JP2021191796A - アザインドール化合物の製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】 薬学的組成物を提供すること【解決手段】 薬学的組成物はａ）その薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ｘは０〜３）；及びｂ）該薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の充填剤を含む。別の薬学的組成物はａ）1mg/mL〜20mg/mLの水中の化合物（１）；及びｂ）０．０１Ｍ〜０．１Ｍの薬学的に許容されるｐＨ調整剤を含む。薬学的組成物調製方法は化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩及び充填剤を含む化合物（１）の混合物提供工程を含む。薬学的組成物調製の別方法は化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩及びｐＨ調整剤の混合による1mg/mL〜20mg/mLの水中化合物（１）形成工程を含む。インフルエンザウイルス量減少方法、インフルエンザウイルスの複製阻害方法及びインフルエンザ処置方法は各々独立してそのような薬学的組成物を使用する。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１３年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／９０３，８
４０号の利益を主張する。この文書は本明細書においてその全体が参照として援用される
。
発明の分野
本発明は、患者におけるインフルエンザ感染を処置するためまたは予防するための薬学
的組成物および方法に関する。
インフルエンザは、主に、感染者が咳またはくしゃみをしたとき生成される、ウイルス
を含む大きな液滴を介して人から人に伝染する；次いで、これらの大きな液滴は、感染者
に近い（例えば、６フィート以内の）感染しやすい個体の上気道の粘膜表面上に留まるこ
とができる。伝染は、呼吸分泌物との直接的接触または間接的接触（例えば、インフルエ
ンザウイルスで汚染された表面に触れた後、眼、鼻または口に触れること）を介しても生
じ得る。成人は、症候が現れる１日前から症候が現れ始めておよそ５日後まで、インフル
エンザを他者に伝播することが可能であり得る。低年齢の小児および免疫系が弱くなって
いる人は、症候の発生後１０日間またはそれを超える期間にわたって、感染性であり得る
。
インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウ
イルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオル
トミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。
インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有する。様々
なインフルエンザＡにとって、野生の水鳥が天然の宿主である。時折、ウイルスは、他の
種に伝染して、飼いならされた家禽において壊滅的な大流行を引き起こすことがあるか、
またはヒトのインフルエンザの世界的大流行を起こすことがある。これらのＡ型ウイルス
は、３つのインフルエンザタイプのうち最も病原性のヒト病原体であり、最も重症の疾患
を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づ
いて、異なる血清型に細分され得る。ヒトにおいて確認された血清型は、公知の世界的大
流行で死亡した人数の順に：Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（
１９５７年のアジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年のホンコンかぜの原因）、Ｈ５
Ｎ１（２００７〜０８年のインフルエンザシーズンにおける世界的流行の脅威）、Ｈ７Ｎ
７（珍しい人獣共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに固有）、Ｈ９Ｎ２、
Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７である。
インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。イン
フルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない
。インフルエンザＢへの感染に感受性であると知られている唯一の他の動物は、アザラシ
である。このタイプのインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍低い割合で変異し、その結
果として、より遺伝的に多様でなく、インフルエンザＢ血清型は、１つしかない。この抗
原性の多様性を欠く結果として、インフルエンザＢに対してある程度の免疫が、通常、若
年齢で獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、持続免疫があり得ないほど十分
に変異する。この低い抗原変化率は、その限られた宿主範囲と相まって（異種間の抗原シ
フトを阻害する）、インフルエンザＢの世界的流行を生じなくさせている。
インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは
、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしなが
ら、インフルエンザＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾
患を引き起こすとみられる。
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に似ている。そのウイルス粒子
は、直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常、ほぼ球状であるが、繊維状の形態も生
じ得る。ウイルスとしては異例なことだが、そのゲノムは、単一の小片の核酸ではない；
代わりに、それは、マイナス−センスＲＮＡの７または８つの分節を含む。インフルエン
ザＡのゲノムは、１１個のタンパク質：赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ
）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、Ｐ
Ｂ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外面上の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイ
ルスと標的細胞とが結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に進入することを媒介するレクチ
ンであり、ＮＡは、成熟したウイルス粒子に結合する糖を切断することによって、感染し
た細胞からの子孫ウイルスの放出に関わる。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイ
ルス薬に対する標的である。さらに、これらは、抗体を産生させ得る抗原である。インフ
ルエンザＡウイルスは、例えばＨ５Ｎ１における、ＨおよびＮの区別（上記参照）の基準
をもたらすＨＡおよびＮＡに対する抗体応答に基づいて、サブタイプに分類される。
インフルエンザは、生産性の損失および関連する医学的処置に起因する直接費用、なら
びに予防措置の間接費用を発生させる。米国では、インフルエンザは、１年あたり１００
億ドルを超える総費用に関与する一方、将来の世界的大流行が、数千億ドルの直接費用お
よび間接費用を引き起こし得ると推定されている。予防費用もまた高額である。世界中の
国家が、薬物およびワクチンの購入、ならびに防災訓練および国境での規制の改善のため
のストラテジーの開発に関連する費用とともに、潜在的なＨ５Ｎ１トリインフルエンザの
世界的大流行に対して準備し、計画するのに数十億米ドルを費やしている。
インフルエンザに対する現行の処置の選択肢としては、ワクチン接種、および抗ウイル
ス薬剤による化学療法または化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用い
たインフルエンザに対するワクチン接種は、小児および高齢者などの高リスク群に対して
、または喘息、糖尿病もしくは心疾患を有する人々において、推奨されることが多い。し
かしながら、ワクチン接種を受けてもインフルエンザにかかる可能性がある。ワクチンは
、シーズン毎にいくつかの特定のインフルエンザの株に対して再配合されるが、そのシー
ズンの世界中の人々に活発に感染するすべての株を含めることはおそらくできない。製造
業者が、季節的流行に対処するために必要とされる数百万回分を配合し、生産するのには
、６ヶ月を要し得る；時折、その間に、新しい株または見過ごされた株が顕著になって、
人々は、ワクチン接種を受けていたにもかかわらず、感染してしまう（２００３〜２００
４年のインフルエンザシーズンにおけるＨ３Ｎ２福建かぜのように）。ワクチン接種の直
前に感染する可能性もあるし、ワクチンは、有効になるのに数週間を要し得るので、その
ワクチンが予防するはずのまさにその株にかかる可能性もある。
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は、変化する。そのウイルスの高い
変異率に起因して、特定のインフルエンザワクチンは、通常、たった数年間しか防御しな
い。インフルエンザウイルスが、時間が経つにつれて迅速に変化して、異なる株が優勢に
なるので、１年間にわたって製剤化されたワクチンは、その翌年には無効であることがあ
る。
また、ＲＮＡ校正酵素は存在しないので、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮ
Ａポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである、およそ１００００
ヌクレオチド毎に１つのヌクレオチド挿入エラーを起こす。ゆえに、新しく作られたほぼ
すべてのインフルエンザウイルスは、変異体、すなわち、抗原ドリフトである。１つより
多いウイルス系統が単一の細胞に感染した場合、ゲノムが８つの別個のセグメントのｖＲ
ＮＡに分離されることにより、ｖＲＮＡの混合または再集合が可能になる。得られるウイ
ルスの遺伝的性質の急激な変化は、抗原シフトをもたらし、そのウイルスが、新しい宿主
種に感染し、直ちに防御免疫に打ち勝つことが可能になる。
抗ウイルス薬もまた、インフルエンザを処置するために使用することができ、特にノイ
ラミニダーゼ阻害剤が有効であるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対して耐性を
生じ得る。
したがって、インフルエンザ感染を処置するための薬物、例えば、処置ウィンドウを広
げる薬物、および／またはウイルス価に対する感度を低下させる薬物がなおも必要とされ
ている。
発明の要旨
本発明は、概して、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで、ｘは、０〜３である
）を含む薬学的組成物、そのような薬学的組成物を調製する方法、そのような薬学的組成
物を使用してインフルエンザを処置する方法、そのような薬学的組成物を使用してインフ
ルエンザウイルスの量を減少させる方法、およびそのような薬学的組成物を使用してイン
フルエンザウイルスの複製を阻害する方法に関する。化合物（１）は、以下の構造式：
Figure 2021191796
によって表される。
本発明の１つの実施形態は、ａ）化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで、化合物
（１）は、上記の構造式によって表され、式中、ｘは、０〜３である）；およびｂ）充填
剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、滑剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ
またはそれを超える賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで、化合物（１）・ｘＨ２
ＯのＨＣｌ塩は、その組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の濃度を有し、１つまた
はそれを超える賦形剤は、その組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の濃度を有する
。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、滑剤または湿潤剤を実質的に含まない
。
いくつかの実施形態において、ｘは、０．５〜３である。例えば、ｘは、０．５である
。
いくつかの実施形態において、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩は、結晶形を有する
。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で１０ｗ
ｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤をさらに含む。他の実施形態において、充填剤は、微結晶性セ
ルロース、ラクトースまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ
％〜１０ｗｔ％の崩壊剤をさらに含む。他の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメ
ロース、クロスポビドン、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、デンプン、デ
ンプングリコール酸金属塩またはそれらの任意の組み合わせを含む。また、いくつかの実
施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙ
ｐｌａｄｏｎｅ）またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で０．１
ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤を含む。他の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わ
せを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で０．５
ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む。他の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸金属
塩、フマル酸ステアリル金属塩またはそれらの任意の組み合わせを含む。例えば、滑沢剤
は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの任意の組
み合わせを含む。また、いくつかの例において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウ
ムを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で２
０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；およびｃ）その薬学的組成物の重量
基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で２
０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で
０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；およびｄ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％
〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で２
０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で
０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０
ｗｔ％の充填剤；およびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を
含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で３
５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤（ここで、その崩壊剤は、クロスカルメ
ロース、クロスポビドン、ポリプラスドン、デンプングリコール酸金属塩、デンプンまた
はそれらの任意の組み合わせから選択される）；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．
５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤（ここで、その結合剤は、ポリビニルピロリドン、デンプン
、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースまたはヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせから選択
される）；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで
、その充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸
カルシウム、デンプンもしくは糖またはそれらの任意の組み合わせから選択される）；お
よびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤（ここで、その滑沢剤
は、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリル金属塩またはそれらの任意の組み合わせか
ら選択される）を含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で３
５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤（ここで、その崩壊剤は、クロスカルメ
ロースを含む）；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤（
ここで、その結合剤は、ポリビニルピロリドンを含む）；ｄ）その薬学的組成物の重量基
準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで、その充填剤は、微結晶性セルロースおよ
びラクトースを含む）；およびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑
沢剤（ここで、その滑沢剤は、フマル酸ステアリル金属塩を含む）を含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で３
５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌ
ｌｏｓｅ）；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピ
ロリドン；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで
、その充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースを含む）；およびｅ）その組成物
の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で３
５ｗｔ％〜６５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的
組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；ｃ）その薬学
的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の３，０００〜５，０００の平均分子量を
有するポリビニルピロリドン；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ
％の微結晶性セルロース；ｅ）その薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜１０ｗｔ％のラ
クトース一水和物；およびｆ）その組成物の重量基準で１ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ス
テアリルナトリウムを含む。
別の実施形態は、ａ）１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの水中の化合物（１）（ここで、
化合物（１）は、上に提供された構造式によって表される）；および０．０１Ｍ〜０．１
Ｍの薬学的に許容され得るｐＨ調整剤（ｐＨ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含む薬学的組成物を
提供する。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の起源は、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣ
ｌ塩であり、ここで、ｘは、０〜３である。いくつかの実施形態において、ｘは、０．５
である。また、いくつかの実施形態において、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩は、Ａ
形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である。
いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＨＣｌ
、カーボネート、ビカーボネート、一塩基性ホスフェート、二塩基性ホスフェート、アセ
テートまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤は、ホスフェート緩衝剤を含む。また、いく
つかの実施形態において、ホスフェート緩衝剤は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリ
ウムまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ
％〜２０ｗｔ％の錯化剤を含む。いくつかの実施形態において、錯化剤は、シクロデキス
トリン、ポリソルベート、ひまし油またはそれらの任意の組み合わせを含む。また、いく
つかの実施形態において、錯化剤は、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキス
トリン、ガンマシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、ポリアニオン性ベータ−シク
ロデキストリンもしくはそれらの任意の組み合わせを含むシクロデキストリン；ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）を含むポリソルベ
ート；ポリオキシ４０硬化ひまし油、ポリオキシ３５ひまし油もしくはそれらの任意の組
み合わせを含むひまし油；またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、デキストロース、マンニトール（ｍａ
ｎｉｔｏｌ）またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本発明の別の実施形態は、薬学的組成物を調製する方法を提供し、その方法は、ａ）そ
の薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩
（ここで、化合物（１）は、上に提供された構造式によって表され、式中、ｘは、０〜３
である）；およびｂ）充填剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、滑剤、滑沢剤またはそれらの任
意の組み合わせを含む１つまたはそれを超える賦形剤を含む化合物（１）の混合物を提供
する工程を含み、ここで、その混合物は、５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の１つまたはそれを超え
る賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の混合物を提供する工程は、化合物（１）
・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩および１つまたはそれを超える顆粒内賦形剤（ｉｎｔｒａ−ｇｒａ
ｎｕｌａｒ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）を混合することにより、化合物（１）の顆粒を提供
する工程（ここで、その化合物（１）の顆粒は、その顆粒の重量基準で６０ｗｔ％〜９０
ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびその顆粒の重量基準で１０ｗｔ％〜４
０ｗｔ％の１つまたはそれを超える賦形剤を含む）；および化合物（１）の顆粒を１つま
たはそれを超える顆粒外賦形剤（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
）と混合することにより、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の１つまた
はそれを超える顆粒外賦形剤を含む薬学的組成物を得る工程を含む。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の顆粒は、その顆粒の重量基準で１０ｗｔ
％〜４０ｗｔ％の充填剤を含むか、薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で１５
ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤を含むか、またはその両方である。
いくつかの実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトースまたはそれ
らの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の混合物は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤また
はそれらの任意の組み合わせをさらに含む。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の混合物を提供する工程は、ｉ）化合物（
１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；
ならびにｉｉ）その顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗｔ％の充填剤およびその顆粒の
重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む１つまたはそれを超える顆粒内賦形剤を混
合することにより、化合物（１）の顆粒を提供する工程；およびその化合物（１）の顆粒
を、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤、薬学的組成物の重量基
準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤および薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５
ｗｔ％の滑沢剤を含む１つまたはそれを超える顆粒外賦形剤と混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の混合物を提供する工程は、水と、化合物
（１）の顆粒の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤とを含む結合剤溶液を提供す
る工程；ｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・
ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；およびｉｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗ
ｔ％の充填剤および化合物（１）の顆粒の重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む
顆粒内賦形剤を含む顆粒内組成物を提供する工程；およびその結合剤溶液およびその顆粒
内組成物を混合することにより、化合物（１）の顆粒を形成する工程；およびその化合物
（１）の顆粒を、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤、薬学的組
成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤および薬学的組成物の重量基準で０．
５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む１つまたはそれを超える顆粒外賦形剤と混合する工程
を含む。
いくつかの実施形態において、結合剤溶液および造粒前組成物（ｐｒｅ−ｇｒａｎｕｌ
ａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を混合する工程は、ｉ）顆粒内組成物をツインス
クリュー押出機に供給する工程；およびｉｉ）結合剤溶液をツインスクリュー押出機に投
入する工程を含む。
いくつかの実施形態において、結合剤溶液は、顆粒内組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜
５０ｗｔ％の水を含む。
いくつかの実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトースまたはそれ
らの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビ
ドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリル金
属塩またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、結合剤は、３，０００〜５，０００の平均分子量を有す
るポリビニルピロリドンを含み；充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和
物を含み；崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み；滑沢剤は、フマル酸ステア
リルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、化合物（１）の混合物を錠剤に圧縮する工程をさらに含
む。
本発明の別の実施形態は、薬学的組成物を調製する方法を提供し、その方法は、ａ）化
合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで、化合物（１）は、上に提供された構造式によ
って表され、式中、ｘは、０〜３である）；および０．０１Ｍ〜０．１ＭのｐＨ調整剤を
混合することにより、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの水中の化合物（１）を含む混合物
を形成する工程を含む。
いくつかの実施形態において、ｘは、０．５である。いくつかの実施形態において、化
合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩であ
る。
本発明の別の実施形態は、生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフル
エンザウイルスの量を減少させる方法を提供し、その方法は、そのサンプルまたは被験体
に有効量の薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載されるいずれかの薬学的組成物）を
投与する工程を含む。
本発明の別の実施形態は、生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフル
エンザウイルスの複製を阻害する方法を提供し、その方法は、そのサンプルまたは被験体
に有効量の薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載されるいずれかの薬学的組成物）を
投与する工程を含む。
本発明の別の実施形態は、被験体におけるインフルエンザを処置する方法を提供し、そ
の方法は、その被験体に治療有効量の薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載されるい
ずれかの薬学的組成物）を投与する工程を含む。
これらの実施形態のいくつかは、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬をサンプルま
たは被験体に共投与する工程をさらに含む。また、いくつかの実施形態において、さらな
る治療薬は、抗ウイルス薬（例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル
、ザナミビルまたはそれらの任意の組み合わせ）、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビ
ピラビル（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ））またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスは、インフルエンザＡウイルス
である。
本発明の別の実施形態は、有効量の薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載されるい
ずれかのもの）を１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（こ
こで、ｘは、０〜３（例えば、１／２）である）の投与量で被験体に投与する工程を含む
投与レジメンを提供する。
図１および２は、それぞれ、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよびＣ１３固体核磁気分光法（Ｃ１３ ＳＳＮＭＲ）スペクトルである。 図１および２は、それぞれ、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよびＣ１３固体核磁気分光法（Ｃ１３ ＳＳＮＭＲ）スペクトルである。
図３および４は、それぞれ、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルである。 図３および４は、それぞれ、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルである。
図５および６は、それぞれ、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルである。 図５および６は、それぞれ、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルである。
図７Ａ〜７Ｄは、錯化剤：図７ＡではＴｗｅｅｎ（登録商標）８０；図７ＢではＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）；図７ＣではＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；および図７ＤではＣａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）の濃度に対してＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の溶解度を示しているグラフである。 図７Ａ〜７Ｄは、錯化剤：図７ＡではＴｗｅｅｎ（登録商標）８０；図７ＢではＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）；図７ＣではＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；および図７ＤではＣａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）の濃度に対してＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の溶解度を示しているグラフである。
図８は、ヒトにおける生の弱毒化インフルエンザチャレンジモデルにおける１２００ｍｇ／６００ｍｇのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の用量群に対するＡＵＣウイルス排出を示しているグラフである。
発明の詳細な説明
本発明は、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで、ｘは、０〜３である）を含む
薬学的組成物、そのような薬学的組成物を調製する方法、そのような薬学的組成物を使用
して、インフルエンザを処置する方法、インフルエンザウイルスの量を減少させる方法お
よびインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
Ｉ．定義
本明細書中で使用されるとき、「賦形剤」は、薬学的組成物中の不活性な成分である。
賦形剤の例としては、充填剤または希釈剤、湿潤剤（例えば、界面活性剤）、結合剤、滑
剤、滑沢剤、崩壊剤などが挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「崩壊剤」は、薬学的組成物を水和し、錠剤の分散を助
ける賦形剤である。崩壊剤の例としては、ナトリウムクロスカルメロース、ポリプラスド
ン（すなわち、架橋ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ
））、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物にかさ高
さを加える賦形剤である。充填剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、セルロース
、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）またはそ
れらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「湿潤剤」または「界面活性剤」は、薬学的組成物に向
上した溶解度および／または湿潤性（ｗｅｔａｂｉｌｉｔｙ）を付与する賦形剤である。
湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウ
ム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ
ＴＭ）またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「結合剤」は、薬学的組成物に向上した粘着力または引
張り強さ（例えば、硬さ）を付与する賦形剤である。結合剤の例としては、リン酸水素カ
ルシウム、スクロース、トウモロコシ（とうもろこし）デンプン、微結晶性セルロースお
よび変性セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「滑剤」は、薬学的組成物に向上した流動特性を付与す
る賦形剤である。滑剤の例としては、コロイダルシリカおよび／またはタルクが挙げられ
る。
本明細書中で使用されるとき、「着色料」は、薬学的組成物に所望の色を付与する賦形
剤である。着色料の例としては、商業的に入手可能な色素（例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ
＃１ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、他のＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕ
ｅカラー、二酸化チタン、酸化鉄および／またはそれらの組み合わせ）が挙げられる。他
の着色料としては、商業的に入手可能な色素（例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ ＃３）が
挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「滑沢剤」は、錠剤にプレスされる薬学的組成物に加え
られる賦形剤である。滑沢剤は、顆粒を錠剤に圧縮することおよび薬学的組成物の錠剤を
ダイプレスから押し出すことを助ける。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウムまたはそれらの
任意の組み合わせが挙げられる。
ＩＩ．薬学的組成物およびそれを調製する方法
本発明の１つの実施形態は、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩の薬学的組成物を提供
する。
以下の構造式：
Figure 2021191796
によって表される化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩は、インフルエンザウ
イルスの複製を阻害し得、ＷＯ２０１０／１４８１９７にも記載されている。本発明は、
薬学的組成物の製剤化において化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩を使用し、ここで、ｘ
は、０〜３（例えば、０、０．５、１、２または３）である。
化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩は、種々の多形体として存在し得る。当該分野で公
知であるように、多形性は、１つより多い異なる結晶性または「多形性」種として結晶化
する化合物の能力である。多形は、固体状態の化合物分子に少なくとも２つの異なる配置
または多形体がある、その化合物の固体結晶相である。任意の所与の化合物の多形体は、
同じ化学式または組成によって定義されるが、異なる２つの化学的化合物の結晶構造と同
程度に化学構造が異なる。一般に、異なる多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの分析方法によって、また
はその融点によって、または当該分野で公知の他の手法によって特徴づけられ得る。本明
細書中で使用されるとき、用語「多形体」は、溶媒和物、およびいかなる溶媒和物も有し
ないニートの（ｎｅａｔ）多形体を含む。
本明細書中で使用されるとき、「化合物（１）」は、遊離塩基の形態の化合物（１）を
意味する。したがって、「化合物（１）のＨＣｌ塩」は、遊離塩基化合物のＨＣｌ塩を意
味する。別段特定されない限り、化合物（１）のＨＣｌ塩は、溶媒和または非溶媒和であ
り得ることに注意する。用語「化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩」は、ｘが０ではない
（例えば、０．５、１．、２または３である）ときは化合物（１）のＨＣｌ塩の水和物、
およびｘが０であるときは化合物（１）の無水ＨＣｌ塩を含む。別段特定されない限り、
化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩が、結晶性または非晶質であり得ることにも注意する
。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩を使用し
、ここで、ｘは、０．５〜３である。他の実施形態において、本発明は、化合物（１）・
ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩を使用し、ここで、ｘは、０であり、すなわち、化合物（１）の無水
ＨＣｌ塩である。なおも他の実施形態において、本発明は、化合物（１）・１／２Ｈ２Ｏ
のＨＣｌ塩を使用する。なおも他の実施形態において、本発明は、化合物（１）・３Ｈ２
ＯのＨＣｌ塩を使用する。
１つの実施形態において、本発明は、多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ
塩を使用する。この形態は、化合物（１）１つあたり半当量（ｈａｌｆ ｅｑｕｉｖａｌ
ｅｎｔ）の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体
的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、１０．５±０
．２、５．２±０．２、７．４±０．２および１２．８±０．２に、２−シータ（度）で
計測された特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。別の具
体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の実施
例の表２に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で表される特徴的なピークを有す
るＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図１に示されるものと実質的に同じＸ
ＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルフ
ァ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ａ形の
化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２
９．２、１０７．０、１１４．０および１５０．７（±０．３ｐｐｍ）にピークを有する
と特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２
Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、実施例の表３に列挙されるＣ１３ ＳＳＮＭＲピークを有すると特
徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２
ＯのＨＣｌ塩は、図２に示されるものと実質的に同じ固体Ｃ１３ ＳＳＮＭＲスペクトル
を有すると特徴づけられる。
別の実施形態において、本発明は、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を使
用する。この形態は、化合物（１）１つあたり３当量の水を溶媒和物として含む化合物（
１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）
・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、７．１±０．２、１１．９±０．２および１２．４±０．２に
、２−シータ（度）の単位で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する
と特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩は、以下の実施例の表５に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で表される
特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的
な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図３に示されるもの
と実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターン
は、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態にお
いて、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３ ＳＳＮＭＲスペクトル
において、２０．７、２７．４、１０４．８、１４２．５、１７８．６（±０．３ｐｐｍ
）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化
合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、実施例の表６に列挙されるＣ１３ ＳＳＮＭＲピー
クを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１
）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図４に示されるものと実質的に同じＣ１３ ＳＳＮＭＲスペ
クトルを有すると特徴づけられる。
なおも別の実施形態において、本発明は、多形Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を使用す
る。この形態は、化合物（１）のＨＣｌ塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施
形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、５．８±０．２、１７．１±０．２お
よび１９．５±０．２に、２−シータ（度）の単位で表される特徴的なピークを有するＸ
ＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合
物（１）のＨＣｌ塩は、実施例の表７に列挙される位置に、２−シータ（度）の単位で表
される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の
具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、図５に示されるものと実
質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、
ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において
、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ｃ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４
、５３．４、１１３．３、１３５．４、１７７．８（±０．３ｐｐｍ）にピークを有する
と特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ
塩は、実施例の表８に列挙されるＣ１３ ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。
なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、図６に示され
るものと実質的に同じＣ１３ ＳＳＮＭＲスペクトルを有すると特徴づけられる。
上に記載された多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１
）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＤ形（Ｆｒｏｍ Ｄ）の化合物（１）のＨＣｌ塩は、単離
された純粋な形態、または他の物質、例えば、他の固体の形態（例えば、非晶形、Ａ形の
化合物（１）など）の化合物（１）もしくは他の任意の物質と混和されるとき、固体組成
物としての混合物の形態で、存在し得る。
いくつかの実施形態において、単離された固体の形態の、Ａ形の化合物（１）・１／２
Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＤ形の化合物（１）
のＨＣｌ塩が、本発明において使用される。他の実施形態において、純粋な形態の、Ａ形
の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩お
よびＤ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、本発明において使用される。純粋な形態は、例え
ば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９
８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（
ｗ／ｗ）超であることを意味する。いくつかの実施形態において、Ａ形の化合物（１）・
１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＤ形の化合物
（１）のＨＣｌ塩は、その多形体と、１つもしくはそれを超える他の結晶形、溶媒和物、
非晶形もしくは他の多形体またはそれらの組み合わせとの組成物または混合物の形態で存
在する。１つの具体的な実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）・１／２
Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、１つまたはそれを超える他の固体の形態の化合物（１）、例えば、
非晶形、溶媒和物、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＤ形の化合物（１）
のＨＣｌ塩ならびに／または他の形態もしくはそれらの組み合わせとともに含み得る。別
の具体的な実施形態において、その組成物は、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩
を、１つまたはそれを超える他の固体の形態の化合物（１）、例えば、非晶形、溶媒和物
、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩ならび
に／または他の形態もしくはそれらの組み合わせとともに含み得る。なおも別の具体的な
実施形態において、その組成物は、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を、１つまたはそれを
超える他の固体の形態の化合物（１）、例えば、非晶形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）
・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩ならびに／または
他の形態もしくはそれらの組み合わせとともに含み得る。
なおも別の具体的な実施形態において、組成物は、微量から１００％まで、またはその
中間の任意の量、例えば、その薬学的組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、０．１
重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量
％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜
３０重量％、０．１重量％〜４０重量％または０．１重量％〜５０重量％のＡ形の化合物
（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を含み得る。なおも別の具体的な実施形態において、組
成物は、その薬学的組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、少なくとも５０重量％、
６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量
％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ
２ＯのＨＣｌ塩を含み得る。なおも別の具体的な実施形態において、組成物は、微量から
１００％まで、またはその中間の任意の量、例えば、その薬学的組成物中の化合物（１）
の総量に基づいて、０．１重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、０．１重量
％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜２
０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％〜４０重量％または０．１重量％〜
５０重量％の範囲内の量のＦ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を含み得る。なおも
別の具体的な実施形態において、その組成物は、その薬学的組成物中の化合物（１）の総
量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量
％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９
重量％のＦ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を含み得る。なおも別の具体的な実施
形態において、組成物は、微量から１００％まで、またはその中間の任意の量、例えば、
その薬学的組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、０．１重量％〜０．５重量％、０
．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量
％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％
〜４０重量％または０．１重量％〜５０重量％の範囲内の量のＤ形の化合物（１）のＨＣ
ｌ塩を含み得る。なおも別の具体的な実施形態において、組成物は、その薬学的組成物中
の化合物（１）の総量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８
０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重
量％または９９．９重量％のＤ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を含み得る。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、塩化水素（ＨＣｌ）を化合物（１）
と混合する（例えば、撹拌する）工程を用いることによって調製され得る。化合物（１）
は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性で
あり得る。化合物（１）の溶液、スラリーまたは懸濁液は、水および１つまたはそれを超
える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌと混合され得、ここで、その溶媒系は、０．０
５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満、すなわち、０
．０５〜０．８５という水分活性を有する。用語「水分活性」（ａｗ）は、当該分野で公
知であるように本明細書中で使用され、ある溶媒系における水のエネルギー状態の尺度を
意味する。それは、ある液体の蒸気圧を同じ温度の純水の蒸気圧で除算したものとして定
義される。具体的には、それは、
Figure 2021191796
と定義され、式中、ｐは、その物質における水の蒸気圧であり、ｐ０は、同じ温度の純水
の蒸気圧であるか、またはａｗ＝ｌｗ×ｘｗと定義され、式中、ｌｗは、水の活量係数で
あり、ｘ０は、水性画分における水のモル分率である。例えば、純水は、１．０という水
分活性値を有する。水分活性値は、代表的には、静電容量式湿度計または露点式湿度計の
いずれかによって得ることができる。様々なタイプの水分活性計測機器もまた商業的に入
手可能である。あるいは、２つまたはそれを超える溶媒の混合物の水分活性値は、それら
の溶媒の量およびそれらの溶媒の公知の水分活性値に基づいて算出され得る。
結晶性化合物（１）の例としては、Ａ形の化合物（１）（下記の例証を参照のこと）が
挙げられる。この形態は、非溶媒和の遊離塩基の形態の化合物（１）である。１つの具体
的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、１５．５±０．２、１８．９±０．２お
