamente subjetiva de la intensidad del dolor o evidencia indirecta de
40 participación de mastocitos.
En relación con la presente invención, es posible generalizar tras el descubrimiento (es decir, el aumento concomitante de la actividad de los mastocitos, el pobre resultado clínico en cáncer y el dolor relacionado con la enfermedad) a otros cánceres que implican el reclutamiento de mastocitos o un aumento en el activación de
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Con respecto a la medición de la expresión génica, en una forma de realización, el nivel de expresión de un gen se mide como el nivel de la proteína de dicho gen. En ese caso, el nivel de la proteína se mide preferiblemente empleando métodos de detección basados en anticuerpos tales como inmunoquímica o análisis de Westernbot.
5 En otra forma de realización, el nivel de expresión de un gen se mide como el nivel del transcripto de ARN o el ADNc de dichos genes. En ese caso, el nivel de transcripto(s) de ARN o ADNc se mide empleando métodos de detección basados en ácido nucleico tales como microarreglos, PCR cuantitativa, chips de ADN, hibridación con sondas marcadas o inmunoensayos de flujo lateral, en particular pruebas de tiras reactivas de flujo lateral. Preferiblemente, el nivel de expresión del gen se mide mediante PCR cuantitativa en tiempo real realizada
10 sobre el transcripto de ARN o el ADNc de dicho gen. Una PCR cuantitativa en tiempo real es una PCR en la que el ADN amplificado se detecta a medida que la reacción progresa en tiempo real. Esta detección se realiza mediante la acumulación de una señal fluorescente. El Ct (umbral de ciclo) se define como el número de ciclos de PCR requeridos para que la señal fluorescente cruce el umbral (es decir, supere el nivel de fondo). Por lo tanto, se usan un cebador directo e inverso, y un reportero, preferiblemente un intercalante fluorescente de
15 ADN, en un qPCR. Ventajosamente, se usan cebadores que son específicos para la hibridación dentro de las regiones de codificación génica.
A continuación se incluye un resumen de la metodología y los procesos analíticos utilizados para definir un conjunto de factores predictores de la expresión génica y, por lo tanto, una subpoblación de pacientes para la cual el masitinib es más probable que sea de beneficio terapéutico.
20 -Este análisis midió simultáneamente el nivel de expresión de un gran número de genes en muestras de células sanguíneas periféricas extraídas de un total de 119 pacientes asignados al azar al estudio AB07012 (proporción 1:1 de pacientes tratados con masitinib y placebo). -Las muestras analizadas se tomaron solo una vez en la semana 0 (línea de base). -El sistema de ARN sanguíneo PAXgene™ se utilizó para recoger la muestra de sangre de un paciente, y el
25 ARN se extrajo utilizando el kit PAXgene Blood RNA V.2 (PreAnalitix) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. El control de la integridad del ARN se realizó con el 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Palo Alto, EE. UU.) Usando Eukaryotic Total RNA 6000 Nano Chip (Agilent Technologies). La cantidad de ARN se controló usando el espectrofotómetro NanoDrop ND-1000. Los ARN purificados se conservaron a -80°C
30 -Se realizaron experimentos de expresión génica digital (DGE) para seleccionar un conjunto de biomarcadores putativos. La validación de biomarcadores se realizó mediante PCR en Tiempo Real en la plataforma COBAS (LC480, ROCHE Diagnostics) y se usaron enfoques bioestadísticos apropiados para filtrar los mejores biomarcadores.
