TW201805000A - 利用erk抑制劑之鱗狀細胞癌之治療 - Google Patents

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丹娜 胡洛威
琳達 凱斯勒
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Abstract

本發明提供用於鑑別及/或治療較可能對用ERK抑制劑治療起反應之患有諸如鱗狀細胞癌的癌症之個體的方法及系統。

Description

利用ERK抑制劑之鱗狀細胞癌之治療
ERK激酶係介導參與腫瘤生長、進程及轉移的胞內信號轉導路徑之絲胺酸/蘇胺酸激酶。ERK參與RAS/RAF/MEK/ERK路徑，其藉由自配體結合之細胞表面受體酪胺酸激酶(RTK)(諸如ErbB(例如EGFR、Her-2等)、VEGF、PDGF及FGF受體酪胺酸激酶)轉送胞外信號而在調節細胞過程中起主要作用。RTK之活化觸發一系列磷酸化事件，以RAS活化開始，繼而為RAF之募集及活化。活化之RAF隨後使MAP激酶激酶(MEK) 1/2磷酸化，其隨後使ERK 1/2磷酸化。藉由MEK之ERK磷酸化對於ERK1於Y204及T202上進行且對於ERK2於Y185及T183上進行(Ahn等人,Methods in Enzymology 2001 , 332, 417-431)。磷酸化之ERK二聚化且易位至細胞核且積聚於細胞核中(Khokhlatchev等人,Cell 1998 , 93, 605-615)。在細胞核中，ERK參與若干重要細胞功能，包括(但不限於)核轉運、信號轉導、DNA修復、核小體組裝及易位以及mRNA加工及轉譯(Ahn等人,Molecular Cell 2000 , 6, 1343-1354)。ERK2使多種調節蛋白磷酸化，該等調節蛋白包括蛋白激酶RSK90及MAPKAP2 (Bjorbaek等人,1995 ,J . Biol . Chem . 270, 18848；Rouse等人,1994 ,Cell 78, 1027)，及轉錄因子諸如ATF2、ELK-1、c-FOS及c-MYC (Raingeaud等人,1996 ,Mol . Cell Biol . 16, 1247；Chen等人,1993 ,Proc . Natl . Acad . Sci . U . S . A . 90, 10952；Oliver等人,1995 ,Proc . Soc . Exp . Biol . Med . 210, 162)。總體而言，用生長因子處理細胞導致ERK1及ERK2活化，此引起增殖且在一些情況下引起分化(Lewis等人,Adv. Cancer Res. 1998 , 74, 49-139)。 大量研究已顯示，RAS/RAF/MEK/ERK路徑中之蛋白激酶之基因突變及/或過度表現導致增生性疾病(諸如癌症)中之不受控細胞增殖及腫瘤形成。舉例而言，一些癌症含有歸因於生長因子之連續產生而導致此路徑連續活化之突變。其他突變可能會在活化之GTP結合之RAS複合物的去活化中導致缺陷，再次導致MAP激酶路徑之活化。RAS之突變致癌形式見於50%結腸癌及＞90%胰臟癌以及許多其他類型之癌症中(Kohl等人, Science 1993, 260, 1834-1837)。最近，bRAF突變已鑑別於不止惡性黑色素瘤(60%)、甲狀腺癌(大於40%)及結腸直腸癌中。此等bRAF突變導致組成性活性之RAS/RAF/MEK/ERK激酶級聯。對原發性腫瘤樣品及細胞株之研究亦已展示胰臟癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌及腎癌中RAS/RAF/MEK/ERK激酶路徑之組成性或過度活化(Hoshino, R.等人, Oncogene 1999, 18, 813-822)。此外，ERK2已經展示可在負性生長控制乳癌細胞中起一定作用(Frey及Mulder,1997 ,Cancer Res . 57, 628)，且已報導人類乳癌中ERK2之超表現(Sivaraman等人,1997 ,J Clin . Invest . 99, 1478)。活化之ERK2亦已牽涉於內皮素刺激之氣管平滑肌細胞的增殖中，表明此激酶於哮喘中之作用(Whelchel等人,1997 ,Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589)。鑒於RAF/RAS/MEK/ERK路徑中已牽涉於廣泛範圍之病症(包括(但不限於)癌症)中之眾多上游(例如RAS、RAF)及下游(例如ATF2、c-FOS、c-MYC)信號傳導蛋白質，ERK已顯現為藥物開發之主要標靶。 癌症係人類死亡之第二大原因。在世界範圍內，每年有數百萬人因癌症而死。僅在美國，癌症每年即導致遠超五十萬人死亡，每年診斷出大約170萬新病例(不包括基底細胞及鱗狀細胞皮膚癌)。鱗狀細胞癌(SCC)係由異常鱗狀細胞之不受控生長引起的組織學上獨特形式之癌症。在美國每年診斷出約一百萬例SCC。某些療法已知在一些患者群體中與對其他患者群體更有效。理解此等藥物反應性亞型對於患者及健康護理專業人員至關重要，以便避免對治療進行試誤法。
因此，迫切需要一種基於患者群體對特定治療(包括用ERK抑制劑治療)之預測敏感性或抗性將患者分層為各群體的方法。本發明經由評估指示會對用ERK抑制劑治療有反應之患者群體的生物標記而在此項技術中解決此需求。相較於試誤法，此提供更及時且侵蝕性的治療。本文中之組合物及方法可用於視ERK活性而治療疾病，諸如癌症。較佳地，癌症係鱗狀細胞癌，諸如肺、食道、頭頸或子宮頸之鱗狀細胞癌。 在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑。該個體可包含展現以下各者之基因組：(1)至少兩種有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑基因的大於第一參考水準之第一總表現水準、(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子的大於第二參考水準之第二總表現水準、及/或(3)至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子的大於第三參考水準之第三總表現水準，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些態樣中，本發明提供一種治療患有鱗狀細胞癌之個體之方法，其包含(a)針對指示對ERK抑制劑之敏感性之基因標籤的存在或不存在，篩檢該個體；及(b)若確定該基因標籤存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。該方法可進一步包含若確定該基因標籤不存在，則向該個體施用替代性療法，諸如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第一參考水準之第一總表現水準的至少兩種MAPK路徑基因。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第二參考水準之第二總表現水準的至少兩種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第三參考水準之第三總表現水準的至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，該基因標籤包含至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增。在一些實施例中，該篩檢包含對自該個體分離之核酸執行核酸分析。該核酸可來自鱗狀細胞癌細胞。 在某些態樣中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法。該方法可包含(a)在來自該個體之包含核酸之生物樣品中評估：(1)至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準、(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準、及/或(3)至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準。視情況，該方法進一步包含若該第一總表現水準大於第一參考水準、該第二總表現水準大於第二參考水準及/或該第三總表現水準大於第三參考水準，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些態樣中，本發明提供一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)評估(1)該樣品中至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準、(2)該樣品中至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準、及/或(3)該樣品中至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準；(c)基於(1)該第一總表現水準與第一參考水準之間的比較、(2)該第二總表現水準與第二參考水準之間的比較、及/或(3)該第三總表現水準與第三參考水準之間的比較，生成表現圖譜，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準係衍生自來自具有已知鱗狀細胞癌狀態的不同個體之參考樣品；及(d)基於該表現圖譜，對(a)之該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。若該第一總表現水準大於該第一參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第一參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。若該第二總表現水準大於第二參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第二參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。若該第三總表現水準大於第三參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第三參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，該不同個體之該已知鱗狀細胞癌狀態分類為對ERK抑制劑具有抗性或對ERK抑制劑敏感。在一些實施例中，該分類步驟包括基於該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該第一總表現水準相對於該第一參考水準之每一倍增加、該第二總表現水準相對於該第二參考水準之每一倍增加、及該第三總表現水準相對於該第三參考水準之每一倍增加來向上調節該可能性，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。該方法可進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些態樣中，本發明提供一種評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含：(a)在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中評估(1)至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準、(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準、及/或(3)至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準；及(b)基於(1)該第一總表現水準與第一參考水準之間的比較、(2)該第二總表現水準與第二參考水準之間的比較、及/或(3)該第三總表現水準與第三參考水準之間的比較，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準衍生自一或多個參考樣品。該方法可進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。視情況，該方法進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。視情況，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體。或者，該建議可包含中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。本文所描述之方法可進一步包含基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 在實踐本發明方法中之任一者時，該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準可藉由偵測自以下各者轉錄之mRNA之水準來評估：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由偵測由自以下各者轉錄之mRNA之反轉錄產生的cDNA之水準來評估：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由偵測由以下各者編碼之多肽之水準來評估：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。偵測多肽之水準可包含至少一種選自由以下組成之群的技術：免疫組織化學(IHC)、質譜分析、西方墨點法(Western blotting)、酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫細胞化學、免疫螢光及流式細胞量測術。在一些實施例中，該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合評估。該核酸擴增分析、該雜交分析或該定序可使用來自該個體之核酸樣品執行。核酸樣品可包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA，其視情況來自鱗狀細胞癌細胞。在一些實施例中，該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係使用nCounter®分析系統評估。 在實踐本發明方法中之任一者時，該第一參考水準、該第二參考水準及/或該第三參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之個體的生物樣品中評估以下各者之表現來獲得：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，該第一參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少兩種MAPK路徑基因之平均總表現水準。在一些實施例中，該第二參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之平均總表現水準。在一些實施例中，該第三參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子之平均總表現水準。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少兩種MAPK路徑基因可由四種MAPK路徑基因、六種MAPK路徑基因或八種MAPK路徑基因組成。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 及KRAS 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 及CCND1 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 及KRAS 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自ERK1 及CCND1 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自ERK1 及EGFR 。在一些實施例中，該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 及CCND1 。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子可由四種RAS-ERK反饋調節因子或五種RAS-ERK反饋調節因子組成。在一些實施例中，該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子係選自DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 。在一些實施例中，該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子係選自DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 及DUSP4 。在一些實施例中，該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子係選自DUSP5 及DUSP6 。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子可選自EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 、HRAS 、 DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 、DUSP4 、SPRY2 、SPRY4 、SPRED1 及CRAF 。在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子係選自CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS 。 在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之頭頸鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑。在一些實施例中，該個體包含展現以下各者之基因組：(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 的大於第四參考水準之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 的小於第五參考水準之第五總表現水準；(3)大於0.1、諸如大於1的該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率；及/或(4)大於0.1、諸如大於1的HIF1A 比TP63 表現水準之比率，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些態樣中，本發明提供一種治療患有頭頸鱗狀細胞癌之個體之方法，其包含(a)針對指示對ERK抑制劑之敏感性之基因標籤的存在或不存在，篩檢該個體；及(b)若確定該基因標籤存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。在一些實施例中，該方法進一步包含若確定該基因標籤不存在，則向該個體施用替代性療法，諸如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第四參考水準之第四總表現水準的AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 。在一些實施例中，該基因標籤包含小於第五參考水準之第五總表現水準的DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。在一些實施例中，該基因標籤包含一定比率的第四總表現水準之AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 比第五總表現水準之DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。在一些實施例中，該基因標籤包含一定比率之HIF1A 比TP63 表現水準。在一些實施例中，該基因標籤包含一定比率之HIF1A比TP63蛋白水準。該篩檢可包含對自該個體分離、視情況來自頭頸鱗狀細胞癌細胞之核酸執行核酸分析。 在某些態樣中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個頭頸鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含(a)在包含來自該個體之核酸之生物樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率；及/或(4)HIF1A 比TP63 表現水準之比率；及(b)若(1)該第四總表現水準大於第四參考水準、(2)該第五總表現水準小於第五參考水準、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之該比率大於1、及/或(4)HIF1A 比TP63 之該比率大於1，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些態樣中，本發明提供一種對個體之頭頸鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)在該樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(3)HIF1A 及TP63 之表現水準；(c)基於(1)該第四總表現水準與第四參考水準之間的比較、(2)該第五總表現水準與第五參考水準之間的比較、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之間的比較、及/或(4)HIF1A 與TP63 之表現水準之間的比較，生成表現圖譜，其中該第四參考水準及該第五參考水準衍生自來自具有已知鱗狀細胞癌狀態的不同個體之參考樣品；及(d)基於該表現圖譜，對(a)之該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。若該第四總表現水準大於該第四參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第四參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。若該第五總表現水準小於第五參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第五參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。若該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率大於1，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。若HIF1A 比TP63 表現水準之比率大於1，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。視情況，該分類步驟包括基於該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該第四總表現水準相對於該第四參考水準之每一倍增加來向上調節且針對該第五總表現水準相對於該第五參考水準之每一倍增加來向下調節該可能性，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，該方法進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些態樣中，本發明提供一種評估患有頭頸鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含：(a)在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(3)HIF1A 及TP63 之表現水準；及基於(1)該第四總表現水準與第四參考水準之間的比較、(2)該第五總表現水準與第五參考水準之間的比較、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之間的比較、及/或(4)HIF1A 與TP63 之表現水準之間的比較，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率，其中該第四參考水準及該第五參考水準衍生自一或多個參考樣品。在一些實施例中，該方法進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。在一些實施例中，該方法進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 在實踐本發明方法中之任一者時，表現水準可藉由偵測mRNA之水準來評估。在一些實施例中，表現水準係藉由偵測由mRNA之反轉錄產生之cDNA的水準來評估。在一些實施例中，表現水準係藉由偵測多肽之水準來評估。偵測多肽之水準可包含至少一種選自由以下組成之群的技術：免疫組織化學(IHC)、質譜分析、西方墨點法、酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫細胞化學、免疫螢光及流式細胞量測術。在一些實施例中，表現水準係藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合評估。該核酸擴增分析、該雜交分析或該定序可使用來自該個體之核酸樣品執行。在一些實施例中，該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA，其視情況來自頭頸鱗狀細胞癌細胞。在一些實施例中，該等表現水準係使用nCounter®分析系統評估。 在實踐本發明方法中之任一者時，該第四參考水準及/或該第五參考水準可藉由分別在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之個體的生物樣品中評估以下各者之表現來獲得：(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA ；及/或(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。在一些實施例中，該第四參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之平均總表現水準。在一些實施例中，該第五參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之平均總表現水準。 在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含具有包含至少一種有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑基因之複本數擴增的複本數圖譜之基因組。 在某些態樣中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含(a)在包含來自該個體之核酸之生物樣品中評估至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及(b)若該複本數圖譜包含大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑。 在某些態樣中，本發明提供一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)評估該樣品中至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及(c)基於該複本數圖譜，對該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。若該複本數圖譜包含大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。在一些實施例中，該分類步驟包括基於該複本數圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該至少一種MAPK路徑基因超過2之各額外複本數來向上調節該可能性。視情況，該方法進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些態樣中，本發明提供一種評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含(a)評估包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及(b)基於該複本數圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，該方法進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。視情況，該方法進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體。該建議可包含中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜可藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法(Southern blot)、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：螢光原位雜交、顯色原位雜交及銀原位雜交。在一些實施例中，該複本數圖譜係使用來自該個體之核酸樣品評估，視情況其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。在一些實施例中，該核酸係來自鱗狀細胞癌細胞。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少一種MAPK路徑基因可選自CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS ，諸如EGFR 。在一些實施例中，該鱗狀細胞癌係食道鱗狀細胞癌。 在實踐本發明方法中之任一者時，該生物樣品可為組織樣品，視情況其中該組織樣品經固定、經石蠟包埋、係新鮮或冷凍的。該組織樣品可來源於細針、芯針或其他類型之活組織檢查。在一些實施例中，該生物樣品係全血或血漿樣品。 在實踐本發明方法中之任一者時，該鱗狀細胞癌可選自肺、食道、子宮頸及頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該ERK抑制劑係以單一療法形式投與。在一些實施例中，該ERK抑制劑係與至少一種其他抗癌療法一起投與。 在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，其中該個體對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療展現抗性。 在某些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包含(a)針對對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療之抗性，篩檢該個體；及(b)若確定該個體對用該Ras、Raf或MEK抑制劑治療具有抗性，則向該個體投與ERK抑制劑。 視情況，該個體對用B-Raf抑制劑治療展現抗性。該B-Raf抑制劑可選自維羅非尼(vemurafenib)、GDC-0879、PLX-4720、PLX-3603、PLX-4032、RAF265、XL281、AZ628、索拉非尼(sorafenib)、達拉非尼(dabrafenib)及LGX818，諸如維羅非尼。視情況，該個體對用MEK抑制劑治療展現抗性。該MEK抑制劑可選自曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、PD-325901、CI-1040、PD-035901、TAK-733、PD98059、PD184352、U0126、RDEA119、AZD8330、RO4987655、RO4927350、RO5068760、AS703026及E6201，諸如曲美替尼。在一些實施例中，該癌症包含B-Raf或N-Ras突變。視情況，該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。視情況，該癌症係選自胰臟癌、肺癌、黑色素瘤及結腸直腸癌，諸如黑色素瘤。 在某些態樣中，本發明提供一種抑制癌細胞生長之方法，該方法包含向該細胞投與ERK抑制劑，其中該細胞對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療展現抗性。視情況，該細胞對用B-Raf抑制劑治療展現抗性，該B-Raf抑制劑諸如維羅非尼、GDC-0879、PLX-4720、PLX-3603、PLX-4032、RAF265、XL281、AZ628、索拉非尼、達拉非尼及LGX818。視情況，該B-Raf抑制劑係維羅非尼。視情況，該細胞對用MEK抑制劑治療展現抗性，該MEK抑制劑諸如曲美替尼、考比替尼、畢尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD-035901、TAK-733、PD98059、PD184352、U0126、RDEA119、AZD8330、RO4987655、RO4927350、RO5068760、AS703026及E6201。視情況，該MEK抑制劑係曲美替尼。在一些實施例中，該細胞包含B-Raf或N-Ras突變。視情況，該細胞係選自胰臟癌細胞、肺癌細胞、黑色素瘤細胞及結腸直腸癌細胞，諸如黑色素瘤細胞。 在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑。該個體可包含展現至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現的基因組。在一些實例中，該方法進一步包含(a)針對該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現，篩檢該個體；及(b)若確定該擴增及/或過度表現存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。 在某些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包含(a)針對至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因或與位於染色體11q13.3-13.4處之基因共擴增之基因的擴增及/或過度表現，篩檢該個體；及(b)若確定該擴增及/或過度表現存在，則向該個體投與ERK抑制劑。 本發明之方法可進一步包含若該擴增及/或過度表現不存在，則向該個體施用替代性療法，諸如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該篩檢包含對自該個體分離之核酸執行核酸分析。該核酸可來自癌細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含若確定該至少一種基因之擴增及過度表現兩者皆存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。該方法可包含若該個體展現CCND1 或ANO1 之擴增及/或過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。該方法可包含若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增或過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。該方法可包含若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增及過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。 在某些態樣中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法。該方法可包含(a)在來自該複數個細胞之包含核酸之生物樣品中評估至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現圖譜；及(b)若該複本數圖譜包含＞ 2的平均複本數之該至少一種基因及/或若該表現圖譜大於參考水準，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些態樣中，本發明提供一種對個體之癌症狀態分類之方法，其包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)評估該樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現圖譜；及(c)基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，對(a)之該個體之該癌症狀態分類。若該複本數圖譜包含＞ 2的平均複本數之該至少一種基因，則該癌症狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。在一些實施例中，若該表現圖譜大於參考水準，則該癌症狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。該分類步驟可包括基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該至少一種基因超過2之各額外複本數及該表現圖譜相對於參考水準之每一倍增加來向上調節該可能性，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，該方法進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些態樣中，本發明提供一種評估患有癌症之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含(a)評估包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因的複本數圖譜及/或表現圖譜；及(b)基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。該方法可進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。視情況，該方法進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。視情況，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體。或者，該建議可包含中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。本文所描述之方法可進一步包含基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 在實踐本發明方法中之任一者時，該表現可藉由偵測自該至少一種基因轉錄之mRNA之水準來評估。在一些實施例中，該表現係藉由偵測由自該至少一種基因轉錄之mRNA之反轉錄產生的cDNA之水準來評估。在一些實施例中，該表現係藉由偵測由該至少一種基因編碼之多肽之水準來評估。該偵測多肽之水準可包含至少一種選自由以下組成之群的技術：免疫組織化學(IHC)、質譜分析、西方墨點法、酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫細胞化學、免疫螢光及流式細胞量測術。在一些實施例中，該表現係藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合評估。該核酸擴增分析、該雜交分析或該定序可使用來自該個體之核酸樣品執行。該核酸樣品可包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。在一些實施例中，該核酸係來自癌細胞。在一些實施例中，該表現係使用nCounter®分析系統評估。 在實踐本發明方法中之任一者時，該參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之癌症之個體的生物樣品中評估該至少一種基因之表現來獲得。在一些實施例中，該參考水準表示複數個癌症樣品中該至少一種基因之平均總表現水準。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少一種基因之該複本數圖譜可藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。視情況，該至少一種基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：螢光原位雜交、顯色原位雜交及銀原位雜交。在一些實施例中，該複本數圖譜係使用來自該個體之核酸樣品評估。該核酸樣品可包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。在一些實施例中，該核酸係來自癌細胞。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少一種基因可選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。在一些實施例中，該至少一種基因係CCND1 及ANO1 。 在實踐本發明方法中之任一者時，該生物樣品可為組織樣品。該組織樣品可經固定、經石蠟包埋、為新鮮或冷凍的。在一些實施例中，該組織樣品來源於細針、芯針或其他類型之活組織檢查。在一些實施例中，該生物樣品係全血或血漿樣品。 在實踐本發明方法中之任一者時，該癌症可選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌及腺癌，諸如選自由以下組成之群的鱗狀細胞癌：肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該鱗狀細胞癌係食道鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群的腺癌：食道及胰臟腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌及胰臟癌。在一些實施例中，該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。在一些實施例中，該ERK抑制劑係以單一療法形式投與。在一些實施例中，該ERK抑制劑係與至少一種其他抗癌療法一起投與。 視情況，該ERK抑制劑係式I化合物：
Figure TW201805000AD00001
(式I)， 其中：
Figure TW201805000AD00002
係
Figure TW201805000AD00003
或
Figure TW201805000AD00004
； X1 係C=O、C=S、SO、SO2 或PO2 - ；Y係CR5 ；W係N或C； X2 係NR1 或CR1 R1 '且X3 係空、CR3 R3 '或C=O；或X2 -X3 係R1 C=CR3 或R1 C=N或N=CR3 或NR12 -CR11 =CR3 ； X4 係N或CR4 ；X5 係N或C；X6 係N或C；X7 係O、N、NR72 或CR71 ；X8 係O、N、NR82 或CR81 ；X9 係O、N、NR22 或CR21 ；X10 係O、N、NR92 或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係氫、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -、-S(O)0-2 N(R31 )-、-C(=S)O-、-C(=O)S-、-NR31 C(=NR32 )NR32 -、-NR31 C(=NR32 )O-、-NR31 C(=NR32 )S-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NR31 -、-OC(=O)S-、-SC(=O)S-、-P(O)OR31 O-、-SC(=O)NR31 -； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 、R81 及R91 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R6 係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 、R82 及R92 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R31 、R32 、R33 及R34 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環； 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X7 係O或X2 -X3 係R1 C=CR3 ，則環A包含至少兩個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X2 -X3 係R1 C=N，則X7 或X9 中之至少一者不為N。 在一些實施例中，該ERK抑制劑係式I-A化合物：
Figure TW201805000AD00005
(式I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，對於式I或I-A之化合物： R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係-L-C3-10 芳基或-L-C1-10 雜芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵或-N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 在實踐本發明方法中之任一者時，該ERK抑制劑可選自由以下組成之群：
Figure TW201805000AD00006
Figure TW201805000AD00007
。在一些實施例中，該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：優立替尼(ulixertinib)、BVD-523、RG7842、GDC-0094、GDC-0994、CC-90003、LTT-462、ASN-007、AMO-01、KO-947、AEZS-134、AEZS-131、AEZS-140、AEZS-136、AEZS-132、D-87503、KIN-2118、RB-1、RB-3、SCH-722984、SCH-772984、MK-8353、SCH-900353、FR-180204、IDN-5491、貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯(hyperforin trimethoxybenzoate)、ERK1-2067、ERK1-23211及ERK1-624。在一些實施例中，該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
Figure TW201805000AD00008
Figure TW201805000AD00009
Figure TW201805000AD00010