よび２２．０±０．２に、２−シータ（度）の単位で表される特徴的なピークを有するＸ
ＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる（例えば、実施例における表１０を参照のこと
）。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、Ｃ１３ ＳＳＮＭＲスペク
トルにおいて、２１．０、２８．５、５０．４、１２０．８、１３８．５および１７６．
２（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる（例えば、実施例における表１
１を参照のこと）。化合物（１）の溶媒和物の例としては、２−ＭｅＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−メ
タノール、キシレン、アセトン、２−ブタノール、酢酸メチル、１−ペンタノール、２−
プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル
−１−プロパノール（２−ｍｅｔｈｙ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）、メチルエチルケトン、
３−メチル−１−ブタノール、ヘプタン、ギ酸エチル、１−ブタノール、酢酸およびエチ
レングリコールの溶媒和物が挙げられる。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの
溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製に適した溶媒系は、水と有機溶媒
との多種多様の組み合わせから構成され得、ここで、それらの溶媒系の水分活性は、０．
０５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満（０．０５〜
０．８５）である。具体的な実施形態において、水分活性の値は、０．４〜０．６である
。好適な有機溶媒としては、医薬品規制調和国際会議のガイドラインに列挙されたクラス
ＩＩまたはクラスＩＩＩの有機溶媒が挙げられる。好適なクラスＩＩの有機溶媒の具体的
な例としては、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメ
タン（ＤＣＭ）、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−
ｄｉｍｅｎｔｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオ
キサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、
メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピ
リジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕ
ｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンが挙げられる。好適なクラスＩＩ
Ｉの有機溶媒の具体的な例としては：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２
−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸
イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチ
ルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパ
ノールおよび酢酸プロピルが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、上記溶媒系
の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメ
タン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケ
トン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１
，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢
酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテ
ル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチ
ル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、
１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロ
フランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。別の具体的な実施形
態において、上記溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、
メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−
１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択
される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトン、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、酢酸イソブチルおよび酢酸からなる群より選択される。なおも別の実
施形態において、上記有機溶媒は、アセトンおよびイソプロパノールからなる群より選択
される。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水および（ａｎ）アセトンを
含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含
む。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製は、任意の好適な温度において行
われ得る。代表的には、それは、５℃〜７５℃の温度において行われる。具体的な実施形
態において、それは、１５℃〜７５℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態に
おいて、それは、１５℃〜６０℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態
において、それは、１５℃〜３５℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形
態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において５℃〜７
５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０
．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜７５℃において行われる。なおも別の
具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系に
おいて１５℃〜６０℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調
製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜３５℃において行わ
れる。
塩化水素は、溶液または気体として投入され得る。好適な塩化水素源の１つの例は、３
０〜４０重量パーセント（例えば、３４ｗｔ％〜３８ｗｔ％）の塩化水素の水溶液である
。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、水を含むかまたは水および１つまたはそ
れを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌおよび化合物（１）を混合することによ
って調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える（≧０．
９）水分活性を有する。その混合物は、溶液、スラリーまたは懸濁液であり得る。化合物
（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結
晶性であり得る。あるいは、それは、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える
有機溶媒を含む溶媒系においてＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を撹拌する
ことによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える
水分活性を有する。代表的には、純水は、１．０という水分活性値を有する。したがって
、０．９〜１．０の水分活性を有する溶媒系が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ
塩の調製にとって好適であり得る。具体的な実施形態において、混合または撹拌は、周囲
温度（１８℃〜２５℃）において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または
撹拌は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合
または撹拌は、２０℃〜２８℃の温度（例えば、２５℃）において行われる。Ｆ形の化合
物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成するために好適な有機溶媒（具体的な例を含む）は
、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対して上に記載されたとおりである。
なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびアセトンを含む。なおも別の
具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱
水することによって調製され得る。その脱水は、任意の好適な手段（例えば、加熱もしく
は乾燥窒素パージまたはその両方）によって行われ得る。
Ａ形の化合物（１）は、（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質化合
物（１）の混合物または化合物（１）の溶媒和物（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨ
Ｆ溶媒和物）を撹拌することによって調製され得る。その混合物は、溶液またはスラリー
であり得る。具体的な実施形態において、撹拌工程は、１８℃〜９０℃の範囲内の温度に
おいて行われる。別の具体的な実施形態において、撹拌工程（ａ）は、溶媒系の還流温度
において行われる。別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水を５〜１５ｗｔ％含む
。化合物（１）の溶媒和物の例は、上に記載されたとおりである。具体的な実施形態にお
いて、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使
用される。より具体的には、上記調製は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中
で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および（ｃ）その
Ａ形の化合物（１）の種結晶を、混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程をさらに
含む。具体的な実施形態において、その方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメ
タン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；（ｃ）混合
工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃（例えば、５０〜５５℃または５５℃）の
範囲内の温度に冷却する工程；および（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合物にＡ形の化合物
（１）の種結晶を加える工程をさらに含む。別の具体的な実施形態において、その方法は
、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を１５〜２５ｗｔ％含むことになるような
量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、還流工程を経て得られた混合物に
加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加
後に、結果として生じる溶媒系が水を３５〜４５ｗｔ％含むことになるような量の水を、
Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的
な実施形態において、その方法は、水の添加後の、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混
合物を、０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）の種結晶は、ニトロメタン中の
化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物によって調製され得る。１つの実施形態において
、還流工程のための溶媒系は、水を５〜１５ｗｔ％（例えば、１０ｗｔ％）含む。
１つの態様において、本発明は、薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の化
合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩および薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％
の充填剤を含む薬学的組成物を包含する。１つの具体的な実施形態において、薬学的組成
物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤が使用される。
充填剤（または希釈剤）には、代表的には、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅ
ｌ（登録商標）ＰＨ１０１）、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウ
ム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）またはそれらの任意の組み
合わせが含まれる。充填剤の具体的な例としては、微結晶性セルロースおよびラクトース
が挙げられる。微結晶性セルロースの具体的な例としては、商業的に入手可能なＡｖｉｃ
ｅｌ（登録商標）シリーズ、例えば、７０％超が２００メッシュの粒径を有し、１０％未
満が６５メッシュの粒径を有する微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標
）ＰＨ１０１）が挙げられる。微結晶性セルロースの他の具体的な例は、ケイ酸化微結晶
性セルロース、例えば、商業的に入手可能なＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）シリーズ（例え
ば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０）である。本発明に適したラクトースの具
体的な例としては、ラクトース一水和物が挙げられる。薬学的組成物の総重量に対する充
填剤の代表的な量は、５ｗｔ％〜９５ｗｔ％、２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％または２５ｗｔ％
〜５０ｗｔ％であり得る。
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で１
ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤をさらに含む。１つの具体的な実施形態において、その薬学
的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤が使用される。
崩壊剤は、代表的には、薬学的組成物の分散を向上させる。崩壊剤の例としては、クロ
スカルメロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、クロスポビドン、デンプン
（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、デンプングリコール酸金属塩
（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）およびそれらの任意の組み合わせが挙げら
れる。崩壊剤の具体的な例としては、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄ
ｉ−Ｓｏｌ（登録商標））およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。薬学的
組成物の総重量に対する崩壊剤の代表的な量は、薬学的組成物の１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、
３ｗｔ％〜７ｗｔ％または１ｗｔ％〜５ｗｔ％であり得る。
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準で０．
１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤をさらに含む。１つの具体的な実施形態において、薬学的組
成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤が使用される。
結合剤は、代表的には、活性成分を希釈充填剤と混合することによって活性成分の顆粒
を作製する間に使用される作用物質を含む。例示的な結合剤としては、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、糖、微結晶性セルロース、変性セルロ
ース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））およびそれらの任
意の組み合わせが挙げられる。結合剤の具体的な例としては、ポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ）が挙げられる。ＨＰＣの例としては、低粘度ポリマーであるＨＰＣ−ＳＬが挙げら
れる。ＰＶＰは、通常、ポリマー組成物の粘度の有用な尺度であるいわゆる「Ｋ値」を特
徴とする。ＰＶＰは、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商
標）Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２５、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３
０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ６０およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０の
商品名で、商業的に購入可能であり得る（例えば、Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。ＰＶＰの具体的な例としては、噴霧乾燥された可溶
性のＰＶＰが挙げられる。より具体的な例としては、３，０００〜４，０００の平均分子
量を有するＰＶＰ、例えば、４，０００の平均分子量を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商
標）Ｋ１２が挙げられる。ＰＶＰは、湿潤状態または乾燥状態のいずれかで使用され得る
。薬学的組成物の総重量に対する結合剤の代表的な量は、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％または
０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％であり得る。
なおも別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、その薬学的組成物の重量基準
で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤をさらに含む。１つの具体的な実施形態において、薬
学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％または１ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤が、
使用される。
滑沢剤は、代表的には、例えばダイプレスからの薬学的組成物の圧縮および押し出しを
改善する。例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステア
リン）、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウムおよびそれらの任意の組み合わせが挙げ
られる。滑沢剤の具体的な例としては、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。滑
沢剤の別の具体的な例としては、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。薬学的組成物
の総重量に対する滑沢剤の代表的な量は、０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％、０．５ｗｔ％〜３ｗ
ｔ％または１ｗｔ％〜３ｗｔ％であり得る。
いくつかの実施形態において、湿潤剤が、本発明の薬学的組成物において使用され得る
。湿潤剤は、代表的には、界面活性剤、例えば、非イオン界面活性剤および陽イオン界面
活性剤を含む。本発明に適した湿潤剤は、通常、薬学的組成物の溶解度を向上させる。例
示的な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸（例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐ
ａｎｓ（登録商標））、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート（ＳＤＢＳ）、スルホ
コハク酸ジオクチルナトリウム（ドクセート（Ｄｏｃｕｓａｔｅ））、ジオキシコール酸
ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアレート、トリステアリン酸ソルビタン
、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４
、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥ ｄ−アルファトコフェリルポリエ
チレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、
グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）一ナトリウム一水和物、ラブラゾル（Ｌａ
ｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、トランスクトール（Ｔｒ
ａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ
−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、ポリオキ
シプロピレンとポリオキシエチレンとの共重合体（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商
標）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ
６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１
２７）としても知られており、商業的に入手可能なポロキサマー）、飽和ポリグリコール
化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標））およびそれらの任意の組み合わせが挙げ
られる。具体的な例としては、陰イオン界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム；およ
び非イオン界面活性剤である、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとの共重合体
が挙げられる。ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとの共重合体の具体的な例と
しては、ポロキサマー（例えば、１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレン分子質量
および８０％ポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマー（例えば、ポロキサマー１
８８））が挙げられる。薬学的組成物の総重量に対する湿潤剤の代表的な量は、０．２５
ｗｔ％〜１０ｗｔ％または１ｗｔ％〜５ｗｔ％であり得る。
本発明に適した湿潤剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および充填剤は、本発明の薬学的組成
物の成分と適合性であり、例えば、それらは、化学安定性を実質的に低下させない。
１つの具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の
重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学
的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；およびｃ）その薬学的組成物の重
量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。別の具体的な実施形態において、本発
明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合
物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ
％の崩壊剤；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；およ
びｄ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。なおも別
の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基
準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的組成
物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．
１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ
％の充填剤；およびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む
。その充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤の例（具体的な例を含む）は、上に記載され
たとおりである。
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成
物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その
薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤（ここで、その崩壊剤は、クロス
カルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸金属塩もしくはデンプンまたはそ
れらの任意の組み合わせから選択される）；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．５ｗ
ｔ％〜２ｗｔ％の結合剤（ここで、その結合剤は、ポリビニルピロリドン、デンプン、糖
、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせから選択さ
れる）；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで、
その充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カ
ルシウム、デンプンもしくは糖またはそれらの任意の組み合わせから選択される）；およ
びｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤（ここで、その滑沢剤は
、ステアリン酸金属塩および／またはフマル酸ステアリル金属塩から選択される）を含む
。その充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤の具体的な例は、上に記載されたとおりであ
る。
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成
物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その
薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；ｃ）その薬学的組
成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ）その薬学的組成
