WO2006107019A1 - うつ病または不安神経症の予防または治療剤 - Google Patents

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Keisuke Hirai
Masaomi Miyamoto
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for depression or anxiety.
  • (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide (generic name: ramelteon, Hereinafter, it may be referred to as Compound A) is a known sleep disorder therapeutic agent that has melatoninagonist action and is disclosed in Patent Document 1 and the like.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 6,034,239
  • An object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for depression or anxiety with low toxicity.
  • compound A that is, (S) —N— [2— (1, 6, 7, 8 —tetrahydro 2H indeno [5, 4-b] furan 8 It has been found that it is effective in the prevention or treatment of depression or anxiety, and the present invention has been completed.
  • Floxetine sertraline, paroxetine, mianserin, minolencipran, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, minaprine, duloxetine, venlafaxine, imipramine, clomipramine, doxepin, trazodone, nefazodone, amitriptyline, force ruba mazepine, mirtampin , Buspirone, tandospirone, oral frazepate, furtoprazepam, mexazolam, clothiazem, etizolam, hydroxyzine, alprazolam, fluzazepam, chlordiazepoxide, cloxazolam, chlorazepate, and oxazolamca
  • a prophylactic or therapeutic agent for depression or anxiety, combined with a drug
  • [5] Includes administration of (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide Prevention or treatment of depression or anxiety;
  • [6] Includes administration of (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide A method for preventing or treating depression or anxiety neuropathy in patients with diabetes, hyperlipidemia, hypertension or metabolic syndrome in the background;
  • a method of preventing or treating depression or anxiety comprising administering one or more drugs selected from other antidepressants or anxiolytics;
  • Floxetine sertraline, paroxetine, mianserin, minolencipran, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, minaprine, duloxetine, venlafaxine, imipramine, clomipramine, doxepin, trazodone, nefazodone, amitriptyline, force ruba mazepine, mirtampin , Buspirone, tandospirone, oral frazepate, furtoprazepam, mexazolam, clothiazem, etizolam, hydroxyzine, alprazolam, fluzazepam, chlordiazepoxide, cloxazolam, chlorazepate, and oxazolamca
  • a method of preventing or treating depression or anxiety comprising administering a drug;
  • Floxetine sertraline, paroxetine, mianserin, minolencipran, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, minaprine, duloxetine, venlafaxine, imipramine, clomipramine, doxepin, trazodone, nefazodone, amitriptyline, rival mazepine, miltampin One, more than one selected from Use in combination with drugs; and
  • a prophylactic or therapeutic agent for depression, anxiety or anxiety is provided.
  • FIG. 1 is a graph of the number of licks in a water drinking conflict test.
  • FIG. 2 A graph of the number of shocks in the water drinking conflict test.
  • FIG. 3 is a graph of the number of licks in the drinking conflict test.
  • FIG. 4 is a graph of the number of shocks in the water drinking conflict test.
  • FIG. 5 Graph of staying time in the open arm of the elevated plus maze.
  • FIG. 6 A graph of the number of times the elevated plus maze enters the open arm.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of paroxetine and Compound A on immobility time in a single test.
  • FIG. 8 is a graph showing the effect of paroxetine and Compound A on immobility time in a single test.
  • FIG. 9 is a graph showing the effect of paroxetine and Compound A on the momentum in a single test.
  • FIG. 10 is a graph showing the effect of paroxetine and Compound A on the momentum in a single test.
  • FIG. 11 is a graph of the effect on immobility time in a combined test of paroxetine and compound A.
  • FIG. 12 is a graph of the effect on immobility time in a combination test of paroxetine and compound A.
  • FIG. 13 is a graph showing the effect on the momentum in the combined test of paroxetine and compound A.
  • FIG. 14 is a graph of the effect on momentum in the combined test of paroxetine and compound A.
  • compound A Since compound A has antidepressant and anxiolytic effects, it can be used to prevent or treat depression or anxiety.
  • Compound A is associated with antidepressant and anti-anxiety effects, suppresses diabetes and hyperlipidemia, and / or improves metabolic syndrome such as hypertension. It is particularly effective for the prevention and treatment of depression or anxiety in patients with hypertension or metabolic syndrome.
  • compound A since compound A has extremely low toxicity, it can be used in combination with other antidepressants or anxiolytics to prevent or treat depression or anxiety, Lowering the dose of anxiolytics can reduce the side effects they have. Compound A is also superior in that it does not exacerbate the side effects of other antidepressants or anxiolytics used in combination with it.
  • antidepressants include tricyclic antidepressants [eg, doxepin, imipramine hydrochloride, amitriptyline, clomipramine], tetracyclic antidepressants [Eg, Mianserin, cetiptyline, maprotiline], SSRI [eg, floxetine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, luvamine, luvamine] SNRI [eg, Milnaci pran, Duloxetine, Venlafaxine, Trazodone, Nefazodone, Minaprine, Mirtazapine, Buspirone] NKI Andagost, as well as melaton agonist action and serotonin - drug that combines the strike action [eg, Agomerachin ] Etc. are mentioned.