。 本文所描述之方法可進一步包含向該個體投與第二治療劑。在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與ERK抑制劑及第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係化學治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係選自吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatin)、EGFR抑制劑及CDK抑制劑。在一些實施例中，該第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、帕泊昔布(palbociclib)、奧希替尼(osimertinib)、奧莫替尼(olmutinib)、鹽酸埃克替尼(icotinib hydrochloride)、阿法替尼(afatinib)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、凡德他尼(vandetanib)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及西妥昔單抗(cetuximab)。在一些實施例中，該第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗、埃羅替尼及帕泊昔布。本文所描述之方法可進一步包含向該個體投與化學療法、免疫療法或放射線療法。 在某些實施例中，本發明提供一種用於評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的系統。在一些實施例中，該系統包含(a)經組態以儲存關於以下各者之資訊的記憶體單元：(i)在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中，至少兩種選自由以下組成之群的基因之第一總表現水準：EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS ；(ii)至少兩種選自由以下組成之群的基因之第二總表現水準：DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 、DUSP4 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 ；(iii)至少兩種選自由以下組成之群的基因之第三總表現水準：CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS ；(iv)至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；(v)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(vi)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(vii)HIF1A 及TP63 之表現水準；(b)一或多個經程式化以進行以下各項的單獨或組合之處理器：(1)基於該第一總表現水準、該第二總表現水準、該複本數圖譜、該第三總表現水準、該第四總表現水準、該第五總表現水準及/或該等HIF1A 及TP63 表現水準，確定ERK抑制劑反應性之加權機率；及(2)若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)(1)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。在一些實施例中，該第一總表現水準、該第二總表現水準、該第三總表現水準、該第四總表現水準、該第五總表現水準及/或該等HIF1A 及TP63 表現水準係藉由以下各項來評估：(a)偵測mRNA之水準；(b)偵測由mRNA反轉錄產生之cDNA之水準；(c)偵測多肽之水準；(d)偵測無細胞DNA之水準；或(e)核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合。在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS ，諸如EGFR 。在一些實施例中，該鱗狀細胞癌係選自肺、食道、子宮頸及頭頸鱗狀細胞癌，諸如頭頸鱗狀細胞癌。 在某些態樣中，本發明提供一種用於評估患有癌症之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的系統。在一些實施例中，該系統包含(a)經組態以儲存關於包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現水準的資訊之記憶體單元；及(b)一或多個經程式化以進行以下各項的單獨或組合之處理器：(1)基於該複本數圖譜及/或該表現水準，確定ERK抑制劑反應性之加權機率；及(2)若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)(1)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。在一些實施例中，該表現水準係藉由以下各項來評估：(a)偵測mRNA之水準；(b)偵測由mRNA反轉錄產生之cDNA之水準；(c)偵測多肽之水準；(d)偵測無細胞DNA之水準；或(e)核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合。在一些實施例中，該至少一種基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。在一些實施例中，該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。在一些實施例中，該至少一種基因係CCND1 及ANO1 。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌及腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群的鱗狀細胞癌：肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌，諸如食道鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群的腺癌：食道及胰臟腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌及胰臟癌。在一些實施例中，該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。 以引用的方式併入 本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用的方式併入一般。
交叉引用 本申請案主張2016年6月20日申請之美國臨時申請案第62/352,533號、2016年11月30日申請之美國臨時申請案第62/428,379號及2017年5月8日申請之美國臨時申請案第62/502,996號的權益，該等臨時申請案各自以全文引用的方式併入本文中。 除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。 如本文所用，「約」當提及可量測值(諸如量、持續時間及其類似值)時意欲涵蓋規定數或值之± 10%的變化。 術語「聚核苷酸」、「核苷酸」、「核苷酸序列」、「核酸」及「寡核苷酸」可互換使用。其係指任何長度之核苷酸(脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合形式或其類似物。聚核苷酸可具有任何三維結構，且可執行任何已知或未知的功能。以下係聚核苷酸之非限制性實例：基因或基因片斷之編碼或非編碼區、自聯結分析定義之基因座、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核糖核酸酶、cDNA、重組聚核苷酸、分支聚核苷酸、質體、載體、任何序列之分離DNA、任何序列之分離RNA、核酸探針、引子、無細胞DNA (cfDNA)及循環腫瘤DNA (ctDNA)。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。若存在，則可在聚合物組裝之前或之後賦予核苷酸結構之修飾。核苷酸之序列可雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可在聚合後諸如藉由與標記組分結合而經進一步修飾。 「核苷酸探針」或「探針」係指用於在雜交反應中偵測或鑑別其相應標靶聚核苷酸之聚核苷酸。 「雜交」係指一或多種聚核苷酸反應以形成經由核苷酸殘基之鹼基之間的氫鍵結而穩定化的複合物之反應。氫鍵結可藉由沃森-克里克(Watson-Crick)鹼基配對、胡格斯坦(Hoogstein)結合或以任何其他序列特異性方式發生。複合物可包含兩股形成雙螺旋體結構、三股或多於三股形成多股複合物、單個自雜交股或其任何組合。雜交反應可構成諸如起始PCR反應或藉由核糖核酸酶酶促裂解聚核苷酸之較廣泛方法中之步驟。 如本文所用，「表現」係指聚核苷酸轉錄為mRNA之過程及/或轉錄mRNA(亦稱為「轉錄物」)隨後轉譯為肽、多肽或蛋白質之過程。轉錄物及所編碼之多肽統稱為「基因產物」。若聚核苷酸衍生自基因組DNA，則表現可包括真核細胞中mRNA之拼接。EGFR基因之表現之水準(或者「表現水準」)可例如藉由測定EGFR聚核苷酸、多肽及/或基因產物之水準而確定。 如應用於個體中之核苷酸序列(例如基因)或多肽序列，「有差異地表現」或「差異性表現」係指自核苷酸序列轉錄及/或轉譯之mRNA或由核苷酸序列編碼之蛋白質產物的差異產生。與參考樣品之表現水準(亦即，參考水準)相比，有差異地表現之序列可過度表現或不足表現。如本文所用，過度表現係表現之增加，且通常超過參考樣品中所偵測表現至少1.25倍、或者至少1.5倍、或者至少2倍、或者至少3倍、或者至少4倍、或者至少10倍。如本文所用，不足表現係表現之降低，且通常低於參考樣品中所偵測表現之至少1.25倍、或者至少1.5倍、或者至少2倍、或者至少3倍、或者至少4倍、或者至少10倍。表現不足亦涵蓋當與參考樣品相比時不存在特定序列之表現，如測試個體中不存在可偵測表現所證明。 「信號轉導」係刺激或抑制性信號傳遞至細胞中及細胞內以誘發胞內反應之過程。分子可經由與相同路徑或相關路徑之下游分子直接或間接相互作用來介導其信號傳導效應。舉例而言，MAPK信號傳導可涉及大量下游分子，包括(但不限於)以下蛋白質中之一或多者：EGFR、ERK1、CCND1、KRAS、ERK2及HRAS。 術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為線性或分支，其可包含經修飾之胺基酸，且其可雜有非胺基酸。該等術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱，諸如與標記組分結合。如本文所用，術語「胺基酸」係指天然及/或非天然或合成胺基酸，包括甘胺酸及D或L光學異構體，及胺基酸類似物及肽模擬物。 術語「生物標記」及「標記」在本文中可互換用以指在取自具有一種表型狀態(例如患有對ERK抑制劑敏感之鱗狀細胞癌)之個體之樣品中與另一表型狀態(例如患有對ERK抑制劑具有低敏感性之鱗狀細胞癌)相比有差異地存在的分子。若不同組中生物標記之平均或中值表現水準經計算為統計顯著，則生物標記有差異地存在於不同表型狀態之間。統計顯著性之常見測試包括例如t測試、ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon、Mann-Whitney及優勢率。單獨或組合之生物標記可提供個體屬於一種表型狀態或另一表型狀態之相對風險的量度。因此，其適用作疾病(診斷學)、藥物治療有效性(治療診斷學)及藥物毒性之標記。本文所描述之聚核苷酸及多肽可用作本文所描述之某些癌症的生物標記。 「參考樣品」係出於比較目的在實驗中使用之替代性樣品或個體。 術語「參考水準」係指用以評價測試水準之對照水準。在一些實例中，參考水準可為對照。舉例而言，當生物標記之表現水準低於參考水準時，該生物標記可視為不足表現。參考水準可藉由複數種方法確定，其限制條件為所得參考水準準確地提供一生物標記水準，高於其時存在的第一組個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之機率與第二組具有低於參考水準之生物標記水準的患者之機率不同。參考水準可例如藉由量測來自與待測試癌細胞之組織相同之組織的腫瘤或非腫瘤癌細胞中生物標記之表現水準來確定。在一些實例中，參考水準可為活體外測定之生物標記水準。參考水準可藉由比較患有相同癌症之個體群體中的生物標記之水準來確定。單獨的兩組或多於兩組個體可藉由鑑別具有相同或相似生物標記水準之組群體子組來確定。參考水準之確定可隨後基於區別此等單獨的組之水準而進行。參考水準可為同等地適用於每一個體之單個數值，或參考水準可根據特定個體亞群而變化。舉例而言，對於相同癌症較年長之男性可能具有與較年輕之男性不同的參考水準，且對於相同癌症女性可能具有與男性不同的參考水準。此外，參考水準可為對於各個體獨立地確定之某一水準。舉例而言，參考水準可為個體之癌細胞中之生物標記水準相對於同一個體之正常細胞中之生物標記水準的比率。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有癌症之個人群體統計取樣的基因表現數值範圍。患有癌症之個人對用ERK抑制劑治療之敏感性可為已知的。在某些實施例中，參考水準藉由將基因表現與在相對穩定水準下表現於相同細胞環境中之對照基因(例如管家基因，諸如肌動蛋白)比較而得出。與參考水準之比較可為定性評估或定量測定。 術語「測定」、「量測」、「評價」、「評估」、「檢定」、「測試」及「分析」在本文中可互換用以指任何形式之量測，且包括確定分析物存在抑或不存在(例如偵測)。此等術語可包括定量及/或定性測定兩者。評估可為相對或絕對的。相對量可為例如高、中或低的。絕對量可反映信號之量測強度或將此信號強度轉譯為另一定量格式(諸如微克/毫升)。「偵測……之存在」可包括測定存在之某物之量以及確定其存在抑或不存在。 如本文所用，「藥劑」或「生物學活性劑」係指生物學、醫藥或化學化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜的有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化學治療化合物。可合成各種化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)，及基於各種核心結構之合成有機化合物。另外，各種天然來源可提供化合物以供篩選，諸如植物或動物提取物及其類似物。熟練技術人員可容易認識到，關於本發明之藥劑之結構性質不存在限制。 術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指能夠藉由抑制靶蛋白之活性抑或表現來抑制靶蛋白(例如ERK)之生物功能的化合物。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在靶蛋白之生物學作用之情形下定義。雖然本文中之較佳拮抗劑與標靶發生特異性相互作用(例如結合至標靶)，但藉由與靶蛋白作為其中成員之信號轉導路徑中之其他成員發生相互作用來抑制靶蛋白生物活性的化合物亦特別包括於此定義內。藉由拮抗劑抑制之較佳生物活性與鱗狀細胞癌之發育、生長或擴散相關。 術語「細胞增殖」係指細胞數目因分裂而發生變化的一種現象。此術語亦涵蓋細胞形態根據增殖信號而發生變化(例如大小增加)之細胞生長。 術語「共投藥」、「與……組合投與」及其文法等效物涵蓋向個體投與兩種或多於兩種藥劑以使得藥劑及/或其代謝物均同時存在於個體中。共投藥包括以各別組合物同時投與，以各別組合物在不同時間投與，或以兩種藥劑均存在於其中的組合物投與。 術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述之化合物足以達成預期應用(包括(但不限於)如下文所定義之疾病治療)的量。治療有效量可視預期應用(活體外或活體內)、或待治療之個體及疾病病況(例如個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度)、投藥方式及其類似因素而變化，其可容易由一般熟習此項技術者確定。該術語亦適用於誘導靶細胞發生特定反應(例如血小板黏著性及/或細胞遷移減少)之劑量。特定劑量將視以下而變化：所選特定化合物、所依循之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投藥時序、其所投與之組織及載運其之實體遞送系統。 如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」、「緩和」及「改善」可互換使用。此等術語係指獲得有益或所要結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)之方法。治療益處意謂根除或改善待治療之潛在病症(例如鱗狀細胞癌)。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到好轉來達成治療益處，儘管該患者仍可能罹患潛在病症。為獲得預防益處，可將醫藥組合物向處於患上特定疾病之風險下的患者或向報導疾病之一或多種生理症狀但可能尚未作出此疾病之診斷的患者投與。 如本文所用，「治療效應」涵蓋如上文所描述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或病況之出現，延遲或消除疾病或病況之症狀發作，減緩、阻止或逆轉疾病或病況之進展，或其任何組合。 如應用於生物活性劑，術語「選擇性抑制」或「選擇性地抑制」係指與脫靶信號傳導活性相比，藥劑能夠經由與標靶直接或間接相互作用而選擇性地降低標靶信號傳導活性。 術語「個體」包括(但不限於)任何年齡組之人類(例如兒科個體(例如嬰兒、兒童或青少年)或成年個體(例如青年成年人、中年成年人或老年成年人))及/或其他靈長類動物(例如食蟹獼猴或恆河猴)；哺乳動物，包括商業相關哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或禽類，包括商業相關禽類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。本文所述方法可適用於人類治療及獸醫應用。在一些實施例中，患者為哺乳動物，且在一些實施例中，患者為人類。 「輻射療法」或「輻射治療」意謂使用執業醫生已知之常規方法及組合物使患者曝露於輻射發射體，諸如發射α粒子之放射性核苷酸(例如錒及釷放射性核種)、低線性能量轉移(LET)輻射發射體(例如β發射體)、轉換電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP)或高能輻射(包括(但不限於)x射線、γ射線及中子)。 術語「活體內」係指發生於個體體內之事件。 術語「活體外」係指發生於個體體外之事件。舉例而言，活體外分析涵蓋個體體外之任何分析操作。活體外分析涵蓋基於細胞之分析，其中使用存活或死亡細胞。活體外分析亦涵蓋無細胞分析，其中不使用完整細胞。 如應用於生物活性劑，「ERK1及/或ERK2活性」係指藥劑調節由ERK1及/或ERK2介導之信號轉導的能力。舉例而言，ERK1及/或ERK2活性之調節藉由來自Ras/Raf/MEK/ERK路徑之信號傳導輸出之變化來證明。 如本文所用，術語「抑制ERK活性」係指減緩、降低、改變以及完全消除及/或預防ERK活性。 本發明人已發現擴增及/或有差異地表現於對用ERK抑制劑(諸如本文所描述之化合物)治療敏感的鱗狀細胞癌細胞中之某些基因。更特定言之，本發明係關於胞外信號調節激酶1及2 (ERK1及ERK2)抑制劑治療鱗狀細胞癌之用途，該鱗狀細胞癌諸如肺鱗狀細胞癌(LSCC)、食道鱗狀細胞癌(ESCC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)及子宮頸鱗狀細胞癌。本文描述使用關於基因及/或基因表現產物之擴增或表現狀態的資訊鑑別將有可能對用ERK抑制劑治療起反應之鱗狀細胞癌細胞之方法，以及鑑別預測為對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應的患有鱗狀細胞癌之個體之方法。詳言之，一或多種基因之複本數擴增可指示對用ERK抑制劑治療之敏感性。描述某些基於DNA及RNA之生物標記鑑別較可能對ERK抑制呈現穩定治療反應之LSCC、ESCC及HNSCC腫瘤的用途。 在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法。在一些實施例中，該方法包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含展現以下各者之基因組：(1)至少兩種有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑基因的大於第一參考水準之第一總表現水準、及/或(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子的大於第二參考水準之第二總表現水準，其中該第一參考水準及該第二參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之頭頸鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含展現以下各者之基因組：(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 的大於第四參考水準之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 的小於第五參考水準之第五總表現水準；(3)大於1的該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率；及/或(4)大於1的HIF1A 比TP63 表現水準之比率，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含具有包含至少一種有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑基因之複本數擴增的複本數圖譜之基因組。在某些實施例中，本發明提供一種治療具有鱗狀組織學惡性腫瘤但無EGFR 基因擴增證據之個體的方法。在某些實施例中，本發明提供一種治療具有鱗狀組織學惡性腫瘤且有EGFR 基因擴增證據之個體的方法。 在某些實施例中，本發明提供一種治療患有鱗狀細胞癌之個體之方法，其包含(a)針對指示對ERK抑制劑之敏感性之基因標籤的存在或不存在，篩檢該個體；及(b)若確定該基因標籤存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。若確定該基因標籤不存在，則可向該個體施用替代性療法，諸如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第一參考水準之第一總表現水準的至少兩種MAPK路徑基因。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第二參考水準之第二總表現水準的至少兩種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，該基因標籤包含大於第四參考水準之第四總表現水準的AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 。在一些實施例中，該基因標籤包含小於第五參考水準之第五總表現水準的DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。在一些實施例中，該基因標籤包含大於參考水準之比率的第四總表現水準之AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 比第五總表現水準之DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。在一些實施例中，該基因標籤包含大於參考水準之比率的HIF1A 比TP63 表現水準。在一些實施例中，該基因標籤包含至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增。本文描述例示性MAPK路徑基因及RAS-ERK反饋調節因子。該基因標籤可僅包含以下各者之一：升高之第一總表現水準、升高之第二總表現水準、升高之第四總表現水準、降低之第五總表現水準或複本數擴增，或該基因標籤可包含其任何組合，諸如升高之第一總表現水準及複本數擴增。在一些實施例中，針對基因標籤之存在或不存在篩檢該個體包含對自該個體分離之核酸執行核酸分析。該核酸可來自鱗狀細胞癌細胞。 在某些實施例中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法。在一些實施例中，該方法包含(a)在來自該個體之包含核酸之生物樣品中評估(1)至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準及/或(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準；及(b)若該第一總表現水準大於第一參考水準及/或若該第二總表現水準大於第二參考水準，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該第一參考水準及該第二參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些實施例中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個頭頸鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含：(a)在包含來自該個體之核酸之生物樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率；及/或(4)HIF1A 比TP63 表現水準之比率；及(b)若(1)該第四總表現水準大於第四參考水準、(2)該第五總表現水準小於第五參考水準、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之該比率大於1、及/或(4)HIF1A 比TP63 之該比率大於1，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些實施例中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含(a)在包含來自該個體之核酸之生物樣品中評估至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及(b)若該複本數圖譜包含大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑。 在某些實施例中，本發明提供一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法。在一些實施例中，該方法包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)評估(1)該樣品中至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準及/或(2)該樣品中至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準；(c)基於(1)該第一總表現水準與第一參考水準之間的比較及/或(2)該第二總表現水準與第二參考水準之間的比較，生成表現圖譜，其中該第一參考水準及該第二參考水準衍生自來自具有已知鱗狀細胞癌狀態的不同個體之參考樣品；及(d)基於該表現圖譜，對(a)之該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。若該第一總表現水準大於該第一參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第一參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。類似地，若該第二總表現水準大於第二參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第二參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，該不同個體之該已知鱗狀細胞癌狀態分類為對ERK抑制劑具有抗性或對ERK抑制劑敏感。在一些實施例中，該分類步驟包括基於該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該第一總表現水準相對於該第一參考水準之每一倍增加及該第二總表現水準相對於該第二參考水準之每一倍增加來向上調節該可能性，其中該第一參考水準及該第二參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。視情況，該方法進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些實施例中，本發明提供一種對個體之頭頸鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)在該樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(3)HIF1A 及TP63 之表現水準；(c)基於(1)該第四總表現水準與第四參考水準之間的比較、(2)該第五總表現水準與第五參考水準之間的比較、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之間的比較、及/或(4)HIF1A 與TP63 之表現水準之間的比較，生成表現圖譜，其中該第四參考水準及該第五參考水準衍生自來自具有已知鱗狀細胞癌狀態的不同個體之參考樣品；及(d)基於該表現圖譜，對(a)之該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。若該第四總表現水準大於該第四參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第四參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，若該第五總表現水準小於第五參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第五參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，若該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率大於1，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。在一些實施例中，若HIF1A 比TP63 表現水準之比率大於1，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。在一些實施例中，該分類步驟包括基於該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該第四總表現水準相對於該第四參考水準之每一倍增加來向上調節且針對該第五總表現水準相對於該第五參考水準之每一倍增加來向下調節該可能性，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些實施例中，本發明提供一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)評估該樣品中至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及(c)基於該複本數圖譜，對該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。若該複本數圖譜包含大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因，則該鱗狀細胞癌狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。在一些實施例中，該分類步驟包括基於該複本數圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該至少一種MAPK路徑基因超過2之各額外複本數來向上調節該可能性。視情況，該方法進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些實施例中，本發明提供一種評估患有頭頸鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含：(a)在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(3)HIF1A 及TP63 之表現水準；(b)基於(1)該第四總表現水準與第四參考水準之間的比較、(2)該第五總表現水準與第五參考水準之間的比較、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之間的比較、及/或(4)HIF1A 與TP63 之表現水準之間的比較，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率，其中該第四參考水準及該第五參考水準衍生自一或多個參考樣品。 在某些實施例中，本發明提供一種評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法。在一些實施例中，該方法包含(a)在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中評估(1)至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準及/或(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準；(b)基於(1)該第一總表現水準與第一參考水準之間的比較及/或(2)該第二總表現水準與第二參考水準之間的比較，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率，其中該第一參考水準及該第二參考水準衍生自一或多個參考樣品。在一些實施例中，該方法進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。在一些實施例中，該方法進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體，或者中斷療法，或投與化學療法、免疫療法、放射線療法或手術中之一或多者。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率向該個體投與該ERK抑制劑。 在某些實施例中，本發明提供一種評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含(a)評估包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；(b)基於該複本數圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，該方法進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。可將關於該可能性之資訊傳輸至接收者。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體，或者中斷療法，或投與化學療法、免疫療法、放射線療法或手術中之一或多者。可基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交(ISH)、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交(CGH)、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。在一些實施例中，該原位雜交係選自螢光原位雜交(FISH)、顯色原位雜交(CISH)及銀原位雜交(SISH)。在一些實施例中，該複本數圖譜係使用來自該個體之核酸樣品評估，該核酸樣品諸如基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA或mRNA。在一些實施例中，該核酸係來自鱗狀細胞癌細胞。在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因係選自CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。在一些實施例中，該至少一種MAPK路徑基因係EGFR。在一些實施例中，該鱗狀細胞癌係食道鱗狀細胞癌。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少兩種MAPK路徑基因中之每一者之個別表現水準可相加在一起以提供該第一總表現水準。該至少兩種MAPK路徑基因可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7或至少8種MAPK路徑基因，諸如2、3、4、5、6、7或8種MAPK路徑基因。在一些實施例中，少至兩種MAPK路徑基因(諸如ERK1 及CCND1 、ERK1 及EGFR 、或EGFR 及CCND1 )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，三種MAPK路徑基因(諸如EGFR 、ERK1 及CCND1 ，或EGFR 、ERK1 及KRAS )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，四種MAPK路徑基因(諸如EGFR 、ERK1 、CCND1 及KRAS )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，六種MAPK路徑基因(諸如EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，八種MAPK路徑基因(諸如CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。 第一總表現水準大於第一參考水準之鱗狀細胞癌比第一總表現水準小於第一參考水準之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。至少兩種MAPK路徑基因之預測能力可隨第一總表現水準與第一參考水準之間的絕對差增加而增加。 該第一參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之一或多個個體的生物樣品中評估該至少兩種MAPK路徑基因之總表現水準來獲得。在一些實例中，該第一參考水準係複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少兩種MAPK路徑基因之平均總表現水準。該複數個可包含至少5、10、20、30、40或至少50個樣品。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子中之每一者之個別表現水準可相加在一起以提供該第二總表現水準。該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7或至少8種RAS-ERK反饋調節因子，諸如2、3、4、5、6、7或8種RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，少至兩種RAS-ERK反饋調節因子(諸如DUSP5 及DUSP6 )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，四種RAS-ERK反饋調節因子(諸如DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 及DUSP4 )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，五種RAS-ERK反饋調節因子(諸如DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。 第二總表現水準大於第二參考水準之鱗狀細胞癌比第二總表現水準小於第二參考水準之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之預測能力可隨第二總表現水準與第二參考水準之間的絕對差增加而增加。 該第二參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之一或多個個體的生物樣品中評估該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之總表現水準來獲得。在一些實例中，該第二參考水準係複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之平均總表現水準。該複數個可包含至少5、10、20、30、40或至少50個樣品。 本文所描述之方法及系統中之任一者可利用MAPK路徑基因與RAS-ERK反饋調節因子之組合來選擇適用於用ERK抑制劑治療之鱗狀細胞癌。因此，當本文所描述之方法敍述至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準及/或至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準的選擇時，應認識到，至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之表現可相加在一起以得到可取代本文所描述之任何方法的總表現水準。舉例而言，CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS 之總表現水準可與相應參考水準相比較，其中大於該參考水準之總表現水準指示用ERK抑制劑治療該個體有可能產生臨床上有益反應。該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子之總表現水準可與相應參考水準相比較。該參考水準可指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，該參考水準係藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之一或多個個體的生物樣品中評估該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子之總表現水準來獲得。在一些實例中，該參考水準係複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子之平均總表現水準。該複數個可包含至少5、10、20、30、40或至少50個樣品。當本文所描述之方法敍述至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準及/或至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準的選擇時，亦涵蓋至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準。該第三總表現水準可與第三參考水準相比較。該第三總表現水準之該至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子可選自由以下組成之群：EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 、HRAS 、 DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 、DUSP4 、SPRY2 、SPRY4 、SPRED1 及CRAF ，諸如CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS ，諸如CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS 。 在實踐本發明方法中之任一者時，AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 中之每一者之個別表現水準可相加在一起以提供該第四總表現水準。第四總表現水準大於第四參考水準之鱗狀細胞癌(諸如頭頸鱗狀細胞癌)比第四總表現水準小於第四參考水準之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。預測能力可隨第四總表現水準與第四參考水準之間的絕對差增加而增加。該第四參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之一或多個個體的生物樣品中評估AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之總表現水準來獲得。 在實踐本發明方法中之任一者時，DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 中之每一者之個別表現水準可相加在一起以提供該第五總表現水準。第五總表現水準小於第五參考水準之鱗狀細胞癌(諸如頭頸鱗狀細胞癌)比第五總表現水準大於第五參考水準之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。預測能力可隨第五總表現水準與第五參考水準之間的絕對差增加而增加。該第五參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之一或多個個體的生物樣品中評估DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之總表現水準來獲得。 在一些實施例中，該第四總表現水準及該第五總表現水準在不需要確定相應參考水準之情況下直接比較。舉例而言，該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率大於0.4、大於0.5、大於0.6、大於0.7、大於0.8、大於0.9、大於1、大於1.1、大於1.2、大於1.3、大於1.4、大於1.5、大於2、大於2.5、大於3、大於4、大於5、大於6、大於7、大於8、大於9或大於10(諸如大於1)之鱗狀細胞癌(諸如頭頸鱗狀細胞癌)比比率小於0.4之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。預測能力可隨比率增加而增加。在一些較佳實施例中，大於1的該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率比比率小於1之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。 在一些實施例中，HIF1A 比TP63 之表現水準在不需要確定相應參考水準之情況下直接比較。舉例而言，HIF1A 比TP63 之比率大於0.4、大於0.5、大於0.6、大於0.7、大於0.8、大於0.9、大於1、大於1.1、大於1.2、大於1.3、大於1.4、大於1.5、大於2、大於2.5、大於3、大於4、大於5、大於6、大於7、大於8、大於9或大於10(諸如大於1)之鱗狀細胞癌(諸如頭頸鱗狀細胞癌)比比率小於0.4之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。預測能力可隨比率增加而增加。在一些較佳實施例中，大於1的HIF1A 比TP63 之比率比比率小於1之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。 在實踐本發明方法中之任一者時，可評估至少一種MAPK路徑基因之平均複本數。該至少一種MAPK路徑基因可包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7或至少8種MAPK路徑基因，諸如1、2、3、4、5、6、7或8種MAPK路徑基因。在一些實施例中，一種MAPK路徑基因(諸如EGFR )可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。該至少一種MAPK路徑基因可選自CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS ，諸如EGFR 。 具有至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增的鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。舉例而言，具有大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因之鱗狀細胞癌比具有小於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因之鱗狀細胞癌更可能對用ERK抑制劑治療起反應。至少一種MAPK路徑基因之預測能力可隨平均複本數增加而增加。