物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで、その充填剤は、微結晶性セル
ロースおよびラクトースを含む）；およびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３
ｗｔ％のフマル酸ステアリル金属塩を含む。その充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤の
具体的な例は、上に記載されたとおりである。
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成
物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その
薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；ｃ）その薬学的組
成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ）その薬学的組成
物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで、その充填剤は、微結晶性セル
ロースおよびラクトースを含む）；およびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３
ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。その充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢
剤の具体的な例は、上に記載されたとおりである。
なおも別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成
物の重量基準で３５ｗｔ％〜６５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その
薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；ｃ）そ
の薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の３，０００〜５，０００の平均分
子量を有するポリビニルピロリドン；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜４
０ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｅ）その薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜１０ｗｔ
％のラクトース一水和物；およびｆ）その組成物の重量基準で１ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマ
ル酸ステアリルナトリウムを含む。
１つのさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組
成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ
塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；およびｃ）その
薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤を含む。別のさらに具体的な
実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗ
ｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的組成
物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．
１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；およびｄ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８
０ｗｔ％の充填剤を含む。なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的
組成物は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（
１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ
％の崩壊剤；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤；ｄ）
その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤；およびｅ）その組成物
の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む。その充填剤、崩壊剤、結合剤およ
び滑沢剤の例（具体的な例を含む）は、上に記載されたとおりである。
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学
的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤（ここで、その
崩壊剤は、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸金属塩もしくは
デンプンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される）；ｃ）その薬学的組成物の重
量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤（ここで、その結合剤は、ポリビニルピロリド
ン、デンプン、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースもしくはヒドロキシエチルセルロースまたはそれらの任意の組み
合わせから選択される）；ｄ）その薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の
充填剤（ここで、その充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、セル
ロース、リン酸カルシウム、デンプンもしくは糖またはそれらの任意の組み合わせから選
択される）；およびｅ）その組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤（ここ
で、その滑沢剤は、ステアリン酸金属塩および／またはフマル酸ステアリル金属塩から選
択される）を含む。その充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤の具体的な例は、上に記載
されたとおりである。
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学
的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；
ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ
）その薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで、その充填剤
は、微結晶性セルロースおよびラクトースを含む）；およびｅ）その組成物の重量基準で
０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリル金属塩を含む。その充填剤、崩壊剤、結合
剤および滑沢剤の具体的な例は、上に記載されたとおりである。
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学
的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；
ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；ｄ
）その薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤（ここで、その充填剤
は、微結晶性セルロースおよびラクトースを含む）；およびｅ）その組成物の重量基準で
０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。その充填剤、崩壊剤、
結合剤および滑沢剤の具体的な例は、上に記載されたとおりである。
なおも別のさらに具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ａ）その薬学
的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜６５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩；ｂ）その薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロースナ
トリウム；ｃ）その薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の３，０００〜５
，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン；ｄ）その薬学的組成物の重量基準
で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｅ）その薬学的組成物の重量基準で５
ｗｔ％〜１０ｗｔ％のラクトース一水和物；およびｆ）その組成物の重量基準で１ｗｔ％
〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
別の態様において、本発明の薬学的組成物は、水中の化合物（１）および０．０１Ｍ〜
０．１Ｍの薬学的に許容され得るｐＨ調整剤（例えば、ｐＨ緩衝剤）を含む静脈内（ＩＶ
）製剤である。代表的には、その薬学的組成物は、溶液中に１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍ
Ｌの化合物（１）を含む。より代表的には、その薬学的組成物は、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍ
ｇ／ｍＬの化合物（１）または１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）、例えば、２
ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。１つの実施形態において、化合物（１）・ｘＨ２Ｏの
ＨＣｌ塩（ここで、ｘは、０〜３である）が、ＩＶ製剤の化合物（１）の起源として使用
される。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、化合物（１）・ｘＨ２
ＯのＨＣｌ塩は、溶液中に化合物（１）として存在する。多形体の化合物（１）・ｘＨ２
ＯのＨＣｌ塩の代表例は、上に記載されたとおりである。１つの具体的な実施形態におい
て、Ａ形、Ｄ形またはＦ形の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩が使用される。別の具体
的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が使用される。
ｐＨ調整剤の代表例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＨＣｌおよび緩衝剤が
挙げられる。緩衝剤の代表例としては、カーボネート、ビカーボネート、一塩基性ホスフ
ェート、二塩基性ホスフェート、およびアセテートが挙げられる。緩衝剤の具体的な例と
しては、ホスフェート緩衝剤、例えば、リン酸一ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムが
挙げられる。１つの具体的な実施形態において、リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウ
ムとの混合物が、緩衝剤として使用される。
１つの実施形態において、ＩＶ製剤は、そのＩＶ製剤の重量基準で１ｗｔ％〜２０ｗｔ
％の錯化剤をさらに含む。代表的な錯化剤としては、シクロデキストリン（例えば、アル
ファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリン、ヒド
ロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シク
ロデキストリンおよびポリアニオン性ベータ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（
例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）およびヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（
登録商標）シリーズ）が挙げられる。シクロデキストリンの具体的な例としては、アルフ
ァシクロデキストリン（例えば、Ｃａｖａｍａｘ（登録商標）Ｗ６）、ベータシクロデキ
ストリン（例えば、Ｃａｖａｍａｘ（登録商標）Ｗ７）、ガンマシクロデキストリン（例
えば、Ｃａｖａｍａｘ（登録商標）Ｗ８）、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキス
トリン（例えば、Ｃａｖａｓｏｌ（登録商標）Ｗ７、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７
）、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンおよびポリアニオン性ベータ
−シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））が挙げられる。ポリソ
ルベートの具体的な例としては、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート
（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）が挙げられる。ヒマシ油の具体的な例としては
、ポリオキシ４０硬化ひまし油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、
ポリオキシ３５ひまし油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）が挙げられる
。１つの具体的な実施形態において、錯化剤は、ポリオキシ４０硬化ひまし油、ポリオキ
シ３５ひまし油、ポリアニオン性ベータ−シクロデキストリンもしくはヒドロキシプロピ
ル−ベータ−シクロデキストリンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、ＩＶ製剤は、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｉ
ｆｉｅｒｓ）としてデキストロースおよび／またはマンニトールをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、着色料（例えば、Ｏｐａｄｒ
ｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ）を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、固形剤形、具体的には、錠剤
の形態で存在する。
別の態様において、本発明は、上に記載された薬学的組成物を調製する方法を包含する
。１つの実施形態において、その方法は、ａ）その薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜
９５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで、ｘは、０〜３である）；およ
びｂ）その薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の充填剤を含む化合物（１）
の混合物を提供する工程を含む。別の実施形態において、その方法は、ａ）その薬学的組
成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで
、ｘは、０〜３である）；およびｂ）その薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗ
ｔ％の充填剤を含む化合物（１）の混合物を提供する工程を含む。１つの具体的な実施形
態において、化合物（１）の混合物を提供する工程は、ｉ）化合物（１）の顆粒の重量基
準で６０ｗｔ％〜９０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびｉｉ）化合物（
１）の顆粒の重量基準で１０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤を含む顆粒内賦形剤を混合する
こと；およびその化合物（１）の顆粒を、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗ
ｔ％の充填剤を含む顆粒外賦形剤と混合して化合物（１）の顆粒を提供することを含む。
別の具体的な実施形態において、本発明の薬学的組成物は、結合剤、崩壊剤および滑沢
剤をさらに含み、化合物（１）の混合物を提供する工程は、ｉ）化合物（１）の顆粒の重
量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩、ならびにｉｉ）
化合物（１）の顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗｔ％の充填剤および化合物（１）の
顆粒の重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む顆粒内賦形剤を混合すること；なら
びに化合物（１）の顆粒を、薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤
、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤および薬学的組成物の重量
基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含む顆粒外賦形剤と混合して化合物（１）の顆
粒を提供することを含む。
なおも別の具体的な実施形態において、化合物（１）の混合物を提供する工程は、水と
、顆粒の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤とを含む結合剤溶液を提供する工程
；顆粒内組成物を提供することにより、化合物（１）の顆粒を提供する工程（その顆粒内
組成物は、ｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）
・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩ならびにｉｉ）化合物（１）の顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５
ｗｔ％の充填剤および化合物（１）の顆粒の重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の崩壊剤を含
む顆粒内賦形剤を含む）；その結合剤溶液および造粒前組成物を混合することにより、化
合物（１）の顆粒を形成する工程；ならびにその化合物（１）の顆粒を、薬学的組成物の
重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤、薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜
５ｗｔ％の崩壊剤および薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤を含
む顆粒外賦形剤と混合する工程を含む。
化合物（１）の顆粒は、当該分野で公知の任意の好適な方法（例えば、ツインスクリュ
ー湿式造粒または高剪断湿式造粒）で作製され得る。１つの実施形態において、化合物（
１）の顆粒を調製するために、ツインスクリュー湿式造粒が用いられる。具体的な実施形
態において、結合剤溶液および造粒前組成物を混合する工程は、ｉ）造粒前組成物をツイ
ンスクリュー押出機に供給する工程；およびｉｉ）その結合剤溶液をツインスクリュー押
出機に投入する工程を含む。さらに具体的な実施形態において、結合剤溶液は、顆粒内組
成物の３０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の重量の範囲内の水を含む。
化合物（１）の顆粒は、粉砕され、粉砕された顆粒は、充填剤および所望のとおりの他
の成分（例えば、崩壊剤および／または滑沢剤）を含む顆粒外組成物と混合される。いく
つかの実施形態において、６０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の化合物（１）の粉砕された顆粒が、
合わせたときの合計重量基準で、１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の充填剤、ならびに必要に応じ
てさらに、１ｗｔ％〜１５ｗｔ％の崩壊剤および／または０．２５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑
沢剤と混合される。
本発明の錠剤組成物の場合、上記方法は、その錠剤組成物をフィルムコーティングする
工程をさらに含む。代表的なフィルムコーティング材料としては、１つまたはそれを超え
る着色料（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ）が挙げられる。
上に記載されたＩＶ製剤を調製する方法もまた、本明細書中に提供される。代表的には
、その方法は、ａ）化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩（ここで、ｘは、０〜３である）
；およびｂ）０．０１Ｍ〜０．１ＭのｐＨ調整剤を混合することにより、１ｍｇ／ｍＬ〜
２０ｍｇ／ｍＬの水中の化合物（１）を形成する（ｆｒｏｍ）工程を含む。いくつかの実
施形態において、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）が形成される。ＩＶ製剤
について上に記載されたように、他の成分（例えば、錯化剤および／または調整剤）もま
た、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ塩およびｐＨ調整剤と混合され得る。
薬学的組成物を調製する方法のために使用され得る、化合物（１）・ｘＨ２ＯのＨＣｌ
塩、充填剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤、ｐＨ調整剤、錯化剤ならびに調整剤の例（具
体的な例を含む）は、各々独立して、本発明の薬学的組成物に対して上に記載されたとお
りである。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容され得る。本明細書中で使用されるとき、「薬
学的に許容され得る」は、有効な化合物（単数または複数）（例えば、化合物（１）・ｘ
Ｈ２ＯのＨＣｌ塩）の生物学的活性を過度に阻害せずに不活性であること、および生体適
合性であること（例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性、または被験体に投与した際に
他の望まれない反応もしくは副作用を欠くこと）を意味する。
本発明の薬学的組成物は、上に記載されたもの以外の１つまたはそれを超える薬学的に
許容され得るキャリアをさらに含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、生体適合性
であるべきである。標準的な薬学的製剤化の手法が、使用され得る。
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン
交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒ
ト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェートまたはグリシン）、植物性飽和脂
肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水
素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩）、コロイダルシリ
カ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチ
レン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）
；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースお
よびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースお
よび酢酸セルロース）；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カ
カオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オ
リーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、（ｓｕｃｈ ａ）プ
ロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチ
ルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルア
ルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定
されず、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、コーティング
剤、甘味料、香味料および芳香料、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従っ
て組成物中に存在してもよい。
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ
Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化
学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅ
ｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９
９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容が参照に
より本明細書に援用される）に記載されている。
別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例え
ば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体および回
転異性体）を含むとも意味される。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）
および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体のうちの１つしか
、明確に描かれていない限り、それらの異性体は、本発明に含まれる。当業者には理解さ
れ得るように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。例えば、
Figure 2021191796
として描かれる置換基は、
Figure 2021191796
にも相当する。
ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ
異性体混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物、配座異性体の混合物および回転異性
体の混合物が、本発明の範囲内である。
別段示されない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である
。
さらに、別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える
同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重
水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された
炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。その
ような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有
用である。そのような化合物、特に、重水素（Ｄ）アナログは、治療的にも有用であり得
る。
本明細書中に記載される化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定
義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化
学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
本発明に係る化合物は、立体異性体（例えば、光学異性体（＋および−）、幾何異性体
（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）および配座異性体（アキシアルおよびエクアトリアル）とし
て存在し得ることが、当業者によって認識される。そのような立体異性体のすべてが、本
発明の範囲内に含められる。
本発明に係る化合物がキラル中心を含み得ることは、当業者によって認識される。した
がって、それらの式の化合物は、２つの異なる光学異性体（すなわち、（＋）または（−
）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのようなすべての鏡像異性体およびラセミ混合物
