KR20230009390A - Gdc-9545 및 cdk4/6 억제제를 포함하는 병용 요법을 사용한 유방암 치료 - Google Patents
Gdc-9545 및 cdk4/6 억제제를 포함하는 병용 요법을 사용한 유방암 치료 Download PDFInfo
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Abstract
국소 진행성 유방암 또는 전이성 유방암을 치료하기 위하여 GDC-9545 및 CDK4/6 억제제를 포함하는 병용 요법이 본원에서 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그 전체가 모든 목적으로 본원에 원용되는 2020년 05월 12일에 출원한 미합중국 가출원 특허 제63/023,501호의 우선권의 이익을 주장한다.
본원에는 유방암 치료를 위한 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 CDK4/6 억제제(예: 팔보시클립)를 포함하는 병용 요법이 제공된다.
ER-양성(ER+) 유방암에 대한 내분비 요법의 효과에도 불구하고, 많은 환자들이 궁극적으로 재발하거나 내성이 생긴다. 이러한 내성 메커니즘 중 하나는 에스트로겐의 부재 하에 ER-의존성 전사 및 증식을 유도하는 ESR1의 돌연변이를 포함한다.
따라서, 재발성 또는 내성 ER-양성 유방암의 치료를 위한 임상 활성제가 절실하게 필요하다.
본원에는 본 기술분야의 상기 문제 및 다른 문제에 대한 해결책이 제공된다.
본 실시예는 비제한적인 실시예를 예시하기 위한 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
도 1은 GDC-9545 및 팔보시클립의 병용 요법으로 치료받은 본원에 기재된 환자에 대한 연구 시간의 플롯을 도시한다. uPR = 미확정된 부분 반응; cPR = 확정된 부분 반응
도 2는 GDC-9545 및 GDC-9545 및 팔보시클립으로 치료받은 환자에 대한 종양 반응을 도시한다.
도 2는 GDC-9545 및 GDC-9545 및 팔보시클립으로 치료받은 환자에 대한 종양 반응을 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 예컨대, Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)를 참고. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
하기의 정의는 본 명세서에서 자주 사용되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에서 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 원용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 본 기술분야의 통상의 기술자라면 특정 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 이해한다. 등가 용량, 양 또는 중량 퍼센트는 특정 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 이하가 될 수 있다.
"GDC-9545"는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
화학명이 3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올인 것. GDC-9545는 또한 지레데스트란트라고 공지되어 있다. 일 구현예에서, GDC-9545는 타르타르산염이다.
"팔보시클립"은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
화학명이 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온인 것. 팔보시클립은 상표명 IBRANCE®로 판매된다. 팔보시클립은 예시적인 "CDK4/6 억제제" - 사이클린 의존성 키나제 4 및 6(각각 CDK4 및 CDK6)을 표적으로 하는 부류의 제제 - 이다.
다른 예시적인 CDK4/6 억제제는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 리보시클립 (부탄디오익 산-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-{[5-(피페라진-1-일) 피리딘-2-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (1/1); KISQALI®로 판매); 아베마시클립, (2-피리미딘아민, N-[5-[(4-에틸-1-피페라진일)메틸]-2-피리딘일]-5-플루오로-4-[4- 플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일], VERZENIO®로 판매); 및 트릴라시클립 (2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디하이드로-6'H-스피로(사이클로헥산-1,9'-피라지노(1',2':1,5)피롤로(2,3-d)피리미딘)-6'-온).
"통증 수준의 악화까지의 시간"은 기준선 측정에서 (예를 들면, 단순 통증 척도 조사지 축약판(BPI-SF) 설문을 활용하여) 최초로 문서화된 최소 2포인트만큼 증가까지의 시간을 지칭한다.
"통증 존재 및 추론에서 악화까지의 시간"은 기준선 측정에서 (예를 들면, 유럽 암 연구 및 치료 기구의 삶의 질 설문(EORTC QLQ-C30) 선형 변환된 통증 척도를 활용하여) 최초로 문서화된 최소 10포인트만큼 증가까지의 시간을 지칭한다.
"신체 기능의 저하까지의 시간"은 기준 측정에서 (예를 들면, EORTC QLQ-C30 선형 변환된 신체 기능 척도 점수를 활용하여) 최초로 문서화된 최소 10포인트만큼 감소까지의 시간을 지칭한다.
"전반적인 건강 상태 및 삶의 질 저하까지의 시간"은 기준 측정에서 (예를 들면, EORTC QLQ-C30 선형 변환된 GHS/QoL 척도 점수를 활용하여) 최초로 문서화된 10포인트 감소까지의 시간을 지칭한다.
"전체 생존 기간" 또는 "OS"는 등록시부터 임의의 원인으로 인한 사망시까지의 시간을 지칭한다.
"객관적 반응률" 또는 "ORR"은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한, 
4주 간격으로 연속 2회에 걸쳐 완전 반응 또는 부분 반응를 갖는 환자의 퍼센트를 지칭한다.
"진행까지의 시간" 또는 "TTP"는 무작위 배정시로부터 객관적인 종양 진행까지의 시간을 지칭한다.
"반응 지속 기간" 또는 "DOR"은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한, 질병 진행에 대한 문서화된 객관적인 반응이 최초 발생한 시점부터 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중, 먼저 발생하는 시간을 지칭한다.
"무진행 생존" 또는 "PFS"는 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한, 등록으로부터 질병 진행의 최초 기록된 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중, 먼저 발생하는 시간을 지칭한다.
"임상적 이득률" 또는 "CBR"은 RECIST v1.1에 따라 조사자가 결정한, 적어도 24주 동안 안정적인 질병이 있거나 완전 반응 또는 부분 반응이 확정된 환자의 퍼센트를 지칭한다.
"완전 반응" 또는 "CR"은 모든 대상 병변 및 대상이 아닌 병변의 소멸 및 (해당되는 경우) 종양 마커 수준의 정상화를 지칭한다.
"부분 반응" 또는 "비-CR/비-PD"는 하나 이상의 대상이 아닌 병변의 지속 및/또는 (해당되는 경우) 종양 마커 수준이 정상 한계를 초과하여 유지되는 것을 지칭한다. PR은 또한 CR, 새로운 병변, 및 대상이 아닌 병변의 명백한 진행이 없는 경우, 대상 병변 직경 합계의 
30% 감소를 지칭한다.
"진행성 질병" 또는 "PD"는 대상 병변 직경 합계의 
20% 증가, 대상이 아닌 병변의 명백한 진행, 및/또는 새로운 병변의 출현을 지칭한다.
"안정적 질병" 또는 "SD"는 CR 또는 PR에 적합한 충분한 수축도 없고 PD에 적합한 종양의 성장 증가도 충분하지 않은 것을 지칭한다.