舉例而言，該至少一種MAPK路徑基因之大於3、大於4、大於5、大於6、大於7、大於8、大於9或大於10的平均複本數可預測鱗狀細胞癌對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，若多於一種MAPK路徑基因展現複本數擴增，則至少一種MAPK路徑基因之預測能力增加。 第一總表現水準可與第一參考水準相比較以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，第二總表現水準與第二參考水準相比較以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，第三總表現水準與第三參考水準相比較以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，第四總表現水準與第四參考水準相比較以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，第五總表現水準與第五參考水準相比較以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，至少一種MAPK路徑基因之複本數狀態用以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。視情況，ERK抑制劑反應性之加權機率之計算包含評估以下中之一或多者：第一總表現水準、第二總表現水準、第三總表現水準、第四總表現水準、第五總表現水準或至少一種MAPK路徑基因之複本數狀態。視情況，ERK抑制劑反應性之加權機率之計算包含評估以下中之一或多者：第一參考水準、第二參考水準、第三參考水準、第四參考水準、第五參考水準或至少一種MAPK路徑基因之複本數狀態。視情況，計算係藉由電腦系統執行。本發明之任何方法可進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15或至少20倍(諸如至少2倍)，則將患有鱗狀細胞癌之個體指定為有高機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 在一些實施例中，本發明之方法包含一組有差異地表現於癌細胞(諸如鱗狀細胞癌細胞)中之生物標記。此等生物標記之相對表現可用以鑑別較可能對用ERK抑制劑治療起反應之細胞。在一些實施例中，本發明之方法包含為ERK抑制劑敏感性之預測因子的生物標記。在一些實施例中，該生物標記係與細胞路徑(包括例如MAP激酶(MAPK)路徑或RAS-ERK反饋調節路徑)相關之基因或基因產物。在一些實施例中，MAPK路徑基因係選自由以下組成之群：CDK4 、CDK6 、CRAF 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。在一些實施例中，RAS-ERK反饋調節因子係選自由以下組成之群：DUSP2 、DUSP4 、DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 。如本文所用，術語生物標記可指MAPK路徑基因及/或RAS-ERK反饋調節因子中之一或多者。其他生物標記可包括AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA ，其過度表現與對用ERK抑制劑治療之敏感性相關。其他生物標記可包括DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 ，其過度表現與對用ERK抑制劑治療之抗性相關。 在一些實施例中，本發明之方法可包含藉由評估一或多種MAPK路徑基因之相對複本數來鑑別較可能對用ERK抑制劑治療起反應之細胞。在一些實施例中，該MAPK路徑基因係選自由以下組成之群：CDK4 、CDK6 、CRAF 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。 本文所描述用於定性或定量多肽及/或聚核苷酸之表現之方法提供可與尤其病理病況、疾病素因、治療監測、風險分級相關之資訊。在一些實施例中，本發明之方法尤其適用於診斷病況、評價ERK抑制劑是否將具有所要效應(亦即預測對ERK抑制劑之反應性)及測定預後。本發明方法可用於最佳化治療方案。在此情形下，評價本文所揭示之生物標記之表現圖譜可用以獲得關於ERK抑制劑對組織樣品之治療潛力之資訊。 在一些實施例中，本發明提供基於至少兩種基因或基因產物之表現圖譜，量測患有癌症(尤其鱗狀細胞癌)之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法。「表現圖譜」係指重現於多種樣品中且反映彼等樣品所共有之特性的至少一種生物標記(諸如至少兩種生物標記)之表現模式，諸如組織類型、對用ERK抑制劑治療之反應、或細胞中特定生物過程或路徑之活化。此外，表現圖譜比藉由將樣品隨機指定至兩組所可能達成更準確地在共有所述共同特性之樣品與不共有所述共同特性之樣品之間進行區分。表現圖譜可用以預測未知狀態之樣品是否共有所述共同特性。預期至少一種生物標記之水準與典型圖譜之間有一定變化，但表現水準與典型圖譜之總體類似性使得，統計上不大可能在不共用表現圖譜所反映之共同特性之樣品中碰巧觀測到類似性。 表現圖譜可基於來自測試個體之樣品中的至少兩種生物標記之總表現水準與相應參考水準之間的比較生成。該至少兩種生物標記可包含為ERK抑制劑敏感性之預測因子的MAPK路徑基因及/或RAS-ERK反饋調節因子。在一些實施例中，表現圖譜係基於2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、5種或多於5種、6種或多於6種、7種或多於7種、或8種或多於8種生物標記之表現生成。在一些實施例中，表現圖譜係基於2、3、4、5、6、7或8種生物標記之表現生成。 在一些實施例中，表現圖譜在本發明之方法中用以評估對用ERK抑制劑治療起反應之可能性。可針對過度表現的為ERK抑制劑敏感性之預測因子的各生物標記向上調節反應之可能性。在一些實施例中，可針對不足表現的為ERK抑制劑敏感性之預測因子的各生物標記向下調節反應之可能性。不足或過度表現之量值可用以使調節之量加權至反應之可能性。較佳地，對為ERK抑制劑敏感性之預測因子的至少兩種生物標記之個別表現水準求和以得到總表現水準。 在一些實施例中，本發明之方法提供一參考水準，生物標記必須表現超過該參考水準，以考慮用於評估對用ERK抑制劑治療起反應之可能性。相對於考慮用於調節反應之可能性的參考水準，生物標記可高或低至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.25倍、至少2.5倍、至少2.75倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少5.0或甚至至少10倍地有差異地表現。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療具有低敏感性之癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療具有抗性之癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。參考水準可為獲自由患有癌症(例如與測試個體相同之癌症)之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係藉由比較敏感性及抗性群體而得到。 本發明人已發現擴增及/或有差異地表現於對用ERK抑制劑(諸如本文所描述之化合物)治療敏感的鱗狀細胞癌細胞或腺癌細胞中之某些基因。更特定言之，本發明係關於胞外信號調節激酶1及2 (ERK1及ERK2)抑制劑治療癌症之用途，該癌症諸如胰臟癌、膀胱癌、胃癌及肺鱗狀細胞癌(LSCC)、食道鱗狀細胞癌(ESCC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)及子宮頸鱗狀細胞癌。本文描述使用關於基因及/或基因表現產物之擴增及/或表現狀態的資訊鑑別將有可能對用ERK抑制劑治療起反應之癌瘤細胞之方法，以及鑑別預測為對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應的患有癌瘤之個體之方法。詳言之，至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現可指示對用ERK抑制劑治療之敏感性。描述某些基於DNA及RNA之生物標記鑑別較可能對ERK抑制呈現穩定治療反應之腫瘤(諸如ESCC腫瘤)的用途。 在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法。在一些實施例中，該方法包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含展現至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現的基因組。在一些實施例中，該方法進一步包含(a)針對該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現，篩檢該個體；及(b)若確定該擴增及/或過度表現存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。若確定該擴增及/或過度表現不存在，則可向該個體施用替代性療法，諸如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該篩檢包含對自該個體分離之核酸(諸如來自自該個體分離之癌細胞)執行核酸分析。在一些實施例中，該方法包含若確定該至少一種基因之擴增及過度表現兩者皆存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。在一些實施例中，該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。 在某些實施例中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包含(a)針對至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因或與位於染色體11q13.3-13.4處之基因共擴增之基因的擴增及/或過度表現，篩檢該個體；及(b)若確定該擴增及/或過度表現存在，則向該個體投與ERK抑制劑。若確定該擴增及/或過度表現不存在，則可向該個體施用替代性療法，諸如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該篩檢包含對自該個體分離之核酸(諸如來自自該個體分離之癌細胞)執行核酸分析。在一些實施例中，該方法包含若確定該至少一種基因之擴增及過度表現兩者皆存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。在一些實施例中，該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。 在實踐本發明方法中之任一者時，若該個體展現CCND1 或ANO1 之擴增及/或過度表現，則可向該個體投與該ERK抑制劑。若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增或過度表現，則可向該個體投與該ERK抑制劑。若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增及過度表現，則可向該個體投與該ERK抑制劑。在一些實施例中，若偵測到至少一種選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 之基因之擴增及/或過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。若偵測到CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 中之一或多者或其組合之擴增、過度表現或其組合，則可向該個體投與該ERK抑制劑。在一些實施例中，評估一或多種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之總擴增及/或表現水準。在一些實施例中，若偵測到至少一種選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 之基因之擴增及/或過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。若偵測到CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 中之一或多者或其組合之擴增、過度表現或其組合，則可向該個體投與該ERK抑制劑。 在某些實施例中，本發明提供一種用ERK抑制劑下調複數個癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法。在一些實施例中，該方法包含(a)在來自該複數個細胞之包含核酸之生物樣品中評估至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現圖譜；及(b)若該複本數圖譜包含＞ 2的平均複本數之該至少一種基因及/或若該表現圖譜大於參考水準，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 在某些實施例中，本發明提供一種對個體之癌症狀態分類之方法。在一些實施例中，該方法包含(a)自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之癌細胞之基因組及/或轉錄組材料；(b)評估該樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現圖譜；及(c)基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，對(a)之該個體之該癌症狀態分類。若該複本數圖譜包含＞ 2的平均複本數之該至少一種基因，則該癌症狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。類似地，若該表現圖譜大於參考水準，則該癌症狀態可分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。在一些實施例中，該分類步驟包括基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該至少一種基因超過2之各額外複本數及該表現圖譜相對於參考水準之每一倍增加來向上調節該可能性，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。視情況，該方法進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 在某些實施例中，本發明提供一種評估患有癌症之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含：(a)評估包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因的複本數圖譜及/或表現圖譜；及(b)基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，該方法進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。在一些實施例中，該方法進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率提供建議。該建議可包含用該ERK抑制劑治療該個體，或者中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率選擇治療。在一些實施例中，該方法進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交(ISH)、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交(CGH)、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。在一些實施例中，該原位雜交係選自螢光原位雜交(FISH)、顯色原位雜交(CISH)及銀原位雜交(SISH)。在一些實施例中，該複本數圖譜係使用來自該個體之核酸樣品評估，該核酸樣品諸如基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA或mRNA。在一些實施例中，該複本數圖譜係使用來自該個體之無細胞DNA樣品評估。在一些實施例中，該核酸係來自癌細胞。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係CCND1 及ANO1 。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係CCND1 或ANO1 。在一些實施例中，該癌症係鱗狀細胞癌，諸如食道鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌或頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係食道鱗狀細胞癌。 在實踐本發明方法中之任一者時，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因中之每一者的個別表現水準可相加在一起以提供總表現水準。該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7種基因，諸如2、3、4、5、6或7種基因。 至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之總表現水準大於參考水準的癌症比至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之總表現水準小於參考水準的癌症更可能對用ERK抑制劑治療起反應。至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之預測能力可隨總表現水準與參考水準之間的絕對差增加而增加。 該參考水準可藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之癌症之一或多個個體的生物樣品中評估該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之總表現水準來獲得。在一些實例中，該參考水準係複數個癌症樣品中該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之平均總表現水準。該複數個可包含至少5、10、20、30、40或至少50個樣品。 本文所描述之方法及系統中之任一者可利用MAPK路徑基因、RAS-ERK反饋調節因子及位於染色體11q13.3-13.4處之基因之組合來選擇適用於用ERK抑制劑治療之癌症。 在實踐本發明方法中之任一者時，可評估該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之平均複本數。該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因可包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7種基因，諸如1、2、3、4、5、6或7種基因。在一些實施例中，一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因(諸如CCND1 )可預測癌症對ERK抑制劑之敏感性。該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因可選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 ，諸如CCND1 及ANO1 。該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因可選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。 具有至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數擴增的癌症更可能對用ERK抑制劑治療起反應。舉例而言，具有大於2的平均複本數之該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因的癌症比具有小於2的平均複本數之該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因的癌症更可能對用ERK抑制劑治療起反應。至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之預測能力可隨平均複本數增加而增加。舉例而言，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之大於3、大於4、大於5、大於6、大於7、大於8、大於9或大於10的平均複本數可預測癌症對ERK抑制劑之敏感性。在一些實施例中，若多於一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因展現複本數擴增，則至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之預測能力增加。 至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之總表現水準可與參考水準相比較以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。在一些實施例中，至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數狀態用以計算ERK抑制劑反應性之加權機率。視情況，ERK抑制劑反應性之加權機率之計算包含評估以下中之一或多者：至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之總表現水準及複本數狀態。視情況，計算係藉由電腦系統執行。本發明之任何方法可進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15或至少20倍(諸如至少2倍)，則將患有癌症之個體指定為有高機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 在一些實施例中，本發明之方法包含一組有差異地表現於癌細胞(諸如鱗狀細胞癌細胞)中之生物標記。此等生物標記之相對表現可用以鑑別較可能對用ERK抑制劑治療起反應之細胞。在一些實施例中，本發明之方法包含為ERK抑制劑敏感性之預測因子的生物標記。在一些實施例中，該生物標記係位於染色體11q13.3-13.4處之基因或基因產物。在一些實施例中，該染色體11q13.3-13.4基因係選自由以下組成之群：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該染色體11q13.3-13.4基因係選自由以下組成之群：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。 在一些實施例中，本發明之方法可包含藉由評估至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之相對複本數來鑑別較可能對用ERK抑制劑治療起反應之細胞。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係選自由以下組成之群：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係選自由以下組成之群：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。 本文所描述用於定性或定量多肽及/或聚核苷酸之表現之方法提供可與尤其病理條件、疾病素因、治療監測及風險分級相關之資訊。在一些實施例中，本發明之方法尤其適用於診斷病況、評價ERK抑制劑是否將具有所要效應(亦即預測對ERK抑制劑之反應性)及測定預後。本發明方法可用於最佳化治療方案。在此情形下，評價本文所揭示之生物標記之表現圖譜可用以獲得關於ERK抑制劑對組織樣品之治療潛力之資訊。 在一些實施例中，本發明提供基於至少一種基因或基因產物之表現圖譜及/或複本數圖譜，量測患有癌症(尤其鱗狀細胞癌)之個體將對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法。「表現圖譜」係指重現於多種樣品中且反映彼等樣品所共有之特性的至少一種生物標記(諸如至少兩種生物標記)之表現模式，諸如組織類型、對用ERK抑制劑治療之反應、或細胞中特定生物過程或路徑之活化。此外，表現圖譜比藉由將樣品隨機指定至兩組所可能達成更準確地在共有所述共同特性之樣品與不共有所述共同特性之樣品之間進行區分。表現圖譜可用以預測未知狀態之樣品是否共有所述共同特性。預期至少一種生物標記之水準與典型圖譜之間有一定變化，但表現水準與典型圖譜之總體類似性使得，統計上不大可能在不共用表現圖譜所反映之共同特性之樣品中碰巧觀測到類似性。 表現圖譜可基於來自測試個體之樣品中的至少一種生物標記之總表現水準與相應參考水準之間的比較生成。該至少一種生物標記可包含為ERK抑制劑敏感性之預測因子的位於染色體11q13.3-13.4處之基因。在一些實施例中，表現圖譜係基於1或多種、2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、5種或多於5種、6種或多於6種、或7種或多於7種生物標記之表現生成。在一些實施例中，表現圖譜係基於1、2、3、4、5、6或7種生物標記之表現生成。 在一些實施例中，表現圖譜在本發明之方法中用以評估對用ERK抑制劑治療起反應之可能性。可針對過度表現的為ERK抑制劑敏感性之預測因子的各生物標記向上調節反應之可能性。在一些實施例中，可針對不足表現的為ERK抑制劑敏感性之預測因子的各生物標記向下調節反應之可能性。不足或過度表現之量值可用以使調節之量加權至反應之可能性。較佳地，對為ERK抑制劑敏感性之預測因子的一或多種生物標記之個別表現水準求和以得到總表現水準。 在一些實施例中，本發明之方法提供一參考水準，生物標記必須表現超過該參考水準，以考慮用於評估對用ERK抑制劑治療起反應之可能性。相對於考慮用於調節反應之可能性的參考水準，生物標記可高或低至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.25倍、至少2.5倍、至少2.75倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少5.0或甚至至少10倍地有差異地表現。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療具有低敏感性之癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療具有抗性之癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。參考水準可為獲自由患有癌症(例如與測試個體相同之癌症)之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係藉由比較敏感性及抗性群體而得到。 在實踐本發明方法中之任一者時，該癌症可選自鱗狀細胞癌及腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係食道鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係選自食道及胰臟腺癌之腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自肺癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌及胰臟癌。在一些實施例中，該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。 某些實施例涵蓋人類個體，諸如已經診斷為患有癌症(諸如鱗狀細胞癌)或處於患上或患有癌症(諸如鱗狀細胞癌)之風險下的個體。某些其他實施例涵蓋非人類個體，例如非人類靈長類動物，諸如獼猴、黑猩猩、大猩猩、黑長尾猴、紅毛猩猩、狒狒或其他非人類靈長類動物，包括此項技術已知可為臨床前模型之該等非人類個體。某些其他實施例涵蓋為哺乳動物之非人類個體，例如小鼠、大鼠、兔、豬、綿羊、馬、牛、山羊、沙鼠、倉鼠、天竺鼠或其他哺乳動物。亦涵蓋其他實施例，其中個體或生物來源可為非哺乳動物脊椎動物，例如另一高級脊椎動物，或禽類、兩棲動物或爬行動物屬，或另一個體或生物來源。在本發明之某些實施例中，利用轉殖基因動物。轉殖基因動物係如下非人類動物，其中動物之一或多個細胞包括為非內源(亦即異源)且以染色體外元件形式存在於一部分其細胞中或穩定整合至其生殖系DNA中(亦即大多數或所有其細胞之基因組序列中)之核酸。 可根據本發明之方法分析及/或治療任何癌症。本文所描述之方法對分析及/或治療鱗狀細胞癌尤其有效。例示性鱗狀細胞癌包括皮膚、頭頸、甲狀腺、食道、肺、陰莖、前列腺、陰道、子宮頸及膀胱之鱗狀細胞癌。較佳地，鱗狀細胞癌係選自肺、食道及頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施例中，鱗狀細胞癌係肺之鱗狀細胞癌。在一些實施例中，鱗狀細胞癌係食道之鱗狀細胞癌。在一些實施例中，鱗狀細胞癌係頭頸之鱗狀細胞癌。在一些實施例中，鱗狀細胞癌係子宮頸之鱗狀細胞癌。 典型地，個體之樣品(例如生物樣品)包含癌細胞或癌前細胞。生物樣品可為組織樣品。樣品可為實體生物樣品，例如腫瘤活檢體。活檢體可經、石蠟包埋、係新鮮或冷凍的。樣品可藉由任何適合方式獲得，該等方式包括(但不限於)針抽吸、細針抽吸、芯針活組織檢查、真空輔助活組織檢查、大芯活組織檢查、切取活組織檢查、切除活組織檢查、鑽孔活組織檢查、剃削活組織檢查、皮膚活組織檢查及靜脈穿刺。樣品可來源於細針、芯針或其他類型之活組織檢查，或可包含循環腫瘤細胞。在一些實例中，樣品包含無細胞DNA (cfDNA)。生物樣品可為全血或血漿樣品。樣品可針對其內含物直接進行分析，或可經加工以純化其一或多種內含物以用於分析。直接分析樣品之方法為此項技術中已知且包括(但不限於)質譜分析及組織學染色程序。在一些實施例中，一或多種組分自樣品純化以用於針對ERK抑制劑反應來偵測生物標記。在一些實施例中，樣品之經純化組分係蛋白質(例如總蛋白、細胞質蛋白或膜蛋白)。在一些實施例中，樣品之經純化組分係核酸，諸如DNA(例如基因組DNA、cDNA、ctDNA或cfDNA)或RNA(例如總RNA或mRNA)。在一些實施例中，核酸係來自癌細胞，諸如鱗狀細胞癌細胞。 提取、純化及擴增核酸之方法為此項技術中已知。舉例而言，核酸可藉由用苯酚、苯酚/氯仿/異戊醇或類似調配物(包括TRIzol及TriReagent)有機提取而純化。提取技術之其他非限制性實例包括：有機提取繼而乙醇沈澱，例如使用苯酚/氯仿有機試劑(Ausubel等人, 1993)、使用或不使用自動化核酸提取器(例如可獲自Applied Biosystems (Foster City, Calif)之型號341 DNA提取器)；生長停滯期吸附方法(美國專利第5,234,809號；Walsh等人, 1991)；及鹽誘導之核酸沈澱方法(Miller等人, 1988)，該等沈澱方法典型地稱為「鹽析出」方法。核酸分離及/或純化之另一實例包括使用核酸可特異性或非特異性結合至之磁性粒子，繼而使用磁體分離珠粒，及自珠粒洗滌及溶離核酸(參見例如美國專利第5,705,628號)。在一些實施例中，以上分離方法可放在酶消化步驟之前以幫助自樣品消除非想要之蛋白質，例如用蛋白酶K或其他類似蛋白酶消化。參見例如美國專利第7,001,724號。必要時，可添加RNase抑制劑至溶解緩衝液中。對於某些細胞或樣品類型，可能需要添加蛋白質變性/消化步驟至方案。純化方法可定向於分離DNA、RNA或兩者。當DNA及RNA兩者一起在提取程序期間或之後分離時，可利用其他步驟將一或兩者與其他單獨地純化。亦可生成經提取核酸之亞級分，例如藉由大小、序列或其他物理或化學特徵純化。除了初始核酸分離步驟之外，可在本發明之方法中在任何步驟之後執行核酸純化，以便移除過量或非想要之試劑、反應物或產物。 在一些實施例中，樣品聚核苷酸片段化為一或多個特定大小範圍之片段化DNA分子群體。在一些實施例中，片段由起始DNA之約或至少約1、10、100、1000、10000、100000、300000、500000個或多於500000個基因組等效物生成。片段化可藉由此項技術中已知之方法實現，該等方法包括化學、酶促及機械片段化。在一些實施例中，片段之平均長度為約10至約10,000個核苷酸。在一些實施例中，片段之平均長度為約50至約2,000個核苷酸。在一些實施例中，片段之平均或中值長度為約10-2,500、10-1,000、10-800、10-500、50-500、50-250、50-150或100-2,500個核苷酸。在一些實施例中，片段化係藉由使樣品聚核苷酸經歷聲學音波處理以機械方式實現。在一些實施例中，片段化包含用一或多種酶在適用於一或多種酶之條件下處理樣品聚核苷酸以生成雙股核酸斷裂。適用於生成聚核苷酸片段之酶之實例包括序列特異性及非序列特異性核酸酶。核酸酶之非限制性實例包括DNase I、片段化酶、限制性核酸內切酶、其變異體及其組合。舉例而言，用DNase I消化可在不存在Mg++ 下且在存在Mn++ 下誘導DNA之隨機雙股斷裂。在一些實施例中，片段化包含用一或多種限制性核酸內切酶處理樣品聚核苷酸。片段化可產生具有5'突出物、3'突出物、鈍端或其組合之片段。在一些實施例中，諸如當片段化包含使用一或多種限制性核酸內切酶時，樣品聚核苷酸之裂解留下具有可預定序列之突出物。在一些實施例中，該方法包括經由標準方法(諸如管柱純化或自瓊脂糖凝膠分離)對片段大小選擇之步驟。 在一些實施例中，來自個體樣品之一或多種聚核苷酸擴增。一般而言，擴增包含以模板依賴性方式生成所有或一部分聚核苷酸之一或多個複本。擴增可為引子依賴性或引子非依賴性的。當引子依賴性時，擴增可定向至樣品或其部分中之一或多種特異性聚核苷酸，諸如一或多個區(例如約或多於約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、200、500個或多於500個區)，各區包含一或多種所關注之序列，且長度為約、小於約或大於約1、5、10、25、50、100、150、200、250、350、500、1000、2000個或多於2000個核苷酸。擴增可為線性或非線性(例如指數)。擴增可包含定向溫度變化，或可為等溫的。用於使標靶聚核苷酸引子定向擴增之方法為此項技術中已知，且包括(不限於)基於聚合酶鏈反應(PCR)之方法。對藉由PCR擴增靶序列有利的條件為此項技術中已知，可在方法之多個步驟中經最佳化，且視反應要素之特徵而定，該等特徵諸如標靶類型、標靶濃度、欲擴增之序列長度、標靶及/或一或多種引子之序列、引子長度、引子濃度、所用聚合酶、反應體積、一或多種要素與一或多種其他要素之比率，其中一些或全部可經改變。一般而言，PCR涉及以下步驟：使欲擴增標靶變性(若雙股)，使一或多種引子雜交至標靶，及藉由DNA聚合酶延伸引子，重複(或「循環」)該等步驟以便擴增靶序列。此方法中之步驟可出於各種結果而經最佳化，諸如以增加產率、減少混充產物之形成及/或增加或降低引子黏接之特異性。最佳化方法為此項技術中所熟知且包括對擴增反應中之要素的類型或量及/或方法中既定步驟之條件(諸如特定步驟之溫度、特定步驟之持續時間及/或循環數目)進行調節。在一些實施例中，擴增反應包含至少5、10、15、20、25、30、35、50個或多於50個循環。在一些實施例中，擴增反應包含不超過5、10、15、20、25、35、50個或多於50個循環。循環可含有任意數目之步驟，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或多於10個步驟。步驟可包含適用於實現既定步驟(包括(但不限於)引子黏接、引子延伸及股變性)之目的的任何溫度或溫度梯度。步驟可具有任何持續時間，包括(但不限於)約、小於約或大於約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、100、120、180、240、300、360、420、480、540、600秒或多於600秒，包括無限直至人工中斷。包含不同步驟之任何數目的循環可按任何次序組合。在一些實施例中，包含不同步驟之不同循環經組合以使得組合中之循環總數為約、小於約或大於約5、10、15、20、25、30、35、50個或多於50個循環。 生物標記(諸如MAPK路徑基因或RAS-ERK反饋調節因子)之總表現水準可藉由任何適當方法評估。生物標記之表現水準可藉由偵測自生物標記轉錄之mRNA之水準；藉由偵測由自生物標記轉錄之mRNA之反轉錄產生的cDNA之水準；藉由偵測由生物標記編碼之多肽之水準；或藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合來評估。靶基因或基因轉錄物之調節亦可諸如藉由諸如藉由細胞分析量測對基因或基因轉錄物活性之表型指示的效應間接地測定。偵測基因表現產物之方法為此項技術中已知，其實例在本文描述。此等方法可基於樣品對樣品執行，或經修改用於高處理量分析，例如使用Affymetrix™ U133微陣列晶片。 視情況，基因(諸如MAPK路徑基因或RAS-ERK反饋調節因子)之總表現水準之評估包含形成複數個複合物，各複合物包含基因表現產物與雜交至基因表現產物之核酸探針之間的締合。核酸探針可包含第一核酸複合物，其中複合物包含(i)能夠結合至靶核酸之第一標靶特異性序列；(ii)第一標記連接區，其與第一標靶特異性序列不重疊，包含雜交至第一核酸分子之第一DNA序列，該第一核酸分子連接至一或多個發射構成第一信號之光的可偵測標記；(iii)第二標記連接區，其與第一標靶特異性序列及第一標記連接區不重疊，包含雜交至第二核酸分子之第二DNA序列，該第二核酸分子連接至一或多個發射構成第二信號之光的可偵測標記；及(iv)能夠選擇性結合至受質之第一部分。視情況，核酸探針進一步包含第二核酸複合物，第二複合物包含(i)能夠結合至靶核酸之第二標靶特異性序列，其中第一標靶特異性序列與第二標靶特異性序列結合至靶核酸之不同區；及(ii)能夠選擇性結合至受質之第二部分。在一些實施例中，第一核酸分子包含至少一個與其他標記連接區不重疊之額外連接區。至少一個額外標記連接區可包含雜交至核酸分子之DNA序列，該核酸分子連接至至少一個發射光之可偵測標記。至少一個額外標記連接區可包含雜交至核酸分子之DNA序列，該核酸分子不連接至發射光之可偵測標記。在一些實施例中，第一及第二核酸分子各自包含四個或多於四個胺基烯丙基修飾之UTP核苷酸，其中一或多個螢光團標記連接至各胺基烯丙基修飾之UTP核苷酸。第一部分及/或第二部分可各自獨立地選自生物素、地高辛(digoxigenin)、FITC、抗生物素蛋白、抗生蛋白鏈菌素、抗地高辛(antidigoxigenin)及抗FITC。 在一較佳實施例中，nCounter®分析系統用以偵測基因表現。nCounter®分析系統之基礎係分配至欲分析之各核酸標靶的唯一碼(參見例如WO2008/0124847；美國專利第8,415,102號；及Geiss等人 Nature Biotechnology2008 26(3): 317-325，其內容各自以全文引用之方式併入本文中)。該碼由對於欲分析之各標靶產生唯一條形碼之有序的一系列有色螢光斑點構成。一對核酸探針(捕捉探針及攜有螢光條形碼之報導探針)經設計用於本文所描述之各DNA或RNA標靶。此系統在本文中亦稱為奈米報導碼系統。亦參見WO2016/085841、WO2016/081740、WO2016/022559及美國公開案第2013/0017971號、第2013/0230851號及第2014/0154681號，其各自以引用之方式併入本文中。 核酸偵測可涉及使用雜交反應，諸如靶核酸與寡核苷酸探針或引子之間(例如核酸雜交分析)。在一些實施例中，寡核苷酸探針固定於基質。基質包括(但不限於)陣列、微陣列、多孔盤之孔及珠粒(例如非磁性、磁性、順磁性、疏水性及親水性珠粒)。適用作基質之材料之實例包括(但不限於)硝化纖維素、玻璃、矽及多種基因陣列。較佳之雜交分析對高密度基因晶片執行，如美國專利第5,445,934號中所描述。 基因之表現水準可經由以下方式測定：使核酸樣品曝露於探針修飾之晶片。較佳在擴增步驟期間例如用螢光標籤標記經提取核酸。在適當嚴格水準下對經標記樣品執行雜交。可使用偵測裝置定量地量測探針-核酸雜交程度。參見美國專利第5,578,832號及第5,631,734號。 或者，基因複本數、轉錄或轉譯中之任一者可使用已知技術測定。舉例而言，諸如PCR之擴增方法可為有用的。PCR之通用程序教示於MacPherson等人, PCR: A Practical Approach, (IRL Press at Oxford University Press (1991))中。用於各應用反應之PCR條件係憑經驗確定的。多種參數影響反應之成效。其中有黏接溫度及時間、延伸時間、Mg2+ 及/或ATP濃度、pH值、及引子、模板及脫氧核糖核苷酸之相對濃度。在擴增之後，可藉由瓊脂糖凝膠電泳、繼而用溴化乙錠染色及紫外照射觀測來偵測所得DNA片段。 雜交核酸可藉由偵測一或多個連接至樣品核酸之標記來偵測。標記可藉由熟習此項技術者熟知之多種方式中的任一者併入。然而，在一個實施例中，標記係在樣品核酸之製備中在擴增步驟期間同時併入。因此，舉例而言，用經標記引子或經標記核苷酸進行之聚合酶鏈反應(PCR)將提供經標記擴增產物。在一獨立實施例中，如上文所描述使用經標記核苷酸(例如經螢光素標記之UTP及/或CTP)之轉錄擴增將標記併入至經轉錄核酸中。 或者，標記可直接添加至原始核酸樣品(例如mRNA、polyA、cDNA等)或在擴增完成之後添加至擴增產物。將標記連接至核酸之方式為熟習此項技術者所熟知，且包括例如藉由核酸激酶化進行之切口轉譯或末端標記(例如用經標記RNA)，及隨後使連接樣品核酸之核酸連接子連接(接合)至標記(例如螢光團)。 適合可偵測標記可包括可藉由光譜學、光化學、生物化學、免疫化學、電學、光學或化學方式偵測之任何組合物。適用標記包括例如用於用經標記抗生蛋白鏈菌素結合物染色之生物素、磁性珠粒(例如Dynabeads™)、螢光染料(例如螢光素、德克薩斯紅(Texas red)、若丹明、綠色螢光蛋白及其類似物)、放射性標記(例如3H、125I、35S、14C或32P)、酶(例如辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶及ELISA中常用之其他酶)及諸如膠體金或有色玻璃或塑膠(例如聚苯乙烯、聚丙烯、乳膠等)珠粒之量熱標記。教示該等標記之使用的專利包括美國專利第3,817,837號、第3,850,752號、第3,939,350號、第3,996,345號、第4,277,437號、第4,275,149號及第4,366,241號。 標記之偵測為熟習此項技術者所熟知。因此，舉例而言，放射性標記可使用照相底片或閃爍計數器偵測。螢光標記可使用光偵測器偵測發射之光偵測。酶標記典型地藉由向酶提供受質及偵測由酶對受質作用產生之反應產物而偵測。量熱標記可藉由簡單地觀測有色標記偵測。 生物標記(例如MAPK路徑基因或RAS-ERK反饋調節因子)可使用微陣列在生物樣品中偵測。差異性基因表現亦可使用微陣列技術鑑別或確認。因此，表現圖譜可使用微陣列技術在新鮮或固定組織中量測。在此方法中，將所關注聚核苷酸序列(包括cDNA及寡核苷酸)塗鋪或陣列於微晶片基質上。隨後使陣列之序列與來自所關注細胞或組織之特定DNA探針雜交。mRNA之來源典型地係自生物樣品分離之總RNA，且相應正常組織或細胞株可用以確定差異性表現。 在微陣列技術之一特定實施例中，將cDNA純系之PCR擴增之插入序列以緻密陣列施加至基質。較佳將至少10,000個核苷酸序列施加至基質。以各10,000個元件固定於微晶片上的微陣列化之基因適用於在嚴格條件下雜交。可經由併入螢光核苷酸，藉由反轉錄自所關注組織提取之RNA來生成經螢光標記之cDNA探針。施加至晶片上的經標記之cDNA探針與陣列上之各DNA斑點特異性雜交。在嚴格洗滌以移除非特異性結合之探針之後，藉由裝置(諸如共焦雷射顯微術)或藉由另一偵測方法(諸如CCD攝影機)掃描微陣列晶片。對各陣列之元件之雜交的定量允許評估相應mRNA豐度。使用雙色螢光，由兩種RNA來源生成之單獨標記的cDNA探針與陣列逐對雜交。因此同時測定來自兩種來源的對應於各規定基因之轉錄物的相對豐度。微陣列分析可藉由市售設備按照製造商之方案執行。 生物標記可使用qRT-PCR在生物樣品中偵測，其可用以比較不同樣品群體中、正常及腫瘤組織中、在進行或不進行藥物治療下之mRNA水準；表徵基因表現之模式；在緊密相關之mRNA之間進行區別；及分析RNA結構。藉由RT-PCR進行基因表現圖譜分析之第一步驟係自生物樣品提取RNA，繼而將RNA模板反轉錄為cDNA且藉由PCR反應擴增。視表現圖譜分析之目標而定，反轉錄反應步驟通常使用特異性引子、隨機六聚體或寡聚-dT引子引發。兩種常用之反轉錄酶係禽骨髓母細胞瘤病毒反轉錄酶(AMV-RT)及莫洛尼鼠白血病病毒反轉錄酶(MLV-RT)。 儘管PCR步驟可使用多種熱穩定DNA依賴性DNA聚合酶，但典型地利用Taq DNA聚合酶，其具有5'-3'核酸酶活性但不具有3'-5'校正核酸內切酶活性。因此，TaqMan™ PCR典型地利用Taq或Tth聚合酶使結合至其標靶擴增子之雜交探針水解的5'-核酸酶活性，但可使用具有等效5'核酸酶活性之任何酶。兩個寡核苷酸引子用以生成PCR反應特有之擴增子。第三寡核苷酸或探針經設計以偵測位於兩個PCR引子之間的核苷酸序列。探針為Taq DNA聚合酶不可延伸的，且經報導螢光染料及淬滅螢光染料標記。當兩種染料在探針上緊密靠在一起時，來自報導染料的任何雷射誘導之發射經淬滅染料淬滅。在擴增反應期間，Taq DNA聚合酶以模板依賴性方式裂解探針。所得探針片段在溶液中解離，且來自釋放之報導染料的信號沒有第二螢光團之淬滅作用。一個報導染料分子釋放用於各合成之新分子，且偵測未淬滅之報導染料提供定量解釋資料之基礎。 生物標記(例如MAPK路徑基因或RAS-ERK反饋調節因子)之差異性表現亦可藉由例如使用適合蛋白質分析檢驗生物標記之蛋白質表現或蛋白質產物來確定。測定蛋白質水準涉及量測選擇性識別且結合至測試樣品中生物標記之多肽之抗體之間發生的任何免疫特異性結合之量，及將其與參考樣品中至少一種生物標記之免疫特異性結合之量比較。當與參考表現水準相比較時，生物標記之蛋白質表現之量可增加或減少。視情況，本文所揭示之所有生物標記均可以單組形式進行分析。 多種技術在此項技術中可用於蛋白質分析。其包括(但不限於)放射免疫分析、ELISA (酶聯結免疫吸附劑分析)、「夾心」免疫分析、免疫放射分析、原位免疫分析(使用例如膠體金、酶或放射性同位素標記)、西方墨點分析、免疫沈澱分析、免疫螢光分析、流式細胞量測術、免疫組織化學、共焦顯微法、酶分析、表面電漿子共振及PAGE-SDS。 本發明提供偵測生物樣品中之生物標記(諸如MAPK路徑基因或RAS-ERK反饋調節因子)之方法。可用於本發明之適用分析物捕捉劑包括(但不限於)抗體，諸如含粗血清之抗體、純化抗體、單株抗體、多株抗體、合成抗體、抗體片段(例如Fab片段)；抗體相互作用劑，諸如蛋白A、碳水化合物結合蛋白及其他相互作用物；蛋白質相互作用物(例如抗生物素蛋白及其衍生物)；肽；及小化學實體，諸如酶受質、輔因子、金屬離子/螯合物及半抗原。抗體可經修飾或化學處理以最佳化結合至標靶或固體表面(例如生物晶片及管柱)。 在一些實施例中，生物標記可使用免疫分析在生物樣品中偵測。免疫分析係使用特異性結合至或識別抗原(例如蛋白質或肽上之位點，生物標記標靶)的抗體之分析。該方法包括以下步驟：使生物樣品與抗體接觸及使抗體與樣品中之抗原形成複合物，洗滌樣品，及用偵測試劑偵測抗體-抗原複合物。在一個實施例中，識別生物標記之抗體可為市售的。在另一實施例中，識別生物標記之抗體可藉由已知抗體產生方法生成。 或者，該樣品中之生物標記可使用間接分析偵測，其中舉例而言，第二經標記抗體用以偵測結合之生物標記特異性抗體。例示性可偵測標記包括磁性珠粒(例如DYNABEADS™)、螢光染料、放射性標記、酶(例如辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶及常用之其他酶)及量熱標記(諸如膠體金或有色玻璃或塑膠珠粒)。樣品中之生物標記可使用競爭或抑制分析及/或在競爭或抑制分析中偵測，其中舉例而言，將結合至標記之獨特抗原決定基的單株抗體與混合物同時培育。 使用免疫分析偵測抗原之條件將視所用特定抗體而定。此外，培育時間將視分析形式、生物標記、溶液體積、濃度及其類似因素而定。一般而言，免疫分析將在室溫下進行，但其可視所用抗體而在一系列溫度(諸如10至40℃)內執行。 