JP2024506348A - Gdc-9545とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を使用する乳がんの治療 - Google Patents
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Abstract
局所進行性乳がん又は転移性乳がんを治療するための、GDC-9545とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法が、本明細書において提供される。【選択図】なし
Description
関連出願
[0001]本非仮特許出願は、2021年2月16日に出願された米国仮特許出願第63/149,941号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
[0001]本非仮特許出願は、2021年2月16日に出願された米国仮特許出願第63/149,941号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
発明の分野
[0002]乳がんを治療するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩)と、アベマシクリブ若しくはその薬学的に許容される塩又はリボシクリブ若しくはその薬学的に許容される塩とを含む併用療法が本明細書で提供される。
[0002]乳がんを治療するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩)と、アベマシクリブ若しくはその薬学的に許容される塩又はリボシクリブ若しくはその薬学的に許容される塩とを含む併用療法が本明細書で提供される。
[0003]ER陽性(ER+)乳がんに対する内分泌療法の有効性にもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又は耐性を発現する。そのような耐性メカニズムの1つに、エストロゲン非存在下でER依存的な転写及び増殖を促進するESR1の変異がある。
[0004]ER+乳がんは、乳がんのサブタイプの70%超を占め、転移性疾患に対する現在の治療レジメンは、これらの患者の生存期間を延長するのみである。最近、選択的CDK4/6阻害剤が出現するまでは、内分泌療法(ET)が複数の治療ラインを通じて転移性疾患に対する標準治療にとどまり、その後、ET抵抗性の転移末期には化学療法が行われた。しかし、次世代CDK4/6阻害剤による最近の改善にもかかわらず、このような薬剤に対する後天性耐性の出現は、新たな治療レジメンを同定する満たされていない必要性を浮き彫りにしている。
[0005]したがって、再発性又は抵抗性のER陽性乳がんの治療のための臨床的に活性な薬剤に対する差し迫った必要性が存在する。
[0006]上記の問題及び当該技術分野における他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。
[0007]本実施態様は、非限定的な態様を例示することが意図されている発明を実施するための形態及び実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
[0008]別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Singleton et al.DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed.,J.Wiley & Sons(New York,NY 1994);Sambrook et al.MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)を参照されたい。本発明の実施においては、本明細書に記載されるものと類似した又は同等の任意の方法、装置及び材料を使用することができる。
[0009]以下の定義は、本明細書で頻繁に用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意味するものではない。本明細書で言及されている全ての参照文献は、その全体が参照に援用される。
[0010]本明細書で使用される場合、別途明記されていない限り、「約(about)」及び「およそ(approximately)」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントを指す場合には、指定された用量、量又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理的効果を提供することが当業者によって認識される、用量、量又は重量パーセントを意味する。同等の用量、量、又は重量パーセントは、指定された用量、量、又は重量パーセントの30%、20%、15%、10%、5%、1%、又はそれ未満以内であり得る。
[0011]「GDC-9545」は、以下の構造:
を有し、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドル-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールの化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「GDC-9545」は、遊離塩基及びGDC-9545の薬学的に許容される塩(その酒石酸塩を含む)を指す。一実施態様において、GDC-9545は酒石酸塩である。GDC-9545は、ジレデストラントとしても知られている。
を有し、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドル-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールの化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「GDC-9545」は、遊離塩基及びGDC-9545の薬学的に許容される塩(その酒石酸塩を含む)を指す。一実施態様において、GDC-9545は酒石酸塩である。GDC-9545は、ジレデストラントとしても知られている。
[0012]「アベマシクリブ」は、以下の構造:
を有し、(2-ピリミジナミン、N-[5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル]-5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-ベンズイミダゾル-6-イル])の化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「アベマシクリブ」は、遊離塩基及びアベマシクリブの薬学的に許容される塩を指す。アベマシクリブ」は、VERZENIO(登録商標)の商品名の下で市販されている。
を有し、(2-ピリミジナミン、N-[5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル]-5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-ベンズイミダゾル-6-イル])の化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「アベマシクリブ」は、遊離塩基及びアベマシクリブの薬学的に許容される塩を指す。アベマシクリブ」は、VERZENIO(登録商標)の商品名の下で市販されている。
[0013]「リボシクリブ」は、以下の構造:
を有し、(ブタン二酸7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-{[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(1/1))の化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「リボシクリブ」は、遊離塩基及びリボシクリブの薬学的に許容される塩(そのコハク酸塩を含む)を指す。リボシクリブは、KISQALI(登録商標)の商品名の下で市販されている。
を有し、(ブタン二酸7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-{[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(1/1))の化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「リボシクリブ」は、遊離塩基及びリボシクリブの薬学的に許容される塩(そのコハク酸塩を含む)を指す。リボシクリブは、KISQALI(登録商標)の商品名の下で市販されている。
[0014]「全生存期間」又は「OS」は、登録から何らかの原因での死亡までの時間を指す。
[0015]「客観的奏効」は、RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定された完全奏効又は部分奏効を指す。
[0016]「客観的奏効率」又は「ORR」は、RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定される、≧4週間離れた2回の連続した機会における確定された完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合を指す。
[0017]「無増悪期間」又は「TTP」は、ランダム化から客観的な腫瘍進行までの時間を指す。
[0018]「奏効期間」又は「DOR」は、記録された客観的奏効の最初の発生から、RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定された疾患の進行、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方までの時間を指す。
[0019]「無増悪生存期間」又は「PFS」は、登録から、RECIST v1.1を使用して治験責任医師によって決定された最初の記録された疾患進行の発生又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。
[0020]「病勢コントロール率」又は「DCR」は、少なくとも12週間にわたって安定した病勢又はRECIST v1.1を使用して治験責任医師によって決定されるCR若しくはPRを有する患者の割合を指す。
[0021]「臨床的有用率」又は「CBR」は、少なくとも24週間にわたって安定した病勢又はRECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定される確定された完全奏効若しくは部分奏効を有する患者の割合を指す。
[0022]「完全奏効」又は「CR」は、全ての標的病変及び非標的病変の消失並びに(該当する場合)腫瘍マーカーレベルの正常化を指す。
[0023]「部分奏効」又は「非CR/非PD」は、1つ又は複数の非標的病変の持続及び/又は(該当する場合)正常限界を上回る腫瘍マーカーレベルの維持を指す。PRは、CRの不存在下での標的病変の直径の合計の≧30%の低減、新たな病変、及び非標的病変における明確な進行も指し得る。
[0024]「進行性疾患」又は「PD」は、標的病変の直径の合計の≧20%の増加、非標的病変における明確な進行及び/又は新たな病変の出現を指す。
[0025]「安定した病勢」又は「SD」は、CR又はPRと認定するのに十分な縮小も、PDと認定するのに十分な腫瘍の増殖の増加もないことを指す。
[0026]用語「局所進行性乳がん」という用語は、乳房の開始位置から近傍の組織又はリンパ節に広がったが、身体の他の部位には広がっていないがんを指す。
[0027]「転移性乳がん」という用語は、乳房から身体の他の部位、例えば骨、肝臓、肺、又は脳へと広がったがんを指す。転移性乳がんは、IV期乳がんとも呼ばれ得る。
[0028]「治療」という用語は、臨床病理の経過中に治療されている患者又は細胞の自然の経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、がん細胞の増殖の減少(又は破壊)、疾患に起因する症候の低減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、及び/又は患者の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載されている乳がんに関連する1つ又は複数の症候が軽減又は排除された場合に、患者の「治療」は成功する。
[0029]疾患の「進行を遅延させる」という用語は、本明細書に記載の乳がんの発症を先に延ばす、妨げる、遅らせる、遅延させる、安定化する、及び/又は延期することを指す。この遅延は、がんの病歴及び/又は治療されている患者に応じて様々な長さの期間のものであり得る。当業者であれば明らかなように、十分な遅延又は有意な遅延は、実質的に、患者ががんを発症しないという点において予防を包含することができる。