용어 "국소 진행성 유방암"는 유방에서 시작된 암이 신체의 다른 부분이 아닌 주변 조직이나 림프절로 퍼진 암을 지칭한다.
용어 "전이성 유방암"는 유방에서 뼈, 간, 폐 또는 뇌와 같은 신체의 다른 부분으로 퍼진 암을 지칭한다. 전이성 유방암은 또한 4기 유방암으로 지칭할 수 있다.
용어 "치료"는 임상 병리학의 코스 동안 치료되는 환자 또는 세포의 자연적인 과정을 변경하도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 반응 또는 향상된 예후를 포함한다. 예를 들면, 만약 암성 세포의 증식을 감소시키고 (또는 이들 세포를 파괴하고), 질환으로부터 발생하는 증상을 감소시키고, 질환을 겪는 환자의 삶의 질을 증가시키고, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 용량을 감소시키고 및/또는 개체의 생존을 연장하는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본원에 기재된 유방암과 연관된 한 가지 또는 그 이상의 증상이 경감되거나 또는 제거되면, 환자는 성공적으로 "치료"된다.
용어 "지연 진행"은 본원에 기재된 유방암의 발달을 연기, 방해, 둔화, 억제, 안정화 및/또는 지연하는 것을 지칭한다. 이러한 지연은 암의 이력 및/또는 치료받는 환자에 따라 시간의 길이가 다양할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은, 효과에 있어서, 대상체에서 암이 발병하지 않는다는 점에서, 예방을 포함할 수 있다.
"유효량"은 본원에 기재된 유방암의 계측 가능한 향상 또는 예방을 달성하는 데 필요한 적어도 최소량이다. 본원의 유효량은 환자의 질환 단계, 연령, 성별 및 체중과 같은 요인, 및 환자에서의 목적 반응을 일으키는 제제의 능력에 따라 가변될 수 있다. 유효량은 또한 치료의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 양이다. 유익하거나 바람직한 결과에는 위험 제거 또는 감소, 중증도 감소, 질병의 발병 지연 (질병의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 이의 합병증 및 질병의 발달 동안 제시하는 중간 병리학적 표현형 포함), 잘병으로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질병으로 고통받는 이들의 삶의 질 향상, 질병을 치료하는데 필요한 다른 약제의 복용량 감소, 표적화를 매개로 하는 것과 같은 다른 약제의 효과 향상, 질병의 진행 지연, 및/또는 생존 연장과 같은 결과를 포함한다. 일부 구현예들에서, 유효량의 약물은 암 세포수 감소; 종양 크기 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤 억제(즉, 둔화 또는 정지); 종양 전이를 억제(즉, 둔화 또는 정지); 종양 성장을 어느 정도 억제; 및/또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 효과를 가질 수 있다. 유효량은 1회 또는 그 이상의 투여에서 투여될 수 있다. 본원에 기재된 약물, 화합물, 약학적 조성물, 또는 본원에 기재된 병용 요법의 유효량은 직접적으로 또는 간접적으로 치료 처치를 달성하기에 충분한 양일 수 있다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 효과량은 다른 약물, 화합물 또는 약학적 조성물, 또는 병용 요법과 함께 달성되거나 또는 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효량"은 한 가지 또는 그 이상의 치료적 작용제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 그리고 단일 작용제는 한 가지 또는 그 이상의 다른 작용제와 함께, 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되면, 유효량으로 제공된 것으로 고려될 수 있다.
본원에서 사용된 "E2-억제 점수"는 에스트로겐 수용체(ER) 경로 활성의 억제가 반영되는 미리 결정된 유전자 세트의 집계된 발현 수준을 반영하는 수치를 지칭한다.
본원에서 사용된 "E2-유발 점수"는 에스트로겐 수용체(ER) 경로 활성의 유발이 반영되는 미리 결정된 유전자 세트의 집계된 발현 수준을 반영하는 수치를 지칭한다.
본원에서 사용된 "ER 경로 활성 점수"는 E2-유발 점수와 E2-억제 점수 사이의 수학적 차이를 반영하는 수치를 지칭한다.
"투여 기간" 또는 "사이클"은 본원에 기재된 하나 이상의 제제의 투여를 포함하는 기간 및 본원에 기재된 하나 이상의 제제(즉, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 팔보시클립)의 투여가 없는 것을 포함하는 선택적인 기간을 지칭한다. 예를 들어, 사이클은 총 길이가 28일 일 수 있고 21일 동안의 하나 이상의 제제 투여 및 7일의 휴식 기간을 포함할 수 있다. "휴식 기간"은 본원에 기재된 제제 중 적어도 하나 (예를 들면, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 팔보시클립)가 투여되지 않는 기간을 지칭한다. 일 구현예에서, 휴식 기간은 본원에 기재된 제제 중 어느 것 (예를 들면, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 팔보시클립)도 투여되지 않는 기간을 지칭한다. 본원에 제공된 휴식 기간은 일부 경우에 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 팔보시클립이 아닌 다른 제제의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 휴식 기간 동안 다른 제제의 투여는 본원에 기재된 제제의 투여를 방해하거나 손상시키지 않아야 한다.
"투여 요법"은 1회 이상의 사이클을 포함하는 본원에 기재된 제제의 투여 기간을 지칭하며, 이때 각 사이클은 본원에 기재된 제제의 상이한 시간 또는 상이한 양의 투여를 포함할 수 있다.
"QD"는 일일 1회 화합물의 투여를 지칭한다.
"PO"는 본원에 기재된 제제의 경구 투여를 지칭한다.
등급화된 이상 반응은 NCI CTCAE에 의해 설정된 중증도 등급 척도를 나타낸다. 일 구현예에서, 이상 반응은 하기 표에 따라 등급화된다.
병용 요법
본원에는 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예: GDC-9545·타르타르산염) 및 CDK4/6 억제제를 포함하는 병용 요법이 제공된다. 일 구현예에서, 병용 요법은 본원에 기재된 바와 같은 특정 유형의 유방암의 치료에 유용하다. 예를 들면, 일 구현예에서, 본원에 기재된 병용 요법은 에스트로겐 수용체-양성(ER+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성(HER2-)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 병용 요법은 ER+, HER2- 국소 진행성 유방암(laBC) 또는 ER+, HER2- 전이성 유방암(mBC)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 일 구현예에서, 본원에 기재된 병용 요법은 ER+, HER2- laBC를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 일 구현예에서, 본원에 기재된 병용 요법은 ER+, HER2- mBC를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 병용 요법은 하나 이상의 투여 제제를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 팔보시클립과 조합하여 투여하기 위한 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 구현예에서, 키트는 팔보시클립과 함께 패킹된 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 키트는 각 제제의 개별 제형화된 용량을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키트는 팔보시클립과 공동-제형화된 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
치료 방법
본원에는 이러한 암에 걸린 환자에서 ER+, HER2- laBC 또는 mBC를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 방법은 28일 사이클에 걸쳐 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법을 환자에게 투여함으로써 이러한 암을 갖는 환자에서 ER+, HER2- laBC 또는 mBC를 치료하는 단계를 포함한다.