此項技術中已知各種類型之免疫分析作為起始基礎可用以調整分析用於偵測本發明之生物標記(例如MAPK路徑基因或RAS-ERK反饋調節因子)。適用之分析可包括例如酶免疫分析(EIA)，諸如酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)。此等方法存在許多變化形式，但彼等變化形式係基於類似想法。舉例而言，若抗原可結合至固體載體或表面，則該抗原可藉由使其與特異性抗體反應來偵測，且抗體可藉由使其與二級抗體反應或藉由將標記直接併入初級抗體中來定量。或者，抗體可結合至固體表面及所添加之抗原。識別抗原上之獨特抗原決定基的第二抗體可隨後添加且進行偵測。此常稱為『夾心分析』且常可用以避免高背景或非特異性反應之問題。此等類型之分析足夠敏感且可再現以量測生物樣品中抗原之低濃度。 鄰位連接分析(Proximity ligation assay，PLA)係此項技術中已知可用於偵測本發明之生物標記的另一類型之免疫分析。如本文所用，術語「鄰近連接分析」或「PLA」係指利用所謂的PLA探針(經DNA寡核苷酸修飾之親和性試劑(諸如抗體))偵測及報導蛋白質在溶液中或在原位之存在的免疫分析。當兩個PLA探針結合相同或兩個相互作用的標靶分子時，連接之寡核苷酸緊密鄰近。鄰近連接分析可經調整以偵測本文所揭示之生物標記。 免疫分析可用以確定樣品中生物標記之存在或不存在以及測定樣品中生物標記之量。量測抗體-生物標記複合物之量或存在之方法包括(但不限於)螢光、發光、化學發光、吸光度、反射率、透射率、雙折射率或折射率(例如表面電漿子共振、橢圓量測術、共振鏡法、光柵耦合器波導法或干涉量測術)。一般而言，此等試劑用於光學偵測方法，諸如各種形式之顯微術、成像方法及非成像方法。電化學方法包括伏安法及安培法。射頻方法包括多極共振光譜法。 生物晶片可設計成具有固定核酸分子、全長蛋白、抗體、親和抗體(經工程改造以模擬單株抗體之小分子)、適體(基於核酸之配體)或化學化合物。晶片可經設計以於一個晶片上偵測多種大分子類型。舉例而言，晶片可經設計以於一個晶片上偵測核酸分子、蛋白質及代謝物。生物晶片用以且經設計以同時分析單個樣品中之一組生物標記，產生此等生物標記之個體圖譜。使用生物晶片使得可執行多個分析，降低所需之總體加工時間及樣品量。 蛋白微陣列係可用於本發明的一種特定類型之生物晶片。該晶片由載體表面(諸如玻璃載片、硝化纖維素膜、珠粒或微量滴定盤)組成，捕捉蛋白陣列以陣列形式結合至該載體表面至固體表面上。蛋白陣列偵測方法必須給出高信號及低背景。典型地經螢光染料標記之偵測探針分子添加至陣列中。探針與固定蛋白質之間的任何反應發射螢光信號，該螢光信號由雷射掃描器讀取。該等蛋白微陣列快速，自動化，且向診斷性測試提供高度的蛋白質生物標記讀出敏感性。然而，熟習此項技術者即刻理解，有多種偵測方法可用於此技術。 本發明提供使用質譜分析偵測生物標記。質譜分析(MS)係量測帶電粒子之質荷比的分析技術。其主要用於測定樣品或分子之元素組成，及闡明分子(諸如肽及其他化學化合物)之化學結構。MS藉由電離化學化合物以生成帶電分子或分子片段及量測其質荷比來起作用。MS儀器典型地由三個模組組成：(1)離子源，其可將氣相樣品分子轉化為離子(或在電噴霧電離之情況下，使存在於溶液中之離子移動至氣相中)；(2)質量分析儀，其藉由施加電磁場將離子按其質量分類；及(3)偵測器，其量測指示量之值且因此提供資料以便計算存在之各離子的豐度。 欲用於本發明之適合質譜分析方法包括(但不限於)以下中之一或多者：電噴霧電離質譜分析(ESI-MS)、ESI-MS/MS、ESI-MS/(MS)n 、基質輔助雷射脫附電離飛行時間質譜分析(MALDI-TOF-MS)、表面增強雷射脫附/電離飛行時間質譜分析(SELDI-TOF-MS)、串聯液相層析-質譜分析(LC-MS/MS)質譜分析、矽上脫附/電離(DIOS)、次級離子質譜分析(SIMS)、四極飛行時間(Q-TOF)、大氣壓化學電離質譜分析(APCI-MS)、APCI-MS/MS、APCI-(MS)、大氣壓光電離質譜分析(APPI-MS)、APPI-MS/MS及APPI-(MS)n 、四極質譜分析、傅立葉變換質譜分析(FTMS)及離子阱質譜分析，其中n是大於零之整數。 為了增加對樣品之潛在蛋白質組學的理解，LC-MS常用以解析複雜混合物之組分。LC-MS方法通常涉及蛋白酶消化及變性(通常涉及蛋白酶(諸如胰蛋白酶)、使三級結構變性之變性劑(例如脲)及將半胱胺酸殘基封端之碘乙醯胺)，繼而用肽質量指紋識別進行LC-MS或進行LC-MS/MS(串聯MS)以得到個別肽之序列。LC-MS/MS最常用於對肽質量即使使用高解析度質譜儀亦可能會重疊之複雜樣品進行蛋白質組分析。可首先將複雜生物流體樣人類血清之樣品於SDS-PAGE凝膠或HPLC-SCX上分離，且隨後在LC-MS/MS中運作，使得可鑑別超過1000種蛋白質。 在一些應用中，HPLC及UHPLC可耦接至質譜儀。多種其他肽及蛋白質分離技術可在質譜分析之前執行。可用於自基質背景分離所要分析物(例如肽或蛋白質)之一些例示性分離技術包括(但不限於)對蛋白質或肽之逆相液相層析(RP-LC)、離線液相層析(LC)、1維凝膠分離、2維凝膠分離、強陽離子交換(SCX)層析、強陰離子交換(SAX)層析、弱陽離子交換(WCX)及弱陰離子交換(WAX)。以上技術中之一或多者可在質譜分析之前使用。 確定MAPK路徑基因(諸如EGFR )是否擴增之方法在目前先進技術中廣泛已知。該等方法包括(但不限於)原位雜交(ISH)(諸如螢光原位雜交(FISH)、顯色原位雜交(CISH)或銀原位雜交(SISH))、基因組比較雜交或聚合酶鏈反應(諸如即時定量PCR)。對於任何ISH方法，擴增或複本數可藉由對螢光點、有色點或染色體或細胞核中具有銀之點的數目計數來測定。 螢光原位雜交(FISH)係用於偵測及定位染色體中特定DNA序列之存在或不存在的細胞遺傳學技術。FISH使用僅結合至染色體之一些部分的螢光探針，該等螢光探針與該等部分展示高度序列相似性。在一典型FISH方法中，將DNA探針用典型地呈氟-dUTP、地高辛-dUTP、生物素-dUTP或半抗原-dUTP形式之螢光分子或半抗原標記，其係使用酶反應(諸如切口轉譯或PCR)併入DNA中。將含有遺傳物質(染色體)之樣品置於玻璃載片上，且藉由甲醯胺處理使其變性。隨後在由熟習此項技術者確定之適合條件下使經標記之探針與含有遺傳物質之樣品雜交。在雜交之後，直接(在經氟標記之探針的情況下)或間接(使用經螢光標記之抗體偵測半抗原)檢視樣品。在CISH之情況下，將探針用地高辛、生物素或螢光素標記，且在適合條件下使其與含有遺傳物質之樣品雜交。 複本數異常可使用諸如比較基因組雜交(CGH)、微衛星標記、短串聯重複序列(STR)分析及限制性片段長度多形現象(RFLP)分析之方法偵測。評估樣品中之核酸複本數之額外方法包括(但不限於)基於雜交之分析。一種評估樣品中之編碼核酸複本數之方法涉及南方墨點法。在南方墨點法中，使基因組DNA(典型地於電泳凝膠上片段化及分離)雜交至對標靶區具有特異性之探針。標靶區之來自探針的雜交信號強度與來自對正常基因組DNA(例如相同或相關細胞、組織、器官等之非擴增部分)之分析的對照探針信號之比較提供靶核酸之相對複本數的估算。或者，北方墨點法可用於評估樣品中之編碼核酸之複本數。在北方墨點法中，使mRNA雜交至對標靶區具有特異性之探針。標靶區之來自探針的雜交信號強度與來自對正常mRNA(例如相同或相關細胞、組織、器官等之非擴增部分)之分析的對照探針信號之比較提供靶核酸之相對複本數的估算。類似的評估複本數之方法可使用此項技術中熟知的轉錄陣列執行。 較佳的基於雜交之分析包括(但不限於)傳統「直接探針」方法，諸如南方墨點法或原位雜交(例如FISH及FISH加SKY)；及「比較探針」方法，諸如比較基因組雜交(CGH)，例如基於cDNA或基於寡核苷酸之CGH。該等方法可以多種多樣的形式使用，包括(但不限於)基質(例如膜或玻璃)結合方法或基於陣列之方法。 在CGH方法中，將第一核酸集合(例如來自樣品，諸如鱗狀細胞癌細胞)用第一標記進行標記，而將第二核酸集合(例如對照，例如來自健康細胞/組織)用第二標記進行標記。核酸之雜交比率係由兩種(第一及第二)結合至陣列中之各纖維的標記之比率確定。在存在染色體缺失或倍增時，將偵測來自兩種標記之信號之比率的差異，且該比率將提供複本數之量度。基於陣列之CGH亦可以單色標記執行(與用兩種不同染料標記對照及可能的腫瘤樣品且將其混合隨後雜交相對，其將歸因於陣列上探針之競爭性雜交而產生一比率)。在單色CGH中，將對照標記且使其雜交至一個陣列且讀取絕對信號，且將鱗狀細胞癌樣品標記且使其雜交至第二陣列(具有相同內容)且讀取絕對信號。基於兩種陣列之絕對信號計算複本數差異。適用於本發明之方法的雜交方案描述於例如Albertson (1984) EMBO J. 3: 1227-1234；Pinkel (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9138-9142；EPO公開案第430,402號；Methods in Molecular Biology, 第33卷: In situ Hybridization Protocols, Choo編, Humana Press, Totowa, N.J. (1994)等中。在一個實施例中，使用Pinkel等人 (1998) Nature Genetics 20: 207-211或Kallioniemi (1992) Proc. Natl Acad Sci USA 89:5321-5325 (1992)之雜交方案。 本發明之方法尤其充分適合於基於陣列之雜交形式。基於陣列之CGH描述於美國專利第6,455,258號中，其內容以引用之方式併入本文中。在再一實施例中，基於擴增之分析可用以量測複本數。在該等基於擴增之分析中，核酸序列在擴增反應(例如聚合酶鏈反應(PCR))中充當模板。在定量擴增中，擴增產物之量將與原始樣品中模板之量成比例。與適當對照(例如健康組織)比較提供複本數之量度。 「定量」擴增方法為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，定量PCR涉及使用相同引子同時共擴增已知量之對照序列。此提供可用以校準PCR反應之內標。定量PCR之詳細方案提供於Innis等人 (1990) PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, Academic Press, Inc. N.Y.中。使用定量PCR分析在微衛星位點量測DNA複本數描述於Ginzonger等人 (2000) Cancer Research 60:5405-5409中。基因之已知核酸序列足以使熟習此項技術者能夠常規地選擇引子以擴增基因之任何部分。螢光定量PCR亦可用於本發明之方法中。在螢光定量PCR中，定量係基於螢光信號(例如TaqMan及SYBR Green)之量。 其他適合之擴增方法包括(但不限於)連接酶鏈反應(LCR)(參見Wu及Wallace (1989) Genomics 4: 560；Landegren等人 (1988) Science 241:1077；及Barringer等人 (1990) Gene 89: 117)、轉錄擴增(Kwoh等人 (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173)、自動維持序列擴增(Guatelli等人 (1990) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87: 1874)、點PCR及連接子銜接子PCR等。 在一些實施例中，作為基於雜交之分析的替代方案，使用核酸定序技術對個別核酸分子(或其擴增產物)執行定序。在一個實施例中，可使用在定序之前分離核酸分子群體之單一核酸分子的高處理量平行定序技術。該等策略可使用所謂的「下一代定序系統」，包括(但不限於)此項技術中熟知之定序機器及/或策略，諸如由Illumina/Solexa (基因組分析儀；Bennett等人 (2005) Pharmacogenomics, 6:373-20 382)、Applied Biosystems, Inc. (SOLiD定序儀；solid.appliedbiosystems.com)、Roche (例如454 GS FLX定序儀；Margulies等人 (2005) Nature, 437:376-380；美國專利第6,274,320號、第6,258,568號、第6,210,891號)、來自Helicos Biosciences之Heliscope (註冊商標)系統(參見例如美國專利申請公開案第2007/0070349號)及其他公司開發之定序機器及/或策略。例如如國際申請案第PCT/GB2009/001690號(公開案第WO/2010/004273號)中所描述，亦可使用其他定序策略，諸如隨機定序(例如如由Oxford Nanopore開發)。 在一些實施例中，評估及/或報導對用ERK抑制劑治療起反應之可能性中的一或多個步驟係藉助於處理器(諸如用執行含於電腦可讀媒體中之指令的電腦系統)執行。在一個態樣中，本發明提供一種用於評估患有癌症(諸如鱗狀細胞癌)之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的系統。在一個實施例中，該系統包含(a)經組態以儲存關於以下各者之資訊的記憶體單元：在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中，(i)至少兩種選自由以下組成之群的基因之第一總表現水準：EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS ；(ii)至少兩種選自由以下組成之群的基因之第二總表現水準：DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 、DUSP4 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 ；(iii)至少兩種選自由以下組成之群的基因之第三總表現水準：CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS ；(iv)至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；(v)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(vi)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(vii)HIF1A 及TP63 之表現水準。在一些實施例中，該系統進一步包含(b)一或多個經程式化以進行以下各項的單獨或組合之處理器：(1)基於該第一總表現水準、該第二總表現水準、該複本數圖譜、該第三總表現水準、該第四總表現水準、該第五總表現水準及/或該等HIF1A 及TP63 表現水準，確定ERK抑制劑反應性之加權機率；及(2)若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)(1)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 在一些實施例中，評估及/或報導對用ERK抑制劑治療起反應之可能性中的一或多個步驟係藉助於處理器(諸如用執行含於電腦可讀媒體中之指示的電腦系統)執行。在一個態樣中，本發明提供一種用於評估患有癌症(諸如鱗狀細胞癌)之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的系統。在一些實施例中，該系統包含(a)經組態以儲存關於包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現水準的資訊之記憶體單元；及(b)一或多個經程式化以進行以下各項的單獨或組合之處理器：(1)基於該複本數圖譜及/或該表現水準，確定ERK抑制劑反應性之加權機率；及(2)若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)(1)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係選自由以下組成之群：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在一些實施例中，該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。在一些實施例中，該至少一種基因包含CCND1 及ANO1 。在一些實施例中，該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因係選自由以下組成之群：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 、SHANK2 、FGF3 、FGF4 及FGF19 。 在一些實施例中，該表現水準係藉由以下各項來評估：(a)偵測mRNA之水準；(b)偵測由mRNA反轉錄產生之cDNA之水準；(c)偵測多肽之水準；(d)偵測無細胞DNA之水準；及/或(e)核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合。在一些實施例中，該至少一種基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。在一些實施例中，該癌症係選自鱗狀細胞癌及腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係食道鱗狀細胞癌。在一些實施例中，該癌症係選自食道及胰臟腺癌之腺癌。在一些實施例中，該癌症係選自肺癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌及胰臟癌。在一些實施例中，該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。 在一些實施例中，處理器或計算算法可幫助評估患有癌症(諸如鱗狀細胞癌)之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。舉例而言，本文所描述之方法或系統之一或多個步驟可於硬體中實施。或者，一或多個步驟可於儲存於例如一或多個記憶體或其他電腦可讀媒體中且於一或多個處理器上實施的軟體中實施。如所已知，處理器可與一或多個控制器、計算單元及/或電腦系統之其他單元相聯，或視需要植入韌體中。若於軟體中實施，則常式可儲存於任何電腦可讀記憶體中，該電腦可讀記憶體諸如RAM、ROM、快閃記憶體、磁碟、雷射磁碟、遠端伺服器(例如雲端)或其他儲存媒體，如此外所已知。同樣，此軟體可經由任何已知遞送方法遞送至計算裝置，該遞送方法包括例如經通信通道，諸如電話線、網際網路、無線連接等；或經由可傳送媒體，諸如電腦可讀磁碟、快閃驅動器等。各個步驟可以各個區塊、操作、工具、模組及技術形式實施，該等區塊、操作、工具、模組及技術又可於硬體、韌體、軟體或硬體、韌體及/或軟體之任何組合中實施。當於硬體中實施時，區塊、操作、技術等中之一些或全部可於例如定製積體電路(IC)、特殊應用積體電路(ASIC)、場可程式化邏輯陣列(FPGA)、可程式化邏輯陣列(PLA)等中實施。電腦系統可參與以下中之一或多者：樣品收集、樣品加工、資料分析、表現圖譜評估、加權機率計算、基線機率計算、加權機率與參考水準及/或對照樣品之比較、個體之絕對或增加機率之測定、報導生成及結果向接收者之報導。 在本發明之實施例中可使用主從式關係的資料庫架構。主從式架構係網路上之各電腦或進程係用戶端或伺服器之網路架構。伺服器電腦係專用於管理磁碟驅動器(檔案伺服器)、印表機(列印伺服器)或網路訊務(網路伺服器)之典型地強大的電腦。用戶端電腦包括PC(個人電腦)、工作站或行動計算裝置(例如平板電腦或智慧型手機)，使用者於其上運作應用程序；以及如本文所揭示之例示性輸出裝置。用戶端電腦可依靠伺服器電腦獲取資源，諸如檔案、裝置及甚至處理功率。在本發明之一些實施例中，伺服器電腦處理所有的資料庫功能。用戶端電腦可具有處理所有前端資料管理之軟體且亦可自使用者接收資料輸入。 在一些實施例中，電腦系統藉由網路連接而連接至分析系統。電腦系統可理解為可自媒體讀取指令之邏輯設備及/或可視情況連接至具有固接媒體的伺服器之網路埠。該系統可包括CPU、磁碟驅動器、視情況選用之輸入裝置(諸如鍵盤及/或滑鼠)及視情況選用之監視器。資料通信可在本機或遠端位置經由伺服器之指定通信媒體來實現。通信媒體可包括傳輸及/或接收資料之任何構件。舉例而言，通信媒體可為網路連接、無線連接或網際網路連接。該種連接可在全球資訊網(World Wide Web)上提供通信。在一些實施例中，物理報導生成且遞送至接收者。 在一些實施例中，提供一種以電腦可執行軟體編碼之電腦可讀媒體，其包括用於使電腦執行與所鑑別之生物標記相關之功能的指令。該電腦系統可視所要完成之評價之類型而包括該等程式碼或電腦可執行軟體之任何組合。該系統可具有用於計算ERK抑制劑反應性之加權機率及視情況用於基於複數個加權機率計算彙總機率的程式碼。在一些實施例中，若鱗狀細胞癌細胞(1)過度表現一或多種MAPK路徑基因及/或一或多種RAS-ERK反饋調節因子及/或AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 中之一或多者，(2)不足表現DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 中之一或多者，或(3)包含至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增，則ERK抑制劑反應性之加權機率增加。若鱗狀細胞癌細胞(1)不足表現一或多種MAPK路徑基因及/或一或多種RAS-ERK反饋調節因子及/或AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 中之一或多者，(2)過度表現DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 中之一或多者，或(3)不包含至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增，則ERK抑制劑反應性之加權機率可減小。鱗狀細胞癌細胞可表現敏感性及抗性兩者之預測因子。在計算加權機率時，電腦系統或計算算法可考慮2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、5種或多於5種、6種或多於6種、7種或多於7種、8種或多於8種、9種或多於9種、10種或多於10種、15種或多於15種、或20種或多於20種生物標記之表現。舉例而言，兩種或多於兩種選自以下之生物標記的表現水準可用以生成表現圖譜：CDK4 、CDK6 、CRAF 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 、HRAS 、DUSP2 、DUSP4 、DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 。在計算加權機率時，電腦系統或計算算法可考慮1或多種、2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、或5種或多於5種生物標記之擴增狀態。舉例而言，至少一種選自以下之生物標記的擴增狀態可用以生成複本數狀態：CDK4 、CDK6 、CRAF 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。該系統可進一步包含用於基於所選之特定生物標記組執行遺傳分析的程式碼。該系統亦可具有用於以下中之一或多者的程式碼：如本文所述執行、分析、組織或報導結果。該系統亦可具有用於生成報導之程式碼。在一些實施例中，若加權機率對應於至少約0.55、至少約0.6、至少約0.65、至少約0.7、至少約0.75、至少約0.8、至少約0.85、至少約0.9、至少約0.95或至少約0.99，則可將測試個體指定為有高機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應。在一些實施例中，若加權機率對應於小於約0.45、小於約0.4、小於約0.35、小於約0.3、小於約0.25、小於約0.2、小於約0.15、小於約0.1、小於約0.05、小於約0.01，則可將測試個體指定為有低機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應。 在一些實施例中，提供一種以電腦可執行軟體編碼之電腦可讀媒體，其包括用於使電腦執行與所鑑別之生物標記相關之功能的指令。該電腦系統可視所要完成之評價之類型而包括該等程式碼或電腦可執行軟體之任何組合。該系統可具有用於計算ERK抑制劑反應性之加權機率及視情況用於基於複數個加權機率計算彙總機率的程式碼。在一些實施例中，若癌細胞(1)過度表現至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因，及/或(2)包含至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數擴增，則ERK抑制劑反應性之加權機率增加。若癌細胞(1)不足表現至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因，及/或(2)不包含至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數擴增，則ERK抑制劑反應性之加權機率可減小。如上文所論述，加權機率可基於一或多種MAPK路徑基因及/或一或多種RAS-ERK反饋調節因子進一步調節。癌細胞可表現敏感性及抗性兩者之預測因子。在計算加權機率時，電腦系統或計算算法可考慮1或多種、2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、5種或多於5種、6種或多於6種、7種或多於7種、8種或多於8種、9種或多於9種、10種或多於10種、15種或多於15種、或20種或多於20種生物標記之表現。舉例而言，一或多種選自以下之生物標記的表現水準可用以生成表現圖譜：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。在計算加權機率時，電腦系統或計算算法可考慮1或多種、2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、或5種或多於5種生物標記之擴增狀態。舉例而言，至少一種選自以下之生物標記的擴增狀態可用以生成複本數狀態：CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。該系統可進一步包含用於基於所選之特定生物標記組執行遺傳分析的程式碼。在一些實施例中，該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。在一些實施例中，該至少一種基因包含CCND1 及ANO1 。 該系統亦可具有用於以下中之一或多者的程式碼：如本文所述執行、分析、組織或報導結果。該系統亦可具有用於生成報導之程式碼。在一些實施例中，若加權機率對應於至少約0.55、至少約0.6、至少約0.65、至少約0.7、至少約0.75、至少約0.8、至少約0.85、至少約0.9、至少約0.95或至少約0.99，則可將測試個體指定為有高機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應。在一些實施例中，若加權機率對應於小於約0.45、小於約0.4、小於約0.35、小於約0.3、小於約0.25、小於約0.2、小於約0.15、小於約0.1、小於約0.05、小於約0.01，則可將測試個體指定為有低機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應。 該系統可進一步包含用於將加權機率與基線機率、閾值及/或參考水準比較及基於是否超過基線機率、閾值或參考水準指定基線機率之倍數的程式碼。評估加權機率、閾值或參考水準可與至少一種建議有關。超過加權機率、閾值或參考水準可與用ERK抑制劑治療之建議有關。在一些實施例中，基線機率表示一般而言或對於特定群體，患有癌症(諸如鱗狀細胞癌)之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之平均機率。在一些實施例中，基線機率表示在應用本發明之方法確定事後測試風險之前特定個體將對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之預先測試可能性。超過基線機率之加權機率可對應於基線機率之規定倍數，無論個體之預先測試基線怎樣。在一些實施例中，若加權機率對應於基線機率之約或至少約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.8倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍或100倍，則可將測試個體指定為有高機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應。在一些實施例中，若加權機率對應於基線機率之約或小於約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍、0.01倍，則可將測試個體指定為有低機率對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應。 在執行計算之後，處理器可諸如自計算提供輸出回至例如輸入裝置或儲存單元、至相同或不同電腦系統之另一儲存單元、或至輸出裝置。處理器之輸出可由資料顯示器顯示。資料顯示器可為顯示螢幕(例如監視器或數位裝置上之螢幕)、列印輸出、資料信號(例如封包)、警報(例如閃光或聲音)、圖形使用者介面(例如網頁)或任何上述者之組合。在一實施例中，輸出經網路(例如無線網路)傳輸至輸出裝置。使用者可使用輸出裝置自處理資料之電腦系統接收輸出。在使用者已接收輸出之後，使用者可確定作用過程，或可執行作用過程，當使用者係醫學人員時該作用過程諸如醫學治療。在一些實施例中，輸出裝置與輸入裝置係相同裝置。例示性輸出裝置包括(但不限於)電話、無線電話、行動電話、PDA、平板電腦、快閃記憶體驅動器、光源、聲音生成器、傳真機、電腦、電腦監視器、印表機、iPod及網頁。使用者台站可與印表機或顯示監視器通信以輸出由伺服器處理之資訊。 可預想，涉及本發明之資料可經網路或連接傳輸以便由接收者接收及/或檢視。接收者可為(但不限於)個人；報導所涉及之個體；健康照護提供者、管理者、其他健康照護專業人員或其他護理人；腫瘤學家；遺傳顧問；執行及/或安排生物標記表現分析之人或實體；或用於儲存該等報導之本機或遠端系統(例如「雲端計算」架構之伺服器或其他系統)。在一個實施例中，電腦可讀媒體包括適用於傳輸生物樣品之分析(諸如一或多種生物標記之分析)的結果之媒體。該媒體可包括關於個人之一或多種生物標記表現水準或擴增狀態之結果、患有對用ERK抑制劑治療敏感之癌症之機率(諸如基線機率之倍數)、及/或用於個人之治療計劃，其中該種結果係使用本文所描述之方法得到。 在一些實施例中，若將個體指定為有「高機率」對用ERK抑制劑治療具有有益反應，則警告個體或第三方(例如健康照護提供者、健康照護管理者、其他健康專業人員或其他護理人)。所生成之分析可由醫學專業人員(諸如管理醫生或有執照醫師)或其他第三方檢視及進一步分析。醫學專業人員或其他第三方可與個體會見以討論結果、進行分析及報導。所提供之資訊可包括建議，諸如治療(例如用ERK抑制劑或替代性療法)。 在一些實施例中，該方法進一步包含基於對患有鱗狀細胞癌之個體將對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應的可能性之評估(諸如指定為有高機率)提供治療建議。建議可形成基於生物標記表現或複本數分析生成的報導之一部分，或可基於該報導由接收者作出。建議可就個體而言及/或對於第三方(諸如健康照護提供者、健康照護管理者、其他健康專業人員或其他護理人)用於進一步作用。建議可包括(但不限於)用ERK抑制劑治療；繼續監測個體；進行可進一步表徵癌症之篩檢檢查或實驗室測試；開處方及/或投與一或多種不為ERK抑制劑之治療劑；中斷療法；及用替代性療法(例如化學療法、免疫療法、放射線療法或手術)治療。 在一些實施例中，本發明提供一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法。可基於來自個體之生物樣品之表現圖譜對個體之狀態分類。可將癌症狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感或有可能對用ERK抑制劑治療具有抗性。有可能敏感之分類可指定至具有(1)一或多種MAPK路徑基因及/或一或多種RAS-ERK反饋調節因子及/或AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 中之一或多者之過度表現，(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 中之一或多者之不足表現，及/或(3)至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增的鱗狀細胞癌。「有可能抗性」分類可指定至(1)具有一或多種MAPK路徑基因及/或一或多種RAS-ERK反饋調節因子及/或AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 中之一或多者之不足表現，(2)具有DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 中之一或多者之過度表現，及/或(3)不具有至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增的癌症或癌細胞。鱗狀細胞癌可具有具備敏感性及抗性兩者之預測因子的表現圖譜。在一些實施例中，若至少2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、5種或多於5種、6種或多於6種、7種或多於7種、8種或多於8種、9種或多於9種、10種或多於10種、15種或多於15種、或20種或多於20種選自CDK4 、CDK6 、CRAF 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 、HRAS 、DUSP2 、DUSP4 、DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 之生物標記之總表現水準大於相應參考水準，則可將鱗狀細胞癌分類為敏感。在一些實施例中，若CDK4 、CDK6 、CRAF 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 中之至少一者之平均複本數擴增，諸如平均複本數為大於2、大於3、大於4、大於5、大於6、大於7、大於8、大於9或大於10，則可將鱗狀細胞癌分類為敏感。 在一些實施例中，本發明之方法提供一參考水準，至少兩種生物標記必須表現超過該參考水準，以考慮用於評估對用ERK抑制劑治療起反應之可能性。相對於考慮用於調節反應之可能性的參考水準，生物標記可高至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.25倍、至少2.5倍、至少2.75倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少5.0或甚至至少10倍地有差異地表現。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療具有低敏感性(諸如抗性)之鱗狀細胞癌之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療敏感之癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。參考水準可為獲自由患有癌症(例如與測試個體相同之癌症)之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係藉由比較敏感性及抗性群體而得到。如本文所用，對ERK抑制劑之低敏感性係指在用ERK抑制劑治療之後進展之疾病病況。在一些實例中，對ERK抑制劑之低敏感性特徵在於在用ERK抑制劑治療之後腫瘤生長抑制小於60%。對用ERK抑制劑治療起反應之疾病病況係響應於用ERK抑制劑治療而展現治療上有益反應(諸如腫瘤之消退或穩定)之疾病病況。在一些實例中，大於75%之腫瘤生長抑制指示對用ERK抑制劑治療之反應。 在一些實施例中，本發明提供一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法。可基於來自個體之生物樣品之表現圖譜對個體之狀態分類。可將癌症狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感或有可能對用ERK抑制劑治療具有抗性。有可能敏感之分類可指定至具有(1)至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之過度表現、及/或(2)至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數擴增的癌症或癌細胞。如上文所論述，分類可進一步考慮一或多種MAPK路徑基因及/或一或多種RAS-ERK反饋調節因子之表現圖譜及/或複本數圖譜。癌症可具有具備敏感性及抗性兩者之預測因子的表現圖譜。在一些實施例中，若至少1或多種、2種或多於2種、3種或多於3種、4種或多於4種、5種或多於5種、6種或多於6種、7種或多於7種、8種或多於8種、9種或多於9種、10種或多於10種、15種或多於15種、或20種或多於20種選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 之生物標記之總表現水準大於相應參考水準，則可將癌症分類為敏感。在一些實施例中，若CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 中之至少一者之平均複本數擴增，諸如平均複本數為大於2、大於3、大於4、大於5、大於6、大於7、大於8、大於9或大於10，則可將癌症分類為敏感。 在一些實施例中，本發明之方法提供一參考水準，至少兩種生物標記必須表現超過該參考水準，以考慮用於評估對用ERK抑制劑治療起反應之可能性。相對於考慮用於調節反應之可能性的參考水準，生物標記可高至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.25倍、至少2.5倍、至少2.75倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少5.0或甚至至少10倍地有差異地表現。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療具有低敏感性(諸如抗性)之特定癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係獲自由患有對用ERK抑制劑治療敏感之癌症之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。參考水準可為獲自由患有癌症(例如與測試個體相同之癌症)之個人群體統計取樣的生物標記表現數值範圍。在一些實施例中，參考水準係藉由比較敏感性及抗性群體而得到。如本文所用，對ERK抑制劑之低敏感性係指在用ERK抑制劑治療之後進展之疾病病況。在一些實例中，對ERK抑制劑之低敏感性特徵在於在用ERK抑制劑治療之後例如在PDX模型中腫瘤生長抑制小於60%。對用ERK抑制劑治療起反應之疾病病況係響應於用ERK抑制劑治療而展現治療上有益反應(諸如腫瘤之消退或穩定)之疾病病況。在一些實例中，大於75%之腫瘤生長抑制指示對用ERK抑制劑治療之反應。公開的用於評價用ERK抑制劑治療之準則(諸如實體腫瘤反應評價準則(RECIST)準則)可用以評價實體腫瘤。根據RECIST準則，完全反應(CR)由所有標靶病灶消失證明；部分反應(PR)由標靶病灶之最長直徑(LD)之總和的至少30%減小證明，基線LD總和視為參考；穩定疾病(SD)由既不充分收縮使得對於PR合格亦不充分增加使得對於PD合格證明，自治療開始時之最小LD總和視為參考；且進行性疾病(PD)由標靶病灶之LD之總和的至少20%增加證明，自治療開始或出現一或多個新病灶時記錄之最小LD總和視為參考。在一些實例中，若根據RECIST準則分類為響應於用ERK抑制劑治療之CR、PR或SD，則將疾病病況分類為對用ERK抑制劑治療有反應。可藉由RECIST準則將對治療具有抗性之疾病病況分類為PD。 在另一實施例中，本發明提供一種治療癌症病況(諸如鱗狀細胞癌)之方法，其包含投與有效劑量之ERK抑制劑。ERK抑制劑可有效用於以下中之一或多者：抑制癌細胞增殖、抑制癌細胞侵襲或轉移、殺死癌細胞、增加癌細胞對用第二抗腫瘤劑治療之敏感性、及降低與癌細胞存在相關之症狀之嚴重性或發生率。在一些實施例中，該方法包含向癌細胞投與治療有效量之ERK抑制劑。在一些實施例中，投與在活體外進行。在其他實施例中，投與在活體內進行。 適用於本發明方法之ERK抑制劑可選自多種類型之分子。舉例而言，ERK抑制劑可為生物或化學化合物，諸如簡單或複雜有機或無機分子、肽、肽模擬物、蛋白質(例如抗體)、脂質體或聚核苷酸(例如小干擾RNA、微RNA、反義、適體、核糖核酸酶或三螺旋)。適用於本發明方法之一些例示性類別的化學化合物詳述於以下部分中。用於本發明之ERK抑制劑可為此項技術中已知的任何ERK抑制劑，且可包括在向個體投與後即在個體中引起ERK抑制之任何化學實體。視情況，用於治療鱗狀細胞癌之ERK抑制劑係小分子。如本文所用，術語「小分子」係指低分子量有機化合物，諸如分子量小於800 g/mol之化合物。 如本文所用，術語「ERK抑制劑」係指能夠完全或部分降低或抑制ERK信號傳導活性之化合物。抑制可在轉錄水準下有效，例如藉由預防或減少或抑制ERK信號傳導路徑之關鍵成員(諸如MEK1、MEK2、ERK1及/或ERK2 mRNA)的mRNA合成。在一些實例中，該ERK抑制劑抑制MEK1、MEK2、ERK1或ERK2激酶活性中之一或多者。ERK抑制可藉由多種機制來達成，該等機制包括(但不限於)直接結合至ERK1或ERK2、直接結合至MEK1或MEK2、或抑制ERK或MEK基因之表現。 ERK路徑之任何組分係根據本發明用於抑制之潛在治療標靶。抑制之機制可在基因水準(例如干擾轉錄或轉譯)下或在蛋白質水準(例如結合、競爭)下。歸因於其彙聚功能，預期MEK1/2或ERK1/2之特異性抑制有效地截斷多種多樣的上游促有絲分裂信號。較佳地，ERK抑制劑係在基因水準或蛋白質水準下作用於MEK1/2或ERK1/2之特異抑制劑。可根據本發明使用任一或兩種方法。舉例而言，可利用干擾ERK1及/或ERK2之表現、或螯合細胞之細胞質中之ERK1及/或ERK2從而防止核易位的抑制劑。 例示性ERK抑制劑包括(但不限於)優立替尼(ulixertinib)、BVD-523 (BioMed Discoveries)；RG7842、GDC-0094、GDC-0994 (Array BioPharma, Genentech)；CC-90003 (Celgene Corp)；LTT-462 (Novartis AG)；ASN-007 (Asana BioSciences)；AMO-01 (AMO Pharma)；KO-947 (Kura Oncology)；AEZS-134、AEZS-131、AEZS-140 (AEterna Zentaris)；AEZS-136、AEZS-132、D-87503 (AEterna Zentaris)；KIN-2118、KIN-4050類似物(Kinentia Biosciences)；RB-1、RB-3 (IRCCS San Raffaele)；SCH-722984、SCH-772984 (Merck & Co)；MK-8353、SCH-900353 (Merck & Co)；FR-180204 (Astellas Pharma)；IDN-5491、貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯(Indena SpA)；及ERK1-2067、ERK1-23211、ERK1-624 (H Lee Moffitt Cancer Center)。在一些實施例中，ERK抑制劑係選自SCH772984、GDC-0994、CC-90003、BVD-523及KO-947。較佳地，ERK抑制劑係KO-947。 在一些實例中，ERK抑制劑係選自以下之化合物：
Figure TW201805000AD00011
Figure TW201805000AD00012
。 可根據本發明使用的ERK抑制劑之實例包括(但不限於)Raf-1抑制劑；諸如GW5074、BAY 43-9006及ISIS 5132 (分別見Lackey, K.等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10:223-226；Lyons, J. F.等人, Endocrine-related Cancer, 2001, 8:219-225；及Monia, B. P.等人, Nat. Med., 1996, 2(6):668-675)；及MEK1/2抑制劑；諸如PD98059、PD184352、U0126 (分別見Dudley D. T.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92:7686-7689；Sepolt-Leopold J. S.等人, Nat. Med., 1999, 5:810-816；及Favata M. F.等人, J. Biol. Chem., 273:18623-18632)。Wyeth-Ayerst亦已開發一系列具有MEK抑制活性之3-氰基-4-(苯氧基苯胺基)喹啉(Zhang N.等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10:2825-2828)。若干對MEK具有抑制活性之二羥基苯甲酸內酯已自微生物提取物分離。舉例而言，自真菌培養液FC2506分離之RO 09-2210及自莖點黴(Phoma sp.) (ATCC 74403)之有機提取物純化之L-783,277與ATP競爭，且MEK1抑制係可逆的(Williams D. H.等人, Biochemistry, 1998, 37:9579-9585；及Zhao A.等人, J. Antibiot., 1999, 52:1086-1094)。反-咪唑二甲亞碸-四氯釕酸咪唑鎓(NAMI-A)係MEK (ERK之上游活化子)磷酸化之含釕抑制劑(Pintus G.等人, Eur. J. Biochem., 2002, 269:5861-5870)。在一些實例中，ERK抑制劑係選自由以下組成之群：BVD-523、FR 180204、MK-8353 (SCH900353)、多能素(pluripotin)、SCH772984、VX-11e (ERK-11e；TCS ERK 11e)、SL327、金絲桃毒(hypericin)、purvalanol、PD173074、GW5074、BAY 43-9006、AG99、CAY10561、ISIS 5132、芹菜素(apigenin)、SP600125、SU4984、SB203580、PD169316、KO947、GDC0994及AG1478。其他抑制劑包括(但不限於)色酮及黃酮型抑制劑；PD 98059 (Runden E等人, J Neurosci 1998, 18(18) 7296-305)；PD0325901 (Pfizer)；司美替尼，一種選擇性MEK抑制劑(AstraZeneca/ Array BioPharma，亦稱為AZD6244)；ARRY-438162 (Array BioPharma)；PD198306 (Pfizer)；PD0325901 (Pfizer)；AZD8330 (AstraZeneca/Array Biopharma，亦稱為ARRY-424704)；PD 184352 (Pfizer，亦稱為CI-1040)；PD 184161 (Pfizer)；α-[胺基[(4-胺基苯基)硫基]亞甲基]-2-(三氟甲基)苯乙腈(SL327)；1,4-二胺基-2,3-二氰基-1,4-雙(2-胺基苯硫基)丁二烯；U0126 (Kohno與Pouyssegur (2003) Prog. Cell. Cyc. Res. 5: 219-224)；GW 5074 (Santa Cruz Biotechnology)；BAY 43-9006 (Bayer，索拉非尼)；RO 09-2210 (Roche，Williams等人, Biochemistry. 1998年6月30日;37(26):9579-85)；FR 1 80204 (Ohori, M.等人 (2005) Biochem. Biophys. Res. Comm. 336: 357-363)；3-(2-胺基乙基)-5-((4-乙氧基苯基)亞甲基)-2,4-噻唑啶二酮(PKI-ERK-005) (Chen, F.等人 (2006) Bioorg. Med. Chem. 16:6281-6288. 171. Hancock, CN.等人 (2005) J. Med. Chem. 48: 4586- 4595)；CAY10561 (CAS 933786-58-4；Cayman Chemical)；GSK 120212；RDEA1 19 (Ardea Biosciences)；XL518；及ARRY-704 (AstraZeneca)。 其他ERK抑制劑及其合成已描述於US 5,525,625、US 2003/0060469、US 2004/0048861、US 2004/0082631、WO 98/43960、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、WO 00/42003、WO 00/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、WO 02/06213、WO 03/077855及WO 2005/23251中。視情況，ERK抑制劑係選自由以下組成之群：司美替尼、U0126、PD98059、PD0325901、AZD8330 (ARRY-42704)、CI-1040 (PD 184352)及PD318088。較佳地，ERK抑制劑係WO/2015051341中描述之化合物，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中。 在某些實施例中，本發明提供一種ERK抑制劑，其係式I化合物：