[0030]「有効量」とは、本明細書に記載の乳がんの測定可能な改善又は予防を行うために必要とされる少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに患者において所望の応答を誘発する薬剤の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回る量でもある。有益な又は所望の結果には、リスクの排除若しくは減少、重症度の軽減、疾患(疾患の生化学的、組織学的及び/又は行動的症候、その合併症並びに疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む)の発症の遅延、疾患に起因する1つ又は複数の症候の低減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の低減、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び/又は生存期間の延長などの結果が含まれる。いくつかの態様において、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させる;腫瘍サイズを縮小させる;末梢器官中へのがん細胞浸潤を阻害する(すなわち、遅らせ又は停止する);腫瘍転移を阻害する(すなわち、遅らせ又は停止する);腫瘍増殖を阻害する(すなわち、遅らせ又は停止する);及び/又は障害に関連する1つ又は複数の症候を軽減する上で効果を有し得る。有効量は、1回又はそれより多くの投与で投与され得る。本明細書に記載の薬物、化合物、医薬組成物又は併用療法の有効量は、直接的又は間接的に治療的治療を達成するのに十分な量であり得る。臨床的に理解されるように、有効量の薬物、化合物又は医薬組成物は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物又は併用療法と組み合わせて達成されてもよく、又は達成されなくてもよい。したがって、「有効量」は、1つ又は複数の治療剤の投与との関連で考慮され得、1つ又は複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、又は達成されれば、単剤は有効量で与えられると考えられ得る。
[0031]本明細書で用いられる「E2抑制スコア」とは、その抑制がエストロゲン受容体(ER)経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。
[0032]本明細書で用いられる「E2誘導スコア」とは、その誘導がエストロゲン受容体(ER)経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。
[0033]本明細書で用いられる場合、「ER経路活性スコア」とは、E2誘導スコアとE2抑制スコアとの間の数学的差異を反映する数値を指す。
[0034]「投与期間」又は「サイクル」とは、本明細書に記載される1つ以上の薬剤(すなわち、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブ)の投与を含む期間、及び本明細書に記載される1つ以上の薬剤の投与を含まない任意の期間を指す。例えば、サイクルは、全長28日間とすることができ、21日間の1つ又は複数の薬剤の投与、及び7日間の休止期間を含む。「休止期間」とは、本明細書に記載される薬剤(例えば、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブ)のうちの少なくとも1つが投与されない期間を指す。一実施態様では、休止期間とは、本明細書に記載される薬剤(例えば、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブ)のいずれも投与されない期間を指す。本明細書で提供される休止期間は、場合によっては、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブではない別の薬剤の投与を含んでいてもよい。このような場合には、休止期間中の別の薬剤の投与は、本明細書に記載の薬剤の投与の妨害になったり、不利益を与えたりすべきではない。
[0035]「投薬レジメン」とは、1つ又は複数のサイクルを含む、本明細書に記載の薬剤の投与期間を指し、各サイクルは、本明細書に記載の薬剤の投与を異なる回数又は異なる量で含むことができる。
[0036]「QD」は、本明細書に記載の薬剤を1日1回投与することを指す。
[0037]「BID」は、本明細書に記載の薬剤を1日2回投与することを指す。
[0038]「PO」は、本明細書に記載の薬剤の経口投与を指す。
併用療法
[0040]GDC-9545又はその薬学的に許容される塩(例えば、GDC-9545酒石酸塩)と、本明細書に記載されるリボシクリブ又はアベマシクリブを含むCDK4/6阻害剤とを含む併用療法が、本明細書に提供される。
[0040]GDC-9545又はその薬学的に許容される塩(例えば、GDC-9545酒石酸塩)と、本明細書に記載されるリボシクリブ又はアベマシクリブを含むCDK4/6阻害剤とを含む併用療法が、本明細書に提供される。
[0041]一態様では、最初の28日サイクルの1~28日目にQD投与されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、最初の28日サイクルの1~28日目にBID投与されるアベマシクリブとを含む併用療法(CT1)が本明細書で提供される。
[0042]一態様では、最初の28日サイクルの1~28日目にQD投与されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、最初の28日サイクルの1~21日目にQD投与されるリボシクリブとを含む併用療法(CT2)が本明細書で提供される。
[0043]本明細書に記載の併用療法の一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のQD投与として投与される。一実施態様では、投与は経口(PO)であり、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約1mg~100mg、1mg~50mg、1mg~30mg、10mg~100mg、10mg~50mg、又は10mg~30mgの量でQD投与される。別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約1、5、10、15、20、25、30、50、又は100mgの量で投与される。さらに別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約10、30、50、又は100mgの量で投与される。さらに別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、30mgの量で投与される。
[0044]併用療法CT1の一実施態様では、アベマシクリブは添付文書に従って投与される。併用療法CT1の好ましい実施態様では、アベマシクリブは、150mgの量で投与される。
[0045]併用療法CT2の一実施態様では、リボシクリブは添付文書に従って投与される。併用療法CT2の好ましい実施態様では、リボシクリブは、600mgの量で投与される。
[0046]本明細書に記載される併用療法は、投与のための1つ又は複数の薬剤を含むキットとして提供され得る。一実施態様では、キットは、本明細書に記載されるアベマシクリブ又はリボシクリブと組み合わせて投与するためのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施態様では、キットは、アベマシクリブ又はリボシクリブと一緒に包装されたGDC-9545又はその薬学的に許容される塩を含み、そのキットは、各薬剤の別々の処方された投薬量を含む。さらに別の態様では、キットは、アベマシクリブ又はリボシクリブと共製剤化されたGDC-9545又はその薬学的に許容される塩を含む。
[0047]一実施態様では、本明細書に記載される併用療法の薬剤は、投与準備ができた形態で、又は、例えば、服用準備ができた経口錠剤/カプセルとしてキットで供給される。本明細書に記載のキットは、添付文書などの説明書を含むことができる。一実施態様では、説明書は添付文書であり、キット内の各薬剤に対して1つである。
[0048]本明細書に記載される併用療法と、本明細書に記載される乳がんの治療における使用説明書とを含む、本明細書に詳述される方法を実施するためのキットがさらに提供される。
[0049]一実施態様では、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の特定の種類の乳がんの治療に有用である。例えば、一実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、エストロゲン受容体陽性(ER+)、ヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)の乳がんの治療に使用することができる。別の態様では、本明細書に記載される併用療法は、ER+、HER2-局所進行性乳がん(laBC)、又はER+、HER2-転移性乳がん(mBC)を治療するために使用することができる。そのような一実施態様では、本明細書に記載の併用療法は、ER+、HER2- laBCの治療に使用することができる。そのような一実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、ER+、HER2- mBCの治療に使用することができる。
治療の方法
[0050]ER+、HER2-laBC又はmBCを、このようながんを有する患者において治療する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、該方法は、28日サイクルにわたって本明細書に記載される併用療法を患者に投与することによって、このようながんを有する患者においてER+、HER2-laBC又はmBCを、治療することを含む。一実施態様では、がんは、手術不能な局所進行性乳がん(laBC)又は転移性ER+乳がん(mBC)である。このような実施態様の1つでは、手術不能な局所進行性又は転移性ER+乳がんを有する患者は、1L又は2L設定におけるCDK4/6阻害剤による治療中又は治療後に病勢進行した。
[0050]ER+、HER2-laBC又はmBCを、このようながんを有する患者において治療する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、該方法は、28日サイクルにわたって本明細書に記載される併用療法を患者に投与することによって、このようながんを有する患者においてER+、HER2-laBC又はmBCを、治療することを含む。一実施態様では、がんは、手術不能な局所進行性乳がん(laBC)又は転移性ER+乳がん(mBC)である。このような実施態様の1つでは、手術不能な局所進行性又は転移性ER+乳がんを有する患者は、1L又は2L設定におけるCDK4/6阻害剤による治療中又は治療後に病勢進行した。
[0051]そのようながんを有する患者において本明細書に記載のlaBC又はmBCを治療する方法(A1)であって、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。本明細書で提供される方法(A1)の一実施態様では、本方法はlaBCの治療に使用される。本明細書で提供される方法(A1)の別の実施態様では、本方法はmBCの治療に使用される。
[0052]そのようながんを有する患者において本明細書に記載のlaBC又はmBCを治療する方法(A2)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目にアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される方法(A2)の一実施態様では、本方法はlaBCの治療に使用される。本明細書で提供される方法(A2)の別の実施態様では、本方法はmBCの治療に使用される。
[0053]A1又はA2の方法の一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のQD投与として投与される。一実施態様では、投与は経口(PO)であり、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約1mg~100mg、1mg~50mg、1mg~30mg、10mg~100mg、10mg~50mg、又は10mg~30mgの量でQD投与される。別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約1、5、10、15、20、25、30、50、又は100mgの量で投与される。さらに別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約10、30、50、又は100mgの量で投与される。さらに別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約30mgの量で投与される。
[0054]方法A1又はA2の一実施態様では、アベマシクリブは添付文書に従って投与される。方法A1又はA2の好ましい実施態様では、アベマシクリブは、150mgの量で投与される。