본원에는 이러한 암을 갖는 환자에서 ER+, HER2- laBC 또는 mBC를 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 상기 방법은 환자에게 GDC-9545 또는 이의 약학상으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 병용 요법은 1회 이상의 28일 사이클에 걸쳐 투여된다.
본원에는 이러한 암을 갖는 환자에서 ER+, HER2- laBC 또는 mBC를 치료하는 방법이 더 추가로 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함하는 투여 요법을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여 요법은: (i) 제1의 28일 사이클의 1-28일 차에 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD로 투여하는 단계; 및 (ii) 팔보시클립을 제1의 28일 사이클의 1-21일 차에 QD로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 고정 용량 또는 QD 투여로 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 경구(PO)이고, 여기서 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로 제형화된다. 일 구현예에서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1mg-100mg, 1mg-50mg, 1mg-30mg, 10mg-100mg, 10mg-50mg, 또는 10mg-30mg 양으로 QD로 투여된다. 다른 구현예에서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 또는 100 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10, 30, 50, 또는 100 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 30 mg의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 팔보시클립은 패키지 삽입에 따라 투여된다. 바람직한 구현예에서, 팔보시클립은 125 mg의 양으로 투여된다.
본원에는 이러한 암을 갖는 환자에서 ER+, HER2- laBC 또는 mBC를 치료하는 방법을 더 추가로 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함하는 투여 요법을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여 요법은: (i) 제1의 28일 사이클의 1-28일 차에 30 mg의 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD로 투여하는 단계; 및 (ii) 125 mg의 팔보시클립을 제1의 28일 사이클의 1-21일 차에 QD로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 일 구현예예서, 투여 요법은 본원에 기재된 바와 같은 2회 이상의 사이클을 포함한다.
본원에 제공된 바와 같은 유방암을 치료하는 방법은 투여 요법의 일부로서 본원에 기재된 병용 요법의 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 투여 요법은 1회 이상의 사이클을 포함한다. 다른 구현예에서, 투여 요법은 적어도 2회의 사이클을 포함한다. 다른 양태에서, 본원에는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 또는 72 사이클을 포함하는 투여 요법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 투여 요법은 약 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 또는 2-12 사이클을 포함한다. 일 구현예에서, 투여 요법은 원하는 반응(예를 들어, PFS, OS, ORR, DOR, CBR)이 원하는 결과(예를 들어, 본원에 기재된 대조군과 비교하여 PFS, OS, ORR, DOR, CBR의 증가)에 도달할 때까지 임의의 수의 사이클로 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법의 투여를 포함한다. 다른 구현예에서, 투여 요법은 독성이 발생하거나, 그렇지 않으면 환자가 추가 투여를 방해하는 하나 이상의 이상반응(AE)을 경험할 때까지 임의의 수의 사이클로 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법의 투여를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 투여 요법은 질병 진행까지 임의의 사이클로 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 환자는 폐경 이후 여성이다. 이러한 일 구현예에서, 환자는 (i) ≥ 60세이고; (ii) 나이가 < 60세이고, 경구 피임약, 호르몬 대체 요법, 성선 자극 호르몬 분비 호르몬 작용제 또는 길항제 경험이 없는 상태에서, ≥ 12개월의 무월경과 여포 자극 호르몬(FSH) 및 혈장 에스트라디올 수치가 지역 실험실 평가에 의한 폐경 후 범위 내이고; 또는 (iii) 양측 난소절제술을 받은 기록이 있다.
다른 구현예에서, 환자는 폐경 이전 또는 폐경 전후(즉, 폐경 이후 아님)인 여성이다. 이러한 일 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 병용 요법과 병용하여 LHRH 작용제로 치료된다. LHRH 작용제 요법은 사이클 1의 1일 차 이전 28일 동안 시작될 수 있다. LHRH 작용제는 각 사이클의 1일 차에 투여된다.
다른 구현예에서, 환자는 남성이다. 이러한 일 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 병용 요법과 병용하여 LHRH 작용제로 치료된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 에스트로겐 수용체, 프로스타글란딘 수용체 또는 Ki67의 존재에 대해 시험되었다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 미국 임상종양학회/미국 병리학회 지침에 따라 기록된 ER-양성 종양을 가진다. 이러한 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 기록된 HER2-음성 종양을 가진다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 아로마타제 억제제(예: 아나스트로졸, 엑세메스탄 또는 레트로졸) 또는 CDK4/6 억제제(예: 팔보시클립), 또는 이들의 조합으로 사전 치료를 받은 적이 있다. 이러한 일 구현예에서, 환자는 아로마타제 억제제 또는 CDK4/6 억제제를 사용한 이러한 치료를 완료하는 동안 또는 12개월 이내에 질환이 재발되지 않았다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 치료 경험이 없다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 병용 요법의 투여 이전에 화학 요법을 받은 적이 없다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 아로마타제 억제제 또는 CDK4/6 억제제 또는 이들의 조합으로 이전에 치료받은 적이 없다. 이러한 일 구현예에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립이다. 이러한 다른 구현예에서, 아로마타제 억제제는 아스트로졸, 엑세메스탄 또는 레트로졸이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 레트로졸이나 팔보시클립으로 이전에 치료받은 적이 없다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여로부터 적어도 14일 전에 수술, 화학 요법 또는 방사선 요법을 받지 않았다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 SERD(예: 풀베스트란트) 또는 타목시펜으로 이전에 치료받은 적이 없다. 다른 구현예에서, 환자가 타목시펜으로 치료한 후 첫 24개월 이내에 질병 재발이 나타내지 않았다면 환자는 타목시펜으로 이전에 치료를 받았을 수 있다.
본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전에 하나 이상의 암 요법으로 치료받은 적이 있다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 환자는 하나 이상의 암 요법에 내성인 본원에 기재된 유방암을 가진다. 본원에 기재된 방법들의 한 구현예에서, 암 요법에 대한 내성은 암의 재발 또는 불응성 암을 포함한다. 재발은 치료 후 원래 부위 또는 새로운 부위에서 암이 다시 나타나는 것을 의미할 수 있다. 본원에 기재된 방법들의 한 구현예에서, 암 요법에 대한 내성은 항암 요법으로 치료하는 동안 암의 진행을 포함한다. 본원에 기재된 방법들의 일부 구현예들에서, 암 요법에 대한 내성은 치료에 반응하지 않는 암을 포함한다. 암은 치료 초기에 내성이 있거나 치료 중 내성이 될 수 있다. 본원에 기재된 방법들의 일부 구현예들에서, 암은 초기 또는 말기이다.