  • tricyclic antidepressants eg, doxepin, imipramine hydrochloride, amitriptyline, clomipramine
  • Examples of powerful anxiolytic drugs include benzodiazepine anxiolytic drugs [eg, diazepam, Fnorezolam, Lorazepam, Ethyl loflazepate, Flutoprazepam, Flutoprazepam, Mexazolam, Clotiazepam, Etizolam, Hydrozine, Alprazolam, Fludiazepam, Chlodiazepoxide, Clazolazolox (Clorazepate), Oxazolam, and serotonergic anxiolytics [eg, Buspirone, Tandospirone] and the like.
  • benzodiazepine anxiolytic drugs eg, diazepam, Fnorezolam, Lorazepam, Ethyl loflazepate, Flutoprazepam, Flutoprazepam, Mexazolam, Clotiazepam, Etizolam, Hydrozine, Alprazolam, Fludi
  • antidepressants and anxiolytics may be free forms or pharmaceutically acceptable salts.
  • an antidepressant or anxiolytic drug has an acidic functional group, an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt
  • an antidepressant or anxiolytic drug has a basic functional group, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, Salts with inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and ⁇ -toluenesulfonic acid Of the salt.
  • the known antidepressants and anxiolytics exemplified here can be easily obtained as commercial products or can be produced according to known methods.
  • Compound A When Compound A is used in combination with other antidepressants or anxiolytics, for example, (1) Compound A and other antidepressants or anxiolytics can be formulated simultaneously. (2) Simultaneous administration via the same route of administration of two preparations obtained separately by compound A and other antidepressants or anxiolytics, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound A and other antidepressants or anxiolytics at the same route of administration, (4) Compound A and other antidepressants Alternatively, two different preparations obtained by separately formulating an anxiolytic drug can be administered simultaneously by different administration routes, and (5) obtained by separately formulating Compound A and another antidepressant or anxiolytic drug.
  • the difference in time between different administration routes of the two different preparations is allowed to be administered (e.g. Compound A ⁇ antidepressant and anti-depressant). Medicinal Administration in the order, or administration in the reverse order). From the viewpoint of patient convenience, administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing Compound A and another antidepressant or anxiolytic is preferable.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
  • the compounding ratio of Compound A to other antidepressants or anxiolytics can be appropriately selected depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptom, other antidepressant or anxiolytic used, etc. . Usually, it can be determined based on the general dose of other antidepressants or anxiolytics used.
  • another antidepressant or anxiolytic drug can be used in an amount of 0.01 to LOO parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A.
  • Compound A is a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier alone or according to a conventional method (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia), for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coating tablets). ), Powders, granules, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release agents, patches, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) ) Can be safely administered.
  • a conventional method for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • tablets including sugar-coated tablets and film-coating tablets.
  • parenterally eg
  • the content of compound A is usually about 0.01 to about LOO% by weight of the total composition.
  • the dose of Compound A varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.
  • the dose of Compound (I) as an active ingredient is about 0.0005 to 2 mg / mg. kg body weight, preferably about 0.001 to: Lmg / kg body weight, more preferably about 0.001 to 0.5 mg Zkg body weight, which can be administered in 1 to several divided doses per day.
  • the present invention is further illustrated in detail by the following examples and formulation examples, which are merely examples and should not be construed as limiting the invention, and do not depart from the scope of the invention. You can change it!
  • male Wistar Cicl rats were purchased at 8 weeks of age and used at 9 weeks of age.
  • Rats were placed in individual cages and water-dissipated for 2 days under light and dark conditions (12-hour cycle).
  • Compound A 30 mgZkg, melatonin 30 mgZkg or vehicle was intraperitoneally administered, and the test was performed 30 minutes after the administration.
  • the drug used (Compound A, melatonin) was suspended in 0.5% methylcellulose physiological saline to give 2 mL Zkg and administered intraperitoneally.
  • To the vehicle administration group 0.5% methylcellulose physiological saline was similarly administered. All medications and trials were performed between 9:00 and 12:00.
  • Test time 300 seconds Shock condition: When the number of licks is 20 or the lick time is 2 seconds
  • the Williams test was used for the significant difference test. As shown in FIG. 1 and FIG. 2, a significant increase in the number of licks and the number of shocks was observed in the Compound A administration group compared to the vehicle administration group.
  • the melatonin administration group showed a slight anti-conflict effect but was not significant.
  • the results of this study showed that Compound A has antidepressant and anxiolytic effects.
  • melatonin surprisingly, did not show a powerful effect.
  • Compound A and diazepam should be 2 mL / kg in 0.5% methylcellulose solution. Suspended and administered intraperitoneally. The control group received 0.5% methylcellulose saline for injection as a vehicle. The chemical solution to be used in combination was adjusted to a final concentration by adjusting the concentration of the chemical solution twice the final concentration and mixing the same amount. All were intraperitoneally administered at a volume of 2 ml / kg. All medications and trials were performed between 9:00 and 13:00.
