JP5259181B2 - うつ病または不安神経症の予防または治療剤 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
[1](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドからなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬;
[2](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬;
[3](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される1種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬;
[4]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防・治療薬である、上記[1]〜[3]のいずれか1に記載のうつ病または不安神経症の予防または治療薬;
[5](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法;
[6](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法;
[7](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤を投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法;
[8](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤を投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法;
[9](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される1種以上の薬剤とを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法;
[10](S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される1種以上の薬剤とを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法:
[11]うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの使用;
[12]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの使用;
[13]うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤との組み合わせにおける使用;
[14]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤との組み合わせにおける使用;
[15]うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される1種以上の薬剤との組み合わせにおける使用;および
[16]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される1種以上の薬剤との組み合わせにおける使用等を提供するものである。
化合物Aは抗うつおよび抗不安作用を有するので、うつ病または不安神経症の予防または治療に用いる事ができる。
また、化合物Aは、抗うつおよび抗不安作用に伴い、糖尿病および高脂血症を抑制し、ならびに、または高血圧症などのメタボリックシンドロームを改善するので、背景疾患として糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを有する患者のうつ病または不安神経症の予防・治療に特に有効である。
また、化合物Aは、毒性が極めて低いことから、他の抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて、うつ病または不安神経症の予防または治療に用いることができ、他の抗うつ薬または抗不安薬の用量を下げて、これらが有する副作用を低減することができる。また、化合物Aは、これと併用する他の抗うつ薬または抗不安薬の副作用を増悪させにくい点においても、優れている
化合物Aは、単独で、または常法(例えば、日本薬局方記載の方法等)に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
化合物Aの含有量は、通常、組成物全体の約0.01〜100重量%である。
化合物Aの投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である化合物(I)として約0.0005〜2mg/kg体重、好ましくは約0.001〜1mg/kg体重、さらに好ましくは約0.001〜0.5mg/kg体重であって、1日1〜数回に分けて投与することができる。
本発明は、更に以下の実施例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
動物は、雄性のウィスター系(Jcl)ラットを8週齡で購入し、9週齢で使用した。
まず、ラットを個別ケージの中に入れ明暗(12時間サイクル)条件下で2日間絶水した。実験当日は60分以上実験室で馴化を行ったのち、化合物A 30mg/kg、メラトニン 30mg/kgまたはビヒクルを腹腔内投与し、投与から30分後にテストを行った。
使用薬物(化合物A、メラトニン)は、0.5% メチルセルロース生理食塩水に2mL/kgとなるように懸濁させ腹腔内投与した。ビヒクル投与群には、0.5% メチルセルロース生理食塩水を同様に投与した。全ての投薬および試行は9:00から12:00の間に行った。
本試験では、予め絶水下で飼育した動物が水を飲むと下記の条件で電気ショックを受けるという葛藤(コンフリクト)状態を受ける。なお、対照薬として、市販の抗不安薬であるジアゼパムが、この系で効果を示すことを確認している。
[測定条件]
