TW202022124A - 用於治療乳癌的診斷及治療方法 - Google Patents

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安娜琳 戴蒙
席亞拉 梅特卡夫
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本文中尤其提供用於治療乳癌的預測性診斷、藥效學及治療方法。於實施例中，該等方法及組合物至少部分係基於以下發現：自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定之雌二醇(E2)誘導評分或雌激素受體(ER)路徑活性評分可用於測定患有乳癌之個體是否可能對包括內分泌療法之治療有反應，以針對患有乳癌之個體選擇療法；治療患有乳癌之個體，及監測內分泌療法之治療功效，以及相關套組。

Description

用於治療乳癌的診斷及治療方法
本文中尤其提供用於治療乳癌的診斷及治療方法。例如，提供預測治療反應性之方法、監測對治療之反應性之方法、選擇治療之方法、治療方法及診斷套組。
癌症仍為對人類健康之最致命威脅中之一者。在美國，癌症每年影響近130萬例新患者且為排在心臟病後之第二大死因，占約1/4死亡。實體腫瘤為彼等死亡中之大多數的原因。雖然已於某些癌症之醫學治療中取得顯著進展，在過去20年所有癌症之總體5年存活率僅提高約10%。
雌激素受體(「ER」)為經配位體活化之轉錄調節蛋白，其通過其與內源雌激素相互作用介導各種生物效應之誘導。雌激素及雌激素受體牽涉癌症，諸如乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、子宮癌以及其他疾病或病狀。然而，如由免疫組織化學(IHC)量測之雌激素受體降解不足以作為ER路徑活性之預測因子或作為內分泌療法之藥效學(PD)生物標誌物；ER蛋白之水平不經常與ER路徑狀態相關。例如，ER信號傳導之活化劑(諸如ER配位體雌二醇(E2))促進ER之降解。此外，經常將孕酮受體(PR) (良好確立之ER靶基因)量測為ER路徑活性之讀出；然而，PR不經常存在於ER+乳房腫瘤中，及即使存在，PR抑制不可完全捕獲ER路徑狀態。
因此，存在對生物標誌物(例如，轉錄特徵)之未滿足的需要，該等生物標誌物全面反映ER路徑活性且可用於診斷及治療方法二者中。
本文中尤其提供診斷方法、治療方法、通知治療患有乳癌之個體之套組及預測個體對乳癌治療之反應性之套組。
於一態樣中，提供一種判別可自包括內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之雌激素受體(ER)路徑活性評分，其中來自該樣本之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種選擇針對患有乳癌之個體之療法之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之ER路徑活性評分，其中來自該樣本之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法，其中該個體已經判別為更可能自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種治療患有乳癌之個體之方法，該個體經判別為具有等於或高於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
於一態樣中，提供一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括：(a)測定來自該個體之樣本之ER路徑活性評分，其中來自該樣本之該ER路徑活性評分測定為等於或高於參考ER路徑活性評分；及(b)對該個體投與有效量之內分泌療法。
於一態樣中，提供一種監測患有乳癌之個體對用內分泌療法治療之反應之方法，該方法包括：(a)在第一時間點測定來自該個體之樣本之第一ER路徑活性評分；(b)於步驟(a)後，在投與內分泌療法後的第二時間點測定來自該個體之樣本之第二ER路徑活性評分；及(c)比較該第一ER路徑活性評分與該第二ER路徑活性評分，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分之減少預測可對用內分泌療法治療反應之個體。
於一態樣中，提供一種判別可自包括內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之雌二醇(E2)誘導評分，其中來自該樣本之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種選擇針對患有乳癌之個體之療法之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之E2誘導評分，其中來自該樣本之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法，其中該個體已經判別為更可能自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種治療患有乳癌之個體之方法，該個體經判別為具有等於或高於參考E2誘導評分之E2誘導評分，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
於一態樣中，提供一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括：(a)測定來自該個體之樣本之E2誘導評分，其中測定來自該樣本之該E2誘導評分係等於或高於參考E2誘導評分；及(b)對該個體投與有效量之內分泌療法。
於一態樣中，提供一種監測患有乳癌之個體對用內分泌療法治療之反應之方法，該方法包括：(a)在第一時間點測定來自該個體之樣本之第一E2誘導評分；(b)於步驟(a)後，在投與內分泌療法後的第二時間點測定來自該個體之樣本之第二E2誘導評分；及(c)比較該第一E2誘導評分與該第二E2誘導評分，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分之減少預測可對用內分泌療法治療反應之個體。
於一態樣中，提供一種檢測患有乳癌之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性之方法，該方法包括檢測以下之表現程度：表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表5中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因。
於一態樣中，提供一種方法，其包括：藉由一或多個處理器檢測表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之第一表現程度；藉由一或多個處理器檢測表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之第二表現程度；及至少基於該第一表現程度及/或該第二表現程度檢測患有癌症之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性。
於一態樣中，提供一種套組，其包含複數個核酸，其中該複數個核酸長度為至少5個核苷酸且與表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，或與該5個核苷酸連續序列互補之序列95%相同。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2018年8月17日申請之美國臨時申請案第62/719,545號之優先權，其揭示內容之全文係併入本文中及出於所有目的。「序列表」之參照
於2019年8月13日創建之以檔案048893-517001WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.txt，560,154位元組書寫之序列表(機器格式IBM-PC，MS-Windows操作系統)之全文出於所有目的以引用的方式併入本文中。I. 一般技術
本文中所述或參考之技術及程序一般係熟知且藉由熟習此項技術者通常使用習知方法學採用，諸如，例如，述於以下之廣泛利用之方法學：Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編輯，(2003))；the seriesMethods in Enzymology (Academic Press, Inc.):PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson、B.D. Hames及G.R. Taylor編輯(1995))，Harlow及Lane編輯(1988)Antibodies, A Laboratory Manual , andAnimal Cell Culture (R.I. Freshney編輯(1987))；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編輯，1984)；Methods in Molecular Biology , Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編輯，1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R.I. Freshney編輯，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather及P.E. Roberts，1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle、J.B. Griffiths及D.G. Newell編輯，1993-8) J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir及C.C. Blackwell編輯)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller及M.P. Calos編輯，1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction , (Mullis等人編輯，1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等人編輯，1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley及Sons，1999)；Immunobiology (C.A. Janeway及P. Travers，1997)；Antibodies (P. Finch，1997)；Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編輯，IRL Press，1988-1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean編輯，Oxford University Press，2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999))；The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra編輯，Harwood Academic Publishers，1995)；及Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita等人編輯，J.B. Lippincott Company，1993)。II. 定義
應瞭解，本文中所述之態樣及實施例包括「包括(comprising)」態樣及實施例、由態樣及實施例組成、及基本上由態樣及實施例組成。如本文中所用，除非另有指明，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
如本文中所用，術語「約」係指此技術領域之熟習者容易知道之各自值之通常誤差範圍。本文中提及「約」值或參數包括 (且描述)指向該值或參數本身之實施例。例如，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
如本文中所用，「投與」意指對受試者提供化合物(例如，如本文中所述之內分泌療法或組合物(例如，醫藥組合物，例如，包括內分泌療法(例如，選擇性雌激素受體調節劑(SERM) (例如，選擇性雌激素受體降解劑(SERD))、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑及/或芳香酶抑制劑(AI)之醫藥組合物))之劑量之方法。本文中所述方法中利用之化合物及/或組合物可例如經口、經肌肉內、經靜脈內(例如，藉由靜脈內輸注)、經皮下、經皮內、經皮、經動脈內、經腹膜內、經病竈內、經顱內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鼻內、經玻璃體內、經陰道內、經直腸內、經腫瘤內、經腹膜、經結膜下、經囊內、經黏膜、經心包內、經臍帶內、經眼內、經局部(topically)、經局部(locally)、藉由吸入、藉由注射、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注沐浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、呈乳霜或呈脂質組合物投與。投與方法可取決於各種因素(例如，正在投與之化合物或組合物及正在治療之病狀、疾病或病症之嚴重度)變化。
術語「抗癌療法」係指可用於治療癌症(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))及/或轉移性或局部晚期乳癌)之療法。抗癌治療劑之實例包括(但不限於)如本文中所述之內分泌療法、生長抑制劑、細胞毒性劑、放射療法中所用之劑、抗血管生成劑、細胞凋亡劑、抗微管蛋白劑、及治療癌症之其他劑，例如，抗CD20抗體、血小板源性生長因子抑制劑(例如，GLEEVEC™ (伊馬替尼(imatinib)甲磺酸鹽))、COX-2抑制劑(例如，塞來考昔(celecoxib))、干擾素、細胞激素、拮抗劑(例如，中和抗體)、其他生物活性劑及有機化學劑及類似者。其組合亦包含於本文中。如本文中所用之抗癌療法亦可稱作「非內分泌療法」，其繼而係指排除如本文中所定義之內分泌療法之任何抗癌療法。
術語「內分泌療法」係指可用於調節(例如，調節、降低、阻斷或抑制)發現引起或以其他方式引起如本文中所述之乳癌進展之一或多種激素之表現、水平或量之作用的療法或治療。如本文中所述之內分泌療法包括非激素及激素療法，諸如例如，如本文中所述及此項技術中已知之選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、如本文中所述及此項技術中已知之選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、如本文中所述及此項技術中已知之促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑、如本文中所述及此項技術中已知之選擇性雌激素受體共價拮抗劑(SERCA)、如本文中所述及此項技術中已知之選擇性人類雌激素受體部分促效劑(ShERPA)、如本文中所述之芳香酶抑制劑(AI)或其組合。於一實施例中，內分泌療法包括來自本文中第IV-A節之一或多種化合物。
用於本文中所述方法中之額外示例性內分泌療法包括(但不限於)：抗雌激素劑，例如，他莫西芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®他莫西芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、FARESTON® (托瑞米芬(toremifene)檸檬酸鹽)、萘福昔定(nafoxidine)、氯米芬(clomifene)、雙炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬(bazedoxifene)、溴苯雌烯(broparestrol)、環芬尼(cyclofenil)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、阿考比芬(acolbifene)、艾拉司群(elacestrant) (RAD1901)、氧氯米芬(clomifenoxide)、艾他司替(etacstil)、奧司米芬(ospemifene)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX®)、EM800、布瑞司群(brilanestrant) (GDC-0810)、LX-039、AZ9496、GDC-0927 (SRN-0927)；GDC-9545、G1T48 (G1治療)、H3B 6545 (H3 Biomedicine)、SAR439859 (Sanofi)、抑制調節腎上腺中之雌激素產生之酵素芳香酶之芳香酶抑制劑，諸如例如，4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE®乙酸甲地孕酮、AROMASIN® (依西美坦(exemestane))、福美斯坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑(letrozole))及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole))；抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮脯利特(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二噁茂烷核苷胞嘧啶類似物)；及反義寡核苷酸，特定言之抑制異常細胞增殖中涉及之信號傳導路徑中之基因表現之彼等，以及以上中之兩者或更多者之組合。
化療劑(及作為適用非內分泌療法)之實例包括(但不限於) 哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)之靶(mTOR)抑制劑，諸如西羅莫司(sirolimus) (亦稱作雷帕黴素)、替西羅莫司(temsirolimus) (亦稱作CCI-779或TORISEL®)、依維莫司(everolimus) (亦稱作RAD001或AFINITOR®)、瑞達羅莫司(ridaforolimus) (亦稱作AP-23573、MK-8669或德福莫司(deforolimus))、OSI-027、AZD8055及INK128；磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，諸如艾代拉裡斯(idelalisib) (亦稱作GS-1101或CAL-101)、BKM120及哌立福辛(perifosine) (亦稱作KRX-0401)；雙磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR抑制劑，諸如XL765、GDC-0980、BEZ235 (亦稱作NVP-BEZ235)、BGT226、GSK2126458、PF-04691502及PF-05212384 (亦稱作PKI-587)；及細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，諸如阿貝西尼(abemaciclib) (VERZENIO®)、帕博西尼(palbociclib) (IBRANCE®)、瑞博西尼(ribociclib) (KISQALI®)、曲拉西尼(trilaciclib) (G1T28)；蒽環黴素(anthracycline)，諸如道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、戊柔比星(valrubicin)；紫杉烷(taxane)，包括特素(paclitaxel)及多西他奇(docetaxel)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®)；5-氟尿嘧啶(5-FU)；環磷醯胺(cyclophosphamide) (CYTOXAN®)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)；伊沙匹隆(ixabepilone) (IXEMPRA®)；及艾日布林(eribulin) (HALAVEN®)；核酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如，ANGIOZYME®核酶)及HER2表現抑制劑；疫苗，諸如基因療法疫苗，例如，ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；PROLEUKIN® rIL-2；LURTOTECAN®拓撲異構酶1型抑制劑；ABARELIX® rmRH；長春瑞濱及埃斯培拉黴素(Esperamicin) (參見美國專利案第4,675,187號)，以下第IV-A節中所述之化合物中之任一者，及以上中之任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上中之兩者或更多者之組合。
其他示例性化療劑(及非內分泌療法)包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN® )；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及優利多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三甲氰胺；己酸配質(acetogenin) (尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL® )；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物托泊替康(topotecan) (HYCAMTIN® )、CPT-11 (依立替康(irinotecan)，CAMPTOSAR® )、乙醯基喜樹鹼、東莨菪素(scopoletin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷(teniposide)；隱球菌素(cryptophycin) (特定言之隱球菌素1及隱球菌素8)；朵拉司他汀(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；肉毒素(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1 I 及卡奇黴素ωIl (參見例如，Nicolaou等人，Angew. Chem Intl. Ed. Engl. , 33: 183-186 (1994))；CDP323，口服α-4整聯蛋白(integrin)抑制劑；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；埃斯培拉黴素；以及新致癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、卡米黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-二氮雜-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(包括ADRIAMYCIN®、嗎啉基多柔比星、氰基嗎啉基多柔比星、2-吡咯啶酮基多柔比星、多柔比星HCl脂質體注射(DOXIL®)、脂質體多柔比星TLC D-99 (MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(CAELYX®)及去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊達比星、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、紫菜黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑，諸如胺甲喋呤(methotrexate)、吉西他濱(GEMZAR®)、替加氟(tegafur) (UFTORAL®)、卡培他濱(XELODA®)、埃博黴素(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；考布他汀(combretastatin)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、喋羅呤(pteropterin)、曲麥克特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內脂(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(folinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺配醣；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布啶(bestrabucil)、比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfornithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登素類，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫皮達莫(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；普魯苄肼(procarbazine)；PSK®多醣錯合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺苯醌(triaziquone)；2,2’,2’-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、韋拉卡瑞(verracurin) A、桿孢菌素(roridin) A及蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine) (ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌血生(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；噻替派；紫杉烷，例如，特素(TAXOL®，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、特素之清蛋白工程改造之奈米粒子調配物(ABRAXANETM )及多西他奇(TAXOTERE®，Rhome-Poulene Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑劑，諸如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin) (例如，ELOXATIN®)及卡鉑；長春花(vinca)，其阻止微管蛋白聚合免於形成微管，其包括長春鹼(vinblastine) (VELBAN®)、長春新鹼(vincristine) (ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®、FILDESIN®)及長春瑞濱(NAVELBINE®)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；諾肖林(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸，包括貝沙羅汀(bexarotene) (TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；曲沙他濱(1,3-二噁茂烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特定言之抑制異常細胞增殖中涉及之信號傳導路徑中之基因表現之彼等，諸如例如，PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R) (例如，厄洛替尼(erlotinib) (TARCEVATM ))；及減少細胞增殖之VEGF-A；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗(例如，ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗)；拓撲異構酶1型抑制劑(例如，LURTOTECAN®)；rmRH (例如，ABARELIX®)；BAY439006 (索拉非尼(sorafenib)；Bayer)；SU-11248 (舒尼替尼(sunitinib)，SUTENT®，Pfizer)；哌立福辛、COX-2抑制劑(例如，塞來考昔或艾托考昔(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如，PS341)；硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib) (R11577)；奧拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；EGFR抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑，諸如雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib) (SCH 6636，SARASARTM )；及以上中之任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上中之兩者或更多者之組合，諸如CHOP，環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及潑尼松龍(prednisolone)之組合療法之縮略語；及FOLFOX，利用奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸及以上中之任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物組合之治療方案之縮略語；以及以上中之兩者或更多者之組合。
如本文中所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或造成細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括(但不限於)放射性同位素(例如，At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化療劑或藥物(例如，胺甲喋呤、阿黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(vinca alkaloid) (長春新鹼、長春鹼、依託泊苷)、多柔比星、美法侖、絲裂黴素C、苯丁酸氮芥、道諾黴素或其他插入劑)；生長抑制劑；酵素及其片段，諸如核裂解酵素；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物源之酵素活性毒素，包括其片段及/或變異體；及以下所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。細胞毒性劑可為非內分泌劑。
「製品」為包含至少一種試劑，例如，用於治療疾病或病症(例如，癌症，例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之藥劑，及/或用於特異性檢測本文中所述之生物標誌物之探針的任何製品(例如，包裝或容器)或套組。於某些實施例中，該製品或套組作為單元經推廣、分佈或出售用於進行本文中所述之方法。
如本文中所用，術語「生物標誌物」係指指示劑，例如，預測、預報及/或藥效指示劑，其可於樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定及石蠟包埋之(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)中檢測到。生物標誌物可用作藉由某些分子、病理學、組織學及/或臨床特徵表徵之疾病或病症(例如，乳癌、HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之特定亞型之指示劑。於一些實施例中，生物標誌物為基因或基因集。生物標誌物包括(但不限於)多核苷酸(例如，DNA及/或RNA)、多核苷酸副本數目改變(例如，DNA副本數目)、多肽、多肽及多核苷酸修飾(例如，轉譯後修飾)、碳水化合物及/或糖脂基分子標誌物。生物標誌物之示例性集見於表1至6中。
本文中術語「生物標誌物特徵」、「特徵」、「生物標誌物表現特徵」或「表現特徵」可交換使用且係指生物標誌物之組合，該等生物標誌物之表現為例如預測、預報及/或藥效指示劑(例如，41-基因特徵(例如，表3及6中所述之基因之組合)、19-基因特徵(例如，表2及5中所述之基因之組合)或14-基因特徵(例如，表1及4中所述之基因之組合))。生物標誌物特徵可用作藉由某些分子、病理學、組織學及/或臨床特徵表徵之疾病或病症(例如，癌症，例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之特定亞型之指示劑。於一些實施例中，生物標誌物特徵為「基因特徵」。術語「基因特徵」與「基因表現特徵」可交換使用且係指多核苷酸之組合，該等多核苷酸之表現為例如預測、診斷及/或預報指示劑。於一些實施例中，生物標誌物特徵為「蛋白質特徵」。術語「蛋白質特徵」與「蛋白質表現特徵」可交換使用且係指多肽之組合，該等多肽之表現為例如預測、預報及/或藥效指示劑。
除非另有指定，否則術語「AGR3」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始前梯度3蛋白質二硫化物異構酶家族成員。該術語涵蓋「全長」未經處理之AGR3以及由細胞中處理產生之AGR3之任何形式。該術語亦涵蓋AGR3之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將AGR3稱作蛋白質二硫化物異構酶家族A成員18、乳癌膜蛋白11、BCMP11、PDIA18、HAG-3、HAG3、AG-3、AG3及前梯度蛋白3同源物。在NCBI參考序列：NM_176813.4下或於SEQ ID NO: 1中顯示示例性人類AGR3之核酸序列。在UniProt寄存編號Q8TD06下或於SEQ ID NO: 2中顯示藉由人類AGR3 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「AMZ1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始Archaelysin家族金屬肽酶1。該術語涵蓋「全長」未經處理之AMZ1以及由細胞中處理產生之AMZ1之任何形式。該術語亦涵蓋AMZ1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將AMZ1稱作類古細菌金屬蛋白酶蛋白質1、古梅斯蛋白(Archaemetzincin)-1、類金屬蛋白酶蛋白及KIAA1950。在NCBI參考序列：NM_133463.3下或於SEQ ID NO: 3中顯示示例性人類AMZ1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q400G9下或於SEQ ID NO: 4中顯示藉由人類AMZ1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指明，否則術語「AREG」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始雙調蛋白(Amphiregulin)。該術語涵蓋「全長」未經處理之AREG以及由細胞中處理產生之AREG之任何形式。該術語亦涵蓋AREG之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將AREG稱作結腸直腸細胞衍生之生長因子、神經鞘瘤衍生之生長因子、雙調蛋白B、AREGB、CRDGF及SDGF。在NCBI參考序列：NM_001657.3下或於SEQ ID NO: 5中顯示示例性人類AREG之核酸序列。在UniProt寄存編號P15514下或於SEQ ID NO: 6中顯示藉由人類AREG 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「C5AR2」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始補體組分5a受體2。該術語涵蓋「全長」未經處理之C5AR2以及由細胞中處理產生之C5AR2之任何形式。該術語亦涵蓋C5AR2之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將C5AR2稱作補體組分5a受體2、G蛋白偶聯受體77、GPR77、C5L2、C5a過敏毒素(Anaphylatoxin)趨化受體C5L2及GPF77。在NCBI參考序列：NM_001271749.1下或於SEQ ID NO: 7中顯示示例性人類C5AR2之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9P296下或於SEQ ID NO: 8中顯示藉由人類C5AR2 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「CELSR2」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始鈣黏著蛋白(Cadherin) EGF LAG七通G型受體2。該術語涵蓋「全長」未經處理之CELSR2以及由細胞中處理產生之CELSR2之任何形式。該術語亦涵蓋CELSR2之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將CELSR2稱作多個類表皮生長因子域蛋白3、黏著G蛋白偶聯受體C2、類表皮生長因子蛋白2、類多EGF域蛋白3、鈣黏著蛋白家族成員10、Flamingo同源物3、類EGF蛋白2、CDHF10、EGFL2、MEGF3、Flamingo1、KIAA0279及ADGRC2。在NCBI參考序列：NM_001408.2下或於SEQ ID NO: 9中顯示示例性人類CELSR2之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9HCU4下或於SEQ ID NO: 10中顯示藉由人類CELSR2 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「CT62」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始癌症/睾丸抗原62。該術語涵蓋「全長」未經處理之CT62以及由細胞中處理產生之CT62之任何形式。該術語亦涵蓋CT62之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在NCBI參考序列：XM_006720429下或於SEQ ID NO: 11中顯示示例性人類CT62之核酸序列。在UniProt寄存編號P0C5K7下或於SEQ ID NO: 12中顯示藉由人類CT62編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「FKBP4」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始FK506結合蛋白4。該術語涵蓋「全長」未經處理之FKBP4以及由細胞中處理產生之FKBP4之任何形式。該術語亦涵蓋FKBP4之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將FKBP4稱作旋轉異構酶、FKBP51、FKBP52、FKBP59、HBI、肽基-脯胺醯基順-反異構酶FKBP4、T-細胞FK506結合蛋白(59kD)、HSP結合免疫親和素(Immunophilin)、免疫親和素FKBP52、PPIase FKBP4、PPIASE、Hsp56、P52及P59。在NCBI參考序列：NM_002014.3下或於SEQ ID NO: 13中顯示示例性人類FKBP4之核酸序列。在UniProt寄存編號Q02790下或於SEQ ID NO: 14中顯示藉由人類FKBP4 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「FMN1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始Formin 1。該術語涵蓋「全長」未經處理之FMN1以及由細胞中處理產生之FMN1之任何形式。該術語亦涵蓋FMN1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將FMN1稱作肢體畸形蛋白同源物、FMN及LD。在NCBI參考序列：NM_001277313.1下或於SEQ ID NO: 15中顯示示例性人類FMN1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q68DA7下或於SEQ ID NO: 16中顯示藉由人類FMN1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「GREB1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始雌激素對乳癌1之生長調節。該術語涵蓋「全長」未經處理之GREB1以及由細胞中處理產生之GREB1之任何形式。該術語亦涵蓋GREB1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將GREB1稱作乳癌1之基因調節蛋白及KIAA0575。在NCBI參考序列：NM_014668.3下或於SEQ ID NO: 17中顯示示例性人類GREB1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q4ZG55下或於SEQ ID NO: 18中顯示藉由人類GREB1編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「IGFBP4」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始類胰島素生長因子結合蛋白4。該術語涵蓋「全長」未經處理之IGFBP4以及由細胞中處理產生之IGFBP4之任何形式。該術語亦涵蓋IGFBP4之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將IGFBP4稱作IGF-結合蛋白4、IBP-4、HT29-IGFBP及BP-4。在NCBI參考序列：NM_001552.2下或於SEQ ID NO: 19中顯示示例性人類IGFBP4之核酸序列。在UniProt寄存編號P22692下或於SEQ ID NO: 20中顯示藉由人類IGFBP4 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「NOS1AP」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始一氧化氮合酶1銜接蛋白。該術語涵蓋「全長」未經處理之NOS1AP以及由細胞中處理產生之NOS1AP之任何形式。該術語亦涵蓋NOS1AP之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將NOS1AP稱作神經元型一氧化氮合酶蛋白之C端PDZ配位體、一氧化氮合酶1 (神經元型)銜接蛋白、CAPON、具有羧基端PDZ域之神經元型一氧化氮合酶之配位體、6330408P19Rik及KIAA0464。在NCBI參考序列：NM_014697.2下或於SEQ ID NO: 21中顯示示例性人類NOS1AP之核酸序列。在UniProt寄存編號O75052下或於SEQ ID NO: 22中顯示藉由人類NOS1AP 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
[0005]    「NXPH3」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始神經外營養蛋白(Neurexophilin) 3。該術語涵蓋「全長」未經處理之NXPH3以及由細胞中處理產生之NXPH3之任何形式。該術語亦涵蓋NXPH3之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將NXPH3稱作NPH3及KIAA1159。在NCBI參考序列：NM_007225.2下或於SEQ ID NO: 23中顯示示例性人類NXPH3之核酸序列。在UniProt寄存編號O95157下或於SEQ ID NO: 24中顯示藉由人類NXPH3 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
