TWI828060B - 使用包含gdc-9545及阿貝西尼或瑞博西尼之組合療法治療乳癌 - Google Patents

使用包含gdc-9545及阿貝西尼或瑞博西尼之組合療法治療乳癌 Download PDF

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Abstract

本文提供用於治療局部晚期乳癌或轉移性乳癌之包含 GDC-9545 與阿貝西尼或瑞博西尼之組合療法。

Description

使用包含　GDC-9545　及阿貝西尼或瑞博西尼之組合療法治療乳癌
本文提供用於治療乳癌的組合療法，該組合療法包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼 (abemaciclib) 或其醫藥上可接受之鹽或瑞博西尼 (ribociclib) 或其醫藥上可接受之鹽。
儘管內分泌療法對 ER 陽性 (ER+) 乳癌有效，但許多患者最終還是復發或出現耐藥性。一種此類的耐藥性機制涉及 ESR1 中的突變，該突變在沒有雌激素的情況下驅動 ER 依賴性轉錄及增殖。
ER+ 乳癌佔乳癌亞型的 70% 以上，目前針對轉移性疾病的治療方案只能延長此等患者之存活期。在最近出現選擇性 CDK4/6 抑制劑之前，內分泌療法 (ET) 仍然是轉移性疾病的標準照護治療方法，透過多線療法，然後在晚期轉移性 ET 抗性環境中進行化療。然而，儘管最近新一代 CDK4/6 抑制劑有所改進，但對此類藥劑之獲得性抗性的出現凸顯了確定新治療方案的未滿足需求。
據此，迫切需要用於治療復發性或耐藥性 ER 陽性乳癌的臨床活性劑。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
藉由參照旨在例示非限制性實施例的詳述及實例，可更完全地理解本發明之該等實施例。
相關申請的交叉引用
本非臨時專利申請案主張 2021 年 2 月 16 日遞交之美國臨時專利申請案第 63/149,941 號之權益，該臨時專利申請案藉由引用以其整體並出於全部目的併入本文。
除非另做定義，否則本文所用之全部技術及科學術語與彼等具有本發明所屬領域具有通常知識者通常理解之相同含義。參見， 例如，《微生物學及分子生物學辭典（第二版）》（Singleton 等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第 2 版，J. Wiley & Sons 編輯 (New York, NY 1994)）；《分子選殖，實驗室手冊》（Sambrook 等人，MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)）。類似於或等效於本文所述之彼等的任意方法、裝置及材料均可用於實施本發明。
提供下述定義以便於理解本文中頻繁使用之某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。
如本文所用，除非另做指定，否則當術語「約」及「大約」指組成物或劑型之成分的劑量、量、或重量百分比時，意指本領域具有通常知識者所公知的提供與自該指定之劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效的劑量、量或重量百分比。該等效劑量、量或重量百分比可處於該指定劑量、量或重量百分比之 30%、20%、15%、10%、5%、1% 或更小範圍以內。
「GDC-9545」指具有以下結構之化合物： 具有化學名 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇。如本文所用，「GDC-9545」指代 GDC-9545 之游離鹼及醫藥上可接受之鹽，包括其酒石酸鹽。在一個實施例中，GDC-9545 為酒石酸鹽。GDC-9545 也被稱為 giredestrant。
「阿貝西尼 (Abemaciclib)」指代具有以下結構之化合物： 具有化學名 N-[5-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。如本文所用，「阿貝西尼」指代阿貝西尼之游離鹼及醫藥上可接受之鹽。阿貝西尼以商品名 VERZENIO® 販售。
「瑞博西尼 (Ribociclib)」指代具有以下結構之化合物： 具有化學名 丁二酸 7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺 (1/1)。如本文所用，「瑞博西尼」指代瑞博西尼的游離鹼及醫藥上可接受之鹽，包括其琥珀酸鹽。瑞博西尼以商品名 KISQALI® 販售。
「整體存活期 (Overall survival)」或「OS」指從加入至因任何原因死亡的時間。
「客觀緩解 (Objective Response)」指代研究者根據 RECIST v1.1 確定的完全緩解或部分緩解。
「客觀緩解率」或「ORR」指研究者根據 RECIST v1.1測定的具有經確認之間隔 ≥ 4 週之兩次連續完全緩解或部分緩解的患者百分比。
「惡化時間」或「TTP」指自隨機化至客觀腫瘤惡化之時間。
「緩解持續時間」或「DOR」指自檔案化客觀緩解首次出現至研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「疾病無惡化存活期」或「PFS」指自註冊至首次記錄研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化發生之日或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「疾病控制率 (Disease Control Rate)」或「DCR」指代研究者使用 RECIST v1.1 確定的具有至少 12 週之病情穩定或具有 CR 或 PR 的患者比例。
「臨床受益率 (Clinical benefit rate)」或「CBR」指研究者根據 RECIST v1.1 確定的具有至少 24 週之疾病穩定或具有經證實之完全或部分緩解的患者百分比。
「完全緩解 (Complete response)」或「CR」指所有標靶病灶及非標靶病灶之消失以及（若適用）腫瘤標記物量之正常化。
「部分緩解」或「非 CR/非 PD」指一個或多個非標靶病灶持續存在及/或（若適用）腫瘤標記物水準維持高於正常限值。PR 亦可指標靶病灶直徑之和減小 ≥ 30%，不存在 CR、新病灶以及非標靶病灶之明確惡化。
「進展性疾病」或「PD」指標靶病灶直徑之和增加 ≥ 20%、非標靶病灶之明確進展、及/或新病灶之出現。
「疾病穩定」或「SD」指既無符合 CR 或 PR 的顯著縮小，亦無符合 PD 的腫瘤生長之顯著增加。
術語「局部晚期乳癌 (locally advanced breast cancer)」指從乳癌開始擴散到附近的組織或淋巴結，但沒有擴散到身體其他部位的癌症。
術語「轉移性乳癌 (metastatic breast cancer)」指已從乳房擴散到身體的其他部位（例如骨骼、肝、肺或大腦）的癌症。轉移性乳癌也可以稱為 IV 期乳癌。
術語「治療 (treatment)」指經設計以於臨床病理學進程中改變被治療之患者或細胞之天然進程的臨床干預。所需治療效應包括降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改善預後。例如，若與本文所述之乳癌相關之一種或多種症狀被減輕或消除，包含但不限於，減少癌細胞之增殖或摧毀癌細胞、減低該疾病所致之症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、及/或延長患者之存活期，則該患者得以成功「治療」。
術語「遲滯疾病之進展」指延遲、阻滯、減緩、延緩、安定化、及/或推遲本文所述之乳癌的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於癌症及/或被治療之患者的病史。如本領域技術人員所顯而易見者，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症。
「有效量」至少為實現本文所述之乳癌之可量測改進或預防所需的最小量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該試劑於該患者體內引起所欲反應之因素而改變。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。有益或所欲之結果包含下列結果，諸如消除或降低風險、縮減嚴重程度、遲滯疾病之發作（包含該疾病之生化、組織及/或行為症狀，其併發症及該疾病發展過程中呈現之中間病理表型）、減低該疾病所致之一種或多種症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、諸如經由靶向提升另一藥物治療之療效、遲滯該疾病之進展、及/或延長存活期。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制（亦即，減緩或終止）癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤轉移；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤生長；及/或減輕與該病變相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次給藥中投予。本文所述之藥物、化合物、醫藥組成物、或組合療法的有效量可為足以直接或間接地完成治療處理的量。如在臨床語境中理解者，藥物、化合物或醫藥組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組成物或組合療法聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑之背景中可慮及「有效量」，並且若單藥與一種或多種其他劑聯合而可達成或已經達成所欲結果，則該單藥可視為以有效量給出。