Figure TW201805000AD00013
； 其中：
Figure TW201805000AD00014
係
Figure TW201805000AD00015
或
Figure TW201805000AD00016
； X1 係C=O、C=S、SO、SO2 或PO2 - ；Y係CR5 ；W係N或C； X2 係NR1 或CR1 R1 '且X3 係空、CR3 R3 '或C=O；或X2 -X3 係R1 C=CR3 或R1 C=N或N=CR3 或NR12 -CR11 =CR3 ； X4 係N或CR4 ；X5 係N或C；X6 係N或C；X7 係O、N、NR72 或CR71 ；X8 係O、N、NR82 或CR81 ；X9 係O、N、NR22 或CR21 ；X10 係O、N、NR92 或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係氫、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -、-S(O)0-2 N(R31 )-、-C(=S)O-、-C(=O)S-、-NR31 C(=NR32 )NR32 -、-NR31 C(=NR32 )O-、-NR31 C(=NR32 )S-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NR31 -、-OC(=O)S-、-SC(=O)S-、-P(O)OR31 O-、-SC(=O)NR31 -； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 、R81 及R91 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R6 係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 、R82 及R92 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R31 、R32 、R33 及R34 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環； 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X7 係O或X2 -X3 係R1 C=CR3 ，則環A包含至少兩個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X2 -X3 係R1 C=N，則X7 或X9 中之至少一者不為N。 在式I之一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 或CR1 R1 '，且X3 係CR3 R3 '。在一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 ，且X3 係C=O。在一些實施例中，W係C，Y係CR5 ，X4 係CR4 ，X5 係C，且X6 係C。在一些實施例中，X7 係NH，X8 係N，且X9 係CR21 。在一些實施例中，X7 係CR71 ，X8 係N，且X9 係NR22 。在一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 或CR1 R1 '，X3 係CR3 R3 '，W係C，Y係CR5 ，X4 係N或CR4 ，X5 係N或C，X6 係C，X7 係NR72 或CR71 ，X8 係N，且X9 係NR22 或CR21 。在一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 ，X3 係CR3 R3 '，W係C，Y係CR5 ，X4 係CR4 ，X5 係C，X6 係C，X7 係NR72 ，X8 係N，且X9 係CR21 。 在式I之一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 或CR1 R1 '，X3 係CR3 R3 '或C=O，W係C，Y係CR5 ，X4 係N或CR4 ，X5 係N或C，X6 係C，X7 係N或NR72 或CR71 ，X8 係N或CR81 ，X9 係NR22 或CR21 ，且X10 係N或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、- L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、- L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -或-S(O)0-2 N(R31 )-； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、- L-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、 -S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或 -N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 及R81 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ； R6 係-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 係氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、- C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ； R31 、R32 及R34 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基或-C3-10 環烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環；且 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子。 在式I之一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 或CR1 R1 '，X3 係CR3 R3 '，W係C，Y係CR5 ，X4 係N或CR4 ，X5 係N或C，X6 係C，X7 係NR72 或CR71 ，X8 係N，X9 係NR21 或CR21 ，且X10 係N或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-或-N(R31 )C(=O)-； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基或-C2-10 炔基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 及R71 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ； R6 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 係氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ； R31 、R32 及R34 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環；且 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子。 在式I之一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 ，X3 係CR3 R3 '，W係C，Y係CR5 ，X4 係CR4 ，X5 係C，X6 係C，X7 係NR72 ，X8 係N，X9 係CR21 ，且X10 係N或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-N(R31 )-、-C(=O)N(R31 )-或-N(R31 )C(=O)-； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基或-C2-10 炔基；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 係氫、鹵素或-C1-10 烷基； R6 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 係氫、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR3 、-NR31 R32 、-NO2 、-CN或-S(O)0-2 R31 ； R31 、R32 及R34 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環；且 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子。 在式I之一些實施例中，X1 係C=O，X2 係NR1 ，X3 係CR3 R3 '，W係C，Y係CR5 ，X4 係CR4 ，X5 係C，X6 係C，X7 係NR72 ，X8 係N，X9 係CR21 ，且X10 係N； R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-CN、、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-N(R31 )-或-C(=O)N(R31 )-；或R3 '係-OR6 或-NR6 R34 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 或-C1-10 烷基；或R3 '係-OR6 或-NR6 R34 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 係氫； R6 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 係氫、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH或-CF3 ； R31 及R34 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基；且 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子。 在某些實施例中，本發明提供一種ERK抑制劑，其係式I-A化合物：
Figure TW201805000AD00017
或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，且其中取代基如上文所定義。 在式I-A之一些實施例中，R1 係-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代。在一些實施例中，R21 係氫、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代。在一些實施例中，R21 係氫、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代。在一些實施例中，R21 係氫、-CN、、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；其中R21 之C1-10 雜芳基包含一或多個氮原子；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 ；其中各R31 獨立地為氫或-C1-10 烷基；L係一鍵；且R1 係-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；其中R21 之C1-10 雜芳基包含一或多個氮原子；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 ；其中各R31 獨立地為氫或-C1-10 烷基；L係一鍵；且R1 係
Figure TW201805000AD00018
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；其中R21 之C1-10 雜芳基包含一或多個氮原子；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 ；其中各R31 獨立地為氫或-C1-10 烷基；L係一鍵；且R1 係
Figure TW201805000AD00019
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；其中R21 之C1-10 雜芳基包含一或多個氮原子；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 ；其中各R31 獨立地為氫或-C1-10 烷基；L係一鍵；且R1 係
Figure TW201805000AD00020
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；R21 之C1-10 雜芳基係選自由以下組成之群：吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-Me、-Et、-i -Pr、-n -Pr、OH、-OMe、-OEt、-OPr；L係一鍵；且R1 係-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；R21 之C1-10 雜芳基係選自由以下組成之群：吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-Me、-Et、-i -Pr、-n -Pr、OH、-OMe、-OEt、-OPr；L係一鍵；且R1 係
Figure TW201805000AD00021
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；R21 之C1-10 雜芳基係選自由以下組成之群：吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-Me、-Et、-i -Pr、-n -Pr、OH、-OMe、-OEt、-OPr；L係一鍵；且R1 係
Figure TW201805000AD00022
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R21 係-L-C1-10 雜芳基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代；R21 之C1-10 雜芳基係選自由以下組成之群：吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基；各R12 取代基當存在時獨立地選自由以下組成之群：-Me、-Et、-i -Pr、-n -Pr、OH、-OMe、-OEt、-OPr；L係一鍵；且R1 係
Figure TW201805000AD00023
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -或-S(O)0-2 N(R31 )-。在一些實施例中，L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-或-N(R31 )C(=O)-。在一些實施例中，L係一鍵、-N(R31 )-、-C(=O)N(R31 )-或-N(R31 )C(=O)-。在一些實施例中，L係一鍵、-N(R31 )-或-C(=O)N(R31 )-。 在式I-A之一些實施例中，R72 係氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、 -CO2 R31 、-C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 。在一些實施例中，R72 獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-C(O)R31 、-CO2 R31 、 -C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 。在一些實施例中，R72 獨立地為氫或-C1-10 烷基。在一些實施例中，R72 獨立地為氫。 在式I-A之一些實施例中，R10 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代。在一些實施例中，R10 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代。在一些實施例中，R10 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代。 在式I-A之一些實施例中，R11 、R12 及R13 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 。在一些實施例中，R11 、R12 及R13 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 。在一些實施例中，R11 、R12 及R13 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR3 、-NR31 R32 、-NO2 、-CN或-S(O)0-2 R31 。在一些實施例中，R11 、R12 及R13 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH或-CF3 。 在式I-A之一些實施例中，R31 、R32 及R33 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環。在一些實施例中，R31 、R32 及R33 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基或-C3-10 環烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環。在一些實施例中，R31 、R32 及R33 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環。在一些實施例中，R31 、R32 及R33 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 在式I-A之一些實施例中， R1 係-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -或-S(O)0-2 N(R31 )-； R72 係氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 或-S(O)0-2 R31 ； R10 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 及R13 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ；且 R31 及R32 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基或-C3-10 環烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環。 在式I-A之一些實施例中， R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-或-N(R31 )C(=O)-； R72 係氫、-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 ； R10 係-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 及R13 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ；且 R31 及R32 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基，或其中R31 與R32 一起形成雜環。 在式I-A之一些實施例中， R1 係C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-NR31 C(=O)R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-或-N(R31 )C(=O)-； R72 係氫或-C1-10 烷基； R10 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 或-NR31 C(=O)R32 ；且 R31 及R32 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 在式I-A之一些實施例中， R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、-CN、-L-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基或-L-C1-10 雜環基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-N(R31 )-或-C(=O)N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 、-OR31 或-CN；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 在式I-A之一些實施例中， R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係-L-C3-10 芳基或-L-C1-10 雜芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵或-N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 在式I-A之一些實施例中， R1 係-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其未經取代或經一或多個獨立R11 取代基取代； R21 係選自由以下組成之群的吡啶基：2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，其未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵； R72 係氫； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 在某些實施例中，對於式I或I-A化合物，R1 係-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其未經取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其經一或多個獨立R10 取代基取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其經一或多個獨立R11 取代基取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在一些實施例中，R10 及R11 係選自芳基，諸如苯基。 在某些實施例中，對於式I或I-A化合物，R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在其他實施例中，R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在又其他實施例中，R1 係-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在又其他實施例中，R1 係-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在其他實施例中，其中R1 係
Figure TW201805000AD00024
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在一些實施例中，R1 係-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基或-C1-10 雜環基-C3-10 芳基，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。在一些實施例中，R1 係
Figure TW201805000AD00025
，其未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代。 在某些實施例中，對於式I或I-A化合物，R1 或R1 '中之每一者獨立地為如下所示之取代基：
Figure TW201805000AD00026
在某些實施例中，本發明提供一種ERK抑制劑，其係選自由以下組成之群的化合物：
Figure TW201805000AD00027
Figure TW201805000AD00028
Figure TW201805000AD00029
Figure TW201805000AD00030
Figure TW201805000AD00031
Figure TW201805000AD00032
Figure TW201805000AD00033
Figure TW201805000AD00034
Figure TW201805000AD00035
Figure TW201805000AD00036
Figure TW201805000AD00037
Figure TW201805000AD00038
Figure TW201805000AD00039
Figure TW201805000AD00040
Figure TW201805000AD00041
Figure TW201805000AD00042
在某些實施例中，本發明提供一種ERK抑制劑，其係選自由以下組成之群的化合物：
Figure TW201805000AD00043
Figure TW201805000AD00044
Figure TW201805000AD00045
。 在某些實施例中，本發明提供一種ERK抑制劑，其係選自由以下組成之群的化合物：
Figure TW201805000AD00046
Figure TW201805000AD00047
。 本發明之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽、及此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶形式，以及其混合物。 本文中所述之化合物可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工富集原子數相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，氫具有三種天然存在之同位素，其表示為1 H (氕)、2 H (氘)及3 H (氚)。氕為自然界中氫之最豐富同位素。氘之富集可提供某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期及/或曝露，或可提供適用於研究藥物消除及代謝之活體內途徑的化合物。同位素富集之化合物可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術製備。 「異構體」係具有相同分子式之不同化合物。「立體異構體」係僅原子在空間之排列方式不同的異構體。「對映異構體」係一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物係「外消旋」混合物。術語「(±)」用以在適當時指示外消旋混合物。「非對映異構體(diastereoisomer/diastereomer)」係具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物係純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視在鈉D線之波長下其旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。某些本文所述化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其不對稱中心可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有該等可能之立體異構體，包括外消旋混合物、光學純形式、非對映異構體之混合物及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。化合物之光學活性可經由任何適合方法分析，該方法包括(但不限於)對掌性層析及旋光測定法，且可確定一種立體異構體相比於另一異構體之主導程度。 具有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之化學實體可以Z- 或E -形式(或順-或反-形式)存在。此外，一些化學實體可以各種互變異構形式存在。除非另外規定，否則本文所描述之化學實體亦意欲包括所有Z- 、E -及互變異構形式。 術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。 「視情況(Optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基可能經取代或可能未經取代且該描述包括經取代之芳基及不具有取代基之芳基。 「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料、著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)核准為可接受用於人類或家畜。 上文針對各種變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，可選擇基團及其取代基，提供穩定部分及化合物。 本文所描述之化學實體可根據一或多種本文中之說明性流程及/或此項技術中已知之技術合成，例如如PCT/US2014/059197中所描述，該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中。本文所用之材料係市售的或藉由此項技術中通常已知的合成方法製備。 本發明提供一種抑制細胞中之一或多種ERK激酶(包括ERK1及ERK2)之活性的方法，其包含使該細胞與有效量之一或多種本文所揭示之化合物接觸。激酶活性之抑制可藉由此項技術中已知之多種多樣的方式來評估及展現。非限制性實例包括(a)用識別磷酸化蛋白質之抗體(諸如抗磷酸酪胺酸、抗磷酸絲胺酸或抗磷酸蘇胺酸抗體)進行免疫墨點法及免疫沈澱；(b)使用特異性識別激酶受質之特定磷酸化形式之抗體(例如抗磷酸ERK)；(c)細胞增殖分析，諸如但不限於氚化胸苷吸收分析、BrdU (5'-溴-2'-脫氧尿苷)吸收(Calibochem銷售之套組)、MTS吸收(Promega銷售之套組)、MTT吸收(Cayman Chemical銷售之套組)、CyQUANT®染料吸收(Invitrogen銷售)。 與其他PI3激酶或蛋白激酶相比，選擇性PI3Kα抑制亦可由PI3Kα基因之表現水準、其下游信號傳導基因(例如藉由RT-PCR)或蛋白質之表現水準(例如藉由免疫細胞化學、免疫組織化學、西方墨點法)測定。 在一些實施例中，本發明方法之實踐涉及在活體外進行之接觸步驟。在其他實施例中，接觸步驟在活體內進行。 以上展示之任何化合物可在ERK抑制分析中展示約1 pM與25 µM之間的生物活性(IC50)。 在一些實施例中，一或多種本發明化合物可特異性結合至ERK (MAPK)激酶或選自由以下組成之群的蛋白激酶：Ras、Raf、JNK、ErbB-1 (EGFR)、Her2 (ErbB-2)、Her 3 (ErbB-3)、Her 4 (ErbB-4)、MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K3 (MEK3)、MAP2K4 (MEK4)、MAP2K5 (MEK5)、MAP2K6 (MEK6)、MAP2K7 (MEK7)、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11，及所附表及圖中列出之任何其他蛋白激酶，以及其任何功能性突變體。 在一些實施例中，本發明化合物對於ERK1及/或ERK2之IC50係小於約1 µM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約10 nM、小於1 nM或甚至小於約0.5 nM。在一些實施例中，本發明化合物對於ERK之IC50係小於約1 µM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約10 nM、小於1 nM或甚至小於約0.5 nM。在一些實施例中，一或多種本發明化合物展現雙結合特異性，且能夠以小於約1 µM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約10 nM、小於1 nM或甚至小於約0.5 nM之IC50值抑制ERK激酶(例如ERK-1激酶、ERK-2激酶等)以及蛋白激酶(例如Ras、Raf、Her-2、MEK1等)。在一些實施例中，一或多種本發明化合物能夠抑制參與Ras-Raf-MEK-ERK路徑之激酶，包括例如Ras、Raf、JNK、ErbB-1 (EGFR)、Her2 (ErbB-2)、Her3 (ErbB-3)、Her4 (ErbB-4)、MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K3 (MEK3)、MAP2K4 (MEK4)、MAP2K5 (MEK5)、MAP2K6 (MEK6)、MAP2K7 (MEK7)、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11，及其功能性突變體。在一些實施例中，該激酶係Ras、Raf、JNK、ErbB-1 (EGFR)、Her2 (ErbB-2)、MAP2K1 (MEK1)、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6，或本文的表及圖中列出之任何其他激酶。 在再一實施例中，相對於一或多種蛋白激酶，包括(但不限於)絲胺酸/蘇胺酸激酶(諸如DNA-PK及mTor)，本發明化合物選擇性抑制ERK 1及/或ERK2活性。該選擇性抑制可由例如與參考蛋白激酶之值相比，本發明化合物之可為1/2、1/3rd 、1/4th 、1/5th 、1/7th 、1/10th 、1/20th 、1/25th 、1/50th 、1/100th 、1/200th 、1/300th 、1/400th 、1/500th 、1/1000th 、1/2000th 或小於1/2000th 之IC50值證明。在一些情況下，本發明化合物缺乏與除ERK1或ERK2以外的至少約100、200、300種或多於300種蛋白激酶之實質交叉反應性。缺乏與其他非ERK蛋白激酶之實質交叉反應性可由例如當本發明化合物以1 µM、5 µM、10 µM或高於10 µM之濃度應用於蛋白激酶時至少50%、60%、70%、80%、90%或高於90%之激酶活性保留來證明。 在一些實施例中，如活體外激酶分析中所確定，一或多種本發明化合物以約100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、100 pM、10 pM或甚至1 pM或小於1 pM之IC50值選擇性抑制ERK1及ERK2活性兩者。 在一些實施例中，一或多種本發明化合物與ATP競爭結合至ERK1及/或ERK2上之ATP結合位點。在一些實施例中，一或多種本發明化合物在除ATP結合位點以外之位點處結合至ERK1及/或ERK2。 在一些實施例中，一或多種本發明化合物能夠經由一或多種本文所揭示之蛋白激酶或脂質激酶抑制及/或以其他方式調節細胞信號轉導。舉例而言，一或多種本發明化合物能夠抑制或調節信號轉導路徑之輸出。既定路徑之信號傳導轉導之輸出可由所關注路徑中信號傳導分子的磷酸化、去磷酸化、片段化、還原、氧化之水準量測。在另一特定實施例中，路徑之輸出可為細胞或表型輸出(例如調節/抑制細胞增殖、細胞死亡、細胞凋亡、自體吞噬、吞噬作用、細胞週期進程、轉移、細胞侵襲、血管生成、血管形成、泛素化、轉譯、轉錄、蛋白質運輸、粒線體功能、高爾基體功能、內質網功能等)。在一些實施例中，一或多種本發明化合物能夠例如導致細胞凋亡、導致細胞週期停滯、抑制細胞增殖、抑制腫瘤生長、抑制血管生成、抑制血管形成、抑制轉移、及/或抑制細胞侵襲。 在一些實施例中，一或多種本發明化合物導致該細胞之細胞凋亡或細胞週期停滯。藉由本發明化合物，細胞週期可停滯於G0/G1期、S期及/或G2/M期。 在一些實施例中，一或多種本發明化合物(包括(但不限於)以上列出之化合物)能夠抑制細胞增殖。舉例而言，在一些情況下，一或多種本發明化合物可抑制具有廣泛範圍之基因組成的腫瘤細胞或腫瘤細胞株之增殖。在一些情況下，本發明化合物可在活體外或在活體內模型(諸如異種移植小鼠模型)中抑制PC3細胞增殖。在一些情況下，活體外培養之PC3細胞增殖可由一或多種本發明化合物以小於100 nM、75 nM、50 nM、25 nM、15 nM、10 nM、5 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.5 nM、0.1 nM或小於0.1 nM之IC50抑制。 在一些實施例中，如藉由活體外分析或活體內模型(例如使用個體之腫瘤細胞生成異種移植模型)所展示，來源於個體(例如癌症患者)之原發性腫瘤之增殖可由本發明化合物抑制。在一些情況下，原發性腫瘤細胞株增殖可由一或多種本發明化合物以小於100 nM、75 nM、50 nM、25 nM、15 nM、10 nM、5 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.5 nM、0.1 nM或甚至小於0.1 nM之IC50抑制。在一些情況下，本發明化合物對於抑制一組10、20、30、40、50、100種或多於100種原發性腫瘤細胞之平均IC50可為約200 nM、100 nM、75 nM、50 nM、25 nM、15 nM、10 nM、5 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.5 nM、0.1 nM或甚至小於0.1 nM。可由本發明化合物抑制之腫瘤細胞包括(但不限於)鱗狀細胞癌，諸如肺、食道、頭頸及子宮頸之鱗狀細胞癌。 在一些實施例中，本發明化合物有效阻斷細胞中之細胞增殖信號。在一些情況下，如藉由對蛋白質磷酸化(諸如FOXO1 (在T24/3a T32處磷酸化)、GSK3β (在S9處磷酸化)、PRAS40 (在T246處磷酸化)或MAPK磷酸化)進行西方墨點分析所證明，細胞增殖信號傳導可由一或多種本發明化合物抑制。在一些情況下，本發明化合物可抑制信號傳導蛋白質之磷酸化且抑制含有此等信號傳導蛋白質但對現有化學治療劑具有抗性之細胞的增殖，該等現有化學治療劑包括(但不限於)雷帕黴素(rapamycin)、Gleevec、達沙替尼(dasatinib)、烷基化劑、抗代謝物、蒽環黴素、植物鹼、拓樸異構酶抑制劑及本文所揭示之其他抗腫瘤劑。 在一些實施例中，一或多種本發明化合物可導致細胞週期停滯。在一些情況下，用一或多種本發明化合物處理之細胞可能停滯或耗時更久前進至一或多個細胞週期階段(諸如G0/G1、S或G2/M)。舉例而言，用一或多種本發明化合物處理之細胞可能停滯或耗時更久前進至G0/G1細胞週期階段。在一些情況下，約35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%或多於70%的用一或多種本發明化合物處理之細胞可處於G0/G1細胞週期階段。在一些情況下，響應於用本發明化合物處理而展現G0/G1細胞週期階段之細胞週期停滯的細胞係腫瘤細胞或快速分裂細胞。在一些情況下，與小紅莓(doxorubicin)相比，本發明化合物影響相當或更大程度之G0/G1停滯。 在一些實施例中，本發明之方法係關於治療對Ras、Raf及/或MEK抑制劑具有抗性之疾病或病況。舉例而言，該疾病可為對B-Raf及/或MEK抑制劑具有抗性之鱗狀細胞癌。 在某些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，其中該個體對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療展現抗性。視情況，該方法包含針對對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療之抗性，篩檢該個體或自該個體分離之癌細胞。在一些實施例中，該方法包含若確定該個體或自該個體分離之癌細胞對用該Ras、Raf或MEK抑制劑治療具有抗性，則向該個體投與ERK抑制劑。 在一些實施例中，該個體對用B-Raf抑制劑治療展現抗性。該B-Raf抑制劑可選自維羅非尼、GDC-0879、PLX-4720、PLX-3603、PLX-4032、RAF265、XL281、AZ628、索拉非尼、達拉非尼及LGX818，諸如維羅非尼。在一些實施例中，該個體對用MEK抑制劑治療展現抗性。該MEK抑制劑可選自曲美替尼、考比替尼、畢尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD-035901、TAK-733、PD98059、PD184352、U0126、RDEA119、AZD8330、RO4987655、RO4927350、RO5068760、AS703026及E6201，諸如曲美替尼。 在一些實施例中，本發明方法之癌症包含B-Raf或N-Ras突變。該癌症可選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。在一些實施例中，該癌症係選自胰臟癌、肺癌、黑色素瘤及結腸直腸癌，諸如黑色素瘤。 在某些態樣中，本發明提供一種抑制癌細胞生長之方法，該方法包含向該細胞投與ERK抑制劑，其中該細胞對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療展現抗性。在一些實施例中，該細胞對用B-Raf抑制劑治療展現抗性。在一些實施例中，該細胞對用MEK抑制劑治療展現抗性。本發明方法之例示性B-Raf及MEK抑制劑在上文提供，包括(例如)曲美替尼及維羅非尼。在一些實施例中，該細胞包含B-Raf或N-Ras突變。該細胞可選自胰臟癌細胞、肺癌細胞、黑色素瘤細胞及結腸直腸癌細胞，諸如黑色素瘤細胞。 術語「抗性」係指個體或細胞對標準劑量之特定治療劑或標準治療方案的減小之反應。個體或細胞對特定治療之抗性可特徵在於缺乏所要反應，其中治療癌症之所要反應可包括以下中之一或多者：抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞生長、抑制腫瘤血管形成、根除腫瘤細胞、降低腫瘤生長速率、減小至少一個腫瘤之大小、及/或根除或改善一或多種與癌症相關之生理症狀。對治療展現抗性之個體或癌細胞可對治療無反應或展現減小或有限之反應，諸如對治療具有25%或大於25%(例如30%、40%、50%、60%、70%、80%或大於80%至2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或大於20倍)的減小之反應。抗性可由B-Raf或N-Ras突變(例如BRAF V600E或NRAS Q61R)或其他機制介導。 本發明進一步提供調節ERK激酶活性之方法，其藉由使該激酶與有效量之本發明化合物接觸來進行。調節可為抑制或活化激酶活性。在一些實施例中，本發明提供抑制激酶活性之方法，其藉由使該激酶與有效量之本發明化合物在溶液中接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制激酶活性之方法，其藉由接觸表現所關注激酶之細胞、組織、器官來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制個體(包括(但不限於)嚙齒動物及哺乳動物(例如人類))中之激酶活性之方法，其藉由向該個體投與有效量之本發明化合物進行。在一些實施例中，抑制百分比超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。 在一些實施例中，激酶係選自由以下組成之群：ERK，包括不同同功異型物，諸如ERK1及ERK2；Ras；Raf；JNK；ErbB-1 (EGFR)；Her2 (ErbB-2)；Her 3 (ErbB-3)；Her 4 (ErbB-4)；MAP2K1 (MEK1)；MAP2K2 (MEK2)；MAP2K3 (MEK3)；MAP2K4 (MEK4)；MAP2K5 (MEK5)；MAP2K6 (MEK6)；MAP2K7 (MEK7)；CDK1；CDK2；CDK3；CDK4；CDK5；CDK6；CDK7；CDK8；CDK9；CDK11。 本發明進一步提供調節ERK活性之方法，其藉由使ERK與足以調節ERK活性之量之本發明化合物接觸來進行。調節可為抑制或活化ERK活性。在一些實施例中，本發明提供抑制ERK之方法，其藉由使ERK與足以抑制ERK活性之量之本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制溶液中之ERK活性之方法，其藉由使該溶液與足以抑制該溶液中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制細胞中之ERK活性之方法，其藉由使該細胞與足以抑制該細胞中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制組織中之ERK活性之方法，其藉由使該組織與足以抑制該組織中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制生物體中之ERK活性之方法，其藉由使該生物體與足以抑制該生物體中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制動物中之ERK活性之方法，其藉由使該動物與足以抑制該動物中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制哺乳動物中之ERK活性之方法，其藉由使該哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供抑制人類中之ERK活性之方法，其藉由使該人類與足以抑制該人類中之ERK活性之量的本發明化合物接觸來進行。本發明提供治療需要該治療之個體的由ERK活性介導之疾病之方法。 在一些實施例中，本發明之方法提供有效劑量之ERK抑制劑。如本文所定義，有效劑量係指足以實現預期應用(包括(但不限於)疾病治療)之量。