전신 화학 요법은 표준 요법이나 순서가 존재하지 않지만, mBC 환자에 대한 하나의 표준 치료(SOC)로 간주된다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 이전에, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 에베롤리무스, 팔보시클립 및 레트로졸, 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 플루옥세메스테론, 에티닐 에스트라디올 독소루비신, 페길화 리포솜 독소루비신, 에피루비신, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU), 카보플라틴, 시스플라틴, 카페시타빈, 젬시타빈, 비노렐빈, 에리불린, 익사베필론, 트라스투주맙 및 퍼투주맙, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 요법으로 치료받은 적이 있다.
본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 에베롤리무스, 팔보시클립 및 레트로졸, 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 플루옥세메스테론, 에티닐 에스트라디올 독소루비신, 페길화 리포솜 독소루비신, 에피루비신, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU), 카보플라틴, 시스플라틴, 카페시타빈, 젬시타빈, 비노렐빈, 에리불린, 익사베필론, 트라스투주맙 및 퍼투주맙, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 제제 요법에 내성인 본원에 기재된 바와 같은 laBC 또는 mBC를 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법들의 한 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전, 예를 들어, 유방 보존술(즉, 공간을 두고 원발성 종양 제거에 중점을 둔 종괴절제술(lumpectomy)), 또는, 보다 광범위한 치료(즉, 유방 조직 전체의 완전한 제거를 목표로 하는 유방절제술(mastectomy))과 같은 외과적 치료를 받았을 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법으로 치료한 후 외과적 치료를 받을 수 있다.
방사선 요법은 또한 수술 후 남아 있는 미세한 암세포를 죽이는 것을 목표로, 수술 후 유방/흉벽 및/또는 국소 림프절에 투여된다. 유방보존술의 경우 남아있는 유방조직에 때로는 국소림프절(액와림프절 포함)에 방사선을 투여한다. 유방 절제술의 경우 국소 재발 위험이 더 높을 것으로 예측되는 요인이 있는 경우 방사선을 계속 투여할 수 있다. 본원에 제공된 방법들의 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 이전에 방사선 요법을 받았을 수 있다. 본원에 제공된 방법들의 다른 구현예들에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 이후에 방사선 요법을 받았을 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 이전 5년 이내에 다른 악성 종양의 이력이 없다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 환자는 활성 염증성 장 질환, 만성 설사, 단장 증후군 또는 위 절제를 포함한 주요 상부 위장 수술을 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 환자는 심장 질환이나 심장 기능 장애를 갖지 않는다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 방법들에 따른 병용 요법으로의 치료는 대조군(예: 비치료, 표준 치료(SOC), 또는 팔보시클립과 레트로졸의 병용)에 비해서 환자의 OS를 증가시킨다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 방법들에 따른 병용 요법으로의 치료는 대조군(예: 비치료, 표준 치료(SOC), 또는 팔보시클립과 레트로졸의 병용)에 비해서 환자의 OS를 대조군에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 24개월 이상 증가시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따른 병용 요법으로의 치료는 환자의 ORR의 양을 증가시킨다. 이러한 일 구현예에서, 본원에 제공된 방법들에 따른 병용 요법으로의 치료는 대조군보다 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 갖는 더 많은 환자를 초래한다. 또 다른 구현예에서, TTP는 본원에 제공된 방법에 따른 병용 요법으로 치료한 후의 환자에서 증가된다. 또 다른 구현예에서, 병용 요법에 대한 반응 기간은 대조군(예: 비치료, 표준 치료(SOC), 또는 팔보시클립과 레트로졸의 병용)에 비해 증가된다. 이러한 일 구현예에서, 반응 기간은 적어도 1-3, 2-6, 3-8, 4-10, 5-12, 6-15, 8-20 또는 1-24개월로 증가된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 대조군(예: 비치료, 표준 치료(SOC), 또는 팔보시클립과 레트로졸의 병용)에 비해 임상적 이득률이 증가한다. 또 다른 구현예에서, 환자는 대조군(예: 비치료, 표준 치료(SOC), 또는 팔보시클립과 레트로졸의 조합)에 비해 무진행 생존이 증가한다.
본원에서 제공되는 일 구현예에서, 환자는 본원에서 제공되는 방법에 따른 병용 요법으로 치료한 후 CR을 갖는 것으로 진단된다. 본원에서 제공되는 일 구현예에서, 환자는 본원에서 제공되는 방법들에 따른 병용 요법으로 치료한 후 PR을 갖는 것으로 진단된다. 본원에서 제공되는 일 구현예에서, 환자는 본원에서 제공되는 방법들에 따른 병용 요법으로 치료한 후 SD를 갖는 것으로 진단된다.
추가로, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 laBC 또는 mBC의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 본원에 기재된 병용 요법의 사용이 제공된다.
추가로, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 mBC의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 본원에 기재된 병용 요법의 사용이 제공된다. 더 추가로, 본원에는 laBC의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 본원에 기재된 병용 요법의 사용이 제공된다.
추가로, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 laBC 또는 mBC의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 본원에 기재된 병용 요법의 사용이 제공된다. 더 추가로, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 mBC의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 본원에 기재된 병용 요법의 사용이 제공된다. 추가로, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 laBC의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 본원에 기재된 병용 요법의 사용이 제공된다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 병용 요법을 투여함으로써 본원에 기재된 환자에서 종양 성장을 억제하거나 종양 퇴행을 생성하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같이 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 투여함으로써, 본원에 기재된 laBC를 갖는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같이 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 투여함으로써, 본원에 기재된 mBC를 갖는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법이 제공된다,
일 구현예에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같이 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 투여함으로써, 본원에 기재된 mBC를 갖는 환자에서 종양 퇴행을 생성하거나 개선하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같이 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 투여함으로써, 본원에 기재된 laBC를 갖는 환자에서 종양 퇴행을 생성하거나 개선하는 방법이 제공된다.
병용 치료법의 개발은 예를 들어 허용 가능한 독성을 유지하면서 개선된 효능을 유도할 수 있는 병용 요법을 위한 제제의 선택을 포함하는 도전 과제를 제기한다. 한 가지 특별한 문제는 해당 병용의 점진적인 독성을 구별할 필요가 있다는 것이다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 본원에 기재된 병용 요법(예: GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립)은 시차를 둔 투여 일정을 포함하는 투여 요법으로 투여된다. 이러한 일 구현예에서, 환자는 대조군(예: SOC 요법 또는 팔보시클립 및 레트로졸)에 비해 감소된 수 또는 등급의 이상반응(AE)을 갖는다.
본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 투여 요법은 팔보시클립 및 레트로졸 투여에 비해 2 등급 또는 3 등급 또는 그 이상의 등급 이상 반응의 수 또는 빈도를 감소시킨다. 이러한 일 구현예에서, 투여 요법은 3 등급 이상의 AE의 수 또는 빈도를 제거한다.