を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性
体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤
）によって得ることができる。
１つの実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する鏡像異性体を含まず、少な
くとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％の単一の鏡像異性体の形態で提
供される。
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含ま
ず、少なくとも９５％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含ま
ず、少なくとも９７％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含ま
ず、少なくとも９９％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含ま
ず、少なくとも９５％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含ま
ず、少なくとも９７％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含ま
ず、少なくとも９９％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
ＩＩＩ．薬学的組成物の使用
本発明の１つの態様は、概して、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザ
ウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウ
イルスの量を減少させるため（ウイルス価を低下させるため）、および患者におけるイン
フルエンザを処置するために、上に記載された薬学的に許容され得る組成物を使用するこ
とに関する。本明細書中以後、別段具体的に示されない限り、上に記載された様々な固体
の形態（例えば、多形の化合物（１）のＨＣｌ塩またはその薬学的に許容され得る塩）は
、広く化合物について言及される。
１つの実施形態において、本発明は、概して、上で特定された使用法のいずれかのため
の、本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的に許容され得る組成物中の化合物）
の使用に関する。
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプル（
例えば、感染した細胞培養物）中のウイルス価またはヒトにおけるウイルス価（例えば、
患者における肺のウイルス価）を低下させるために使用され得る。
用語「インフルエンザウイルスによって媒介される症状」、「インフルエンザ感染」ま
たは「インフルエンザ」は、本明細書中で使用されるとき、インフルエンザウイルスによ
る感染によって引き起こされる疾患を意味するために相互交換可能に使用される。
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類および哺乳
動物が発症する感染症である。インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウ
イルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよ
びトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。インフルエン
ザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有し、それは、これらのウイ
ルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分され得る：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ
３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ
７。インフルエンザＡウイルスのさらなる例としては、Ｈ３Ｎ８およびＨ７Ｎ９が挙げら
れる。インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。
インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的で
ない。インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、こ
れは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかし
ながら、インフルエンザウイルスＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児にお
いて軽症の疾患を引き起こすとみられる。
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルス
は、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態におい
て、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連
する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ
１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。本発明のいくつかの具体的な実施形
態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１お
よびＨ７Ｎ９である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウ
イルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８およびＨ５Ｎ１である。
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症候は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋痛、重度の頭痛
、咳嗽、脱力および全体的な不快感である。より重症の場合、インフルエンザは、肺炎を
引き起こし、それは、特に低年齢小児および高齢者において致死的であり得る。インフル
エンザは、感冒と混同されることが多いが、さらにいっそう重症の疾患であり、異なるタ
イプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、小児では悪心および
嘔吐を生じさせ得るが、これらの症候は、無関係な胃腸炎に特徴的であり、それは、時折
、「ウイルス性胃腸炎（ｓｔｏｍａｃｈ ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ（
２４−ｈｏｕｒ ｆｌｕ）」と呼ばれる。
インフルエンザの症候は、感染の１〜２日後にかなり突然始まり得る。通常、最初の症
候は、悪寒または寒気であるが、感染の初期では発熱も一般的であり、体温は、３８〜３
９℃（およそ１００〜１０３°Ｆ）である。多くの人は、全身にわたる痛みおよび疼痛（
背中および脚においてより不良）を伴って、数日間にわたって病床に伏せるほど不調であ
る。インフルエンザの症候としては、身体の痛み、特に、関節および咽頭の痛み、極度の
冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激されて涙が出ている眼、赤くなった眼、皮膚（特に、
顔面）、口、咽頭および鼻、腹痛（インフルエンザＢを有する小児において）が挙げられ
得る。インフルエンザの症候は、非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフル
エンザ様疾病）。通常、診断を確定するためには、検査データが必要である。
用語「疾患」、「障害」および「症状」は、インフルエンザウイルスによって媒介され
る医学的または病理学的な症状のことを指すために交換可能に本明細書中で使用され得る
。
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用され
る。用語「被験体」および「患者」とは、動物（例えば、鳥類、例えば、ニワトリ、ウズ
ラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、
ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊
長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒ
トのことを指す。１つの実施形態において、被験体は、非ヒト動物、例えば、家畜（例え
ば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットま
たはウサギ）である。好ましい実施形態において、被験体は、「ヒト」である。
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、細胞培養物またはその抽
出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙
液もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、「感染効率」または「ＭＯＩ」は、感染性物質（例えば
、ファージまたはウイルス）と感染の標的（例えば、細胞）との比である。例えば、感染
性ウイルス粒子を接種された細胞の群について言及しているとき、感染効率またはＭＯＩ
は、ウェル内に沈着した感染性ウイルス粒子の数をそのウェルの中に存在する標的細胞の
数で除算することによって定義される比である。
本明細書中で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイ
ルス複製の量の減少（例えば、少なくとも１０％減少）とウイルス複製の完全な停止（す
なわち、ウイルス複製の量の１００％減少）の両方を含む。いくつかの実施形態において
、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも
７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害される。
インフルエンザウイルスの複製は、当該分野で公知の任意の好適な方法によって計測さ
れ得る。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のインフルエンザ
ウイルス価またはヒトにおけるインフルエンザウイルス価（例えば、患者における肺のウ
イルス価）が、計測され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイの場合、各場合に
おいて、細胞をインビトロで培養し、試験物質の存在下または非存在下において、その培
養物にウイルスを加え、好適な長さの時間が経過した後、ウイルスに依存するエンドポイ
ントを評価する。代表的なアッセイの場合、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤ
ＣＫ）および標準的な組織培養に適合されたインフルエンザ株であるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ
Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本発明において使用され得る第１のタイプの細胞ア
ッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセス（ここで、ウイルス感染は、細胞
資源の消耗およびその細胞の最終的な溶解を引き起こす）である、感染した標的細胞の死
滅に依存する。この第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェ
ルの中の低い割合の細胞を感染させ（通常、１／１０〜１／１０００）、ウイルスを、４
８〜７２時間にわたって数回複製させ、そして非感染のコントロールと比べたときの細胞
のＡＴＰ含有量の減少を用いて、細胞死の量を計測する。本発明において使用され得る第
２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の分裂増
殖に依存し、ここで、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮ
Ａ）を用いて直接計測される。この第２のタイプの細胞アッセイでは、はじめにマイクロ
タイタープレートのウェルの中の少数の細胞を感染させ、そのウイルスを、感染した細胞
の中で複製させてさらなる世代の細胞にまで広げ、そして、それらの細胞を溶解してウイ
ルスＲＮＡ含有量を計測する。このアッセイは、すべての標的細胞が生存可能である間に
、早期に、通常、１８〜３６時間後に停止される。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレート
のウェルに固定された特異的なオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション
、次いで、レポーター酵素に連結されたさらなるプローブとのハイブリダイゼーションに
よるシグナルの増幅によって定量される。
本明細書中で使用されるとき、「ウイルス価（または力価）」は、ウイルス濃度の尺度
である。力価の試験は、段階希釈を使用することにより、陽性または陰性とだけ本質的に
評価する分析手順からおおよその定量的情報を得ることができる。この力価は、なおも陽
性の読み取りをもたらす最も高い希釈係数に対応する；例えば、２倍の段階希釈物の最初
の８つにおける陽性の読み取りは、１：２５６という力価に言い換えられる。具体的な例
は、ウイルス価である。その力価を測定するために、いくつかの希釈物（例えば、１０−
１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８など）が
調製される。なおも細胞に感染する最も低いウイルス濃度が、ウイルス価である。
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「処
置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治療的な処置と予防的な処置の両方のことを指す。
例えば、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行、重
症度および／もしくは持続時間の減少もしくは回復、または１つもしくはそれを超える治
療（例えば、１つまたはそれを超える治療薬、例えば、本発明の化合物または組成物）の
投与に起因する、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の１つもしくはそれを
超える症候（具体的には、１つまたはそれを超える識別可能な症候）の回復が含まれる。
特定の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介され
る症状の少なくとも１つの計測可能な身体的パラメータの回復が含まれる。他の実施形態
において、治療的な処置には、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化によるもの）、
生理的（例えば、身体的パラメータの安定化によるもの）またはその両方による、インフ
ルエンザウイルスによって媒介される症状の進行の阻害が含まれる。他の実施形態におい
て、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される感染症の減少または
安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症候の重症度を低下させるためおよび体調の悪い日
数を減少させるために、すでにインフルエンザを有する人々を処置するために社会環境に
おいて使用され得る。
用語「化学療法」とは、障害または疾患を処置するための薬剤、例えば、小分子薬物（
「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
用語「予防法」または「予防的使用」および「予防的な処置」は、本明細書中で使用さ
れるとき、目的が疾患を処置または治癒することではなく予防することである、任意の医
学的なまたは公衆衛生上の手順のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「予防
する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは
、現在は病気ではないが、その疾患を有していた人の近くにいたことがあるかまたは近く
にいる可能性がある被験体における、所与の症状を獲得するかもしくは発症するリスクの
低下、または再発もしくは前記症状の減少もしくは阻害のことを指す。用語「化学的予防
法」とは、障害または疾患を予防するための、薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」
ではないもの）の使用のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、予防的使用には、重度のインフルエンザ合併症のリスク
が高い多数の人々が互いに密接に接触して生活している場所（例えば、病棟、デイケアセ
ンター、刑務所、ナーシングホームなど）において接触感染または感染の広がりを防ぐた
めに、大流行が検出された状況において使用することが含まれる。予防的使用には、イン
フルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護されていない（例えば、免
疫系が弱いことに起因して）集団の間で使用すること、またはその集団がワクチンを入手
できないとき、もしくはその集団が副作用のせいでワクチンを受けられないとき、その集
団の間で使用することも含まれる。ワクチン接種後の２週間の間は、ワクチンがまだ無効
である時間であるので、予防的使用には、その２週間の間に使用することも含まれる。予
防的使用には、インフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えら
れない人がインフルエンザに感染する確率を低下させるため、およびその人（例えば、医
療従事者、ナーシングホームの労働者など）と密接に接触する高リスク者に伝染させる確
率を低下させるために、そのインフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが
高いと考えられない人を処置することも含まれることがある。
米国のＣＤＣによると、インフルエンザの「大流行」は、互いに近接している人々の群
（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において、
正常なバックグラウンドの割合を超えて、または解析された集団内のいずれかの被験体が
インフルエンザの検査で陽性と出たとき、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾
患（ＡＦＲＩ）の急増と定義される。任意の検査方法によって確定されたインフルエンザ
の１例は、大流行と考えられる。
「クラスター」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ
区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において４８〜７２時間以内に生じる３例または
それを超える症例のＡＦＲＩの群として定義される。
本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」、「最初の症例」または「患者
第１号」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。疫学的調査における
そのような患者のことを指すために広く使用されるとき、その用語は、大文字で書かれな
い。その用語が、具体的な調査に関する報告の中でその人の名前の代わりに特定人物のこ
とを指すために使用されるとき、その用語は、患者第１号（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｚｅｒｏ）
と大文字で書かれる。しばしば、科学者らは、その疾患がどのように広がるか、およびど
の貯蔵所が大流行の間にその疾患を保持しているかを明らかにするために、インデックス
ケースを探し求める。インデックスケースは、大流行の出現を示す１番目の患者であるこ
とに注意されたい。それより早い症例が見つかる場合があり、それらは、第１、第２、第
３などと名称がつけられる。
１つの実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因
する合併症の素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的なまたは「先制」の措置
である。例えば、先制の使用、「先制的に」などにおけるような、用語「先制」は、本明
細書中で使用されるとき、「インデックスケース」または「大流行」が確認された状況に
おける、コミュニティーまたは集団群の残りの部分への感染の広がりを予防するための予
防的な使用である。
別の実施形態において、本発明の方法は、感染の広がりを予防するために、コミュニテ
ィーまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに「先制」の措置として利用される。
本明細書中で使用されるとき、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十
分な量のことを指す。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルス
の複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、またはインフル
エンザウイルスの感染の重症度、期間、進行もしくは発生を減少させるかもしくは回復さ
せること、インフルエンザウイルスの感染の進行を妨げること、インフルエンザウイルス
の感染に関連する症候の再発、発症、発生もしくは進行を妨げること、またはインフルエ
ンザの感染に対して使用される別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増
強するかもしくは改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様
式、感染のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特色（例えば、全般的な健康状態、年
齢、性別、体重および薬物に対する耐性）に依存する。当業者は、これらの因子および他
の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。他の抗ウイルス剤と共投与される
とき、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与されるとき、その第２の薬剤の「有効量」は
、使用される薬物のタイプに依存する。好適な投与量は、承認された薬剤については公知
であり、被験体の症状、処置されている症状（単数または複数）のタイプおよび使用され
ている本明細書中に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整され得る。量が
明白に述べられていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書中に開
示される化合物は、治療的な処置または予防的な処置のために、およそ０．０１〜１００
ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲内で被験体に投与され得る。
一般に、投与レジメンは、処置されている障害およびその障害の重症度；使用されてい
る具体的な化合物の活性；使用されている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な
健康状態、性別および食事；使用されている具体的な化合物の投与時間、投与経路および
排出速度；被験体の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されている特定の化合物または
その塩、処置の期間；使用されている具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される
薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に従って選択され得
る。当業者は、その疾患を処置するため、予防するため、阻害するため（完全にまたは部
分的に）またはその疾患の進行を停止するために必要な本明細書中に記載される化合物の
有効量を容易に決定することおよび処方することができる。
本明細書中に記載される化合物の投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０
．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１〜２５ｍｇ
／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回用量で投与され得るか、ま
たは複数回用量（例えば、１日２回（例えば、１２時間毎）、１日３回（例えば、８時間
毎）または１日４回（例えば、６時間毎））で投与され得ると理解される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）
およびその薬学的に許容され得る塩（様々な固体の形態（例えば、Ａ形の化合物（１）・
１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１
）のＨＣｌ塩）を含む）の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ
〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの範囲内である。各用量は、１日１
回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（
例えば、ｑ８ｈ（ＴＩＤ））で投与され得る。ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合
わせが、所望のとおりに、例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤ、または１日目
に負荷投与量が用いられるときは２日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤが、使用され得る
ことに注意する。
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１
回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは６００ｍｇ〜１，
２００ｍｇである。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投
与量は、１日２回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは３
００ｍｇ〜９００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載
される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具
体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００
ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載
される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇである。なおも別の具体的
な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ
〜８００ｍｇ（例えば、１２時間毎の４００ｍｇ〜８００ｍｇ）である。なおも別の具体
的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍ
ｇ〜６００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、負荷投与レジメンが用いられる。１つの具体的な実施形
態において、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の
具体的な実施形態において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用
いられる。別の具体的な実施形態において、８００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処
置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６０
０ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、
９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的
な実施形態において、９００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具
体的な実施形態において、１，０００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なお
も別の具体的な実施形態において、１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられ
る。
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与レジメンは、
１日目に６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間に
わたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量を使用する。定まった各用量は、
１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得
る。さらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、９００ｍ
ｇ、１，２００ｍｇまたは１，６００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。別のさらに具体
的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２
００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４
００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与
量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施
形態において、その処置の残りの期間にわたる４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投
与量。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった
投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な
実施形態において、１日２回の３００ｍｇ〜９００ｍｇの定まった投与量が用いられる。
なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日１回の６００ｍｇ〜１，２００ｍｇの
定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態では、２日目に１日２
回の６００ｍｇの定まった投与量の後、その処置期間の残りの期間にわたって１日１回の
６００ｍｇ。
治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候（例えば、鼻
閉、咽喉炎、咳、痛み、疲労、頭痛および悪寒／発汗）の発生の４８時間以内（または４
０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、または２４時間以内）に患者に投与
され得る。あるいは、治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば
、症候の発生の９６時間以内に患者に投与され得る。その治療的な処置は、任意の好適な
期間、例えば、３日間、４日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継
続し得る。地域社会の大流行の間の予防的な処置のために、本明細書中に記載される化合
物は、インデックスケースにおいて、例えば、症候の発生の２日以内に患者に投与され得
、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５
日間、４２日間などにわたって、インフルエンザシーズン全体まで、続けられ得る。イン
フルエンザシーズンは、インフルエンザの大流行の蔓延を特徴とする、毎年繰り返し発生
する時期である。インフルエンザの活動は、時折、予測することができ、地理的に追跡す
ることさえもできる。各シーズンにおける主要なインフルエンザの活動の開始は、場所に
よって異なるが、いずれの具体的な場所においても、これらの小さい流行は、通常、ピー
クを迎えるまでに３〜４週間を要し、著しく減少するまでにさらに３〜４週間を要する。
代表的には、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）が、
米国において一年中、インフルエンザの活動に関する情報を収集し、集計し、および解析
し、１０月から５月中旬まで週報を作成する。
１つの実施形態において、治療的な処置は、１日間からインフルエンザシーズン全体に
わたって継続する。１つの具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１４日
間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１４日間継続す
る。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１０日間継続する。なお
も別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜１０日間継続する。なおも
別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１０日間継続する。なおも別
の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜７日間（例えば、４日間、５日
間、６日間または７日間）継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処
置は、５日間〜７日間（例えば、５日間、６日間または７日間）継続する。１つの具体的
な実施形態において、予防的な処置は、インフルエンザシーズン全体まで継続する。
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日
間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負
荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定
まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載さ
れる化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９
００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４
００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実
施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間
〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびそ
の処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投
与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３
日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２
００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００
ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日
３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日
間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間
の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者
に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日
間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびそ
の処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００
ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者
に投与される。いくつかの実施形態において、処置期間は、４日間〜１０日間、５日間〜
１０日間または５日間〜７日間である。
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日
間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間
の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投
与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜
１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処
置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ
、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投
与される。いくつかの実施形態において、その期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０
日間または５日間〜７日間である。
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５
日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，
２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置の残りの期間（例えば、２〜４日目または２
〜５日目）にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇまたは６
００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明
細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１
，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処
置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ
または８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。
様々なタイプの投与方法が、本発明において使用することができ、それは、下記の「投
与方法」という標題の項に詳細に記載されている。
ＩＶ．併用療法
有効量は、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物
）を含む）を単独でまたは好適なさらなる治療薬、例えば、抗ウイルス剤もしくはワクチ
ンと併用して使用する本発明の方法または薬学的組成物において達成され得る。「併用療
法」が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物および第２の量の好適なさ
らなる治療薬（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）を使用して達成され得る。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、有効
量で（すなわち、各々が単独で投与される場合に治療的に有効である量で）投与される。
別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、単独では治療効
果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。なおも別の実施形態において
、本発明の化合物は、有効量で投与され得、さらなる治療薬は、治療用量以下の用量で投
与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量以下の用量で投与
され得、さらなる治療薬、例えば、好適な癌治療薬は、有効量で投与される。
本明細書中で使用されるとき、用語「併用して」または「共投与」は、１つより多い治
療（例えば、１つまたはそれを超える予防薬および／または治療薬）の使用のことを指す
ために交換可能に使用され得る。それらの用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／
または治療薬）が被験体に投与される順序を限定しない。
共投与は、本質的に同時の様式（例えば、第１の量と第２の量の固定された比率を有す
る単一の薬学的組成物、例えば、カプセル剤または錠剤）における、または各々に対して
別個の複数のカプセル剤もしくは錠剤における、第１の量および第２の量の化合物の共投
与を包含する。さらに、そのような共投与は、いずれかの順序での連続した様式での各化
合物の使用も包含する。
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用して、生物
学的サンプルもしくは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、また
は患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置するためもしくは予防するための併
用療法の方法に関する。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明のインフルエン
ザウイルスの複製の阻害剤を、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物と
ともに含む組成物も含まれる。
本明細書中に記載される化合物および本発明の組成物を使用する方法は、化学療法と本
発明の化合物もしくは組成物との併用、または本発明の化合物もしくは組成物と別の抗ウ
イルス剤およびインフルエンザワクチンによるワクチン接種との併用も含む。
共投与が、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療薬の別個の投与を
含むとき、それらの化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分に近い時点において投
与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の時間の長さは、数分から
数時間の範囲であり得、各化合物の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリテ
ィ、血漿半減期および動態学的プロファイル）を考慮に入れて決定され得る。例えば、本
発明の化合物および第２の治療薬は、互いの２４時間以内に、互いの１６時間以内に、互
いの８時間以内に、互いの４時間以内に、互いの１時間以内に、または互いの３０分以内
に、任意の順序で投与され得る。
より具体的には、第１の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本発明の化合物
）は、被験体に第２の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、抗癌剤）を投与する
前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、
６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、
２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、そ
の投与と同時、またはその投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、
１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２
時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、
８週間後または１２週間後）に投与され得る。
第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との共投与の方法は、増強され
た治療効果または相乗的な治療効果をもたらし得ることが理解され、ここで、その組み合
された効果は、第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との別個の投与か
ら生じる相加効果より大きい。
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的な」とは、本発明の化合物と別の治療（例
えば、予防薬または治療薬）との組み合わせのことを指し、それは、それらの治療の相加
効果よりも効果的である。治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果
は、１つまたはそれを超えるそれらの治療をより低い投与量で使用すること、および／ま
たは前記治療を被験体により低い頻度で投与することを可能にし得る。より低い投与量の
治療（例えば、予防薬または治療薬）を使用することおよび／またはより低い頻度で前記
治療を投与することができることにより、障害の予防、管理または処置において前記治療
の有効性を低下させることなく、被験体への前記治療の投与に関連する毒性を減少させる
ことができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の有効性
の改善をもたらし得る。最終的には、治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）
の相乗効果は、いずれかの治療を単独で使用するのに関連する有害なまたは望まれない副
作用を回避し得るか、または減少させ得る。
本発明の化合物を使用する併用療法が、インフルエンザワクチンと併用されるとき、各
投与間の時間を、より長くすることができるように（例えば、数日間、数週間または数ヶ
月間）、両方の治療薬が投与され得る。
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を用いて判定され得る。
好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．
Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ
．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ
Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１１４：３１３−３２６（１９２６））および半有効方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃ
ｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．
Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及し
た各方程式は、実験データに利用することにより、対応するグラフを作成することができ
、薬物の併用の効果の評価に役立つ。上で言及した方程式に関連する対応するグラフは、
それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
本明細書中に記載される化合物と共投与され得る具体的な例としては、ノイラミニダー
ゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））およびザナミビル（
Ｒｌｅｎｚａ（登録商標）））、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤（例
えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））およびリマンタジン（Ｆｌｕｍ
ａｄｉｎｅ（登録商標）））、および日本の富山化学工業が開発中のＴ−７０５を含むＷ
Ｏ２００３／０１５７９８に記載されている抗ウイルス薬（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖ
ｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａ
ｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ ｂｒ
ｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＲＮＡ ｖｉｒａｌ ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｎｓ”も参照のこと）が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書
中に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。いくつかの
実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ザナミビルと共投与され得る。い
くつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オセルタミビルと共投与
され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ファビピラ
ビル（Ｔ−７０５）と共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載
される化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンと共投与され得る。オセルタミビルは
、そのラベルに従う投与レジメンで投与され得る。いくつかの具体的な実施形態において
、オセルタミビルは、７５ｍｇを１日２回または１５０ｍｇを１日１回投与される。
投与方法
上に記載された化合物および薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症
度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、
腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴によって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、
経口スプレー剤または点鼻薬などとして、投与され得る。
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、
液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。
液体剤形は、有効な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、
例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、
プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に
、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油
）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび
ソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活
性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料お
よび芳香料）も含み得る。
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な
分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌さ
れた注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌さ
れた注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でも
あり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ
．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒また
は懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成
ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸など
の脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、
または滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得るかもしくは分散され
得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
本明細書中に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射か
らの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性
材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。化合物の吸収
速度は、その溶解速度に依存し、さらにその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存
し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油
性ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態
は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にその化合物のマイクロカ
プセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成するこ
とによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質
に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として
は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤
は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を封入す
ることによっても調製される。
直腸投与用または膣投与用の組成物は、具体的には、周囲温度において固体であるが体
温では液体であるがゆえに直腸または膣腔において融解して有効な化合物を放出する好適
な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールま
たは坐剤ろう）と本明細書中に記載される化合物を混合することによって調製され得る坐
剤である。
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げら
れる。そのような固形剤形では、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許
容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カル
シウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ス
クロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよ
びアカシア）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸
カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリ
ケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進
剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび
モノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘
土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物
）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレング
リコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤とし
ても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーテ
ィングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他
のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むこと
があり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または
複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物で
もあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられ
る。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン
（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチ
ンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。
有効な化合物は、上で述べたような１つまたはそれを超える賦形剤を有するマイクロカ
プセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形
剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング
および製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのよ
うな固形剤形において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、ス
クロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行
のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル
剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じ
て不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で
、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優
先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物
質およびろうが挙げられる。
本明細書中に記載される化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟
膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤
または貼付剤が挙げられる。有効な構成要素は、必要とされ得るとき、薬学的に許容され
得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下におい
て混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図さ
れる。さらに、本発明は、化合物を身体に制御して送達するという追加の利点を有する経
皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解するかまたは
分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を越える化合物の流入を増
加させるために使用され得る。その速度は、速度制御された膜を提供することによって、
または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得
る。
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、
局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込まれたレザバーを介して、
投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉
内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の
手法を含むが、これらに限定されない。具体的には、それらの組成物は、経口的に、腹腔
内に、または静脈内に投与される。
本明細書中に記載される組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性懸濁剤または油性
懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い
る当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒
性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁
剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得る
ビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さら
に、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のため
に、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用
され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容され得
る天然の油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化さ
れたバージョン）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油性の液剤
または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセル
ロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常
使用される類似の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅ
ｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体剤形、液体剤形
もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、
製剤化の目的で使用され得る。
本明細書中に記載される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を
含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で、経口的に投与され得る
。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよ
びトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシ
ウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤
としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口
で使用するために必要とされるとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混和される。
所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色料も加えてよい。
あるいは、本明細書中に記載される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与さ
れ得る。これらは、室温において固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに直腸で融
解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製され得
る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙
げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される薬学的組成物は、特に処置の標的が、局所的付与によって容易
に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所
的にも投与され得る。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易
に調製される。
下部腸管に対する局所的付与は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸
製剤において実施され得る。局所経皮貼付剤もまた使用され得る。
局所的付与の場合、薬学的組成物は、１つまたはそれを超えるキャリアに懸濁されたま
たは溶解された有効な構成要素を含む好適な軟膏剤として製剤化され得る。本発明の化合
物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げら
れるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える薬
学的に許容され得るキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適な
ローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。好適なキャリアとしては、鉱油、
ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリ
ルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、
これらに限定されない。
眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ｐＨが調整され滅菌された等張性の食塩水中に微
粒子化された懸濁剤として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙ
ｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むもしくは含まない、ｐＨが
調整され滅菌された等張性食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科的使
用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物
は、薬学的製剤化の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の
好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよ
び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製さ
れ得る。
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位
剤形」とは、処置を受けている被験体に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単
位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすと算出された所定の量の有効物質
を、必要に応じて好適な薬学的キャリアとともに含む。単位剤形は、１日あたり１回の投
薬または１日あたり複数回（例えば、１日あたり１〜４回またはそれを超える回数）の投
薬のうちの１回に対するものであり得る。１日あたり複数回の投薬が用いられる場合、単
位剤形は、各投薬に対して同じであり得るか、または異なり得る。
Ｖ．実施例
実施例１：ＸＲＰＤ、Ｃ１３固体ＮＭＲ、ＤＳＣおよびＴＧＡの測定の一般的な方法
１Ａ：熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡモデルＱ５００ Ａ
ｓｓｅｔ Ｔａｇ Ｖ０１４８４０において行った。固体サンプルを、白金サンプルパン
に入れ、室温から３００℃まで１０℃／分で加熱した。
１Ｂ：ＤＳＣの測定
ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２００ Ａｓｓｅｔ Ｔａｇ
Ｖ０１５５５３において行った。およそ１〜２ｍｇの固体サンプルを、ピンホールを有す
る波形の蓋を備えた気密性のアルミニウムＤＳＣパンに入れた。サンプルセルを、通常、
窒素パージ下で加熱した。
１Ｃ：ＳＳＮＭＲ実験：
固体核磁気分光法（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍ
ｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚ Ａｄｖａｎ
ｃｅ ＩＩＩ大口径分光計において取得した。サンプルを４ｍｍ ＺｒＯ２ローターに詰
めた（サンプルの利用可能性に応じておよそ７０ｍｇまたはそれ未満）。代表的には１２
．５ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）速度を利用した。回転中の摩擦熱の影響を最小限
にするために、プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定した。１３Ｃ交差分極（ＣＰ）Ｍ
ＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を設定するために、１Ｈ Ｍ
ＡＳ Ｔ１飽和回復緩和実験を用いて、プロトン緩和時間を計測した。炭素スペクトルの
信号対雑音比を最大にするために、１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験の待ち時間を、計測された１
Ｈ Ｔ１緩和時間よりも少なくとも１．２倍長い時間に調整した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実
験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。直線勾配（５０％から１００％へ）のＣＰプロト
ンパルスを使用した。外部参照サンプル（グリシン）に対してＨａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈ
ｎマッチを最適化した。フッ素のスペクトルを、プロトンデカップリングＭＡＳの設定を
使用して取得し、待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅｄ ｄｅｌａｙ）を、計測された１９Ｆ Ｔ
１緩和時間のおよそ５倍に設定した。プロトンデカップリング１９Ｆ ＭＡＳ Ｔ１飽和
回復緩和実験を用いてフッ素の緩和時間を計測した。炭素とフッ素の両方のスペクトルを
、およそ１００ｋＨｚという場の強度で使用したＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングで取得
した。化学シフトは、アダマンタンの外部標準に対して言及され、その高磁場共鳴は、２
９．５ｐｐｍに設定した。
１Ｄ：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＸＲＰＤ実験の詳細
ＸＲＰＤパターンを、密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ ｓｏｕｒｃｅ）および
Ｈｉ−Ｓｔａｒエリア検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えた
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ａｓｓｅｔ Ｔａｇ Ｖ０１２８４２）
を使用して反射モードにおいて室温で取得した。そのＸ線発生装置は、４０ｋＶの電圧お
よび３５ｍＡの電流で作動した。粉末サンプルをアルミニウムホルダーに入れた。２フレ
ームを各々１２０秒の曝露時間で登録した。続いて、データを、０．０２°の刻み幅で４
．５°〜３９°２θの範囲にわたって積分し、１つの連続的なパターンにマージした。
実施例２：化合物（１）および化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物の調製
化合物（１）は、ＷＯ２０１０／１４８１９７に記載されているように調製され得る。
例えば、非晶質の遊離塩基化合物（１）を、ＷＯ２０１０／１４８１９７に従って調製し
た後、通常のキラル分離および精製：Ｅｔ２ＮＨを含む調節物質を用いるＳＣＦキラルク
ロマトグラフィー（これにより、化合物（１）のＥｔ２ＮＨ塩が得られた）、次いで、イ
オン交換樹脂処理を行った。あるいは、化合物（１）は、以下の手順によって、２−Ｍｅ
ＴＨＦ溶媒和物として生成され得る：
化合物２ａ（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン）の調製
Figure 2021191796
１４℃の水（２４Ｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（６ｋｇ，５３．６ｍｏ
ｌ）のスラリーに、１０分間にわたって４８％臭化水素酸（１８．５ｋｇ，１１０ｍｏｌ
）を加えた。その反応は、発熱性であり、温度が２４℃まで上昇した。その混合物を１２
℃まで再冷却し、次いで、臭素（９ｋｇ，５６．３ｍｏｌ）を、５０分間にわたって９回
に分けて加えた（発熱性、２０℃で維持）。その混合物を２２℃で一晩撹拌し、クエンチ
されたアリコートの１ＨＮＭＲによってモニターした（１ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３、０．
３ｍｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および０．７ｍｌのＤＣＭの混合物に５滴でクエンチした
。有機層を蒸発させ、アッセイした）。その混合物を１０℃に冷却し、次いで、水（２Ｌ
）における重亜硫酸ナトリウム（５６０ｇ，５．４ｍｏｌ）を加えることによってクエン
チし、さらに０℃に冷却した。この混合物を、ＤＣＭ（１８Ｌ）と５．４Ｍ水酸化ナトリ
ウム（３５Ｌ，１８９ｍｏｌ）との低温（−４℃）の混合物に加えた。底部の約３５Ｌを
セライトパッドで濾過したところ、相の分離が生じた。水層をＤＣＭ（１０Ｌ）で再抽出
した。有機相を、ＤＣＭ（８Ｌ）で洗浄しながら３ｋｇのマグネゾール（ｍａｇｎｅｓｏ
ｌ）のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、ヘキサンを用いて摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔ
ｅｄ）、濾過した。
工程中のアッセイが９７％の完了を示したにも関わらず、全４回からのこの最初の生成
物は、代表的には約１０％のＳＭ（出発原料）を含んでいた。これらを合わせ、５０℃の
ヘキサン（物質１ｋｇあたり２Ｌ）で摩砕し、次いで１５℃に冷却し、濾過することによ
り、化合物２ａを得た（３０．０ｋｇ，約９５％純度，１４９ｍｏｌ，６７％）。最初の
摩砕および再精製からの母液をクロマトグラフィー（２０ｋｇシリカ，ヘキサン中２５〜
５０％ＥｔＯＡｃの溶離剤）にかけることにより、さらなる化合物２ａを得た（４．７ｋ
ｇ，約９９％純度，２４．４ｍｏｌ，１１％）。
化合物３ａの調製
Figure 2021191796
不活性な４００Ｌの反応容器に、２ａ（２７．５ｋｇ，９６％純度，１３８ｍｏｌ）、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４４ｇ，０．９０ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６５ｇ，０．８７
ｍｏｌ）を投入した後、トルエン（９０ｋｇ）を投入した。その混合物を３回の真空−窒
素サイクルによって脱酸素し、次いで、トリエチルアミン（１９．０ｋｇ，１８８ｍｏｌ
）を加えた。その混合物を、もう１回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、
ＴＭＳ−アセチレン（１６．５ｋｇ，１６８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を２３時間に
わたって４８℃に加熱し（最初の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍ）によって、その温度が５３℃
の最高値になった）、次いで１８℃に冷却した。スラリーをセライトパッドで濾過し、ト
ルエン（８０ｋｇ）で洗浄した。濾液を１２％Ｎａ２ＨＰＯ４（７５Ｌ）で洗浄し、次い
で、１：１ヘキサン：ＭＴＢＥ（１２０Ｌ）で洗浄しながらシリカ（２５ｋｇ）のパッド
で濾過した。この濾液を茶色油状物になるまで蒸発させ、次いで、次の工程に向けてＮＭ
Ｐに溶解した。化合物３ａの溶液の重量−５８ｋｇ，約５０ｗｔ％，１３８ｍｏｌ，１０
０％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ７．９０ （ｓ， １Ｈ
）； ７．３３−７．２７ （ｍ， １Ｈ）； ４．９２ （ｓ， ＮＨ２）， ０．２
８ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
化合物４ａの調製
Figure 2021191796
不活性な４００Ｌの反応容器に、カリウムｔ−ブトキシド（１７．５ｋｇ，１５６ｍｏ
ｌ）およびＮＭＰ（４５ｋｇ）を投入した。その混合物を５４℃に加熱し、次いで、ＮＭ
Ｐ（３８ｋｇ）中の化合物３ａ（２９ｋｇ，１３８ｍｏｌ）の溶液を２．７５時間にわた
って加え、ＮＭＰ（６ｋｇ）ですすいだ（発熱性、７０〜７７℃で維持）。その反応物を
７４℃で２時間撹拌し、次いで３０℃に冷却し、ＮＭＰ（３０ｋｇ）中の塩化トシル（２
８．５ｋｇ，１５０ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって加え、ＮＭＰ（４ｋｇ）です
すいだ。その反応は、発熱性であり、その反応物を３０〜４３℃で維持した。その反応物
を２０℃に冷却しながら１時間撹拌し、次いで、水（２２０Ｌ）を３５分間にわたって加
えた（発熱性、１８〜２３℃で維持）。その混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、
濾過し、水（１００Ｌ）で洗浄した。固体を、ＤＣＭ（２５０ｋｇ）を用いてフィルター
から溶解し、残留水から分離し、有機相を追加のＤＣＭ（２８０ｋｇ）で洗浄しながら、
マグネゾール（１５ｋｇ，上層）およびシリカ（１５ｋｇ，下層）のパッドで濾過した。
濾液を濃厚なスラリーになるまで濃縮し（約５０Ｌの体積）、次いで、一定の体積で蒸留
を続けながらＭＴＢＥ（３０ｋｇ）を加えた（５１℃という最終的な留出物温度）。さら
にＭＴＢＥ（１０ｋｇ）を加え、そのスラリーを１５℃に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（４
０Ｌ）で洗浄することにより、化合物４ａを得た（１９．１３ｋｇ，９５％純度，６２．
６ｍｏｌ，４５％）。濾液の部分的な濃縮により、第２の収穫物を得た（２．５５ｋｇ，
９１％純度，８．０ｍｏｌ，６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）
： δ ８．２８−８．２７ （ｍ， １Ｈ）； ８．０６−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）
； ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．５４−７．５０ （ｍ，
１Ｈ）； ７．２８−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）； ６．５６ （ｄ， Ｊ＝ ４．０
Ｈｚ， １Ｈ）； ２．３７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
化合物５ａの調製
Figure 2021191796
１５℃のＤＣＭ（３０ｋｇ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４．１６ｋｇ，７９．
６ｍｏｌ）のスラリーに、ＤＣＭ（１１５ｋｇ）中の化合物４ａ（１９．１３ｋｇ，９５
％純度および２．８６ｋｇ，９１％純度，７１．６ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｋｇ
）ですすぎながら投入した。その混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで９℃に冷却し
、水（１３０Ｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（４００ｇ）および５０％水酸化ナトリウム（
９．１ｋｇ）の溶液を加えることによってクエンチした。その混合物を２０℃に加温し、
層を分離し、有機相を１２％ブライン（４０Ｌ）で洗浄した。水層を順次、ＤＣＭで再抽
出した（４×５０ｋｇ）。有機相を合わせ、４０Ｌを、水と共沸する蒸留を行い、次いで
、その溶液を、ＤＣＭ（１８０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（１５ｋｇ，下層）およびマ
グネゾール（ｍａｇｅｎｓｏｌ）（１５ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚な
スラリー（約３２Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）を加えた
。一定の体積で蒸留を続けながら、さらにヘキサン（１５ｋｇ）を加えた（最終的な留出
物の温度５２℃）。そのスラリーを１６℃に冷却し、濾過し、ヘキサン（２５ｋｇ）で洗
浄することにより、化合物５ａを得た（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ，９７％）。１Ｈ
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．３４−８．３３ （ｍ， １
Ｈ）； ８．０７ （ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．８５ （ｓ， １Ｈ）
； ７．５２−７．４９ （ｍ， １Ｈ）； ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）；
２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
化合物６ａの調製：ＢＥＦＴＡＩ反応
Figure 2021191796
不活性な４００Ｌの反応容器に、化合物５ａ（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ）、ビス
（ピナコラト）ジボロン（１９ｋｇ，７４．８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｋｇ，１９
４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５６ｇ，０．６９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン（５６４ｇ，２．１５ｍｏｌ）を投入した後、ジオキサン（１７２ｋｇ）を投入した（
それらは、真空−窒素サイクル（×３）を用いて別々に脱酸素しておいた）。その混合物
を撹拌し、真空−窒素サイクル（×２）を用いて脱酸素し、次いで、１５時間にわたって
１００℃に加熱した。その混合物を３５℃に冷却し、次いで、３０℃のＴＨＦ（７５ｋｇ
）で洗浄しながら濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（約９０Ｌ）に溶解した。そ
の溶液を１ｋｇの炭素および２ｋｇのマグネゾールとともに４５分間撹拌し、次いで、Ｄ
ＣＭ（１６０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（２２ｋｇ，下層）およびマグネゾール（１０
ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約４０Ｌの体積）になるまで
濃縮し、次いで、３５℃で摩砕し、ヘキサン（２６ｋｇ）を加えた。そのスラリーを２０
℃に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（５．３ｋｇ）とヘキサン（１５ｋｇ）との混合物で洗浄し
、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で窒素下において乾燥すること
により、化合物６ａ（２３．３１ｋｇ，５６．０ｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た
。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致し、ＨＰＬＣ９９．５％，パラジウムアッセイ２
ｐｐｍ。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．２５ （ｓ，
１Ｈ）； ８．１８ （ｓ， １Ｈ）； ８．０９−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．
９１−７．８３ （ｍ， １Ｈ）； ７．３０−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ２．３９
（ｓ， ３Ｈ）； １．３８ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
化合物８ａおよび９ａの調製
Figure 2021191796
化合物８ａ：無水物７ａ（２４．６ｋｇ，Ａｐｅｘ）およびキニン（４９．２ｋｇ，Ｂ
ｕｃｈｌｅｒ）を反応容器に加えた後、無水ＰｈＭｅ（７９５．１ｋｇ）を加えた。次い
で、その反応容器を−１６℃に冷却し、反応容器の内部温度を＜−１２℃に維持するよう
な速度でＥｔＯＨ（無水，４１．４ｋｇ）を加えた。この実験に対して記録された反応物
の最高温度は、−１６℃だった。次いで、その反応混合物を−１６℃で１６時間撹拌した
。サンプルを取り出し、濾過した。固体を乾燥し、１Ｈ−ＮＭＲによって評価したところ
、それは、無水物が残っていないことを示した。その反応容器の内容物を濾過した。その
反応容器およびその後の湿ったケーキをＰｈＭｅ（無水，２０ｋｇ）で洗浄した。Ｎ２を
流しながら少なくとも４８時間、得られた固体を＜４５℃の箱形乾燥機の中に入れた。こ
の実験では、実際の温度は、４４℃あり、真空は、−３０ｉｎＨＧだった。材料を乾燥の
２．５日後にサンプリングし、その材料は、ＮＭＲによって３％ＰｈＭｅであると示され
た。さらに８時間後、分析されたＰｈＭｅの量は、同じ３％ＰｈＭｅが存在することを示
したので、乾燥を停止した。白色固体の重量は、５７．７ｋｇであり、７６％収率だった
。１Ｈ−ＮＭＲは、構造と一致することを示し、キラルＳＦＣ解析は、材料＞９９％ｅｅ
を示した。
化合物９ａ：反応容器に、キニン塩８ａ（５７．７ｋｇ）およびＰｈＭｅ（２５０．５
ｋｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ ＡＣＳグレード，＞９９．５％）を投入し、撹拌機を開始した。
内容物を＜１５℃に冷却し、温度を＜２５℃に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１８ｋｇの
Ｈ２Ｏを２１．４ｋｇの濃ＨＣｌで処理した）で処理した。その混合物を４０分間撹拌し
、視覚的に調べることにより、固体が存在していないことを確かめた。撹拌を停止し、相
を静置し、相を分離させた。水相をＰｈＭｅ（１６０ｋｇ；通常使用される量は、もっと
少なく、４３ｋｇと計算される）で再度抽出した。しかしながら、体積が最小限であるこ