[0055]そのようながんを有する患者においてlaBC又はmBCを治療する方法(A3)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30 mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目に150mgのアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてまたさらに提供される。1つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを2回以上含む。本明細書で提供される方法(A3)の一実施態様では、本方法はlaBCの治療に使用される。本明細書で提供される方法(A3)の別の実施態様では、本方法はmBCの治療に使用される。
[0056]一実施形態では、方法A1、A2、又はA3に記載された患者は、間質性肺疾患又は重篤な呼吸困難を有していないか又は発症していない。
[0057]方法A1、A2、及びA3の一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブの組み合わせは、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストとの同時投与(治療)を必要としない。
[0058]方法A1、A2、及びA3の一実施態様では、アベマシクリブの投与量は減少され得る。そのような実施態様の1つでは、アベマシクリブの用量は、最大2回の総減少で50mg減少され得る(すなわち、100mg BID又は50mg BIDへの減少)。方法A1、A2、及びA3の一実施態様では、併用療法中の1つの薬剤(GDC-9454又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ)の投与は、最大28日間中断され得る。方法A1、A2、及びA3の一実施態様では、GDC-9545の用量は減少されない。
[0059]そのようながんを有する患者において本明細書に記載のlaBC又はmBCを治療する方法(R1)であって、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。本明細書で提供される方法(R1)の一実施態様では、本方法はlaBCの治療に使用される。[0052]本明細書で提供される(R1)の別の実施態様では、本方法はmBCの治療に使用される。そのようながんを有する患者において本明細書に記載のlaBC又はmBCを治療する方法(R2)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目にリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法も、本明細書において提供される。本明細書で提供される方法(R2)の一実施態様では、本方法はlaBCの治療に使用される。本明細書で提供される方法(R2)の別の実施態様では、本方法はmBCの治療に使用される。
[0060]R1又はR2の方法の一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のQD投与として投与される。一実施態様では、投与は経口(PO)であり、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約1mg~100mg、1mg~50mg、1mg~30mg、10mg~100mg、10mg~50mg、又は10mg~30mgの量でQD投与される。別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約1、5、10、15、20、25、30、50、又は100mgの量で投与される。さらに別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約10、30、50、又は100mgの量で投与される。さらに別の実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩は、約30mgの量で投与される。
[0061]方法R1又はR2の一実施態様では、リボシクリブは添付文書に従って投与される。方法R1又はR2の好ましい実施態様では、リボシクリブは、600mgの量で投与される。
[0062]そのようながんを有する患者においてlaBC又はmBCを治療する方法(R3)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目に600mgのアベマシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてまたさらに提供される。1つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを2回以上含む。本明細書で提供される方法(R3)の一実施態様では、本方法はlaBCの治療に使用される。本明細書で提供される方法(R3)の別の実施態様では、本方法はmBCの治療に使用される。
[0063]このようなR1、R2又はR3の方法では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとの併用は、単剤投与と比較して徐脈又はQT間隔延長のいずれのレベルも増加させない。このような一実施態様では、徐脈又はQT延長を治療するための化合物の投与は必要ない。さらなるこのような実施態様では、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩の用量は変更されない。このような実施態様では、本明細書に記載の患者が本明細書に記載の1つ又は複数の有害事象を有する場合、リボシクリブの用量は200mgずつ減少される。
[0064]方法A1、A2、A3、R1、R2、及びR3の一実施態様では、がんは、手術不能な局所進行性乳がん(laBC)又は転移性ER+乳がん(mBC)である。
[0065]本明細書に提供される乳がんを治療する方法(A1、A2、A3、R1、R2、及びR3)は、投薬レジメンの一部として、本明細書に記載される併用療法の投与を含むことができる。一実施態様では、投薬レジメンは、1つ又は複数のサイクルを含む。別の態様では、投薬レジメンは、少なくとも2つのサイクルを含む。別の局面では、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66又は72サイクルを含む投薬レジメンが、本明細書において提供される。さらに別の実施態様では、投薬レジメンは、約2~72、2~66、2~60、2~54、2~48、2~42、2~36、2~30、2~24、2~18又は2~12サイクルを含む。一実施態様では、投薬レジメンは、所望の応答(例えば、OR、PFS、OS、ORR、DOR、CBR)が所望の結果(例えば、本明細書に記載される対照と比較して、OR、PFS、OS、ORR、DOR、CBRが増加)に達するまで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。別の態様では、投薬レジメンは、毒性が発現するか、又はその他患者がさらなる投与を妨げる1つ又は複数の有害事象(AE)を経験するまで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。さらに別の態様では、投薬レジメンは、疾患進行まで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。
[0066]本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は閉経後の女性である。
[0067]本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は、閉経前又は閉経期(すなわち、閉経後ではない)の女性である。1つのこのような実施態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせてLHRHアゴニストで治療される。LHRHアゴニスト療法は、サイクル1の1日目の28日前に開始され得る。一実施態様では、LHRHアゴニストは、各サイクルの1日目に投与される。
[0068]本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は男性である。1つのこのような態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせてLHRHアゴニストで治療される。
本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はKi67の存在について試験されている。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologistsのガイドラインに従って、記録されたER陽性腫瘍を有する。1つのこのような態様では、本明細書に記載される患者は、記録されたHER2陰性腫瘍を有する。
本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は治療未経験である。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、併用療法の投与前に、以前の化学療法を受けていない。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、アロマターゼ阻害剤、又はCDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブ)、又はこれらの組み合わせで以前に治療されたことがない。1つのこのような態様では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、エキセメスタン又はレトロゾールである。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与の少なくとも14日前に、外科手術、化学療法、又は放射線療法を受けていない。本明細書に記載される方法のさらに別の態様では、本明細書に記載される患者は、SERD(例えば、フルベストラント)又はタモキシフェンで以前に治療されたことがない。
[0071]本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、1つ又は複数のがん療法で治療されたことがある。本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は、1つ又は複数のがん療法に抵抗性である本明細書に記載される乳がんを有する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、がん治療に対する抵抗性は、がん又は難治性がんの再発を含む。再発とは、治療後における元の部位又は新たな部位でのがんの再発生を指し得る。本明細書に記載される方法の一実施態様では、がん療法への抵抗性は、抗がん療法での治療中のがんの進行を含む。本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、がん療法に対する抵抗性には、治療に応答しないがんが含まれる。がんは、治療の開始時に抵抗性であり得、又は治療中に抵抗性となり得る。本明細書に記載される方法のいくつかの態様では、がんは、初期段階にあるか、又は後期段階にある。
[0072]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、又はレトロゾール)、又はCDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブ)、又はそれらの組み合わせによる事前治療を受けたことがある。1つのこのような実施態様では、患者は、アロマターゼ阻害剤又はCDK4/6阻害剤によるこのような治療を完了している間に、又は完了の12ヶ月以内に疾患の再発がなかった)。
[0073]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、CDK4/6阻害剤(例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブ)による事前治療を受けたことがある。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、フルベストラントで事前治療されたことがある。一実施態様では、フルベストラントによる前治療は、本明細書に記載される併用療法の初回投与の少なくとも28日前に終了すべきである。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法で事前治療されたことがない。
[0074]全身化学療法は、mBCを有する患者に対する標準治療(SOC)の1つと見なされているが、標準的なレジメン又はシーケンスは存在しない。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルオキシメステロン、トラスツズマブ及びペルツズマブ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される療法のうちの1つ又は複数で以前に治療されたことがある。
[0075]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、トラスツズマブ及びペルツズマブ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ又は複数の単剤療法に抵抗性である本明細書に記載されるlaBC又はmBCを有し得る。