「OLFM1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始溴質蛋白(Olfactomedin) 1。該術語涵蓋「全長」未經處理之OLFM1以及由細胞中處理產生之OLFM1之任何形式。該術語亦涵蓋OLFM1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將OLFM1稱作神經元型溴質蛋白相關ER定位蛋白、Noelin、NOE1、溴質蛋白相關ER定位蛋白、神經母細胞瘤蛋白、Pancortin 1、Pancortin、NOELIN1、NOEL1、OlfA及AMY。在NCBI參考序列：NM_014279.4下或於SEQ ID NO: 25中顯示示例性人類OLFM1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q99784下或於SEQ ID NO: 26中顯示藉由人類OLFM1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「PGR」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始孕酮受體。該術語涵蓋「全長」未經處理之PGR以及由細胞中處理產生之PGR之任何形式。該術語亦涵蓋PGR之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將PGR稱作核受體子家族3組C成員3、NR3C3及PR。在NCBI參考序列：NM_000926.4下或於SEQ ID NO: 27中顯示示例性人類PGR之核酸序列。在UniProt寄存編號P06401下或於SEQ ID NO: 28中顯示藉由人類PGR 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「PPM1J」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始蛋白質磷酸酶Mg2+/Mn2+依賴性1J。該術語涵蓋「全長」未經處理之PPM1J以及由細胞中處理產生之PPM1J之任何形式。該術語亦涵蓋PPM1J之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將PPM1J稱作蛋白質磷酸酶1J (含PP2C域)、蛋白質磷酸酶2C ζ、EC 3.1.3.16、PP2C-ζ、蛋白質磷酸酶2a、催化亞單位、ζ同功異型物、蛋白質磷酸酶1J、PP2Cζ及PP2CZ。在NCBI參考序列：NM_005167.5下或於SEQ ID NO: 29中顯示示例性人類PPM1J之核酸序列。在UniProt寄存編號Q5JR12下或於SEQ ID NO: 30中顯示藉由人類PPM1J 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「RAPGEFL1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始類Rap鳥嘌呤核苷酸交換因子1。該術語涵蓋「全長」未經處理之RAPGEFL1以及由細胞中處理產生之RAPGEFL1之任何形式。該術語亦涵蓋RAPGEFL1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將RAPGEFL1稱作連接鳥嘌呤核苷酸交換因子II、類Rap鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) 1及連接GEFII。在NCBI參考序列：NM_001303533.1下或於SEQ ID NO: 31中顯示示例性人類RAPGEFL1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9UHV5下或於SEQ ID NO: 32中顯示藉由人類RAPGEFL1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「RBM24」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始RNA結合基序蛋白24。該術語涵蓋「全長」未經處理之RBM24以及由細胞中處理產生之RBM24之任何形式。該術語亦涵蓋RBM24之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將RBM24稱作含RNA結合區(RNP1、RRM) 6、RNPC6、RNA結合蛋白24及DJ259A10.1。在NCBI參考序列：NM_001143942.1下或於SEQ ID NO: 33中顯示示例性人類RBM24之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9BX46下或於SEQ ID NO: 34中顯示藉由人類RBM24 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「RERG」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始類RAS雌激素調節生長抑制劑。該術語涵蓋「全長」未經處理之RERG以及由細胞中處理產生之RERG之任何形式。該術語亦涵蓋RERG之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在NCBI參考序列：NM_032918.2下或於SEQ ID NO: 35中顯示示例性人類RERG之核酸序列。在UniProt寄存編號Q96A58下或於SEQ ID NO: 36中顯示藉由人類RERG 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「RET」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始Ret原癌基因。該術語涵蓋「全長」未經處理之RET以及由細胞中處理產生之RET之任何形式。該術語亦涵蓋RET之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將RET稱作鈣黏著蛋白相關家族成員16、在轉染期間重排、RET受體酪胺酸激酶、鈣黏著蛋白家族成員12、原癌基因C-Ret、EC 2.7.10.1、CDHF12、CDHR16、PTC、多發性內分泌瘤形成及髓樣甲狀腺癌1、EC 2.7.10、RET-ELE1、HSCR1、MEN2A、MEN2B、RET51及MTC1。在NCBI參考序列：NM_020975.5下或於SEQ ID NO: 37中顯示示例性人類RET之核酸序列。在UniProt寄存編號P07949下或於SEQ ID NO: 38中顯示藉由人類PET 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「SGK3」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始血清/糖皮質激素調節激酶家族成員3。該術語涵蓋「全長」未經處理之SGK3以及由細胞中處理產生之SGK3之任何形式。該術語亦涵蓋SGK3之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將SGK3稱作細胞激素獨立性存活激酶、EC 2.7.11.1、SGKL、CISK、EC 2.7.11、絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶Sgk3及SGK2。在NCBI參考序列：NM_001033578.2下或於SEQ ID NO: 39中顯示示例性人類SGK3之核酸序列。在UniProt寄存編號Q96BR1下或於SEQ ID NO: 40中顯示藉由人類SGK3 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「SLC9A3R1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始SLC9A3調節劑1。該術語涵蓋「全長」未經處理之SLC9A3R1以及由細胞中處理產生之SLC9A3R1之任何形式。該術語亦涵蓋SLC9A3R1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將SLC9A3R1稱作溶質載體家族9、亞家族A (NHE3，陽離子質子反向運輸蛋白(Antiporter) 3)、成員3調節劑1、Na(+)/H(+)交換之調節輔因子、NHERF-1、EBP50、NHERF、埃茲蛋白(Ezrin)-根蛋白(Radixin)-膜突蛋白(Moesin)結合磷蛋白-50、鈉-氫交換調節因子1及NPHLOP2。在NCBI參考序列：NM_004252.4下或於SEQ ID NO: 41中顯示示例性人類SLC9A3R1之核酸序列。在UniProt寄存編號O14745下或於SEQ ID NO: 42中顯示藉由人類SLC9A3R1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「TFF1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始三葉因子(Trefoil Factor) 1。該術語涵蓋「全長」未經處理之TFF1以及由細胞中處理產生之TFF1之任何形式。該術語亦涵蓋TFF1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將TFF1稱作乳癌雌激素可誘導蛋白、多肽P1.A、蛋白質PS2、HP1.A、PNR-2、BCEI、PS2、胃腸三葉蛋白PS2、D21S21及HPS2。在NCBI參考序列：NM_003225.2下或於SEQ ID NO: 43中顯示示例性人類TFF1之核酸序列。在UniProt寄存編號P04155下或於SEQ ID NO: 44中顯示藉由人類TFF1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「ZNF703」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始鋅指蛋白703。該術語涵蓋「全長」未經處理之ZNF703以及由細胞中處理產生之ZNF703之任何形式。該術語亦涵蓋ZNF703之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將ZNF703稱作鋅指肘相關之脯胺酸域蛋白1、ZEPPO1、ZPO1、ZNF503L及NLZ1。在NCBI參考序列：NM_025069.2下或於SEQ ID NO: 45中顯示示例性人類ZNF703之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9H7S9下或於SEQ ID NO: 46中顯示藉由人類ZNF703 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「BAMBI」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始BMP及啟動素(Activin)膜結合抑制劑。該術語涵蓋「全長」未經處理之BAMBI以及由細胞中處理產生之BAMBI之任何形式。該術語亦涵蓋BAMBI之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將BAMBI稱作假定跨膜蛋白NMA、非轉移性基因A蛋白、NMA及BMP及活化素膜結合抑制劑同源物。在NCBI參考序列：NM_012342.2下或於SEQ ID NO: 47中顯示示例性人類BAMBI之核酸序列。在UniProt寄存編號Q13145下或於SEQ ID NO: 48中顯示藉由人類BAMBI 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「BCAS1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始乳癌擴增序列1。該術語涵蓋「全長」未經處理之BCAS1以及由細胞中處理產生之BCAS1之任何形式。該術語亦涵蓋BCAS1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將BCAS1稱作於乳癌中擴增及過度表現、於乳癌1中新穎擴增、AIBC1及NABC1。在NCBI參考序列：NM_003657.3下或於SEQ ID NO: 49中顯示示例性人類BCAS1之核酸序列。在UniProt寄存編號O75363下或於SEQ ID NO: 50中顯示藉由人類BCAS1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「CCNG2」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始細胞週期蛋白(Cyclin) G2。該術語涵蓋「全長」未經處理之CCNG2以及由細胞中處理產生之CCNG2之任何形式。該術語亦涵蓋CCNG2之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在NCBI參考序列：XM_011532399.2下或於SEQ ID NO: 51中顯示示例性人類CCNG2之核酸序列。在UniProt寄存編號Q16589下或於SEQ ID NO: 52中顯示藉由人類CCNG2 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「DDIT4」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始DNA損傷可誘導轉錄本4。該術語涵蓋「全長」未經處理之DDIT4以及由細胞中處理產生之DDIT4之任何形式。該術語亦涵蓋DDIT4之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將DDIT4稱作發展調節蛋白及DNA損傷回應1、HIF-1回應蛋白RTP801、REDD1、RTP801及Dig2。在NCBI參考序列：NM_019058.3下或於SEQ ID NO: 53中顯示示例性人類DDIT4 之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9NX09下或於SEQ ID NO: 54中顯示藉由人類DDIT4編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「EGLN3」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始Egl-9家族缺氧可誘導因子3。該術語涵蓋「全長」未經處理之EGLN3以及由細胞中處理產生之EGLN3之任何形式。該術語亦涵蓋EGLN3之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將EGLN3稱作含脯胺醯基羥化酶域之蛋白質3、缺氧可誘導因子脯胺醯基羥化酶3、HIF-脯胺醯基羥化酶3、HPH-1、HPH-3、PHD3、類Egl 9蛋白質3同功異型物、Egl 9同源物3、EC 1.14.11.29、EC 1.14.11、HIFP4H3及HIFPH3。在NCBI參考序列：NM_022073.3下或於SEQ ID NO: 55中顯示示例性人類EGLN3之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9H6Z9下或於SEQ ID NO: 56中顯示藉由人類EGLN3 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「FAM171B」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始具有序列相似性之家族171成員B。該術語涵蓋「全長」未經處理之FAM171B以及由細胞中處理產生之FAM171B之任何形式。該術語亦涵蓋FAM171B之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將FAM171B稱作KIAA1946及蛋白質FAM171B。在NCBI參考序列：NM_177454.3下或於SEQ ID NO: 57中顯示示例性人類FAM171B之核酸序列。在UniProt寄存編號Q6P995下或於SEQ ID NO: 58中顯示藉由人類FAM171B 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「GRM4」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始麩胺酸鹽代謝型受體4。該術語涵蓋「全長」未經處理之GRM4以及由細胞中處理產生之GRM4之任何形式。該術語亦涵蓋GRM4之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將GRM4稱作GPRC1D、MGLUR4及MGlu4。在NCBI參考序列：NM_000841.4下或於SEQ ID NO: 59中顯示示例性人類GRM4之核酸序列。在UniProt寄存編號Q14833下或於SEQ ID NO: 60中顯示藉由人類GRM4 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指明，否則術語「IL1R1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始介白素1受體1型。該術語涵蓋「全長」未經處理之IL1R1以及由細胞中處理產生之IL1R1之任何形式。該術語亦涵蓋IL1R1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將IL1R1稱作類CD121抗原家族成員A、介白素-1受體α、IL-1R-α、IL1RA、IL1R、P80、CD121a抗原、D2S1473、CD121A及IL1RT1。在NCBI參考序列：NM_001288706.1下或於SEQ ID NO: 61中顯示示例性人類IL1R1之核酸序列。在UniProt寄存編號P14778下或於SEQ ID NO: 62中顯示藉由人類IL1R1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「LIPH」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始脂肪酶H。該術語涵蓋「全長」未經處理之LIPH以及由細胞中處理產生之LIPH之任何形式。該術語亦涵蓋LIPH之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將LIPH稱作膜相關磷脂酸選擇性磷脂酶A1-α、PD脂肪酶相關蛋白、磷脂酶A1成員B、MPA-PLA1 α、LPDLR、膜結合磷脂酸選擇性磷脂酶A1、脂肪酶成員H、EC 3.1.1.3、C 3.1.、ARWH2、HYPT7、LAH2及AH。在NCBI參考序列：XM_006713529.4下或於SEQ ID NO: 63中顯示示例性人類LIPH之核酸序列。在UniProt寄存編號Q8WWY8下或於SEQ ID NO: 64中顯示藉由人類LIPH 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「NBEA」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始蛋白激酶錨定蛋白抗體(Neurobeachin)。該術語涵蓋「全長」未經處理之NBEA以及由細胞中處理產生之NBEA之任何形式。該術語亦涵蓋NBEA之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將NBEA稱作溶酶體轉運調節劑2、BCL8B、LYST2、蛋白質BCL8B、EC 1.14.14.5、EC 6.1.1.11及KIAA1544。在NCBI參考序列：NM_015678.4下或於SEQ ID NO: 65中顯示示例性人類NBEA之核酸序列。在UniProt寄存編號Q8NFP9下或於SEQ ID NO: 66中顯示藉由人類NBEA 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「PNPLA7」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始含類馬鈴薯塊莖儲藏蛋白(Patatin)磷脂酶域7。該術語涵蓋「全長」未經處理之PNPLA7以及由細胞中處理產生之PNPLA7之任何形式。該術語亦涵蓋PNPLA7之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將PNPLA7稱作C9orf111、含類馬鈴薯塊莖儲藏蛋白磷脂酶域之蛋白質7、染色體9開放閱讀框架111、EC 3.1.1.5、NTE-R1及NTEL1。在NCBI參考序列：NM_001098537.2下或於SEQ ID NO: 67中顯示示例性人類PNPLA7之核酸序列。在UniProt寄存編號Q6ZV29下或於SEQ ID NO: 68中顯示藉由人類PNPLA7 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「PSCA」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始前列腺幹細胞抗原。該術語涵蓋「全長」未經處理之PSCA以及由細胞中處理產生之PSCA之任何形式。該術語亦涵蓋PSCA之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將PSCA稱作PRO232。在NCBI參考序列：NM_005672.4下或於SEQ ID NO: 69中顯示示例性人類PSCA之核酸序列。在UniProt寄存編號O43653下或於SEQ ID NO: 70中顯示藉由人類PSCA 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「SEMA3E」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始腦信號蛋白(Semaphorin) 3E。該術語涵蓋「全長」未經處理之SEMA3E以及由細胞中處理產生之SEMA3E之任何形式。該術語亦涵蓋SEMA3E之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將SEMA3E稱作Sema域、免疫球蛋白域(Ig)、短基域、分泌之(腦信號蛋白) 3E、SEMAH、腦信號蛋白-3E、M-Sema H、KIAA0331、M-SemaK及Coll-5。在NCBI參考序列：NM_012431.2下或於SEQ ID NO: 71中顯示示例性人類SEMA3E之核酸序列。在UniProt寄存編號O15041下或於SEQ ID NO: 72中顯示藉由人類SEMA3E 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「SSPO」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始SCO-脊椎蛋白(Spondin)。該術語涵蓋「全長」未經處理之SSPO以及由細胞中處理產生之SSPO之任何形式。該術語亦涵蓋SSPO之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將SSPO稱作SCO蛋白、含凝血栓蛋白(Thrombospondin)域、連合下器官脊椎蛋白、EC 3.4.24.82、EC 3.4.21.9及KIAA2036。在NCBI參考序列：BN000852.1下或於SEQ ID NO: 73中顯示示例性人類SSPO之核酸序列。在UniProt寄存編號A2VEC9下或於SEQ ID NO: 74中顯示藉由人類SSPO 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「STON1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始石蛋白(Stonin) 1。該術語涵蓋「全長」未經處理之STON1以及由細胞中處理產生之STON1之任何形式。該術語亦涵蓋STON1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將STON1稱作類Stoned B因子、SALF、SBLF、STN1、Stoned B同源物1及STNB1。在NCBI參考序列：NM_001198595.1下或於SEQ ID NO: 75中顯示示例性人類STON1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q9Y6Q2下或於SEQ ID NO: 76中顯示藉由人類STON1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「TGFB3」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始轉形生長因子β 3。該術語涵蓋「全長」未經處理之TGFB3以及由細胞中處理產生之TGFB3之任何形式。該術語亦涵蓋TGFB3之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將TGFB3稱作預轉形生長因子β-3、心律失常性右心室發育不良1、TGF-β-3、ARVD1、LDS5、RNHF及ARVD。在NCBI參考序列：NM_003239.4下或於SEQ ID NO: 77中顯示示例性人類TGFB3之核酸序列。在UniProt寄存編號P10600下或於SEQ ID NO: 78中顯示藉由人類TGFB3 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「TP53INP1」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始腫瘤蛋白P53可誘導核蛋白1。該術語涵蓋「全長」未經處理之TP53INP1以及由細胞中處理產生之TP53INP1之任何形式。該術語亦涵蓋TP53INP1之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將TP53INP1稱作P53-依賴性損傷可誘導核蛋白1、應激誘導蛋白、P53DINP1、SIP、P53可誘導P53DINP1、TP53DINP1、TP53INP1A、TP53INP1B及Teap。在NCBI參考序列：NM_033285.3下或於SEQ ID NO: 79中顯示示例性人類TP53INP1之核酸序列。在UniProt寄存編號Q96A56下或於SEQ ID NO: 80中顯示藉由人類TP53INP1 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「TP53INP2」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始腫瘤蛋白P53可誘導核蛋白2。該術語涵蓋「全長」未經處理之TP53INP2以及由細胞中處理產生之TP53INP2之任何形式。該術語亦涵蓋TP53INP2之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將TP53INP2稱作P53-可誘導蛋白U、C20orf110、PIG-U、PINH、DOR、染色體20開放閱讀框架110、糖尿病及肥胖調節基因及DJ1181N3.1。在NCBI參考序列：NM_021202.2下或於SEQ ID NO: 81中顯示示例性人類TP53INP2之核酸序列。在UniProt寄存編號Q8IXH6下或於SEQ ID NO: 82中顯示藉由人類TP53INP2 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「GUSB」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始葡糖苷酸酶(Glucuronidase) β。該術語涵蓋「全長」未經處理之GUSB以及由細胞中處理產生之GUSB之任何形式。該術語亦涵蓋GUSB之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將GUSB稱作EC 3.2.1.31、β-G1、β-D-葡糖苷酸酶、MPS7及BG。在NCBI參考序列：NM_000181.3下或於SEQ ID NO: 83中顯示示例性人類GUSB之核酸序列。在UniProt寄存編號P08236下或於SEQ ID NO: 84中顯示藉由人類GUSB 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「PPIA」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始肽基脯胺醯基異構酶A。該術語涵蓋「全長」未經處理之PPIA以及由細胞中處理產生之PPIA之任何形式。該術語亦涵蓋PPIA之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將PPIA稱作環孢黴素(Cyclosporin) A結合蛋白、親環蛋白(Cyclophilin) A、旋轉酶A、EC 5.2.1.8、PPIase A、CYPA、附睾分泌精子結合蛋白Li 69p、肽基-脯胺醯基順-反異構酶A、T細胞親環蛋白、HEL-S-69p及CYPH。在NCBI參考序列：NM_021130.4下或於SEQ ID NO: 85中顯示示例性人類PPIA之核酸序列。在UniProt寄存編號P62937下或於SEQ ID NO: 86中顯示藉由人類PPIA 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「UBC」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始泛素(Ubiquitin) C。該術語涵蓋「全長」未經處理之UBC以及由細胞中處理產生之UBC之任何形式。該術語亦涵蓋UBC之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。此項技術中亦將UBC稱作聚泛素-C及HMG20。在NCBI參考序列：NM_021009.6下或於SEQ ID NO: 87中顯示示例性人類UBC之核酸序列。在UniProt寄存編號P0CG48下或於SEQ ID NO: 88中顯示藉由人類UBC 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
除非另有指定，否則術語「SDHA」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之琥珀酸鹽脫氫酶複合黃素蛋白亞單元A。該術語涵蓋「全長」未經處理之SDHA以及由細胞中處理產生之SDHA之任何形式。該術語亦涵蓋SDHA之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在NCBI參考序列：NM_001330758下或於SEQ ID NO: 89中顯示示例性人類SDHA之核酸序列。在UniProt寄存編號P31040下或於SEQ ID NO: 90中顯示藉由人類SDHA 編碼之示例性蛋白質之胺基酸序列。
術語「癌症」及「癌」係指或描述哺乳動物之生理條件，其通常特徵為未調節之細胞生長。癌症之實例包括(但不限於)癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。此等癌症之更特定實例包括(但不限於)乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀癌；膀胱癌(例如，尿道上皮膀胱癌(UBC)、肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)、及BCG-難治性非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC))；腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))；尿道癌；前列腺癌，諸如去勢抗性前列腺癌(CRPC)；腹膜癌；肝細胞癌；胃癌，包括胃腸癌及胃腸基質癌；胰癌；膠質母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；肝瘤；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌或子宮癌；唾腺癌；前列腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肛門癌；陰莖癌；黑色素瘤，包括淺表擴散性黑色素瘤、雀斑惡性黑色素瘤、末梢型雀斑黑色素瘤及結節型黑色素瘤；多發性骨髓瘤及B-細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡型非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞性(SL) NHL、中惡變度/濾泡型NHL、中惡變度瀰散性NHL、高惡變度免疫母細胞性NHL、高惡變度淋巴母細胞性NHL、高惡變度小非裂解細胞NHL、腫塊疾病NHL、套細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及瓦爾登斯特侖氏(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性髓細胞性白血病(AML)；毛細胞白血病；慢性髓母細胞性白血病(CML)；移植後淋巴增生性病症(PTLD)；及骨髓增生異常症候群(MDS)，以及與母斑細胞病相關之異常血管增生、水腫(諸如與腦腫瘤相關)、梅格斯氏(Meigs’)症候群、腦癌、頭頸癌及相關轉移。
如本文中所用，術語「乳癌」係指乳房之組織學上或細胞學上證實之癌症。於一些實施例中，該乳癌為癌。於一些實施例中，該乳癌為腺癌。於一些實施例中，該乳癌為肉瘤。於一些實施例中，該乳癌為HR+乳癌。於一些實施例中，該HR+乳癌為ER+乳癌。於一些實施例中，該ER+乳癌為乳管A型乳癌。於一些實施例中，該ER+乳癌為乳管B型乳癌。於一些實施例中，該乳癌為轉移性或局部晚期乳癌。
「局部晚期乳癌」係指已自乳癌起始處擴散至附近組織或淋巴結，但是非至身體之其他部位之癌症。
術語「轉移性乳癌」係指已自乳房擴散至身體之其他部位(諸如骨頭、肝、肺或腦)之癌症。亦可將轉移性乳癌稱作IV期乳癌。
術語「導管癌原位乳癌」或(DCIS癌症)係指如此項技術中已知之特徵為導管內、非回避性且侵襲前原發性腫瘤之乳癌。
術語「細胞增殖病症」及「增殖病症」係指與一定程度之異常細胞增殖相關之病症。於一實施例中，該細胞增殖病症為乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)。於另一實施例中，該細胞增殖病症為腫瘤。
本文中使用術語「合倂」係指投與兩種或更多種治療劑，其中投與之至少部分在時間上重疊。因此，合倂投與包括當於中止投與一或多種其他劑後繼續投與一或多種劑時之給藥方案。
如本文中所用，病症或疾病之「延遲進展」意指推遲、阻礙、減慢、減速、穩定及/或延緩疾病或病症(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之發展。此延遲可為變化之時間長度，取決於疾病史及/或正在治療之受試者。對熟習此項技術者顯然，事實上足夠或顯著延遲可涵蓋預防，因為受試者不發展該疾病。
術語「測定(determination/determining)」、「檢測(detection/detecting)」及其語法變型包括測定或檢測之任何方式，包括直接及間接測定或檢測。
「病症」或「疾病」為將自治療受益之任何病狀，其包括(但不限於)慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物預先傾向於所討論病症之彼等病理病狀(例如，癌症，例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)。
本文中使用術語「診斷」係指分子或病理狀態、疾病或病狀(例如，癌症，例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之判別或分類。例如，「診斷」可係指特定類型之乳癌之判別。「診斷」亦可係指特定亞型之乳癌之分類，例如，藉由組織病理學標準，或藉由分子特徵(例如，藉由生物標誌物(例如，特定基因或藉由該等基因編碼之蛋白質)之組合之表現表徵之亞型)。
化合物(例如，如本文中所述之內分泌療法)或其組合物(例如，醫藥組合物)之「有效量」為達成所需治療或預防結果，諸如特定疾病或病症(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之總生存期(OS)或無進展生存期(PFS)之可量測的增加所需之至少最小量。本文中有效量可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重之因素及抗體引起受試者之所需反應之能力變化。有效量亦為其中任何毒性或有害效應被治療上有效效應超過者。針對預防用途，有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病(包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、其併發症及在疾病發展期間呈現之中間病理學表現型)之風險、減少疾病嚴重度、或延遲疾病發作。可於一或多次投與中投與有效量。出於本文中所提供之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如臨床背景下所瞭解，可結合或可不結合另一種藥物、化合物或醫藥組合物達成藥物、化合物或醫藥組合物之有效量。因此，可於投與一或多種治療劑之背景下考慮「有效量」，且可認為若結合一或多種其他劑，則以有效量提供單藥劑，可達成或達成所需結果。例如，如本文中所述作為癌症治療之內分泌療法之有效量可減少癌細胞之數目；減少原發性腫瘤大小；抑制(即，減慢至一定程度及較佳地停止)癌細胞浸潤至外周器官；抑制(即，減慢至一定程度及較佳地停止)腫瘤轉移；一定程度上抑制腫瘤生長；及/或一定程度上減輕與病症相關之症狀中之一或多者。在藥物可防止生長及/或殺死現有癌細胞之程度下，其可係細胞抑制及/或細胞毒性。針對癌症療法，活體內功效可例如藉由評估生存之持續時間、至疾病進展之時間(TTP)、反應率(RR)、反應持續時間及/或生活品質來量測。
本文中可交換使用之生物標誌物之「表現程度」、「量」或「水平」為生物樣本之可檢測水平。「表現」一般係指將資訊(例如，經基因編碼及/或外源)轉化成細胞中存在及操作之結構之過程。因此，如本文中所用，「表現」可係指轉錄至多核苷酸、轉譯成多肽、或甚至多核苷酸及/或多肽修飾(例如，多肽之轉譯後修飾)。經轉錄之多核苷酸、經轉譯之多肽、或多核苷酸及/或多肽修飾(例如，多肽之轉譯後修飾)之片段亦應被視作表現，無論其是否源自藉由替代剪接產生之轉錄本或降解轉錄本，或源自多肽之轉譯後處理，例如，藉由蛋白質水解。「表現基因」包括經轉錄至如mRNA之多核苷酸及然後經轉譯成多肽之彼等，及亦經轉錄至RNA但是不轉譯成多肽之彼等(例如，轉運及核糖體RNA)。表現程度可藉由熟習此項技術者已知及亦本文中所揭示之方法量測。生物標誌物之表現程度或量可用於判別/表徵患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之受試者，該受試者可對特定療法(例如，包括內分泌療法(例如SERM (例如，SERD)、GnRH促效劑、及/或AI)之療法)反應或自該特定療法受益。本文中提供之生物標誌物於患有本文中所述之乳癌之受試者中的表現程度或量亦可用於測定及/或跟蹤所投與之內分泌療法隨時間之效益。
可使用適用於量測RNA水平之檢測及技術量測表現程度。例如，可使用RNA-Seq套組量測表現程度且適用於如本文中所述之套組。本文中可用於量測表現程度之示例性技術包括(但不限於) RNA ACCESS®方案或TRUSEQ® RIBO-ZERO®方案(ILLUMINA®)、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR (例如，fluidigm)、奈米線技術、RT-qPCR、微陣列分析、SAGE或MassARRAY。
如本文中所用，術語「E2誘導評分」係指反映預定基因集之聚集表現程度之數值，該基因集之誘導反映雌激素受體(ER)路徑活性。例如，E2-誘導評分可反映表1中所述基因中之至少5、6、7或8者(即，AMZ1、C5AR2、CELSR2、FKBP4、GREB1、OLFM1、SLC9A3R1及TFF1)、表2中所述基因中之至少5、6、7、8、9、10或11者(即，AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、FKBP4、FMN1、GREB1、OLFM1、RBM24、SLC9A3R1及TFF1)、或表3中所述基因中之至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、或23者(即，AGR3、AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、CT62、FKBP4、FMN1、GREB1、IGFBP4、NOS1AP、NXPH3、OLFM1、PGR、PPM1J、RAPGEFL1、RBM24、RERG、RET、SGK3、SLC9A3R1、TFF1、及ZNF703)之聚集表現程度，該等基因之誘導反映雌激素受體(ER)路徑活性。預定基因集之聚集表現程度可測定(例如)為獲自個體(例如，患有癌症(例如，乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌))之個體)之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)中檢測之預定基因集之平均z-評分表現。然而，應瞭解，可使用此項技術中已知之方法，諸如例如，在參考群體空間上描述之基因之平均表現或例如，以相對於未經處理或經媒劑處理之腫瘤之基因之平均表現(視情況表示為倍數變化)測定聚集表現程度。
如本文中所用，「E2阻遏評分」係指反映預定基因集之聚集表現程度之數值，該基因集之抑制反映雌激素受體(ER)路徑活性。例如，E2阻遏評分可反映表4中所述基因中之至少3、4、5或6者(即，BCAS1、CCNG2、IL1R1、PNPLA7、SEMA3E及STON1)、表5中所述基因中之至少4、5、6、7或8者(即，BCAS1、CCNG2、IL1R1、NBEA、PNPLA7、SEMA3E、STON1及TP53INP1)或表6中所述基因中之至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或18者(即，BAMBI、BCAS1、CCNG2、DDIT4、EGLN3、FAM171B、GRM4、IL1R1、LIPH、NBEA、PNPLA7、PSCA、SEMA3E、SSPO、STON1、TGFB3、TP53INP1及TP53INP2)之聚集表現程度，該等基因之抑制反映雌激素受體(ER)路徑活性。可如上針對HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌之E2誘導評分所述計算預定基因集之聚集表現程度。
「雌激素受體路徑活性評分」、「ER路徑活性評分」及「ER路徑活性之綜合評分」係指反映E2誘導評分與E2阻遏評分之間之數學差異之數值。可將ER路徑活性評分用作預測、預報及/或藥效學生物標誌物(例如，以判別患有乳癌之個體為可自包括內分泌療法之治療受益者或以監測患有乳癌之個體對包括內分泌療法之治療之反應性)。
「參考雌激素受體路徑活性評分」及「參考ER路徑活性評分」係指與另一ER路徑活性評分比較例如以作出預測、預報及/或治療決定之ER路徑活性評分。例如，該參考ER路徑活性評分可為參考樣本之ER路徑活性評分、參考群體(例如，患有HR+乳癌之患者群體)之ER路徑活性評分及/或預定值。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分為截止值，該值顯著將患有乳癌具有ER路徑活性之個體與患有乳癌具有低或無ER路徑活性之個體分開(例如，等於或高於-1.0 (例如，-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)之參考ER路徑活性評分)。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分為截止值，該值顯著將可回應於包括如本文中所述之內分泌療法之治療的患有乳癌的個體與不可回應於包括內分泌療法之治療之彼等分離(例如，等於或高於-1.0 (例如，-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)之參考ER路徑活性評分)。熟習此項技術者應瞭解，參考ER路徑活性評分之數值可取決於以下變化：乳癌之類型(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)、用於量測ER路徑活性評分之方法、檢查之特定基因特徵(例如，表1至6中所述之基因之組合)及/或用於產生ER路徑活性評分之統計方法。例如，本文中所述之活性評分可藉由計算參考群體之z-評分及使用將跨樣本之各基因之表現重新標度至0之平均值及1之標準差的下式計算。然後可將給定患者之表現數據疊加至如本文中所述之z-評分參考空間上。
該z評分可藉由式：z = (x - μ) / σ描述，其中z為重新標度評分，x為量測之基因表現程度，μ為自參考群體計算之平均基因表現；且σ為自參考群體計算之基因表現之標準差。