如本文所用，「E2-抑制分數 (E2-repressed score)」指反映預定基因組的表現水平總合的數值，該預定基因組的抑制反映了雌激素受體 (ER) 途徑的活性。
如本文所用，「E2-誘發分數 (E2-induced score)」指反映預定基因組的表現水平總合的數值，該預定基因組的誘發反映了雌激素受體 (ER) 途徑的活性。
如本文所用，「ER 途徑活性分數 (ER pathway activity score)」指反映 E2-誘發分數與 E2-抑制分數之間的數學差異的數值。
「投予期 (administration peroid)」或「週期 (cycle)」指代包含投予本文所述之一種或多種藥劑 (亦即，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或阿貝西尼或瑞博西尼) 的時間段以及不包含投予本文所述之一種或多種藥劑的視情況之時間段。例如，一個週期之總時長可為 28 天，並且包含投予一種或多種試劑 21 天以及 7 天之中止期。「中止期 (rest peroid)」指代不投予本文所述之藥劑 (例如，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或阿貝西尼或其瑞博西尼) 中之至少一者的時間段。在一個實施例中，中止期指代本文所述之藥劑 (例如，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或阿貝西尼或瑞博西尼) 中無一投予的時間段。如本文所提供，在一些情況下，中止期可包括投予另一藥劑，該另一藥劑並非 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或阿貝西尼或瑞博西尼。在此類情況下，於中止期投予另一試劑應不對投予本文所述之試劑造成干擾或損害。
「給藥方案」指投予本文所述之試劑的包含一個或多個周期的時間段，其中每個周期可包含於不同時間點以不同之量投予本文所述之試劑。
「QD」是指每天投予一次本文所述之藥劑。
「BID」指代每天兩次投予本文所述之藥劑。
「PO」指口服投予本文所述試劑。
分級之不良事件指如藉由 NCI CTCAE 建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件根據下表分級。
等級 嚴重程度
1 輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預
2 中度；指示進行最小、局部或非侵襲性干預；或與限制年齡‑相適應的日常生活之工具性活動 a
3 重度或具有醫學意義，但不會立即危及‑生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我‑護理活動 b, c
4 指示有危及生命之後果或亟需干預 d
5 與不良事件有關之死亡 d
組合療法
本文提供包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽 (例如 GDC-9545·酒石酸鹽) 以及如本文所提供之 CDK4/6 抑制劑 (包含瑞博西尼或阿貝西尼) 的組合療法。
在一個態樣中，本文提供一種組合療法 (CT1)，其包含在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，及在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予的阿貝西尼。
在一個態樣中，本文提供一種組合療法 (CT2)，其包含在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，及在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予的瑞博西尼。
在本文所述組合療法之一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以固定劑量 QD 投予方式投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽被配製為片劑或膠囊。在一個實施例中，以約 1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg 或 10mg-30mg QD 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，以約 1、5、10、15、20、25、30、50 或 100 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 10、30、50 或 100 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以 30 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。
在組合療法 CT1 之一個實施例中，阿貝西尼係根據藥品仿單投予。在組合療法 CT1 之較佳實施例中，阿貝西尼係以 150 mg 的量投予。
在組合療法 CT2 之一個實施例中，瑞博西尼係根據藥品仿單投予。在組合療法 CT2 之較佳實施例中，瑞博西尼係以 600 mg 的量投予。
本文所述之組合療法可提供為包含一種或多種用於投予之試劑的套組。在一個實施例中，該套組包括用於如本文所述與阿貝西尼或瑞博西尼組合投予的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該套組包括與阿貝西尼或瑞博西尼包裝在一起的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，其中該套組包含分開的每種藥劑的配製劑量。在又另一實施例中，該套組包括與阿貝西尼或瑞博西尼共配製的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文所述之組合療法之藥劑係以預備好用於投予或例如作為預備好用於攝取之口服錠劑/膠囊劑之形式於套組中供應。本文所揭示之套組可包含使用說明書諸如包裝插頁。在一個實施例中，該等使用說明書係包裝插頁 - 套組中每一種劑一份。
進一步提供用於實施本文中詳述之方法之套組，其包含如本文所述之組合療法以及用於如本文所述治療乳癌的說明書。
在一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療本文所述之某些類型的乳癌。例如，在一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療雌激素受體陽性 (ER+)、人類表皮生長因子受體 2 陰性 (HER2-) 的乳癌。在另一實施例中，本文所述之組合療法可用於治療 ER+、HER2- 局部晚期乳癌 (laBC) 或 ER+、HER2- 轉移性乳癌 (mBC)。在一個此類實施例中，本文所述之組合療法可用於治療 ER+、HER2- laBC。在一個此類實施例中，本文所述之組合療法可用於治療 ER+、HER2- mBC。 治療方法
本文提供患有 ER+、HER2- laBC 或 mBC 等癌症的患者的治療方法。在一個實施例中，該方法包括藉由在 28 天週期內投予如本文所述之組合療法以治療患有 ER+、HER2- laBC 或 mBC 等癌症的患者。在一個實施例中，癌症為不能手術的局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性 ER+ 乳癌 (mBC)。在一個此類實施例中，患有不能手術的局部晚期或轉移性 ER+ 乳癌的患者在 1L 或 2L 環境中在以 CDK4/6 抑制劑治療期間或之後出現疾病惡化。
本文進一步提供如本文所述治療患有 laBC 或 mBC 之患者的此類癌症的方法 (A1)，其中該方法包含向患者投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的組合療法。在本文提供之方法 (A1) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供之方法 (A1) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
本文進一步提供一種如本文所述治療患有 laBC 或 mBC 之患者的此類癌症的方法 (A2)，其中該方法包含向患者投予如本文所述之包含給藥方案的組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予阿貝西尼。在本文提供之方法 (A2) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供之方法 (A2) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
在方法 A1 或 A2 的一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以固定劑量 QD 投予方式投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽被配製為片劑或膠囊。在一個實施例中，以約 1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg 或 10mg-30mg QD 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，以約 1、5、10、15、20、25、30、50 或 100 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 10、30、50 或 100 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 30 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。