[0076]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、例えば、乳房を温存する手術(すなわち、マージンを伴った原発腫瘍の除去に焦点を合わせた乳腺腫瘍摘出術)、又はより広範囲の手術(すなわち、全ての乳房組織の完全な除去を目的とする乳房切除術)などの外科的治療を受けていてもよい。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法による治療後に外科的治療を受けてもよい。
[0077]放射線療法も、術後に残存している顕微レベルのがん細胞を殺滅する目的で、乳房/胸壁及び/又は所属リンパ節に術後に適用される。乳房温存手術の場合、放射線は残りの乳房組織に、時には所属リンパ節(腋窩リンパ節を含む)に照射される。乳房切除術の場合でも、局所再発のリスクがより高いことを予測する因子が存在すれば、なお放射線が照射され得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に放射線療法を受けたことがあり得る。本明細書で提供される方法の他の態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与後に放射線療法を受け得る。
[0078]本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前5年以内に他の悪性腫瘍の病歴を有しない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、活動性炎症性腸疾患、慢性下痢、短腸症候群又は胃切除術を含む大規模上部胃腸手術を有しない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、心疾患又は心機能不全を有しない。
[0079]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、対照(例えば、非治療、標準治療(SOC)、又はGDC-9545単独による治療)と比較して、患者のOSを増加させる。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、対照(例えば、非治療、標準治療(SOC)、又はGDC-9545単独による治療)と比較して、患者のOSを1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24ヶ月又はそれを超える月数、増加させる。
[0080]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、患者のORR量を増加させる。このような実施態様の1つでは、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)を有する患者を対照より多くもたらす。本明細書に記載される方法の別の態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後の患者において、TTPが増加する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、併用療法に対する奏効期間が、対照(例えば、非治療、標準治療(SOC)、又はGDC-9545単独での治療)と比較して増加する。このような態様の1つでは、奏効期間は、少なくとも1ヶ月~3ヶ月、2ヶ月~6ヶ月、3ヶ月~8ヶ月、4ヶ月~10ヶ月、5ヶ月~12ヶ月、6ヶ月~15ヶ月、8ヶ月~20ヶ月、又は1ヶ月~24ヶ月増加する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照(例えば、非治療、標準治療(SOC)、又はGDC-9545単独での治療)と比較して、増加した臨床的有用率を有する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、患者は、対照(例えば、非治療、標準治療(SOC)、又はGDC-9545単独での治療)と比較して、増加した無増悪生存期間を有する。
[0081]本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、CRを有すると診断される。本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、PRを有すると診断される。本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、SDを有すると診断される。
[0082]本明細書に記載されるlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用が本明細書においてさらに提供される。一実施態様では、本明細書に記載されるlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用である。一実施態様では、本明細書に記載されるlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用である。
[0083]本明細書に記載されるmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(AU1)が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるlaBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(AU2)が本明細書でさらに提供される。
[0084]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用(AU3)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目にアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(AU3)が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用(AU3)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(AU3)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0085]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用(AU4)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目に150mgのアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(AU4)が、本明細書においてさらに提供される。1つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを2回以上含む。本明細書で提供される使用(AU4)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(AU4)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0086]本明細書に記載されるmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(RU1)が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるlaBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(RU2)が本明細書でさらに提供される。
[0087]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用(RU3)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目にリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(RU3)が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用(RU3)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(RU3)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0088]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための、本明細書に記載されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用(RU4)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目に600mgのリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(RU4)が、本明細書においてさらに提供される。1つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを2回以上含む。本明細書で提供される使用(RU4)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(RU4)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0089]本明細書に記載されるlaBC又はmBCの治療のための医薬を製造するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(AM1)が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるmBCの治療のための医薬を製造するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(AM2)が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるlaBCの治療のための医薬を製造するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(AM3)が本明細書でさらに提供される。
[0090]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための医薬の製造のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用(AM4)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目にアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(AM4)が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用(AM4)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(AM4)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0091]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための医薬の製造のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用(AM5)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目に150mgのアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(AM5)が、本明細書においてさらに提供される。1つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを2回以上含む。本明細書で提供される使用(AM5)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(AM5)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0092]本明細書に記載されるlaBC又はmBCの治療のための医薬を製造するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(RM1)が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるmBCの治療のための医薬を製造するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(RM2)が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるlaBCの治療のための医薬を製造するための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用(RM3)が本明細書でさらに提供される。