於一些實施例中，參考如本文中所定義之標準對照計算參考雌激素受體路徑活性評分。
術語「參考E2誘導活性評分」係指與另一E2誘導活性評分比較例如以作出預測、預報及/或治療決定之E2誘導活性評分。例如，該參考E2誘導活性評分可為參考樣本之參考E2誘導活性評分、參考群體(例如，患有HR+乳癌之患者群體)之參考E2誘導活性評分及/或預定值。於一些實例中，該參考E2誘導活性評分為截止值，該值顯著將患有乳癌具有E2誘導活性之個體與患有乳癌具有低或無E2誘導活性之個體分開(例如，等於或高於-2.0 (例如，-2.0、-1.9、-1.8、-1.7、-1.6、-1.5、-1.4、-1.3、-1.2、-1.1、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)之參考E2誘導活性評分)。於一些實例中，該參考E2誘導活性評分為截止值，該值顯著將可對包括如本文中所述之內分泌療法之治療反應之患有乳癌的個體與不可對包括內分泌療法之治療反應之彼等分離(例如，等於或高於-2.0 (例如，-2.0 (例如，-2.0、-1.9、-1.8、-1.7、-1.6、-1.5、-1.4、-1.3、-1.2、-1.1、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高))之參考E2誘導活性評分)。熟習此項技術者應瞭解，參考E2誘導活性評分之數值可取決於以下變化：乳癌之類型(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)、用於量測E2誘導活性評分之方法、檢查之特定基因特徵(例如，本文中所述及例如表1至6中所述之基因之組合)及/或用於產生E2誘導活性評分之統計方法。可如本文中針對雌激素受體路徑活性評分所述計算E2誘導活性評分。於一些實施例中，參考如本文中所定義之標準對照計算E2誘導活性評分。
區分(例如，計算如本文中所定義之活性評分)之能力係相對於本文中所述基因之表現之判別/表徵/定量且不藉由用於測定該等基因之表現程度之檢測之形式。
如本文中所用，「參考基因」係指用於比較目的之基因或基因組(例如，1、2、3個或更多個基因)，諸如管家基因。本文中「管家基因」係指編碼蛋白質之基因或基因組(例如，1、2、3個或更多個基因)，該等蛋白質之活化對於維持細胞功能係基本的且通常於所有細胞類型中相似存在。示例性管家基因包括SDHA、GUSB、PPIA及UBC。
如本文中所用，術語「個體」、「患者」及「受試者」可交換使用且係指任何單一動物，更佳地需治療之哺乳動物(包括此等非人類動物，例如，狗、貓、馬、兔、動物園動物、牛、豬、羊及非人類靈長類動物)。於某些實施例中，該個體、患者或受試者為人類。
「經單離」核酸係指已經自其自然環境之組分分離之核酸分子。經單離核酸包括一般含有核酸分子之細胞中含有之核酸分子，但是該核酸分子在染色體外或在不同於其自然染色體位置之染色體位置處存在。
當本文中使用時，單詞「標籤」係指可檢測之化合物或組合物。該標籤通常直接或間接與試劑(諸如多核苷酸探針或抗體)共軛或融合，及有助於檢測與其共軛或融合之試劑。該標籤自身可係可檢測(例如，放射性同位素標籤或螢光標籤)或於酵素標籤之情況下，可催化受質化合物或組合物之化學改變，該改變導致可檢測之產物。
如本文中所用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之劑。該等相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、逆向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。於一些實施例中，調節劑為拮抗劑。於一些實施例中，調節劑為降解劑。
如本文中所用，術語「降解劑」係指結合至核激素受體且隨後降低該受體之穩定狀態蛋白質水平之劑。於一些實施例中，如本文中所述之降解劑降低穩定狀態雌激素受體水平至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。於一些實施例中，如本文中所述之降解劑降低穩定狀態雌激素受體水平至少65%。於一些實施例中，如本文中所述之降解劑降低穩定狀態雌激素受體水平至少85%。
術語「核酸」係指呈單股或雙股形式之去氧核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物，及其補體。術語「多核苷酸」係指核苷酸之直鏈序列。術語「核苷酸」通常係指多核苷酸之單一單元，即，單體。核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核苷酸或其修飾形式。本文中涵蓋之多核苷酸之實例包括單股及雙股DNA、單股及雙股RNA (包括siRNA)及具有單股及雙股DNA及RNA之混合物之雜交分子。如本文中所用之核酸亦係指具有與天然產生之核酸相同之基本化學結構之核酸。此等類似物具有經修飾之糖及/或經修飾之環取代基，但是保留與天然產生之核酸相同之基本化學結構。核酸擬似物係指具有與核酸之一般化學結構不同之結構，但是以類似於天然產生之核酸之方式起作用的化學化合物。此等類似物之實例包括(不限於)硫代磷酸酯、磷醯胺、磷酸甲酯、對掌性磷酸甲酯、2-鄰甲基核糖核苷酸及及肽核酸(PNA)。術語「寡核苷酸」係指相對短多核苷酸(例如，長度小於約250個核苷酸)，包括(不限於)單股去氧核苷酸、單股或雙股核糖核苷酸、RNA:DNA雜交及雙股DNA。寡核苷酸(諸如單股DNA探針寡核苷酸)經常藉由化學方法，例如使用可自市面上購得之自動寡核苷酸合成器合成。然而，寡核苷酸可藉由各種其他方法(包括活體外重組DNA介導技術)及藉由細胞及生物體中之DNA之表現製備。
使用術語「包裝插頁」係指習知包含於治療產品之商業包裝中之說明書，其含有關於適應症、用途、劑量、投與、組合療法、禁忌症及/或關於使用此等治療產品之警告的資訊。
術語「醫藥調配物」係指以允許其中含有之活性成分之生物活性有效之此形式且不含有對將投與該調配物之受試者為不可接受毒性的額外組分之製劑。
「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥調配物中之成分(除了活性成分外)，其對受試者無毒。醫藥上可接受之載劑包括(但不限於)緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文中所用，除非另有指定，否則術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠))之任何初始蛋白質。該術語涵蓋「全長」未經處理之蛋白質以及由細胞中處理產生之蛋白質之任何形式。該術語亦涵蓋蛋白質之天然產生之變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。
將關於參考多核苷酸或多肽序列之「序列同一性百分比(%)」定義為與參考多核苷酸或多肽序列中之核酸或胺基酸殘基相同之候補序列中之核酸或胺基酸殘基的百分比，若必須，則於比對序列及引入空隙後，達成最大序列同一性百分比，且不考慮任何保守置換作為序列同一性之部分。出於測定核酸或胺基酸序列同一性百分比之目的之比對可以熟習此項技術內之各種方式達成，例如，使用公開可得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適宜參數，包括達成對正在比較之序列之全長之最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文中目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生序列同一性%值。該ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.創作及利用U.S. Copyright Office,  Washington D.C., 20559之使用者檔案提交原始程式碼，其在U.S. Copyright註冊號TXU510087下註冊。該ALIGN-2程式自Genentech, Inc., South San Francisco, California公開可得或可自原始程式碼編譯。應編譯該ALIGN-2程式用於在包含數位UNIX V4.0D之UNIX操作系統上使用。所有序列比較參數藉由ALIGN-2程式建立且不改變。
於採用ALIGN-2用於核酸或胺基酸序列比較之情況下，如下計算給定核酸或胺基酸序列A與或對給定核酸或胺基酸序列B之序列同一性% (或者可將其措詞為具有或包含與或對給定核酸或胺基酸序列B之某個序列同一性%之給定核酸或胺基酸序列A)： 100乘以分數X/Y， 其中X為藉由序列比對程式ALIGN-2於該程式之A及B比對中作為相同匹配評分之核酸或胺基酸殘基的數目，且其中Y為B中之核酸或胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在核酸或胺基酸序列A之長度不等於核酸或胺基酸序列B之長度之情況下，A與B之序列同一性%將不等於B與A之序列同一性%。除非另有明確指定，否則如緊接前段中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得本文中所用之所有序列同一性%值。
「相關(correlate/correlating)」意指以任何方式比較第一次分析或方案之表現及/或結果與第二次分析或方案之表現及/或結果。例如，吾人可將第一次分析或方案之結果用於進行第二方案及/或吾人可使用第一次分析或方案之結果確定是否應進行第二次分析或方案。關於多肽分析或方案之實施例，吾人可使用多肽表現分析或方案之結果確定是否應進行特定治療方案。關於多核苷酸分析或方案之實施例，吾人可使用多核苷酸表現分析或方案之結果確定是否應進行特定治療方案。
如本文中可交換使用之「多核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸之聚合物，且包括DNA及RNA。該等核苷酸可為去氧核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基、及/或其類似物，或可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物之任何受質。
多核苷酸可包括經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在，則可在聚合物組裝之前或之後賦予核苷酸結構之修飾。核苷酸之序列可藉由非核苷酸組分打斷。多核苷酸可於合成後諸如藉由與標籤共軛進一步修飾。其他類型之修飾包括例如天然產生之核苷酸中之一或多者經類似物之「cap」置換，內核苷酸修飾，諸如例如，具有不帶電鍵聯(例如，磷酸甲酯、磷酸三酯、磷醯胺、胺基甲酸酯等)及具有帶電鍵聯(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)之彼等、含有附掛部分(諸如例如，蛋白質(例如，核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚-L-離胺酸等))之彼等，具有插入劑(例如，吖啶、補骨脂素(psoralen)等)之彼等、含有螯合劑(例如，金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬等)之彼等、含有烷基化劑之彼等、具有經修飾之鍵聯(例如，α變旋異構核酸等)之彼等，以及多核苷酸之未經修飾形式。此外，一般存在於糖中之羥基中之任一者可例如經膦酸酯基團、磷酸酯基團置換，藉由標準保護基保護，或經活化以製備額外核苷酸之額外鍵聯，或可經共軛至固體或半固體擔體。5’及3’端OH可經磷酸化或經胺或1至20個碳原子之有機封端基團部分置換。其他羥基亦可衍化成標準保護基。多核苷酸亦可含有一般此項技術中已知之核糖或去氧核糖之類似形式，包括例如，2’-鄰甲基-、2’-鄰烯丙基、2’-氟-或2’-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-變旋異構糖、差向異構糖(諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖)、哌喃糖、呋喃糖、景天庚糖、無環類似物及非鹼性核苷類似物(諸如甲基核苷)。一或多個磷酸二酯鍵聯可藉由替代連接基團置換。此等替代連接基團包括(但不限於)磷酸酯經P(O)S(「硫代酯」)、P(S)S (「二硫代酯」)、(O)NR2 (「醯胺」)、P(O)R、P(O)OR’、CO或CH2 (「甲醛」)置換之實施例，其中各R或R’獨立地為H或視情況含有醚(-O-)鍵聯之經取代或未經取代之烷基(1至20個C)、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基(araldyl)。並非多核苷酸中之所有鍵聯必須相同。上述適用於本文中提及之所有多核苷酸，包括RNA及DNA。
如本文中所用，「聚合酶鏈反應」或「PCR」之技術一般係指一種程序，其中係擴增微量之核酸、RNA及/或DNA的特定片段，如1987年7月28日發行之美國專利案第4,683,195號中所述。一般而言，來自所關注區域末端或超出之序列資訊必須可得，使得可設計寡核苷酸引物；此等引物將與待擴增之模板之相對股序列上相同或相似。兩種引物之5’端核苷酸可與擴增物質之末端一致。亦可使用PCR擴增特定RNA序列、來自總基因組DNA之特定DNA序列、及自總細胞RNA、噬菌體或質粒序列轉錄之cDNA等。一般參見Mullis等人，Cold Spring HarborSymp. Quant. Biol ., 51: 263 (1987)；Erlich編輯，PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989)。如本文中所用，認為PCR為用於擴增核酸測試樣本之核酸聚合酶反應方法之一實例，但是非唯一實例，該方法包括使用已知核酸(DNA或RNA)作為引物及利用核酸聚合酶擴增或產生核酸之特定片段或擴增或產生與特定核酸互補之核酸之特定片段。
如本文中所用，術語「逆轉錄酶聚合酶鏈反應」或「RT-PCR」係指RNA序列之複製及擴增。於此方法中，將逆轉錄偶合至PCR，例如，如美國專利案第5,322,770號中所述，其全文以引用的方式併入本文中。於RT-PCR中，由於酵素之逆轉錄酶活性，將RNA模板轉變成cDNA，及然後使用相同或不同酵素之聚合活性擴增。可使用熱穩定及熱不穩定逆轉錄酶及聚合酶二者。「逆轉錄酶」(RT)可包括來自逆轉錄病毒、其他病毒以及展示逆轉錄酶活性之DNA聚合酶之逆轉錄酶。
如本文中所用，術語「逆轉錄酶定量聚合酶鏈反應」或「RT-qPCR」為PCR之形式，其中待擴增之核酸為第一次經逆轉錄至cDNA之RNA及在PCR反應之各步驟量測PCR產物之量。
「定量即時聚合酶鏈反應」或「qRT-PCR」係指PCR之形式，其中在PCR反應之各步驟量測PCR產物之量。此技術已述於各種公開案中，包括Cronin等人，Am. J. Pathol. 164(1):35-42 (2004)；及Ma等人，Cancer Cell 5:607-616 (2004)。
術語「多重PCR」係指在獲自單一來源(例如，個體)之核酸上進行之單一PCR反應，其出於於單一反應中擴增兩個或更多個DNA序列之目的使用超過一種引物集。
術語「RNA-seq」(亦稱作「全轉錄組鳥槍法定序(WTSS)」)係指使用高通量定序技術定序及/或定量cDNA以獲得關於樣本之RNA含量之資訊。描述RNA-seq之出版物包括：Wang等人，「RNA-Seq: a revolutionary tool for transcriptomics」Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (2009年1月)；Ryan 等人，BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008)；及Maher等人，「Transcriptome sequencing to detect gene fusions in cancer」.Nature 458 (7234): 97-101 (2009年1月)。示例性RNA-seq方案包括使用RNA ACCESS®方案或TRUSEQ® RIBO-ZERO®方案(ILLUMINA®)。
可使用指示對個體有益之任何端點評估「回應於治療」、「對治療之反應性」或「自治療受益」，該端點包括(不限於) (1)一定程度上抑制疾病進展(例如，乳癌進展)，包括減慢及完全阻止；(2)腫瘤大小減少；(3)抑制(即，減少、減慢或完全停止)癌細胞浸潤至鄰近外周器官及/或組織；(4)抑制(即，減少、減慢或完全停止)轉移；(5)一定程度上緩解與疾病或病症(例如，癌症)相關之一或多種症狀；(6)增加或延長生存長度，包括無復發生存期(RFS)、無疾病生存期(DFS)、總生存期(OS HR ＜ 1)及無進展生存期(PFS HR＜1)；及/或(7)在治療(例如，包括內分泌療法(SERM (例如，SERD)、GnRH促效劑及/或AI)之治療)後給定時間點降低之死亡率。亦可將對治療之反應稱作藥效學反應或路徑(例如，ER路徑)反應且可使用此項技術中已知之方法評估。
如本文中所用，「無進展生存期」或「PFS」係指在治療期間及於治療後之時間長度，在該治療期間正在治療之疾病(例如，乳癌，例如，HR+ 乳癌，例如，ER+乳癌，例如，乳管A型或乳管B型乳癌，例如，晚期或轉移性乳癌)不進展或惡化。無進展生存期可包括個體經歷完全反應或部分反應之時間之量，以及個體經歷疾病穩定之時間之量。
如本文中所用，「總生存期」或「OS」係指可於特定時間段(例如，距診斷或治療之時間6個月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年或超過20年)後活著之組中之個體%。
如本文中所用，「無復發生存期」或「RFS」係指於初次治療結束後，該患者生存而無相同位置或區域中之腫瘤之任何徵兆、症狀或復發之時間長度。
如本文中所用，「無疾病生存期」或「DFS」係指於初次治療結束後該患者生存而無任何區域中之腫瘤之任何徵兆、症狀或復發，包括遠端轉移之進展之時間長度。
如本文中所用，「完全反應」或「CR」係指對治療反應之癌症之所有徵兆之消失。此不一定意指癌症已經治癒。
如本文中所用，「部分反應」或「PR」係指對治療反應之一或多個腫瘤或病變之大小或身體之癌症之程度減少。
如本文中所用，「危害比」或「HR」為事件率之統計定義。出於本文中所提供之目的，將危害比定義為表示在任何特定時間點實驗(例如，處理)組/臂中之事件(例如，PFS或OS)之概率除以對照組/臂中之事件之概率。具有1之值之HR指示端點(例如，死亡)之相對風險於「治療」及「對照」組二者中係相等；大於1之值指示治療組中之風險相對於對照組更大；及小於1之值指示對照組中之風險相對於治療組更大。無進展生存期分析中之「危害比」(即，PFS HR)為兩個無進展生存期曲線之間之差異之概述，其表示歷時隨訪期治療組相較於對照組之死亡風險之降低。總生存分析中之「危害比」(即，OS HR)為兩個總生存期曲線之間之差異之概述，其表示歷時隨訪期治療組相較於對照組之死亡風險之降低。
「延長生存」意指於經治療個體相對於未經治療個體(即，相對於未用藥劑治療之個體)，或相對於在指定水平下不表現生物標誌物之個體，及/或相對於用批准之抗癌療法治療之個體中增加總生存期或無進展生存期。客觀反應係指可量測反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。
「降低或抑制」意指造成20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大之總減少之能力。降低或抑制可係指正在治療之病症(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之症狀、轉移之存在或大小、或原發腫瘤之大小。當提及腫瘤路徑時，降低或抑制係指路徑之任何組分之表現或活性之降低(例如，表現ER之降低、ER之降低之活性、或ER之降解)。
如本文中所用，「參考樣本」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣本」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣本、細胞、組織、標準或水平。於一實施例中，參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織獲自相同受試者或個體。於另一實施例中，參考樣本獲自非該受試者或個體之一或多個個體。於上述實施例中之任一者中，自其獲得參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織之一或多個個體患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)。於某些實施例中，自其獲得參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織之一或多個個體患有乳癌且先前已經抗癌療法(例如，內分泌療法(例如，SERM (例如，SERD)、GnRH促效劑及/或AI)之一或多個劑量)治療。於其他實施例中，自其獲得參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織之一或多個個體患有乳癌且係初始治療。於上述實施例中之任一者中，該受試者/個體及非該受試者或個體之一或多個個體患有相同乳癌。
如本文中所用，提及一或多個基因之表現程度之「標準對照」係指於對照受試者(例如，於來自對照受試者之樣本中)或對照受試者群體中量測之表現程度。於實施例中，該對照受試者為相對於正在測試之受試者之健康對照受試者，其中該健康對照受試者未患有癌症。於實施例中，該對照受試者為在治療該測試受試者之前之測試受試者，其中該測試受試者及對照受試者患有乳癌。例如，於實施例中，該測試受試者已針對乳癌經抗癌劑治療且該對照受試者為在治療之前之測試受試者。於實施例中，該對照受試者群體為健康受試者及患病受試者之多種集合，其中將測試受試者之表現程度與對照受試者群體之表現程度(例如，對照受試者群體之表現程度之平均值)相比。於實施例中，該對照受試者群體為未患有乳癌之健康受試者之集合，其中將測試受試者之表現程度與對照受試者群體之表現程度(例如，對照受試者群體之表現程度之平均值)相比。於實施例中，該對照受試者群體為已經治療過乳癌之受試者之集合，其中將測試受試者之表現程度與對照受試者群體之表現程度(例如，對照受試者群體之表現程度之平均值)相比。
如本文中所用，術語「樣本」係指獲自或源自所關注受試者及/或個體之組合物，該受試者及/或個體含有待例如基於物理、生物化學、化學及/或生理特徵表徵及/或判別之細胞及/或其他分子實體。例如，短語「疾病樣本」及其各種變型係指獲自所關注受試者之任何樣本，期望或已知該受試者含有待表徵之細胞及/或分子實體。樣本包括(但不限於)組織提取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞提取物、原發或經培養細胞或細胞系、細胞上清液、細胞裂解液、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳、全血、血源細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、眼淚、汗、黏液、腫瘤裂解物、及組織培養基及其組合。
「組織樣本」或「細胞樣本」意指獲自受試者或個體之組織之相似細胞之集合。組織或細胞樣本之來源可為如來自FFPE、FF、新鮮、冷凍及/或保存器官之固體組織、組織樣本、活組織檢查及/或吸氣；血液或任何血液成分，諸如血漿；體液，諸如腦脊髓液、羊水、腹膜液或細胞間液；來自受試者懷孕或發育之任何時間之細胞。組織樣本亦可為原發或經培養細胞或細胞系。視情況，組織或細胞樣本獲自疾病(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)組織/器官。組織樣本可含有實質上不與組織自然混合之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、固定劑、營養素、抗生素或類似者。
出於本文中目的，組織樣本之「切片」意指組織樣本之單一部分或片，例如，自組織樣本切掉之組織或細胞之薄片。應瞭解，可採用組織樣本之多個切片及進行分析，只要瞭解可在形態及分子水平二者下分析或關於多肽及多核苷酸二者分析組織樣本之相同切片。
如本文中所用，「治療(treatment)」(及其語法變型，諸如「治療(treat/treating)」)係指試圖改變正在治療之受試者之自然過程之臨床干預，且可針對預防或在臨床病理學之過程期間進行。治療之所需效果包括(但不限於)防止疾病(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)出現或復發、減輕症狀、減少疾病之任何直接或間接病理結果、防止轉移、減少疾病進展之速率、改善或緩和疾病狀態及減輕或改善之預後。於一些實施例中，使用本文中所述之治療延遲疾病進展或減慢疾病(例如，乳癌，例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)進展。於一些實例中，該治療可增加總生存期(OS) (例如，約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約35%或更大、約40%或更大、約45%或更大、約50%或更大、約55%或更大、約60%或更大、約65%或更大、約70%或更大、約75%或更大、約80%或更大、約85%或更大、約90%或更大、約95%或更大、約96%或更大、約97%或更大、約98%或更大、或約99%或更大)。於一些實例中，該治療可增加OS例如約5%至約500%、例如約10%至約450%、例如約20%至約400%、例如約25%至約350%、例如約30%至約400%、例如約35%至約350%、例如約40%至約300%、例如約45%至約250%、例如約50%至約200%、例如約55%至約150%、例如約60%至約100%、例如約65%至約100%、例如約70%至約100%、例如約75%至約100%、例如約80%至約100%、例如約85%至約100%、例如約90%至約100%、例如約95%至約100%、例如約98%至約100%。於一些實例中，該治療可增加無進展生存期(PFS) (例如，約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約35%或更大、約40%或更大、約45%或更大、約50%或更大、約55%或更大、約60%或更大、約65%或更大、約70%或更大、約75%或更大、約80%或更大、約85%或更大、約90%或更大、約95%或更大、約96%或更大、約97%或更大、約98%或更大、或約99%或更大)。於一些實例中，該治療可增加PFS例如約5%至約500%、例如約10%至約450%、例如約20%至約400%、例如約25%至約350%、例如約30%至約400%、例如約35%至約350%、例如約40%至約300%、例如約45%至約250%、例如約50%至約200%、例如約55%至約150%、例如約60%至約100%、例如約65%至約100%、例如約70%至約100%、例如約75%至約100%、例如約80%至約100%、例如約85%至約100%、例如約90%至約100%、例如約95%至約100%、例如約98%至約100%。
如本文中所用，「腫瘤」係指所有贅生細胞生長及增殖(無論是否惡性或良性)及所有癌前及癌細胞及組織。如本文中所提及，術語「癌症」、「癌」、「細胞增殖性病症」、「增殖性病症」及「腫瘤」不相互排斥。III. 方法
本文中提供用於以下之方法及檢測：判別可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益的患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體；選擇針對患有乳癌之個體之療法；基於本文中所提供之診斷方法治療患有乳癌之個體；及監測內分泌療法之治療功效。於一實施例中，該內分泌療法為如本文中所述之化合物。於另一實施例中，該內分泌療法為SERM、SERD、AI或其組合。
本文中所述之方法及檢測係基於自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定之雌二醇(E2)誘導評分或雌激素受體(ER)路徑活性評分可用於預測本文中所述之內分泌療法之治療功效的發現。該等方法中之任一者可進一步包括對該個體投與內分泌療法(例如，如下第IV-A節中所述)。
因此，本文中亦提供自個體之樣本測定E2誘導評分及/或ER路徑活性評分之方法及檢測。本文中所提供方法中之任一者可包括對個體投與除了內分泌療法(例如，如下第IV-A節中所述)外之抗癌療法。該等方法中之任一者可進一步包括對個體投與有效量之如本文中所述之額外治療劑。 A.診斷方法及檢測
預測性診斷方法及檢測
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於判別可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益的患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中等於或高於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分將該個體判別為可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於判別可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益的患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中等於或高於參考E2誘導評分之E2誘導評分將該個體判別為可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於選擇針對患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之療法，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中等於或高於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分將該個體判別為可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於選擇針對患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之療法，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中等於或高於參考E2誘導評分之E2誘導評分將該個體判別為可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於判別可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益的患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中低於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分將該個體判別為較不可能自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於判別可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中低於參考E2誘導評分之E2誘導評分將該個體判別為較不可能自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於選擇針對患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之療法，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中低於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分將該個體判別為較不可能自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。例如，該方法涉及選擇針對該個體之除了內分泌療法外之抗癌療法。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於選擇針對患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之療法，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中低於參考E2誘導評分之E2誘導評分將該個體判別為較不可能自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益者。例如，該方法涉及選擇針對該個體之除了內分泌療法外之抗癌療法。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於判別可自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益的患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中低於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分將該個體判別為可自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於判別可自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益的患有乳癌之個體，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中低於參考E2誘導評分之E2誘導評分將該個體判別為可自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於選擇針對患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之療法，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中低於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分將該個體判別為可自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益者。
於特定實例中，本文中所提供之方法及檢測可用於選擇針對患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之療法，該方法包括自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中低於參考E2誘導評分之E2誘導評分將該個體判別為可自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益者。
於上述任一實例中，該參考ER路徑活性評分可為患有HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌之個體之參考群體之ER路徑活性評分。於一些實例中，該參考群體為尚未接受包括如本文中所述之內分泌療法之治療之個體群體。於一些實例中，該參考群體為尚未接受如本文中所述之先前內分泌療法之個體群體。於一些實例中，該參考群體為目前不接受抗癌治療(包括如本文中所述之內分泌療法)之個體群體。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可為預先指定之參考ER路徑活性評分。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-1.0 (例如，-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)。例如，於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可在約-1.0至約-0.2之間(例如約-0.9至約-0.2之間、例如約-0.8至約-0.2之間、例如約-0.7至約-0.2之間、例如約-0.6至約-0.2之間、例如約-0.5至約-0.2之間、例如約-0.4至約-0.2之間、或例如約-0.3至約-0.2之間)。
於上述任一實例中，來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之ER路徑活性評分可等於或高於-1.0 (例如，-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)。例如，於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該ER路徑活性評分可在約-1.0至約-0.2之間(例如約-0.9至約-0.2之間、例如約-0.8至約-0.2之間、例如約-0.7至約-0.2之間、例如約-0.6至約-0.2之間、例如約-0.5至約-0.2之間、例如約-0.4至約-0.2之間、或例如約-0.3至約-0.2之間)。於一些實例中，該樣本之ER活性評分可係小於-1.0。
於上述任一實例中，該參考E2誘導評分可為患有激素受體(HR)+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之參考群體之E2誘導評分。於一些實例中，該參考群體為尚未接受包括如本文中所述之內分泌療法之治療之個體群體。於一些實例中，該參考E2誘導評分可為預先指定之參考E2誘導評分。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-2.0 (例如，-2.0、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)。例如，於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-1.0。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.1。於一些實例中，該參考E2誘導評分可在約-2.0至約-0.1之間(例如約-1.0至約-0.1之間、例如約-0.7至約-0.1之間、例如約-0.6至約-0.1之間、例如約-0.5至約-0.1之間、例如約-0.4至約-0.1之間、例如約-0.3至約-0.1之間、或例如約-0.2至約-0.1之間)。
於上述任一實例中，來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之E2誘導評分可等於或高於-2.0 (例如，-2.0、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2、-0.1或更高)。例如，於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-1.0。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.1。於一些實例中，該E2誘導評分可在約-2.0至約-0.1之間(例如約-1.0至約-0.1之間、例如約-0.7至約-0.1之間、例如約-0.6至約-0.1之間、例如約-0.5至約-0.1之間、例如約-0.4至約-0.1之間、例如約-0.3至約-0.1之間、或例如約-0.2至約-0.1之間)。於一些實例中，該樣本之E2誘導評分可係小於-2.0。
於上述任一預測方法及檢測中，該等方法及檢測可進一步包括對該個體投與內分泌療法(例如，如下文第IV-A節中所述)。於特定實例中，當來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，該方法進一步包括對該個體投與內分泌療法。於特定實例中，當來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，該方法進一步包括對該個體投與內分泌療法。
於上述任一預測方法及檢測中，該等方法及檢測可進一步包括對該個體投與除了內分泌療法(例如，如下第IV-A節中所述)外之抗癌療法。於特定實例中，當來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之ER路徑活性評分低於參考ER路徑活性評分時，該方法進一步包括對該個體投與除了內分泌療法外之抗癌療法。於特定實例中，當來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之E2誘導評分低於參考E2誘導評分時，該方法進一步包括對該個體投與除了內分泌療法外之抗癌療法。
本文中所提供之方法可包括自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分。本文中所提供之方法可包括自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分。於一些實例中，該樣本可為FFPE腫瘤組織樣本。於一些實例中，該樣本可為FF腫瘤組織樣本。
於上述任一實例中，該個體可患有HR+乳癌。於一些實例中，該HR+乳癌可為ER+乳癌。於一些實例中，該個體可患有選自例如乳管A型乳癌或乳管B型乳癌之ER+乳癌。於一些實例中，該乳癌可為晚期或轉移性乳癌。
於涉及自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分及/或E2誘導評分之上述方法或檢測中之任一者的一些實例中，該個體先前已經如本文中所述之內分泌療法治療。於其他實例中，該個體先前尚未經內分泌療法治療。於另一實施例中，在進行本文中所述之方法及檢測之前該個體已接受一或多種先前療法，其中此療法可為如本文中所述之內分泌療法或非內分泌療法。
於一些實例中，該等方法進一步包括對個體或對另一個人或實體、護理者、醫生、腫瘤學家、醫院、診所、第三方付款人、保險公司、醫藥或生物技術公司或政府機構產生報告，例如，電子報告、基於網頁之報告或紙質報告。於一些實施例中，該報告包含方法之輸出，該方法包括評價ER路徑活性評分及/或E2誘導評分。
藥效學診斷方法
本文中亦提供藥效學方法。於一些實例中，該等方法可涉及監測個體對用如本文中所述之內分泌療法治療之反應。
於一些實例中，該方法包括：(a)在第一時間點測定來自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之ER路徑活性評分；(b)於步驟(a)後，在投與如本文中所述之內分泌療法後的第二時間點測定來自該個體之樣本之第二ER路徑活性評分；及(c)比較該第一ER路徑活性評分與該第二ER路徑活性評分，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分之減少(例如，約0.1、0.2、0.3或更大之ER路徑活性評分之減少)預測可對用內分泌療法(例如，SERM (例如，SERD)、GnRH促效劑及/或AI)治療反應之個體。於一些實例中，ER路徑活性評分之減少係指至少0.1之ER路徑活性評分之總體減少。於一些實例中，ER路徑活性評分之減少係指至少0.2之ER路徑活性評分之總體減少。於一些實例中，ER路徑活性評分之減少係指至少0.3之ER路徑活性評分之總體減少。
於一些實例中，該方法進一步包括若來自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之第二ER路徑活性評分相對於第一ER路徑活性評分減少，則投與內分泌療法之一或多個額外劑量。於一些實例中，減少之ER路徑活性評分係指至少0.1之ER路徑活性評分之總體減少(例如，0.1、0.2、0.3或更大之減少)。於一些實例中，減少之ER路徑活性評分係指至少0.2之ER路徑活性評分之總體減少。於一些實例中，減少之ER路徑活性評分係指至少0.3之ER路徑活性評分之總體減少。
於上述方法中之任一者之一些實例中，該第一ER路徑活性評分為在投與如本文中所述之第一劑量之內分泌療法之前獲得之自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定的ER路徑活性評分。換言之，該樣本可為基線樣本。於其他實例中，該第一ER路徑活性評分為在先前時間點獲得之自個體之樣本測定之ER路徑活性評分，其中該先前時間點係於投與如本文中所述之第一劑量之內分泌療法後。於其他實例中，該第一ER路徑活性評分為在先前時間點獲得之自個體之樣本測定之ER路徑活性評分，其中該先前時間點係於投與如本文中所述之第一劑量之非內分泌療法後。於其他實例中，該第一ER路徑活性評分為預定ER路徑活性評分。
於一些實例中，該方法包括：(a)在第一時間點測定來自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之E2誘導評分；(b)於步驟(a)後，於投與如本文中所述之內分泌療法後在第二時間點測定來自該個體之樣本之第二E2誘導評分；及(c)比較該第一E2誘導評分與該第二E2誘導評分，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分之減少(例如，至少0.1、0.2、0.3或更大之E2誘導評分之減少)預測可對用如本文中所述之內分泌療法治療反應之個體。於一些實例中，E2誘導評分之減少係指至少0.1之總體減少。於一些實例中，E2誘導評分之減少係指至少0.2之總體減少。於一些實例中，E2誘導評分之減少係指至少0.3之總體減少。