-Los ARN se transcribieron de forma inversa según el protocolo de Roche Diagnostics. Los niveles de 35 expresión génica de biomarcadores putativos fueron investigados por Real-Time PCR. -El análisis de DGE dio como resultado la selección de 169 genes, tomados de una base de datos genómica de 119 pacientes con intención de tratamiento modificados. -Para cada gen se especificaron tres puntos punto de corte con respecto a DCt: mediana, Q1 (primer cuartil, P25) y Q3 (tercer cuartil, P75). Por "mediana de DCt", se entiende la mediana de la DCt de todos los
40 pacientes evaluados. Para cada punto de corte (menos que el punto de corte/más que el punto de corte) se utilizó un modelo multivariante para explicar las diferencias en la supervivencia global entre los brazos de tratamiento. Si el efecto del brazo de tratamiento fue significativo (p <5%), entonces se puede concluir que el gen bajo investigación tiene un efecto diferente en la supervivencia dependiendo del brazo de
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- Nombre
- Descripción Identificante de Genes Sequence Id. (Ensembl) Ejemplo de secuencias de ARNm Sequence Id. (Genbank)
- ACOX1
- Acil-CoA oxidasa 1, palmitoilo ENSG00000161533 (SEQ ID NO 25) NM_001185039.1 (SEQ ID NO:35) NM_004035.6 (SEQ ID NO:36) NM_007292.5 (SEQ ID NO:37)
- TNFRSF10B
- Superfamilia de receptores de factor de necrosis tumoral, miembro 10b ENSG00000120889 (SEQ ID NO 26) NM_003842.4 (SEQ ID NO:38) NM_147187.2(SEQ ID NO:39)
- ABCC1
- Cassette de unión a ATP, sub-familia C (CFTR/MRP), miembro 1 ENSG00000103222 (SEQ ID NO 27) NM_004996.3 (SEQ ID NO:40)
- ABCC3
- Cassette de unión a ATP, sub-familia C (CFTR/MRP), miembro 3 ENSG00000108846 (SEQ ID NO 28) NM_001144070.1(SEQ ID NO:41) NM_003786.3 (SEQ ID NO:42)
- HIF1A
- Factor 1 inducible de hipoxia, subunidad alfa ENSG00000100644 (SEQ ID NO 29) NM_001243084.1(SEQ ID NO:43) NM_001530.3 (SEQ ID NO:44)
- LYN
- Homólogo oncogen relacionado a sarcoma viral de Yamaguchi V-yes-1 ENSG00000254087 (SEQ ID NO 34) NM_001111097.2(SEQ ID NO:45) NM_002350.3 (SEQ ID NO:46)
- IGJ
- Polipéptido de Inmunoglobulina J, proteína enlazadora para polipéptidos inmunoglobulina alfa y mu ENSG00000132465 (SEQ ID NO 30) NM_144646.3 (SEQ ID NO:47)
- UBE2H
- Enzima E2H conjugante de ubiquitina ENSG00000186591 (SEQ ID NO 31) NM_001202498.1 (SEQ ID NO:48) NM_003344.3 (SEQ ID NO:49)
- PARP2
- Poli (ADP-ribosa) polimerasa 2 ENSG00000129484 (SEQ ID NO 32) NM_001042618.1(SEQ ID NO:50) NM_005484.3(SEQ ID NO:51)
- RPS23
- Proteína S23 ribosómica ENSG00000186468 (SEQ ID NO 33) NM_001025.4(SEQ ID NO:52)
- GAPDH
- gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa ENSG00000111640 NM_002046 (SEQ ID NO:53) NM_001256799 (SEQ ID NO:54)
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B2M beta-2 microglobulina ENSG00000166710 NM_004048.2 (SEQ ID NO:55)
Los dos genes de mantenimiento utilizados fueron B2M y GAPDH. En el caso del gen B2M, la secuencia amplificada se localiza en el cromosoma 15 entre los nucleótidos 45.010.919 y los nucleótidos 45.010.990 (Assembly Feb. 2009 GRch37/hg19, fuente UCSC).