試験時間:300秒 ショック条件:リック数20回、またはリック時間2秒のどちらかを満足した場合
ショックON時間:2秒 タイムアウト:180秒 刺激強度:0.6mA
[結果]
有意差検定は、Williams検定を用いた。図1および図2に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物A投与群においては、リック回数およびショック回数の有意な増加作用が観察された。なお、メラトニン投与群ではで若干抗コンフリクト作用を示したものの有意な作用ではなかった。この試験の結果から、化合物Aは抗うつ効果および抗不安効果を有することが示された。一方、メラトニンは、意外なことに、かかる効果を示さなかった。
使用動物:雄性のウィスター系(Jcl)ラットを8週齡で購入し、9週齢で使用した。
薬物投与群および試験方法:以下の条件について実験を行った。(各群 n = 10 )
1.ビヒクル (0.5% MC)
2.ジアゼパム 0.3 mg/kg
3.ジアゼパム 0.3 mg/kg +化合物A 0.3 mg/kg
4.ジアゼパム 0.3 mg/kg +化合物A 10 mg/kg
5.ジアゼパム 0.3 mg/kg +化合物A 30 mg/kg
6.化合物A 30 mg/kg
化合物Aおよびジアゼパムは、0.5% メチルセルロース溶液に2 mL / kgとなるように懸濁させ腹腔内投与した。対照群には0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。併用する薬液は、最終濃度の2倍の濃度の薬液を調整し、等量混合することで最終濃度とした。いずれも2 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った。全ての投薬および試行は9:00から13:00の間に行った。
まず、ラットを個別ケージの中に入れ明暗(12時間サイクル)条件下で2日間絶水した。実験当日は60分以上実験室で馴化を行ったのち、各薬物を腹腔内投与し、投与から30分後にテストを行った。
[測定条件]
試験時間:300秒 ショック条件:リック数20回、またはリック時間2秒のどちらかを満足した場合
ショックON時間:2秒 タイムアウト:180秒 刺激強度:0.6mA
[結果]
有意差検定はビヒクル投与群と多群薬物投与群に対し、Williams検定を用いた。ビヒクル投与群と一群薬物投与群に対してはt検定を用いた。化合物A(0.3、10および30 mg/kg)の用量とジアゼパム 0.3 mg/kgの併用投与を行った。図3および図4に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物A 30 mg/kgの用量で化合物Aおよびジアゼパム単独より有意にリック回数の増加およびショック回数の増加が観察された。
動物は、雄性のウィスター系(Jcl)ラットを5週齡で購入し、6週齢で使用した。
高架式十字迷路試験装置は、アームの長さ50cm、幅10cmのものを用いた。高さは 40cmで、クローズドアームの高さも同一にした。壁の色は黒のものを用いた。実験室の照明は装置上での照度が5luxとなるように設定した。
動物は試験2日前からハンドリングを行った。実験は8時から13時までの間に行い、実験開始1時間前から行動実験室にて測定照度で馴化を行った。
使用薬物(化合物A、メラトニン)は、0.5% メチルセルロース生理食塩水に2mL/kgとなるように懸濁させ腹腔内投与した。ビヒクル投与群には、0.5% メチルセルロース生理食塩水を同様に投与した。
高架式十字迷路試験は、動物をクローズドアーム方向へ頭を向けて迷路中央部においた後、5分間の行動を観察した。測定項目はオープンアームへの進入回数、オープンアームへの滞在時間を不安行動の指標とし、オープンアームへの進入回数、滞在時間、ディッピング回数が多いほど不安行動が少ないとした。また、クローズドアームへの進入回数を計測し、行動量の指標とした。なお、対照薬として、市販の抗不安薬であるジアゼパムが、この系で効果を示すことを確認している。各群n=10で試験した。試行は2日にわたって行い、2日分のデータをまとめたものを1試験とした。
[結果]
有意差検定はビヒクル投与群と多群薬物投与群に対し、Williams検定を用いた。
図5および図6に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物A投与群においては、オープンアームへの進入回数の増加、滞在時間の増加が観察された。なお、活動量の指標となるクローズドアームへの進入回数は薬物投与でほとんど変化しなかった。
一方、メラトニン投与群では、有意な作用は観察されなかった。
この試験の結果から、化合物Aは抗うつ効果および抗不安効果を有することが示された。
パロキセチンおよび化合物Aの単独試験での不動時間(Immobility)および運動量(Moving Power)に対する作用
使用動物:雄性のICR系(Jcl)マウス6週齡を使用した。
薬物投与群および試験方法:以下の条件について実験を行った。(各群 n = 12 )
1.ビヒクル ( 0.5% メチルセルロース)
2.パロキセチン 0.3 mg/kg
3.パロキセチン 1 mg/kg
4.パロキセチン 3 mg/kg
5.パロキセチン 10 mg/kg
6.化合物A 3 mg/kg
7.化合物A 10 mg/kg
8.化合物A 30 mg/kg
パロキセチンは0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水に溶解、化合物Aは0.5 % メチルセルロース注射用水に懸濁して用いた。対照群には0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。いずれも20 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った。投与は尾懸垂試行30分前に行った。
動物は5連ケージに8匹づつ入れ十分馴化させ、薬物投与および試行は13:00から17:00の間に行った。
[測定方法]