在方法 A1 或 A2 之一個實施例中，阿貝西尼係根據藥品仿單投予。在方法 A1 或 A2 之較佳實施例中，阿貝西尼係以 150 mg 的量投予。
本文又進一步提供一種治療患有 laBC 或 mBC 之患者的此類癌症的方法 (A3)，其中該方法包括向患者投予包含給藥方案之本文所述之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予 150 mg 之阿貝西尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文提供之方法 (A3) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供之方法 (A3) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
在一個實施例中，方法 A1、A2 或 A3 中所述之患者沒有或未發展為間質性肺病或嚴重呼吸困難。
在方法 A1、A2 及 A3 的一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的組合不需要與促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促效劑共同投予 (治療)。
在方法 A1、A2 及 A3 的一個實施例中，可以減少阿貝西尼之投予量。在一個此類實施例中，阿貝西尼之劑量在最多總計 2 次減少中減少 50 mg (即減少至 100 mg BID 或減少至 50 mg BID)。在方法 A1、A2 及 A3 的一個實施例中，組合療法中之一種藥劑 (GDC-9454 或其醫藥上可接受之鹽或阿貝西尼) 之投予可以中斷最多 28 天。在方法 A1、A2 及 A3 的一個實施例中，不減少 GDC-9545 之劑量。
本文進一步提供如本文所述治療患有 laBC 或 mBC 之患者的此類癌症的方法 (R1)，其中該方法包含向患者投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的組合療法。在本文提供之方法 (R1) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文所提供之方法 (R1) 的另一實施例中，該方法係用於治療 mBC。本文亦提供一種如本文所述治療患有 laBC 或 mBC 之患者的此類癌症的方法 (R2)，其中該方法包含向患者投予如本文所述之包含給藥方案的組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予瑞博西尼。在本文提供之方法 (R2) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供之方法 (R2) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
在方法 R1 或 R2 的一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以固定劑量 QD 投予方式投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽被配製為片劑或膠囊。在一個實施例中，以約 1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg 或 10mg-30mg QD 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，以約 1、5、10、15、20、25、30、50 或 100 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 10、30、50 或 100 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 30 mg 之量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。
在方法 R1 或 R2 之一個實施例中，瑞博西尼係根據藥品仿單投予。在方法 R1 或 R2 之較佳實施例中，瑞博西尼係以 600 mg 的量投予。
本文又進一步提供一種治療患有 laBC 或 mBC 之患者的此類癌症的方法 (R3)，其中該方法包括向患者投予包含給藥方案之本文所述之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予 600 mg 之瑞博西尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文提供之方法 (R3) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供之方法 (R3) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
在此類方法 R1、R2 或 R3 中，相較於單藥投予，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽與瑞博西尼的組合不增加心搏徐緩或 QT 間期延長的程度。在一個此類實施例中，不需要投予化合物來治療心搏徐緩或 QT 延長。在又一此類實施例中，不修改 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽的劑量。在此類實施例中，當本文所述之患者具有如本文所述之一種或多種不良事件時，瑞博西尼之劑量以 200 mg 增量減少。
在本文所述之方法 A1、A2、A3、R1、R2 及 R3 的一個實施例中，癌症為不能手術的局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性 ER+ 乳癌 (mBC)。
本文提供的治療乳癌之方法 (A1、A2、A3、R1、R2、R3) 可包括投予本文所述之組合療法作為給藥方案的一部分。在一個實施例中，給藥方案包含一個或多個週期。在另一實施例中，給藥方案包含至少 2 個週期。在本文提供的另一方面，給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。在又另一實施例中，給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18 或 2-12 個週期。在一個實施例中，給藥方案包括以任意數量的週期投予本文所述之組合療法，直到所需的緩解 (例如 OR、PFS、OS、ORR、DOR、CBR) 達到所需的結果 (例如相較於本文所述之對照，OR、PFS、OS、ORR、DOR，CBR 增加)。在另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到產生毒性或患者經歷一個或多個阻止進一步投予的不良事件 (AE)。在又另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到疾病惡化。
在本文所述之方法的一個實施例中，患者為停經後婦女。
在本文所述之方法的另一實施例中，患者為停經前或圍停經期 (亦即，非停經後) 女性。在一個此類實施例中，以 LHRH 促效劑結合本文所述之組合療法治療患者。LHRH 促效劑治療可在第 1 個週期的第 1 天的前 28 天開始。在一個實施例中，在每個週期的第 1 天投予 LHRH 促效劑。
在本文所述之方法的另一實施例中，患者為人。在一個此類實施例中，以 LHRH 促效劑結合本文所述之組合療法治療患者。
在本文所述之方法的一個實施例中，已測試本文所述之患者是否存在雌激素受體、前列腺素受體或 Ki67。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者有罹患過根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會的指南之 ER 陽性腫瘤的紀錄。在一個此類實施例中，本文所述之患者有曾患 HER2 陰性腫瘤的紀錄。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者為初治者。在本文所述之方法的另一實施例中，本文所述之患者在投予組合療法前未接受過先前化學治療。在本文所述之方法的另一實施例中，本文所述之患者先前未以芳香酶抑制劑或 CDK4/6 抑制劑 (例如，哌柏西利 (palbociclib)、阿貝西尼 (abemaciclib) 或瑞博西尼 (ribociclib)) 或它們的組合治療。在一個此類實施例中，芳香酶抑制劑為阿那羅唑 (anastrozole)、依西美坦 (exemestane) 或利妥唑 (letrozole)。在本文所述之方法的又另一實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合療法之前至少 14 天未接受過手術、化學治療或放射治療。在本文所述之方法的又另一實施例中，本文所述之患者先前未以 SERD (例如氟維司群 (fulvestrant)) 或以他莫昔芬 (tamoxifen) 治療。