5 En el caso del gen GAPDH, la secuencia amplificada se encuentra en el cromosoma 12 entre los nucleótidos
Ventajosamente, para realizar la PCR cuantitativa en tiempo real, se seleccionan para permitir una detección simultánea, cebadores, tamaño (preferiblemente entre 80 y 150 nucleótidos), Tm (temperatura de fusión, preferiblemente 60°C ± 1°C), GC% (porcentaje de nucleótido G o C, preferiblemente ~60% en 3'),
10 autocomplementariedad 3' y 5' y estabilidad (preferiblemente inferior a 4 nucleótidos), rangos de tamaño de producto y parámetros termodinámicos (evolución de la estructura secundaria según cebador, Tm y concentración de sal de sodio). -Tras haber identificado estos diez genes y seis factores predictores de expresión génica, finalmente se implementó una estrategia de combinación para identificar el perfil de expresión génica más
15 común/específico y descartar variaciones individuales o valores atípicos (por ejemplo, debido a un error de manipulación de la muestra). La combinación de muestras es un método frecuentemente utilizado en epidemiología cuando los estudios individuales son demasiado pequeños para permitir una conclusión definitiva. -Por lo tanto, primero se eligió la combinación de genes duales más significativa (y luego se registró la
20 siguiente información: número de pacientes en la subpoblación, Tasa de Riesgo (Hazard Ratio, HR), valor p del modelo de Cox. A continuación, se agregó la segunda combinación más significativa de genes duales para aumentar el tamaño de la muestra y también el poder de los análisis. Se registró la misma información que la anterior. El proceso de selección se detuvo cuando no se agregaron pacientes adicionales (o se agregaron pocos) al tamaño de la muestra después de la adición de una nueva
25 combinación, con la condición también de que se mantuvieran la Tasa de Riesgo y/o el valor p (ver Ejemplo 2, Tabla 5). -El proceso se detuvo después de seis combinaciones (66 pacientes en total) siendo la selección final de combinaciones de genes duales (denominadas en lo sucesivo individualmente "factores predictores de la expresión génica" o colectivamente como la "huella digital genética/transcripcional"):
30 • La regulación positiva concomitante de los genes ACOX-1 y TNFRSF10B con valores de Umbral del Ciclo Delta del paciente de menos de, o igual a, 3,05 para ACOX-1 y menor o igual a 6,1 para TNFRSF10B; (HR = 0,19, valor de p = 0,0091).
• La regulación negativa concomitante del gen RPS23 y la regulación positiva del gen ACOX-1 con los
valores de Umbral del Ciclo Delta del paciente mayores que 0,35 para RPS23 y menores o iguales a 35 3,05 para ACOX-1; (HR = 0,20, valor de p = 0,00046).
- •
- La regulación positiva concomitante de los genes ABCC3 y LYN con los valores de Umbral del Ciclo Delta del paciente de menos o igual a 4,3 para ABCC3 y menor o igual a 1,65 para LYN; (HR = 0,19, valor de p = 0,00025).
- •
- La regulación positiva concomitante de los genes HIF1A y TNFRSF10B con valores de Umbral del
40 Ciclo Delta del paciente de menos de, o igual a, 3,95 para HIF1A y menor o igual a 5,65 para TNFRSF10B; (HR = 0,19, valor de p = 0,00013).
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más preferiblemente a valores de Umbral de Ciclo Delta del paciente mayores que 3,33 para UBE2H y mayores que 6,39 para PARP-2; e incluso más preferiblemente a valores de Umbral de Ciclo Delta del paciente mayores que 3,7 para UBE2H y mayores que 7,1 para PARP-2.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de cáncer, en el que un inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o inhibidor de c-Kit, especialmente masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente combinado con al menos un agente antineoplásico, es administrado a un paciente que lo necesita, en el que dicho paciente tiene una regulación positiva en sangre periférica del gen ACOX-1 u homólogo del mismo.
En una forma de realización, la regulación positiva del gen ACOX-1 corresponde al valor Umbral del Ciclo Delta del paciente de menos de, o igual a, 3,81; más preferiblemente de menos de, o igual a, 3,36; e incluso más preferiblemente de menos de, o igual a, 3,05.
Una sal preferida de masitinib es mesilato de masitinib.
De acuerdo con otra forma de realización, se administrará un compuesto de la invención a una dosis diaria de 4,5 a 12,0 mg/kg/día, con la dosis diaria inicial preferida de 6,0 a 7,5 mg/kg/día.
Opcionalmente, se escala la dosis de un compuesto de la invención en incrementos de 1,5 mg/kg/día hasta alcanzar un máximo de 12,0 mg/kg/día.
Opcionalmente, se reduce la dosis de un compuesto de la invención en incrementos de 1,5 mg/kg/día hasta alcanzar un mínimo de 4,5 mg/kg/día.