測定にはSteruらの方法 (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) に従い、作製した自動測定装置を用いた。マウスを個別に仕切られた防音箱(16cm x 38cm x 33cm)内で尾懸垂した後10分間の不動率を測定した。尾懸垂はセンサーに5cmの針金を装着し、その先に尾をテープで固定してマウスを吊すことにより行った。マウスの動きは10 msec 毎の重さをはかり、1秒の運動量としてA/Dコンパータを介して算出した。マウスの体重1%未満の運動量を不動状態として、1分毎の不動率を測定した。テストは10分間行い、実験はすべてパーソナルコンピューター (NEC-9801) により制御した。データは試行後5分間の経時的データと1分後との平均値を求めてグラフに示した。
[結果]
図7〜10に示すように、SSRIであるパロキセチン0.3、1、3および10 mg/kg( i.p. )の用量で用量依存的な不動時間の減少を確認し、抗うつ様作用が確認された。しかし、その作用は多群間のWilliams検定においては有意な作用ではなかった。また、尾懸垂テスト試行時の運動量についても、パロキセチン投与群はビヒクル投与群と比較し、若干増加させる傾向が伺えた。化合物A 3、10および30 mg/kg ( i.p. )の用量では不動時間および尾懸垂テスト試行時の運動量には影響を与えなかった。
パロキセチンおよび化合物Aの併用試験での不動状態および運動量に対する作用
使用動物:雄性のICR系(Jcl)マウス6週齡を使用した。
薬物投与群および試験方法:以下の条件について実験を行った。(各群 n = 15-16)
1.ビヒクル ( 0.5% メチルセルロース)
2.パロキセチン 1 mg/kg
3.パロキセチン 1 mg/kg + 化合物A 1 mg/kg
4.パロキセチン 1 mg/kg + 化合物A 3 mg/kg
5.パロキセチン 1 mg/kg + 化合物A 10 mg/kg
パロキセチンは0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水に溶解、化合物Aは0.5 % メチルセルロース注射用水に懸濁して用いた。対照群には0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。併用する薬液は、最終濃度の2倍の濃度の薬液を調整し、等量混合することで最終濃度とした。いずれも20 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った。投与は尾懸垂試行30分前に行った。
動物は5連ケージに8匹づつ入れ十分馴化させ、薬物投与および試行は13:00から17:00の間に行った。
[測定方法]
測定にはSteruらの方法 (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) に従い、作製した自動測定装置を用いた。マウスを個別に仕切られた防音箱(16cm x 38cm x 33cm)内で尾懸垂した後10分間の不動率を測定した。尾懸垂はセンサーに5cmの針金を装着し、その先に尾をテープで固定してマウスを吊すことにより行った。マウスの動きは10 msec 毎の重さをはかり、1秒の運動量としてA/Dコンパータを介して算出した。マウスの体重1%未満の運動量を不動状態として、1分毎の不動率を測定した。テストは10分間行い、実験はすべてパーソナルコンピューター (NEC-9801) により制御した。データは試行後5分間の経時的データと1分後との平均値を求めてグラフに示した。
[結果]
図11〜14に示すように、パロキセチン 1 mg/kg ( i.p. )と化合物A 1、3および10 mg/kgの併用により、不動率の減少が確認され、パロキセチンの抗うつ作用を化合物Aが増強することが示めされた。
流動層造粒乾燥機中で化合物A 160g、乳糖4064g、およびトウモロコシデンプン640gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース160gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を3894gとり、これにトウモロコシデンプン124gとステアリン酸マグネシウム12.4gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて重量130mgに打錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、コポリビドン溶液を噴霧し、1錠当たり化合物Aを4mg含有する表1に示す処方のフィルム錠、約25000錠を得る。
Claims (2)
- (S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
パロキセチンおよびジアゼパムからなる他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物。 - (S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと、
パロキセチンおよびジアゼパムからなる他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される1種以上の薬剤とを組み合わせてなり、
(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと他の抗うつ薬または抗不安薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤、または、(S)−N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−インデノ[5,4−b]フラン−8−イル)エチル]プロピオンアミドと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の形態である、
うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物。
Priority Applications (1)
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