[0093]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための医薬の製造のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用(RM4)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目にリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(RM4)が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用(RM4)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(RM4)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0094]本明細書に記載のlaBC又はmBCの治療のための医薬の製造のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用(RM5)であって、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目に600mgのリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用(RM5)が、本明細書においてさらに提供される。1つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを2回以上含む。本明細書で提供される使用(RM5)の一実施態様では、併用療法はlaBCの治療のためのものである。本明細書で提供される使用(RM5)の別の実施態様では、併用療法はmBCの治療のためのものである。
[0095]本明細書に記載される併用療法を投与することによって、本明細書に記載される患者における腫瘍増殖を阻害する方法又は腫瘍退縮を生じる方法もまた、本明細書で提供される。一実施態様では、本明細書に記載される1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるlaBCを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、本明細書に記載される1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるmBCを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。いくつかのこのような実施態様では、組み合わせはGDC-9545とアベマシクリブとを含む。
[0096]一実施態様では、本明細書に記載される1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるmBCを有する患者における腫瘍退縮を生成又は改善する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、本明細書に記載される1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるlaBCを有する患者における腫瘍退縮を生成又は改善する方法が、本明細書において提供される。いくつかのこのような実施態様では、組み合わせはGDC-9545とアベマシクリブとを含む。
[0097]併用治療の開発は、例えば、許容される毒性を維持しつつ有効性の改善につながり得る併用療法のための薬剤の選択を含めて、課題を有している。1つの特定の課題は、併用の漸増的な毒性を識別する必要性である。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される併用療法(例えば、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、アベマシクリブ又はリボシクリブ)は、時差投薬スケジュールを含む投薬レジメンで投与される。このような実施態様の1つでは、患者は、対照(例えば、SOC療法、又はGDC-9545単独、アベマシクリブ単独、又はリボシクリブ単独)と比較して、減少した有害事象(AE)の数又はグレードを有する。
[0098]本明細書に記載される方法の一実施態様では、投薬レジメンは、いずれかの薬剤単独の投与と比較して、グレード2又はグレード3又はそれより高いグレードの有害事象の数又は頻度を減少させる。このような態様の1つでは、投薬レジメンは、グレード3又はそれより高いAEの数又は頻度を除去する。一実施態様では、いずれかの薬剤単独の投与と比較して、投薬レジメンは徐脈又はQT延長のグレードを減少させる。
[0099]有害事象が発生した場合、次の4つの選択肢が存在すると一般的に理解されている:(1)任意に付随療法を用いてそのまま治療を継続する;(2)投薬レジメンにおける1つ又は複数の薬剤の用量を調整する;(3)投薬レジメンにおける1つ又は複数の薬剤の投与を一時中断する;又は(4)投薬レジメンにおける1つ又は複数の薬剤の投与を中止する。一実施態様では、GDC-9545は調整されない。
[0100]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、倦怠感、咳、疼痛、関節痛、好中球減少症、徐脈、下痢、便秘、めまい、吐き気、貧血、無力症、血小板減少症、又は掻痒を含む1つ又は複数の有害事象を経験する。このような実施態様の1つでは、本明細書に記載される患者は、1つ又は複数のこのようなAEと同じレベル又は減少したレベル/重症度を有する。別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、1つ又は複数のこのようなAEの減少した重症度を有する。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照と比較して、減少した、好中球減少症、下痢、又は徐脈の重症度を有する。このような実施態様の1つでは、対照は、(i)いずれか薬剤単独又はSOC療法である。
[0101]一実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの好中球減少症を有する。さらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載されるように、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈を有する。
[0102]本明細書に記載される方法A1、A2、及びA3の一実施態様では、本明細書に記載されるように治療された患者は、アベマシクリブによる単剤療法と比較して間質性肺疾患の発生率が低減する。
[0103]一実施態様では、本明細書に記載される併用療法での治療を受けている本明細書に記載される患者によって経験される(1つ又は複数の)有害事象は、本明細書に記載されるように、比較的減少される。
[0104]本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、下痢を含む有害事象を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の75%未満、60%未満、50%未満、40%未満、33%未満、25%未満、20%未満、12%未満、又は5%未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する、好中球減少症、下痢、又は徐脈のうちの1つ又は複数を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の85%未満、75%未満、60%未満、50%未満、40%未満、33%未満、25%未満、20%未満、17%未満、10%未満、又は5%未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する、本明細書に記載される下痢を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の60%未満、50%未満、45%未満、33%未満、25%未満、10%未満、又は5%未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する好中球減少症を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の75%未満、60%未満、50%未満、40%未満、33%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、又は8%未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する徐脈を経験する。患者が本明細書に記載される併用療法での治療に由来する、好中球減少症、下痢、及び徐脈からなる群から選択される1つ又は複数のAEを経験するいくつかの実施態様では、重症度はグレード2以下である。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法での治療に由来する、好中球減少症、下痢、及び徐脈からなる群から選択される1つ又は複数のAEを経験せず、AEの重症度はグレード2より高い。
バイオマーカー
[0105]乳がんは、分子シグネチャ及び多様な多くの変異プロファイルによって定義される多くの異なるサブタイプを有する不均一な疾患である。本明細書に記載される患者は、診断方法を使用して、又は本明細書に記載される併用療法に対する患者の応答の治療若しくは予測を知らせるためのキットを使用して、ER+ HER2-laBC又はmBCについて試験され得る。一実施態様では、患者は、米国特許出願公開第2020/0082944号に記載されるものなど、ER経路活性スコアを決定することによって試験され得る。いくつかの態様では、ER経路活性スコアを決定するために、患者試料を採取し、試験する。スコアは、E2誘導スコア(AGR3、AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、CT62、FKBP4、FMN1、GREB1、IGFBP4、NOS1AP、NXPH3、OLFM1、PGR、PPM1J、RAPGEFL1、RBM24、RERG、RET、SGK3、SLC9A3R1、TFF1及びZNF703に記載されている遺伝子の平均zスコア化発現から決定される)からE2抑制スコア(BAMBI、BCAS1、CCNG2、DDIT4、EGLN3、FAM171B、GRM4、IL1R1、LIPH、NBEA、PNPLA7、PSCA、SEMA3E、SSPO、STON1、TGFB3、TP53INP1及びTP53INP2を含む遺伝子の平均zスコア化発現から決定される)を差し引くことによって、41遺伝子のシグネチャを使用して計算することができる。
[0105]乳がんは、分子シグネチャ及び多様な多くの変異プロファイルによって定義される多くの異なるサブタイプを有する不均一な疾患である。本明細書に記載される患者は、診断方法を使用して、又は本明細書に記載される併用療法に対する患者の応答の治療若しくは予測を知らせるためのキットを使用して、ER+ HER2-laBC又はmBCについて試験され得る。一実施態様では、患者は、米国特許出願公開第2020/0082944号に記載されるものなど、ER経路活性スコアを決定することによって試験され得る。いくつかの態様では、ER経路活性スコアを決定するために、患者試料を採取し、試験する。スコアは、E2誘導スコア(AGR3、AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、CT62、FKBP4、FMN1、GREB1、IGFBP4、NOS1AP、NXPH3、OLFM1、PGR、PPM1J、RAPGEFL1、RBM24、RERG、RET、SGK3、SLC9A3R1、TFF1及びZNF703に記載されている遺伝子の平均zスコア化発現から決定される)からE2抑制スコア(BAMBI、BCAS1、CCNG2、DDIT4、EGLN3、FAM171B、GRM4、IL1R1、LIPH、NBEA、PNPLA7、PSCA、SEMA3E、SSPO、STON1、TGFB3、TP53INP1及びTP53INP2を含む遺伝子の平均zスコア化発現から決定される)を差し引くことによって、41遺伝子のシグネチャを使用して計算することができる。
[0106]一実施態様では、ER経路活性スコアを決定するために用いられる患者由来のサンプルは、腫瘍組織サンプル(例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)した、新鮮凍結(FF)した、保存した、新鮮な、又は凍結した腫瘍組織サンプル)である。
[0107]いくつかの例では、本明細書に記載される患者は、測定されたER経路活性スコアが、約-1.0から約-0.2の間(例えば約-0.9から約-0.2の間、例えば約-0.8から約-0.2の間、例えば約-0.7から約-0.2の間、例えば約-0.6から約-0.2の間、例えば約-0.5から約-0.2の間、例えば約-0.4から約-0.2の間、又は例えば約-0.3から約-0.2の間)である場合に、本明細書に記載される併用療法を投与される。いくつかの例では、試料のER活性スコアは、-1.0未満であり得る。
[0108]いくつかの実施態様では、試験治療の安全性及び有効性と相関し得る要因を同定するために、本明細書に記載される患者のサンプルを、追加のバイオマーカーについて評価することができる。
[0109]本明細書に記載される方法の一実施態様では、NGS、全ゲノム配列決定(WGS)、他の方法、又はそれらの組み合わせは、本明細書に記載される患者に由来する血液サンプル及び腫瘍組織から得られたDNAに使用され得る。このようなサンプルを分析して、治験薬への反応を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、治験薬に対する獲得耐性に関連する、又は疾患生物学の知識及び理解を高め得る、生殖系列(例えば、BRCA1/2)及び体細胞の変化を同定し得る。