El ajuste de la dosis puede considerarse un proceso dinámico, con un paciente sometido a múltiples aumentos y/o disminuciones para optimizar el equilibrio entre la respuesta y la toxicidad durante el tratamiento, las cuales es probable que varíen a lo largo del tiempo y la duración de la exposición a la droga. Si se realiza un escalamiento de la dosis, se sugiere que la dosis inicial de 6,0 mg/kg/día se incremente en 1 a 2 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 12,0 mg/kg/día, durante un período que depende de observaciones clínicas. Por ejemplo, un escalamiento de dosis única de dicho inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o inhibidor de c-Kit, especialmente masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y preferiblemente mesilato de masitinib, puede tomar de 1 a 2 meses. También se contempla en la presente que para obtener completamente los beneficios terapéuticos de una dosis optimizada para el paciente de dicho inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o inhibidor de c-Kit, especialmente masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, podrían implementarse incrementos de dosis más pequeños que 1 a 2 mg/kg/día. Se debe considerar la reducción de la dosis para reducir la toxicidad en los casos apropiados.
Cualquier dosis indicada aquí se refiere a la cantidad de ingrediente activo como tal, no a su forma de sal.
Dado que la dosis de masitinib en mg/kg/día utilizada en los regímenes de dosis descritos se refiere a la cantidad de ingrediente activo masitinib, las variaciones de composición de una sal farmacéuticamente aceptable de mesilato de masitinib no cambiarán dichos regímenes de dosis.
Dicho compuesto de la invención se administra preferiblemente por vía oral.
Dicho compuesto de la invención se administra preferiblemente dos veces al día.
Ventajosamente, el uso o método comprende una administración a largo plazo de una cantidad efectiva de dicho inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de mastocitos o inhibidor de c-Kit, especialmente masitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante más de 3 meses, preferiblemente más de 6 meses.
44
anteriormente con la supervivencia global, nunca se ha demostrado que la intensidad del dolor sea el factor más importante para la supervivencia global. El impacto de la intensidad del dolor sobre la supervivencia global de los pacientes con cáncer pancreático se considera un gran descubrimiento. Debido a que estas variables, y en particular la intensidad del dolor, mostraron claramente un impacto en la supervivencia global en pacientes 5 tratados con el tratamiento de combinación placebo más gemcitabina, se esperaba que cualquier diferencia en las características iniciales entre ambos brazos de tratamiento de combinación también afectara la supervivencia global. Un modelo univariante no es adecuado, incluso cuando se estratificó en dos variables (aquí, país y metástasis/localmente avanzado) y, por lo tanto, se reemplazó por un modelo multivariante de Cox para identificar el efecto del tratamiento de combinación sobre la supervivencia global. Los resultados
10 obtenidos del análisis multivariante de Cox sobre la supervivencia global se presentan a continuación en la población global y en las tres subpoblaciones de intensidad del dolor con VAS ("dolor", "sin dolor, sin morfina" y "dolor por debajo de la mediana").
Análisis de supervivencia global multivariante para la determinación del factor predictor de intensidad del dolor
El impacto de cada variable en la supervivencia global y la eficacia del tratamiento se investigó mediante la
15 construcción de un modelo multivariante, en el que las variables se seleccionaron mediante un procedimiento gradual utilizando umbrales del 5% para la entrada y el mantenimiento de las variables. El modelo final multivariante incluyó los siguientes factores:
- Brazo de tratamiento sea cual sea su nivel de significancia
- Factores seleccionados con el modelo multifactorial "por etapas": cáncer localmente
20 avanzado/metastásico, localización del tumor primario en el cuerpo del páncreas, nivel de albúmina (normal/anormal) y evaluación del dolor con VAS asignada a tres subpoblaciones de intensidad de dolor con VAS (como se define arriba).
-Las interacciones se validaron gráficamente a través de las estimaciones de Kaplan-Meier (por brazo de tratamiento y por modalidad de factor).
25 La Tabla 2 resume las variables estadísticamente significativas identificadas por el modelo Cox de análisis multivariante para la población global.