於一些實例中，該方法進一步包括若樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之第二E2誘導評分相對於第一E2誘導評分減少，則投與如本文中所述之內分泌療法之一或多個額外劑量。於一些實例中，減少之E2誘導評分係指至少0.1之E2誘導評分之總體減少(例如，0.1、0.2、0.3或更大之減少)。於一些實例中，減少之E2誘導評分係指至少0.2之E2誘導評分之總體減少。於一些實例中，減少之E2誘導評分係指至少0.3之E2誘導評分之總體減少。
於上述方法中之任一者之一些實例中，該第一E2誘導評分為在投與抗癌療法(例如，如本文中所述之內分泌療法)之第一劑量之前獲得之自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定的E2誘導評分。換言之，該樣本可為基線樣本。於其他實例中，該第一E2誘導評分為在先前時間點獲得之自個體之樣本測定之E2誘導評分，其中該先前時間點係於投與如本文中所述之第一劑量之內分泌療法後。於其他實例中，該第一E2誘導評分為預定E2誘導評分。
於一些實例中，來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之第二ER路徑活性評分相對於第一ER路徑活性評分減少，及該方法或檢測進一步涉及對該個體投與額外劑量之如本文中所述之內分泌療法。於一些實例中，來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之第二E2誘導評分相對於第一E2誘導評分減少，及該方法或檢測進一步涉及對該個體投與額外劑量之如本文中所述之內分泌療法。
本文中所提供之方法可包括自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分。本文中所提供之方法可包括自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分。於一些實例中，該樣本可為FFPE腫瘤組織樣本。於一些實例中，該樣本可為FF腫瘤組織樣本。
於上述任一實例中，該個體可患有HR+乳癌。於一些實例中，該HR+癌症可為ER+乳癌。於一些實例中，該個體可患有選自例如乳管A型乳癌或乳管B型乳癌之ER+乳癌。於一些實例中，該乳癌可為晚期或轉移性乳癌。
於涉及自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分及/或E2誘導評分之上述方法或檢測中之任一者的一些實例中，該個體先前已經如本文中所述之內分泌療法治療。於其他實例中，該個體先前尚未經內分泌療法治療。於該等方法及檢測中之任一者之一些實例中，該樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)獲自在投與如本文中所述之內分泌療法之前(例如，數分鐘、數小時、數天、數週、數月或數年前)之個體。換言之，該樣本可為基線樣本。於上述方法中之任一者之一些實例中，該樣本獲自於投與內分泌療法後(例如，數分鐘、數小時或數天後)之個體。於一些實例中，來自個體之樣本於投與內分泌療法後30小時內獲得。於一些實例中，多個樣本獲自不同時間點(例如，在投與內分泌療法之前及之後)之相同個體。
於一些實例中，該等方法進一步包括對個體或對另一個人或實體、護理者、醫生、腫瘤學家、醫院、診所、第三方付款人、保險公司、醫藥或生物技術公司或政府機構產生報告，例如，電子報告、基於網頁之報告或紙質報告。於一些實例中，該報告包含方法之輸出，該方法包括評價ER路徑活性評分及/或E2誘導評分。
於一態樣中，提供一種檢測患有乳癌之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性的方法。該方法包括檢測表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表5中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因之表現程度。
用於本文中所提供之方法中之對照對於確定資料之重要性係有價值的。例如，若給定參數之值於對照中廣泛變化，則將不認為測試樣本之變化重要。於所揭示方法之一些實例中，當評估表1至6中提供之基因中之任一者之表現程度時，將該表現程度與該基因之對照表現程度比較。對照表現程度意指來自缺少乳癌之樣本或受試者、在乳癌或癌症狀態之選擇階段之樣本或受試者或在特定變數(諸如治療劑)不存在下之基因的表現程度。或者，對照水平包括基因之已知量。此已知量與缺少乳癌、在乳癌或癌症狀態之選擇階段或在特定變數(諸如治療劑)不存在下之受試者之平均水平相關。對照水平亦包括來自如本文中所述之一或多個選定樣本或受試者之基因之表現程度。例如，對照水平包括來自未患有乳癌、在乳癌或癌症狀態之選擇階段或患有乳癌但是尚未接受乳癌治療之受試者之樣本之基因之表現程度的評估。另一示例性對照水平包括取自未患有乳癌、在癌症之選擇階段或患有乳癌但是尚未接受乳癌治療之多個受試者之樣本之基因之表現程度的評估。於實施例中，升高之基因表現程度之臨限值係在對照樣本群組之中間表現程度以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。
於實施例中，該方法包括檢測表1中所述之至少五種(例如，5、6、7、8種等)基因及表4中所述之至少五種基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表2中所述之至少五種基因及表5中所述之至少五種基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因之表現程度。
於實施例中，表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表1中所述之所有基因、表2中所述之所有基因或表3中所述之所有基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表1中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表1中所述之所有基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表2中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表2中所述之所有基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表3中所述之所有基因之表現程度係大於標準對照組。
於實施例中，升高之基因表現程度(例如，表1至6中所述之任一種基因之表現)之臨限值係在對照樣本群組之中間表現程度以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第一四分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第三四分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第5百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第10百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第20百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第30百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第40百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第45百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第50百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第60百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第70百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第80百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第90百分位數以上，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。
於實施例中，表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表4中所述之所有基因之表現程度、表5中所述之所有基因或表6中所述之所有基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表4中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表4中所述之所有基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表5中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表5中所述之所有基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。於實施例中，表6中所述之所有基因之表現程度係小於標準對照組。
於實施例中，降低之基因表現程度(例如，表1至6中所述之任一種基因之表現)之臨限值係在對照樣本群組之中間表現程度以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第一四分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第三四分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第5百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第10百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第20百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第30百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第40百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第45百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第50百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第60百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第70百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第80百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。於實施例中，其在對照樣本群組之基因表現之第90百分位數以下，其中該對照樣本視情況為患有乳癌之受試者群組。
於實施例中，在檢測之前該受試者已經內分泌療法治療。於實施例中，在檢測後該受試者經內分泌療法治療。
於實施例中，該方法包括檢測表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因之表現程度且不檢測受試者中之任何其他基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因之表現程度且不檢測受試者中之任何其他基因之表現程度。於實施例中，該方法包括檢測表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因之表現程度且不檢測受試者中之任何其他基因之表現程度。
於實施例中，受試者經內分泌療法治療，其中該內分泌療法為選擇性雌激素受體降解劑。
於實施例中，該方法包括自受試者之樣本測定雌激素受體(ER)路徑活性評分。於實施例中，等於或高於參考ER路徑活性評分之樣本之ER路徑活性評分將個體判別為可自包括內分泌療法之治療受益者。於實施例中，該方法包括比較樣本之ER路徑活性評分，等於或高於參考ER路徑活性評分之樣本之ER路徑活性評分將個體判別為可自包括內分泌療法之治療受益者。
於一態樣中，提供一種方法，該方法包括藉由一或多個處理器檢測表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之第一表現程度；藉由一或多個處理器檢測表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之第二表現程度；及至少基於第一表現程度及/或第二表現程度檢測患有癌症之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性。於實施例中，該第一表現相對於該第二表現程度升高。於實施例中，該第一表現相對於該第二表現程度降低。
於實施例中，升高之第一基因表現程度(例如，表1至6中所述之任一基因之第一表現程度)之臨限值係在第二表現程度以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第一四分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第三四分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第5百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第10百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第20百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第30百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第40百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第45百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第50百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第60百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第70百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第80百分位數以上。於實施例中，其在第二基因表現程度之第90百分位數以上。
於實施例中，降低之第一基因表現程度(例如，表1至6中所述之任一基因之第一表現程度)之臨限值係在第二表現程度以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第一四分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第三四分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第5百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第10百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第20百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第30百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第40百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第45百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第50百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第60百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第70百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第80百分位數以下。於實施例中，其在第二基因表現程度之第90百分位數以下。
於實施例中，表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。於實施例中，表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。
於實施例中，該方法包括在檢測之前將受試者用內分泌療法治療。於實施例中，該方法包括至少基於受試者中檢測之雌激素受體(ER)路徑活性用內分泌療法治療該受試者。 B.治療方法
本文中亦提供治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法。因此，於一些實例中，本文中所提供之方法包括對個體投與如本文中所述之內分泌療法。於其他實例中，本文中所提供之方法包括對個體投與除了內分泌療法外之抗癌劑。本文中(例如，以下第IV節中)所述或此項技術中已知之抗癌劑中之任一者可結合該等方法使用。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括(i)自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中測定該ER路徑活性評分在參考ER路徑活性評分(例如，參考群體之參考ER路徑活性評分，例如，等於或高於-1.0之參考ER路徑活性評分)或以上；及(ii)對該個體投與有效量之如本文中所述之內分泌療法。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與如本文中所述之內分泌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之一或多者判別為更可能自包括內分泌療法之治療受益。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與如本文中所述之內分泌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之任一者判別為具有等於或高於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括(i)自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中測定該E2誘導評分在參考E2誘導評分(例如，參考群體之參考E2誘導評分，例如，-2.0或以上之參考E2誘導評分)或以上；及(ii)對該個體投與有效量之如本文中所述之內分泌療法。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與如本文中所述之內分泌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之任一者判別為具有等於或高於參考E2誘導評分之E2誘導評分。
本文中亦提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括(i)自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分，其中測定該ER路徑活性評分在參考ER路徑活性評分(例如，參考群體之參考ER路徑活性評分，例如，低於-1.0之參考ER路徑活性評分)以下；及(ii)對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之一或多者判別為較不可能自包括內分泌療法之治療受益。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與除了內分泌療法外之抗癌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之一或多者判別為更可能自包括除了內分泌療法外之抗癌療法之治療受益。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之任一者判別為具有低於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括(i)自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分，其中測定該E2誘導評分在參考E2誘導評分(例如，參考群體之參考E2誘導評分，例如，-2.0以下之參考E2誘導評分)以下；及(ii)對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法。
本文中提供一種治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法，其包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法，其中該個體已藉由以上第III-A節中所述之預測性診斷方法中之任一者判別為具有低於參考E2誘導評分之E2誘導評分。
於上述任一實例中，該參考ER路徑活性評分可為患有HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌之個體之參考群體之ER路徑活性評分。於一些實例中，該參考群體為尚未接受包括內分泌療法(包括本文中所述之彼等)之治療之個體群體。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可為預先指定參考ER路徑活性評分。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-1.0 (例如，-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3及-0.2或更高)。例如，於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該參考ER路徑活性評分可在約-1.0至約-0.2之間(例如約-0.9至約-0.2之間、例如約-0.8至約-0.2之間、例如約-0.7至約-0.2之間、例如約-0.6至約-0.2之間、例如約-0.5至約-0.2之間、例如約-0.4至約-0.2之間、或例如約-0.3至約-0.2之間)。
於上述任一實例中，來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之ER路徑活性評分可等於或高於-1.0 (例如，-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)。例如，於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該ER路徑活性評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該ER路徑活性評分可在約-1.0至約-0.2之間(例如約-0.9至約-0.2之間、例如約-0.8至約-0.2之間、例如約-0.7至約-0.2之間、例如約-0.6至約-0.2之間、例如約-0.5至約-0.2之間、例如約-0.4至約-0.2之間、或例如約-0.3至約-0.2之間)。於一些實例中，樣本之ER活性評分可係小於-1.0。
於上述任一實例中，該參考E2誘導評分可為患有HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌之個體之參考群體之E2誘導評分。於一些實例中，該參考群體為尚未接受包括如本文中所述之內分泌療法之治療之個體群體。於一些實例中，該參考E2誘導評分可為預先指定參考E2誘導評分。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-2.0 (例如，-2.0、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2或更高)。例如，於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-1.0。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.8。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該參考E2誘導評分可等於或高於-0.1。於一些實例中，該參考E2誘導評分可在約-2.0至約-0.1之間(例如約-1.0至約-0.1之間、例如約-0.7至約-0.1之間、例如約-0.6至約-0.1之間、例如約-0.5至約-0.1之間、例如約-0.4至約-0.1之間、例如約-0.3至約-0.1之間、或例如約-0.2至約-0.1之間)。
於上述任一實例中，來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之E2誘導評分可等於或高於-2.0 (例如，-2.0、-1.0、-0.9、-0.8、-0.7、-0.6、-0.5、-0.4、-0.3、-0.2、-0.1或更高)。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-1.0。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.9。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.8。例如，於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.7。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.6。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.5。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.4。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.3。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.2。於一些實例中，該E2誘導評分可等於或高於-0.1。於一些實例中，該E2誘導評分可在約-2.0至約-0.1之間(例如約-1.0至約-0.1之間、例如約-0.7至約-0.1之間、例如約-0.6至約-0.1之間、例如約-0.5至約-0.1之間、例如約-0.4至約-0.1之間、例如約-0.3至約-0.1之間、或例如約-0.2至約-0.1之間)。於一些實例中，樣本之E2誘導評分可係小於-2.0。
本文中所提供之方法可包括自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分。本文中所提供之方法可包括自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定E2誘導評分。於一些實例中，該樣本可為FFPE腫瘤組織樣本。於一些實例中，該樣本可為FF腫瘤組織樣本。
於上述任一實例中，該個體可患有HR+乳癌。於一些實例中，該HR+癌症可為ER+乳癌。於一些實例中，該個體可患有選自例如乳管A型乳癌或乳管B型乳癌之ER+乳癌。於一些實例中，該乳癌可為晚期或轉移性乳癌。
於涉及自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分及/或E2誘導評分之上述方法或檢測中之任一者的一些實例中，該個體先前已經如本文中所述之內分泌療法治療。於其他實例中，該個體先前尚未經內分泌療法治療。
於一些實例中，該等方法進一步包括對個體或對另一個人或實體、護理者、醫生、腫瘤學家、醫院、診所、第三方付款人、保險公司、醫藥或生物技術公司或政府機構產生報告，例如，電子報告、基於網頁之報告或紙質報告。於一些實例中，該報告包含方法之輸出，該方法包括評價ER路徑活性評分及/或E2誘導評分。 C.測定E2誘導評分、E2阻遏評分及ER路徑活性評分之示例性方法
本文中所提供之方法及檢測可包括基於來自個體(例如，患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體)之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)之預定基因(例如，生物標誌物)集之表現程度測定E2誘導評分、E2阻遏評分及/或ER路徑活性評分。於一些實例中，該預定基因集為表1至3中之任一者中所列之基因集。於一些實例中，該預定基因集為表1及表4中所列之基因集(例如，14-基因特徵)。於一些實例中，該預定基因集為表2及表5中所列之基因集(例如，19-基因特徵)。於一些實例中，該預定基因集為表3及表6中所列之基因集(例如，41-基因特徵)。於一些實例中，該預定基因集為表1及表4中所列之基因集(例如，14-基因特徵)且無其他基因。於一些實例中，該預定基因集為表2及表5中所列之基因集(例如，19-基因特徵)且無其他基因。於一些實例中，該預定基因集為表3及表6中所列之基因集(例如，41-基因特徵)且無其他基因。
於一些實施例中，使用8-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之三者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用9-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之四者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用9-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之六者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之三者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用10-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之七者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之三者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用10-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之六者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之四者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用10-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用11-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之八者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之三者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用11-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之七者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之四者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用9-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之四者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用11-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之六者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用12-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之九者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之三者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用12-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之八者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之四者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用12-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之七者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用12-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之六者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之六者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用13-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之十者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之三者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用13-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之九者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之四者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用13-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之八者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之五者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用13-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之七者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之六者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表3中所述之11個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之3個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表3中所述之10個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之4個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表3中所述之9個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之5個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表3中所述之8個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之6個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表1中所述之8個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表4中所述之6個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表3中所述之7個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之7個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用15-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用15-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用15-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用15-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用15-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用16-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用16-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用16-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用16-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用16-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用16-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用17-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用17-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用17-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用17-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用17-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用17-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用18-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表2中所述之11個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表5中所述之8個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用20-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用21-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之19者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用22-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之20者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之19者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用23-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之21者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之20者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之19者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用24-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之22者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之21者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之20者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之19者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用25-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之3者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之22者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之21者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之20者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之19者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用26-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用27-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之4者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用28-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之5者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用29-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之6者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用30-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之7者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用31-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之8者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用32-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之9者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用33-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之10者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用34-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之11者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用35-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之12者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用36-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之13者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用37-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之14者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用38-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之15者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用39-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之16者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用40-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之17者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用41-基因特徵藉由自表3中所述之E2誘導基因中之23者之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之E2阻遏基因中之18者之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。