  • rats were placed in individual cages and water-dissipated for 2 days under light and dark conditions (12-hour cycle). On the day of the experiment, after acclimatization in the laboratory for 60 minutes or more, each drug was administered intraperitoneally, and the test was performed 30 minutes after administration.
  • Test time 300 seconds Shock condition: Number of licks 20 times or lick time 2 seconds satisfied 3 ⁇ 4 mouth
  • the significant difference test used the Williams test for the vehicle administration group and the multi-group drug administration group.
  • a t-test was used for the vehicle-treated group and the one-drug group.
  • the doses of Compound A (0.3, 10 and 30 mg / kg) were combined with diazepam 0.3 mg / kg.
  • a significant increase in the number of licks and an increased number of shocks were observed at a dose of 30 mg / kg of Compound A compared to vehicle A and diazepam alone in comparison with the vehicle-treated group. It was done.
  • male Wistar Cicl rats were purchased at 5 weeks of age and used at 6 weeks of age.
  • the elevated cross maze tester used was an arm with a length of 50 cm and a width of 10 cm.
  • the height was 40cm and the height of the closed arm was the same.
  • the wall color was black.
  • the laboratory lighting was set so that the illuminance on the device was 51 ux.
  • the animals also handled force 2 days before the test.
  • the experiment was carried out between 8 and 13 o'clock, and 1 hour before the start of the experiment was acclimatized with measured illuminance in the behavioral laboratory.
  • the drug used (Compound A, melatonin) was suspended in 0.5% methylcellulose physiological saline to give 2 mL Zkg and administered intraperitoneally. To the vehicle administration group, 0.5% methylcellulose physiological saline was similarly administered.
  • the measurement items were the number of times of entering the open arm and the staying time in the open arm as an index of anxiety behavior, and the more the number of times of entering the open arm, the staying time and the number of dating times, the less anxious behavior.
  • the number of times of entry into the closed arm was measured and used as an indicator of activity.
  • diazepam has been confirmed to be effective in this system as a commercially available anti-anxiety drug.
  • n 10. The trial was conducted over 2 days, and the data collected for 2 days was taken as one trial.
  • the significant difference test used the Williams test for the vehicle administration group and the multi-group drug administration group. As shown in FIG. 5 and FIG. 6, an increase in the number of times of entry into the open arm and an increase in residence time were observed in the compound A administration group in comparison with the vehicle administration group. The number of times of entry into the closed arm, which is an index of activity, hardly changed with drug administration.
  • Paroxetine was dissolved in 0.5% methylcellulose injection physiological saline, and Compound A was suspended in 0.5% methylcellulose injection water.
  • the control group received 0.5% methylcellulose saline for injection as a vehicle. All were given intraperitoneally at a volume of 20 ml / kg. Administration was performed 30 minutes before the tail suspension trial.
  • the animals were acclimatized by placing 8 animals in 5 cages, and drug administration and trials were performed between 13:00 and 17:00.
  • an automatic measuring device prepared according to the method of Steru et al. (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) was used.
  • the immobility rate was measured for 10 minutes after the mouse was suspended in a soundproof box (16 cm ⁇ 38 cm ⁇ 33 cm) separated individually.
  • Tail suspension was performed by attaching a 5 cm wire to the sensor, fixing the tail to the tip with tape, and hanging the mouse.
  • the mouse movement was weighed every 10 msec, and the momentum per second was calculated via the A / D converter.
  • the immobility rate was measured every minute with the amount of exercise of less than 1% of the body weight of the mouse as immobility.
  • the test was conducted for 10 minutes and all experiments were controlled by a personal computer (NEC-9801). The data were shown on the graph by calculating the average value of the time-lapse data for 5 minutes after the trial and 1 minute later.
  • Paroxetine was dissolved in 0.5% methylcellulose injection physiological saline, and Compound A was suspended in 0.5% methylcellulose injection water.
  • 0.5% methylcellulose physiological saline for injection was administered as a vehicle.
  • the chemical solution used together was adjusted to a final concentration by adjusting the concentration of the chemical solution twice the final concentration and mixing the same amount. All were administered intraperitoneally at a volume of 20 ml / kg. Administration was performed 30 minutes before the tail suspension trial.
  • the animals were acclimatized by placing 8 animals in 5 cages, and drug administration and trials were performed between 13:00 and 17:00.
  • an automatic measuring device prepared according to the method of Steru et al. (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) was used.
  • the immobility rate was measured for 10 minutes after the mouse was suspended in a soundproof box (16 cm ⁇ 38 cm ⁇ 33 cm) separated individually.
  • Tail suspension was performed by attaching a 5 cm wire to the sensor, fixing the tail to the tip with tape, and hanging the mouse.
  • the mouse movement was weighed every 10 msec, and the momentum per second was calculated via an A / D converter.
  • the immobility rate per minute was measured with the amount of exercise of less than 1% of the body weight of the mouse as the immobility state.
  • the test was conducted for 10 minutes, and all experiments were controlled by a personal computer (NEC-9801). The data were shown on the graph by calculating the average value of the time-lapse data for 5 minutes after the trial and 1 minute later.