49
Tabla 2: Análisis y desarrollo de un modelo de Cox multivariante que incluye el brazo de tratamiento en la población global
- Supervivencia global
- Modelo Cox univariante Modelo Cox Multivariante por etapas selección 5% Modelo Cox Final Multivariante con brazo de tratamiento
- Tasa de riesgo [95% CI]
- χ 2 valor p χ 2 valor p Tasa de riesgo [95% IC] χ 2 valor p
- Brazo de tratamiento (masitinib/Placebo)
- 1,01 [0,81;1,26] 0,922 No seleccionado 0,89 [0,70; 1,13] 0,344
- Sexo (Hembra/Macho)
- 0,79 [0,63; 0,99] 0,040 No seleccionado
- Edad (>65 años Sí/No)
- 1,01 [0,81; 1,27] 0,928 No seleccionado
- Metastásico/Localmente Avanzado
- 1,55 [1,11; 2,17] 0,010 0,018 1,55 [1,09; 2,22] 0,016
- ECOG (1/0)
- 1,60 [1,27; 2,02] <0,001 No seleccionado
- País (Francia Sí/No)
- 0,74 [0,59;0,94] 0,011 No seleccionado
- VAS Dolor (mm) – continuo
- 1,01 [1,00; 1,01] 0,001 No seleccionado
- VAS Dolor-por clase ([0;5];[5;20]; >20)
- 1,69 [1,29;2,23] (> 20 versus [0;5]) <0,001 <0,001 2,00 [1,50; 2,66] (> 20 versus [0;5]) <0,001*
- CA Clínicamente Significativo 19-9 (Sí/No)
- 1,19 [0,91; 1,55] 0,196 No seleccionado
- Metástasis en Hígado (Sí/No)
- 1,35 [1,06; 1,72] 0,013 No seleccionado
- Metástasis en Nodos Linfáticos (Sí/No)
- 1,39 [1,05; 1,83] 0,022 No seleccionado
- Peso (>65kg Sí/No)
- 1,03 [0,83; 1,29] 0,790 No seleccionado
- Localización en Cabeza (Sí/No)
- 0,99 [0,79; 1,23] 0,903 No seleccionado
50
está asociado con dolor o el requerimiento de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor relacionado con la enfermedad.
Las estimaciones de Kaplan-Meier para el modelo multivariante de esta subpoblación se muestran en la Figura
5.
5 En la subpoblación " dolor debajo de la mediana" (es decir, pacientes con dolor relacionado con la enfermedad definido como 5 < VAS <20), el tratamiento no se identificó a través del modelo multivariante de Cox como un impacto significativo en la supervivencia global con un valor p de 0,976 y tasa de riesgo de muerte de 0,95 (IC del 95% [0,63; 1,41]). Esta subpoblación fue por lo tanto considerada como neutral. Las estimaciones de Kaplan-Meier para el modelo multivariante de esta subpoblación se muestran en la Figura 6. A partir de este
10 gráfico de Kaplan-Meier, es evidente que las dos curvas que representan la probabilidad de supervivencia son casi idénticas y, por lo tanto, la subpoblación "dolor debajo de la mediana" es neutral hacia el tratamiento con masitinib más gemcitabina. Esto es importante cuando se considera que el tratamiento de la subpoblación "sin dolor, sin morfina" con masitinib más gemcitabina es desaconsejable, la subpoblación "dolor debajo de la mediana" en consecuencia representa un gran amortiguador entre los umbrales de tratamiento y no
15 tratamiento, que mitiga en gran medida cualquier riesgo de que un paciente reciba tratamiento que sería perjudicial para su supervivencia.
Además, se observa que los pacientes con dolor relacionado con la enfermedad definido como VAS > 20 pueden necesitar analgésicos opiáceos para controlar su dolor y, posteriormente, su dolor puede reducirse a un puntaje de VAS ≤ 5 mm. Sin embargo, esta subpoblación de pacientes, definida como "sin dolor pero con un
20 requerimiento de analgésicos opiáceos", también se mostró como una subpoblación neutral (datos no mostrados).