본원에 기재된 방법들의 다른 구현예에서, 투여는 제제를 단독 투여하는 것에 비해 2 등급 또는 3 등급 또는 그 이상의 등급 이상 반응의 수 또는 빈도를 감소시킨다.
일반적으로 이상반응이 발생하면, 4가지 옵션이 존재하는 것으로 이해된다: (1) 선택적인 병용 요법으로 있는 그대로의 치료를 계속함; (2) 투여 요법에서 하나 이상의 제제의 용량을 조정함; (3) 투여 요법에서 하나 이상의 제제의 투여를 중단함; 또는 (4) 투여 요법에서 하나 이상의 제제의 투여를 중단함.
본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 피로, 기침, 통증, 관절통, 호중구감소증, 서맥, 설사, 변비, 현기증, 메스꺼움, 빈혈, 무력증, 혈소판감소증 또는 가려움증을 포함하는 하나 이상의 이상반응을 경험한다. 이러한 일 구현예에서는, 본원에 기재된 환자는 이러한 AE 중 하나 이상의 동일한 수준 또는 감소된 수준/중증도를 갖는다. 다른 구현예에서는, 본원에 기재된 환자는 이러한 AE 중 하나 이상의 감소된 중증도를 갖는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 대조군과 비교하여 감소된 중증도의 호중구감소증, 설사 또는 서맥을 갖는다. 이러한 일 구현예에서, 대조군은 (i) 제제 단독; (ii) 팔보시클립 및 레트로졸; 또는 (iii) SOC 요법이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 대조군과 비교하여 병용 요법의 투여 후와 동일한 수준 또는 감소된 수준의 호중구감소증을 갖는다. 이러한 일 구현예에서, 대조군은 팔보시클립 단독; GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 단독; 팔보시클립 및 레트로졸; 또는 SOC 요법이다. 다른 구현예에서, 대조군은 팔보시클립 단독 또는 팔보시클립 및 레트로졸이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 대조군과 비교하여 병용 요법의 투여 후와 동일한 수준 또는 감소된 수준의 서맥을 갖는다. 다른 구현예에서, 대조군은 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 단독 또는 팔보시클립 및 레트로졸이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 병용 요법으로 치료를 받는 본원에 기재된 환자가 경험하는 이상반응(들)은 본원에 기재된 바와 같이 비교적 감소된다.
본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자는 설사를 포함한 이상반응을 경험한다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 치료받은 모든 환자의 75%, 60%, 50%, 40%, 33%, 25%, 20% 12% 또는 5% 미만이 본원에 기재된 병용 요법으로의 치료로부터 호중구감소증, 설사 또는 서맥 중 하나 이상을 경험한다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 치료받은 모든 환자의 85% 75%, 60%, 50%, 40%, 33%, 25%, 20% 17%, 10% 또는 5% 미만이 본원에 기재된 병용 요법으로의 치료로부터 본원에 기재된 바와 같이 설사를 경험한다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 치료받은 모든 환자의 60%, 50%, 45%, 33%, 25%, 10% 또는 5% 미만이 본원에 기재된 병용 요법으로의 치료로부터 호중구감소증을 경험한다. 본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, 치료받은 모든 환자의 75%, 60%, 50%, 40%, 33%, 25%, 20%, 15% 10% 또는 8% 미만이 본원에 기재된 병용 요법으로의 치료로부터 호중구감소증, 설사 또는 서맥 중 하나 이상을 경험한다. 일부 구현예에서, 환자가 본원에 기재된 병용 요법으로의 치료로부터 호중구감소증, 설사 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 AE를 경험한 경우, 중증도는 2 등급 이하이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 환자가 본원에 기재된 병용 요법으로의 치료로부터 호중구감소증, 설사 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 AE를 경험하지 못한 경우, AE의 중증도가 2 등급 보다 높다.
바이오마커
유방암은 분자 시그니처와 다양한 돌연변이 프로파일 어레이로 정의되는 많은 별개의 하위 유형을 가진 이질적인 질병이다. 본원에 기재된 환자는 진단 방법, 또는 본원에 기재된 병용 요법에 대한 환자의 반응성을 치료에 알리거나 예측하기 위한 키트를 사용하여 ER+ HER2- laBC 또는 mBC에 대해 시험될 수 있다. 일 구현예에서, 환자는 미국 특허 출원 공보 20200082944에 기재된 것과 같은 ER 경로 활성 점수를 결정함으로써 시험될 수 있다. 일부 구현예들에서, 환자 샘플을 채취하고 시험하여 ER 경로 활성 점수를 결정한다. 점수는 E2-유발 점수(AGR3, AMZ1, AREG, C5AR2, CELSR2, CT62, FKBP4, FMN1, GREB1, IGFBP4, NOS1AP, NXPH3, OLFM1, PGR, PPM1J, RAPGEFL1, RBM24, RERG, RET, SGK3, SLC9A3R1, TFF1, 및 ZNF703에 제시된 유전자의 평균 z-점수 발현에서 결정됨)에서 E2-억제 점수(BAMBI, BCAS1, CCNG2, DDIT4, EGLN3, FAM171B, GRM4, IL1R1, LIPH, NBEA, PNPLA7, PSCA, SEMA3E, SSPO, STON1, TGFB3, TP53INP1 및 TP53INP2를 포함하는 유전자의 평균 z-점수 발현에서 결정됨)를 빼서 41-유전자 서명을 사용하여 계산할 수 있다.
일 구현예에서, ER 경로 활성 점수를 결정하기 위해 사용된 환자로부터의 샘플은 종양 조직 샘플, (예: 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE), 신선 동결(FF), 보관, 신선, 또는 동결된 종양 조직 샘플)이다.
일부 경우에는, 본원에 기재된 환자는 측정된 ER 경로 활성 점수가 약 -1.0 내지 약 -0.2 (예를 들어, 약 -0.9 내지 약 -0.2, 예를 들어, 약 -0.8 내지 약 -0.2, 예를 들어, 약 -0.7 내지 약 -0.2, 예를 들어, 약 -0.6 내지 약 -0.2, 예를 들어, 약 -0.5 내지 약 -0.2, 예를 들어, 약 -0.4 내지 약 -0.2, 또는 예를 들어, 약 -0.3 내지 약 -0.2)인 본원에 기재된 병용 요법을 투여받는다. 일부 경우에는, 샘플에서의 ER 활동 점수는 -1.0 미만일 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 환자의 샘플은 연구 치료의 안전성 및 효능과 상관관계가 있을 수 있는 요인들을 확인하기 위한 노력의 일환으로 추가 바이오마커에 대해 평가될 수 있다.