態様:
[0110]以下に、本発明の例示的な実施態様を示す。
[0110]以下に、本発明の例示的な実施態様を示す。
[0111]実施態様1.最初の28日サイクルの1~28日目にQD投与されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、最初の28日サイクルの1~28日目にBID投与されるアベマシクリブとを含む併用療法。
[0112]実施態様2.アベマシクリブが150mgの用量で投与される、実施態様1に記載の併用療法。
[0113]実施態様3.最初の28日サイクルの1~28日目にQD投与されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、最初の28日サイクルの1~21日目にQD投与されるリボシクリブとを含む併用療法。
[0114]実施態様4.リボシクリブが600mgの用量で投与される、実施態様3に記載の併用療法。
[0115]実施態様5.GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10mgから約100mgの量で投与される、実施態様1~4のいずれか1つに記載の併用療法。
[0116]実施態様6.GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10、30、50、又は100mgの量で投与される、実施態様1~5のいずれか1つに記載の併用療法。
[0117]実施態様7.GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、30mgの量で投与される、態様1~6のいずれか1つに記載の併用療法。
[0118]実施態様8.投薬レジメンが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66、又は72サイクルを含む、実施態様1~7のいずれか1つに記載の併用療法。
[0119]実施態様9.投薬レジメンが、約2~72、2~66、2~60、2~54、2~48、2~42、2~36、2~30、2~24、2~18、又は2~12サイクルを含む、態様1~7のいずれか1つに記載の併用療法。
[0120]実施態様10.エストロゲン受容体陽性及びHER2陰性の局所進行性乳がん(laBC)又は転移性乳がん(mBC)を、受容体陽性及びHER2陰性のlaBC又はmBCを有する患者において治療する方法であって、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含み、併用療法が1つ又は複数の28日サイクルにわたって投与される、方法。
[0121]実施態様11.エストロゲン受容体陽性及びHER2陰性の局所進行性乳がん(laBC)又は転移性乳がん(mBC)を、受容体陽性及びHER2陰性のlaBC又はmBCを有する患者において治療する方法であって、
(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、
(ii)最初の28日サイクルの1~28日目にアベマシクリブをBID投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。
(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、
(ii)最初の28日サイクルの1~28日目にアベマシクリブをBID投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。
[0122]実施態様12.アベマシクリブが150mgの用量でBID投与される、実施態様11に記載の方法。
[0123]実施態様13.エストロゲン受容体陽性及びHER2陰性の局所進行性乳がん(laBC)又は転移性乳がん(mBC)を、受容体陽性及びHER2陰性のlaBC又はmBCを有する患者において治療する方法であって、
(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、
(ii)最初の28日サイクルの1~21日目にリボシクリブをQD投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。
(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、
(ii)最初の28日サイクルの1~21日目にリボシクリブをQD投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。
[0124]実施態様14.リボシクリブが600mgの用量で投与される、実施態様13に記載の方法。
[0125]実施態様15.GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10mgから約100mgの量で投与される、実施態様10~14のいずれか1つに記載の方法。
[0126]実施態様16.GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10、30、50、又は100mgの量で投与される、実施態様15に記載の方法。
[0127]実施態様17.GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、30mgの量で投与される、実施態様15に記載の方法。
[0128]実施態様18.投薬レジメンが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66、又は72サイクルを含む、実施態様11~17のいずれか1つに記載の方法。
[0129]実施態様19.投薬レジメンが、約2~72、2~66、2~60、2~54、2~48、2~42、2~36、2~30、2~24、2~18、又は2~12サイクルを含む、態様11~17のいずれか1つに記載の方法。
[0130]実施態様20.患者が閉経前である、実施態様10~19のいずれか1つに記載の方法。
[0131]実施態様21.患者が、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はKi67のうちの1つ又は複数の変異の存在について試験される、実施態様10~20のいずれか1つに記載の方法。
[0132]実施態様22.患者が、対照と比較して、減少した有害事象(AE)を有する、実施態様10~21のいずれか1つに記載の方法。
[0133]実施態様23.患者が、対照と比較して、疲労、咳、疼痛、関節痛、好中球減少症、徐脈、下痢、便秘、めまい、吐き気、貧血、無力症、血小板減少症、又は掻痒からなる群から選択される1つ又は複数のAEの減少した重症度を有する、実施態様22に記載の方法。
[0134]実施態様24.患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの好中球減少症を有する、実施態様22に記載の方法。
[0135]実施態様25.患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈を有する、実施態様22に記載の方法。
[0136]実施態様26.患者が、対照と比較して増加した全生存期間(OS)を有する、実施態様10~25のいずれか1つに記載の方法。
[0137]実施態様27.患者が、対照と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24ヶ月、又はそれより長い増加を有する、実施態様26に記載の方法。
[0138]実施態様28.併用療法に対する奏効期間が、対照と比較して増加する、実施態様10~27のいずれか1つに記載の方法。
[0139]実施態様29.奏効期間が、少なくとも1ヶ月~3ヶ月、2ヶ月~6ヶ月、3ヶ月~8ヶ月、4ヶ月~10ヶ月、5ヶ月~12ヶ月、6ヶ月~15ヶ月、8ヶ月~20ヶ月、又は1ヶ月~24ヶ月増加する、実施態様28に記載の方法。
[0140]実施態様30.患者が、対照と比較して、増加した臨床的有用率を有する、実施態様10~29のいずれか1つに記載の方法。
[0141]実施態様31.患者が、対照と比較して増加した無増悪生存期間を有する、実施態様10~30のいずれか1つに記載の方法。
[0142]実施態様32.増加が、少なくとも2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66又は72ヶ月である、実施態様31に記載の方法。
[0143]実施態様33.対照が、GDC-9545を単独投与される、実施態様22~32のいずれか1つに記載の方法。
[0144]実施態様34.患者が、併用療法の投与前に、従前の化学療法を受けたことがない、実施態様10~33のいずれか1つに記載の方法。
[0145]実施態様35.患者が、タモキシフェンで以前に治療されたことがある、実施態様10~34のいずれか1つに記載の方法。
[0146]実施態様36.患者が、アロマターゼ阻害剤若しくはCDK4/6阻害剤、又はそれらの組み合わせで以前に治療されたことがある、実施態様10~33のいずれか1つに記載の方法。
[0147]実施態様37.患者が、フルベストラントで以前に治療されたことがある、実施態様10~35のいずれか1つに記載の方法。
[0148]実施態様38.laBC又はmBCの治療のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。
[0149]実施態様39.laBC又はmBCの治療のための医薬の製造のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。
[0150]実施態様40.併用療法がアベマシクリブを含む、実施態様38又は39に記載の使用。
[0151]実施態様41.併用療法が、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目に150mgのアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む、実施態様40に記載の使用。
[0152]実施態様42.併用療法がリボシクリブを含む、実施態様38又は39に記載の使用。
[0153]実施態様43.併用療法が、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目に600mgのリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む、実施態様42に記載の使用。
[0154]実施態様44.併用療法が、laBCの治療のためのものである、実施態様38~43のいずれか1つに記載の使用。
[0155]実施態様45.併用療法が、mBCの治療のためのものである、実施態様38~43のいずれか1つに記載の使用。
[0156]実施態様46.laBC又はmBCを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法であって、1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。
[0157]実施態様47.laBC又はmBCを有する患者において腫瘍退縮を生じさせる又は改善する方法であって、1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。
[0158]以下の実施例は、限定ではなく、例示として提示されている。
[0159]乳がんの病因及び疾患進行におけるエストロゲンの役割は十分に確立されている(Colditz et al.N Engl J Med 1995;332:1589-93)。エストロゲン活性及び/又は合成の調節は、ER+乳がん患者における1つの治療アプローチである。内分泌療法(ET)及び内分泌療法と標的療法の組み合わせを含む、ER+の、局所進行性又はは転移性疾患を有する患者に対する利用可能な治療法の有効性にもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又はこれらの因子に対する抵抗性を生じ、したがって最適な疾患制御のためにさらなる治療を必要とする。しかしながら、大部分の腫瘍の増殖及び生存は、AI又はタモキシフェンに対して抵抗性になるにもかかわらず、なおERシグナル伝達に依存し続けると考えられている。ER+乳がんを有する患者は、先行する治療の進行後も以前として二次/三次ホルモン治療に応答し得る(Di Leo et al. J Clin Oncol. 2010;28:4594-600; Baselga et al. N Engl J Med. 2012;366:520-9)。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、内分泌抵抗性状態では、ERはリガンド非依存的にシグナル伝達することができるという証拠が存在する(Miller et al.J Clin Invest 2010;120:2406-13;Van Tine et al.Cancer Discov 2011;1:287-8)。リガンド依存性及びリガンド非依存性のERシグナル伝達の両方を標的とすることができる薬剤(又は薬剤の組み合わせ)は、ER+乳がんを有する患者における治療転帰を改善する可能性を有する。