Análisis de seguridad para el estudio AB07012
En la subpoblación de pacientes con "dolor" (VAS > 20), la frecuencia de eventos adversos (EA) fue similar en ambos grupos de tratamiento (100%). Las frecuencias de eventos adversos graves y eventos adversos 25 severos fueron mayores en el brazo de tratamiento con masitinib (68,8% y 85,9% de los pacientes, respectivamente) que en el brazo de tratamiento con placebo (56,2% y 71,2%, respectivamente). Los eventos adversos que condujeron a la discontinuación o interrupción de gemcitabina fueron más frecuentes en el brazo de tratamiento con masitinib más gemcitabina que en el grupo placebo más gemcitabina. Estas tendencias se repitieron en la población global; es decir, la frecuencia de eventos adversos fue similar en ambos brazos de
30 tratamiento y la frecuencia de eventos adversos graves y severos, así como la discontinuación o interrupción del tratamiento con gemcitabina, fueron mayores en el brazo de tratamiento con masitinib más gemcitabina que en el brazo placebo más gemcitabina.
La exposición a gemcitabina en el brazo de tratamiento con masitinib más gemcitabina en comparación con el brazo de tratamiento con placebo más gemcitabina se redujo en aproximadamente: 35% en la población global; 35 30% en la subpoblación “dolor”; 30% en la subpoblación de "dolor debajo de la mediana"; y 45% en la subpoblación “sin dolor, sin morfina”. En general, los pacientes del brazo de tratamiento con masitinib más gemcitabina recibieron masitinib durante una media de 3,0 meses, mientras que los pacientes del grupo placebo más gemcitabina recibieron placebo durante una media de 4,3 meses. Por lo tanto, la exposición a la droga de estudio fue significativamente menor en el brazo de masitinib más gemcitabina (p = 0,001). Esta 40 menor exposición a la droga de estudio se destacó por la intensidad de la dosis de droga recibida por los pacientes durante el estudio: el 34,7% de los pacientes del brazo de masitinib más gemcitabina recibieron
54
-El uso del sistema de recolección de ARN sanguíneo PAXgene™ evita la degradación del ARN y las diferencias en la calidad de la muestra debido a los diferentes estándares de recolección entre los sitios.
-Se tuvo en cuenta la variabilidad de expresión inherente a genes específicos e interindividuales a través del análisis de edgeR Bioconductor y la agrupación de muestras de ARN.
5 -La metodología DGE no se basa en un conocimiento preexistente del transcriptoma de interés y, por lo tanto, puede aplicarse a cualquier grupo de pacientes de interés.
-Para el experimento qPCR, se utilizó la plataforma del estado del arte actual, que cumple con los estándares de la industria y la investigación.
La primer etapa analítica involucró un análisis completo de DGE, realizado utilizando la metodología de edgeR
10 [http://www.bioconductor.org/packages/2.9/bioc/html/edgeR.html]. En una segunda etapa analítica, se realizó un análisis de 2-ddCt (2 exp -Delta Delta Cycle Threshold – Umbral de Ciclo Delta) usando el paquete R ddCt en el experimento de PCR en Tiempo Real, [www.bioconductor.org/packages/2.9/bioc/html/ddCt. html]. Este análisis se utilizó para establecer el punto de corte diferencial para evaluar si un gen seleccionado cumplirá las propiedades clínicas y técnicas clásicas. En este estudio, cada gen de interés se amplificó mediante qPCR y se
15 determinó un parámetro resultante denominado Delta Cycle Threshold (DCt – Umbral de Ciclo Delta) después de la normalización individual para cada gen y para cada paciente, proporcionando así el nivel de expresión de un gen dado en un paciente dado. La normalización de los valores de Ct se logró utilizando dos genes de referencia (mantenimiento) (B2M, GAPDH), que mostraron una expresión estable en el análisis de DGE en todas las muestras de ARN sanguíneo. Los DCt se definen para cada gen bajo investigación al restar los
20 valores de Ciclo Umbral (Ct) de la media geométrica de los valores de Ct de los genes de referencia. Los valores de DCt son inversamente proporcionales al nivel de expresión génica; por lo tanto, en el caso de genes regulados positivamente un valor de DCt menor indica un mayor nivel de expresión, mientras que en el caso de genes regulados negativamente, un valor de DCt más alto indica un nivel de expresión más bajo.