본원에 기재된 방법들의 일 구현예에서, NGS, 전체 게놈 시퀀싱(WGS), 기타 방법, 또는 이들의 조합은 본원에 기재된 환자의 혈액 샘플 및 종양 조직으로부터 수득된 DNA에 사용될 수 있다. 이러한 샘플들은 연구 약물에 대한 반응을 예측하거나, 더 심각한 질병 상태로의 진행과 관련되거나, 연구 약물에 대한 후천적 내성과 관련되거나, 질병 생물학에 대한 지식과 이해를 증가시킬 수 있는 생식계열(예: BRCA1/2) 및 체세포 변형을 확인하기 위해 분석될 수 있다.
구현예:
이하에는 본 발명의 예시적인 구현예가 제공된다.
구현예 1. 수용체-양성 및 HER2-음성 laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 국소 진행성 유방암 (laBC) 또는 전이성 유방암 (mBC)을 치료하는 방법으로서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 CDK4/6 억제제를 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 병용 요법은 28일 사이클에 걸쳐 투여되는, 방법.
구현예 2. 수용체-양성 및 HER2-음성 laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 국소 진행성 유방암 (laBC) 또는 전이성 유방암 (mBC)을 치료하는 방법으로서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 병용 요법은 1회 이상의 28일 사이클에 걸쳐 투여되는, 방법.
구현예 3. 수용체-양성 및 HER2-음성 laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 국소 진행성 유방암 (laBC) 또는 전이성 유방암 (mBC)을 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 투여 요법을 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여 요법은:
(i) 제1의 28일 사이클의 1-28일 차에 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD로 투여하는 단계; 및
(ii) 팔보시클립을 제1의 28일 사이클의 1-21일 차에 QD로 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 4. 구현예 1에 있어서, 상기 CDK4/6 억제제는 팔보시클립인, 방법.
구현예 5. 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는, 방법.
구현예 6. 구현예 5에 있어서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10, 30, 50 또는 100 mg의 양으로 투여되는, 방법.
구현예 7. 구현예 5에 있어서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 30 mg의 양으로 투여되는, 방법.
구현예 8. 구현예 2 내지 구현예 7 중 어느 하나에 있어서, 팔보시클립은 약 125 mg 양으로 투여되는, 방법.
구현예 9. 구현예 3 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 또는 72 사이클을 포함하는, 방법.
구현예 10. 구현예 3 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 요법은 약 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 또는 2-12 사이클을 포함하는, 방법.
구현예 11. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 폐경 이전의 환자인, 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 남성인, 방법.
구현예 13. 구현예 11 또는 구현예 12에 있어서, 상기 환자는 황체형성호르몬-분비호르몬(LHRH)을 추가로 투여받는, 방법.
구현예 14. 구현예 13에 있어서, 상기 환자는 각 사이클의 첫째 날에 LHRH를 투여받는, 방법.
구현예 15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 에스트로겐 수용체, 프로스타글란딘 수용체 또는 Ki67 중 하나 이상의 돌연변이의 존재에 대해 시험되는, 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 대조군에 비해서 이상반응(AE)이 감소된, 방법.
구현예 17. 구현예 16에 있어서, 상기 대조군은 팔보시클립과 병용하여 레트로졸을 투여받는, 방법.
구현예 18. 구현예 16 및 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 3 등급 이상의 AE의 수 또는 빈도가 감소되는, 방법.
구현예 19. 구현예 16 내지 구현예 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 대조군과 비교하여 피로, 기침, 통증, 관절통, 호중구감소증, 서맥, 설사, 변비, 현기증, 메스꺼움, 빈혈, 무력증, 혈소판감소증 또는 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 AE의 중증도가 감소된, 방법.
구현예 20. 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 대조군과 비교하여 상기 병용 요법의 투여 후와 동일한 수준 또는 감소된 수준의 호중구감소증을 갖는, 방법.
구현예 21. 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 상기 대조군과 비교하여 상기 병용 요법의 투여 후와 동일한 수준 또는 감소된 수준의 서맥을 갖는, 방법.
구현예 22. 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 대조군에 비해서 전체 생존 기간(OS)이 증가된, 방법.
구현예 23. 구현예 22에 있어서, 상기 환자는 대조군에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 24개월 이상의 증가를 갖는, 방법.
구현예 24. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 병용 요법에 대한 상기 환자의 객관적 반응률은 대조군보다 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 갖는 더 많은 환자를 초래하는, 방법.
구현예 25. 구현예 1 내지 구현예 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 병용 요법에 대한 반응 기간은 대조군과 비교하여 증가된, 방법.
구현예 26. 구현예 25에 있어서, 상기 반응 기간은 적어도 1-3, 2-6, 3-8, 4-10, 5-12, 6-15, 8-20 또는 1-24개월로 증가된, 방법.
구현예 27. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 환자는 대조군과 비교하여 임상적 이득률이 증가된, 방법.
구현예 28. 구현예 1 내지 구현예 27 중 어느 하나에 있어서, 환자는 대조군과 비교하여 무진행 생존이 증가된, 방법.
구현예 29. 구현예 28에 있어서, 상기 증가는 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 36, 42, 48, 50, 54, 60, 66, 또는 72개월인, 방법.
구현예 30. 구현예 1 내지 구현예 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 (i) 통증 수준; (ii) 통증 존재 및 방해; (iii) 신체 기능; (iv) 역할 기능; (v) 전반적인 건강 상태 및 삶의 질; 또는 (vi) 이들의 조합이 악화되는 시간이 감소된, 방법.
구현예 31. 구현예 22 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 대조군은 팔보시클립 단독으로 또는 레트로졸과 병용하여 팔보시클립을 투여받는, 방법.
구현예 32. 구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 폐경 이후 환자인, 방법.
구현예 33. 구현예 32에 있어서, 상기 환자는 양측 난소절제술을 받은, 방법.
구현예 34. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 병용 요법의 투여 전 선행 화학 요법을 받은 적이 없는, 방법.
구현예 35. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 이전에 타목시펜으로 치료받은 적이 있는, 방법.
구현예 36. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 이전에 아로마타제 억제제 또는 CDK4/6 억제제 또는 이들의 조합으로 치료받은 적이 있는, 방법.
구현예 37. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 이전에 아로마타제 억제제 또는 CDK4/6 억제제 또는 이들의 조합으로 치료받은 적이 없는, 방법.
구현예 38. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 병용 요법의 투여로부터 적어도 14일 전에 수술, 화학요법 또는 방사선 요법을 받지 않은, 방법.
구현예 39. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 심장 질환이나 심장 기능 장애를 갖지 않은, 방법.
구현예 40. 본원에 기재된 바와 같은 laBC 또는 mBC의 치료를 위한 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 병용 요법의 사용.
구현예 41. laBC 또는 mBC의 치료용 약제의 제조를 위한 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는, 병용 요법의 사용.
구현예 42. laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 43. laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 종양 퇴행을 생성하거나 개선하는 방법으로서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제시된다.