[0160]ESR1変異は、AIに対する獲得抵抗性の主要な機構であるようであり、より不良な転帰に関連する(Schiavon et al. Sci Transl Med 2015;7:313ra182; Chandarlapaty et al. JAMA Oncol 2016;2:1310-15; Fribbens et al. J Clin Oncol 2016;34:2961-8)。ESR1変異の存在率は、AI曝露後に約25%~40%の範囲であるが、ET未経験の患者の2%~3%にすぎないようである(Chandarlapaty et al.2016)。これは、ESR1がAI選択圧力下で1つの重要な発癌誘発要因になることを示している。研究により、ER-αのリガンド結合ドメイン「LBD」に影響を及ぼす、ER-αをコードするESR1の変異(主にY537S及びD538G)が同定された(Segal and Dowsett Clin Cancer Res 2014;20:1724-6)。臨床サンプルと非臨床モデルとを使用した研究では、ERアンタゴニストがリガンド非依存性で構成的に活性なER変異受容体に対して有効であるようであり、AIに耐性のあった患者に対して治療効果を有し得ることが記載されている(Li et al. Cell Rep. 2013;4:1116-30; Merenbakh-Lamin et al. Cancer Res 2013;73:6856-64; Robinson et al. Nat Genet 2013;45:1466-51; Toy et al. Nat Genet 2013;45:1439-45; Alluri et al. Breast Cancer Res 2014;16:494; Segal and Dowsett Clin Cancer Res 2014;20:1724-6; Jeselsohn et al. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:573-83; Niu et al. Onco Targets Ther. 2015;8:3323-8; Schiavon et al. Sci Transl Med 2015;7:313ra182; Chu et al. Clin Cancer Res 2016; 22:993-9)。
[0161]選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)は、内分泌依存性及び内分泌非依存性のERシグナル伝達を遮断することができ、ER+転移性乳がんに対する治療アプローチを提供することが認識されている。第1世代のSERDであるフルベストラントはERを結合し、遮断し、分解し、ERを介したエストロゲンシグナル伝達の阻害をもたらす。フルベストラントはまた、ある研究(NCT01602380)で実証されているように、第一線の患者においてアナストロゾールよりも有益であることを示している。しかしながら、フルベストラントの生物学的利用能及び送達は、その有効性管理を妨げる。
[0162]GDC-9545とフルベストラントの薬物曝露及びin vitro効力を比較する非臨床試験は、30mg1日1回(QD)でのGDC-9545のヒト定常状態総薬物曝露が、毎月フルベストラント500mg筋肉内(IM)の定常状態曝露よりも約10倍高いことを実証した。さらに、血漿タンパク質によるGDC-9545のより低い結合は、フルベストラントより高いGDC-9545の遊離濃度をもたらす。in vitro細胞及び生化学アッセイでは、GDC-9545は、野生型及びESR1変異体の両状況において、フルベストラントよりも最大10倍高い効力を示した。フルベストラントは、臨床的に適切な投薬スキームに従って投与された場合、評価された異種移植片モデルにおいてGDC-9545よりも有効性が低かった。
[0163]HR+及びHER2陰性の転移性乳がんに対するCDK4/6を標的とする薬剤の開発及び承認により、乳がん治療の治療法が追加された。承認されたCDK4/6i療法(パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ)の研究により、HR+及びHER2陰性の転移性乳がんを有する患者に対する第一選択療法として、ET+標的療法の戦略が確立された。
[0164]パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブは、類似の作用機序を有するが、薬物動態及び毒性に関して両者の間に重要な相違点が存在し、特にアベマシクリブはCDK6よりもCDK4に対してより選択的である。他のCDK4/6i療法とは異なり、アベマシクリブは内分泌抵抗性腫瘍においても単剤活性を示した。
[0165]患者は、以下のいずれかを受ける:
1)RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は疾患進行まで、(a)GDC-9545を各28日間サイクル中に30mgの量でQDでPOし、(b)アベマシクリブを各28日間サイクル中に150mgの量でBIDでPOする併用療法、又は
2)RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は疾患進行まで、(a)GDC-9545を各28日サイクル中に30mgの量でQDでPOし、(b)リボシクリブを各28日サイクル中の1~21日目に600mgの量でQDでPOする併用療法。
1)RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は疾患進行まで、(a)GDC-9545を各28日間サイクル中に30mgの量でQDでPOし、(b)アベマシクリブを各28日間サイクル中に150mgの量でBIDでPOする併用療法、又は
2)RECIST v1.1に従って治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は疾患進行まで、(a)GDC-9545を各28日サイクル中に30mgの量でQDでPOし、(b)リボシクリブを各28日サイクル中の1~21日目に600mgの量でQDでPOする併用療法。
[0166]上の療法1)及び2)の両方について、GDC-9545は、サイクル1の1日目から開始して、その後の各28日サイクルの1日目に、毎日ほぼ同じ時間にPOで服用する必要がある。予定された投薬後6時間以内に用量が服用されなければ、服用されなかったと考えられる。用量が服用されなかった又は吐き出された場合、患者は次の予定された用量で投薬を再開すべきであり、服用されなかった又は吐き出された用量は埋め合わされない。
[0167]上の療法1では、アベマシクリブの投与はおよそ12時間の間隔をあける必要があり、投与間隔は最低6時間とする。アベマシクリブは、食事の有無にかかわらず、毎日ほぼ同じ時間に服用する必要がある。飲み忘れた分は、患者が気づいた時点ですぐに服用することができる。患者は次の予定量を服用する前に少なくとも6時間待つ必要がある。
[0168]上の療法1)と2)の両方について、患者は以下の併用療法を使用することが許可されている:
a.対症療法的な制吐剤、下痢止め療法、並びにその他の疾患関連症状に対する緩和的及び支持的療法。
b.標準的な臨床診療に従って投与される鎮痛薬。
c.骨粗鬆症/骨減少症の治療、又は骨転移の緩和のための、骨温存剤(例えば、ビスホスホネート、デノスマブ)。
a.対症療法的な制吐剤、下痢止め療法、並びにその他の疾患関連症状に対する緩和的及び支持的療法。
b.標準的な臨床診療に従って投与される鎮痛薬。
c.骨粗鬆症/骨減少症の治療、又は骨転移の緩和のための、骨温存剤(例えば、ビスホスホネート、デノスマブ)。
[0169]上の療法1)について、GDC-9545及びアベマシクリブを投与された患者は、以下の併用療法を使用することを許可されていない:
a.(治験実施計画書で定められた試験治療以外の)調査的治療が、GDC9545及びアベマシクリブの最初の投与の前28日以内である。
b.化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
c.ホルモン補充療法、局所エストロゲン(任意の膣内製剤を含む)、酢酸メゲストロール及び選択的ER調節薬(例えば、ラロキシフェン)。
d.造血成長因子(例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)の一次予防的使用。
e.以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法:
全身性疾患の制御(臨床的利益[すなわち、≧24週間にわたるPR、CR又はSD]を受けたと定義される)を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ET(すなわち、GDC-9545)は、放射線療法と同時に投与され得る。
f.試験治療の開始後に食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
a.(治験実施計画書で定められた試験治療以外の)調査的治療が、GDC9545及びアベマシクリブの最初の投与の前28日以内である。
b.化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
c.ホルモン補充療法、局所エストロゲン(任意の膣内製剤を含む)、酢酸メゲストロール及び選択的ER調節薬(例えば、ラロキシフェン)。
d.造血成長因子(例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)の一次予防的使用。
e.以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法:
全身性疾患の制御(臨床的利益[すなわち、≧24週間にわたるPR、CR又はSD]を受けたと定義される)を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ET(すなわち、GDC-9545)は、放射線療法と同時に投与され得る。
f.試験治療の開始後に食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
[0170]上の療法2)について、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは午前中に、21日間連続でPOで服用し、その後7日間休薬することにより、28日サイクルとする。リボシクリブは、食事の有無に関係なく服用され得る。用量が服用されなかった又は吐き出された場合、患者は次の予定された用量で投薬を再開する必要がある。
[0171]上の療法2)について、GDC-9545及びリボシクリブを投与された患者は、以下の併用療法を使用することを許可されていない:
a.(治験実施計画書で定められた試験治療以外の)調査的治療が、GDC9545及びリボシクリブの最初の投与の前28日以内である。
b.化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
c.抗不整脈薬(アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロールを含むが、これらに限定されない)、QT間隔を延長することが知られているその他の薬物(クロロキン、ハロファントリン、クラリスロマイシン、ハロペリドール、メタドン、モキシフロキサシン、ベプリジル、ピモジド、及びオンダンセトロンを含むが、これらに限定されない)など、QTを延長する可能性が知られている医薬品。さらに、リボシクリブはQT延長が増加するため、タモキシフェンとの併用は適応とならない。
d.CYP3Aの強力な阻害剤及び誘導剤との共投与。
e.ホルモン補充療法、局所エストロゲン(任意の膣内製剤を含む)、酢酸メゲストロール及び選択的ER調節薬(例えば、ラロキシフェン)。
f.造血成長因子(例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)の一次予防的使用。
g.以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法:
全身性疾患の制御(臨床的利益[すなわち、≧24週間にわたるPR、CR又はSD]を受けたと定義される)を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ET(すなわち、GDC-9545)は、放射線療法と同時に投与され得る。
h.試験治療の開始後に食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
a.(治験実施計画書で定められた試験治療以外の)調査的治療が、GDC9545及びリボシクリブの最初の投与の前28日以内である。
b.化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
c.抗不整脈薬(アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロールを含むが、これらに限定されない)、QT間隔を延長することが知られているその他の薬物(クロロキン、ハロファントリン、クラリスロマイシン、ハロペリドール、メタドン、モキシフロキサシン、ベプリジル、ピモジド、及びオンダンセトロンを含むが、これらに限定されない)など、QTを延長する可能性が知られている医薬品。さらに、リボシクリブはQT延長が増加するため、タモキシフェンとの併用は適応とならない。