  • paroxetine 1 mg / kg (ip) As shown in Figures 11 to 14, the combination of paroxetine 1 mg / kg (ip) with compound A 1, 3 and 10 mg / kg confirmed a decrease in immobility, and the antidepressant action of paroxetine was A was shown to be enhanced.
  • Formulation example In the fluidized bed granulator / dryer, 160 g of Compound A, 4064 g of lactose and 640 g of corndenpene are uniformly mixed, and then granulated by spraying an aqueous solution in which 160 g of hydroxypropylcellulose is dissolved in the machine. Dry with. The obtained granulated product is pulverized by a 1.5 mm ⁇ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. Take 3894g of this sized powder, add 124g of corn starch and 12.4g of magnesium stearate and mix to make granules for tableting.
  • This granule is compressed to a weight of 130 mg with a tableting machine using a 7 ⁇ ⁇ ⁇ to make an uncoated tablet.
  • the obtained uncoated tablet was sprayed with hydroxypropylmethylcellulose 2910 dispersed in yellow titanium trioxide and copolyvidone solution in a film coating machine and contained 4 mg of Compound A per tablet in Table 1. Obtain approximately 25000 film tablets of the prescribed formulation.
  • a prophylactic or therapeutic agent for depression or anxiety is provided.

Abstract

　（Ｓ）－Ｎ－［２－（１，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，４－ｂ］フラン－８－イル）エチル］プロピオンアミドを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療薬の提供。

Description

明 細 書
うつ病または不安神経症の予防または治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、うつ病または不安神経症の予防または治療剤に関する。
背景技術
[0002] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル)ェチル]プロピオンアミド (一般名：ラメルテオン、以下、化合物 Aと称する場合が ある）は、メラトニンァゴ二スト作用を有し、特許文献 1等に開示されている公知の睡眠 障害治療剤である。
特許文献 1：米国特許第 6034239号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、毒性の低い、うつ病または不安神経症の予防または治療剤を提 供することである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討の結果、化合物 A、すなわち（S)— N— [2—（1, 6, 7, 8 —テトラヒドロ 2H インデノ [5, 4-b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミド 力 うつ病または不安神経症の予防または治療に有効である事を見出し、本発明を 完成するに至った。
すなわち、本発明は、
[l] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 —ィル)ェチル]プロピオンアミドからなる、うつ病または不安神経症の予防または治 療薬；
[2] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル)ェチル]プロピオンアミドと、他の抗うつ薬または抗不安薬力 選択される 1種 以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬； [3] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラムカも選択される 1種以上の薬剤とを組み合 わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬；
[4]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する 患者のうつ病または不安神経症の予防 ·治療薬である、上記 [1]〜 [3]の 、ずれか 1 に記載のうつ病または不安神経症の予防または治療薬；
[5] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル)ェチル]プロピオンアミドを投与することを含有する、うつ病または不安神経症 の予防または治療方法；
[6] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル)ェチル]プロピオンアミドを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高 血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神 経症の予防または治療方法；
[7] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される 1種以上の薬剤を投与することを含有 する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法；
[8] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される 1種以上の薬剤を投与することを含有 する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有す る患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法； [9] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラムカも選択される 1種以上の薬剤とを投与す ることを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法；
[10] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラムカも選択される 1種以上の薬剤とを投与す ることを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背 景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法：
[11]うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための 、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドの使用；