실시예:
환자: 적격 환자는 ≥ 24 개월의 기간 동안 보조 내분비 요법 및/또는 불치, 국소 진행성 또는 전이성 환경에서의 내분비 요법으로 치료받는 동안 재발하거나 진행된 진행성 또는 전이성 환경에서 ≤ 2개의 이전 요법으로 ER+ (HER2-) 전이성 유방암을 가졌고, 요법(즉, 적어도 6개월 동안 종양 반응 또는 안정적 질병)으로부터 임상적 이득을 얻었다. 팔보시클립을 투여받은 환자에서 CDK4/6i으로의 사전 치료는 허용되지 않았다.
| 특성 | 코호트 A GDC-9545 100 mg (n=40) |
코호트 B GDC-9545 100 mg + 팔보시클립 125 mg (n=48) |
모든 환자 (n=88) |
| 중위 연령 | 56 (33-76) | 57 (33-80) | 56 (33-80) |
| 기준선에서의 ECOG 상태 | |||
| 0 | 27 (68%) | 30 (63%) | 57 (65%) |
| 1 | 13 (33%) | 18 (38%) | 31 (35%) |
| 중앙 이전 요법 | |||
| 중앙값 전체 | 1 (1-2) | 1 (0-2) | 1 (0-2) |
| 이전 CDK4/6i | 15 (38%) | 0 (0%) | 15 (17%) |
| 이전 풀베스트란트 | 7 (18%) | 3 (7%) | 10 (11%) |
| ESR1 ctDNA 기준선 상태 | |||
| 야생형 | 25 (63%) | 30 (63%) | 55 (63%) |
| 돌연변이 | 13 (33%) | 14 (29%) | 27 (30%) |
| 미공지 | 2 (1%) | 4 (8%) | 6 (7%) |
| 중단 이유 | |||
| 질환 진행 | 22 (55%) | 11 (23%) | 33 (38%) |
| 의사 결정 | 1 (3%) | 1 (2%) | 2 (2%) |
| 사망 | 1 (3%) | 1 (2%) | 2 (2%) |
| 기타 | 1 (3%) | 0 (0%) | 1 (1%) |
환자 인구통계 및 질환 특징.
안전성 치료-응급 AE(TEAE)는 코호트 A 및 B에서 각각 치료된 환자의 78% 및 96%에서 보고되었다. 코호트 A에서, 환자의 58%가 GDC-9545와 관련된 AE를 가졌고. 피로, 아미노전이효소 증가, 설사의 3가지 3 등급 사례를 제외하고는 일반적으로 1-2 등급이었다. 어떤 환자도 AE로 인해 연구 치료를 중단하지 않았다. 코호트 B에서, 환자의 58%가 GDC-9545와 관련된 AE를 가졌고, AE는 69세 여성에서 보고된 T-파 역전과 함께 3 등급 QT 연장의 1건의 SAE를 제외하고, 1 등급 또는 2등급의 중증도였다. 이 환자의 기준선 QtcF는 441 ms였으며 사이클 6 1일 차 방문에서 그녀의 QTcF는 506 ms였으며 무증상이었다. 이 경우는 기존 관상동맥질환 병력(관상동맥의 30~50% 협착), 우각 차단, 및 동기간 동안 프레가발린의 사용 가능성의 환자의 병력으로 인해 혼란스러웠다. QT 연장에 대한 반응으로 팔보시클립 및 GDC-9545 치료를 중단했으며, 이는 발병 후 약 16일에 해결되었다.서맥 AE는 코호트 A에서 3명의 환자(8%)와 코호트 B에서 15명(31%)에서 보고되었고, 2 등급 현기증을 경험한 1명의 환자(코호트 B)에서 2 등급 서맥을 제외하고는 모두 1 등급이었고 무증상이었다. ECG 데이터는 코호트 A와 B에서 유사한 심박수 변화를 보여주었고, 팔보시클립을 추가했을 때 심박수 변화는 더 없었다. 심박수(HR) 변화는 치료 완료 시 기준선으로 돌아갔다. 두 코호트의 평균 최대 HR 변화는 기준 HR이 ≥ 60 bpm인 이들의 경우 분당 19회 및 20회이고, 기준 HR이 < 60 bpm인 이들의 경우, 코호트 A와 B에서 각각 13 bpm이었다.
| AE 명칭 | 코호트 A GDC-9545 100 mg (n=40) |
코호트 B GDC-9545 100 mg + 팔보시클립 125 mg (n=48) |
모든 환자 (n=88) |
|||
| 모든 등급 | ≥3 등급 | 모든 등급 | ≥3 등급 | 모든 등급 | ≥3 등급 | |
| 호중구감소증 | 2 (5%) | 0 | 37 (77%) | 29 (60%) | 39 (44%) | 29 (33%) |
| 피로 | 9 (23%) | 2 (5%) | 14 (29%) | 0 | 23 (26%) | 2 (2%) |
| 설사 | 4 (10%) | 1 (3%) | 16 (33%) | 1 (2%) | 20 (23%) | 2 (2%) |
| 서맥 | 3 (8%) | 0 | 15 (31%) | 0 | 18 (21%) | 0 |
| 기침 | 6 (15%) | 0 | 10 (21%) | 0 | 16 (18%) | 0 |
| 변비 | 4 (10%) | 0 | 10 (21%) | 0 | 14 (16%) | 0 |
| 메스꺼움 | 3 (8%) | 0 | 10 (21%) | 0 | 13 (15%) | 0 |
| 현기증 | 2 (5%) | 0 | 9 (19%) | 0 | 11 (13%) | 0 |
| 빈혈 | 1 (3%) | 0 | 8 (17%) | 0 | 9 (10%) | 0 |
| 혈소판감소증 | 1 (3%) | 1 (3%) | 8 (17%) | 3 (6%) | 9 (10%) | 4 (5%) |
≥ 10%의 환자에서 발생하는 모든 이상반응 요약
약동학 팔보시클립과 병용된 GDC-9545의 노출은 일반적으로 단일 제제 GDC-9545에서 관찰된 노출과 비슷했다. 팔보시클립 PK는 GDC-9545와 함께 제공되었을 때 변경되지 않았으며 보고된 값과 일치했다.약역학적 효과. 감소된 ER(10/12, 83%), PR(7/8, 88%) 및 Ki67(9/12, 75%) 단백질 수준, 및 ER 경로 서명 점수(8/12, 67%) (Guan et al, Cell, 2019)는 평가 가능한 쌍을 이루는 치료 전 및 치료 중 생체 검사에서 관찰되었다(n=12).
ctDNA ESR1 돌연변이 대립유전자 빈도의 기준선으로부터의 감소는 두 코호트의 모든 환자에게서 관찰되었다(n=26).