El método DGE (Digital Gene Expression) utilizado en este estudio es un enfoque de secuenciación de alto
25 rendimiento para el análisis transcriptómico. Este enfoque proporciona una medida digital de la abundancia de ARN representada por los recuentos de lecturas (reads) de secuencias en una región de interés en oposición a una señal analógica, indirecta de microarreglos. Además, tiene un rango dinámico más amplio, y no depende de tener conocimiento preexistente sobre el transcriptoma en estudio. Por lo tanto, este enfoque tiene la capacidad de detectar exhaustivamente nuevas transcripciones y variantes de ARNm resultantes de usos
30 alternativos del promotor, sitios punto de corte y empalme y poliadenilación.
Las bibliotecas de DGE se generaron con ARNm aislado usando selección de poli-A a partir del ARN total. La posterior construcción de bibliotecas se realizó con el kit de perfiles de etiquetas DGE de Illumina (San Diego, EE. UU.) de acuerdo con el protocolo del fabricante (versión 2.1B). En resumen, los ARN se cebaron aleatoriamente para la transcripción inversa seguida de la síntesis de la segunda hebra para crear fragmentos 35 de ADNc bicatenario. A continuación, se extrajeron etiquetas específicas de 21 pb para cada uno de los ARN. Las etiquetas fueron aisladas, los adaptadores específicos fueron ligados y luego se siguió mediante amplificación por PCR. Las bibliotecas fueron secuenciadas por la plataforma de secuenciación de ADN de Illumina (San Diego, EE. UU.). Debido a que DGE proporciona valores absolutos y no requiere ninguna calibración con estándares arbitrarios, los resultados se pueden comparar con otros datos generados por
40 laboratorios independientes.
Para descartar desvíos debido a las manipulaciones humanas y el peso de la purificación celular, Skuldtech optó por una lectura directa a partir sangre completa. Por lo tanto, la selección e identificación de
59
Para cada uno de los 17 genes seleccionados de las etapas anteriores, se utilizó el mismo modelo multivariante para cada combinación y cada punto de corte. Por lo tanto, para cada gen se corrieron siete modelos de Cox diferentes. La regla aplicada fue que la subpoblación creada por la combinación debe contener más de 40 pacientes (1/3 de la muestra total):
Estas diferentes combinaciones fueron clasificadas de acuerdo con el poder discriminatorio de la combinación medida por el valor p del ensayo Chi-cuadrado proporcionado en el modelo de Cox. Las seis combinaciones más significativas (valores de p < 0,01) se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4. Combinaciones de genes duales seleccionados de interés y puntos de corte
- Población
- (1) ACOX1 ≤ 3,05
- y TNFRSF10B ≤ 6,1
- (2) RPS23 > 0,35
- y ACOX1 ≤ 3,05
- (3) ABCC3 ≤ 4,3 y
- LYN ≤ 1,65
- (4) HIF1A ≤ 3,95 y
- TNFRSF10B ≤ 5,65
- (5) ABCC1 > 3,5 y
- IGJ > 7,05
- (6) UBE2H > 3,7 y
- PARP2 > 7,1
10 Para finalizar la huella digital genética global más inclusiva, se eligió primero la combinación de genes duales más significativa y luego se registró la siguiente información: número de pacientes en la subpoblación, tasa de riesgo; valor p del modelo de Cox. A continuación, se agregó otra combinación de genes duales para aumentar el tamaño de la muestra y también el poder de los análisis. Se registró la misma información que arriba. El proceso de selección se detuvo cuando no se agregaron (o se agregaron pocos) pacientes adicionales al
15 tamaño de la muestra después de la adición de una nueva combinación, con la condición previa de que se mantuvo la tasa de riesgo y/o el valor de p. La Tabla 5 resume el proceso de selección.
Tabla 5. Combinaciones de genes duales con impacto estadísticamente significativo en la SG con respecto al brazo de tratamiento. En negrita se muestran las combinaciones de genes duales más discriminatorias correspondientes a seis factores de predicción de expresión génica y denominados colectivamente
20 subpoblación de “huella digital genética”.