[12]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する 患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するため の、（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドの使用； [13]うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための 、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル)ェチル]プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬力 選択される 1種以 上の薬剤との組み合わせにおける使用；
[14]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する 患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するため の、（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル)ェチル]プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される 1 種以上の薬剤との組み合わせにおける使用；
[15]うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための 、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラム力 選択される 1種以上の薬剤との組み合 わせにおける使用；および
[16]糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する 患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するため の、（S)— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8 ィル）ェチル]プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラム力 選択される 1種以上の薬剤との組み合 わせにおける使用等を提供するものである。
発明の効果
[0005] 本発明によれば、毒性の低 、、うつ病または不安神経症の予防または治療剤等が 提供される。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]水飲みコンフリクト試験のリック回数のグラフである。
[図 2]水飲みコンフリクト試験のショック回数のグラフである。
[図 3]水飲みコンフリクト試験のリック回数のグラフである。
[図 4]水飲みコンフリクト試験のショック回数のグラフである。
[図 5]高架式十字迷路のオープンアームでの滞在時間のグラフである。
[図 6]高架式十字迷路のオープンアームへの進入回数のグラフである。
[図 7]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの単独試験での不動時間に対する作用のグラフ である。
[図 8]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの単独試験での不動時間に対する作用のグラフ である。
[図 9]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの単独試験での運動量に対する作用のグラフで ある。
[図 10]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの単独試験での運動量に対する作用のグラフで ある。
[図 11]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの併用試験での不動時間に対する作用のグラフ である。
[図 12]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの併用試験での不動時間に対する作用のグラフ である。
[図 13]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの併用試験での運動量に対する作用のグラフで ある。 [図 14]パロキセチンおよびィ匕合物 Aの併用試験での運動量に対する作用のグラフで ある。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明で用いられる（S)—N—[2—(l, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4—b]フランー8—ィル)ェチル]プロピオンアミド、すなわち化合物 Aは、米国特許第 6034239号公報等に開示されている公知の睡眠障害治療剤であり、当該文献に記 載の方法などの公知の方法によって製造することができる。
化合物 Aは抗うつおよび抗不安作用を有するので、うつ病または不安神経症の予 防または治療に用いる事ができる。
また、化合物 Aは、抗うつおよび抗不安作用に伴い、糖尿病および高脂血症を抑 制し、ならびに、または高血圧症などのメタボリックシンドロームを改善するので、背景 疾患として糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを有する患者 のうつ病または不安神経症の予防 ·治療に特に有効である。
また、化合物 Aは、毒性が極めて低いことから、他の抗うつ薬または抗不安薬と組 み合わせて、うつ病または不安神経症の予防または治療に用いることができ、他の抗 うつ薬または抗不安薬の用量を下げて、これらが有する副作用を低減することができ る。また、化合物 Aは、これと併用する他の抗うつ薬または抗不安薬の副作用を増悪 させにくい点においても、優れている
[0008] かかる抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬 [例、ドキセピン (Doxepin)、イミプ ラミン (Imipramine hydrochloride)、アミトリプチリン (Amitriptyline)、クロミプラ ミン（Clomipramine) ]、四環系抗うつ薬 [例、ミアンセリン（Mianserin)、セチプチリ ン、マプロチリン]、 SSRI [例、フロキセチン（Fluoxetine)、サートラリン（Sertraline )、パロキセチン（Paroxetine)、シタロプラム（Citalopram)、エスシタロプラム（Esci talopram)、フルボキサミン（Fluvoxamine) ]、 SNRI [例、ミルナシプラン（Milnaci pran)、デュロキセチン（Duloxetine)、ベンラフアキシン（Venlafaxine)、トラゾドン（ Trazodone)、ネファゾドン（Nefazodone)、ミナプリン（Minaprine)、ミルタザピン（ Mirtazapine)、ブスピロン（Buspirone) ]、 NKIアンダゴ-スト、ならびにメラト-ンァ ゴ-スト作用およびセロトニン Πアンタゴ-スト作用を併せ持つ薬剤 [例、ァゴメラチン ]等が挙げられる。
[0009] 力かる抗不安薬としては、例えば、ベンゾジァゼピン系抗不安薬 [例、ジァゼパム（ Diazepam)、フノレタゾラム (Flutazolam)、ロラゼノ ム (Lorazepam)、ロフラゼプ酸 ェチル (Ethyl loflazepate)、フルトプラゼパム（Flutoprazepam)、メキサゾラム（ Mexazolam)、クロチアゼパム（Clotiazepam)、ェチゾラム（Etizolam)、ヒドロキシ ジン (Hydroxyzine)、ァノレプラゾラム (Alprazolam)、フノレジァゼノ ム (Fludiazepa m)、クロルジァゼポキシド（Chlordiazepoxide)、クロキサゾラム（Cloxazolam)クロ ラゼプ酸（Clorazepate)、ォキサゾラム（Oxazolam) ]、ならびにセロト-ン系抗不安 薬 [例、ブスピロン（Buspirone)、タンドスピロン（Tandospirone) ]等が挙げられる。