本發明方法中亦涵蓋使用次治療量之ERK抑制劑治療預期疾病病況。 所投與之ERK抑制劑之量可視預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病況(例如個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重性)、投藥方式及其類似因素而變化，其可容易由一般熟習此項技術者確定。 可監測用ERK抑制劑治療之個體以測定治療有效性，且可基於個體對治療之生理反應調節治療方案。舉例而言，若ERK之生物效應之抑制高於或低於閾值，則可分別減少或增加給藥量或頻率。若確定療法有效，則該等方法可進一步包含繼續療法。若確定療法有效，則該等方法可包含維持、漸減、減少或停止療法中化合物之投與量。若確定其無效，則該等方法可包含增加療法中化合物之投與量。或者，若確定其無效，則該等方法可包含停止療法。在一些實施例中，若生物效應之抑制高於或低於閾值，諸如缺乏反應或反應不良，則中斷用ERK抑制劑治療。生物效應可為多種生理指示中任一者之變化。 治療有效性(或替代地，「治療功效」或「臨床上有益反應」)係基於治療癌症之效應量測。一般而言，本發明方法在治療癌症(良性抑或惡性)方面之治療功效可藉由方法及組合物促進腫瘤細胞增殖之抑制、腫瘤血管形成之抑制、腫瘤細胞之根除、腫瘤生長速率之降低、及/或至少一個腫瘤之大小之減小的程度來量測。本文論述在測定治療功效中考慮之若干參數。對於特定情況恰當之參數組合可由臨床醫生確立。本發明方法在治療癌症(例如減小腫瘤大小或根除癌細胞)中之進展可使用任何適合方法來確定，該方法諸如當前臨床用以追蹤腫瘤大小及癌症進展之彼等方法。用以評價所揭示方法及組合物對癌症之治療的主要功效參數較佳係腫瘤大小之減小。腫瘤大小可使用任何適合技術得出，該技術諸如量測尺寸，或使用可用電腦軟體(諸如Wake Forest University開發的實現腫瘤體積準確估算之FreeFlight軟體)估算腫瘤體積。腫瘤大小可藉由使用例如CT、超音波、SPECT、螺旋CT、MRI、攝影及其類似方式進行腫瘤觀測來測定。在完成治療週期後以手術方式切除腫瘤之實施例中，腫瘤組織之存在及腫瘤大小可藉由對待切除之組織進行大體分析及/或藉由對切除之組織進行病理分析來測定。 臨床醫生可在確定患有癌症之個體是否展現臨床上有益反應時考慮如本文所述之若干參數。在一些合乎需要的實施例中，腫瘤生長由於本發明方法及組合物而穩定(亦即，一或多個腫瘤之大小增加不大於1%、5%、10%、15%或20%，及/或不轉移)。在一些實施例中，腫瘤穩定至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週或大於12週。在一些實施例中，腫瘤穩定至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或大於12個月。在一些實施例中，腫瘤穩定至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或大於10年。較佳地，本發明方法減小腫瘤之大小至少約5% (例如至少約10%、15%、20%或25%)。更佳地，腫瘤大小減小至少約30% (例如至少約35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%)。甚至更佳地，腫瘤大小減小至少約70% (例如至少約75%、80%、85%、90%或95%)。最佳地，腫瘤完全消除或減小至偵測水準以下。在一些實施例中，個體在治療之後保持無腫瘤(例如處於緩解中)至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週或大於12週。在一些實施例中，個體在治療之後保持無腫瘤至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或大於12個月。在一些實施例中，個體在治療之後保持無腫瘤至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或大於10年。 在一些實施例中，所揭示方法在減小腫瘤大小中之功效可藉由在完成治療週期之後量測以手術方式切除之腫瘤的壞死(亦即死亡)組織之百分比測定。在一些其他實施例中，若所切除組織之壞死百分比大於約20% (例如至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%)、更佳約90%或大於90% (例如約90%、95%或100%)，則治療為治療上有效。最佳地，所切除組織之壞死百分比係100%，亦即，腫瘤組織不存在或不可偵測。 所揭示方法之功效可藉由多種次級參數測定。次級參數之實例包括(但不限於)偵測新腫瘤、偵測腫瘤抗原或標記、活組織檢查、外科手術降階(亦即使腫瘤之外科手術階段自不可切除轉換為可切除)、PET掃描、存活、無疾病進展之存活、至疾病進展之時間、生活品質評估(諸如臨床益處反應評估)及其類似參數，其均可針對人類中癌症之整體進展(或消退)。活組織檢查尤其適用於偵測組織內癌細胞之根除。放射性免疫偵測(RAID)用以使用由腫瘤產生及/或與腫瘤相關的標記(抗原)(「腫瘤標記」或「腫瘤相關抗原」)之血清水準對腫瘤定位及分階，且可適用作治療前診斷性預測、復發之治療後診斷性指示及治療功效之治療後指示。可作為治療功效之指示評價的腫瘤標記或腫瘤相關抗原之實例包括(但不限於)癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)、紅血球生成素(EPO)、CA-125、CA19-9、神經節苷脂分子(例如GM2、GD2及GD3)、MART-1、熱休克蛋白(例如gp96)、唾液酸基Tn (STn)、酪胺酸酶、MUC-1、HER-2/neu、c-erb-B2、KSA、PSMA、p53、RAS、EGF-R、VEGF、MAGE及gp100。其他腫瘤相關抗原為此項技術中已知的。RAID技術組合內視鏡偵測系統亦可高效地將小腫瘤與周圍的組織區分(參見例如美國專利第4,932,412號)。 在其他合乎需要的實施例中，根據所揭示方法對人類患者之癌症的治療由以下結果中之一或多者證明：(a)腫瘤完全消失(亦即完全反應)，(b)在完成治療週期後腫瘤大小與治療之前的腫瘤大小相比有約25%至約50%減小至少四週，(c)在完成治療週期後腫瘤大小與治療週期之前的腫瘤大小相比有至少約50%減小至少四週，及(d)在完成治療週期後約4-12週特定腫瘤相關抗原水準與在治療週期之前的腫瘤相關抗原水準相比有至少2%降低(例如約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%降低)。雖然腫瘤相關抗原水準之至少2%降低為較佳的，但腫瘤相關抗原水準之任何降低均為本發明方法治療患者癌症之證據。 關於生活品質評估(諸如臨床益處反應準則)，根據本發明之治療之治療益處可在疼痛強度、鎮痛劑消耗及/或卡諾夫斯基效能量表(Karnofsky Performance Scale)記分方面證明。或者或另外，對人類患者之癌症的治療由以下各者證明：(a)諸如持續在完成治療後12週中之任何連續四週時期，患者報導之疼痛強度與在治療之前患者報導之疼痛強度相比有至少50%降低(例如至少60%、70%、80%、90%或100%降低)，(b)諸如持續在完成治療後12週中之任何連續四週時期，患者報導之鎮痛劑消耗與在治療之前患者報導之鎮痛劑消耗相比有至少50%降低(例如至少60%、70%、80%、90%或100%降低)，及/或(c)諸如持續在完成治療週期後12週中之任何連續四週時期，患者報導之卡諾夫斯基效能量表記分與在治療週期之前患者報導之卡諾夫斯基效能量表記分相比有至少20點增加(例如至少30點、50點、70點或90點增加)。 在一些實施例中，腫瘤大小由於本發明方法較佳在不在個體中引起顯著不良事件之情況下減小。不良事件藉由國家癌症研究所(NCI)之癌症療法評價方案(CTEP)分類或「分級」，0級表示最小不良副作用且4級表示最嚴重不良事件。理想地，所揭示方法與最小不良事件(例如CTEP/NCI分級之0級、1級或2級不良事件)相關。然而，如本文所論述，減小腫瘤大小儘管較佳但並不為所需，因為即使根除腫瘤細胞，腫瘤之實際大小亦可能不會收縮。根除癌細胞足以實現治療效應。同樣，腫瘤大小之任何減小足以實現治療效應。 對人類之各種癌症的偵測、監測及評級進一步描述於Cancer Facts and Figures 2001, American Cancer Society, New York, N.Y.及國際專利申請案WO 01/24684中。因此，臨床醫生可使用標準測試測定本發明方法之各種實施例在治療癌症中之功效。然而，除了腫瘤大小及擴散之外，臨床醫生亦可在治療功效評價中考慮患者之生活品質及存活。 在一些實施例中，本發明提供一種包含一定量之ERK抑制劑之醫藥組合物，其經調配用於向有需要之個體投與。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.0001-500 g、0.001-250 g、0.01-100 g、0.1-50 g或1-10 g之間的ERK抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約或大於約0.0001 g、0.001 g、0.01g、0.1、0.5 g、1 g、2 g、3 g、4 g、5 g、6 g、7 g、8 g、9 g、10 g、15 g、20 g、25 g、50g、100 g、200 g、250 g、300 g、350 g、400 g、450 g、500 g或大於500 g之ERK抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物在單次劑量中包含0.001-2 g之間的ERK抑制劑。在一些實施例中，治療量可為約0.001-0.1 g ERK抑制劑之間的量。在一些實施例中，治療量可為約0.01-30 g ERK抑制劑之間的量。在一些實施例中，治療量可為每週約0.45 mg/kg至每週230.4 mg/kg ERK抑制劑之間的量。在一些實施例中，ERK抑制劑係每週一次以靜脈內輸注形式給出。較佳地，ERK抑制劑係以每週約0.45 mg/kg至每週約1000 mg/kg(諸如每週約10 mg/kg至每週約50 mg/kg)之劑量每週一次以靜脈內輸注形式給出。在一些實施例中，ERK抑制劑係以每週約5 mg/kg、每週約10 mg/kg、每週約20 mg/kg、每週約30 mg/kg、每週約40 mg/kg或每週約50 mg/kg(諸如每週約20 mg/kg)之劑量每週一次以靜脈內輸注形式給出。 在一些實施例中，ERK抑制劑可作為治療方案之一部分投與，該治療方案包含與ERK抑制劑同時或依序投與一或多種第二藥劑(例如1、2、3、4、5種或多於5種第二藥劑)。當依序投與時，ERK抑制劑可在一或多種第二藥劑之前或之後投與。當同時投與時，ERK抑制劑與一或多種第二藥劑可藉由相同途徑(例如注射至相同位置；同時經口服用之錠劑)、藉由不同途徑(例如在接受靜脈內輸注的同時經口服用之錠劑)、或作為同一組合(例如包含ERK抑制劑及一或多種第二藥劑之溶液)之一部分投與。在一些實施例中，ERK抑制劑係與抗EGFR療法組合投與。 本發明亦提供組合療法，其中已知調節其他路徑之藥劑、或同一路徑之其他組分、或甚至標靶酶之重疊集合與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物組合使用。在一個態樣中，該療法包括(但不限於)將一或多種本發明化合物與化學治療劑、治療抗體及輻射治療組合以提供協同或累加治療效應。 在另一態樣中，本發明亦關於用於抑制哺乳動物中之異常細胞生長之方法及醫藥組合物，其包含一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物；以及一定量之抗癌劑(例如化學治療劑)。許多化學治療劑目前在此項技術中已知且可與本發明化合物組合使用。在一些實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。 非限制性實例係化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子(諸如Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Velcade® (硼替佐米(bortezomib))、Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa® (吉非替尼)及阿德力黴素(Adriamycin))以及大量化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide) (CYTOXAN™)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥(nitrogen mustard)，諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、Casodex™、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.R™；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel) (TAXOL™，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多烯紫杉醇(docetaxel) (TAXOTERE™，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及以上各者中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。作為適合的化學治療細胞調節劑，亦包括用以調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素藥劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (Nolvadex™)、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11 (CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。必要時，本發明之化合物或醫藥組合物可與通常開處之抗癌藥組合使用，該等抗癌藥諸如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、阿德木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素、艾法雷啶(Alpharadin)、阿昔迪布(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡巴腙、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗贅生性藥(Antineoplastic)、抗腫瘤發生草(Antitumorigenic herb)、阿帕茲醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、布洛利辛(Brostallicin)、苔蘚蟲素(Bryostatin)、丁硫胺酸磺醯亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗贅生性藥劑、西妥昔單抗、順鉑、二氯乙酸、海綿內酯(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、埃博黴素(Epothilone)、艾瑞布林(Eribulin)、埃羅替尼、依維莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、氟魯吉喏(Ferruginol)、佛羅得辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、吉西他濱、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、胺甲硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧他賽(Ortataxel)、PAC-1、帕泊昔布(palbociclib)、木瓜(Pawpaw)、匹克生瓊(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、魯比替康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、Stanford V、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利奎達(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪美占(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126及唑蘇達(Zosuquidar)。 在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與ERK抑制劑及第二治療劑。在實踐本發明方法中之任一者時，第二治療劑可選自吉西他濱、順鉑、EGFR抑制劑及CDK抑制劑。在一些實施例中，該第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗、埃羅替尼及帕泊昔布。在一些實施例中，第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗。在一些實施例中，第二治療劑係EGFR抑制劑，諸如西妥昔單抗或埃羅替尼。在一些實施例中，第二治療劑係CDK抑制劑，較佳CDK4/6抑制劑，諸如帕泊昔布。在一些實施例中，第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗，其中鱗狀細胞癌係肺之鱗狀細胞癌。在一些實施例中，第二治療劑係西妥昔單抗，其中鱗狀細胞癌係食道或頭頸之鱗狀細胞癌。在一些實施例中，第二治療劑係埃羅替尼，其中鱗狀細胞癌係肺之鱗狀細胞癌。 在實踐本發明方法中之任一者時，第二治療劑可選自奧希替尼、奧莫替尼、鹽酸埃克替尼、阿法替尼、耐昔妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、凡德他尼、BV-NSCLC-001、尼妥珠單抗、帕尼單抗、埃羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、布加替尼(brigatinib)、甲磺酸納闊替尼(naquotinib mesylate)、抗EGFR抗體、德帕土西珠單抗馬佛多坦(depatuxizumab mafodotin)、特色瓦替尼(tesevatinib)、達可替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、抗EGFR CART細胞療法、PF-06747775、AP-32788、AZD-3759、納紮替尼(nazartinib)、恩替諾特(entinostat)+埃羅替尼、甲苯磺酸艾力替尼(allitinib tosylate)、溴化他索替尼(tarloxotinib bromide)、S-222611、順丁烯二酸吡咯替尼(pyrroltinib maleate)、波齊奧替尼(poziotinib)、第二代西妥昔單抗、RXDX-105、浮土西單抗(futuximab)、塞里班土單抗(seribantumab)、瓦尼替尼(varlitinib)、鹽酸埃克替尼、SYN-004 (Synermore Biologics)、抗EGFR CAR-T療法、德瓦魯單抗(durvalumab)+奧希替尼、LY-3164530、曲美木單抗(tremelimumab)+吉非替尼、德瓦魯單抗+吉非替尼、GC-1118、JNJ-61186372、哌羅替尼(Pirotinib)、SKLB-1028、PB-357、BGB-283、SCT-200、QLNC-120、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、席栗替尼(theliatinib)、NRC-2694-A、丁二酸依吡替尼(epitinib succinate)、MM-151、鹽酸西莫替尼(simotinib hydrochloride)、德帕土西珠單抗、AFM-24、HTI-1511、EGFR/Axl雙抑制劑、RC-68、EGFRvIII CAR T細胞療法、UBP-1215、LL-067、Probody T細胞接合雙特異性靶向CD3及EGFR、YH-25448、SKLB-287、AFM-22 (Affimed)、AK-568、帕尼單抗生物類似物、RJS-013、RJS-012、重組EGF/CRM-197疫苗、重組全人類抗EGFR mAb、尼妥珠單抗生物類似物、EGFR靶向siRNA治療劑、抗EGFR重組Fc工程改造IgA2m抗體、蘋果酸賽羅替尼(sirotinib malate)、抗EGFR靶向mAb、抗EGFR/抗CD3雙特異性抗體、α-c-Met/EGFR-0286雙特異性抗體藥物結合物、小分子治療劑、HLX-07、JHL-1189、KN-023、帕尼單抗生物類似物、抗EGFR單株抗體、FV-225、EGFR T790M抑制劑(Beta Pharma)、西妥昔單抗生物類似物、MP-0274、EGFR T790M抑制劑(Genentech/Argenta)、STI-A020X、KL-ON113、來那替尼、18F-阿法替尼、PMIP、DBPR-112、SKI-O-751、PTZ-09、雙特異性抗Her3 Zybodies (Zyngenia)、SHR-1258、G5-7、雙特異性辛替恩(bispecific centyrins) (Janssen)、AG-321、卡哈利德F (kahalalide F)、E-10C、JRP-980、JRP-890、MED-1007、LA22-MMC、NT-004、NT-113、Sym-013、抗Her-2/抗Ang2 mAb (Zyngenia)、MT-062、曲妥珠單抗生物類似物、AFM-21、NT-219、ANG-MAB (AngioChem)、ISU-101及VRCTC-310。在一些實施例中，第二治療劑係選自奧希替尼、奧莫替尼、鹽酸埃克替尼、阿法替尼、耐昔妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、凡德他尼、BV-NSCLC-001、尼妥珠單抗、帕尼單抗、埃羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、布加替尼、甲磺酸納闊替尼、抗EGFR抗體、德帕土西珠單抗馬佛多坦、特色瓦替尼、達可替尼、來那替尼、抗EGFR CART細胞療法、PF-06747775、AP-32788、AZD-3759、納紮替尼、恩替諾特+埃羅替尼、甲苯磺酸艾力替尼、溴化他索替尼、S-222611、順丁烯二酸吡咯替尼、波齊奧替尼、第二代西妥昔單抗、RXDX-105、浮土西單抗、塞里班土單抗及瓦尼替尼。在一些實施例中，第二治療劑係選自帕泊昔布、阿貝馬昔布(abemaciclib)、瑞博昔布(ribociclib)、G1T-28、AT-7519、奧爾沃昔布(alvocidib)、FLX-925、G1T-38、GZ-38-1、ON-123300及沃魯昔布(voruciclib)。在一些實施例中，第二治療劑係選自帕泊昔布、阿貝馬昔布、瑞博昔布、G1T-28、AT-7519及奧爾沃昔布。在一些實施例中，第二治療劑係選自帕泊昔布、奧希替尼、奧莫替尼、鹽酸埃克替尼、阿法替尼、耐昔妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、凡德他尼、BV-NSCLC-001、尼妥珠單抗、帕尼單抗、埃羅替尼、吉非替尼及西妥昔單抗。 本發明進一步係關於一種使用本文所提供之化合物或醫藥組合物以及輻射療法在哺乳動物中抑制異常細胞生長或治療過度增生性病症的方法。此項技術中已知投與輻射療法之技術，且此等技術可用於本文所述之組合療法。可如本文所述確定在此組合療法中投與本發明化合物。 輻射療法可經由以下數種方法中之一者或方法之組合投與，該等方法包括(但不限於)外射束療法、內輻射療法、植入物輻射、立體定向放射外科手術、全身性輻射療法、放射療法及永久或暫時間質性近接療法。如本文所用，術語「近接療法」係指藉由在或靠近腫瘤或其他增生性組織疾病部位插入體內之空間圍束放射性材料所遞送的輻射療法。該術語意欲(但不限於)包括曝露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，及Lu之放射性同位素)。適用作本發明之細胞調節劑之輻射源包括固體及液體二者。作為非限制性實例，輻射源可為放射性核種，諸如呈固體源狀之I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、呈固體源狀之I-125或發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療射線之其他放射性核種。放射性材料亦可為由任何放射性核種溶液(例如I-125或I-131溶液)製得之流體，或可使用含有固體放射性核種(諸如Au-198、Y-90)之小粒子的適合流體漿料產生放射性流體。此外，放射性核種可體現於凝膠或放射性微球中。 在不受任何理論限制的情況下，本發明化合物可使得異常細胞對輻射治療較敏感以用於殺死及/或抑制該等細胞生長之目的。因此，本發明另外關於一種使哺乳動物之異常細胞對輻射治療敏感的方法，其包含向該哺乳動物投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物，該量有效使異常細胞對輻射治療敏感。此方法中化合物、鹽或溶劑合物之量可根據確定本文所述之該等化合物之有效量的方式來確定。 本發明之化合物或醫藥組合物可與一定量之一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖酵解抑制劑或自體吞噬抑制劑之物質組合使用。 抗血管生成劑，諸如MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11 (環加氧酶11)抑制劑，可結合本文所述之本發明化合物及醫藥組合物使用。抗血管生成劑包括例如雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐單抗(bevacizumab)。適用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREX™ (阿萊昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。適用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172 (1996年10月24日公開)、WO 96/27583 (1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697 (1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046 (1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788 (1999年7月28日公開)、WO 90/05719 (1990年5月31日公開)、WO 99/52910 (1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667 (1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、大不列顛專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利第5,863,949號(1999年1月26日頒佈)、美國專利第5,861,510號(1999年1月19日頒佈)及歐洲專利公開案780,386 (1997年6月25日公開)中，該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極小或無抑制MMP-1之活性的抑制劑。更佳為相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或AMP-9之抑制劑。適用於本發明之MMP抑制劑之一些特定實例係AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。 自體吞噬抑制劑包括(但不限於)氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(hydroxychloroquine) (Plaquenil™)、巴弗洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核苷(AICAR)、岡田井酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白質磷酸酶之自體吞噬抑制性藻類毒素、cAMP類似物，及提高cAMP水準之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核苷及長春鹼。另外，亦可使用抑制蛋白質表現之反義或siRNA，包括(但不限於) ATG5 (其涉及自體吞噬)。 本發明化合物之投與可藉由實現化合物向作用位點之遞送的任何方法實現。有效量之本發明化合物可藉由可接受的投與具有類似效用之藥劑之模式中的任一者以單次或多次劑量投與，該等模式包括經直腸、經頰、鼻內及透皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由浸漬或塗佈裝置(諸如支架)、或動脈插入之圓柱形聚合物。較佳地，ERK抑制劑係靜脈內或經口投與。 所投與之化合物之量將視所治療之哺乳動物、病症或病況之嚴重性、投藥速率、化合物之配置及處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每天約0.001至約100 mg/kg體重、較佳每天約1至約35 mg/kg範圍內，呈單次或分次劑量。對於70 kg人類，此將相當於每天約0.05至7 g、較佳每天約0.05至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可能已完全足夠，而在其他情況下，可在不導致任何有害副作用之情況下採用較大劑量，例如藉由將該等較大劑量分為若干小劑量以在一整天中投與。 在一些實施例中，本發明化合物係以單次劑量投與。典型地，該投藥將藉由注射(例如靜脈內注射)進行，以便快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。單次劑量之本發明化合物亦可用於治療急性病況。 在一些實施例中，本發明化合物係以多次劑量投與。給藥可為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或多於六次。給藥可為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一天一次。在另一實施例中，本發明化合物與另一藥劑係一起投與，約每天一次至約每天6次。在另一實施例中，本發明化合物及藥劑之投與持續少於約7天。在另一實施例中，投藥持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下，只要需要，則達成且維持連續給藥。 只要需要，則可持續投與本發明之藥劑。在一些實施例中，投與本發明之藥劑持續多於1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施例中，投與本發明之藥劑持續少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施例中，在正在進行的基礎上長期投與本發明之藥劑，例如用於治療慢性效應。 當本發明化合物於包含一或多種藥劑之組合物中投與、且藥劑之半衰期短於本發明化合物時，可相應地調節藥劑及本發明化合物之單位劑型。 本文所述之化合物可視治療之病況而與本文所揭示之其他藥劑或其他適合藥劑組合使用。因此，在一些實施例中，一或多種本發明化合物將與如上文所描述之其他藥劑共同投與。在一些實施例中，另一藥劑係抗癌劑。當用於組合療法中時，本文所述之化合物可與第二藥劑同時或分開投與。組合投藥可包括兩種藥劑以同一劑型同時投與、以各別劑型同時投與、或分開投與。亦即，本文所述之化合物及上文所述藥劑中之任一者可一起調配於同一劑型中且同時投與。或者，本發明化合物及上文所述藥劑中之任一者可同時投與，其中兩種藥劑存在於各別調配物中。在另一替代方案中，可投與本發明化合物，緊隨其後投與本文所述藥劑中之任一者，或反之亦然。在分開投藥方案中，本發明化合物及上文所述藥劑中之任一者可相隔幾分鐘或相隔幾小時或相隔幾天投與。 以下實例出於說明本發明之各種實施例之目的給出且不意欲以任何方式限制本發明。本發明實例以及本文所描述之方法及組合物目前代表較佳實施例，係例示性的，且不意欲作為對本發明範疇之限制。熟習此項技術者將想到涵蓋在本發明之精神內、如由申請專利範圍之範疇所限定的其中之變化及其他用途。 實例實例 1 ：鱗狀 NSCLC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 將來自經LU1868或LU0009原發性人類NSCLC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約200 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)以圖 1 中指示之劑量處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共十一個NSCLC患者來源的異種移植(PDX)模型。NSCLC模型之基因複本數資料呈現於圖 2 中。LSCC模型對ERK抑制劑之反應之實例展示於圖 1 中。在高度反應性LU1868模型中，對於每天一次及Q2D給藥時程皆可見腫瘤消退，但在無反應LU0009模型中，對於Q2D或2QW時程僅觀測到適度的腫瘤生長抑制。 如圖 2 中所示，在大多數肺SCC模型中顯而易見六基因MAPK路徑基因組中多者之一定明顯複本數增加(對於EGFR 為10/11，對於KRAS 、ERK1 及ERK2 為9/11，對於CCND1 為8/11，且對於HRAS 為7/11)。更穩定複本數增加較不常見，≥四個KRAS 或ERK2 複本在7/11個模型中偵測到，≥四個EGFR 或ERK1 複本在5/11個模型中偵測到，≥四個CCND1 複本在3/11個模型中偵測到，且≥四個HRAS 複本在僅單個模型中偵測到。儘管EGFR 、ERK1 及/或KRAS 之穩定複本數增加尤其與對ERK抑制劑之反應相關，但一些無反應腫瘤亦展現此模式。 使用來自患者來源的異種移植腫瘤樣品之基因組DNA由Affymetrix SNP6.0陣列生成基因複本數資料，藉由PICNIC或PENNCNV軟體進行分析。藉由RNAseq剖析樣品之基因表現。在Trizol溶液中根據製造商之方案提取腫瘤RNA。藉由Agilent生物分析儀評價RNA以用於品質控制。RIN為7.0或更大之樣品用於庫構築(使用Illumina TruSeq套組)，且使用Illumina HiSeq系統執行轉錄組定序。MMSEQ軟體用以執行基因表現分析。MMSEQ軟體之輸出呈Ln(FPKM)形式且轉化為線性值用於標籤分析。 若腫瘤生長抑制(TGI)超過100%，亦即當完成給藥時腫瘤比在給藥週期開始時更小，則將ERK抑制劑反應分類為「消退」。若在給藥週期期間腫瘤生長≤ 10%，則將反應分類為「腫瘤停滯」。許多SCC患者來源的異種移植模型保留其來源於之原始腫瘤的、消極地影響宿主動物之生理機能且降低對外源性藥劑(諸如治療藥物)之耐受性的共存特性(諸如誘導惡病質及自發潰瘍)。在此系列實驗中，觀測到ERK抑制劑在一些模型中較不充分耐受，推測起來歸因於腫瘤相關因子，導致體重減輕。在小鼠已減輕≥ 10%體重直至小鼠體重返回至基線之時間期間，需要給藥假期。在TGI為≥ 75%之模型中，即使多於四分之一之劑量漏失，但認為藥物之真實潛在活性顯著削減，因此對於一些分析，此等模型視為與「腫瘤停滯」屬於相同類別。在TGI為70-85%且無劑量漏失時，將活性分類為「交界性」，且將低於70%之任何TGI水準分類為「抗性」。出於生物資訊學分析以便鑑別與對ERK抑制的敏感性或抗性有關之遺傳及基因表現生物標記的目的，將交界性及抗性組(亦即當無劑量漏失時呈現小於85% TGI之彼等模型)分類為「無活性」，或如本發明中所描述之方法中所使用，分類為「對ERK抑制劑具有低敏感性」。將所有其他模型分類為「活性」，或如本文所描述之方法中所使用，分類為「對ERK抑制劑敏感」。實例 2 ：ESCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經ES0191或ES0215原發性人類ESCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約180 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)以圖 3 中指示之劑量處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共九個ESCC患者來源的異種移植模型。ESCC模型之基因複本數資料呈現於圖 4 中。如實例 1 中所描述評估基因複本數及基因表現。ESCC模型對ERK抑制劑之反應之實例展示於圖 3 中。在高度反應性ES0191模型中，對於每週一次時程最初可見腫瘤消退，在實驗後期有一定再生長，最終導致腫瘤停滯。在無反應ES0215模型中，對於Q2D或QW時程僅觀測到適度的腫瘤生長抑制。 如圖 4 中所示，MAPK路徑基因組之複本數變化在ESCC模型中相當常見(對於EGFR 為8/9，對於KRAS 或CCND1 為7/9，對於ERK1 、ERK2 或兩者為6/9，且對於HRAS 為2/9)。較少模型展示至少四個複本。在ESCC模型組之中，MAPK路徑基因EGFR 、KRAS 、HRAS 、ERK1 、ERK2 及/或CCND1 之一的至少四個之複本數與對用ERK抑制劑處理之反應之間存在正關聯。實例 3 ：HNSCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經HN0635或HN2221原發性人類HNSCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約150-200 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)以圖 5 中指示之劑量處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共九個HNSCC患者來源的異種移植模型。HNSCC模型之基因複本數資料呈現於圖 6 中。如實例 1 中所描述評估基因複本數及基因表現。HNSCC模型對ERK抑制劑之反應之實例展示於圖 5 中。在高度反應性HN0635模型中，ERK抑制劑在用Q2D或QW時程處理之6隻動物中之5者中誘導腫瘤消退，而在無反應HN2221模型中，在每週一次給與ERK抑制劑時僅實現適度的腫瘤生長抑制。 如圖 6 中所示，對於分析中之全部六種MAPK路徑基因，4/7個可評價模型係超二倍體，且對於六種基因中之五者，兩個模型係超二倍體。更高階複本數變化較不常見，但6/7個可評價模型具有至少4個EGFR 複本，且4/7個各自具有至少4個KRAS 或CCND1 複本。實例 1 至3 中描述之研究之結果概述於表 1 中。所測試的鱗狀細胞癌類型中之每一者中EGFR 複本數與腫瘤生長抑制之間的相關性繪製於圖 7 中。 表1：SCC之患者來源的異種移植模型中之ERK抑制劑活性之概述.實例 4 ：其他腫瘤類型之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 對於代表十一種不同腫瘤類型之46個不同患者來源的異種移植模型，遵循實例 1 中概述之通用程序。如表 2 中所概述，此等十一種腫瘤類型大多對用ERK抑制劑處理展現低敏感性。引人注目地，在此等實例中測試之十二種腫瘤類型中，僅鱗狀細胞癌對用ERK抑制劑處理展現穩定反應性。 表2：各種腫瘤類型中之ERK抑制劑活性之概述.實例 5 ：HNSCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經HN1391原發性人類HNSCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約150 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)以圖 8 中指示之劑量處理動物25天。中斷給藥以觀測腫瘤再生長，隨後在第56天以相同給藥時程重新開始。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。如圖 8 中所示，當起始處理時，ERK抑制劑在HN1391模型中誘導消退及腫瘤停滯。在以120 mg/kg Q2D或300 mg/kg QW處理時，此活性維持25天。當中斷給藥時，腫瘤停滯維持10-20天，但最終所有腫瘤均再生長。使再生長進行2-3週，直至一些個別腫瘤超過1600 mm3 ，隨後重新開始療法。引人注目地，所有經再處理之腫瘤均消退，在隨後35天中大小減小27-66%。用ERK抑制劑處理在若干病例中實際上係治癒性的。實例 6 ：HNSCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經HN3067原發性人類HNSCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約180 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)以圖 9 中指示之劑量處理動物40天。中斷給藥以觀測腫瘤再生長。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。如圖 9 中所示，在以120 mg/kg Q2D或300 mg/kg QW處理之後，攜有HN3067患者來源的異種移植腫瘤之全部六隻動物均展現穩定腫瘤消退。當中斷給藥以觀測腫瘤再生長速率時，6隻動物中之4者(包括以QW時程處理之全部三者)即使在六十天後亦未展現剩餘活腫瘤之證據，表明此等動物之疾病已永久地治癒。實例 7 ：複本數及基因表現標籤之分析 . 實例 1 至3 中描述之複本數分析之結果顯示，MAPK路徑之某些成員之頻繁但高度可變的複本數變化在肺、食道及頭頸之鱗狀細胞癌中出現，至少如由本文測試之患者來源的模型表示，但特定個別基因之明顯擴增與對ERK抑制劑之反應之間的明顯關聯對於所測試模型難以辨別，ESCC除外。出於此原因，將集中於關鍵MAPK路徑基因及RAS-ERK反饋調節因子之表現水準(亦即其mRNA豐度，如藉由RNAseq估算)的第二分析方法用以生成將來自多種所關注基因之資訊整合為單個值的基因表現標籤，因此使得能夠將對ERK抑制之敏感性與以下任一者之彙總讀出比較：(i)通常擴增之路徑組分之過度表現(亦即大於參考水準的總表現水準)，及/或(ii)路徑組分之信號傳導輸出，如由路徑中基因之mRNA豐度所指示。 在實例 1 至3 中測試之29個肺、食道及頭頸鱗狀細胞癌模型之組中評價若干基因標籤。分析之結果以熱圖形式呈現於圖 10 - 15 中，其展示對用ERK抑制劑處理之反應與構成標籤之基因之總mRNA豐度之間的關係。在各圖中，自高至低(左至右)繪製總表現水準(亦即總mRNA豐度)。用以區分「高表現」與「低表現」、在熱圖中由黑粗線表示之截止值係29個模型之平均表現水準。此截止值稱為本文所描述之方法中的參考水準。如各圖提供之轉化關鍵字中所示，將治療結果分組為四個類別(消退、停滯、交界性及無活性)。 如圖 10 中所示，對於兩種MAPK路徑基因標籤，來自基因表現標籤之高信號(熱圖之左側)與對用ERK抑制劑處理之陽性反應(例如條形圖中之消退或停滯)之間皆存在明顯關聯。圖 10 之6基因標籤包含EGFR 、ERK1 、ERK2 、KRAS 、HRAS 及CCND1 ，且4基因標籤包含EGFR 、ERK1 、KRAS 及CCND1 。陽性預測能力良好，14個具有高讀出之模型中僅3或4者未能以停滯或腫瘤消退響應。陰性預測能力略不穩定，15個低讀出中有6或7者展示良好治療反應。有趣地，標籤可在預測能力無損失之情況下減少至三種關鍵基因(EGFR 、ERK1 及KRAS ，或EGFR 、ERK1 及CCND1 )(圖 11 )。甚至兩基因標籤(EGFR 及ERK1 、ERK1 及CCND1 、或EGFR 及CCND1 )分別在9/14、10/14及11/14個高表現者中正確預測敏感性，且分別在7/15、8/15及8/15個低表現者中正確預測抗性(圖 12 )。相比之下，所有所測試標記之單基因標籤或包含其他RAS-ERK路徑組分之標籤(諸如包含NRAS 、ARAF 、BRAF 、CRAF 、MEK1 及MEK2 之6基因標籤)基本上為非資訊性的(圖 13 )。 如圖 14 中所示，包含MAPK路徑基因及RAS-ERK反饋調節因子兩者(CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS )之不同6基因標籤在11/14個具有高讀出之模型中正確預測敏感性，且在9/15個具有低讀出之模型中正確預測抗性。包含MAPK路徑基因(EGFR 、ERK1 、ERK2 、KRAS 、HRAS 、CCND1 、CDK4 及CDK6 )之8基因標籤獲得類似預測能力。 針對其與對ERK抑制劑之敏感性或抗性的關聯，評估包含RAS-ERK反饋調節因子(包括ERK磷酸酶(DUSP2 、DUSP4 、DUSP5 及DUSP6 )及RAS抑制劑(SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 ))之5、4及2基因標籤之預測能力。如圖 15 中所示，包含DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 之5基因標籤在一系列29個SCC模型中給出良好預測值，11/14個具有高讀出之模型正確預測為敏感，且9/15個具有低讀出之模型正確預測為對用ERK抑制劑處理具有抗性。因為RAS在SCC中很少突變，所以認為ERK反饋調節因子單獨有可能預測對ERK抑制之敏感性，因此評估DUSP 特異性4基因標籤(DUSP2 、DUSP4 、DUSP5 及DUSP6 )且認為其與5基因標籤具同等預測性。引人注目地，5及4基因標籤兩者之完全預測能力在僅包含DUSP5 及DUSP6 之2基因標籤中得以保留，將此等生物標記之值加下劃線以用於鑑別其腫瘤有可能對用ERK抑制劑(諸如KO-947)處理起反應之SCC患者。例示性ERK抑制劑(包括KO-947)提供於表 3 中。實例 8 ：頭頸鱗狀細胞癌中之基因表現標籤之分析 . 在實例 3 中測試之9個頭頸鱗狀細胞癌模型之組中評價若干基因標籤。分析之結果以熱圖形式呈現於圖 16 中，其展示對用ERK抑制劑處理之反應與構成標籤之基因之總mRNA豐度之間的關係。在各圖中，自高至低(上至下)繪製總表現水準(亦即總mRNA豐度)。包含AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之12基因轉錄標籤在高讀出模型中正確預測對ERK抑制劑之良好反應。如圖 16 中所示，包含位於HNSCC中之通常擴增之染色體3區(Ch3A)中的基因(亦即DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKC1 、SOX2 及TP63 )之5基因標籤預測對ERK抑制之不良反應。12基因標籤比5基因標籤之比率正確預測對ERK抑制之良好反應。引人注目地，HIF1A 比TP63 表現之比率強有力地預測對ERK抑制之良好反應。實例 9 ：ERK 之抑制分析 . 使用Z'-LYTE激酶分析套組(Life Technologies)用Ser/Thr 3肽受質(Life Technologies)根據製造商之說明測定本文所揭示之化合物對ERK活性的抑制。用0.47 ng/μL之ERK2酶(Life Technologies)濃度在100 μM ATP (大致為ERK2之ATPK m )下使分析運作。一式兩份地以3倍連續稀釋測定化合物之IC50值。將化合物首先以1:3稀釋於100% DMSO中在100×所要濃度下稀釋，且隨後進一步於20 mM HEPES緩衝液(Invitrogen)中稀釋(1:25)以製備4×溶液，隨後添加至酶溶液。分析中之最終DMSO濃度係1%。最終反應體積在384孔盤中係20微升/孔。以384孔盤形式(20微升/孔)執行激酶反應1小時，繼而執行分析發育反應(1小時)。一或多種本文所揭示之化合物當於此分析中測試時展現小於10 nM之IC50。所選化合物之結果呈現於表 3 中。 表3：所選化合物之活體外Erk2 IC50資料(+++表示50 nM至250 nM，且++++表示小於50 nM).