- Población
- N HR valor p
- (1) ACOX1 ≤ 3,05
- y TNFRSF10B ≤ 6,1 31 0,19 <0,01
- (2) RPS23 > 0,35
- y ACOX1 ≤ 3,05 35 0,20 <0,001
- (3) ABCC3 ≤ 4,3 y
- LYN ≤ 1,65 37 0,19 <0,001
- (4) HIF1A ≤ 3,95 y
- TNFRSF10B ≤ 5,65 40 0,19 <0,001
- (5) ABCC1 > 3,5 y
- IGJ > 7,05 52 0,19 <0,0001
- (6) UBE2H > 3,7 y
- PARP2 > 7,1 56 0,192 <0,00001
El proceso fue detenido después de seis combinaciones. Entre los pacientes identificados como portadores de GBM, algunos fueron marcados en ambas repeticiones (45 pacientes), algunos fueron marcados por duplicado
61
- Brazo de tratamiento N
- valor p* Tasa riesgo [95%IC] Mediana de SG [95% IC] (meses) Tasas de SG [95% IC] (%) M6 M12 M18 M24
Univariate analysis
- M+G
- 26 0,0000082 5,00 [2,44; 10,25] 4,8 [4,2; 14,4] 40,0 10,8 3,3 ≤0,1** [25,0; 76,3] [3,6;53,0] [0,6;42,1] [0,0; 35,9]
- P+G
- 27 14,4 [8,8; 23,3] 81,0 53,0 34,7 ≤9,3** [68,0;97,0] [38,1;86,8] [20,0;73,3] [3,3; 46,2]
Multivariate analysis
- 5,6
- 45,2 12,5 3,6 ≤0,1**
- M+G 26
- 0,000036 4,24 [4,3; 11,5] [29,3; 76,2] [4,4; 46,3] [0,7; 30,5] [0,0; 20,4]
- [2,11; 8,52]
- 13,2 79,6 53,8 33,0 ≤6,9**
- P+G 27
- [8,4; 23,0] [68,3; 96,6] [37,4; 85,0] [18,5; 70,2] [2,3; 38,1]
* log-rank
En el modelo univariante, los pacientes en el brazo de tratamiento con masitinib más gemcitabina tuvieron una
5 mediana de SG de 4,8 meses en comparación con 14,4 meses en los pacientes que recibieron placebo más gemcitabina. En el modelo multivariante, la mediana de SG fue de 5,6 y 13,2 meses, respectivamente. La diferencia en la mediana de SG fue estadísticamente significativa (valor p = 0,00001) con una tasa de riesgo de muerte (definida como la probabilidad de muerte bajo masitinib más gemcitabina sobre la probabilidad de muerte bajo placebo más gemcitabina) de 4,24 con un intervalo de confianza del 95% de [2,11; 8,52] en el
10 modelo multivariante. Por lo tanto, el riesgo de muerte para pacientes que no pertenecen a la subpoblación de “huella digital genética”, es decir, que no alberga al menos un factor predictor de expresión génica, es mayor cuando se trata con la combinación de masitinib más gemcitabina en comparación con gemcitabina sola. Por lo tanto, en ausencia de cualquier otro factor predictor positivo, es desaconsejable dicho tratamiento de pacientes en la subpoblación "huella digital no genética".
15
Finalmente, se observó que no existía correlación dentro de la cohorte de pacientes con datos genómicos con su estado de intensidad de dolor de VAS inicial, es decir, con respecto al factor predictor de intensidad de dolor. Esto fue cierto para la cohorte genómica completa (población global), así como para las subpoblaciones de "huella digital genética" y "huella digital no genética". En conexión con la presente invención, parecería que, sin 20 querer limitarse a la teoría, esto se debe al parámetro de la intensidad del dolor que requiere un tamaño de muestra de población mayor para ser estadísticamente distinguible o porque los factores predictores de intensidad del dolor y expresión génica actúan a través de mecanismos independientes de la progresión de la enfermedad. En este último caso, es bastante factible que un paciente determinado sea positivo para un factor predictor pero negativo para otro y para que el tratamiento con masitinib sea aún de beneficio terapéutico; no
25 hay contradicción aparente.
64
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-
imagen1
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