[0010] これらの抗うつ薬および抗不安薬は、フリー体であっても、医薬上許容される塩であ つてもよい。力かる塩としては、例えば、抗うつ薬または抗不安薬が酸性官能基を有 する場合にはアルカリ金属塩 (例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（ 例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモ-ゥム塩等、ま た、抗うつ薬または抗不安薬が塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化 水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュ ゥ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホ ン酸等の有機酸との塩が挙げられる。ここで例示した公知の抗うつ薬および抗不安 薬は、市販品にて容易に入手するか、または公知の方法に従って製造することがで きる。
[0011] 化合物 Aと、他の抗うつ薬または抗不安薬とを組み合わせて用いる場合、投与形態 としては、例えば、（1)化合物 Aと他の抗うつ薬または抗不安薬とを同時に製剤化し て得られる単一の製剤の投与、（2)化合物 Aと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)化合物 Aと他 の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経 路での時間差をおいての投与、（4)化合物 Aと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)化合物 A と他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投 与経路での時間差をお!、ての投与 (例えば、化合物 A→抗うつ薬および抗不安薬の 順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。患者の利便性の観 点からは、化合物 Aと他の抗うつ薬または抗不安薬とを同時に製剤化して得られる単 一の製剤の投与が、好ましい。
[0012] 併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、化合物 Aと他の抗うつ薬または抗不安薬との配合比は、投与対象、 投与ルート、対象疾患、症状、用いる他の抗うつ薬または抗不安薬などにより適宜選 択することができる。通常は、用いる他の抗うつ薬または抗不安薬の一般的な用量を 基準にして決定すればよい。投与対象がヒトである場合、例えば、化合物 A 1重量 部に対し、他の抗うつ薬または抗不安薬を 0. 01〜： LOO重量部用いることができる。 化合物 Aは、単独で、または常法 (例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、 薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコ 一ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐 剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与 等）に安全に投与することができる。
化合物 Aの含有量は、通常、組成物全体の約 0. 01〜： LOO重量％である。 化合物 Aの投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例え ば、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である化合物 (I)として約 0. 0005〜2mg/kg体重、好ましくは約 0. 001〜： Lmg/kg体重、さらに好ましくは約 0 . 001-0. 5mgZkg体重であって、 1日 1〜数回に分けて投与することができる。 本発明は、更に以下の実施例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの 例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を逸 脱しな 、範囲で変化させてもよ!、。
実施例
[0013] 実施例 1 (水飲みコンフリクト試験）
動物は、雄性のウィスター系 Cicl)ラットを 8週齢で購入し、 9週齢で使用した。
まず、ラットを個別ケージの中に入れ明暗（12時間サイクル)条件下で 2日間絶水し た。実験当日は 60分以上実験室で馴化を行ったのち、化合物 A 30mgZkg、メラト ニン 30mgZkgまたはビヒクルを腹腔内投与し、投与から 30分後にテストを行った。 使用薬物（ィ匕合物 A、メラトニン）は、 0. 5% メチルセルロース生理食塩水に 2mL Zkgとなるように懸濁させ腹腔内投与した。ビヒクル投与群には、 0. 5% メチルセル ロース生理食塩水を同様に投与した。全ての投薬および試行は 9： 00から 12： 00の 間に行った。
本試験では、予め絶水下で飼育した動物が水を飲むと下記の条件で電気ショック を受けるという葛藤 (コンフリクト)状態を受ける。なお、対照薬として、市販の抗不安 薬であるジァゼバムが、この系で効果を示すことを確認して ヽる。
[測定条件]
試験時間： 300秒 ショック条件：リック数 20回、またはリック時間 2秒のどちらかを満 足した場合
ショック ON時間： 2秒 タイムアウト： 180秒 刺激強度： 0. 6mA
[結果]
有意差検定は、 Williams検定を用いた。図 1および図 2に示すように、ビヒクル投与 群との比較において、化合物 A投与群においては、リック回数およびショック回数の 有意な増加作用が観察された。なお、メラトニン投与群ではで若干抗コンフリ外作用 を示したものの有意な作用ではな力つた。この試験の結果から、化合物 Aは抗うつ効 果および抗不安効果を有することが示された。一方、メラトニンは、意外なことに、 力る効果を示さな力つた。
実施例 2 (水飲みコンフリクト試験）
使用動物:雄性のウィスター系 Cicl)ラットを 8週齢で購入し、 9週齢で使用した。 薬物投与群および試験方法:以下の条件について実験を行った。（各群 n = 10 )
1.ビヒクル（0.5% MC)
2.ジァゼパム 0.3 mg/kg
3.ジァゼパム 0.3 mg/kg +化合物 A 0.3 mg/kg
4.ジァゼパム 0.3 mg/kg +化合物 A 10 mg/kg
5.ジァゼパム 0.3 mg/kg +化合物 A 30 mg/kg
6.化合物 A 30 mg/kg
化合物 Aおよびジァゼパムは、 0.5%メチルセルロース溶液に 2 mL / kgとなるように 懸濁させ腹腔内投与した。対照群には 0.5 %メチルセルロース注射用生理食塩水を ビヒクルとして投与した。併用する薬液は、最終濃度の 2倍の濃度の薬液を調整し、 等量混合することで最終濃度とした。いずれも 2 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った 。全ての投薬および試行は 9:00から 13:00の間に行った。
まず、ラットを個別ケージの中に入れ明暗（12時間サイクル)条件下で 2日間絶水し た。実験当日は 60分以上実験室で馴化を行ったのち、各薬物を腹腔内投与し、投与 から 30分後にテストを行った。
[測定条件]
試験時間： 300秒 ショック条件：リック数 20回、またはリック時間 2秒のどちらかを満足 した ¾口
ショック ON時間： 2秒 タイムアウト： 180秒 刺激強度： 0.6mA
[結果]
有意差検定はビヒクル投与群と多群薬物投与群に対し、 Williams検定を用いた。ビ ヒクル投与群と一群薬物投与群に対しては t検定を用いた。化合物 A (0.3、 10および 30 mg/kg)の用量とジァゼパム 0.3 mg/kgの併用投与を行った。図 3および図 4に示 すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物 A 30 mg/kgの用量でィヒ合物 A およびジァゼパム単独より有意にリック回数の増加およびショック回数の増加が観察 された。