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 實例 10 ：腫瘤細胞株增殖分析 . 根據此項技術中已知的標準程序測定一或多種本發明化合物抑制腫瘤細胞株增殖之能力。舉例而言，執行活體外細胞增殖分析以量測活細胞之代謝活性。使A375細胞(ATCC)生長至接近80%匯合，使其胰蛋白酶化，且以1500個細胞/孔在100微升/孔之體積下接種於96孔盤中之完全生長培養基(含10% FBS之DMEM或含10% FBS之RPMI)中。將細胞在37℃下在5% CO2 下培育兩小時以使其附著至盤。將化合物首先以1:3稀釋於100% DMSO中在250×所要濃度下稀釋，且隨後進一步於10% DMEM生長培養基中稀釋(1:50)。將稀釋之化合物添加至細胞盤(對於5×稀釋，為25 μL)，且將細胞與化合物(含0.4% DMSO之10% FBS DMEM)一起在37℃下在5% CO2 下培育96小時。細胞對照孔僅添加有媒劑(含0.4% DMSO之10% FBS DMEM或10% FBS RPMI)。一式兩份地測試化合物之各濃度。在96小時化合物處理之後，在1:5稀釋下添加CellTiter Glo試劑(Promega)至細胞盤之各孔，且將細胞盤置於室溫下30分鐘。使用Tecan盤讀取器測定孔之發光。表 3 中呈現之各化合物當於此分析中測試時在A375細胞(ATCC)中展現250 nM或小於250 nM之IC50。實例 11 ：臨床 B - Raf 及 MEK 抑制劑抗性之模型中之功效研究 . 自ATCC或DSMZ獲得人類黑色素瘤細胞株(例如A375、MM383 BRAF V600E及MM127 NRAS Q61R)。將A375細胞工程改造以過度表現LacZ、BRAF V600E (BRAF V600E amp)或NRAS突變體NRAS Q61R。使細胞株生長至匯合，用腫瘤細胞培養基(DMEM + 10% FBS或IMDM + 20% FBS)洗滌，且以5,000-10,000個細胞/孔接種於90 µL腫瘤細胞培養基中。添加維羅非尼、曲美替尼、選自表 3 之ERK抑制劑、或媒劑至各孔中。將盤在37℃及5% CO2 下培育72小時。添加100 µL體積之CellTiter-Glo®試劑至各孔中，且將盤於迴轉式震盪器上混合2分鐘。使盤在室溫下靜置20分鐘，隨後量測各孔之發光信號。計算各化合物針對各細胞株之IC50 值，且將其呈現於表 4 中。生長抑制曲線呈現於圖 17 中。發現一或多種選自表 3 之ERK抑制劑有力地抑制經工程改造以對B-Raf及MEK抑制劑(例如維羅非尼及曲美替尼)具有抗性之細胞株，以及抑制對維羅非尼具有固有抗性之細胞株。 表4：臨床B-Raf及MEK抑制劑抗性之模型中之ERK抑制劑活性的概述.實例 12 ：ESCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經原發性人類ESCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約180 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或300-350 mg/kg QW PO之ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。 如圖 18 中所呈現，以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共十一個ESCC患者來源的異種移植模型。在圖 18 中，將CCND1複本數為≥ 5或≤ 4之ESCC模型分別分類為「B+」或「B-」。ESCC模型之CCND1複本數及mRNA水準呈現於圖 19 中，且相同ESCC模型之位於染色體11q13.3-13.4處之基因的複本數呈現於圖 21 中。此等基因中六者之表現水準圖解呈現於圖 22 中。如實例 1 中所描述評估基因複本數及基因表現。如圖 24 中所示，ANO1 mRNA表現、CCND1 mRNA表現、ANO1擴增、CCND1擴增及對用ERK抑制劑處理之反應之間存在正關聯。圖 29 - 31 說明所有所測試ESCC模型之腫瘤生長百分比。當無生物標記用以預測敏感性時，觀測到60%之疾病控制率(圖 29 )。疾病控制率對於11q13擴增模型增加至83%，相較於11q13野生型模型僅為21% (圖 30 )。為ANO1+ 之11q13擴增模型的疾病控制率進一步增加至93% (圖 31 )。實例 13 ：LSCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經原發性人類肺SCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約200 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或300-350 mg/kg QW PO之ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共23個LSCC患者來源的異種移植模型。對用ERK抑制劑處理之反應以腫瘤生長抑制百分比形式呈現於圖 25 中。若腫瘤生長抑制大於或等於75%，則可將模型分類為對用ERK抑制劑處理有反應。若三種經處理之動物中之至少一者實現腫瘤停滯或消退，則可替代地將圖 25 中具有粗體文字之模型分類為對處理有反應。實例 14 ：HNSCC 之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經原發性人類HNSCC組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約180 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或300-350 mg/kg QW PO之ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共17個HNCC患者來源的異種移植模型。對用ERK抑制劑處理之反應以腫瘤生長抑制百分比形式呈現於圖 26 中。六個展現CCND1擴增之模型中之四者對用ERK抑制劑處理有反應。實例 15 ：胰臟癌之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經原發性人類胰臟癌組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約180 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑或300-350 mg/kg QW PO之ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。如圖 27 中所呈現，以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理總共四個患者來源的異種移植模型。實例 16 ：膀胱癌或胃癌之患者來源的異種移植模型中之功效研究 . 遵循實例 1 中概述之通用程序。簡言之，將來自經原發性人類膀胱癌或胃癌組織接種之儲備小鼠的腫瘤碎片(直徑為2-4 mm)皮下接種至BALB/C裸小鼠中。當平均腫瘤大小達至約180 mm3 時，將小鼠分組。用媒劑、120 mg/kg EOD之ERK抑制劑或300 mg/kg QW之ERK抑制劑(KO-947，如本文所述之式I化合物)處理動物。每週兩次使用測徑規以兩個尺寸量測腫瘤體積，體積使用式V = 0.5(a×b)2 以mm3 (平均值+/- SEM)表示，其中a及b分別係腫瘤之長及短直徑。如圖 28 中所呈現，以相同方式用媒劑或ERK抑制劑處理膀胱癌及胃癌患者來源的異種移植模型。 雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。希望以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且從而涵蓋此申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 本發明之其他實施例 1. 一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含展現以下各者之基因組：(1)至少兩種有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑基因的大於第一參考水準之第一總表現水準、(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子的大於第二參考水準之第二總表現水準、及/或(3)至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子的大於第三參考水準之第三總表現水準，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 2. 一種治療患有鱗狀細胞癌之個體之方法，其包含： (a) 針對指示對ERK抑制劑之敏感性之基因標籤的存在或不存在，篩檢該個體；及 (b) 若確定該基因標籤存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。 3. 如實施例2之方法，其進一步包含若確定該基因標籤不存在，則向該個體施用替代性療法。 4. 如實施例3之方法，其中該替代性療法係選自由以下組成之群：化學療法、免疫療法、放射線療法及手術。 5. 如實施例2至4中任一項之方法，其中該基因標籤包含大於第一參考水準之第一總表現水準的至少兩種MAPK路徑基因。 6. 如實施例2至5中任一項之方法，其中該基因標籤包含大於第二參考水準之第二總表現水準的至少兩種RAS-ERK反饋調節因子。 7. 如實施例2至6中任一項之方法，其中該基因標籤包含大於第三參考水準之第三總表現水準的至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子。 8. 如實施例2至7中任一項之方法，其中該基因標籤包含至少一種MAPK路徑基因之複本數擴增。 9. 如實施例2至8中任一項之方法，其中該篩檢包含對自該個體分離之核酸執行核酸分析。 10. 如實施例9之方法，其中該核酸係來自鱗狀細胞癌細胞。 11. 一種用ERK抑制劑下調複數個鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含： (a) 在來自該個體之包含核酸之生物樣品中評估：(1)至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準、(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準、及/或(3)至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準；及 (b) 若該第一總表現水準大於第一參考水準、該第二總表現水準大於第二參考水準及/或該第三總表現水準大於第三參考水準，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 12. 一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含： (a) 自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料； (b) 評估(1)該樣品中至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準、(2)該樣品中至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準、及/或(3)該樣品中至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準； (c) 基於(1)該第一總表現水準與第一參考水準之間的比較、(2)該第二總表現水準與第二參考水準之間的比較、及/或(3)該第三總表現水準與第三參考水準之間的比較，生成表現圖譜，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準係衍生自來自具有已知鱗狀細胞癌狀態的不同個體之參考樣品；及 (d) 基於該表現圖譜，對(a)之該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。 13. 如實施例12之方法，其中若該第一總表現水準大於該第一參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第一參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 14. 如實施例12或13之方法，其中若該第二總表現水準大於第二參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第二參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 15. 如實施例12至14中任一項之方法，其中若該第三總表現水準大於第三參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第三參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 16. 如實施例12至15中任一項之方法，其中該不同個體之該已知鱗狀細胞癌狀態分類為對ERK抑制劑具有抗性或對ERK抑制劑敏感。 17. 如實施例12之方法，其中該分類步驟包括基於該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該第一總表現水準相對於該第一參考水準之每一倍增加、該第二總表現水準相對於該第二參考水準之每一倍增加、及該第三總表現水準相對於該第三參考水準之每一倍增加來向上調節該可能性，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 18. 如實施例17之方法，其進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 19. 一種評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含： (a) 在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中評估(1)至少兩種MAPK路徑基因之第一總表現水準、(2)至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之第二總表現水準、及/或(3)至少一種MAPK路徑基因及至少一種RAS-ERK反饋調節因子之第三總表現水準；及 (b) 基於(1)該第一總表現水準與第一參考水準之間的比較、(2)該第二總表現水準與第二參考水準之間的比較、及/或(3)該第三總表現水準與第三參考水準之間的比較，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率，其中該第一參考水準、該第二參考水準及該第三參考水準衍生自一或多個參考樣品。 20. 如實施例19之方法，其進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 21. 如實施例20之方法，其進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。 22. 如實施例19至21中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率提供建議。 23. 如實施例22之方法，其中該建議包含用該ERK抑制劑治療該個體。 24. 如實施例22之方法，其中該建議包含中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。 25. 如實施例19至24中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率選擇治療。 26. 如實施例19至25中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 27. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由偵測自以下各者轉錄之mRNA之水準來評估：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。 28. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由偵測由自以下各者轉錄之mRNA之反轉錄產生的cDNA之水準來評估：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。 29. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由偵測由以下各者編碼之多肽之水準來評估：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。 30. 如實施例29之方法，其中該偵測多肽之水準包含至少一種選自由以下組成之群的技術：免疫組織化學(IHC)、質譜分析、西方墨點法、酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫細胞化學、免疫螢光及流式細胞量測術。 31. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合評估。 32. 如實施例31之方法，其中該核酸擴增分析、該雜交分析或該定序係使用來自該個體之核酸樣品執行。 33. 如實施例32之方法，其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。 34. 如實施例32或33之方法，其中該核酸係來自鱗狀細胞癌細胞。 35. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該第一總表現水準、該第二總表現水準及/或該第三總表現水準係使用nCounter®分析系統評估。 36. 如前述實施例中任一項之方法，其中該第一參考水準、該第二參考水準及/或該第三參考水準係藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之個體的生物樣品中評估以下各者之表現來獲得：該至少兩種MAPK路徑基因；該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子；及/或該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子。 37. 如前述實施例中任一項之方法，其中該第一參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少兩種MAPK路徑基因之平均總表現水準。 38. 如前述實施例中任一項之方法，其中該第二參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子之平均總表現水準。 39. 如前述實施例中任一項之方法，其中該第三參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子之平均總表現水準。 40. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因由四種MAPK路徑基因組成。 41. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因由六種MAPK路徑基因組成。 42. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因由八種MAPK路徑基因組成。 43. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。 44. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。 45. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 及KRAS 。 46. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 及CCND1 。 47. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 及KRAS 。 48. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自ERK1 及CCND1 。 49. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自ERK1 及EGFR 。 50. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種MAPK路徑基因係選自EGFR 及CCND1 。 51. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子由四種RAS-ERK反饋調節因子組成。 52. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子由五種RAS-ERK反饋調節因子組成。 53. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子係選自DUSP5 、DUSP6 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 。 54. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子係選自DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 及DUSP4 。 55. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少兩種RAS-ERK反饋調節因子係選自DUSP5 及DUSP6 。 56. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 、HRAS 、 DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 、DUSP4 、SPRY2 、SPRY4 、SPRED1 及CRAF 。 57. 如前述實施例中任一項之方法，其中該至少一種MAPK路徑基因及該至少一種RAS-ERK反饋調節因子係選自CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS 。 58. 一種治療有需要之個體之頭頸鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含展現以下各者之基因組：(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 的大於第四參考水準之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 的小於第五參考水準之第五總表現水準；(3)大於1的該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率；及/或(4)大於1的HIF1A 比TP63 表現水準之比率，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 59. 一種治療患有頭頸鱗狀細胞癌之個體之方法，其包含： (a) 針對指示對ERK抑制劑之敏感性之基因標籤的存在或不存在，篩檢該個體；及 (b) 若確定該基因標籤存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。 60. 如實施例59之方法，其進一步包含若確定該基因標籤不存在，則向該個體施用替代性療法。 61. 如實施例60之方法，其中該替代性療法係選自由以下組成之群：化學療法、免疫療法、放射線療法及手術。 62. 如實施例59至61中任一項之方法，其中該基因標籤包含大於第四參考水準之第四總表現水準的AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 。 63. 如實施例59至62中任一項之方法，其中該基因標籤包含小於第五參考水準之第五總表現水準的DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。 64. 如實施例59至63中任一項之方法，其中該基因標籤包含一定比率的第四總表現水準之AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 比第五總表現水準之DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。 65. 如實施例59至64中任一項之方法，其中該基因標籤包含一定比率之HIF1A 比TP63 表現水準。 66. 如實施例59至64中任一項之方法，其中該基因標籤包含一定比率之HIF1A比TP63蛋白水準。 67. 如實施例59至65中任一項之方法，其中該篩檢包含對自該個體分離之核酸執行核酸分析。 68. 如實施例67之方法，其中該核酸係來自頭頸鱗狀細胞癌細胞。 69. 一種用ERK抑制劑下調複數個頭頸鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含： (a) 在包含來自該個體之核酸之生物樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率；及/或(4)HIF1A 比TP63 表現水準之比率；及 (b) 若(1)該第四總表現水準大於第四參考水準、(2)該第五總表現水準小於第五參考水準、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之該比率大於1、及/或(4)HIF1A 比TP63 之該比率大於1，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 70. 一種對個體之頭頸鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含： (a) 自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料； (b) 在該樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(3)HIF1A 及TP63 之表現水準； (c) 基於(1)該第四總表現水準與第四參考水準之間的比較、(2)該第五總表現水準與第五參考水準之間的比較、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之間的比較、及/或(4)HIF1A 與TP63 之表現水準之間的比較，生成表現圖譜，其中該第四參考水準及該第五參考水準衍生自來自具有已知鱗狀細胞癌狀態的不同個體之參考樣品；及 (d) 基於該表現圖譜，對(a)之該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。 71. 如實施例70之方法，其中若該第四總表現水準大於該第四參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第四參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 72. 如實施例70或71之方法，其中若該第五總表現水準小於第五參考水準，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該第五參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 73. 如實施例70至72中任一項之方法，其中若該第四總表現水準比該第五總表現水準之比率大於1，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。 74. 如實施例70至73中任一項之方法，其中若HIF1A 比TP63 表現水準之比率大於1，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。 75. 如實施例70之方法，其中該分類步驟包括基於該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該第四總表現水準相對於該第四參考水準之每一倍增加來向上調節且針對該第五總表現水準相對於該第五參考水準之每一倍增加來向下調節該可能性，其中該第四參考水準及該第五參考水準各自指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 76. 如實施例75之方法，其進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 77. 一種評估患有頭頸鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含： (a) 在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中評估(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準；(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或(3)HIF1A 及TP63 之表現水準；及 (b) 基於(1)該第四總表現水準與第四參考水準之間的比較、(2)該第五總表現水準與第五參考水準之間的比較、(3)該第四總表現水準比該第五總表現水準之間的比較、及/或(4)HIF1A 與TP63 之表現水準之間的比較，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率，其中該第四參考水準及該第五參考水準衍生自一或多個參考樣品。 78. 如實施例77之方法，其進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 79. 如實施例78之方法，其進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。 80. 如實施例77至79中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率提供建議。 81. 如實施例80之方法，其中該建議包含用該ERK抑制劑治療該個體。 82. 如實施例77至81中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率選擇治療。 83. 如實施例77至82中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 84. 如實施例58至83中任一項之方法，其中該等表現水準係藉由偵測mRNA之水準來評估。 85. 如實施例58至83中任一項之方法，其中該等表現水準係藉由偵測由mRNA之反轉錄產生之cDNA的水準來評估。 86. 如實施例58至83中任一項之方法，其中該等表現水準係藉由偵測多肽之水準來評估。 87. 如實施例86之方法，其中該偵測多肽之水準包含至少一種選自由以下組成之群的技術：免疫組織化學(IHC)、質譜分析、西方墨點法、酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫細胞化學、免疫螢光及流式細胞量測術。 88. 如實施例58至83中任一項之方法，其中該等表現水準係藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合評估。 89. 如實施例88之方法，其中該核酸擴增分析、該雜交分析或該定序係使用來自該個體之核酸樣品執行。 90. 如實施例89之方法，其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。 91. 如實施例89或90之方法，其中該核酸係來自頭頸鱗狀細胞癌細胞。 92. 如實施例58至83中任一項之方法，其中該等表現水準係使用nCounter®分析系統評估。 93. 如實施例58至91中任一項之方法，其中該第四參考水準及/或該第五參考水準係藉由分別在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之鱗狀細胞癌之個體的生物樣品中評估以下各者之表現來獲得：(1)AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA ；及/或(2)DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 。 94. 如實施例58至93中任一項之方法，其中該第四參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之平均總表現水準。 95. 如實施例58至94中任一項之方法，其中該第五參考水準表示複數個鱗狀細胞癌樣品中DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之平均總表現水準。 96. 一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含具有包含至少一種有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑基因之複本數擴增的複本數圖譜之基因組。 97. 一種用ERK抑制劑下調複數個鱗狀細胞癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含： (a) 在包含來自該個體之核酸之生物樣品中評估至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及 (b) 若該複本數圖譜包含大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑。 98. 一種對個體之鱗狀細胞癌狀態分類之方法，其包含： (a) 自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料； (b) 評估該樣品中至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及 (c) 基於該複本數圖譜，對該個體之該鱗狀細胞癌狀態分類。 99. 如實施例98之方法，其中若該複本數圖譜包含大於2的平均複本數之該至少一種MAPK路徑基因，則該鱗狀細胞癌狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。 100. 如實施例98或99之方法，其中該分類步驟包括基於該複本數圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該至少一種MAPK路徑基因超過2之各額外複本數來向上調節該可能性。 101. 如實施例100之方法，其進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 102. 一種評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含： (a) 評估包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜；及 (b) 基於該複本數圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。 103. 如實施例102之方法，其進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 104. 如實施例103之方法，其進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。 105. 如實施例102至104中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率提供建議。 106. 如實施例105之方法，其中該建議包含用該ERK抑制劑治療該個體。 107. 如實施例105之方法，其中該建議包含中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。 108. 如實施例102至107中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率選擇治療。 109. 如實施例102至108中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 110. 如實施例96至109中任一項之方法，其中該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。 111. 如實施例110之方法，其中該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：螢光原位雜交、顯色原位雜交及銀原位雜交。 112. 如實施例110或111之方法，其中該複本數圖譜係使用來自該個體之核酸樣品評估。 113. 如實施例112之方法，其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。 114. 如實施例112或113之方法，其中該核酸係來自鱗狀細胞癌細胞。 115. 如實施例96至114中任一項之方法，其中該至少一種MAPK路徑基因係選自CDK4 、CDK6 、EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。 116. 如實施例115之方法，其中該至少一種MAPK路徑基因係EGFR。 117. 如實施例116之方法，其中該鱗狀細胞癌係食道鱗狀細胞癌。 118. 如前述實施例中任一項之方法，其中該生物樣品係組織樣品。 119. 如實施例118之方法，其中該組織樣品經固定、經石蠟包埋、係新鮮或冷凍的。 120. 如實施例118或119之方法，其中該組織樣品來源於細針、芯針或其他類型之活組織檢查。 121. 如實施例1至117中任一項之方法，其中該生物樣品係全血或血漿樣品。 122. 如前述實施例中任一項之方法，其中該鱗狀細胞癌係選自肺、食道、子宮頸及頭頸鱗狀細胞癌。 123. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，其中該個體對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療展現抗性。 124. 一種治療患有癌症之個體之方法，其包含： (a) 針對對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療之抗性，篩檢該個體；及 (b) 若確定該個體對用該Ras、Raf或MEK抑制劑治療具有抗性，則向該個體投與ERK抑制劑。 125. 如實施例123或124之方法，其中該個體對用B-Raf抑制劑治療展現抗性。 126. 如實施例125之方法，其中該B-Raf抑制劑係選自維羅非尼、GDC-0879、PLX-4720、PLX-3603、PLX-4032、RAF265、XL281、AZ628、索拉非尼、達拉非尼及LGX818。 127. 如實施例126之方法，其中該B-Raf抑制劑係維羅非尼。 128. 如實施例123或124之方法，其中該個體對用MEK抑制劑治療展現抗性。 129. 如實施例128之方法，其中該MEK抑制劑係選自曲美替尼、考比替尼、畢尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD-035901、TAK-733、PD98059、PD184352、U0126、RDEA119、AZD8330、RO4987655、RO4927350、RO5068760、AS703026及E6201。 130. 如實施例129之方法，其中該MEK抑制劑係曲美替尼。 131. 如實施例123至130中任一項之方法，其中該癌症包含B-Raf或N-Ras突變。 132. 如實施例123至131中任一項之方法，其中該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。 133. 如實施例132之方法，其中該癌症係選自胰臟癌、肺癌、黑色素瘤及結腸直腸癌。 134. 如實施例133之方法，其中該癌症係黑色素瘤。 135. 一種抑制癌細胞生長之方法，該方法包含向該細胞投與ERK抑制劑，其中該細胞對用Ras、Raf或MEK抑制劑治療展現抗性。 136. 如實施例135之方法，其中該細胞對用B-Raf抑制劑治療展現抗性。 137. 如實施例136之方法，其中該B-Raf抑制劑係選自維羅非尼、GDC-0879、PLX-4720、PLX-3603、PLX-4032、RAF265、XL281、AZ628、索拉非尼、達拉非尼及LGX818。 138. 如實施例137之方法，其中該B-Raf抑制劑係維羅非尼。 139. 如實施例135之方法，其中該細胞對用MEK抑制劑治療展現抗性。 140. 如實施例139之方法，其中該MEK抑制劑係選自曲美替尼、考比替尼、畢尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD-035901、TAK-733、PD98059、PD184352、U0126、RDEA119、AZD8330、RO4987655、RO4927350、RO5068760、AS703026及E6201。 141. 如實施例140之方法，其中該MEK抑制劑係曲美替尼。 142. 如實施例135至141中任一項之方法，其中該細胞包含B-Raf或N-Ras突變。 143. 如實施例135至142中任一項之方法，其中該細胞係選自胰臟癌細胞、肺癌細胞、黑色素瘤細胞及結腸直腸癌細胞。 144. 如實施例143之方法，其中該細胞係黑色素瘤細胞。 145. 如前述實施例中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係以單一療法形式投與。 146. 如實施例1至144中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係與至少一種其他抗癌療法一起投與。 147. 如前述實施例中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係式I化合物：
Figure TW201805000AD00128
(式I)， 其中：
Figure TW201805000AD00129
係
Figure TW201805000AD00130
或
Figure TW201805000AD00131
； X1 係C=O、C=S、SO、SO2 或PO2 - ；Y係CR5 ；W係N或C； X2 係NR1 或CR1 R1 '且X3 係空、CR3 R3 '或C=O；或X2 -X3 係R1 C=CR3 或R1 C=N或N=CR3 或NR12 -CR11 =CR3 ； X4 係N或CR4 ；X5 係N或C；X6 係N或C；X7 係O、N、NR72 或CR71 ；X8 係O、N、NR82 或CR81 ；X9 係O、N、NR22 或CR21 ；X10 係O、N、NR92 或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係氫、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、 -S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、 -L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -、-S(O)0-2 N(R31 )-、-C(=S)O-、-C(=O)S-、-NR31 C(=NR32 )NR32 -、-NR31 C(=NR32 )O-、-NR31 C(=NR32 )S-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NR31 -、-OC(=O)S-、-SC(=O)S-、-P(O)OR31 O-、-SC(=O)NR31 -； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 、R81 及R91 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R6 係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 、R82 及R92 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、 -S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R31 、R32 、R33 及R34 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環； 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X7 係O或X2 -X3 係R1 C=CR3 ，則環A包含至少兩個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X2 -X3 係R1 C=N，則X7 或X9 中之至少一者不為N。 148. 如實施例147之方法，其中該ERK抑制劑係式I-A化合物：
Figure TW201805000AD00132
(式I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 149. 如實施例147或148之方法，其中： R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係-L-C3-10 芳基或-L-C1-10 雜芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵或-N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 150. 如前述實施例中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
Figure TW201805000AD00133
Figure TW201805000AD00134
。 151. 如實施例1至146中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：優立替尼、BVD-523、RG7842、GDC-0094、GDC-0994、CC-90003、LTT-462、ASN-007、AMO-01、KO-947、AEZS-134、AEZS-131、AEZS-140、AEZS-136、AEZS-132、D-87503、KIN-2118、RB-1、RB-3、SCH-722984、SCH-772984、MK-8353、SCH-900353、FR-180204、IDN-5491、貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯、ERK1-2067、ERK1-23211及ERK1-624。 152. 如實施例1至146中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
Figure TW201805000AD00135
Figure TW201805000AD00136