於一些實施例中，使用14-基因特徵藉由自表1中所述之8個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表4中所述之6個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用19-基因特徵藉由自表2中所述之11個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表5中所述之8個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。於一些實施例中，使用41-基因特徵藉由自表3中所述之23個E2誘導基因之平均z-評分表現測定的E2誘導評分減去自表6中所述之18個E2阻遏基因之平均z-評分表現測定的E2阻遏評分來計算ER路徑活性評分。ER路徑活性評分可用作個體之腫瘤之ER路徑活性的替代生物標誌物。
於本文中所提供之方法或檢測中之任一者中，其中於來自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)中測定預定基因集之表現程度，應瞭解，可將預定基因集之表現程度標準化例如至參考基因，例如，管家基因。於一些實例中，該參考基因為SDHA、GUSB、PPIA及/或UBC。於一些實例中，超過一種所關注基因(例如，表1至6中之任一者中所列之預定基因集)之表現程度可藉由熟習此項技術者已知及亦本文中所揭示之聚集方法(包括例如藉由計算所關注基因之所有表現程度之中間值或平均值)測定。在聚集之前，各所關注基因之表現程度可藉由使用熟習此項技術中已知及亦本文中所揭示之統計方法標準化，包括例如標準化成一或多個管家基因之表現程度，至如跨參考群體所量測之各基因之中間或平均表現程度值，標準化成總庫大小或標準化成跨所量測之所有基因之中間或平均表現程度值。於一些實例中，在跨多個所關注基因之聚集之前，各所關注基因之標準化表現程度可藉由使用熟習此項技術者已知及亦本文中所揭示之統計方法(包括例如藉由計算各所關注基因之標準化表現程度之Z-評分或藉由例如將各基因之標準化表現程度縮放至參考群體之彼等表現程度之各自標度)標準化。
來自個體之樣本可為FFPE樣本、FF樣本、新鮮樣本、冷凍樣本或歸檔樣本。於一些實例中，該樣本為FFPE樣本。於一些實例中，該樣本為FF樣本。預定基因集之表現程度可基於此項技術中已知之任何適宜標準定量測定，該標準包括(但不限於)個體之mRNA、DNA、cDNA及/或基因副本數目水平之量度。
表1：14-基因特徵之8個E2誘導基因
Figure 108129347-A0304-0001
表2：19-基因特徵之11個E2誘導基因
Figure 108129347-A0304-0002
表3：41-基因特徵之23個E2誘導基因
Figure 108129347-A0304-0003
表4：14-基因特徵之6個E2阻遏基因
Figure 108129347-A0304-0004
表5：19-基因特徵之8個E2阻遏基因
Figure 108129347-A0304-0005
表6：41-基因特徵之18個E2阻遏基因
Figure 108129347-A0304-0006
於上述方法及檢測中之任一者之一些實例中，基因之表現程度可為核酸表現程度(例如，RNA表現程度(例如，mRNA表現程度)或DNA表現程度)。可使用測定核酸表現程度之任何適宜方法，例如，如下第VII節中所述。於一些實例中，使用RNA-seq (例如，使用RNA ACCESS®方案或TRUSEQ® RIBO-ZERO®方案(ILLUMINA®))、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或其組合測定核酸表現程度。
評價細胞中之mRNA之方法係熟知且包括例如RNA定序(RNA-seq)、全基因組定序(WGS)、基因表現之系列分析(SAGE)及使用特異性針對預定基因集之互補引物之各種核酸擴增檢測(諸如RT-PCR (例如，qRT-PCR))。此外，此等方法可包括允許吾人測定生物樣本中之靶mRNA水平(例如，藉由同時檢查「管家」基因(諸如肌動蛋白家族成員)之比較對照mRNA序列之水平)之一或多個步驟。視情況，可測定經擴增靶cDNA之序列。視情況可選的方法包括藉由微陣列技術檢查或檢測組織或細胞樣本中之mRNA(諸如靶mRNA)之方案。使用核酸微陣列，將來自測試及對照組織樣本之測試及對照mRNA樣本逆轉錄及標記以產生cDNA探針。然後將該等探針與固定在固體擔體上之核酸陣列雜交。該陣列經配置使得該陣列之各成員之序列及位置已知。例如，其表現與包括免疫療法及抑制基質拮抗劑之治療之增加或減少之臨床效益相關之基因的選擇可在固體擔體上排列。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示衍生該探針之樣本表現該基因。
於方法及檢測中之任一者之一些實例中，在投與如本文中所述之內分泌療法之前(例如，之前數分鐘、數小時、數天、數周、數月或數年)，自個體獲得樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)。換言之，該樣本可為基線樣本。於上述方法中之任一者之一些實例中，於投與內分泌療法後(例如，數分鐘、數小時或數天後)，自個體獲得樣本。於一些實例中，於投與內分泌療法後30小時內獲得來自個體之樣本。於一些實例中，在不同時間點(例如，在投與內分泌療法之前及之後)自相同個體獲得多個樣本。
於上述任一實例中，該個體可患有HR+乳癌。於一些實例中，該HR+癌症可為ER+乳癌。於一些實例中，該個體可患有選自例如乳管A型乳癌或乳管B型乳癌之ER+乳癌。於一些實例中，該乳癌可為晚期或轉移性乳癌。
於涉及自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，福馬林固定石蠟包埋(FFPE)、新鮮冷凍(FF)、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分及/或E2誘導評分之上述方法或檢測中之任一者的一些實例中，該個體先前已經如本文中所述之內分泌療法治療。於其他實例中，該個體先前尚未經內分泌療法治療。
於一些實例中，該等方法進一步包括對個體或對另一個人或實體、護理者、醫生、腫瘤學家、醫院、診所、第三方付款人、保險公司、醫藥或生物技術公司或政府機構產生報告，例如，電子報告、基於網頁之報告或紙質報告。於一些實例中，該報告包含該方法之輸出，該方法包括評價ER路徑活性評分及/或E2誘導評分。IV. 抗癌劑
本文中提供治療患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體之方法。上述方法中之任一者可基於自該個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本) 之E2誘導評分及/或ER路徑活性評分的測定。
於上述方法中之任一者之一些實例中，可例如經口、經肌肉內、經皮下、經靜脈內、經皮內、經皮、經動脈內、經腹膜內、經病竈內、經顱內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鞘內、經鼻內、經陰道內、經直腸內、經腫瘤內、經腹膜、經結膜下、經囊內、經黏膜、經心包內、經臍帶內、經眼內、經眶內、經玻璃體內(例如，藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼劑、經局部、透皮、非經腸、藉由吸入、藉由注射、抑制移植、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注沐浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、呈乳霜或呈脂質組合物投與本文中所述方法中利用之抗癌治療劑。上述方法中之任一者之一些實例中，可經口投與本文中所述方法中利用之抗癌治療劑。例如，於一些實例中，可經口或經肌肉內投與如本文中所述之內分泌療法。於一些實例中，可經口或經肌肉內投與SERM。於一些實例中，可經口或經肌肉內投與SERD。於上述方法中之任一者之一些實例中，可經肌肉內投與本文中所述方法中利用之抗癌治療劑。例如，於一些實例中，可經口投與如本文中所述之內分泌療法。於一些實例中，可經口投與SERM。於一些實例中，可經口投與SERD。亦可經全身或經局部投與本文中所述方法中利用之抗癌治療劑。投與方法可取決於各種因素(例如，正在投與之抗癌治療劑及正在治療之病狀、疾病或病症(例如，乳癌)之嚴重度)變化。
抗癌劑(包括如本文中所述之內分泌劑(及任何額外治療劑))可以與良好醫療實務一致之方式調配、定劑量及投與。此上下文中考慮之因素包括正在治療之特定病症、正在治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症原因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時程表及醫療實務者已知之其他因素。抗癌劑不必但是視情況與目前用於預防或治療所討論病症之一或多種藥劑調配及/或與之同時投與。此等其他劑之有效量取決於調配物中存在之抗癌劑之量、病症或治療之類型及以上所討論之其他因素。此等一般以相同劑量且利用如本文中所述之投與途徑，或本文中所述劑量之約1至99%，或以任何劑量及藉由經驗上/臨床上測定係適宜之任何途徑使用。
用於預防或治療乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)，本文中所述抗癌劑(例如，內分泌療法)之適宜劑量(當單獨使用或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將取決於待治療之疾病之類型、疾病之嚴重度及過程(無論是否出於預防或治療目的投與該抗癌劑)、先前療法、個體之臨床史及對抗癌劑之反應、及主治醫師之裁量。一次性或歷時一系列治療適宜地對個體投與抗癌劑。針對歷時若干天或更長之重複投與，取決於病狀，一般將持續治療直至疾病症狀之所需抑制出現為止。可投與初始較高速效劑量，接著一或多個較低劑量。然而，其他劑量方案可係可用。此療法之進展容易藉由習知技術及檢測監測。於一些實例中，如本文中所提供之內分泌療法以約1 mg/kg至約100 mg/kg之量給藥。於另一實例中，本文中所提供之內分泌療法以約100 mg/kg至約1000 mg/kg之量給藥。於仍另一實例中，本文中所述之內分泌療法以約1000 mg/kg至約2000 mg/kg之量給藥。本文中所述之某些內分泌療法可以如此項技術中所瞭解之週期投與途徑投與，例如，持續20、21、22、23、24、25、26、27或28天或更多連續日，接著1、2、3、4、5、6、7天或更多天之休息期。於又一實例中，本文中所述之內分泌療法根據包裝插頁投與。 A.內分泌療法
於上述方法中之任一者之一些實例中，可對個體投與內分泌療法。
用於本文中所述方法中之示例性內分泌療法包括調節雌激素受體之活性之化合物。於某些實例中，本文中化合物包括選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、芳香酶抑制劑(AI)或其組合。
於一些實例中，該內分泌療法包括芳香酶抑制劑。該芳香酶抑制劑可為此項技術中已知之藥劑。例如，於一實例中，該芳香酶抑制劑為來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、或睾內脂、或其醫藥上可接受之鹽、或其組合。
於另一實例中，該內分泌療法包括SERM。
該內分泌療法可包括可為已知具有針對ER之拮抗活性之經四取代之烯烴化合物之化合物。例如，該內分泌療法可為他莫西芬，包括其衍生物，諸如羥基他莫西芬。於一實例中，該內分泌療法包括萘福昔定。於另一實例中，該內分泌療法包括氯米芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、雙炔失碳酯、巴多昔芬、溴苯雌烯、環芬尼、拉索昔芬、奧美昔芬、阿考比芬、艾拉司群(elacestrant)、布瑞司群(brilanestrant)、氧氯米芬、屈洛昔芬、艾他司替(etacstil)、或奧司米芬、或其醫藥上可接受之鹽、或其組合。於另一實例中，該內分泌療法包括G1T48或其醫藥上可接受之鹽。
於仍另一實例中，該內分泌療法包括SERD。
於一實例中，該內分泌療法包括氟維司群
Figure 02_image001
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於一態樣中，該內分泌療法包括具有式(1)之化合物：
Figure 02_image003
， (1) 其中： Z為-OH或-OR10 ； R2 為C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C1-4 氘代烷基、C3-6 環烷基或C1-4 伸烷基-W； W為羥基、鹵素、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基或C3-6 環烷基； 各R3 獨立地為鹵素、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基； 各R4 獨立地為鹵素、-CN、-OR9 、-S(O)2 R10 、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 雜烷基； 各R5 獨立地為鹵素、-CN、-OR9 、-S(O)2 R10 、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 雜烷基； R6 為H、C1-4 烷基或鹵素； R7 為H、C1-4 烷基或鹵素； R9 為H、C1-6 烷基、C1-6 氟烷基或C3-6 環烷基； R10 為C1-6 烷基； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4；且 p為0、1或2。
於式(1)化合物之另一實例中，Z為-OH或-OR10 ；R2 為C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C1-4 氘代烷基、C3-6 環烷基或C1-4 伸烷基-W，其中W為羥基、鹵素、CN或C1-4 烷基；各R3 獨立地為鹵素、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；各R4 獨立地為鹵素、-CN、-OR9 、-S(O)2 R10 、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 雜烷基；各R5 獨立地為鹵素、-CN、-OR9 、-S(O)2 R10 、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 雜烷基；R6 為H、C1-4 烷基或鹵素；R7 為H、C1-4 烷基或鹵素；R9 為H、C1-6 烷基、C1-6 氟烷基或C3-6 環烷基；R10 為C1-6 烷基；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且p為0、1或2。
於式(1)化合物之另一實例中，Z為-OH。於式(1)化合物之另一實例中，Z為-OR10 。於式(1)化合物之另一實例中，Z為-OH、-OCH3 或-OCH2 CH3 。
於式(1)化合物之另一實例中，R6 為H、-CH3 、F或Cl。於式(1)化合物之另一實例中，R6 為H。於式(1)化合物之另一實例中，R7 為H、-CH3 、F或Cl。於式(1)化合物之另一實例中，R7 為H。
於式(1)化合物之另一實例中，R3 獨立地為鹵素、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基。於式(1)化合物之另一實例中，各R3 獨立地為F、Cl或-CH3 。於式(1)化合物之另一實例中，各R4 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR9 、-S(O)2 R10 、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 雜烷基。於式(1)化合物之另一實例中，各R4 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCF3 、-OCH3 或-OCH2 CH3 。於式(1)化合物之另一實例中，各R4 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCF3 、-OCH3 或-OCH2 CH3 。於式(1)化合物之另一實例中，各R4 獨立地為F或Cl。於式(1)化合物之另一實例中，各R5 獨立地為鹵素、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基。於式(1)化合物之另一實例中，各R5 獨立地為F、Cl或-CH3 。
於式(1)化合物之另一實例中，m為0或1。於式(1)化合物之另一實例中，m為0。於式(1)化合物之另一實例中，m為1。於式(1)化合物之另一實例中，n為0、1或2。於式(1)化合物之另一實例中，n為0。於式(1)化合物之另一實例中，n為1。於式(1)化合物之另一實例中，n為2。於式(1)化合物之另一實例中，p為0或1。於式(1)化合物之另一實例中，p為0。於式(1)化合物之另一實例中，p為1。
於式(1)化合物之另一實例中，Z為-OH；R6 為H、-CH3 、F或Cl；R7 為H、-CH3 、F或Cl；各R3 獨立地為鹵素、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；各R4 獨立地為鹵素、-CN、-OR9 、-S(O)2 R10 、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 雜烷基；各R5 獨立地為鹵素、C1-4 烷基或C1-4 氟烷基；m為0或1；n為0、1或2；且p為0或1。
於式(1)化合物之另一實例中，R2 為C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C1-4 氘代烷基、C3-6 環烷基或C1-4 伸烷基-W；W為羥基、鹵素、CN、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基。於式(1)化合物之另一實例中，R2 為C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C1-4 氘代烷基。於式(1)化合物之另一實例中，R2 為C1-4 烷基。於式(1)化合物之另一實例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CD3 、-CH2 CD3 、-CD2 CD3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2 -W或-CH2 CH2 -W；W為羥基、F、Cl、-CN、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。於式(1)化合物之另一實例中，W為羥基、F、Cl、-CN、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。於式(1)化合物之另一實例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CD3 、-CH2 CD3 、-CD2 CD3 、-CH2 -W或-CH2 CH2 -W。於式(1)化合物之另一實例中，R2 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CD3 、-CD2 CD3 、-CH2 CD3 或環丙基。
於式(1)化合物之另一實例中，Z為-OH；R6 為H；R7 為H；m為0；n為0、1或2；且p為0。
於式(1)化合物之另一實例中，該式(1)化合物具有式(1a)之結構或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物：
Figure 02_image005
。 式(1a)
於另一態樣中，該內分泌療法包括美國專利案第8,299,112號中(例如，其中表1中)所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物： (E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-甲氧苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-(羥甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-(羥甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-(羥甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(鄰甲苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(間甲苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(對甲苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；((E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-乙基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氯-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-4-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,6-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,6-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4,4,4-三氘代-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,3-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-羥基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-4-甲氧-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-甲氧-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環己基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-3-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基己-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-3-環戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-3,3-二氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-3,3,3-三氟-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-1-(1H-吲唑-5-基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氯-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-4-氟-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-5-甲氧-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧-2-苯基己-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(三氟甲氧)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-環丁基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-環丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-氯苯基)丙烯酸；(Z)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-氟丙烯酸；(Z)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)-2-氯丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-氟苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-甲氧苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-甲氧苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-(1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丙基-2-(2,4-二氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧-2-甲基苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-5-甲氧苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-3,3,4,4,4-五氘代-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(甲磺醯基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-3-甲氧苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基)-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3,3,4,4,4-五氘代-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-甲氧苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-羥基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-(1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(3-甲氧丙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(2-甲氧乙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(3-甲氧丙氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-(環己基氧基)苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(戊氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(3-(己氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-丁氧基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-(戊氧基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-(己氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-(甲磺醯基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物，或其組合。
於一實例中，該內分泌療法包括具有以下結構之布瑞司群(brilanestrant) (GDC-0810)：
Figure 02_image007
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括USPN 9,499,538或9,586,952中所述之化合物，其各者之全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
於另一態樣中，該內分泌療法包括USPN 7,612,114或8,399,520中所述之化合物，其各者之全文以引用的方式併入本文中且出於所有目的。於一實例中，該內分泌療法包括艾拉司群(elacestrant) (RAD1901)：
Figure 02_image009
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括國際專利申請案第WO2018077260號中(例如，其中表2中)所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。於一實例中，該內分泌療法包括LX-039。於另一實例中，該內分泌療法包括具有以下結構之化合物：
Figure 02_image011
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括國際專利申請案編號WO2017136688、WO2017162206、WO2017140669、WO2017216280、WO2017216279、WO2018091153、WO2018019793、WO2018077630中所述之化合物，其各者之全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
於另一實例中，該內分泌療法包括具有以下結構之AZ9496：
Figure 02_image013
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括如美國專利申請案第20150284357號中所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。於另一態樣中，該內分泌療法包括如USPN 9,475,791中所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。於仍另一態樣中，該內分泌療法包括如國際專利申請案編號WO2018081168或WO2018129387中所述之化合物，其各者之全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。於一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image015
或其立體異構體或及醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括USPN 8,703,810中(例如於其中所提供之化合物之表中)所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
於一態樣中，該內分泌療法包括具有式(2)之化合物：
Figure 02_image017
， 式(2) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為H、F、C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基； R3 為H、鹵素、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C4 氟烷基； 各R4 係獨立地選自H、鹵素、-CN、-OH、-OR9 、-SR9 、-S(O)R10 、-S(O)2 R10 、-C(O)R10 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NHR10 、-C(O)N(R10 )2 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； 各R5 係獨立地選自H、鹵素、-CN、-OH、-OR9 、-SR9 、-S(O)R10 、-S(O)2 R10 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； 各R6 係獨立地選自H、鹵素、-CN、-OH、-OR9 、-SR9 、-S(O)R10 、-S(O)2 R10 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基；
Figure 02_image019
為吡咯啶基或氮雜環丁基； R7 為H或C1 -C4 烷基； 各R8 係獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-OR9 、-SR9 、-S(O)R10 、-S(O)2 R10 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基及經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； 或1個R8 與R1 連同連接R8 至R1 之介入原子一起形成5-、6-或7員環； 各R9 係獨立地選自H、-C(O)R10 、-C(O)OR10 、-C(O)NHR10 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基)、-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基)、-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之芳基)及-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)；或 各R10 係獨立地選自經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基)、-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基)、-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之芳基)及-C1 -C2 伸烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)； Y為-O-、-S-或-NR11 -；R11 為H、-C(O)R10 、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 氟烷基或經取代或未經取代之C1 -C6 雜烷基； X為-O-、-S-、-CH2 -、-NH-或-N(C1 -C6 烷基)-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2或3； p為0、1、2、3或4；且 t為1、2、3或4。
於一實例中，式(2)化合物為化合物，其中R1 為H或C1 -C4 烷基；R3 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 氟烷基；各R4 係獨立地選自H、鹵素、-CN、-OH、-OR9 、-SR9 、-S(=O)R10 、-S(=O)2 R10 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 雜烷基；各R5 係獨立地選自H、F、Cl、-OH、-CH3 、-CF3 、-OCF3 及-OCH3 ；各R6 係獨立地選自H、F、Cl、-OH、-CH3 、-CF3 、-OCF3 及-OCH3 ；R7 為H；各R8 係獨立地選自H、F、Cl、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 雜烷基；Y為-O-或-S-；X為-O-、-S-、-CH2 -、-NH-或-N(CH3 )-；且p為0、1或2。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物： 3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；(S)-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；(R)-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；2-(4-((S)-2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2H-苯并哌喃-6-醇；2-(4-(2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-7-醇；3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-7-醇；4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-苯基-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；(S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；(R)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-氟-4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；2-(2-氟-4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-羥基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-氟-5-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(2-氟-4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3,5-二氟-4-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(2,4-二氟-3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3,4-二氟-5-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-溴苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-(鄰甲苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-氟-3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(2-氟-3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；5-氟-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(2-氟-5-羥苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；2-(4-((S)-2-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羥苯基)-4-甲基-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-羥苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(3-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；3-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃-6-醇；或其醫藥上可接受之鹽，或其組合。
於一實例中，該內分泌療法包括具有以下結構之GDC-0927 (SRN-0927)：
Figure 02_image021
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括USPN 9,980,947中(例如，於其中表1中)所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
於一態樣中，該內分泌療法包括式(3)化合物：
Figure 02_image023
， (3) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： Y1 為CRb 或N； Y2 為-(CH2 )-、-(CH2 CH2 )-或NRa ； Y3 為NRa 或C(Rb )2 ； 其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N或NRa ； Ra 為H、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯基、炔丙基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 雜環基，該等基團視情況經獨立地選自由F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 及SO2 CH3 組成之群之一或多個基團取代； Rb 為H、-O(C1 -C3 烷基)、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯基、炔丙基、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C6 環烷基)、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 雜環基，該等基團視情況經獨立地選自由F、Cl、Br、I、CN、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、OH、OCH3 及SO2 CH3 組成之群之一或多個基團取代； Rc 為H、C1 -C6 烷基、烯丙基或炔丙基，該等基團視情況經獨立地選自由F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 及SO2 CH3 組成之群之一或多個基團取代； Z1 為CRa Rb 、C(O)或鍵； Cy為C6 -C20 芳基二基、C3 -C12 碳環二基、C2 -C20 雜環二基或C1 -C20 雜芳基二基； Z2 為O、S、NRa 、C1 -C6 烷基二基、C1 -C6 氟烷基二基、O-(C1 -C6 烷基二基)、O-(C1 -C6 氟烷基二基)、C(O)或鍵； R1 、R2 、R3 及R4 獨立地為H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮或嗎啉基； R5 為H、C1 -C9 烷基、C3 -C9 環烷基、C3 -C9 雜環、C6 -C9 芳基、C6 -C9 雜芳基、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C9 環烷基)、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C9 雜環)、C(O)Rb 、C(O)NRa 、SO2 Ra 或SO2 NRa ，該等基團視情況經鹵素、CN、ORa 、N(Ra )2 、C1 -C9 烷基、C3 -C9 環烷基、C3 -C9 雜環、C6 -C9 芳基、C6 -C9 雜芳基、C(O)Rb 、C(O)NRa 、SO2 Ra 或SO2 NRa 中之一或多者取代； R6 為F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮或嗎啉基；且 m為0、1、2、3或4； 其中烷基二基、氟烷基二基、芳基二基、碳環二基、雜環二基及雜芳基二基視情況經獨立地選自由以下組成之群之一或多個基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮及嗎啉基。