d.CYP3Aの強力な阻害剤及び誘導剤との共投与。
e.ホルモン補充療法、局所エストロゲン(任意の膣内製剤を含む)、酢酸メゲストロール及び選択的ER調節薬(例えば、ラロキシフェン)。
f.造血成長因子(例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)の一次予防的使用。
g.以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法:
全身性疾患の制御(臨床的利益[すなわち、≧24週間にわたるPR、CR又はSD]を受けたと定義される)を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ET(すなわち、GDC-9545)は、放射線療法と同時に投与され得る。
h.試験治療の開始後に食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
[0172]GDC-9545は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。アベマシクリブ治療は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。いずれかの薬物が中止される場合、患者が臨床的利益を得る可能性があれば他方の薬物を継続することができる。
[0173]本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む(comprise、comprises、及びcomprising)」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載の実施態様は、「からなる」及び/又は「から本質的になる」実施態様を含むことが理解される。
[0174]値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別途指示しない限り、範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値との間の、下限の単位の10分の1までの各介在値が、本明細書に包含されるものと理解されたい。より小さい範囲(rangers)に独立して含めることができるこれらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲における具体的に除かれる限界値を条件として、本明細書に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた、本明細書に含まれる。
[0175]前述の説明及び関連する図面に提示された教示を受けた当業者は、本明細書に記載された発明の多くの修正及び他の実施態様に想到するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の態様に限定されるべきではないこと、並びに修正及び他の実施態様が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
Claims (47)
- 最初の28日サイクルの1~28日目にQD投与されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、最初の28日サイクルの1~28日目にBID投与されるアベマシクリブとを含む併用療法。
- アベマシクリブが150mgの用量で投与される、請求項1に記載の併用療法。
- 最初の28日サイクルの1~28日目にQD投与されるGDC-9545又はその薬学的に許容される塩と、最初の28日サイクルの1~21日目にQD投与されるリボシクリブとを含む併用療法。
- リボシクリブが600mgの用量で投与される、請求項3に記載の併用療法。
- GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10mgから約100mgの量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の併用療法。
- GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10、30、50、又は100mgの量で投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の併用療法。
- GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、30mgの量で投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の併用療法。
- 投薬レジメンが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66、又は72サイクルを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の併用療法。
- 投薬レジメンが、約2~72、2~66、2~60、2~54、2~48、2~42、2~36、2~30、2~24、2~18、又は2~12サイクルを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の併用療法。
- エストロゲン受容体陽性及びHER2陰性の局所進行性乳がん(laBC)又は転移性乳がん(mBC)を、受容体陽性及びHER2陰性のlaBC又はmBCを有する患者において治療する方法であって、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含み、前記併用療法が1つ又は複数の28日サイクルにわたって投与される、方法。
- エストロゲン受容体陽性及びHER2陰性の局所進行性乳がん(laBC)又は転移性乳がん(mBC)を、受容体陽性及びHER2陰性のlaBC又はmBCを有する患者において治療する方法であって、
(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、
(ii)最初の28日サイクルの1~28日目にアベマシクリブをBID投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。 - アベマシクリブが150mgの用量でBID投与される、請求項11に記載の方法。
- エストロゲン受容体陽性及びHER2陰性の局所進行性乳がん(laBC)又は転移性乳がん(mBC)を、受容体陽性及びHER2陰性のlaBC又はmBCを有する患者において治療する方法であって、
(i)最初の28日サイクルの1~28日目にGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、
(ii)最初の28日サイクルの1~21日目にリボシクリブをQD投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。 - リボシクリブが600mgの用量で投与される、請求項13に記載の方法。
- GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10mgから約100mgの量で投与される、請求項10~14のいずれか一項に記載の方法。
- GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、約10、30、50、又は100mgの量で投与される、請求項15に記載の方法。
- GDC-9545又はその薬学的に許容される塩が、30mgの量で投与される、請求項15に記載の方法。
- 投薬レジメンが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66、又は72サイクルを含む、請求項11~17のいずれか一項に記載の方法。
- 投薬レジメンが、約2~72、2~66、2~60、2~54、2~48、2~42、2~36、2~30、2~24、2~18、又は2~12サイクルを含む、請求項11~17のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が閉経前である、請求項10~19のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はKi67のうちの1つ又は複数の変異の存在について試験される、請求項10~20のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、減少した有害事象(AE)を有する、請求項10~21のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、疲労、咳、疼痛、関節痛、好中球減少症、徐脈、下痢、便秘、めまい、吐き気、貧血、無力症、血小板減少症又は掻痒からなる群から選択される1つ又は複数のAEの減少した重症度を有する、請求項22に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの好中球減少症を有する、請求項22に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈を有する、請求項22に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、増加した全生存期間(OS)を有する、請求項10~25のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24ヶ月、又はそれより長い増加を有する、請求項26に記載の方法。
- 併用療法に対する奏効期間が、対照と比較して増加する、請求項10~27のいずれか一項に記載の方法。
- 奏効期間が、少なくとも1ヶ月~3ヶ月、2ヶ月~6ヶ月、3ヶ月~8ヶ月、4ヶ月~10ヶ月、5ヶ月~12ヶ月、6ヶ月~15ヶ月、8ヶ月~20ヶ月、又は1ヶ月~24ヶ月増加する、請求項28に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、増加した臨床的有用率を有する、請求項10~29のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、対照と比較して、増加した無増悪生存期間を有する、請求項10~30のいずれか一項に記載の方法。
- 増加が、少なくとも2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66又は72ヶ月である、請求項31に記載の方法。
- 対照が、GDC-9545を単独投与される、請求項22~32のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、併用療法の投与前に、従前の化学療法を受けたことがない、請求項10~33のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、タモキシフェンで以前に治療されたことがある、請求項10~34のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、アロマターゼ阻害剤若しくはCDK4/6阻害剤、又はそれらの組み合わせで以前に治療されたことがある、請求項10~34のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、フルベストラントで以前に治療されたことがある、請求項10~35のいずれか一項に記載の方法。
- laBC又はmBCの治療のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。
- laBC又はmBCの治療のための医薬の製造のための、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。
- 併用療法がアベマシクリブを含む、請求項38又は39に記載の使用。
- 併用療法が、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~28日目に150mgのアベマシクリブをBID投与することとを含む投薬レジメンを含む、請求項40に記載の使用。
- 併用療法がリボシクリブを含む、請求項38又は39に記載の使用。
- 併用療法が、(i)最初の28日サイクルの1~28日目に30mgのGDC-9545又はその薬学的に許容される塩をQD投与することと、(ii)最初の28日サイクルの1~21日目に600mgのリボシクリブをQD投与することとを含む投薬レジメンを含む、請求項42に記載の使用。
- 併用療法が、laBCの治療のためのものである、請求項38~43のいずれか一項に記載の使用。
- 併用療法が、mBCの治療のためのものである、請求項38~43のいずれか一項に記載の使用。
- laBC又はmBCを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法であって、1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。
- laBC又はmBCを有する患者において腫瘍退縮を生じさせる又は改善する方法であって、1つ又は複数の28日サイクルで、GDC-9545又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。
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