在本文所述之方法的一個實施例中，於投予本文所述之組合療法之前，患者曾用一種或多種癌症療法治療。在本文所述之方法的一個實施例中，患者罹患對於一種或多種癌症療法具有耐藥性的本文所述之乳癌。在本文所述之方法的一個實施例中，對癌症療法之抗性包含癌症復發或難治性癌症。復發可指癌症於治療之後在原始位點或新位點再次出現。在本文所述之方法的一個實施例中，對癌症療法之抗性包含該癌症於使用抗癌療法治療期間之惡化。在本文所述之方法的一些實施例中，對癌症療法之抗性包含不對治療產生緩解的癌症。該癌症可於治療開始時具有耐藥性或其可於治療過程中變為具有耐藥性。在本文所述之方法的一些實施例中，該癌症處於早期或晚期。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者先前曾以芳香酶抑制劑 (例如阿那羅唑 (anastrozole)、依西美坦 (exemestane) 或利妥唑 (letrozole)) 或 CDK4/6 抑制劑 (例如哌柏西利 (palbociclib)、瑞博西尼或阿貝西尼) 或它們的組合治療。在一個此類實施例中，患者在以芳香酶抑制劑或 CDK4/6 抑制劑完成此類治療期間或在 12 個月內疾病未復發。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合合療法之前曾以 CDK4/6 抑制劑 (例如哌柏西利、阿貝西尼或瑞博西尼) 預治療。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者曾以氟維司群 (fulvestrant) 預治療。在一個實施例中，先前使用氟維司群治療應在首次投予本文所述之組合療法之前至少 28 天終止。在本文所述之方法的又另一實施例中，本文所述之患者曾以包含哌柏西利及利妥唑的組合療法預治療。
儘管不存在標準的治療方案或程序，但全身化學治療被認為是 mBC 患者的一種護理標準 (SOC)。在本文所述之方法的一個實施例中，在投予本文所述之組合療法之前，本文所述之患者先前曾以選自由以下所組成之群組的一種或多種療法治療：阿那羅唑、利妥唑、依西美坦 (exemestane)、依維莫司 (everolimus)、哌柏西利與利妥唑、氟維司群、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、氟西孕酮 (fluoxemesterone)、曲妥珠單抗 (trastuzumab) 與帕妥珠單抗 (pertuzumab)、或它們的組合。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者可患有如本文所述之對於選自由以下所組成之群組的一種或多種單藥療法具有抗性的 laBC 或 mBC：阿那羅唑、利妥唑、依西美坦、依維莫司、哌柏西利與利妥唑、氟維司群、曲妥珠單抗與帕妥珠單抗、或它們的組合。
在本文所述之方法的一個實施例中，於投予本文所述之組合療法之前，本文所述之患者可經歷外科手術治療諸如，舉例而言，乳房保留手術 (亦即，乳房腫瘤切除術，其重點在於移除具有邊緣之原發性腫瘤) 或更為擴大 (亦即，乳房切除術，其目的為完全移除全部乳房組織)。在本文所述之方法的另一實施例中，本文所述之患者可於使用本文所述之組合療法治療之後歷經外科手術治療。
放射治療亦於術後投予至乳房/胸壁及/或區域淋巴結，其目標為毒殺術後遺留之微小癌細胞。在乳房保留手術之情形中，放射投予至剩餘乳房組織，有時投予至區域淋巴結（包含腋淋巴結）。在乳房切除術之情形中，若存在預測局部復發風險較高之因素，則仍可投予放射。在本文提供方法的一些實施例中，本文所述之患者可在投予本文所述之組合療法之前已接受過放射治療。在本文提供方法的其他實施例中，本文所述之患者可在投予本文所述之組合療法之後接受放射治療。
在本文所述之方法的一些實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合療法之前的 5 年內沒有其他惡性腫瘤病史。在本文所述之方法的一些實施例中，本文所述之患者未患有活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群或未進行包括胃部切除在內的大型上消化道手術。在本文所述之方法的一些實施例中，本文所述之患者未患有心臟病或心臟功能障礙。
在本文所述之方法的一個實施例中，相較於對照 (例如，非治療、標準照護 (SOC) 治療、或單獨以 GDC-9545 治療)，根據本文所提供之方法以組合療法治療增加了患者的 OS。在本文所述之方法的一個實施例中，相較於對照 (例如，非治療、標準照護 (SOC) 治療、或單獨以 GDC-9545 治療)，根據本文所提供之方法的組合療法治療將患者的 OS 增加了 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24 或更多個月。
在本文所述之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法以組合療法治療增加了患者之 ORR 的量。在一個此類實施例中，與對照組相比，根據本文提供方法的組合療法的治療致使有更多患者呈現完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR)。在本文所述之方法的另一實施例中，根據本文所提供之方法以組合療法治療之後，患者之 TTP 增加。在本發明所述之方法的又另一實施例中，相較於對照 (例如，非治療、標準照護 (SOC) 治療、或單獨以 GDC-9545 治療)，對組合療法的緩解持續時間更長。在一個此類實施例中，緩解持續時間增加至少 1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20 或 1-24 個月。在本文所述方法的又另一實施例中，相較於對照 (例如，非治療、標準照護 (SOC) 治療、或單獨以 GDC-9545 治療)，本文所述之患者的臨床受益率增加。在本文所述方法的又另一實施例中，相較於對照 (例如，非治療、標準照護 (SOC) 治療、或單獨以 GDC-9545 治療)，本文所述之患者的無惡化存活期增加。
在本文所提供之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者被診斷為具有 CR。在本文所提供之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者被診斷為具有 PR。在本文所提供之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者被診斷為具有 SD。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝尼西或瑞博西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 laBC 或 mBC 之用途。在一個實施例中，為包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝尼西的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 laBC 或 mBC 之用途。在一個實施例中，為包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 laBC 或 mBC 之用途。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 mBC 之用途 (AU1)。本文又進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 laBC 之用途 (AU2)。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC 之用途 (AU3)，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予阿貝西尼。在本文所提供之用途 (AU3) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (AU3) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC 之用途 (AU4)，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予 150 mg 之阿貝西尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文所提供之用途 (AU4) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (AU4) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 mBC 之用途 (RU1)。本文又進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述治療 laBC 之用途 (RU2)。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC 之用途 (RU3)，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予瑞博西尼。在本文所提供之用途 (RU3) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (RU3) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC 之用途 (RU4)，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予 600 mg 之瑞博西尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文所提供之用途 (RU4) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (RU4) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (AM1)，該藥物用於如本文所述治療 laBC 或 mBC。