於式(3)化合物之一實例中，Y1 為CRb 且Y3 為NRa 。於式(3)化合物之另一實例中，Y1 為N且Y3 為C(Rb )2 。於式(3)化合物之另一實例中，Y2 為-(CH2 )-。於式(3)化合物之另一實例中，Y2 為-(CH2 CH2 )-。
於式(3)化合物之另一實例中，Rc 為H。於式(3)化合物之另一實例中，Cy為C6 -C20 芳基二基，C6 -C20 芳基二基為苯基二基，且苯基二基經一或多個F取代。於式(3)化合物之另一實例中，R1 及R2 為H。於式(3)化合物之另一實例中，R3 為H，且R4 為-CH3 。於式(3)化合物之另一實例中，R5 為C1 -C6 氟烷基。於式(3)化合物之另一實例中，m為0。
於另一實例中，該內分泌療法包括具有式(3a)之式(3)化合物：
Figure 02_image025
(3a) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： Y1 為CRb 或N； Y2 為-(CH2 )-、-(CH2 CH2 )-或NRa ； Y3 為NRa 或C(Rb )2 ； 其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N或NRa ； Ra 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯基、炔丙基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 雜環基，該等基團視情況經獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 或SO2 CH3 之一或多個基團取代； Rb 獨立地為H、-O(C1 -C3 烷基)、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯基、炔丙基、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C6 環烷基)、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 雜環基，該等基團視情況經獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、OH、OCH3 或SO2 CH3 之一或多個基團取代； Rc 獨立地為H、C1 -C6 烷基、烯丙基、炔丙基，該等基團視情況經獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 或SO2 CH3 之一或多個基團取代； Z1 為CRa Rb 、C(O)或鍵； Cy為C6 -C20 芳基二基、C3 -C12 碳環二基、C2 -C20 雜環二基或C1 -C20 雜芳基二基； Z2 為O； R1 、R2 、R3 及R4 各獨立地為H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮或嗎啉基； R5 為H、C1 -C9 烷基、C3 -C9 環烷基、C3 -C9 雜環、C6 -C9 芳基、C6 -C9 雜芳基、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C9 環烷基)、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C9 雜環)、C(O)Rb 、C(O)NRa 、SO2 Ra 及SO2 NRa ，該等基團視情況經鹵素、CN、ORa 、N(Ra )2 、C1 -C9 烷基、C3 -C9 環烷基、C3 -C9 雜環、C6 -C9 芳基、C6 -C9 雜芳基、C(O)Rb 、C(O)NRa 、SO2 Ra 或SO2 NRa 中之一或多者取代； R6 為F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮或嗎啉基；且 m為0、1、2、3或4； 其中烷基二基、氟烷基二基、芳基二基、碳環二基、雜環二基及雜芳基二基視情況經獨立地選自由以下組成之群之一或多個基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮及嗎啉基。
於一實例中，式(3a)化合物包括式(3b)：
Figure 02_image027
(3b)。
於另一實例中，式(3a)化合物包括式(3c)：
Figure 02_image029
； (3c) 其中R7 為F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮或嗎啉基；且 n為0、1、2、3或4。
於另一實例中，式(3a)化合物包括式(3d)：
Figure 02_image031
。 (3d)
於仍另一實例中，式(3a)化合物包括式(3e)：
Figure 02_image033
(3e) 其中R8 為H或-CH3 。
於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，Y1 為CRb 且Y3 為NRa 。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，Y1 為N且Y3 為C(Rb )2 。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，Y2 為-(CH2 )-或-(CH2 CH2 )-。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，Rc 為H。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，Cy為苯基二基。於式(3a)至(3e)化合物之一實例中，苯基二基經一或多個F取代。
於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，R1 及R2 為H。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，R3 為H，且R4 為-CH3 。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，R5 為C1 -C6 氟烷基。於式(3a)至(3e)化合物之另一實例中，m為0。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物： (1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-甲基丙-1-酮；1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-酮；(1R,3R)-1-(4-(2-(3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(4-((1-(3-氯丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-丙基氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((S)-2-((R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-((R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(3-氟-5-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-(環丁基甲基)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-((3-甲基氧呾-3-基)甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(氧呾-3-基甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(氧呾-3-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氮雜環丁-3-基)甲醇；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙酮；1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-甲基丙-1-醇；((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)((1s,3S)-3-羥基環丁基)甲酮；1-(1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-甲基丙-1-酮；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇；(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(3-氯丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-丙基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)甲醇；(1R,3R)-1-[4-(氮雜環丁-3-基氧基)-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-環丁基-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3S)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-(氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-[(3-氟氧呾-3-基)甲基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；環己基((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)甲酮；1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮；環丙基((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)甲酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-(3-甲基氮雜環丁-1-基)乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[(2S)-2-吡咯啶-1-基丙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[3-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]丙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[(E)-3-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]丙-1-烯基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2,2-二甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；環丁基-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]甲酮；環戊基-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]甲酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[(2R)-2-吡咯啶-1-基丙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[(1-丙基氮雜環丁-3-基)甲氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-[(1-氟環丁基)甲基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(2R)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-氟-2-甲基-丙-1-醇；(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；2-環丙基-1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]乙酮；2-環丁基-1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]乙酮；1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二氟-丙-1-酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-(1-乙基氮雜環丁-3-基)氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-戊基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(環戊基甲基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-丙-2-炔基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-異丙基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-異丁基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-乙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-乙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-[(1-甲基環丁基)甲基]-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(3,3-二甲氧基丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2-氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-羥基-2-甲基丙-1-酮；氮雜環丁-3-基-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]甲酮；((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(2-氟環丙基)甲酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[(2S)-2-[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-苯基-甲酮；(1R,3R)-2-(環丙基甲基)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(2-環丙基乙基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-(1-烯丙基氮雜環丁-3-基)氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(環丁基甲基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-異戊基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(2-甲基丁基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(戊-2-基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-(1-環丁基氮雜環丁-3-基)氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(氧呾-3-基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-(1-環丙基氮雜環丁-3-基)氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氫硫基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-異丁基-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-((R)-2-苯基丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-((S)-2-苯基丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-(1-丙基氮雜環丁-3-基)氧基-苯基]-2-異丁基-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1-[4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；[1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-(3-氟環丁基)甲酮；(1R,3R)-1-[4-[(2S)-2-[3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]丙氧基]-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-氟-3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；4-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-4-側氧基-丁腈；(1R,3R)-2-(環己基甲基)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-[2-(氧呾-3-基)乙基]氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(環己基甲基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2-氯-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2-氯-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-羥基丁-1-酮；[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-(氧呾-3-基)甲酮；[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-(硫雜環丁烷-3-基)甲酮；(R)-1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-氟-2-甲基丙-1-酮；(1R,3R)-2-(環戊基甲基)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-[(4,4-二氟環己基)甲基]氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-氟-2-甲基丙-1-酮；((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(氧呾-2-基)甲酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；2-氟-1-[(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-酮；1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-氟-2-甲基-丙-1-酮；1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-(二甲胺基)乙酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-[(1-氟環丙基)甲基]氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-(1-氟環丁基)甲酮；[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-(1-甲基環丙基)甲酮；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；[1-[[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]甲基]環丙基]甲醇；2-氟-1-[(1S,3R)-1-[2-氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-酮；2-氟-1-[(1R,3R)-1-[2-氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-酮；(1S,3R)-1-[2-氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2-氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；2-氟-1-[(1S,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-酮；(1R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-(1-氟環丙基)甲酮；(1R,3R)-6-氯-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1-(((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)環丙基)甲醇；(1S,3S)-6-氯-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-2-[(3-甲基氧呾-3-基)甲基]-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1-[4-[2-[(3R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；2-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1-[4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-2-甲基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3,3-二甲基-4,9-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,3-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-2-醇；(R)-1-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-2-醇；(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(氯甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[3-氯-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[3-氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(2R)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]丙-1,2-二醇；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-[[(1S,2R)-2-氟環丙基]甲基]氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-((S)-3-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1,2-二醇；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(3-氟-2,2-二甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(R)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(S)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(R)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(S)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(2R)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1,2-二醇；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(3-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(3-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,3-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(((1S,2S)-2-氟環丙基)甲基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；1-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]丙-2-酮；3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-乙基磺醯基-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二氟-丙-1-醇；3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；1-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-2-酮；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；(1R,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-(氟甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；(1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[1-(3,3-二氟環丁基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-[(E)-3-氟烯丙基]氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺醯基)丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-乙烯基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-N,3-二甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-磺醯胺；3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙腈；(1R,3R)-1-[4-[1-(3,3-二氟烯丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-2,6-二氟-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-2-(((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇；(R)-2-(((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇；(1R,3R)-2-乙基磺醯基-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-N,N,3-三甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-磺醯胺；(1R,3R)-1-[4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基苯基]-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；3-[3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯氧基]氮雜環丁-1-基]環丁醇；(1R,3R)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-((S)-異丙基亞硫醯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-((R)-異丙基亞硫醯基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3s)-3-(3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁-1-基)環丁醇；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(5-氟戊基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[3,5-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[1-(4-氟丁基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[3,5-二氟-4-[1-(5-氟戊基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-[2,5-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙胺基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二氟-丙-1-醇；(1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；2-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]-5-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯甲腈；4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-1-(3-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮；[4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]甲酮；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙醯胺；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；3-[1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；3-[1-[2,6-二氟-4-[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]氧基-苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸；(R)-2-(((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇；(S)-2-(((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-3,3,3-三氟丙-1-醇；(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(2-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；3-[(1S,3R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲醇；(R)-(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲醇；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-順式-(3-(氟甲基)環丁基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-反式-(3-(氟甲基)環丁基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-((1-氟環丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟丙-1-醇；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟丙-1-醇；(R )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2(9H )-基)-2-(氟甲基)丙-1-醇；(S )-3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2(9H )-基)-2-(氟甲基)丙-1-醇；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基氧基)苯基)-2-((3-氟氧呾-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基氧基)苯基)-6,8-二氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；(1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基氧基)苯基)-6,7-二氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；或(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(1-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚，或其醫藥上可接受之鹽或其組合。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image035
或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有式(4)之化合物：
Figure 02_image037
， (4) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： Y2 為-(CH2 )； Ra 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯基、炔丙基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 雜環基，各者視情況經獨立地選自由F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 及SO2 CH3 組成之群之一或多個基團取代； Rb 係獨立地選自由以下組成之群：H、-O(C1 -C3 烷基)、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯基及炔丙基，各者視情況經獨立地選自由F、Cl、Br、I、CN、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 F、OH、OCH3 及SO2 CH3 組成之群之一或多個基團取代； Rc 為H； R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN及-CH2 CN； R5 係選自由以下組成之群：C1 -C9 烷基、C3 -C9 環烷基、C3 -C9 雜環、C6 -C9 芳基、C6 -C9 雜芳基、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C9 環烷基)、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C9 雜環)、C(O)NRa 、SO2 Ra 及SO2 NRa ，各者視情況經鹵素、CN、ORa 、N(Ra )2 、C1 -C9 烷基、C3 -C9 環烷基、C3 -C9 雜環、C6 -C9 芳基、C6 -C9 雜芳基、C(O)Rb 、C(O)NRa 、SO2 Ra 及SO2 NRa 中之一或多者取代； R6 獨立地為F或Cl； m為0、1、2、3或4； 其中R7 為F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮或嗎啉基； n為0、1或2；且 R7 獨立地為鹵素。
變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Ra 、Rb 、Rc 、m、n及Y2 係如本文中針對式(3)化合物所定義。
於一實例中，式(4)化合物包括式(4a)：
Figure 02_image039
。 (4a)
於另一實例中，式(4)化合物包括式(4b)：
Figure 02_image041
。 (4b)
於仍另一實例中，式(4)化合物包括式(4c)：
Figure 02_image043
。 (4c)
於式(4a)至(4c)化合物之一實例中，R7 為F。於式(4a)至(4c)化合物之一實例中，R1 及R2 為H。於式(4a)至(4c)化合物之一實例中，R3 為H，且R4 為-CH3 。於式(4a)至(4c)化合物之一實例中，R5 為C1 -C6 氟烷基。於式(4a)至(4c)化合物之一實例中，m為0。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(R)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(S)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(R)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；(S)-2-氟-3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；3,5-二氟-N-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙基)-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯胺；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；1-(3-氟丙基)-N-[4-[(1R,3R)-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]氮雜環丁-3-胺；N-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；1-(3-氟丙基)-N-[4-[(1S,3R)-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]氮雜環丁-3-胺；N-[3,5-二氟-4-[(1S,3R)-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3,5-二氟-N-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙基]-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺；3-氟-N-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙基]-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺；N-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙基]-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺；N-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙基]-4-[(1R,3R)-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺；3,5-二氟-N-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙基]-4-[(1R,3R)-3-甲基-2-甲基磺醯基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯胺；2-氟-3-((1R,3R)-1-(2-氟-4-((2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；2-氟-3-((1R,3R)-1-(4-((2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇；3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]胺基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2,2-二氟-丙-1-醇；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(2R)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]胺基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；(2S)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-二氟-4-[[1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基]胺基]苯基]-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-氟-3-甲基-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-6-氟-3-甲基-2-(甲基磺醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(4-((1S,3S)-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-7-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-7-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(R)-3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)-N-甲基氮雜環丁-3-胺；(R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3,3-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；(S)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3,3-二甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-8-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-8-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；(S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-7-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-7-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-7-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(R)-3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-7-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-(羥甲基)丙腈；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-氟-2-(羥甲基)丙腈；(R)-3-(1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；(S)-3-(1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-8-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-7-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-7-氟-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2,2-二氟丙-1-醇；N-[4-[(1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]-3,5-二氟-苯基]-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺；(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇；或(R)-3-((1R,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇，或其醫藥上可接受之鹽或其組合。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image045