임상적 활동 코호트 A에서 22/40명의 환자(55%)는 24주 또는 그 이후에 관찰된 CR, PR 또는 진행성 질환의 첫 발생으로 정의된 임상적 이득을 얻었다. 기준선에서 측정 가능한 질병이 있는 환자의 4/31(13%)에서 부분 반응이 관찰되었다. 코호트 B에서 환자의 35/48(81%)가 임상적 이득을 갖고, 14/45(33%)가 PR을 가졌다. 두 코호트에서, 임상적 이득은 이전에 풀베스트란트 치료를 받은 환자[코호트 A 및 B에 대해 각각 2/7(29%) 및 2/3(67%)]와 등록 시 검출 가능한 ESR1 돌연변이가 있는 환자에서 관찰되었다 [8/13(62%) 및 11/11(100%)].
| 특성 | 코호트 A GDC-9545 100 mg (n=40) |
코호트 B GDC-9545 100 mg + 팔보시클립 125 mg (n=48) |
| PFS 계산을 위한 질병 진행 또는 사망 사례가 있는 환자 | 55% | 29% |
| 중앙 PFS (INV) | 7.8 | 9.3 |
| 임상적 이득 | 40 | 43 |
| CBR | 55% | 81% |
| 측정 가능한 종양이 있는 환자 | 31 | 45 |
| 확정된 반응이 있는 환자 | 4 | 15 |
| ORR | 13% | 33% |
| 미확정된 반응이 있는 환자 | 4 | 18 |
효능 결과.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다 (comprise, comprises, comprising)"는 문맥에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는 비배타적인 의미로 사용된다. 본원에 기재된 실시예는 "~로 구성된" 및/또는 "본질적으로 구성되는" 구현예를 포함하는 것으로 이해된다.값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 해당 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 안의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본원 내에 포함된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 및 하한이 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 제한에 따라서 본원에 포함될 수 있다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본원에 포함된다.
전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 개시내용의 이점을 갖는 본원에 제시된 발명들의 많은 변형 및 기타 구현예들은 이들 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 구현예들에 제한되지 않으며 변형들 그리고 기타 구체예들은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 함을 이해하여야 한다. 본원에서는 특정 용어가 사용되지만 제한의 목적이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.
Claims (43)
- 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 국소 진행성 유방암(laBC) 또는 전이성 유방암(mBC)을 갖는 환자에서 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 laBC 또는 mBC를 치료하는 방법이며,
GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 CDK4/6 억제제를 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 병용 요법은 28일 사이클에 걸쳐 투여되는 것인 방법. - 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 국소 진행성 유방암(laBC) 또는 전이성 유방암(mBC)을 갖는 환자에서 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 laBC 또는 mBC를 치료하는 방법이며,
GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 병용 요법은 1회 이상의 28일 사이클에 걸쳐 투여되는 것인 방법. - 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 국소 진행성 유방암(laBC) 또는 전이성 유방암(mBC)을 갖는 환자에서 에스트로겐 수용체-양성 및 HER2-음성 laBC 또는 mBC를 치료하는 방법이며,
(i) 제1의 28일 사이클의 1-28일 차에 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD로 투여하는 단계, 및
(ii) 팔보시클립을 제1의 28일 사이클의 1-21일 차에 QD로 투여하는 단계
를 포함하는 투여 요법을 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 CDK4/6 억제제는 팔보시클립인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10, 30, 50 또는 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 30 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 팔보시클립은 약 125 mg 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 또는 72회 사이클을 포함하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 요법은 약 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 또는 2-12회 사이클을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 폐경 이전 환자인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 남성인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 환자는 황체형성호르몬-분비호르몬(LHRH)을 추가로 투여받는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 환자는 각 사이클의 첫째 날에 LHRH를 투여받는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 에스트로겐 수용체, 프로스타글란딘 수용체 또는 Ki67 중 하나 이상의 돌연변이의 존재에 대해 시험되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 대조군에 비해서 이상반응(AE)이 감소된 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 대조군은 팔보시클립과 병용하여 레트로졸을 투여받는 것인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 3 등급 이상의 AE의 수 또는 빈도가 감소되는 것인 방법.
- 제16 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 대조군과 비교하여 피로, 기침, 통증, 관절통, 호중구감소증, 서맥, 설사, 변비, 현기증, 메스꺼움, 빈혈, 무력증, 혈소판감소증 또는 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 AE의 중증도가 감소된 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 대조군과 비교하여 상기 병용 요법의 투여 후와 동일한 수준 또는 감소된 수준의 호중구감소증을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 대조군과 비교하여 상기 병용 요법의 투여 후와 동일한 수준 또는 감소된 수준의 서맥을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 대조군에 비해서 전체 생존 기간(OS)이 증가된 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 환자는 대조군에 비해서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 24개월 또는 그보다 많은 증가를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법에 대한 상기 환자의 객관적 반응률은 대조군에 비해 더 많은 환자가 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법에 대한 반응 기간은 대조군과 비교하여 증가된 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 반응 기간은 적어도 1-3, 2-6, 3-8, 4-10, 5-12, 6-15, 8-20 또는 1-24개월 만큼 증가된 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 대조군과 비교하여 임상적 이득률이 증가된 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 대조군과 비교하여 무진행 생존이 증가된 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 증가는 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 36, 42, 48, 50, 54, 60, 66, 또는 72개월인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는
(i) 통증 수준,
(ii) 통증 존재 및 방해,
(iii) 신체 기능,
(iv) 역할 기능,
(v) 전반적 건강 상태 및 삶의 질, 또는
(vi) 이들의 조합
의 악화까지의 시간이 감소된 것인 방법. - 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군은 팔보시클립을 단독으로 투여받거나 또는 레트로졸과 병용하여 팔보시클립을 투여받는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 폐경 이후 환자인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 환자는 양측 난소절제술을 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 병용 요법의 투여 전 선행 화학요법을 받은 적이 없는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 타목시펜으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 아로마타제 억제제 또는 CDK4/6 억제제 또는 이들의 조합으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 아로마타제 억제제 또는 CDK4/6 억제제 또는 이들의 조합으로 치료받은 적이 없는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 병용 요법의 투여로부터 적어도 14일 전에 수술, 화학요법 또는 방사선 요법을 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심장 질환 또는 심장 기능 장애를 갖지 않은 것인 방법.
- 본원에 기재된 바와 같은 laBC 또는 mBC의 치료에 있어서 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법의 용도.
- laBC 또는 mBC의 치료용 약제의 제조에 있어서 GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법의 용도.
- laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법이며,
GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 단계를 포함하는 방법. - laBC 또는 mBC를 갖는 환자에서 종양 퇴행을 생성하거나 개선하는 방법이며,
GDC-9545 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 팔보시클립을 포함하는 병용 요법을 1회 이상의 28일 사이클로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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|---|---|---|---|
| US202063023501P | 2020-05-12 | 2020-05-12 | |
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| PCT/US2021/031491 WO2021231250A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-05-10 | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising gdc-9545 and a cdk4/6 inhibitor |
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