本文又進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (AM2)，該藥物用於如本文所述治療 mBC。本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (AM3)，該藥物用於如本文所述治療 laBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (AM4)，該藥物用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予阿貝西尼。在本文所提供之用途 (AM4) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (AM4) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (AM5)，該藥物用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予 150 mg 之阿貝西尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文所提供之用途 (AM5) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (AM5) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (RM1)，該藥物用於如本文所述治療 laBC 或 mBC。本文又進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (RM2)，該藥物用於如本文所述治療 mBC。本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (RM3)，該藥物用於如本文所述治療 laBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (RM4)，該藥物用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予瑞博西尼。在本文所提供之用途 (RM4) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (RM4) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及瑞博西尼的本文所述之組合療法用於製造藥物之用途 (RM5)，該藥物用於如本文所述以包含給藥方案治療 laBC 或 mBC，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予 600 mg 之瑞博西尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文所提供之用途 (RM5) 的一個實施例中，該組合療法用於治療 laBC。在本文所提供之用途 (RM5) 的另一實施例中，該組合療法用於治療 mBC。
本文亦提供藉由投予本文所述之組合療法而於本文所述之患者體內抑制腫瘤生長或產生腫瘤消退之方法。本文所提供之一個實施例為一種如本文所述的抑制患有 laBC 之患者之腫瘤生長之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期中投予如本文所述之包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼或瑞博西尼的組合療法進行治療。本文所提供之一個實施例為一種如本文所述的抑制患有 mBC 之患者之腫瘤生長之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期中投予如本文所述之包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼或瑞博西尼的組合療法進行治療。在一些此類實施例中，該組合包含 GDC-9545 以及阿貝西尼。
本文所提供之一個實施例為一種產生或改善患有 mBC 之患者之腫瘤消退之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期中投予包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼或瑞博西尼的組合療法進行治療。本文所提供之一個實施例為一種產生或改善患有 laBC 之患者之腫瘤消退之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期中投予包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼或瑞博西尼的組合療法進行治療。在一些此類實施例中，該組合包含 GDC-9545 以及阿貝西尼。
組合治療之研發具備挑戰，包含，例如，選擇用於組合療法之試劑，該等劑可導致改進之功效同時保持可接受之毒性。一個具體挑戰需要區分該組合之增量毒性。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之組合療法 (例如，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以及阿貝西尼或瑞博西尼) 以包含交錯之給藥計劃的給藥方案投予。在一個此類實施例中，相較於對照 (例如 SOC 療法、單獨的 GDC-9545、單獨的阿貝西尼、或單獨的瑞博西尼)，減少了患者的不良事件 (AE) 之數量或降低了其級別。
在本文所述之方法的一個實施例中，相較於單獨投予任一藥劑，該給藥方案減少了第 2 級、第 3 級或更高級別不良事件之數目或頻率。在一個此類實施例中，給藥方案消除了第 3 級或更高劑別的 AE 數量或頻率。在一個實施例中，與單獨投予任一種藥劑相比，該給藥方案降低了心搏徐緩或 QT 延長的級別。
通常可理解，當發生不良事件時，存在四個選擇：(1) 繼續按原樣進行治療視情況搭配伴隨治療；(2) 調整給藥方案中一種或多種試劑的劑量；(3) 在給藥方案中暫停一種或多種試劑的投予； 或 (4) 在給藥方案中中止一種或多種試劑的投予。在一個實施例中，GDC-9545 未經調節。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文描述的患者曾經歷包含以下所列的一種或多種不良事件，包括疲勞、咳嗽、疼痛、關節痛、嗜中性球減少症、心搏徐緩、腹瀉、便秘、暈眩、噁心、貧血、衰弱、血小板減少症或搔癢所組成之群組。在一個此類實施例中，本文所述之患者的一種或多種此類 AE 的程度相同或程度/嚴重程度降低。在另一實施例中，本文所述之患者的一種或多種此類 AE 的嚴重程度降低。在一個實施例中，相較於對照組，本文所述之患者的嗜中性球減少症、腹瀉或心搏徐緩的嚴重程度降低。在一個此類實施例中，對照為 (i) 單獨的任一藥劑或 SOC 療法。
在一個實施例中，如本文所述，相較於對照，在投予組合療法後，本文所述之患者的嗜中性球減少症之程度相同或降低。在又另一實施例中，如本文所述，相較於對照，在投予組合療法後，本文所述之患者的心搏徐緩之程度相同或降低。
在如本文所述之方法 A1、A2 及 A3 的一個實施例中，相較於以阿貝西尼進行單一療法治療，如本文所述之經治療的患者的間質性肺病之發病率降低。
在一個實施例中，以本文所述之組合療法治療之本文所述之患者相較而言如本文所述地減少了不良事件（或多個不良事件）的經歷。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述患者經歷的不良事件包含腹瀉。在本文所述之方法的一個實施例中，使用如本文所述之組合療法所治療的所有患者中少於 75%、60%、50%、40%、33%、25%、20%、12% 或 5% 者經歷過嗜中性球減少症、腹瀉或心搏徐緩中的一種或多種。在本文所述之方法的一個實施例中，使用如本文所述之組合療法所治療的所有患者中少於 85%、75%、60%、50%、40%、33%、25%、20%、17%、10% 或 5% 者經歷過腹瀉。在本文所述之方法的一個實施例中，使用如本文所述之組合療法所治療的所有患者中少於 60%、50%、45%、33%、25%、10% 或 5% 者經歷過嗜中性球減少症。在本文所述之方法的一個實施例中，使用如本文所述之組合療法所治療的所有患者中少於 75%、60%、50%、40%、33%、25%、20%、15%、10% 或 8% 者經歷過心搏徐緩。在一些實施例中，當患者藉由本文所述之組合療法治療經歷選自由嗜中性球減少症、腹瀉及心搏徐緩所組成的群組中的一種或多種 AE 時，其嚴重程度為第 2 級或更低級別。在一個實施例中，當患者未藉由本文所述之組合療法治療經歷選自由嗜中性球減少症、腹瀉及心搏徐緩所組成的群組中的一種或多種 AE 時，其嚴重程度高於第 2 級。 生物標記
乳癌為異質性疾病，具有藉由分子標籤及各種各樣突變概貌定義的多種截然不同之亞型。可使用診斷方法或套組測試本文所述之患者的 ER+ HER2-laBC 或 mBC，以告知治療或預測患者對本文所述之組合療法的緩解性。在一個實施例中，可藉由確定 ER 途徑活性分數來測試患者，例如在美國專利申請公開第 20200082944 號中所描述者。在一些實施例中，獲取並測試患者樣品以確定 ER 途徑活性分數。可使用藉由 E2 誘發分數（由載於以下項基因表達的平均 z 分數確定：AGR3、AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、CT62、FKBP4、FMN1、GREB1、IGFBP4、NOS1AP、NXPH3、OLFM1、PGR、PPM1J、RAPGEFL1、RBM24、RERG、RET、SGK3、SLC9A3R1、TFF1 及 ZNF703）減去 E2 抑制分數（由包含以下項基因表達的平均 z 分數確定：BAMBI、BCAS1、CCNG2、DDIT4、EGLN3、FAM171B、GRM4、IL1R1、LIPH、NBEA、PNPLA7、PSCA、SEMA3E、SSPO、STON1、TGFB3、TP53INP1 及 TP53INP2）的 41 個基因特徵計算分數。