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image047
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image049
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image051
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image053
， 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image055
或
Figure 02_image057
， 包括其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，該內分泌療法包括美國專利申請案第20170129855號中(例如於其中表1中)所述之化合物，其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中。
於一態樣中，該內分泌療法包括式(5)化合物：
Figure 02_image059
(5) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中： Y1 為CRb 或N； Y2 為-(CH2 )-、-(CH2 CH2 )-或NRa ； Y3 為NRa 或C(Rb )2 ； 其中Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N或NRa ； Ra 及Rc 係獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 雜環基，該等基團視情況經獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 及SO2 CH3 之一或多個基團取代； Rb 係獨立地選自H、-O(C1 -C3 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 雜環基，該等基團視情況經獨立地選自F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3 及SO2 CH3 之一或多個基團取代； 其中Ra 及Rb 中之至少一者為-CH2 Cl、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、CH2 CH2 Cl、CH2 CH2 CH2 F、CH2 CH2 CHF2 、CH2 CH2 CF3 或CH2 CH2 CH2 Cl； X1 、X2 、X3 及X4 係獨立地選自CH、R5 及N；其中X1 、X2 、X3 及X4 中之無一者、一者或二者為N； Z係選自O、S、S(O)、S(O)2 、C(=O)、CH(OH)、C1 -C6 烷基二基、CH(OH)-(C1 -C6 烷基二基)、C1 -C6 氟烷基二基、NRc 、NRc -(C1 -C6 烷基二基)、NRc -(C1 -C6 氟烷基二基)、O-(C1 -C6 烷基二基)及O-(C1 -C6 氟烷基二基)； R1 及R2 係獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 Cl、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮及嗎啉基； R3 係選自C3 -C20 環烷基、C2 -C20 雜環基、C6 -C20 芳基、C1 -C20 雜芳基、-(C1 -C6 烷基二基)-(C3 -C20 環烷基)、-(C1 -C6 烷基二基)-(C2 -C20 雜環基)、-(C1 -C6 烷基二基)-(C6 -C20 芳基)及-(C1 -C6 烷基二基)-(C1 -C20 雜芳基)； 或R3 形成3至6員螺碳環或雜環基團； R4 及R5 係獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CONHCH2 CH3 、-CONHCH(CH3 )2 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮及嗎啉基；且 m係選自0、1、2、3及4； 其中烷基二基、氟烷基二基、芳基、碳環基、雜環基及雜芳基視情況經獨立地選自以下之一或多個基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、-CH(OH)CH(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 OP(O)(OH)2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CN、-CH2 NH2 、-CH2 NHSO2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CO2 H、-COCH3 、-CO2 CH3 、-CO2 C(CH3 )3 、-COCH(OH)CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、-C(CH3 )2 CONH2 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NHCOCH3 、-N(CH3 )COCH3 、-NHS(O)2 CH3 、-N(CH3 )C(CH3 )2 CONH2 、-N(CH3 )CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-NO2 、=O、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-OP(O)(OH)2 、-S(O)2 N(CH3 )2 、-SCH3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)3 H、環丙基、環丙基醯胺、環丁基、氧呾基、氮雜環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧呾-3-基胺基、氮雜環丁-1-基甲基、苄氧基苯基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、嗎啉基甲基、嗎啉基甲酮及嗎啉基。
於式(5)化合物之一實例中，Y1 為N且Y3 為C(Rb )2 。於式(5)化合物之一實例中，Y2 為-(CH2 )-。於式(5)化合物之一實例中，Y2 為-(CH2 CH2 )-。於式(5)化合物之一實例中，Y3 為NRa 且Ra 為-CH2 Cl、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 或-CH2 CF3 。於式(5)化合物之一實例中，X1 、X2 、X3 及X4 係獨立地選自CH及CR5 。於式(5)化合物之一實例中，X1 、X2 、X3 及X4 中之一者為N。於式(5)化合物之一實例中，Z為O或O-(C1 -C6 烷基二基)。於式(5)化合物之一實例中，R1 及R2 為H。於式(5)化合物之一實例中，R3 為C6 -C20 芳基。於式(5)化合物之一實例中，C6 -C20 芳基為苯基。於式(5)化合物之一實例中，苯基經一或多個F取代。於式(5)化合物之一實例中，R4 為OH且m為1。於式(5)化合物之一實例中，R5 為F且n為2。於式(5)化合物之一實例中，R5 為H。於式(5)化合物之一實例中，n為0。
於一態樣中，該內分泌療法包括具有下式之化合物：(1R,2S)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-苯基-四氫化萘-6-醇；(1S,2R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-苯基-四氫化萘-6-醇；(1S,2R)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)四氫化萘-6-醇；(1R,2R)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-苯基-四氫化萘-6-醇；(1S,2S)-1-[2,6-二氟-4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-苯基-四氫化萘-6-醇；(1R,2S)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)四氫化萘-6-醇；(5R,6R)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6S)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6S)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6R)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6S)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6S)-5-(4-(2-(3-(氯甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-(2-(3-(氯甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-(甲磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-(2-(3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6S)-5-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-(甲磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6S)-5-(4-(2-(3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6R)-5-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6S)-5-(2-氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(S)-1'-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-醇；(R)-1'-(4-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-醇；(5R,6S)-5-(4-((S)-2-((R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-((S)-2-((R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6S)-5-(4-(((R)-1-((R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-(((R)-1-((R)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6S)-5-(6-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6R)-5-(6-(2-(3-(氟甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5R,6S)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；(5S,6R)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇；或(5R,6S)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫化萘-2-醇，或其醫藥上可接受之鹽或組合。 B.非內分泌抗癌療法
於上述方法中之任一者之一些實例中，可對個體投與除了內分泌療法外之抗癌療法。除了內分泌療法外之示例性抗癌療法包括(但不限於)雷帕黴素之哺乳動物靶(mTOR)抑制劑，諸如西羅莫司(亦稱作雷帕黴素)、替西羅莫司(亦稱作CCI-779或TORISEL®)、依維莫司(亦稱作RAD001或AFINITOR®)、瑞達羅莫司(亦稱作AP-23573、MK-8669或德福莫司(deforolimus))、OSI-027、AZD8055及INK128；磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，諸如艾代拉裡斯(idelalisib)(亦稱作GS-1101或CAL-101)、BKM120及哌立福辛(亦稱作KRX-0401)；雙磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR抑制劑，諸如XL765、GDC-0980、BEZ235 (亦稱作NVP-BEZ235)、BGT226、GSK2126458、PF-04691502及PF-05212384 (亦稱作PKI-587)；及細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，諸如阿貝西尼(abemaciclib) (VERZENIO®)、帕博西尼(IBRANCE®)、瑞博西尼(KISQALI®)、曲拉西尼(trilaciclib) (G1T28)；蒽環黴素，諸如道諾黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、戊柔比星；紫杉烷，包括特素及多西他奇；鬼臼毒素；吉西他濱(GEMZAR®)；5-氟尿嘧啶(5-FU)；環磷醯胺(CYTOXAN®)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春瑞濱(NAVELBINE®)；卡培他濱(XELODA®)；伊沙匹隆(IXEMPRA®)；艾日布林(HALAVEN®)；及其醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及其組合。於某些實例中，於本文中所提供之方法中本文中所述抗癌劑可與如本文中所述之內分泌療法組合使用。例如，於一實施例中，CDK4/6抑制劑(諸如帕博西尼)可與本文中所述內分泌療法(例如，如本文中所述之SERD)組合投與。例如，於一些實例中，除了內分泌療法外之抗癌療法包括化療及PI3K抑制劑。
非內分泌療法可包括投與例如AKT抑制劑(例如，伊帕塔色替(Ipatasertib))、血管生成劑(例如，Avastin)、BCL-2抑制劑(例如，Venetoclax)、HDAC抑制劑、AURK抑制劑或癌症免疫治療劑(例如，抗PD1/PDL1劑，包括例如阿特珠單抗(atezoluzimab)、派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿伏魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及帕地單抗(pidilizumab))。 C.組合療法
應瞭解，可利用本文中所述之所有化合物使用本文中所述方法，無論呈單藥療法或組合(包括例如，雙重、三重或四重療法組合)投與。於一實例中，在測試患者做手術之前已投與本文中所述化合物。於另一實例中，已於測試患者已進行手術後投與本文中所述化合物。於仍另一實例中，已呈1L、2L、3L或更多療法投與本文中所述化合物。於特定實例中，本文中所述患者可在用本文中所述化合物治療之前、期間或之後接受用CDK4/6抑制劑(諸如例如，帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西尼(abemaciclib))之先前治療。
於上述方法中之任一者之一些實例中，可對個體投與包含內分泌療法及一或多種額外抗癌劑之組合療法。以上所指出之此等組合療法涵蓋組合投與(其中兩種或更多種治療劑包含於相同或分開調配物中)及分開投與，在分開投與之情況下，如本文中所述之內分泌療法之投與可在投與額外治療劑之前、同時及/或之後發生。V. 組合物及醫藥調配物
藉由將具有所需純度之治療劑與視情況可選的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備呈凍乾調配物或水溶液形式之根據本文中所提供之方法及組合物使用之治療劑(包括如本文中所提供之抗癌劑或如本文中所提供之內分泌療法)之治療調配物用於儲存。針對關於調配物之一般資訊，參見例如，Gilman等人(編輯)The Pharmacological Bases of Therapeutics ，第8版，Pergamon Press, 1990；A. Gennaro (編輯)，Remington’s Pharmaceutical Sciences ，第22版，Mack Publishing Co., Pennsylvania, 2012；Avis等人(編輯)Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York, 1993；Lieberman等人(編輯)Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York, 1990；Lieberman等人(編輯)，Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, 1990；及Walters (編輯)Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，第119卷，Marcel Dekker, 2002。
可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及蛋胺酸；防腐劑(諸如氯化十八基二甲基苄基銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
本文中調配物亦可含有超過一種活性化合物，較佳地具有彼此無不利影響之互補活性之彼等。此等藥劑之類型及有效量取決於例如存在於調配物中之本文中所述治療劑之量及類型及個體之臨床參數。
亦可將活性成分陷留於微膠囊(例如，藉由凝聚技術或藉由介面聚合製備之微膠囊，例如各自為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中，於膠狀藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或於大乳液中。此等技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences ，第16版，Osol, A.編輯，1980中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質係呈成型製品(例如，膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利案第3,773,919號)、L-麩胺酸及L-麩胺酸γ乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮脯利特乙酸鹽組成之可注射微球))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於活體內投與之調配物必須係無菌。此容易藉由通過無菌過濾膜過濾實現。VI. 製品及套組
於另一態樣中，本文中提供含有可用於治療、診斷及/或監測個體之物質之套組或製品。
於一些實例中，此等診斷套組包含一或多種試劑，該等試劑用於藉由如本文中所述自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定ER路徑活性評分或E2誘導評分判別可自包括如本文中所述之內分泌療法之治療受益的患有乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)之個體。於一些實例中，該套組進一步包含用於測定ER路徑活性評分或E2誘導評分之一或多種試劑。
視情況，該套組可進一步包含若自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定之ER路徑活性評分或E2誘導評分等於或高於參考ER路徑活性評分或參考E2誘導評分，則使用套組選擇療法(諸如本文中所提供之內分泌療法)治療乳癌之說明書。於另一實例中，若自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定之ER路徑活性評分或E2誘導評分低於參考ER路徑活性評分或參考E2誘導評分，則說明書為使用該套組以選擇除了內分泌療法外之抗癌療法。
於其他實例中，製品或套組可包含使用該套組來監測及/或評估患有乳癌之個體對用如本文中所述之內分泌療法治療之反應的說明書。
於一態樣中，提供包含複數個核酸之套組。該複數個核酸長度為至少5個核苷酸且與表1中所述之至少五個基因及表4中所述之至少五個基因；表2中所述之至少五個基因及表4中所述之至少五個基因；或表3中所述之至少五個基因及表6中所述之至少五個基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同，或與該等5個核苷酸連續序列之互補序列95、98、99或100%相同。
於實施例中，將複數個核酸附接至固體擔體。於實施例中，該複數個核酸包含可檢測標籤。於實施例中，該複數個核酸與表1中所述之至少五個基因、表2中所述之至少五個基因或表3中所述之至少五個基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同，其係大於標準對照組。於實施例中，該複數個核酸與表4中所述之至少五個基因、表5中所述之至少五個基因或表6中所述之至少五個基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同，其係小於標準對照組。於實施例中，該複數個核酸與表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同。於實施例中，該複數個核酸與表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同。於實施例中，該複數個核酸與表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同。於實施例中，該複數個核酸與表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因且無其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同。於實施例中，該複數個核酸與表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因且無其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同。於實施例中，該複數個核酸與表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因且無受試者之其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95、98、99或100%相同。
於另一實施例中，該複數個核酸與包含至少10、20、25、50、75、100、150或200個核苷酸之連續核苷酸序列至少95、98、99或100%相同。
本文中亦提供包含與如本文中所述之內分泌療法包裝在一起之醫藥上可接受之載劑及包裝插頁的製品，該包裝插頁指示該內分泌療法係用於如本文中所述基於自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定之ER路徑活性評分或E2誘導評分來治療患有乳癌之個體。
製品可包含例如容器及該容器上或與該容器相關聯之標籤或包裝插頁。適宜容器包括例如瓶、小瓶、注射器及類似者。該容器可自各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。該容器保持或含有包含癌症藥劑作為活性劑之組合物且可具有無菌存取口(例如，該容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之瓶塞之小瓶)。
該製品可進一步包含第二容器，該第二容器包含醫藥上可接受之稀釋劑緩衝劑，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及/或右旋糖溶液。該製品可進一步包含自商業及使用者立場所需之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、填料、針及注射器。
本文中所述之套組或製品可具有許多實例。於一實例中，該等套組或製品包含容器、該容器上之標籤及容納於該容器內之組合物，其中該組合物包含在嚴格條件下與本文中所列基因(例如，表1至6中之任一者中所述之基因集)之補體雜交之一或多種多核苷酸，及該容器上之標籤指示可使用該組合物評價本文中所列基因集(例如，表1至6中之任一者中所述之基因集)於樣本中之存在，且其中該套組包含使用多核苷酸評價基因之RNA或DNA於特定樣本類型中之存在之說明書。
針對基於寡核苷酸之製品或套組，該製品或套組可包含例如：(1)寡核苷酸，例如，與編碼蛋白質之核酸序列雜交之可檢測經標記寡核苷酸，或(2)可用於擴增核酸分子之一對引物。該製品或套組亦可包含例如緩衝劑、防腐劑或蛋白質穩定劑。該製品或套組可進一步包含用於檢測可檢測標籤(例如，酵素或受質)所需之組分。該製品或套組亦可含有對照樣本或一系列對照樣本，該等對照樣本可經檢測及與測試樣本比較。可將該製品或套組之各組分封閉於個別容器內及所有各種容器可連同用於解釋使用該套組進行之檢測之結果的說明書於單一包裝內。
本文中所提供之製品亦包含例如呈包裝插頁形式之資訊，該包裝插頁指示組合物係用於基於如本文中所述自個體之樣本(例如，組織樣本，例如，腫瘤組織樣本，例如，FFPE、FF、歸檔、新鮮或冷凍腫瘤組織樣本)測定之ER路徑活性評分或E2誘導評分治療乳癌(例如，HR+乳癌(例如，ER+乳癌(例如，乳管A型乳癌或乳管B型乳癌))、DCIS及/或轉移性或局部晚期乳癌)。插頁或標籤可採用任何形式，諸如紙或電子媒體(諸如磁性記錄媒體(例如，軟碟)、CD-ROM、通用序列匯流排(Universal Serial Bus/USB)閃盤驅動器及類似者)。標籤或插頁亦可包含關於套組或製品中之醫藥組合物及劑型之其他資訊。VII. 實例
下列為本文中所提供之方法及組合物之實例。應瞭解，可考慮以上所提供之一般描述實踐各種其他實施例。實例 1. 判別 ER 路徑活性特徵
評價乳癌細胞系及乳癌異種移植小鼠模型中之基因表現程度與雌激素受體(ER)路徑活性之關聯性以出於預測目的判別潛在生物標誌物。
活體外衍生之 ER 路徑活性特徵 。為衍生ER路徑活性之轉錄特徵，於用DMSO或1 μM雌二醇(E2)處理24小時後在七個乳癌細胞系上進行RNA定序。簡言之，根據製造商之協定，利用TRUSEQ® RNA樣本製備套組(ILLUMINA®)製備細胞系之RNA庫。使用1至4個泳道/細胞系，將該等庫在ILLUMINA® HiSeq 2000上定序。於BioConductor (Huber等人，Nature Methods. 112:115-21, 2015)中用HTSeqGenie (R套裝版本3.14.0)如下分析RNA定序(RNA-seq)資料：將閱讀修剪至75個鹼基對(bp)，針對質量及rRNA/適體污染過濾，及使用GSNAP (Wu等人，Bioinforma Oxf Engl. 26:873-81, 2010)與參考基因組GRCh38比對。將基因表現定量為藉由尺寸因子標準化之閱讀數/千鹼基外顯子模型/百萬定位閱讀數(nRPKM)，定義為與樣本之基因對準之閱讀數/(針對該樣本之獨特定位之閱讀總數x基因長度x尺寸因子)。排除無基因符號之基因及不確定功能之基因(LOC及Corf符號)。
於個別細胞系中，233至1,390個基因藉由E2相對於DMSO顯著誘導(倍數變化≥2，且p-值≤0.05) (圖1A)，及於個別細胞系中，365至1,251個基因藉由E2顯著阻遏(倍數變化≤0.5，且p-值≤0.05) (圖1B)。為捕獲跨異源腫瘤最反映ER路徑活性及因此可對ER微擾廣泛敏感之ER反應性基因之核心集，選定基因為於至少6/7細胞系中藉由E2顯著且一致誘導或阻遏之彼等。此外需要E2誘導基因於12個ER IHC+乳房細胞系中相較於25個ER IHC-乳房細胞系中更高表現(單側t-檢驗p＜0.05)。為比較ER+對ER-乳房細胞系之更寬的小組之基因，來自37個乳房細胞系之RNA定序資料如Klijn等人，Nat Biotech 2015中所述進行及在寄存編號EGAS00001000610下寄存在歐洲基因組表現型檔案(European Genome-phenome Archive) (http://www.ebi.ac.uk/ega/)。此等資料以與針對7個乳房系之RNAseq資料(先前段落)相同的方式進行處理。一起，此導致28個E2誘導基因及19個E2阻遏基因之判別。
為將E2誘導基因及E2阻遏基因之此核心集推廣至患者資料，檢查來自癌症基因組圖譜(TCGA)之939個乳房腫瘤之RNA-seq資料，該等乳房腫瘤包含726個ER+ (藉由IHC)乳房腫瘤及213個ER-乳房腫瘤。簡言之，將RNA-seq資料自國家癌症研究院基因組資料公域(National Cancer Institute Genomic Data Commons) (https://gdc.cancer.gov)下載及於BioConductor中用HTSeqGenie如下分析：首先，移除具有低核苷酸質量(70%鹼基具有質量＜23)或rRNA及適體污染之閱讀數。然後使用GSNAP將通過之閱讀數與參考基因組GRCh38比對。將藉由GSNAP報告為「獨特定位」之閱讀數之對準用於隨後分析。將原始計數轉化成每百萬計數(cpm)，過濾低表現基因(例如，於超過90%樣本中cpm ＜ 0.25)，使用TMM標準化於edgeR套裝中標準化，及最後使用在R中之半音度(limma)套裝進行voom轉形。ER IHC對84%腫瘤係可得，及如先前所述 (Daemen等人，Breast Cancer Research. 20:8, 2018)分配RNA-seq衍生之PAM50亞型標籤。丟棄跨726個ER+ (藉由IHC)乳房腫瘤平均低表現之基因(平均表現在底部第15百分位數)。
需要特徵基因以於ER+ TCGA腫瘤中表現，及需要E2誘導基因以於ER+中相較於ER-腫瘤中更高表現(單側t-檢驗p＜0.05)。此導致由23個E2誘導基因及下表7中所示之18個E2阻遏基因組成之41-基因特徵之特徵的進一步精修。(參見圖1C)。
表7：ER阻遏基因
Figure 02_image061
為評估跨大的患者群體之ER活性之譜，使用來自939個未接受過治療之原發性乳房腫瘤之TCGA RNA-seq資料衍生三個評分之密度曲線。將E2誘導評分定義為23個E2誘導基因之平均z-評分表現(圖1D)；將E2阻遏評分定義為18個E2阻遏基因之平均z-評分表現(圖1E)；及將ER路徑活性評分定義為E2誘導評分與E2阻遏評分之間之差異(圖1F)。經判別為藉由如包含於特徵內之ER調節之基因(不考慮其是否藉由E2誘導或藉由E2阻遏)於ER-/基底腫瘤中在低水平下表現；因此不一定預期E2阻遏基因於ER-腫瘤對ER+腫瘤中更高表現。
ER 路徑活性特徵之活體內驗證。 將HCI-013 PDX乳房模型用媒劑或用不同劑量之化合物A (選擇性雌激素受體降解劑(SERD)) (0.1 mg/kg、1 mg/kg或10 mg/kg)處理，其中每個處理組4隻動物(圖2A)。於最後劑量8小時後收集樣本，及使用FLUIDIGM®量測23個E2誘導基因、18個E2阻遏基因及管家基因之表現及使用SPOTFIRE®軟體處理資料。將表現數據標準化成管家基因GUSB 、PPIA 及UBC 。排除不符合品質控制標準之三種基因(GRM4 、FMN1 及TP52INP2 )。亦排除於此研究中跨腫瘤低表現(表現基因之平均管家標準化之表現在倒數第10百分位數)之兩種E2誘導基因(AMZ1 及CT62 )及兩種E2阻遏基因(EGLN3 及SEMA3A ) (圖2B)。
基於20個E2誘導基因及14個E2阻遏基因，在HCI-013 PDX模型中，評估化合物A處理對ER路徑活性之影響。相對於四個經媒劑處理之動物之該基因之平均表現，計算各基因暴露到化合物A後之表現之倍數變化。計算20個E2誘導基因之表現之平均log10 倍數變化，作為E2誘導評分。計算14個E2阻遏基因之表現之平均log10 倍數變化，作為E2阻遏評分。計算E2誘導評分與E2阻遏評分之間之差異，作為ER路徑活性之綜合評分(圖2C)。該等三種評分顯示劑量-反應效應，其中ER路徑之抑制隨著劑量增加(0.1至1至10 mg/kg)而上升。
HCI-013及HCI-011 PDX乳房模型係採用各種劑量下之各種內分泌劑(包括化合物A、化合物B、化合物D或化合物F)處理，其中每個處理組四隻動物。於最後劑量8小時後收集腫瘤樣本，及使用FLUIDIGM®檢測法量測23個E2誘導基因、18個E2阻遏基因、管家基因之表現，及將具有低表現或不符合品質控制標準之基因自該分析移除，如上所述。針對圖2D至2F中所示之數據，將表現數據標準化成管家基因GUSB、SDHA及UBC。排除不符合品質控制標準之一種基因(FMN1)。亦排除在此研究中跨腫瘤低表現(平均管家標準化表現在表現基因之倒數第10百分位數)之一種E2誘導基因(AMZ1)及四種E2阻遏基因(EGLN3、GRM4、SEMA3A及TP53INP2) (圖2E)。針對圖2G至2I，將表現數據標準化成管家基因GUSB、PPIA及UBC。排除不符合品質控制標準之兩種基因(CXCL12及TP52INP2)。亦排除在此研究中跨腫瘤低表現(平均管家標準化表現在表現基因之倒數第10百分位數)之兩種E2誘導基因(FMN1及CT62)及三種E2阻遏基因(GRM4、IL1R1及SSPO) (圖2B)。HCI-013及HCI-011腫瘤之基因表現分析顯示ER靶基因表現之調控：使用化合物處理可以穩健地降低21個E2誘導基因，且化合物可以顯著上調14個E2阻遏基因(圖2E及2H)。如由特徵捕獲之ER路徑抑制之程度係與抗腫瘤活性相關(圖2F及2I)。實例 2. ER 路徑活性特徵於患者中捕獲回應於 SERD 處理之 ER 路徑活性之抑制。
於臨床實務中，使用RNA ACCESS®方案，轉錄譜圖自福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織常規產生。
為使用ER路徑活性特徵作為SERD活性之PD生物標誌物或作為患者中之潛在ER路徑依賴性之預測生物標誌物，ER活性之參考分佈係源自RNA ACCESS®資料。RNA ACCESS®資料係自139個HR+/HER2-乳房腫瘤之既得集合之FFPE組織產生。將139個乳房腫瘤之原始計數轉化成每百萬計數(cpm)，過濾低表現之基因(即，於超過90%樣本中cpm ＜ 0.25)，使用TMM標準化於edgeR套裝中標準化，及使用在R中之limma套裝進行voom轉形。具有在所有基因之倒數第5百分位數之跨所有139種腫瘤之平均voom標準化之表現的ER路徑特徵基因自下游分析移除。
於此參考集合中兩種E2誘導基因(SGK3 及CT62 )不表現或低表現，及E2阻遏基因PSCA 低表現。接下來評價特徵基因(排除此等3種基因)之表現(圖3A)。針對139種HR+/HER2-乳房腫瘤之集合，基於21個E2誘導基因及17個E2阻遏基因，針對E2誘導評分、E2阻遏評分及ER路徑活性定義RNA ACCESS®參考密度(圖3B至3D、3H至3J)。
將患有HR+/HER2-乳癌之六名患者用SERD (化合物B)處理，及將患有HR+/HER2-乳癌之七名患者用另一種SERD (化合物A)處理。RNA ACCESS®資料自在篩選(處理前)時及在SERD處理之第二或第三週期期間(處理後)收集之FFPE組織產生(如上所述)。使用來自參考集合之平均及標準差將基因再定中心及再標度。
針對用化合物B處理之六名患者(圖3B至3D)及針對用化合物A處理之七名患者(圖3H至3J)，計算處理前及處理後腫瘤之特徵評分並在參考密度之頂部顯示。於用化合物B處理之六名患者之第一群組中，於4/6患者中ER路徑活性由SERD處理抑制。具有低處理前ER路徑活性之兩名患者(患者Pb及Pf)之ER路徑活性無變化；因此回應於SERD處理之ER路徑抑制僅於在處理之前展示ER路徑活性之證據之腫瘤中捕獲(圖3F)。認為兩名患者為PR+ (表現＞4)及四名患者為PR-。處理前ESR1表現程度亦為ER路徑活性之不足生物標誌物(圖3E)。於用化合物A處理之七名患者之第二群組中證實此等結果(圖3H至M)，其中四名患者患有PR+及三名患者患有PR-乳癌，6/7患者中觀察到藉由SERD處理之ER路徑活性之抑制。一併考慮，此等結果顯示該特徵可用作處理前ER路徑活性之量度且用作PR+及PR-乳房腫瘤二者中之PD生物標誌物。實例 3 ：判別核心特徵基因
為判別納入ER路徑活性評分之核心基因集，分析來自4/6用化合物B處理之患者之處理前及處理後表現數據，針對該等患者，化合物B有效抑制ER路徑(排除患者Pb及Pf)。選擇於彼等四名患者中最受內分泌療法治療影響且最一致受影響之41個活體外衍生基因中之基因子集，以創建具有11個E2誘導基因及8個E2阻遏基因之19-基因特徵(單側t-檢驗，p＜0.1)及具有8個E2誘導基因及6個E2阻遏基因之14-基因特徵(單側t-檢驗，p＜0.05)。兩種減少之基因集相較於41-基因特徵於用不同劑量之化合物A處理之HCI-013 PDX模型中表現同樣好(圖4A至4C)。E2誘導基因及E2阻遏基因二者之納入提供於此活體內模型中藉由劑量之ER路徑抑制之最大動態範圍。減少之基因集亦導致患者Pa至Pf中藉由用化合物B處理與利用41-基因特徵獲得之相似的ER路徑抑制(圖4D至4F)。當僅基於E2誘導基因評估ER路徑活性之變化時，亦觀察到相似結果(圖4G至4I)。特徵基因在本文中表1至6中提供。實例 4. ER 路徑活性特徵水平獨立於採用之定序平臺及組織製備方法
測定30種FFPE樣本(包括五種乳房腫瘤樣本)及30種FF (新鮮冷凍)樣本(包括五種乳房腫瘤樣本)之ER路徑活性評分。所有乳房樣本為原發性ER+乳癌組織，II或III期導管癌。針對所有樣本使用兩個不同庫套組：RNA ACCESS®及RIBO-ZERO® TRUSEQ®產生RNA定序資料。於60種組織樣本中，利用任一種定序方法獲得之ER路徑活性水平係高度相似(圖5；皮爾森(Pearson)相關性0.97)。此外，乳房FFPE (粉色三角形)對乳房FF樣本(粉色圓圈)之ER路徑活性評分係於相同範圍內(圖5)。此等結果表明，該特徵可以獨立於平臺方式(RNA ACCESS®、TRUSEQ®)及以獨立於組織製備方式(FFPE、FF)使用。實例 5. ER 抑制活性及 ER 轉錄活性
於14個ER+/HER2-乳癌細胞系之小組中探索ER路徑活性與ER拮抗劑氟維司群之抗增殖效應之間之關係。利用RNA定序資料確定E2誘導評分，該評分藉由在雌激素之存在下，在標準培養條件下生長之一系列ER+/HER2-乳癌細胞系之E2誘導基因集(如上所述)之表現測定。使用藉由Hafner等人所述之GR (生長速率)方法(Nat Methods 13:6, 2016)，於活體外存活率檢測中於8天內測定藉由300 nM氟維司群之ER抑制對細胞增殖之作用。然後將E2誘導評分對氟維司群對細胞生長速率之作用作圖。
ER+/HER2-乳癌細胞系顯示1.73至-0.57範圍之E2誘導評分，中間值為0.63 (圖6)。氟維司群對具有在14個細胞系小組之最低第25百分位數之E2誘導評分之細胞系(ZR-75-1、MDA-MB-415、MDA-MB-175-VII、KPL-1)的生長速率具有很小影響，而對展示更高E2誘導評分之細胞系具有相當大影響(圖7)。此等活體外資料支持ER抑制可能於基因表現譜反映ER轉錄活性之背景中最有影響之假設。VIII. 其他實施例
雖然已出於清楚及理解之目的經由說明及實例於一些細節中描述上述方法及組合物，該等描述及實例不應解釋為限制本文中所提供之方法及組合物之範圍。本文中引用之所有專利及科學文獻之揭示內容之全文明確地以引用的方式併入。實施例
實施例 1. 一種判別可自包括內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之雌激素受體(ER)路徑活性評分，其中等於或高於參考ER路徑活性評分的來自該樣本之ER路徑活性評分判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 2. 一種選擇針對患有乳癌之個體之療法之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之ER路徑活性評分，其中等於或高於參考ER路徑活性評分的來自該樣本之ER路徑活性評分判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 3. 如實施例1或2之方法，其中自該樣本測定之該ER路徑活性評分係等於或高於該參考ER路徑活性評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
實施例 4. 如實施例1或2之方法，其中來自該樣本之ER路徑活性評分低於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為較不可能自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 5. 如實施例4之方法，其中自該樣本測定之該ER路徑活性評分係低於該參考ER路徑活性評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法。
實施例 6. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法，其中該個體已藉由如實施例1之方法判別為更可能自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 7. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該個體經判別為具有等於或高於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
實施例 8. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括： (a)測定來自該個體之樣本之ER路徑活性評分，其中來自該樣本之該ER路徑活性評分測定為等於或高於參考ER路徑活性評分；及 (b)對該個體投與有效量之內分泌療法。
實施例 9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該參考ER路徑活性評分為參考群體之ER路徑活性評分。