。 153. 如前述實施例中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二治療劑。 154. 一種治療有需要之個體之鱗狀細胞癌的方法，其包含向該個體投與ERK抑制劑及第二治療劑。 155. 如實施例153或154之方法，其中該第二治療劑係化學治療劑。 156. 如實施例153或154之方法，其中該第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、EGFR抑制劑及CDK抑制劑。 157. 如實施例156之方法，其中該第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、帕泊昔布、奧希替尼、奧莫替尼、鹽酸埃克替尼、阿法替尼、耐昔妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、凡德他尼、尼妥珠單抗、帕尼單抗、埃羅替尼、吉非替尼及西妥昔單抗。 158. 如實施例156之方法，其中該第二治療劑係選自吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗、埃羅替尼及帕泊昔布。 159. 如前述實施例中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與化學療法、免疫療法或放射線療法。 160. 一種用於評估患有鱗狀細胞癌之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的系統，該系統包含： (a) 經組態以儲存關於以下各者之資訊的記憶體單元： 在包含來自鱗狀細胞癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中， i. 至少兩種選自由以下組成之群的基因之第一總表現水準：EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS ； ii. 至少兩種選自由以下組成之群的基因之第二總表現水準：DUSP5 、DUSP6 、DUSP2 、DUSP4 、SPRY2 、SPRY4 及SPRED1 ； iii. 至少兩種選自由以下組成之群的基因之第三總表現水準：CCND1 、CRAF 、DUSP5 、EGFR 、ERK1 及KRAS ； iv. 至少一種MAPK路徑基因之複本數圖譜； v.AREG 、CDH3 、COL17A1 、EGFR 、HIF1A 、ITGB1 、KRT1 、KRT9 、NRG1 、SLC16A1 、SLC22A1 及VEGFA 之第四總表現水準； vi.DCUN1D1 、PIK3CA 、PRKCI 、SOX2 及TP63 之第五總表現水準；及/或 vii.HIF1A 及TP63 之表現水準； (b) 一或多個經程式化以進行以下各項的單獨或組合之處理器： (1) 基於該第一總表現水準、該第二總表現水準、該複本數圖譜、該第三總表現水準、該第四總表現水準、該第五總表現水準及/或該等HIF1A 及TP63 表現水準，確定ERK抑制劑反應性之加權機率；及 (2) 若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)(1)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 161. 如實施例160之系統，其中該第一總表現水準、該第二總表現水準、該第三總表現水準、該第四總表現水準、該第五總表現水準及/或該等HIF1A 及TP63 表現水準係藉由以下各項來評估： (a) 偵測mRNA之水準； (b) 偵測由mRNA反轉錄產生之cDNA之水準； (c) 偵測多肽之水準； (d) 偵測無細胞DNA之水準；或 (e) 核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合。 162. 如實施例160之系統，其中該至少一種MAPK路徑基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。 163. 如實施例160至162中任一項之系統，其中該至少一種MAPK路徑基因係選自EGFR 、ERK1 、CCND1 、KRAS 、ERK2 及HRAS 。 164. 如實施例163之系統，其中該至少一種MAPK路徑基因係EGFR。 165. 如實施例160至164中任一項之系統，其中該鱗狀細胞癌係選自肺、食道、子宮頸及頭頸鱗狀細胞癌。 166. 如實施例165之系統，其中該鱗狀細胞癌係頭頸鱗狀細胞癌。 167. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效劑量之胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑，該個體包含展現至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現的基因組。 168. 如實施例167之方法，其包含： (a) 針對該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現，篩檢該個體；及 (b) 若確定該擴增及/或過度表現存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。 169. 一種治療患有癌症之個體之方法，其包含： (a) 針對至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因或與位於染色體11q13.3-13.4處之基因共擴增之基因的擴增及/或過度表現，篩檢該個體；及 (b) 若確定該擴增及/或過度表現存在，則向該個體投與ERK抑制劑。 170. 如實施例168或169之方法，其進一步包含若該擴增及/或過度表現不存在，則向該個體施用替代性療法。 171. 如實施例167至170中任一項之方法，其中該篩檢包含對自該個體分離之核酸執行核酸分析。 172. 如實施例171之方法，其中該核酸係來自癌細胞。 173. 如實施例168或169之方法，其包含若確定該至少一種基因之擴增及過度表現兩者皆存在，則向該個體投與該ERK抑制劑。 174. 如實施例167至172中任一項之方法，其包含若該個體展現CCND1 或ANO1 之擴增及/或過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。 175. 如實施例167至172中任一項之方法，其包含若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增或過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。 176. 如實施例167至172中任一項之方法，其包含若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增及過度表現，則向該個體投與該ERK抑制劑。 177. 一種用ERK抑制劑下調複數個癌細胞中之MAPK信號傳導輸出的方法，其包含： (a) 在來自該複數個細胞之包含核酸之生物樣品中評估至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現圖譜；及 (b) 若該複本數圖譜包含＞ 2的平均複本數之該至少一種基因及/或若該表現圖譜大於參考水準，則向該複數個細胞投與有效劑量之該ERK抑制劑，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 178. 一種對個體之癌症狀態分類之方法，其包含： (a) 自該個體獲得生物樣品，該樣品包含來自該個體之癌細胞之基因組及/或轉錄組材料； (b) 評估該樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現圖譜；及 (c) 基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，對(a)之該個體之該癌症狀態分類。 179. 如實施例178之方法，其中若該複本數圖譜包含＞ 2的平均複本數之該至少一種基因，則該癌症狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感。 180. 如實施例178或179之方法，其中若該表現圖譜大於參考水準，則該癌症狀態分類為有可能對用ERK抑制劑治療敏感，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 181. 如實施例178至180中任一項之方法，其中該分類步驟包括基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算該個體對用ERK抑制劑治療起反應之可能性，其中針對該至少一種基因超過2之各額外複本數及該表現圖譜相對於參考水準之每一倍增加來向上調節該可能性，其中該參考水準指示對該ERK抑制劑之低敏感性。 182. 如實施例181之方法，其進一步包含製備包含該個體對用該ERK抑制劑治療起反應之該可能性之預測的報導。 183. 一種評估患有癌症之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含： (a) 評估包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因的複本數圖譜及/或表現圖譜；及 (b) 基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。 184. 如實施例183之方法，其進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 185. 如實施例184之方法，其進一步包含傳輸關於該可能性之資訊至接收者。 186. 如實施例183至185中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率提供建議。 187. 如實施例186之方法，其中該建議包含用該ERK抑制劑治療該個體。 188. 如實施例186之方法，其中該建議包含中斷療法、化學療法、免疫療法、放射線療法或手術。 189. 如實施例183至188中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率選擇治療。 190. 如實施例183至189中任一項之方法，其進一步包含基於該加權機率投與該ERK抑制劑。 191. 如實施例167至190中任一項之方法，其中該表現係藉由偵測自該至少一種基因轉錄之mRNA之水準來評估。 192. 如實施例167至190中任一項之方法，其中該表現係藉由偵測由自該至少一種基因轉錄之mRNA之反轉錄產生的cDNA之水準來評估。 193. 如實施例167至190中任一項之方法，其中該表現係藉由偵測由該至少一種基因編碼之多肽之水準來評估。 194. 如實施例193之方法，其中該偵測多肽之水準包含至少一種選自由以下組成之群的技術：免疫組織化學(IHC)、質譜分析、西方墨點法、酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫細胞化學、免疫螢光及流式細胞量測術。 195. 如實施例167至190中任一項之方法，其中該表現係藉由核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合評估。 196. 如實施例195之方法，其中該核酸擴增分析、該雜交分析或該定序係使用來自該個體之核酸樣品執行。 197. 如實施例196之方法，其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。 198. 如實施例196或197之方法，其中該核酸係來自癌細胞。 199. 如實施例167至190中任一項之方法，其中該表現係使用nCounter®分析系統評估。 200. 如實施例167至199中任一項之方法，其中該參考水準係藉由在來自患有對用該ERK抑制劑治療展現低敏感性之癌症之個體的生物樣品中評估該至少一種基因之表現來獲得。 201. 如實施例167至199中任一項之方法，其中該參考水準表示複數個癌症樣品中該至少一種基因之平均總表現水準。 202. 如實施例167至201中任一項之方法，其中該至少一種基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。 203. 如實施例202之方法，其中該至少一種基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：螢光原位雜交、顯色原位雜交及銀原位雜交。 204. 如實施例202或203之方法，其中該複本數圖譜係使用來自該個體之核酸樣品評估。 205. 如實施例204之方法，其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。 206. 如實施例204或205之方法，其中該核酸係來自癌細胞。 207. 如實施例167至206中任一項之方法，其中該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。 208. 如實施例207之方法，其中該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。 209. 如實施例207之方法，其中該至少一種基因係CCND1 及ANO1 。 210. 如實施例167至209中任一項之方法，其中該生物樣品係組織樣品。 211. 如實施例210之方法，其中該組織樣品經固定、經石蠟包埋、係新鮮或冷凍的。 212. 如實施例210或211之方法，其中該組織樣品來源於細針、芯針或其他類型之活組織檢查。 213. 如實施例167至209中任一項之方法，其中該生物樣品係全血或血漿樣品。 214. 如實施例167至213中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌及腺癌。 215. 如實施例167至213中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群的鱗狀細胞癌：肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。 216. 如實施例215之方法，其中該鱗狀細胞癌係食道鱗狀細胞癌。 217. 如實施例167至213中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群的腺癌：食道及胰臟腺癌。 218. 如實施例167至213中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌及胰臟癌。 219. 如實施例167至213中任一項之方法，其中該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。 220. 如實施例167至219中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係以單一療法形式投與。 221. 如實施例167至219中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係與至少一種其他抗癌療法一起投與。 222. 如實施例167至221中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係式I化合物：
Figure TW201805000AD00137
(式I)， 其中：
Figure TW201805000AD00138
係
Figure TW201805000AD00139
或
Figure TW201805000AD00140
； X1 係C=O、C=S、SO、SO2 或PO2 - ；Y係CR5 ；W係N或C； X2 係NR1 或CR1 R1 '且X3 係空、CR3 R3 '或C=O；或X2 -X3 係R1 C=CR3 或R1 C=N或N=CR3 或NR12 -CR11 =CR3 ； X4 係N或CR4 ；X5 係N或C；X6 係N或C；X7 係O、N、NR72 或CR71 ；X8 係O、N、NR82 或CR81 ；X9 係O、N、NR22 或CR21 ；X10 係O、N、NR92 或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係氫、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、 -S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、 -L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、 -L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -、-S(O)0-2 N(R31 )-、-C(=S)O-、-C(=O)S-、-NR31 C(=NR32 )NR32 -、-NR31 C(=NR32 )O-、-NR31 C(=NR32 )S-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NR31 -、-OC(=O)S-、-SC(=O)S-、-P(O)OR31 O-、-SC(=O)NR31 -； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 、R81 及R91 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R6 係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 、R82 及R92 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、 -S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R31 、R32 、R33 及R34 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環； 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X7 係O或X2 -X3 係R1 C=CR3 ，則環A包含至少兩個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X2 -X3 係R1 C=N，則X7 或X9 中之至少一者不為N。 223. 如實施例222之方法，其中該ERK抑制劑係式I-A化合物：
Figure TW201805000AD00141
(式I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 224. 如實施例222或223之方法，其中： R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係-L-C3-10 芳基或-L-C1-10 雜芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵或-N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。 225. 如實施例167至224中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
Figure TW201805000AD00142
Figure TW201805000AD00143
Figure TW201805000AD00144
。 226. 如實施例167至221中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：優立替尼、BVD-523、RG7842、GDC-0094、GDC-0994、CC-90003、LTT-462、ASN-007、AMO-01、KO-947、AEZS-134、AEZS-131、AEZS-140、AEZS-136、AEZS-132、D-87503、KIN-2118、RB-1、RB-3、SCH-722984、SCH-772984、MK-8353、SCH-900353、FR-180204、IDN-5491、貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯、ERK1-2067、ERK1-23211及ERK1-624。 227. 如實施例167至221中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
Figure TW201805000AD00145
Figure TW201805000AD00146
。 228. 如實施例167至227中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二治療劑。 229. 一種用於評估患有癌症之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的系統，該系統包含： (a) 經組態以儲存關於包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之複本數圖譜及/或表現水準的資訊之記憶體單元；及 (b) 一或多個經程式化以進行以下各項的單獨或組合之處理器： (1) 基於該複本數圖譜及/或該表現水準，確定ERK抑制劑反應性之加權機率；及 (2) 若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)(1)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。 230. 如實施例229之系統，其中該表現水準係藉由以下各項來評估： (a) 偵測mRNA之水準； (b) 偵測由mRNA反轉錄產生之cDNA之水準； (c) 偵測多肽之水準； (d) 偵測無細胞DNA之水準；或 (e) 核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合。 231. 如實施例229之系統，其中該至少一種基因之該複本數圖譜係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。 232. 如實施例229至231中任一項之系統，其中該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。 233. 如實施例232之系統，其中該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。 234. 如實施例232之系統，其中該至少一種基因係CCND1 及ANO1 。 235. 如實施例229至234中任一項之系統，其中該癌症係選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌及腺癌。 236. 如實施例229至234中任一項之系統，其中該癌症係選自由以下組成之群的鱗狀細胞癌：肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。 237. 如實施例236之系統，其中該鱗狀細胞癌係食道鱗狀細胞癌。 238. 如實施例229至234中任一項之系統，其中該癌症係選自由以下組成之群的腺癌：食道及胰臟腺癌。 239. 如實施例229至234中任一項之系統，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌及胰臟癌。 240. 如實施例229至234中任一項之系統，其中該癌症係選自乳癌、胰臟癌、肺癌、甲狀腺癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病及結腸直腸癌。
本發明之新穎特徵詳細闡明於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的更好理解：圖 1 描繪六組非小細胞肺鱗狀細胞癌模型在2及4週用媒劑或ERK抑制劑進行的處理時程內之腫瘤體積。圖 2 呈現十一個非小細胞肺鱗狀細胞癌模型在用ERK抑制劑處理之後的基因複本數及腫瘤生長抑制百分比。圖 3 描繪五組食道鱗狀細胞癌模型在6及3週用媒劑或ERK抑制劑進行的處理時程內之腫瘤體積。圖 4 呈現九個食道鱗狀細胞癌模型在用ERK抑制劑處理之後的基因複本數及腫瘤生長抑制百分比。圖 5 描繪五組頭頸鱗狀細胞癌模型在3及4週用媒劑或ERK抑制劑進行的處理時程內之腫瘤體積。圖 6 呈現九個頭頸鱗狀細胞癌模型在用ERK抑制劑處理之後的基因複本數及腫瘤生長抑制百分比。圖 7 繪示腫瘤生長抑制百分比與EGFR基因複本數之間的相關性。圖 8 展示三組頭頸鱗狀細胞癌模型在用媒劑或ERK抑制劑處理之後的平均腫瘤體積。圖 9 描繪攜有皮下頭頸鱗狀細胞癌之小鼠中在用ERK抑制劑處理之後觀測到的腫瘤消退。圖 10 繪示包含MAPK路徑基因之6及4基因標籤預測對鱗狀細胞癌模型中之ERK抑制的反應。圖 11 繪示兩種包含MAPK路徑基因之3基因標籤預測對鱗狀細胞癌模型中之ERK抑制的反應。圖 12 繪示三種包含MAPK路徑基因之2基因標籤預測對鱗狀細胞癌模型中之ERK抑制的反應。圖 13 繪示包含NRAS 、ARAF 、BRAF 、CRAF 、MEK1 及MEK2 之6基因標籤及包含EGFR 之1基因標籤兩者皆無法預測對鱗狀細胞癌模型中之ERK抑制的反應。圖 14 繪示包含MAPK路徑基因及RAS-ERK反饋調節因子之6及8基因標籤預測對鱗狀細胞癌模型中之ERK抑制的反應。圖 15 繪示包含RAS-ERK反饋調節因子之5、4及2基因標籤預測對鱗狀細胞癌模型中之ERK抑制的反應。圖 16 繪示與頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)之『基底』亞型相關的12基因標籤預測對ERK抑制之良好反應，而衍生自位於染色體3之區域中、通常在HNSCC中擴增(Ch3A)之基因的5基因標籤預測對ERK抑制之不良反應。此圖亦展示12比5基因標籤之比率及甚至HIF1A比TP63之比率預測對ERK抑制之良好反應。圖 17 繪示臨床B-Raf及MEK抑制劑抗性模型中ERK抑制劑之活性。圖 18 描繪用媒劑(黑色方形)或ERK抑制劑(空心圓)處理的十一個食道鱗狀細胞癌模型之腫瘤體積。處理反應分類為完全反應(CR，＞90%消退)、部分反應(PR，＞30%消退)、穩定疾病(SD，＜30%消退)或進行性疾病(PD，＞20%腫瘤生長)。圖 19 繪示CCND1 擴增與週期素D1過度表現之間的關係。圖 20 繪示腺癌及鱗狀細胞癌對MAP激酶路徑之依賴性。圖 21 呈現22個食道鱗狀細胞癌模型中CCND1 及六種與CCND1 共擴增之位於染色體11q13.3-13.4處之額外基因的複本數。圖 22 繪示擴增響應(「AMP」)及未經擴增非響應(「WT」)食道鱗狀細胞癌模型中六種位於11q13擴增子中之額外基因的表現水準。圖 23 繪示眾多癌症亞型中CCND1與ANO1擴增之間的相關性。圖 24 繪示食道鱗狀細胞癌模型中CCND1擴增、ANO1擴增與對用ERK抑制劑處理之反應之間的關係。圖 25 比較肺鱗狀細胞癌模型中CCND1擴增狀態與對用ERK抑制劑處理之反應。圖 26 比較頭頸鱗狀細胞癌模型中CCND1擴增狀態與對用ERK抑制劑處理之反應。圖 27 描繪用媒劑(黑色方形)或ERK抑制劑(空心圓)處理的四個KRAS突變胰臟癌模型之腫瘤體積。圖 28 描繪用媒劑(菱形)、120 mg/kg EOD ERK抑制劑(方形)或300 mg/kg QW ERK抑制劑(三角形)處理的膀胱及胃癌模型之腫瘤體積。圖 29 繪示用ERK抑制劑處理的食道鱗狀細胞癌模型之腫瘤生長百分比。圖 30 繪示用ERK抑制劑處理的食道鱗狀細胞癌模型之腫瘤生長百分比。11q13擴增及11q13野生型模型分別區分為白色及黑色條。圖 31 繪示用ERK抑制劑處理的食道鱗狀細胞癌模型之腫瘤生長百分比。11q13擴增/ANO1+ 及11q13野生型模型分別區分為白色及黑色條。圖 32 繪示食道腺癌模型中CCND1與ANO1表現之間的相關性。

Claims (31)

  1. 一種胞外信號調節激酶(ERK)抑制劑之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之癌症的藥劑，該個體包含展現至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現的基因組。
  2. 如請求項1之用途，其中： (a) 針對該至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因之擴增及/或過度表現，篩選該個體；及 (b) 若確定該擴增及/或過度表現存在，則可向該個體投與該藥劑。
  3. 如請求項1或2之用途，其中若該個體展現CCND1 或ANO1 之擴增及/或過度表現，則可向該個體投與該藥劑。
  4. 如請求項1或2之用途，其中若該個體展現CCND1 及ANO1 之擴增或過度表現，則可向該個體投與該藥劑。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該擴增係藉由選自由以下組成之群的方法評估：原位雜交、南方墨點法(Southern blot)、免疫組織化學(IHC)、聚合酶鏈反應(PCR)、定量PCR (qPCR)、定量即時PCR (qRT-PCR)、比較基因組雜交、基於微陣列之比較基因組雜交及連接酶鏈反應(LCR)。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該擴增係使用來自該個體之核酸樣品評估。
  7. 如請求項6之用途，其中該核酸樣品包含選自由以下組成之群的核酸：基因組DNA、cDNA、ctDNA、無細胞DNA、RNA及mRNA。
  8. 如請求項6之用途，其中該核酸係來自癌細胞。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該過度表現係藉由以下各項評估： (a) 偵測mRNA之水準； (b) 偵測由mRNA反轉錄產生之cDNA之水準； (c) 偵測多肽之水準； (d) 偵測無細胞DNA之水準；或 (e) 核酸擴增分析、雜交分析、定序或其組合。
  10. 一種評估患有癌症之個體對用ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性的方法，該方法包含： (a) 評估包含來自癌細胞之基因組及/或轉錄組材料之生物樣品中至少一種位於染色體11q13.3-13.4處之基因的複本數圖譜及/或表現圖譜；及 (b) 基於該複本數圖譜及/或該表現圖譜，使用電腦系統計算ERK抑制劑反應性之加權機率。
  11. 如請求項10之方法，其進一步包含若該加權機率對應於基線機率之至少1.5倍，則將該個體指定為有高機率對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應，其中該基線機率表示在獲得(b)之該加權機率之前該個體將對用該ERK抑制劑治療展現臨床上有益反應之可能性。
  12. 如請求項1或2之用途，其中該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。
  13. 如請求項12之用途，其中該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。
  14. 如請求項1或2之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌及腺癌。
  15. 如請求項14之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群的鱗狀細胞癌：肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。
  16. 如請求項1或2之用途，其中該ERK抑制劑係式I化合物：
    Figure TW201805000AC00001
    (式I)， 其中：
    Figure TW201805000AC00002
    係
    Figure TW201805000AC00003
    或
    Figure TW201805000AC00004
    ； X1 係C=O、C=S、SO、SO2 或PO2 - ；Y係CR5 ；W係N或C； X2 係NR1 或CR1 R1 '且X3 係空、CR3 R3 '或C=O；或X2 -X3 係R1 C=CR3 或R1 C=N或N=CR3 或NR12 -CR11 =CR3 ； X4 係N或CR4 ；X5 係N或C；X6 係N或C；X7 係O、N、NR72 或CR71 ；X8 係O、N、NR82 或CR81 ；X9 係O、N、NR22 或CR21 ；X10 係O、N、NR92 或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係氫、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -、-S(O)0-2 N(R31 )-、-C(=S)O-、-C(=O)S-、-NR31 C(=NR32 )NR32 -、-NR31 C(=NR32 )O-、-NR31 C(=NR32 )S-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NR31 -、-OC(=O)S-、-SC(=O)S-、-P(O)OR31 O-、-SC(=O)NR31 -； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 、R81 及R91 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、 -C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、 -C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、 -NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、 -S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、 -NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R6 係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 、R82 及R92 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、 -S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R31 、R32 、R33 及R34 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環； 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X7 係O或X2 -X3 係R1 C=CR3 ，則環A包含至少兩個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X2 -X3 係R1 C=N，則X7 或X9 中之至少一者不為N。
  17. 如請求項16之用途，其中該ERK抑制劑係式I-A化合物：
    Figure TW201805000AC00005
    (式I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項16之用途，其中： R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係-L-C3-10 芳基或-L-C1-10 雜芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵或-N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。
  19. 如請求項16之用途，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
    Figure TW201805000AC00006
    Figure TW201805000AC00007
    。
  20. 如請求項1或2之用途，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：優立替尼(ulixertinib)、BVD-523、RG7842、GDC-0094、GDC-0994、CC-90003、LTT-462、ASN-007、AMO-01、KO-947、AEZS-134、AEZS-131、AEZS-140、AEZS-136、AEZS-132、D-87503、KIN-2118、RB-1、RB-3、SCH-722984、SCH-772984、MK-8353、SCH-900353、FR-180204、IDN-5491、貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯(hyperforin trimethoxybenzoate)、ERK1-2067、ERK1-23211及ERK1-624。
  21. 如請求項1或2之用途，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
    Figure TW201805000AC00008
    Figure TW201805000AC00009
    。
  22. 如請求項10之方法，其中該至少一種基因係選自CCND1 、CTTN 、FADD 、ORAOV1 、ANO1 、PPFIA1 及SHANK2 。
  23. 如請求項22之方法，其中該至少一種基因係CCND1 或ANO1 。
  24. 如請求項10之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：鱗狀細胞癌及腺癌。
  25. 如請求項24之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群的鱗狀細胞癌：肺、食道、子宮頸、頭頸、膀胱及胃鱗狀細胞癌。
  26. 如請求項10之方法，其中該ERK抑制劑係式I化合物：
    Figure TW201805000AC00010
    (式I)， 其中：
    Figure TW201805000AC00011
    係
    Figure TW201805000AC00012
    或
    Figure TW201805000AC00013
    ； X1 係C=O、C=S、SO、SO2 或PO2 - ；Y係CR5 ；W係N或C； X2 係NR1 或CR1 R1 '且X3 係空、CR3 R3 '或C=O；或X2 -X3 係R1 C=CR3 或R1 C=N或N=CR3 或NR12 -CR11 =CR3 ； X4 係N或CR4 ；X5 係N或C；X6 係N或C；X7 係O、N、NR72 或CR71 ；X8 係O、N、NR82 或CR81 ；X9 係O、N、NR22 或CR21 ；X10 係O、N、NR92 或CR91 ； R1 係-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R1 '係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； R22 係氫、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-L-C1-10 烷基、-L-C2-10 烯基、-L-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜烷基、-L-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-L-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-L-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-L-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-L -C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-L -C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-L-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-L-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-L-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-L-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-L-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-L-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-L-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-L-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-L-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-L-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-L-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-L-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵、-O-、-N(R31 )-、-S(O)0-2 -、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)N(R31 )-、-N(R31 )C(=O)-、-NR31 C(=O)O-、-NR31 C(=O)NR32 -、-NR31 S(O)0-2 -、-S(O)0-2 N(R31 )-、-C(=S)O-、-C(=O)S-、-NR31 C(=NR32 )NR32 -、-NR31 C(=NR32 )O-、-NR31 C(=NR32 )S-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NR31 -、-OC(=O)S-、-SC(=O)S-、-P(O)OR31 O-、-SC(=O)NR31 -； R3 、R3 '及R4 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、-S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 、-SC(=O)NR31 R32 、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R13 取代基取代；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環；或R3 '係-OR6 、-NR6 R34 、-S(O)0-2 R6 、-C(=O)R6 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R6 、-C(=O)N(R34 )R6 或-N(R34 )C(=O)R6 ，其中R6 與R34 一起可視情況形成雜環； R5 、R71 、R81 及R91 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、 -S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R6 係氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基、-C1-10 烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷基-C1-10 雜環基、-C2-10 烯基-C3-10 芳基、-C2-10 烯基-C1-10 雜芳基、-C2-10 烯基-C3-10 環烷基、-C2-10 烯基-C1-10 雜環基、-C2-10 炔基-C3-10 芳基、-C2-10 炔基-C1-10 雜芳基、-C2-10 炔基-C3-10 環烷基、-C2-10 炔基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜烷基-C3-10 芳基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜芳基、-C1-10 雜烷基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 烷氧基-C3-10 芳基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜芳基、-C1-10 烷氧基-C3-10 環烷基、-C1-10 烷氧基-C1-10 雜環基、-C3-10 芳基-C1-10 烷基、-C3-10 芳基-C2-10 烯基、-C3-10 芳基-C2-10 炔基、-C3-10 芳基-C3-10 雜芳基、-C3-10 芳基-C3-10 環烷基、-C3-10 芳基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜芳基-C1-10 烷基、-C1-10 雜芳基-C2-10 烯基、-C1-10 雜芳基-C2-10 炔基、-C3-10 雜芳基-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基-C3-10 環烷基、-C1-10 雜芳基-C1-10 雜環基、-C3-10 環烷基-C1-10 烷基、-C3-10 環烷基-C2-10 烯基、-C3-10 環烷基-C2-10 炔基、-C3-10 環烷基-C3-10 芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基-C1-10 雜環基、-C1-10 雜環基-C1-10 烷基、-C1-10 雜環基-C2-10 烯基、-C1-10 雜環基-C2-10 炔基、-C1-10 雜環基-C3-10 芳基、-C1-10 雜環基-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基-C3-10 環烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R14 或R15 取代基取代； R72 、R82 及R92 中之每一者獨立地為氫、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-S(O)0-2 R31 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 ； R10 及R14 中之每一者獨立地為-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 、R12 、R13 及R15 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基、-OH、-CF3 、-OCF3 、-OR31 、-NR31 R32 、-C(O)R31 、-CO2 R31 、-C(=O)NR31 、-NO2 、-CN、 -S(O)0-2 R31 、-SO2 NR31 R32 、-NR31 C(=O)R32 、-NR31 C(=O)OR32 、-NR31 C(=O)NR32 R33 、-NR31 S(O)0-2 R32 、-C(=S)OR31 、-C(=O)SR31 、-NR31 C(=NR32 )NR32 R33 、-NR31 C(=NR32 )OR33 、-NR31 C(=NR32 )SR33 、-OC(=O)OR33 、-OC(=O)NR31 R32 、-OC(=O)SR31 、-SC(=O)SR31 、-P(O)OR31 OR32 或-SC(=O)NR31 NR32 ； R31 、R32 、R33 及R34 中之每一者獨立地為氫、鹵素、-C1-10 烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、-C1-10 雜烷基、-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基、-C3-10 環烷基、-C1-10 雜環基，或其中R31 與R32 一起形成雜環； 其中環A包含一或多個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X7 係O或X2 -X3 係R1 C=CR3 ，則環A包含至少兩個選自N、O或S之雜原子；且 其中若X2 -X3 係R1 C=N，則X7 或X9 中之至少一者不為N。
  27. 如請求項26之方法，其中該ERK抑制劑係式I-A化合物：
    Figure TW201805000AC00014
    (式I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項26之方法，其中： R1 係-C1-10 烷基、-C1-10 烷基-C3-10 芳基或-C1-10 雜環基-C1-10 烷基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R10 或R11 取代基取代； R21 係-L-C3-10 芳基或-L-C1-10 雜芳基，其中之每一者未經取代或經一或多個獨立R12 取代基取代； L係一鍵或-N(R31 )-； R72 係氫； R10 中之每一者獨立地為-C3-10 芳基、-C1-10 雜芳基或-C1-10 雜環基，其視情況經一或多個獨立R11 取代基取代； R11 及R12 中之每一者獨立地為鹵素、-C1-10 烷基、-OH、-CF3 或-OR31 ；且 R31 中之每一者獨立地為氫或-C1-10 烷基。
  29. 如請求項26之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
    Figure TW201805000AC00015
    Figure TW201805000AC00016
    。
  30. 如請求項10之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：優立替尼、BVD-523、RG7842、GDC-0094、GDC-0994、CC-90003、LTT-462、ASN-007、AMO-01、KO-947、AEZS-134、AEZS-131、AEZS-140、AEZS-136、AEZS-132、D-87503、KIN-2118、RB-1、RB-3、SCH-722984、SCH-772984、MK-8353、SCH-900353、FR-180204、IDN-5491、貫葉金絲桃素三甲氧基苯甲酸酯、ERK1-2067、ERK1-23211及ERK1-624。
  31. 如請求項10之方法，其中該ERK抑制劑係選自由以下組成之群：
    Figure TW201805000AC00017
    Figure TW201805000AC00018
    。
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