在一個實施例中，用於確定 ER 途徑活性分數之來自患者的樣品是腫瘤組織樣品（例如，福馬林固定的石蠟包埋 (FFPE)、新鮮冷凍 (FF)、建檔的、新鮮的、或冷凍的腫瘤組織樣品）。
在一些情況下，以本文所述之組合療法投予本文所述之患者，其中測得的 ER 途徑活性分數在約 -1.0 至約 -0.2 之間（例如，在約 -0.9 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.8 至約-0.2 之間，例如在約 -0.7 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.6 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.5 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.4 至約 -0.2 之間，或例如在約 -0.3 到約 -0.2 之間）。在一些情況下，來自樣品的 ER 活性分數可小於 -1.0。
在一些實施例中，可評估本文所述患者之樣品的額外生物標記，從而鑒別可能與該研究治療之安全性及功效相關聯之因素。
在本文所述之方法的一個實施例中，NGS、全基因組測序 (WGS)、其他方法、或其組合可用於從來自本文所述之患者的血液樣本及腫瘤組織獲得的 DNA。可分析此類樣本以鑒別生殖系（例如，BRCA1/2）及體細胞改變，此等改變預測對研究藥物之緩解，與進展至更嚴重之疾病狀態相關，與對研究藥物之獲得性抗性相關，或可增加對疾病生物學之知識及理解。 實施例：
以下為提供本文之發明的示例性實施例。
實施例 1.  一種組合療法，其包含在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予的阿貝西尼。
實施例 2.  如實施例 1 之組合療法，其中阿貝西尼係以 150 mg 之劑量投予。
實施例 3.  一種組合療法，其包含在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予的瑞博西尼。
實施例 4.  如實施例 3 之組合療法，其中瑞博西尼係以 600 mg 之劑量投予。
實施例 5.  如實施例 1 至 4 中任一項之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10 mg 至約 100 mg 的量投予。
實施例 6.  如實施例 1 至 5 中任一項之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。
實施例 7.  如實施例 1 至 6 中任一項之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以 30 mg 之量投予。
實施例 8.  如實施例 1 至 7 中任一項之組合療法，其中給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。
實施例 9.  如實施例 1 至 7 中任一項之組合療法，其中給藥方案包含約 2 至 72、2 至 66、2 至 60、2 至 54、2 至 48、2 至 42、2 至 36、2 至 30、2 至 24、2 至 18 或 2 至 12 個週期。
實施例 10.  一種治療患有受體陽性及 HER2 陰性之局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性乳癌 (mBC) 之患者的雌激素受體陽性及 HER2 陰性之 laBC 或 mBC 的方法，該方法包含向該患者投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼之組合療法，其中該組合療法係於一個或多個 28 天週期內投予。
實施例 11.  一種治療患有受體陽性及 HER2 陰性之局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性乳癌 (mBC) 之患者的雌激素受體陽性及 HER2 陰性之 laBC 或 mBC 的方法，該方法包含向該患者投予包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含： (i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予阿貝西尼。
實施例 12.  如實施例 11 之方法，其中阿貝西尼係以 150 mg 之劑量 BID 投予。
實施例 13.  一種治療患有受體陽性及 HER2 陰性之局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性乳癌 (mBC) 之患者的雌激素受體陽性及 HER2 陰性之 laBC 或 mBC 的方法，該方法包含向該患者投予包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含： (i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予瑞博西尼。
實施例 14.  如實施例 13 之方法，其中瑞博西尼係以 600 mg 之劑量投予。
實施例 15.  如實施例 10-14 中任一項之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以約 10 mg 至約 100 mg 的量投予。
實施例 16.  如實施例 15 之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。
實施例 17.  如實施例 15 之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以 30 mg 的量投予。
實施例 18.  如實施例 11 至 17 中任一項之方法，其中該給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。
實施例 19.  如實施例 11 至 17 中任一項之方法，其中該給藥方案包含約 2 至 72、2 至 66、2 至 60、2 至 54、2 至 48、2 至 42、2 至 36、2 至 30、2 至 24、2 至 18 或 2 至 12 個週期。
實施例 20.  如實施例 10 至 19 中任一項之方法，其中該患者為停經前患者。
實施例 21.  如實施例 10-20 中任一項之方法，其中測試該患者的雌激素受體、前列腺素受體或 Ki67 中的一者或多者是否存在突變。
實施例 22.  如實施例 10 至 21 中任一項之方法，其中相較於對照，減少了該患者的不良事件 (AE)。
實施例 23.  如實施例 22 之方法，其中相較於該對照，該患者的一種或多種 AE 之嚴重程度降低，該一種或多種 AE 係選自由以下所組成之群組：疲勞、咳嗽、疼痛、關節痛、嗜中性球減少症、心搏徐緩、腹瀉、便秘、暈眩、噁心、貧血、衰弱、血小板減少症或搔癢。
實施例 24.  如實施例 22 之方法，其中相較於對照，投予組合療法後該患者的嗜中性球減少症之程度相同或降低。
實施例 25.  如實施例 22 之方法，其中相較於對照，投予組合療法後該患者的心搏徐緩之程度相同或降低。
實施例 26.  如實施例 10-25 中任一項之方法，其中相較於對照組，該患者的整體存活期 (OS) 增加。
實施例 27.  如實施例 26 之方法，其中相較於對照組，該患者增加了 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24 或更多個月。
實施例 28.  如實施例 10-27 中任一項之方法，其中相較於對照組，對該組合療法的緩解持續時間增加。
實施例 29.  如實施例 28 之方法，其中該緩解持續時間增加至少 1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20 或 1-24 個月。
實施例 30.  如實施例 10-29 中任一項之方法，其中相較於對照組，患者的臨床受益率增加。
實施例 31.  如實施例 10-30 中任一項之方法，其中相較於對照組，患者的無惡化存活期增加。
實施例 32.  如實施例 31 之方法，其中該增加為至少 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66 或 72 個月。
實施例 33.  如實施例 22 至 32 中任一項之方法，其中對照為單獨投予的 GDC-9545。
實施例 34.  如實施例 10-33 中任一項之方法，其中該患者在投予該組合療法前未接受過先前化學治療。
實施例 35.  如實施例 10-34 中任一項之方法，其中該患者先前曾以他莫昔芬治療。
實施例 36.  如實施例 10-34 中任一項之方法，其中該患者先前曾以芳香酶抑制劑或 CDK4/6 抑制劑或其組合治療。
實施例 37.  如實施例 10 至 35 中任一項之方法，其中該患者先前曾以氟維司群治療。
實施例 38.  一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼或瑞博西尼之組合療法的用途，其用於治療 laBC 或 mBC。