實施例 10. 如實施例1至3及6至9中任一項之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係等於或高於-1.0。
實施例 11. 如實施例10之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係等於或高於-0.2。
實施例 12. 如實施例4或5之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係低於-0.2。
實施例 13. 如實施例4或5之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係低於-1.0。
實施例 14. 如實施例9至13中任一項之方法，其中該參考群體為患有激素受體陽性(HR+)乳癌之個體群體。
實施例 15. 一種監測患有乳癌之個體對用內分泌療法治療之反應之方法，該方法包括： (a)在第一時間點測定來自該個體之樣本之第一ER路徑活性評分； (b)於步驟(a)後，在投與內分泌療法後的第二時間點測定來自該個體之樣本之第二ER路徑活性評分；及 (c)比較該第一ER路徑活性評分與該第二ER路徑活性評分，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分減少時，則預測係可能對使用內分泌療法治療有反應之個體。
實施例 16. 如實施例15之方法，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分減少，且該方法進一步包括對該個體投與額外劑量之該內分泌療法。
實施例 17. 如實施例15或16之方法，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分之減少為至少0.1之減少。
實施例 18. 如實施例15至17中任一項之方法，其中該第一ER路徑活性評分為： (a)在投與第一劑量之內分泌療法之前獲得之自該個體之樣本測定之ER路徑活性評分； (b)在先前時間點自該個體之樣本測定之ER路徑活性評分，其中該先前時間點係於投與第一劑量之內分泌療法後；或 (c)預先指定之ER路徑活性評分。
實施例 19. 一種判別可自包括內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之雌二醇(E2)誘導評分，其中來自該樣本之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 20. 一種選擇針對患有乳癌之個體之療法之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之E2誘導評分，其中來自該樣本之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 21. 如實施例19或20之方法，其中自該樣本測定之該E2誘導評分係等於或高於該參考E2誘導評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
實施例 22. 如實施例19或20之方法，其中低於參考E2誘導評分之來自該樣本之E2誘導評分判別該個體為較不可能自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 23. 如實施例22之方法，其中自該樣本測定之該E2誘導評分係低於該參考E2誘導評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法。
實施例 24. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法，其中該個體已藉由如實施例19之方法判別為更可能自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 25. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該個體已經判別為具有等於或高於參考E2誘導評分之E2誘導評分，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
實施例 26. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括： (a)測定來自該個體之樣本之E2誘導評分，其中來自該樣本之該E2誘導評分測定為等於或高於參考E2誘導評分；及 (b)對該個體投與有效量之內分泌療法。
實施例 27. 如實施例19至26中任一項之方法，其中該參考E2誘導評分為參考群體之E2誘導評分。
實施例 28. 如實施例19至21及24至27中任一項之方法，其中該樣本之該E2誘導評分係等於或高於-2.0。
實施例 29. 如實施例28之方法，其中該樣本之該E2誘導評分係等於或高於-0.1。
實施例 30. 如實施例22或23之方法，其中該樣本之該E2誘導評分係低於-0.1。
實施例 31. 如實施例30之方法，其中該樣本之該E2誘導評分係低於-2.0。
實施例 32. 如實施例27至31中任一項之方法，其中該參考群體為患有HR+乳房腫瘤之個體群體。
實施例 33. 一種監測患有乳癌之個體對用內分泌療法治療之反應之方法，該方法包括： (a)在第一時間點測定來自該個體之樣本之第一E2誘導評分； (b)於步驟(a)後，在投與內分泌療法後的第二時間點測定來自該個體之樣本之第二E2誘導評分；及 (c)比較該第一E2誘導評分與該第二E2誘導評分，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分減少時，則預測係可能對使用內分泌療法治療有反應之個體。
實施例 34. 如實施例33之方法，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分減少，且該方法進一步包括對該個體投與額外劑量之該內分泌療法。
實施例 35. 如實施例33或34之方法，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分之減少為至少0.1之減少。
實施例 36. 如實施例33至35中任一項之方法，其中該第一E2誘導評分為： (a)在投與第一劑量之內分泌療法之前獲得之自該個體之樣本測定之E2誘導評分； (b)在先前時間點自該個體之樣本測定之E2誘導評分，其中該先前時間點係於投與第一劑量之內分泌療法後；或 (c)預先指定之E2誘導評分。
實施例 37. 如實施例1至6、8至24及26至36中任一項之方法，其中該樣本為組織樣本。
實施例 38. 如實施例37之方法，其中該組織樣本為腫瘤組織樣本。
實施例 39. 如實施例38之方法，其中該腫瘤組織樣本為福馬林固定及石蠟包埋之(FFPE)樣本、新鮮冷凍(FF)樣本、歸檔樣本、新鮮樣本或冷凍樣本。
實施例 40. 如實施例39之方法，其中該腫瘤組織樣本為FFPE樣本。
實施例 41. 如實施例39之方法，其中該腫瘤組織樣本為FF樣本。
實施例 42. 如實施例1至41中任一項之方法，其中該乳癌為ER+乳癌。
實施例 43. 如實施例42之方法，其中該ER+乳癌為乳管A型乳癌。
實施例 44. 如實施例42之方法，其中該ER+乳癌為乳管B型乳癌。
實施例 45. 如實施例1至44中任一項之方法，其中該乳癌為晚期或轉移性乳癌。
實施例 46. 如實施例3、5至18、21及23至45中任一項之方法，其中該內分泌療法經口、經靜脈內、經腫瘤內、經肌肉內、經皮下、經局部或經鼻內投與。
實施例 47. 如實施例46之方法，其中該內分泌療法經口投與。
實施例 48. 如實施例46之方法，其中該內分泌療法經肌肉內投與。
實施例 49. 一種檢測患有乳癌之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性之方法，該方法包括檢測以下之表現程度：表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表5中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因。
實施例 50. 如實施例49之方法，其中該等表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。
實施例 51. 如實施例49之方法，其中該等表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。
實施例 52. 如實施例49至51中之一者之方法，其中在該檢測之前該受試者已經內分泌療法治療。
實施例 53. 如實施例49至52中之一者之方法，其中該受試者在該檢測之後接受內分泌療法治療。
實施例 54. 如實施例49至53中之一者之方法，其包括檢測表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因之表現程度。
實施例 55. 如實施例49至53中之一者之方法，其包括檢測表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因之表現程度。
實施例 56. 如實施例49至53中之一者之方法，其包括檢測表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因之表現程度。
實施例 57. 如實施例49至53中之一者之方法，其包括檢測表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因之表現程度且不檢測該受試者之任何其他基因之表現程度。
實施例 58. 如實施例49至53中之一者之方法，其包括檢測表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因之表現程度且不檢測該受試者之任何其他基因之表現程度。
實施例 59. 如實施例49至53中之一者之方法，其包括檢測表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因之表現程度且不檢測該受試者之任何其他基因之表現程度。
實施例 60. 如實施例49至59中之一者之方法，其中該受試者經包括選擇性雌激素受體降解劑之內分泌療法治療。
實施例 61. 如實施例49至60中之一者之方法，其進一步包括測定來自該受試者之樣本之雌激素受體(ER)路徑活性評分。
實施例 62. 如實施例61之方法，其中來自該樣本之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 63. 如實施例61之方法，其進一步包括比較來自該樣本之ER路徑活性評分，該ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
實施例 64. 一種方法，其包括： 藉由一或多個處理器檢測表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之第一表現程度； 藉由一或多個處理器檢測表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之第二表現程度；及 至少基於該第一表現程度及/或該第二表現程度檢測患有癌症之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性。
實施例 65. 如實施例64之方法，其中該等表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。
實施例 66. 如實施例64之方法，其中該等表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。
實施例 67. 如實施例64至66中之一者之方法，其進一步包括： 在該檢測之前用內分泌療法治療該受試者。
實施例 68. 如實施例64至67中之一者之方法，其進一步包括： 至少基於該受試者中所檢測之雌激素受體(ER)路徑活性，用內分泌療法治療該受試者。
實施例 69. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雌激素受體共價拮抗劑(SERCA)、選擇性人類雌激素受體促效劑(ShERPA)、芳香酶抑制劑(AI)或其組合。
實施例 70. 如實施例69之方法，其中該SERD包括具有以下結構之布瑞司群(brilanestrant) (GDC-0810)：
Figure 02_image063
， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 71. 如實施例69之方法，其中該SERD包括具有以下結構之GDC-0927 (SRN-0927)：
Figure 02_image065
， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 72. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image067
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 73. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image069
。
實施例 74. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image071
， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 75. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image073
， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 76. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image075
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 77. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image077
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 78. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
Figure 02_image079
， 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 79. 如實施例5或23之方法，其中該除了內分泌療法外之抗癌療法包括化療。
實施例 80. 如實施例79之方法，其中該化療包括蒽環黴素、紫杉烷、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、鉑製劑、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、伊沙匹隆、艾日布林或其組合。
實施例 81. 如實施例79之方法，其中該除了內分泌療法外之抗癌療法包括PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑或其組合。
實施例 82. 如實施例1至81中任一項之方法，其中該個體為人類。
實施例 83. 一種套組，其包含複數個核酸，其中該複數個核酸長度為至少5個核苷酸且與表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，或與該5個核苷酸連續序列互補之序列95%相同。
實施例 84. 如實施例83之套組，其中該複數個核酸經附接至固體擔體。
實施例 85. 如實施例84之套組，其中該複數個核酸包含可檢測標籤。
實施例 86. 如實施例83之套組，其中該複數個核酸與表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，其係大於標準對照組。
實施例 87. 如實施例83之套組，其中該複數個核酸與表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，其係小於標準對照組。
實施例 88. 如實施例83至87中之一者之套組，其中該複數個核酸與表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
實施例 89. 如實施例83至87中之一者之套組，其中該複數個核酸與表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
實施例 90. 如實施例83至87中之一者之套組，其中該複數個核酸與表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
實施例 91. 如實施例83至87中之一者之套組，其中該複數個核酸與表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因且無其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
實施例 92. 如實施例83至87中之一者之套組，其中該複數個核酸與表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因且無其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
實施例 93. 如實施例83至87中之一者之套組，其中該複數個核酸與表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因且無該受試者之其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
實施例 94. 如實施例83至93中之一者之套組，其中該複數個核酸與該等基因內之5個核苷酸連續序列相同。
實施例 95. 如實施例83至94中之一者之套組，其中該複數個核酸與包含至少10、20、25、50、75、100、150或200個核苷酸之連續核苷酸序列相同。
本申請案檔案含有以彩色執行之至少一個繪圖。具有彩色繪圖之本專利或專利申請案之副本將在請求及支付必要費用後由辦公室提供。
圖 1A 為7個乳癌細胞系(列)中以紅色(行)顯示之雌二醇(E2)誘導基因之概觀。將E2誘導定義為於E2處理後相較於用DMSO處理之表現之≥2倍改變(p-值≤0.05)。
圖 1B 為7個乳癌細胞系(列)中以藍色(行)顯示之E2阻遏基因之概觀。將E2阻遏定義為於E2處理後相較於用DMSO處理之表現之≤1/2倍改變(p-值≤0.05)。
圖 1C 為具有來自癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)之989個乳房腫瘤中之23個E2誘導基因及18個E2阻遏基因之z-評分表現的熱圖，該圖藉由雌激素受體(ER)免疫組織化學(IHC)狀態及PAM50亞型評註。
圖 1D 為顯示來自TCGA RNA-seq資料之726種ER IHC+及213種ER IHC-乳房腫瘤之E2誘導評分(定義為圖1C中所示之23個E2誘導基因之平均z-評分表現)之疊加參考密度曲線的圖。
圖 1E 為顯示來自TCGA RNA-seq資料之726種ER IHC+及213種ER IHC-乳房腫瘤之E2阻遏評分(定義為圖1C中所示之18個E2阻遏基因之平均z-評分表現)之疊加參考密度曲線的圖。
圖 1F 為顯示來自TCGA RNA-seq資料之726種ER IHC+及213種ER IHC-乳房腫瘤之ER路徑活性評分(定義為E2誘導評分與E2阻遏評分之間之差異)之疊加參考密度曲線的圖。
圖 2A 為顯示於激素受體(HR)-陽性乳癌之HCI-013患者衍生之異種移植(PDX)小鼠模型中用化合物A (選擇性雌激素受體降解劑(SERD))處理之活體內功效的圖，如由在指定化合物A濃度下隨時間之腫瘤體積所評估。
圖 2B 為顯示於用化合物A處理後HCI-013腫瘤中之指定20個E2誘導基因及14個E2阻遏基因之z評分表現之相對變化的熱圖。治療方案在上文評注。
圖 2C 為於化合物A暴露後相對於經媒劑處理之動物，HCI-013腫瘤中之表示為平均log10 -倍數變化之E2誘導評分、E2阻遏評分及ER路徑活性評分之一組橫條圖。橫條圖顯示平均相對評分及標準誤差，其中n=4。單側t-檢驗：*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；以黑色比較1 mg/kg對0.1 mg/kg；以紅色比較10 mg/kg對1 mg/kg。
圖 2D 為顯示於HR陽性乳癌之HCI-013 PDX小鼠模型中用媒劑、或化合物B (SERD)、化合物C (SERD/SERM混合物)或化合物F (SERD)處理之活體內功效的圖，如由在指定濃度下隨時間之腫瘤體積所評估。
圖 2E 為顯示於用指定療法治療後，HCI-013腫瘤中之指定20個E2誘導基因及14個E2阻遏基因之z評分表現之相對變化的熱圖。治療方案在上文評注。
圖 2F 為於暴露於指定化合物後相對於經媒劑處理動物，HCI-013腫瘤之表示為平均log10 -倍數變化之E2誘導評分、E2阻遏評分及ER路徑活性評分之一組橫條圖。橫條圖顯示平均相對評分及標準誤差，其中n=4。單側t-檢驗：*，p＜0.1；**，p＜0.05；***，p＜0.01；****，p＜0.001；比較化合物E對媒劑，化合物C對化合物E，化合物D對化合物C，及化合物B對化合物D。
圖 2G 為顯示於HR陽性乳癌之HCI-011 PDX小鼠模型中用媒劑、化合物B、化合物C或化合物F處理之活體內功效的圖，如由在指定內分泌療法濃度下隨時間之腫瘤體積所評估。
圖 2H 為顯示於用指定療法治療後HCI-011腫瘤中之指定20個E2誘導基因及14個E2阻遏基因之z評分表現之相對變化的熱圖。治療方案在上文評注。
圖 2I 為於暴露於指定化合物後相對於經媒劑處理動物，HCI-011腫瘤之表示為平均log10 -倍數變化之E2誘導評分、E2阻遏評分及ER路徑活性評分之一組橫條圖。橫條圖顯示平均相對評分及標準誤差，其中n=4。單側t-檢驗：*，p＜0.1；**，p＜0.05；***，p＜0.01；****，p＜0.001；比較化合物E對媒劑；化合物C對化合物E，化合物B對化合物C，及化合物A對化合物B。
圖 3A 為顯示來自139個激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)乳房腫瘤之集合之21個指定E2誘導基因及17個指定E2阻遏基因之z評分表現之相對變化的熱圖。
圖 3B 至 3D 為139個HR+/HER2-乳房腫瘤之集合之E2誘導評分(圖3B)、E2阻遏評分(圖3C)及ER路徑活性評分(圖3D)之一系列參考密度曲線。將六名患者之用化合物B處理前及處理後表現數據疊加：將處理前評分指示為菱形；將處理後評分指示為圓圈。箭頭顯示ER路徑活性評分/患者之變化幅度及方向。
圖 3E 為用化合物B處理之六名患者之處理前ER路徑活性評分對處理前ESR1表現程度之散點圖。
圖 3F 為用化合物B處理之六名患者之ER路徑活性處理前與處理後之處理誘導差異對處理前ER路徑活性水平之散點圖。
圖 3G 為用化合物B處理之六名患者之E2誘導評分處理前與處理後之處理誘導差異對處理前E2誘導評分之散點圖。
圖 3H 至 3J 為139個HR+/HER2-乳房腫瘤之集合之E2誘導評分(圖3H)、E2阻遏評分(圖3I)及ER路徑活性評分(圖3J)之一系列參考密度曲線。將七名患者之用化合物A處理前及處理後表現數據疊加：將處理前評分指示為菱形；將處理後評分指示為圓圈。箭頭顯示ER路徑活性評分/患者之變化幅度及方向。
圖 3K 為用化合物A處理之七名患者之處理前ER路徑活性評分對處理前ESR1表現程度之散點圖。
圖 3L 為用化合物A處理之七名患者之ER路徑活性處理前與處理後之處理誘導差異對處理前ER路徑活性水平之散點圖。
圖 3M 為用化合物A處理之七名患者之E2誘導評分處理前與處理後之處理誘導差異對處理前E2誘導評分之散點圖。
圖 4A 至 4C 為於暴露於化合物A後相對於經媒劑處理動物，HCI-013 PDX乳房腫瘤之基於完全41-基因特徵(圖4A)、19-基因特徵(圖4B)或14-基因特徵(圖4C)之表示為平均log10 -倍數變化之E2誘導評分、E2阻遏評分及ER路徑抑制的一系列橫條圖。橫條圖顯示平均相對評分及標準誤差，其中n=4。單側t-檢驗：*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；以黑色比較1 mg/kg對0.1 mg/kg；以紅色比較10 mg/kg對1 mg/kg。
圖 4D 至 4F 為139個HR+/HER2-乳房腫瘤之集合之基於41-基因特徵(圖4D)、19-基因特徵(圖4E)或14-基因特徵(圖4F)之ER路徑活性評分的一系列參考密度曲線。將六名患者之處理前及處理後表現數據疊加：將處理前評分指示為菱形；將處理後評分指示為圓圈。箭頭顯示ER路徑活性評分/患者之變化幅度及方向。
圖 4G 至 4I 為139個HR+/HER2-乳房腫瘤之集合之基於41-基因特徵(圖4G)、19-基因特徵(圖4H)或14-基因特徵(圖4I)之E2誘導評分的一系列參考密度曲線。將六名患者之處理前及處理後表現數據疊加：將處理前評分指示為菱形；將處理後評分指示為圓圈。箭頭顯示E2誘導評分/患者之變化幅度及方向。
圖 4J 為顯示41-基因特徵(23個E2誘導基因及18個E2阻遏基因)之表。
圖 4K 為顯示19-基因特徵(11個E2誘導基因及8個E2阻遏基因)之表。
圖 4L 為顯示14-基因特徵(8個E2誘導基因及6個E2阻遏基因)之表。
圖 5 為60個組織樣本之ER路徑活性評分之散點圖，其中表現數據用RIBO-ZERO TRUSEQ®或RNA ACCESS®製備。將福馬林固定及石蠟包埋之(FFPE)樣本顯示為三角形；將新鮮冷凍樣本顯示為圓圈。以粉色顯示乳房腫瘤；以黑色顯示其他組織。
圖 6 為ER+/HER2-乳癌細胞系之E2誘導評分之圖。
圖 7 為E2誘導評分對氟維司群(fulvestrant)對細胞生長速率之影響之圖。
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Claims (95)

  1. 一種判別可自包括內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之雌激素受體(ER)路徑活性評分，其中來自該樣本之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
  2. 一種選擇針對患有乳癌之個體之療法之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之ER路徑活性評分，其中來自該樣本之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
  3. 如請求項1之方法，其中自該樣本測定之該ER路徑活性評分係等於或高於該參考ER路徑活性評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
  4. 如請求項1之方法，其中來自該樣本之ER路徑活性評分低於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為比較不可能自包括內分泌療法之治療受益者。
  5. 如請求項4之方法，其中自該樣本測定之該ER路徑活性評分係低於該參考ER路徑活性評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法。
  6. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法，其中該個體已藉由如請求項1之方法判別為比較可能自包括內分泌療法之治療受益者。
  7. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該個體經判別為具有等於或高於參考ER路徑活性評分之ER路徑活性評分，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
  8. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括： (a)測定來自該個體之樣本之ER路徑活性評分，其中測定來自該樣本之該ER路徑活性評分為等於或高於參考ER路徑活性評分；及 (b)對該個體投與有效量之內分泌療法。
  9. 如請求項1之方法，其中該參考ER路徑活性評分為參考群體之ER路徑活性評分。
  10. 如請求項1之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係等於或高於-1.0。
  11. 如請求項10之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係等於或高於-0.2。
  12. 如請求項4之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係低於-0.2。
  13. 如請求項4之方法，其中該樣本之該ER路徑活性評分係低於-1.0。
  14. 如請求項9之方法，其中該參考群體為患有激素受體陽性(HR+)乳癌之個體群體。
  15. 一種監測患有乳癌之個體對使用內分泌療法治療之反應之方法，該方法包括： (a)在第一時間點測定來自該個體之樣本之第一ER路徑活性評分； (b)於步驟(a)後，在投與內分泌療法後的第二時間點，測定來自該個體之樣本之第二ER路徑活性評分；及 (c)比較該第一ER路徑活性評分與該第二ER路徑活性評分，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分減少時，則預測係可能對使用內分泌療法治療有反應之個體。
  16. 如請求項15之方法，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分減少，且該方法進一步包括對該個體投與額外劑量之該內分泌療法。
  17. 如請求項15之方法，其中該第二ER路徑活性評分相對於該第一ER路徑活性評分之減少為減少至少0.1。
  18. 如請求項15之方法，其中該第一ER路徑活性評分為： (a)在投與第一劑量之內分泌療法之前所取得自該個體之樣本測定之ER路徑活性評分； (b)在先前時間點自該個體之樣本測定之ER路徑活性評分，其中該先前時間點係於投與第一劑量之內分泌療法後；或 (c)預先指定之ER路徑活性評分。
  19. 一種判別可自包括內分泌療法之治療受益的患有乳癌之個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之雌二醇(E2)誘導評分，其中來自該樣本之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
  20. 一種選擇針對患有乳癌之個體之療法之方法，該方法包括測定來自該個體之樣本之E2誘導評分，其中來自該樣本之E2誘導評分等於或高於參考E2誘導評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
  21. 如請求項19之方法，其中自該樣本測定之該E2誘導評分係等於或高於該參考E2誘導評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
  22. 如請求項19之方法，其中自該樣本測定之E2誘導評分低於參考E2誘導評分時，可判別該個體為比較不可能自包括內分泌療法之治療受益者。
  23. 如請求項22之方法，其中自該樣本測定之該E2誘導評分係低於該參考E2誘導評分，且該方法進一步包括對該個體投與有效量之除了內分泌療法外之抗癌療法。
  24. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法，其中該個體已藉由如請求項19之方法判別為比較可能自包括內分泌療法之治療受益者。
  25. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該個體已經判別為具有等於或高於參考E2誘導評分之E2誘導評分，該方法包括對該個體投與有效量之內分泌療法。
  26. 一種治療患有乳癌之個體之方法，該方法包括： (a)測定來自該個體之樣本之E2誘導評分，其中測定來自該樣本之該E2誘導評分為等於或高於參考E2誘導評分；及 (b)對該個體投與有效量之內分泌療法。
  27. 如請求項19之方法，其中該參考E2誘導評分為參考群體之E2誘導評分。
  28. 如請求項19之方法，其中該樣本之E2誘導評分係等於或高於-2.0。
  29. 如請求項28之方法，其中該樣本之E2誘導評分係等於或高於-0.1。
  30. 如請求項22之方法，其中該樣本之E2誘導評分係低於-0.1。
  31. 如請求項30之方法，其中該樣本之E2誘導評分係低於-2.0。
  32. 如請求項27之方法，其中該參考群體為患有HR+乳房腫瘤之個體群體。
  33. 一種監測患有乳癌之個體對使用內分泌療法治療之反應之方法，該方法包括： (a)在第一時間點測定來自該個體之樣本之第一E2誘導評分； (b)於步驟(a)後，在投與內分泌療法後的第二時間點測定來自該個體之樣本之第二E2誘導評分；及 (c)比較該第一E2誘導評分與該第二E2誘導評分，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分減少時，則預測係可能對使用內分泌療法治療有反應之個體。
  34. 如請求項33之方法，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分減少，且該方法進一步包括對該個體投與額外劑量之該內分泌療法。
  35. 如請求項33之方法，其中該第二E2誘導評分相對於該第一E2誘導評分之減少為減少至少0.1。
  36. 如請求項33之方法，其中該第一E2誘導評分為： (a)在投與第一劑量之內分泌療法之前所取得自該個體之樣本測定之E2誘導評分； (b)在先前時間點自該個體之樣本測定之E2誘導評分，其中該先前時間點係於投與第一劑量之內分泌療法後；或 (c)預先指定之E2誘導評分。
  37. 如請求項36之方法，其中該樣本為組織樣本。
  38. 如請求項37之方法，其中該組織樣本為腫瘤組織樣本。
  39. 如請求項38之方法，其中該腫瘤組織樣本為福馬林固定及石蠟包埋之(FFPE)樣本、新鮮冷凍(FF)樣本、歸檔樣本、新鮮樣本或冷凍樣本。
  40. 如請求項39之方法，其中該腫瘤組織樣本為FFPE樣本。
  41. 如請求項39之方法，其中該腫瘤組織樣本為FF樣本。
  42. 如請求項41之方法，其中該乳癌為ER+乳癌。
  43. 如請求項42之方法，其中該ER+乳癌為乳管A型乳癌。
  44. 如請求項42之方法，其中該ER+乳癌為乳管B型乳癌。
  45. 如請求項44之方法，其中該乳癌為晚期或轉移性乳癌。
  46. 如請求項45之方法，其中該內分泌療法經口、經靜脈內、經腫瘤內、經肌肉內、經皮下、經局部或經鼻內投與。
  47. 如請求項46之方法，其中該內分泌療法經口投與。
  48. 如請求項46之方法，其中該內分泌療法經肌肉內投與。
  49. 一種檢測患有乳癌之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性之方法，該方法包括檢測以下之表現程度：表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表5中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因。
  50. 如請求項49之方法，其中表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。
  51. 如請求項49之方法，其中表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。
  52. 如請求項49之方法，其中該受試者在該檢測之前已接受內分泌療法治療。
  53. 如請求項49之方法，其中該受試者在該檢測之後接受內分泌療法治療。
  54. 如請求項49之方法，其包括檢測表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因之表現程度。
  55. 如請求項49之方法，其包括檢測表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因之表現程度。
  56. 如請求項49之方法，其包括檢測表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因之表現程度。
  57. 如請求項49之方法，其包括檢測表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因之表現程度且不檢測該受試者之任何其他基因之表現程度。
  58. 如請求項49之方法，其包括檢測表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因之表現程度且不檢測該受試者之任何其他基因之表現程度。
  59. 如請求項49之方法，其包括檢測表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因之表現程度且不檢測該受試者之任何其他基因之表現程度。
  60. 如請求項49之方法，其中該受試者接受包括選擇性雌激素受體降解劑之內分泌療法治療。
  61. 如請求項49之方法，其進一步包括測定來自該受試者之樣本之雌激素受體(ER)路徑活性評分。
  62. 如請求項61之方法，其中來自該樣本之ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
  63. 如請求項61之方法，其進一步包括比較來自該樣本之ER路徑活性評分，該ER路徑活性評分等於或高於參考ER路徑活性評分時，可判別該個體為可自包括內分泌療法之治療受益者。
  64. 一種方法，其包括： 藉由一或多個處理器檢測表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之第一表現程度； 藉由一或多個處理器檢測表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之第二表現程度；及 至少基於該第一表現程度及/或該第二表現程度檢測患有癌症之受試者之雌激素受體(ER)路徑活性。
  65. 如請求項64之方法，其中該等表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因之表現程度係大於標準對照組。
  66. 如請求項64之方法，其中該等表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因之表現程度係小於標準對照組。
  67. 如請求項64之方法，其進一步包括： 在該檢測之前用內分泌療法治療該受試者。
  68. 如請求項64之方法，其進一步包括： 至少基於該受試者中所檢測之雌激素受體(ER)路徑活性，用內分泌療法治療該受試者。
  69. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雌激素受體共價拮抗劑(SERCA)、選擇性人類雌激素受體促效劑(ShERPA)、芳香酶抑制劑(AI)或其組合。
  70. 如請求項69之方法，其中該SERD包括具有以下結構之布瑞司群(brilanestrant) (GDC-0810)：
    Figure 03_image063
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  71. 如請求項69之方法，其中該SERD包括具有以下結構之GDC-0927 (SRN-0927)：
    Figure 03_image065
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  72. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image067
    或其醫藥上可接受之鹽。
  73. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image069
    。
  74. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image071
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  75. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image086
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  76. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image075
    或其醫藥上可接受之鹽。
  77. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image089
    或其醫藥上可接受之鹽。
  78. 如請求項1之方法，其中該內分泌療法包括具有下式之化合物：
    Figure 03_image079
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  79. 如請求項5之方法，其中該除了內分泌療法外之抗癌療法包括化療。
  80. 如請求項79之方法，其中該化療包括蒽環黴素(anthracycline)、紫杉烷(taxane)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、鉑製劑、長春瑞濱(vinorelbine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾日布林(eribulin)或其組合。
  81. 如請求項79之方法，其中該除了內分泌療法外之抗癌療法包括PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑或其組合。
  82. 如請求項1之方法，其中該個體為人類。
  83. 一種套組，其包含複數個核酸，其中該複數個核酸長度為至少5個核苷酸且與表1中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；表2中所述之至少五種基因及表4中所述之至少五種基因；或表3中所述之至少五種基因及表6中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，或與該5個核苷酸連續序列互補之序列95%相同。
  84. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸係附接至固體擔體。
  85. 如請求項84之套組，其中該複數個核酸包含可檢測標籤。
  86. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表1中所述之至少五種基因、表2中所述之至少五種基因或表3中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，其係大於標準對照組。
  87. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表4中所述之至少五種基因、表5中所述之至少五種基因或表6中所述之至少五種基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同，其係小於標準對照組。
  88. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
  89. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
  90. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
  91. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表1中所述之所有基因及表4中所述之所有基因且沒有其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
  92. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表2中所述之所有基因及表5中所述之所有基因且沒有其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
  93. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與表3中所述之所有基因及表6中所述之所有基因且沒有該受試者之其他基因內之5個核苷酸連續序列至少95%相同。
  94. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與該等基因內之5個核苷酸連續序列相同。
  95. 如請求項83之套組，其中該複數個核酸與包含至少10、20、25、50、75、100、150或200個核苷酸之連續核苷酸序列相同。
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