実施例 3 (高架式十字迷路）
動物は、雄性のウィスター系 Cicl)ラットを 5週齢で購入し、 6週齢で使用した。 高架式十字迷路試験装置は、アームの長さ 50cm、幅 10cmのものを用いた。高さ は 40cmで、クローズドアームの高さも同一にした。壁の色は黒のものを用いた。実 験室の照明は装置上での照度が 51uxとなるように設定した。
動物は試験 2日前力もハンドリングを行った。実験は 8時から 13時までの間に行い 、実験開始 1時間前力も行動実験室にて測定照度で馴化を行った。
使用薬物（ィ匕合物 A、メラトニン）は、 0. 5% メチルセルロース生理食塩水に 2mL Zkgとなるように懸濁させ腹腔内投与した。ビヒクル投与群には、 0. 5% メチルセル ロース生理食塩水を同様に投与した。 高架式十字迷路試験は、動物をクローズドアーム方向へ頭を向けて迷路中央部に おいた後、 5分間の行動を観察した。測定項目はオープンアームへの進入回数、ォ ープンアームへの滞在時間を不安行動の指標とし、オープンアームへの進入回数、 滞在時間、デイツビング回数が多いほど不安行動が少ないとした。また、クローズドア ームへの進入回数を計測し、行動量の指標とした。なお、対照薬として、市販の抗不 安薬であるジァゼパム力 この系で効果を示すことを確認している。各群 n= 10で試 験した。試行は 2日にわたつて行い、 2日分のデータをまとめたものを 1試験とした。
[結果]
有意差検定はビヒクル投与群と多群薬物投与群に対し、 Williams検定を用いた。 図 5および図 6に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物 A投与群に おいては、オープンアームへの進入回数の増加、滞在時間の増加が観察された。な お、活動量の指標となるクローズドアームへの進入回数は薬物投与でほとんど変化 しなかった。
一方、メラトニン投与群では、有意な作用は観察されな力つた。
この試験の結果から、化合物 Aは抗うつ効果および抗不安効果を有することが示さ れた。
実施例 4 (マウス尾懸垂試験）
パロキセチンおよび化合物 Aの単独試験での不動時間（Immobility)および運動量 (Moving Power)に対する作用
使用動物:雄性の ICR系 Cicl)マウス 6週齢を使用した。
薬物投与群および試験方法:以下の条件について実験を行った。（各群 n = 12 )
1.ビヒクノレ ( 0.5%メチルセルロース）
2.パロキセチン 0.3 mg/kg
3.パロキセチン 1 mg/kg
4.パロキセチン 3 mg/kg
5.パロキセチン 10 mg/kg
6.化合物 A 3 mg/kg
7.化合物 A 10 mg/kg 8.化合物 A 30 mg/kg
パロキセチンは 0.5 %メチルセルロース注射用生理食塩水に溶解、化合物 Aは 0.5 %メチルセルロース注射用水に懸濁して用いた。対照群には 0.5 %メチルセルロース 注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。いずれも 20 ml/kgの容量で腹腔内投 与を行った。投与は尾懸垂試行 30分前に行った。
動物は 5連ケージに 8匹づっ入れ十分馴化させ、薬物投与および試行は 13:00から 17:00の間に行った。
[測定方法]
測定には Steruらの方法（Psycopharmacology 85, 367-370, 1985)に従い、作製し た自動測定装置を用いた。マウスを個別に仕切られた防音箱（16cm X 38cm x 33c m)内で尾懸垂した後 10分間の不動率を測定した。尾懸垂はセンサーに 5cmの針金 を装着し、その先に尾をテープで固定してマウスを吊すことにより行った。マウスの動 きは 10 msec毎の重さをはかり、 1秒の運動量として A/Dコンバータを介して算出した 。マウスの体重 1%未満の運動量を不動状態として、 1分毎の不動率を測定した。テ ストは 10分間行い、実験はすべてパーソナルコンピューター（NEC-9801) により制 御した。データは試行後 5分間の経時的データと 1分後との平均値を求めてグラフに 示した。
[結果]
図 7〜10に示すように、 SSRIであるパロキセチン 0.3、 1、 3および 10 mg/kg( i.p. )の 用量で用量依存的な不動時間の減少を確認し、抗うつ様作用が確認された。しかし 、その作用は多群間の Williams検定においては有意な作用ではな力つた。また、尾 懸垂テスト試行時の運動量にっ 、ても、パロキセチン投与群はビヒクル投与群と比較 し、若干増力！]させる傾向が伺えた。化合物 A 3、 10および 30 mg/kg ( i.p. )の用量で は不動時間および尾懸垂テスト試行時の運動量には影響を与えな力 た。
実施例 5 (マウス尾懸垂試験）
ノ ロキセチンおよびィ匕合物 Aの併用試験での不動状態および運動量に対する作 用
使用動物:雄性の ICR系 Cicl)マウス 6週齢を使用した。 薬物投与群および試験方法:以下の条件について実験を行った。（各群 n = 15-16)
1.ビヒクノレ ( 0.5%メチルセルロース）
2.パロキセチン 1 mg/kg
3.パロキセチン 1 mg/kg +化合物 A 1 mg/kg
4.パロキセチン 1 mg/kg +化合物 A 3 mg/kg
5.パロキセチン 1 mg/kg +化合物 A 10 mg/kg
パロキセチンは 0.5 %メチルセルロース注射用生理食塩水に溶解、化合物 Aは 0.5 %メチルセルロース注射用水に懸濁して用いた。対照群には 0.5 %メチルセルロース 注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。併用する薬液は、最終濃度の 2倍の濃 度の薬液を調整し、等量混合することで最終濃度とした。いずれも 20 ml/kgの容量で 腹腔内投与を行った。投与は尾懸垂試行 30分前に行った。
動物は 5連ケージに 8匹づっ入れ十分馴化させ、薬物投与および試行は 13:00から 17:00の間に行った。
[測定方法]
測定には Steruらの方法（Psycopharmacology 85, 367-370, 1985)に従い、作製し た自動測定装置を用いた。マウスを個別に仕切られた防音箱（16cm X 38cm x 33c m)内で尾懸垂した後 10分間の不動率を測定した。尾懸垂はセンサーに 5cmの針金 を装着し、その先に尾をテープで固定してマウスを吊すことにより行った。マウスの動 きは 10 msec毎の重さをはかり、 1秒の運動量として A/Dコンバータを介して算出した 。マウスの体重 1%未満の運動量を不動状態として、 1分毎の不動率を測定した。テ ストは 10分間行い、実験はすべてパーソナルコンピューター（NEC-9801) により制 御した。データは試行後 5分間の経時的データと 1分後との平均値を求めてグラフに 示した。
[結果]
図 11〜14に示すように、パロキセチン 1 mg/kg ( i.p. )と化合物 A 1、 3および 10 mg /kgの併用により、不動率の減少が確認され、パロキセチンの抗うつ作用をィ匕合物 A が増強することが示めされた。
製剤例 流動層造粒乾燥機中でィ匕合物 A 160g、乳糖 4064g、およびトウモロコシデンプ ン 640gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース 160gを溶解した水溶 液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、 1. 5mm φパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を 3894gとり、 これにトウモロコシデンプン 124gとステアリン酸マグネシウム 12. 4gをカロえ、混合して 打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で 7. Οπιπι φの杵を用いて重量 130mgに打 錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸ィ匕チタン、黄色三二 酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、コポリビドン溶液を噴霧 し、 1錠当たりィ匕合物 Aを 4mg含有する表 1に示す処方のフィルム錠、約 25000錠を 得る。