實施例 39.  一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼或瑞博西尼之組合療法的用途，其用於製備供治療 laBC 或 mBC 之藥物。
實施例 40.  如實施例 38 或 39 所述之用途，其中該組合療法包含阿貝西尼。
實施例 41.  如實施例 40 之用途，其中該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 28 天 BID 投予 150 mg 之阿貝西尼。
實施例 42.  如實施例 38 或 39 所述之用途，其中該組合療法包含瑞博西尼。
實施例 43.  如實施例 42 之用途，其中該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1 至 28 天 QD 投予 30 mg 之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予 600 mg 之瑞博西尼。
實施例 44.  如實施例 38 至 43 中任一項之用途，其中該組合療法係用於治療 laBC。
實施例 45.  如實施例 38 至 43 中任一項之用途，其中該組合療法係用於治療 mBC。
實施例 46.  一種抑制患有 laBC 或 mBC 之患者之腫瘤生長的方法，該方法包含在一個或多個 28 天週期中投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼或瑞博西尼的組合療法。
實施例 47.  一種產生或改善患有 laBC 或 mBC 之患者之腫瘤消退的方法，該方法包含在一個或多個 28 天週期中投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼或瑞博西尼的組合療法。
以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。 實例：
雌激素在乳癌病因學及疾病惡化中的作用已得到充分確認 (Colditz 等人 N Engl J Med 1995;332:1589-93)。調節雌激素活性及/或合成為 ER+ 乳癌患者的一種治療方法。儘管現有療法 (包括內分泌療法 (ET) 以及內分泌與靶向療法的組合) 對 ER+、局部晚期或轉移性疾病患者有效，但許多患者最終復發或對此等藥劑產生抗性，因此需要進一步治療以實現最佳疾病控制。然而，大多數腫瘤的生長及存活被認為仍然依賴於 ER 傳訊，儘管對 AI 或他莫昔芬變得難治。ER+ 乳癌患者進行先前療法時惡化後仍可能針對二線或三線 ET 有緩解 (Di Leo 等人 J Clin Oncol.2010;28:4594-600；Baselga 等人 N Engl J Med. 2012;366:520-9)。不受任何特定理論的束縛，有證據表明在內分泌抗性狀態下，ER 可以以配體非依賴性方式發出訊號 (Miller 等人 J Clin Invest 2010;120:2406-13；Van Tine 等人 Cancer Discov 2011;1:287-8)。能夠靶向配體依賴性及配體非依賴性 ER 傳訊兩者之藥劑 (或藥劑組合) 有可能改善 ER+ 乳癌患者的治療結果。
ESR1突變似乎是獲得性 AI 抗性的主要機制，並且與較差的結果相關聯 (Schiavon 等人 Sci Transl Med 2015;7:313ra182；Chandarlapaty 等人 JAMA Oncol 2016;2:1310-15；Fribbens 等人 J Clin Oncol 2016;34:2961-8)。在 AI 暴露後， ESR1突變的發生率似乎在約 25% 至 40% 範圍內，但僅在 2% 至 3% 的 ET 初治患者中發生 (Chandarlapaty 等人 2016)。這說明在 AI 選擇壓力下， ESR1成為重要的致癌驅動因素。研究已經鑒定了編碼 ER-α 的 ESR1中的突變 (主要為 Y537S 及 D538G)，該等突變影響 ER-α 的配體結合域「LBD」(Segal 與 Dowsett Clin Cancer Res 2014;20:1724-6)。使用臨床樣品與非臨床模型的研究表明，ER 拮抗劑似乎對配體非依賴性的組成型活性 ER 突變受體有效，並且可能對具有 AI 抗性之患者具有治療益處 (Li 等人 Cell Rep.2013;4:1116-30；Merenbakh-Lamin 等人 Cancer Res 2013;73:6856-64；Robinson 等人 Nat Genet 2013;45:1466-51；Toy 等人 Nat Genet 2013;45:1439-45；Alluri 等人 Breast Cancer Res 2014;16:494；Segal and Dowsett Clin Cancer Res 2014;20:1724-6；Jeselsohn 等人 Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:573-83；Niu 等人 Onco Targets Ther. 2015;8:3323-8；Schiavon 等人 Sci Transl Med 2015;7:313ra182；Chu 等人 Clin Cancer Res 2016; 22:993-9)。
選擇性雌激素受體降解劑 (SERD) 可以阻斷內分泌依賴性及內分泌非依賴性 ER 傳訊，並已被公認為 ER+ 轉移性乳癌的治療方法。氟維司群為第一代 SERD，其結合、阻斷及降解 ER，從而抑制透過 ER 進行之雌激素傳訊。如一項研究 (NCT01602380) 所示，氟維司群在一線患者中也顯示出優於阿那羅唑的益處。然而，氟維司群之生物利用度及遞送阻礙了其投予有效性。
比較 GDC-9545 與氟維司群的藥物暴露量及活體外效力的非臨床研究表明，每天一次 (QD) 30 mg 的 GDC-9545 的人穩態總藥物暴露量比每月一次 500 mg 肌肉注射 (IM) 氟維司群的穩態暴露量高大約 10 倍。此外，相較於氟維司群，GDC-9545 的較低血漿蛋白結合提供了更高的 GDC-9545 游離濃度。在活體外細胞及生化測定中，GDC-9545 在野生型及 ESR1突變體環境兩者中皆表現出比氟維司群高多達 10 倍的效力。當根據臨床相關給藥方案給藥時，氟維司群在所評估之異種移植模型中不如 GDC-9545 有效。
針對 HR+ 及 HER2 陰性轉移性乳癌的靶向 CDK4/6 之藥劑的開發及批准增加了用於治療乳腺腫瘤的療法。對已獲批的 CDK4/6i 療法 (哌柏西利、瑞博西尼及阿貝西尼) 的研究確立了 ET 加靶向療法的策略，作為 HR+ 及 HER2 陰性轉移性乳癌患者的一線治療方法。
儘管哌柏西利、瑞博西尼及阿貝西尼具有相似的作用機制，但它們之間在藥物動力學及毒性方面存在關鍵差異，最值得注意的是阿貝西尼，因為它對 CDK4 的選擇性高於對 CDK6 的選擇性。與其他 CDK4/6i 療法不同，阿貝西尼在內分泌抗性腫瘤中也顯示出單藥活性。
患者將接受以下任一者： 1) 以下組合：(a) 在每個 28 天週期內以 30 mg 的量 PO QD 的 GDC-9545 與 (b) 在每個 28 天週期內以 150 mg 的量 PO BID 的阿貝西尼，直到出現不可接受的毒性或由研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化；或者 2) 以下組合：(a) 在每個 28 天週期內以 30 mg 的量 PO QD 的 GDC-9545 與 (b) 在每個 28 天週期的第 1 至 21 天以 600 mg 的量 PO QD 的瑞博西尼，直到出現不可接受的毒性或由研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化。
對於上述 1) 及 2) 兩種療法，從第 1 週期的第 1 天開始，以及在此後每個 28 天週期的第 1 天，投予 GDC-9545 的患者應在每天大約相同的時間 PO 用藥。如果在計劃給藥時間後 6 小時內未用藥，將被視為漏用。如果漏用或嘔吐，患者應恢復下一個計劃劑量的給藥；漏用或嘔吐的劑量將不予補足。
對於上述療法 1，阿貝西尼之給藥應間隔大約 12 小時，兩次給藥之間最短間隔 6 小時。阿貝西尼應在每天大約相同的時間在進食或不進食的情況下服用。當患者意識到漏用了劑量時，可以立即服用漏用的劑量。在服用下一個計劃劑量之前，患者應等待至少 6 小時。
對於上述 1) 及 2) 兩種療法，允許患者使用以下伴隨療法： a. 對症止吐藥、止瀉療法以及其他針對疾病相關症狀的姑息性及支持性照護。 b. 根據標準臨床實踐投予之止痛藥。 c. 用於治療骨質疏鬆症/骨量減少或用於緩解骨轉移的保骨藥劑 (例如雙膦酸鹽、地諾塞麥 (denosumab))，前提條件是患者在第 1 週期的第 1 天之前處於穩定劑量。
對於上述療法 1)，投予 GDC-9545 及阿貝西尼的患者不得使用以下伴隨療法： a. 研究性療法 (方案規定的研究治療除外) 在 GDC9545 以及阿貝西尼首次給藥之前的 28 天內進行。 b. 禁止任何旨在治療癌症的伴隨療法，包括但不限於化學治療、免疫治療、生物治療、放射治療或草藥治療。 c. 激素替代療法、外用雌激素 (包括任何陰道內製劑)、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate) 及選擇性 ER 調節劑 (例如雷洛昔芬 (raloxifene))。 d. 初級預防性使用造血生長因子 (例如，紅血球生成素、顆粒性白血球聚落刺激因子及顆粒性白血球-巨噬細胞聚落刺激因子)。 e. 對明確的進展性疾病進行放射治療，但全身性緩解情況下的新腦轉移瘤除外，如下所示： 已證明其全身性疾病得到控制 (定義為已獲得臨床受益 [亦即，PR、CR 或 SD 持續 ≥ 24 週]) 但已發生可使用放射治療的孤立腦轉移的患者。 ET (亦即 GDC-9545) 可以與放射治療同時投予。 f. 開始研究治療後，醋酸甲地孕酮作為食慾刺激劑投予
對於上述療法 2)，劑量應在每天大約相同的時間 (較佳在早上) PO 服用，連續 21 天，然後停藥 7 天，形成一個 28 天周期。瑞博西尼可以在進食或不進食的情況下服用。如果漏用或嘔吐，患者應恢復下一個計劃劑量的給藥。
對於上述療法 2)，投予 GDC-9545 及瑞博西尼的患者不得使用以下伴隨療法： a. 研究性療法 (方案規定的研究治療除外) 在 GDC9545 以及瑞博西尼首次給藥之前的 28 天內進行。 b. 禁止任何旨在治療癌症的伴隨療法，包括但不限於化學治療、免疫治療、生物治療、放射治療或草藥治療。 c. 已知有可能延長 QT 間期的醫藥產品，諸如抗心律不整藥物 (包括但不限於胺碘酮 (amiodarone)、丙吡胺 (disopyramide)、普魯卡因胺 (procainamide)、奎寧定 (quinidine) 及索他洛爾 (sotalol))，以及其他已知可延長 QT 間期的藥物 (包括但不限於，氯喹 (chloroquine)、鹵泛群 (halofantrine)、克拉黴素 (clarithromycin)、氟派醇 (haloperidol)、美沙酮 (methadone)、莫西沙星 (moxifloxacin)、苄普地爾 (bepridil)、匹莫齊特 (pimozide) 及安坦息吐 (ondansetron))。此外，由於 QT 延長增加，瑞博西尼不適合與他莫昔芬同時使用。 d. 與 CYP3A 的強抑制劑及誘導劑共同投予。 e. 激素替代療法、外用雌激素 (包括任何陰道內製劑)、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate) 及選擇性 ER 調節劑 (例如雷洛昔芬 (raloxifene))。 f. 初級預防性使用造血生長因子 (例如，紅血球生成素、顆粒性白血球群落刺激因子及顆粒性白血球-巨噬細胞群落刺激因子)。 g. 對明確的進展性疾病進行放射治療，但全身性緩解情況下的新腦轉移瘤除外，如下所示： 已證明其全身性疾病得到控制 (定義為已獲得臨床受益 [亦即，PR、CR 或 SD 持續 ≥ 24 週]) 但已發生可使用放射治療的孤立腦轉移的患者。 ET (亦即 GDC-9545) 可以與放射治療同時投予。 h. 開始研究治療後，醋酸甲地孕酮作為食慾刺激劑投予
在經歷被視為與治療有關之毒性的患者中，GDC-9545 可暫時中斷。在經歷被視為與治療有關之毒性的患者中，阿貝西尼治療可暫時中斷。由研究者確定，如果停用任一藥物，如果患者可能獲得臨床受益，則可以繼續使用其他藥物。
在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」、「含」及「含有」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。
基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。這些小範圍的上限和下限也可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此還涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制的一個或兩個的範圍也包括在本文中。
得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。

Claims (28)

  1. 一種醫藥組合，其包含在第一28天週期的第1至28天以30mg之劑量QD投予的GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽及在該第一28天週期的第1至28天以150mg之劑量BID投予的阿貝西尼(abemaciclib)。
  2. 一種醫藥組合，其包含在第一28天週期的第1至28天以30mg之劑量QD投予的GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽及在該第一28天週期的第1至21天以600mg之劑量QD投予的瑞博西尼(ribociclib)。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合，其中給藥方案包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72個週期。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合，其中給藥方案包含2至72個週期。
  5. 一種包含GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼或瑞博西尼之醫藥組合之用途，其係用以製備治療患者之雌激素受體陽性及HER2陰性之局部晚期乳癌(laBC)或轉移性乳癌(mBC)之藥物，其中包含GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼之該醫藥組合係用於包含以下之給藥方案：(i)在第一28天週期的第1至28天以30mg之量QD投予GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)在該第一28天週期的第1至28天以150mg之量BID投予阿貝西尼；或其中包含GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽與瑞博西尼之該醫藥組合係用於包含以下之給藥方案：(i)在第一28天週期的第1至28天以30mg之量QD投予GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)在該第一28天週期的第1至21天以600mg之量QD投予瑞博西尼。
  6. 如請求項5之用途，其中該醫藥組合係用於包含一個或多個28天週期之給藥方案。
  7. 如請求項5或6之用途，其中該給藥方案包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72個週期。
  8. 如請求項5或6之用途，其中該給藥方案包含2至72個週期。
  9. 如請求項5或6之用途，其中該患者為停經前患者。
  10. 如請求項5或6之用途，其中測試該患者的雌激素受體、前列腺素受體或Ki67中之一者或多者是否存在突變。
  11. 如請求項5之用途，其中相較於對照組，該患者的不良事件(AE)減少。
  12. 如請求項11之用途，其中相較於該對照組，該患者的一種或多種AE之嚴重程度降低，該一種或多種AE選自由疲勞、咳嗽、疼痛、關節痛、嗜中性球減少症、心搏徐緩、腹瀉、便秘、暈眩、噁心、貧血、衰弱、血小板減少症或搔癢所組成之群。
  13. 如請求項12之用途，其中相較於該對照組，投予該醫藥組合後該患者的嗜中性球減少症或心搏徐緩之程度相同或程度降低。
  14. 如請求項5之用途，其中相較於對照組，該患者的整體存活期(OS)增加。
  15. 如請求項14之用途，其中相較於對照組，該患者增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多個月。
  16. 如請求項5之用途，其中相較於對照組，對該醫藥組合的反應持續時間增加。
  17. 如請求項16之用途，其中該反應持續時間增加至少1至3、2至6、3至8、4至10、5至12、6至15、8至20或1至24個月。
  18. 如請求項5之用途，其中相較於對照組，患者的臨床受益率增加。
  19. 如請求項5之用途，其中相較於對照組，患者的無惡化存活期增加。
  20. 如請求項19之用途，其中該增加為至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72個月。
  21. 如請求項11至20中任一項之用途，其中該對照組係經單獨投予GDC-9545。
  22. 如請求項5或6之用途，其中該患者在投予該醫藥組合前未接受過先前化學治療。
  23. 如請求項5或6之用途，其中該患者先前曾以他莫昔芬(tamoxifen)治療。
  24. 如請求項5或6之用途，其中該患者先前曾以芳香酶抑制劑或CDK4/6抑制劑或其組合治療。
  25. 如請求項5或6之用途，其中該患者先前曾以氟維司群(fulvestrant)治療。
  26. 如請求項5或6之用途，其中該醫藥組合係用於治療laBC。
  27. 如請求項5或6之用途，其中該醫藥組合係用於治療mBC。
  28. 一種包含GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼或瑞博西尼之醫藥組合之用途，其係用以製備於患有laBC或mBC之患者抑制腫瘤生長或產生或改善腫瘤消退的藥物，其中包含GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽與阿貝西尼之該醫藥組合係用於包含以下之給藥方案：(i)在第一28天週期的第1至28天以30mg之量QD投予GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)在該第一28天週期的第1至28天以150mg之量BID投予阿貝西尼；或其中包含GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽與瑞博西尼之該醫藥組合係用於包含以下之給藥方案：(i)在第一28天週期的第1至28天以30mg之量QD投予GDC-9545或其醫藥上可接受之鹽；及(ii)在該第一28天週期的第1至21天以600mg之量QD投予瑞博西尼。
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