[表 1] 組成 配合逗 (m g )
化合物 A 4. 0
乳糖 1 0 1 . 6
トウモロコシデンプン 2 0 . 0
ヒドロキシプロピルセルロース 4. 0
ステアリン酸マグネシウム 0 . 4
素錠 1 3 0 . 0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 3 . 7 4
コポリビドン 0. 7 5
Figure imgf000015_0001
産業上の利用可能性
本発明によれば、うつ病または不安神経症の予防または治療剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
[1] (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル)ェチル]プロピオンアミドからなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬
[2] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬力も選択される 1種以上の薬剤とを組み合わせてなる、 うつ病または不安神経症の予防または治療薬。
[3] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラムカも選択される 1種以上の薬剤とを組み合 わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬。
[4] 糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患 者のうつ病または不安神経症の予防 ·治療薬である、請求項 1〜3のいずれ力 1項に 記載のうつ病または不安神経症の予防または治療薬。
[5] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル)ェチル]プロピオンアミドを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の 予防または治療方法。
[6] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル)ェチル]プロピオンアミドを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧 症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症 の予防または治療方法。 [7] (S)— N— [2- (1, 6,
7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される 1種以上の薬剤を投与することを含有 する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法。
[8] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される 1種以上の薬剤を投与することを含有 する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有す る患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法。
[9] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラムカも選択される 1種以上の薬剤とを投与す ることを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法。
[10] (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラムカも選択される 1種以上の薬剤とを投与す ることを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背 景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法。
[11] うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（S )— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル） ェチル]プロピオンアミドの使用。
[12] 糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患 者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための 、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドの使用。
[13] うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（S )— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル） ェチル]プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬力 選択される 1種以上の 薬剤との組み合わせにおける使用。
[14] 糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患 者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための 、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル)ェチル]プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬力 選択される 1種以 上の薬剤との組み合わせにおける使用。
[15] うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（S )— N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィル） ェチノレ]プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラム力 選択される 1種以上の薬剤との組み合 わせにおける使用。
糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患 者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための
、 (S) -N- [2- (l, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4— b]フラン一 8—ィ ル）ェチル]プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミノレナシプラン、シタロプラム 、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラフアキシン、ィ ミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、力ルバ マゼピン、ミルタザピン、ジァゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピ ロン、口フラゼプ酸ェチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼバム、ェチゾラ ム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジァゼパム、クロルジァゼポキシド、クロキサ ゾラム、クロラゼプ酸、およびォキサゾラム力 選択される 1種以上の薬剤との組み合 わせにおける使用。
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