とに起因して、効率的に撹拌するために、さらにＰｈＭｅを加えた。有機相を合わせた。
有機相をサンプリングし、ＨＰＬＣ解析を行うことにより、生成物が存在していることを
確実にする（情報を得るためだけの試験として）。
有機相を＜５℃（０〜５℃）に冷却し、８時間（この場合、１２時間）にわたって撹拌
しながら、硫酸ナトリウム（無水，５３．１ｋｇ）を加えた。有機相を含む反応容器の内
容物を、硫酸ナトリウム（３１ｋｇ，無水）を含むフィルターに通し、乾燥した清浄な反
応容器に移した。その反応容器をＰｈＭｅ（５７．４ｋｇ）ですすぎ、フィルターに通し
て反応容器２０１に移した。撹拌機を開始し、さらなる量のＰｈＭｅ（４４ｋｇ）を加え
、その反応混合物を−２０℃に冷却した。その温度において、カリウムｔｅｒｔ−ペント
キシドのＰｈＭｅ溶液を、温度を−１５〜−２２℃で維持しながら、２時間にわたって加
えた。その反応混合物を、さらに３０分間、−２０℃で保持した後、サンプリングした。
サンプリングは、アリコート（ａｌｉｑｕａｔ）を取り出すことによって行い、直ちに６
Ｎ ＨＣｌ中にクエンチした。ここでの目標の比は、９６：４（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ）で
ある。
目標の比が達成したら、６分間にわたって反応容器に酢酸（２．８ｋｇ）を投入した。
温度は、−２０℃のままだった。次いで、温度を−５℃に調整し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（
６５．７ｋｇの水を１５．４ｋｇの濃ＨＣｌで処理したもの）を加えた。内容物を５℃＋
／−５℃に加温し、４５分間撹拌した後、撹拌しながら１５分間、２０℃＋／−５℃に加
温した。撹拌機を停止し、相を静置させた。水層を除去した（一時的に保管）。有機相を
水（４８ｋｇ，飲用）で洗浄し、１５分間撹拌し、相を静置させ（少なくとも１５分間）
、水層を取り出し、水層に加えた。調製された（７．９ｋｇのＮａＨ２ＰＯ４、１．３ｋ
ｇのＮａ２ＨＰＯ４および１４３．６ｋｇの水）緩衝液の１／３（５０Ｌ）を、有機相に
加え、少なくとも１５分間撹拌した。撹拌を停止し、少なくとも１５分間にわたって相を
分離させた。下層を廃棄した。別の部分の緩衝液（５０Ｌ）を使用して、先に記載された
ように有機層を洗浄した。３回目の洗浄を、上に記載されたように行った。
ＰｈＭｅ相（１５０Ｌ）の真空蒸留を４２℃／−１３．９ｐｓｉｇで開始し、２０Ｌの
体積の油状物になるまで蒸留した。体積が実質的に減少した後、混合物をより小さい容器
に移し、蒸留を完了した。ヘプタン類（１３．７ｋｇ）を加え、その混合物を４０＋／−
５℃に３０分間加温し、次いで、内容物を１．５時間にわたって０〜５℃に冷却した。固
体を濾過し、反応容器をおよそ１４ｋｇの冷（０〜５℃）ヘプタン類で洗浄した。固体を
真空下で乾燥させた後、ＬＯＤが＜１％になるまで、ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖ
ａｃ）（−２８ｐｓｉｇ）下の＜４０℃のオーブンに入れた。１５．３ｋｇ，６４％，９
６％ＨＰＬＣ純度。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４５
（ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ），
３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ
）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ，
１Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）．
化合物１０ａの調製
Figure 2021191796
メカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、滴下漏斗および窒素入口を備えた
３つ口フラスコに、化合物９ａ（１４５．０ｇ，１当量）および無水トルエン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ，ｃａｔ＃２４４５１１）（１４０８ｇ，１６５５ｍｌ）を窒素の雰囲気下におい
て投入した。次いで、その撹拌溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃４
７１２８３）（１４０ｇ，１９３ｍｌ，２．１４当量）を小分けにして５分間にわたって
加え、その間に、２７℃の最高温度までの発熱が観察された。ＲｅａｃｔＩＲによるデー
タ取得を開始した。次いで、その反応混合物を７０分間にわたって９５℃に加熱した。次
いで、ジフェニルホスホリルアジド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃１７８７５６）（１７６
．２ｇ；１３８．０ｍｌ，０．９９当量）を小分けにして合計２．２５時間にわたって滴
下漏斗によって加えた。
ジフェニルホスホリルアジドの添加が完了した後（滴下漏斗を少量のトルエンですすい
だ）、得られた混合物をさらに５０分間、９６℃で加熱した。トルエンに希釈された反応
混合物のサンプルをＧＣ／ＭＳによって分析したところ、ジフェニルホスホリルアジドの
消費が示された。次いで、ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃１０８００６
）（６９．９ｇ，６７．０ｍｌ，１．０当量）を、５〜１０分間にわたって滴下漏斗によ
って加えた。次いで、得られた混合物を９７℃で一晩（およそ１９時間）加熱した。トル
エンに希釈された反応混合物のサンプルは、ＧＣ／ＭＳによって、生成物の形成を示した
（ｍ／ｅ＝３３０）。次いでその反応混合物を２１℃に冷却し、その後、水（８７０ｇ，
８７０ｍｌ）を小分けにして加えた（２２℃の最高温度までのわずかな発熱が観察された
）。その反応混合物を、まず、５００ｇの水を加えることによってクエンチし、１０分間
、機械的に撹拌した。次いで、その混合物を、残りの３７０ｇの水を含む分液漏斗に移し
、次いで、手作業で撹拌した。撹拌および相分離の後、有機層および水層を分離した（約
１０のｐＨにおける水性カット）。次いで、有機層をさらなる部分の水で洗浄した（８７
０ｇ；１×８７０ｍｌ）。有機層および水層を分離した（約１０のｐＨにおける水性カッ
ト）。次いで、回収した有機相を減圧下で濃縮乾固することにより（４５〜５０℃のウォ
ーターバス）、２１５ｇの粗化合物１０ａ（およそ１９０ｍｌの体積）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲおよびＧＣ／ＭＳは、化合物１０ａ（残留トルエンおよびベンジルアルコールを含む
）と一致した。
化合物１１ａの調製
Figure 2021191796
エタノール中のＨＣｌの調製：温度プローブ、窒素入口およびマグネチックスターラー
を備えた３つ口フラスコに、窒素雰囲気下においてエタノール（１０００ｍｌ，７７３ｇ
）を投入した。その溶液を撹拌し、−１２℃という内部温度に達するまで、ドライアイス
／アセトン浴において冷却した。次いで、無水ＨＣｌ（約８０ｇ，２．１９ｍｏｌ）を、
２時間にわたって、その冷却溶液中でゆっくり泡立たせた（添加中、−２４〜−６℃の温
度が観察された）。添加後、その溶液をガラス瓶に移し、周囲温度まで加温した。その溶
液のサンプルを滴定のために提出したところ、２．６Ｍの濃度が得られた。次いで、その
溶液を低温室（およそ５℃）において一晩保管した。
水素化／ＨＣｌ塩の形成：２ガロンのＰａｒｒオートクレーブに対するガラスインサー
トに、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃３３０１０８），１０
％乾燥基準；（５０％湿）、１３．１１ｇ，化合物１０ａに基づいて０．０１当量）を窒
素雰囲気下において投入し、次いで、エタノール（９３ｇ；１２０ｍｌ）で湿らせた。次
いで、エタノール（１２４６ｇ；１６００ｍｌ）中の粗化合物１０ａ（２１２ｇ，１ｅｑ
）の溶液を、そのガラスインサートに加えた（移すのを助けるためにエタノールで少しす
すいだ）。そのガラスインサートをオートクレーブ内に置き、その後、エタノール中のＨ
Ｃｌ（上に記載されたように調製される；２．６Ｍ；化合物１０ａに基づいて１．０４当
量；２２３ｇ；２５９ｍｌ）を加えた。オートクレーブを密閉し、次いで、水素をパージ
した（２０ｐｓｉにおいて３×）。次いで、その水素化は、水素ガスの印加圧力（１５ｐ
ｓｉ）の下、３時間にわたって開始し、その時点において、水素の圧力は、一定であると
みられた。１Ｈ ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳによる、その反応混合物のアリコートの解析は
、出発物質の消費／生成物の形成を示した。次いで、得られた混合物を、セライト床（１
９２ｇ）で濾過し、その後、そのセライト床をさらなるエタノールで洗浄した（３×；合
計１１７６ｇのエタノールを洗浄中に使用した）。次いで、濾液（緑色）を、減圧下で（
４５℃のウォーターバス）、約３８２ｇ（（約４３５ｍｌ；化合物１１ａの理論的収量に
基づいて２．９体積）になるまで濃縮した。次いで、酢酸イソプロピル（１５３９ｇ；１
８１３ｍｌ（化合物１１ａの理論的収量に基づいて１２体積））を、その残りに加えた。
得られた溶液を真空下で、温度を徐々に上げながら蒸留した。
蒸留を停止し、その後、残りの溶液（３７０ｇ，約３６５ｍｌの総体積；茶色がかった
色）を週末にわたって周囲温度において静置させた。その混合物を濾過し（濾過を助ける
ために酢酸イソプロピルを使用した）、回収された固体をさらなる酢酸イソプロピルで洗
浄した（２×１１６ｍｌ；各洗浄は、およそ１００ｇだった）。次いで、その固体を真空
下、４０℃で（観察された最高温度は４２℃）一晩乾燥することにより、１１８ｇ（２工
程にわたって７８．１％）の化合物１１ａを得た。その材料の１Ｈ ＮＭＲは、化合物１
１ａの構造と一致し、ＧＣ／ＭＳは、９９％の純度を示した。
化合物１３ａの調製
Figure 2021191796
手順Ａ：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１２ａ，３９．３ｇ，２３５ｍ
ｍｏｌ，１．１当量）とＨＣｌアミン塩（１１ａ、５０ｇ，２１４ｍｍｏｌ）との混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（１６９ｍＬ）で処理し、その混合物を３０℃に加温した。次いで、その
混合物を、シリンジポンプを介して３時間にわたってＤＩＥＡ（６０．８ｇ，８２ｍＬ，
４７１ｍｍｏｌ，２．２当量）でゆっくり処理した。ピーク温度は、最高３２℃だった。
その反応物を２０時間撹拌したところ、その反応混合物は、ＨＰＬＣによって完了したと
判断され、室温に冷却した。得られた反応混合物を、水（２１１ｍＬ，ｐＨ＝８〜９）、
５％ＮａＨＳＯ４（２１１ｍＬ，ｐＨ＝１〜２）、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液（２１１
ｍＬ，ｐＨ＝５〜６）で順次洗浄した。
次いで、有機相を減圧下で１９０ｍＬになるまで蒸留した。ＰｈＭｅを投入し（４２２
ｍＬ）、体積が１９０ｍＬに戻るまで、温度を７０〜８０℃および内部温度を６０〜６５
℃に設定した。その混合物を、撹拌しながらおよそ３７℃に冷却し、およそ１０分後、結
晶化が生じ始め、温度がおよそ４１℃に上昇するのが観察された。３７℃で平衡させた後
、その懸濁液に、ｎ−ヘプタン（４２１ｍＬ）を３．５時間にわたって投入した後、１時
間にわたって２２℃に冷却した。その混合物を、その温度で一晩撹拌した後、濾過した。
フィルター上の得られた固体を、ｎ−ヘプタン溶液中の１０％ＰｈＭｅで洗浄した（２×
２１０ｍＬ）。次いで、その固体を真空下のオーブン内においてＮ２をパージしながら５
０℃で一晩乾燥した。得られた固体は、６２ｇの重量だった（８８％収率）。
手順Ｂ：メカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口および滴下漏斗
を備えた３つ口フラスコに、化合物１１ａ（５１．２ｇ）および化合物１２ａ（４０．２
ｇ）を窒素の雰囲気下において投入した。ジクロロメタン（１７３ｍｌ，２３０ｇ）を加
え、得られた混合物を、３０℃の内部温度まで加温しながら撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｌ，６３．０９ｇ）を、２．５〜３時間にわたって
滴下漏斗によってゆっくり加え、その時間の間に、３３．５℃の観察された最高温度まで
の発熱が観察された。添加が完了した後、得られた溶液を３０〜３１℃において一晩、窒
素雰囲気下において撹拌した（およそ１９時間）。
その反応混合物の１００μｌのサンプルを、１０ｍｌという総体積までジクロロメタン
で希釈し、その溶液を十分混合した。その希釈されたアリコートのサンプルをＧＣ／ＭＳ
によって分析したところ、その反応が完了したとＧＣ／ＭＳによって示された；生成物の
形成が観察された（ｍ／ｅ＝３２８））。その反応混合物を２６℃に冷却し、分液漏斗に
移した（ジクロロメタンの助けを借りて）。次いで、その混合物を、水（２１１ｍｌ，２
１１ｇ；水性カットのｐＨは約８だった；少量のラグ層（ｒａｇ ｌａｙｅｒ）を水性カ
ットとともに移した）、５％ＮａＨＳＯ４水溶液（（５０ｇの重硫酸ナトリウム一水和物
（Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．＃２３３７１４）および９５０ｇの水を用いて調製された）
２１１ｍｌ，２１６ｇ；水性カットのｐＨは約２だった）、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液
（（５０ｇの塩化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．＃Ｓ９８８８）および９５０ｇ
の水を用いて調製された）２１１ｍｌ，２１５ｇ；水性カットのｐＨは約４〜５だった）
で順次洗浄した。次いで、回収された有機相を、減圧下で（３５℃のウォーターバス）、
約１９０ｍｌ（化合物１３ａの理論的収量に基づいて２．７体積）まで濃縮し、その後、
トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．＃１７９４１８，４２２ｍｌ，３６１ｇ）を加えた
。得られた混合物を、減圧下で（５５〜６５℃のウォーターバス）、約１９０ｍｌ（化合
物１３ａの理論的収量に基づいて２．７体積）まで濃縮した。１Ｈ ＮＭＲによるこの段
階におけるその溶液のサンプルの解析から、ジクロロメタンが存在しないことが示された
。残りの混合物を３７℃に冷却した（ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）にお
いて撹拌しながら３７℃のウォーターバスを用いて）。この時間の間に、明白な結晶化が
観察された。次いで、その混合物を機械的に撹拌し、およそ３７℃（外部熱源を３８℃に
設定した）に加熱し、その後、ｎ−ヘプタン（４３０ｍｌ，２８８ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ
ｃａｔ＃Ｈ２１９８）を、３時間にわたって滴下漏斗によってゆっくり加えた。添加後、
加熱を止め、得られたスラリーを、一晩、周囲温度まで冷却しながら機械的に撹拌した。
次いで、得られた混合物を濾過し、回収された固体を、ｎ−ヘプタン中の１０％トルエン
で洗浄した（２×２１０ｍｌ；各洗液は、２１ｍｌ（１６ｇ）のトルエンおよび１８９ｍ
ｌ（１３２ｇ）のｎ−ヘプタンを混合することによって調製された）。ほんの少しの濾液
しか観察されなくなるまで、真空を付加した。次いで、固体を、窒素を流しながら真空下
、５０℃でさらに一定重量になるまで（３．５時間）乾燥することにより、６４．７ｇ（
９０％）の化合物１３ａを得た。１Ｈ ＮＭＲによるその固体のサンプルの解析は、その
材料が構造と一致することを示し、ＬＣ解析は、提供されるＬＣ方法を用いて、９９．８
％の純度を示した。
化合物１４ａの調製
Figure 2021191796
エチルエステル１３ａ（８５ｇ，２５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４０ｍＬ）に溶解し、
ＬｉＯＨ（２Ｍ，３８９ｍＬ，７７８ｍｍｏｌ）の溶液で１０分間にわたって処理した（
２１〜２４℃の温度）。その混合物を、１７時間にわたって撹拌しながら４５℃に加温し
、その時点において、ＨＰＬＣによってその反応は完了したと判断された（ＳＭは観察さ
れなかった）。その反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた（４２５ｍＬ）。
次いで、クエン酸の溶液（２Ｍ，４００ｍＬ）を４５分間にわたってゆっくり加えた（２
６℃までの温度）。投入している間、いくつかの白色固体が形成されたが、撹拌によって
急速に溶解したことに注意した。その反応混合物を、さらに１５分間撹拌した後、相を分
離させた。相を分割した後、水相のｐＨは、ｐＨ＝４．０と計測された。有機相を水（２
５５ｍＬ）で洗浄し（１５分間撹拌）、相を分離させた。次いで、所望の生成物を含む下
層（有機層）を一晩、冷蔵庫内に保管した。
有機相を、１５０ｍＬ（ＳＭに対して推定１．７６ｖｏｌ）になるまで減圧下で濃縮し
た（ポットを６５℃に設定）。ＩＰＡ（５１０ｍＬ）を投入し、２５５ｍＬ（３ｖｏｌ）
になるまで減圧下で蒸留した（８５℃という冷却機の温度設定）。ＩＰＡ（２９８ｍＬ）
を加えることによって、溶媒のレベルをおよそ５５３ｍＬ（６．５ｖｏｌ）にした。次い
で、水（１６ｍＬ）を加え、容器の壁に沈殿した固体を溶解する撹拌を十分に行いながら
、その反応混合物を加温還流した（７７℃）。次いで反応混合物をゆっくり６５℃に冷却
し（６０分間にわたって）、その場で保った（すべての材料がまだ溶液中に存在した（残
留溶媒解析のためにサンプルを採取した））。その反応物をさらに６０℃に冷却したとこ
ろ、その反応混合物は、わずかに不透明に見えた。１５分間撹拌した後、さらに５５℃に
冷却した。より多くの生成物が沈殿したが、混合物は、なおも希薄であり、容易に撹拌さ
れる。温度をおよそ５５Ｃで維持しながら、水（８０８ｍＬ）を非常にゆっくり（２．５
〜３時間）加えた。次いでその混合物を２時間にわたって２２℃に冷却し、一晩撹拌した
。次いで、材料を濾過し、水：ＩＰＡの混合物で洗浄した（７５：２５，２×２５５ｍＬ
）。５５℃の真空オーブン内において一晩、酸を乾燥した。６９ｇの酸１４ａを、８８％
収率の白色固体として得た。その材料は、ＨＰＬＣによって＞９９％の純度と解析された
。
化合物１５ａの調製：鈴木カップリング
Figure 2021191796
１４ａ（９１．４ｇ，３０５ｍｍｏｌ）、６ａ（１５８．６ｇ，３８１ｍｍｏｌ，１．
２５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）、Ｘ−
Ｐｈｏｓ（１．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（１６８．
６ｇ，１２２０ｍｍｏｌ，４当量）に、ＴＨＦ（７３１ｍＬ，８体積）および水（２９ｍ
Ｌ，０．３２ｖｏｌ）を加えた。その反応混合物に、３０分間Ｎ２をスパージし、次いで
、６５〜７０℃に加温し、５時間撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ解析は、９９．３
％の変換を示した。その反応混合物を２２〜２５℃に冷却し、水を加えた。その混合物を
撹拌し、相を分離させ、水相をデカントした。１８ｗｔ％ＮａＣｌの水溶液（半飽和のＮ
ａＣｌ水溶液）を、有機相に加え、その混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して６．０
〜６．５に調整した。相を分離させ、水相をデカントした。有機相を最小体積まで濃縮し
、アセトニトリルを加えた。このプロセスをもう一度繰り返し、アセトニトリルを加える
ことにより、最終体積を９１０ｍＬ（１０ｖｏｌ）にした。そのスラリーを、６時間にわ
たって８０〜８５℃に加温し、次いで２０〜２５℃に冷却した。そのスラリーを２時間撹
拌し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリルですすぐことにより、１５ａを得た（１
６１ｇ，８９％収率）。
化合物（１）の調製：脱トシル化工程
Figure 2021191796
１５ａ（２５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２５ｍｌ，５ｖｏｌ）、次いで、
ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（６．２５ｇ，２５ｗｔ％）を加えた。その混合物を２０〜２５℃で１
６時間撹拌し、１ｖｏｌのＴＨＦですすぎながら濾過した。この樹脂処理プロセスおよび
濾過を繰り返した。そのＴＨＦ溶液を５ｖｏｌまで濃縮した。２２〜２５℃のその混合物
に、２Ｍ ＬｉＯＨの水溶液（９０．３ｍＬ，４当量）を加えた。その反応混合物を４０
〜４５℃に加温し、５時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析は、９９．７％の変換を示した。その
反応混合物を２２〜２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ，２ｖｏｌ）を加えた。相分離
が生じた。下の水相を回収した。水相をＭＴＢＥで抽出した。下の水相を回収した。その
水相に、２−ＭｅＴＨＦを加え、その混合物を撹拌した。その混合物のｐＨを６．０〜６
．５に調整し、下の水相をデカントした。有機相をｐＨ６．５緩衝液で洗浄した。有機相
を８５ｍＬまで濃縮し、２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、１８０ｍＬの最終体積
まで濃縮した。結果として生じたスラリーを７０〜７５℃に加温し、完全に溶解するまで
撹拌し、次いで、４５〜５０℃に冷却することにより、スラリーを得た。そのスラリーを
１時間撹拌し、次いで、ヘプタン（１８０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを、１時間にわ
たって２０〜２５℃に冷却し、１６時間撹拌した。ヘプタンで固体をすすぎながら、その
バッチを濾過した。固体を乾燥することにより、粗化合物（１）・２−ＭｅＴＨＦ溶媒和
物を得た。７９％収率。
実施例３：化合物（１）のＨＣｌ塩の多形の形成
３Ａ：Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、水と有機溶媒（単数または複数）と
の混合物中で化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物
（１当量）（化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））を塩化水素と混合することによって
調製した（ここで、その水と有機溶媒（単数または複数）との混合物は、０．０５〜０．
８５の水分活性を有した）。使用された特定の反応条件を下記の表１に要約する。
Figure 2021191796
あるいは、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、以下の手順によっても調
製した：手順Ａ：化合物（１）・２−ＭｅＴＨＦ（９５３ｇ，２．３９ｍｏｌ）を３０Ｌ
のジャケット付き反応容器に入れ、ＩＰＡ（１５Ｌ）および水（０．５７Ｌ）で処理した
。撹拌機を開始し、その反応混合物を７３℃に加温することにより、すべてを溶液にし、
次いで、５０〜５５℃に冷却した。５０〜５５℃においてその反応混合物を、新たに調製
されたＨＣｌのＩＰＡ溶液（０．８３Ｍ，４．３４Ｌ）で、４時間にわたってゆっくり加
えることによって、処理した。正しい形態であることをＸＲＰＤによって確かめるために
、その反応物をサンプリングした。添加後、冷却機を、撹拌しながら４８０分間にわたっ
て０℃まで低下するようにプログラムした。ＸＲＰＤ解析による形態の確認の後、スラリ
ーを２枚のフィルターで濾過した。その反応容器を３ＬのＩＰＡで洗浄し、各濾過ケーク
を、その反応容器からのＩＰＡ洗浄液の約１．５ＬのＩＰＡで洗浄した。それらのケーク
を吸引によって一晩風乾させた。次いで、それらのケークを、加熱せず、真空下でＮ２を
パージしながら（２２ｉｎＨｇ）、２４時間、箱形乾燥機の中に入れた。残留していた溶
媒および水の解析から、５０５ｐｐｍのＩＰＡ、８ｐｐｍの２−Ｍｅ−ＴＨＦおよびおよ
そ２．１５％Ｈ２Ｏが示された。物質をオーブンから取り出し、共に粉砕して塊をくずす
ことにより、８０５ｇの化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。手順Ｂ：あるい
は、ＩＰＡの代わりにアセトンを、上記の手順Ａに記載された様式と類似の様式で使用す
ることにより、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成した。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲデ
ータをそれぞれ図１および図２に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１
３ ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表２および表３に要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
調製されたＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の溶媒系（これらに
限定されないが）中で安定であると見出された：クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，
２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メト
キシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリ
ン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−
ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノ
ール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソ
プロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル
−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノー
ル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン。具体的には、Ａ形
の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対する溶解度試験および安定性試験に向けて
、その化合物のサンプルを、５００μｌの溶媒とともに２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに充填
した。その混合物を周囲温度で２週間撹拌し、次いで、遠心分離機によって濾過した。得
られた固体をＸＲＰＤによって解析し、溶液を、ヒドロキノン標準物質に対する定量的Ｎ
ＭＲによって溶解度について解析した。結果を表４に要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
白金サンプルパンにサンプルを入れ、室温から３００℃まで１０℃／分で加熱すること
によって、サーモグラムデータを得た（データ示さず）。そのサーモグラムデータは、３
０°から１７０℃まで２．１％の重量減少を示し、これは、理論上の半水和物（２．０％
）と一致した。
室温から３００℃まで１０℃／分でサンプルを加熱することによって、ＤＳＣサーモグ
ラムデータを得た（データ示さず）。ＤＳＣサーモグラムは、５０〜１００℃の脱水開始
温度の後、２００〜２６０℃の融解／分解開始温度を示した。
３Ｂ：Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩をイソプロパノールおよび水、またはアセトンおよび水、または水においてスラリ
ー化することによって調製され得る（０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性値で
）。
例えば、０．９の水分活性の、５ｍＬのイソプロパノール／水またはアセトン／水にお
ける１００ｍｇのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のスラリーを、周囲温度
で一晩撹拌した。上清をデカントし、得られた固体材料を静かに風乾することにより、Ｆ
形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲデータ
をそれぞれ図３および図４に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３
ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表５および表６に要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
ＭＤＳＣサーモグラムを、−２０℃から３５０℃まで２℃／分でサンプルを加熱するこ
とによって得て（データ示さず）、６０秒ごとに±１℃で調節した。そのＭＤＳＣサーモ
グラムは、１５０℃未満において脱水、１５０℃〜２００℃において融解および再結晶、
ならびに２５０℃超において分解を示した。
その形態の熱重量分析（ＴＧＡ）も行った。そのサーモグラムは、１２５℃まで１２％
の重量減少を示し、これは、理論上の三水和物（１１％）と近かった。２００℃未満にお
ける第２の工程の重量減少は、ＴＧＡ−ＭＳによってＨＣｌの減少であると示された。融
解／分解の開始は、およそ２７０〜２９０℃だった。
３Ｃ：Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩の調製
無水Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、通常、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩を脱水することによって作製され得る。この脱水は、加熱もしくは乾燥窒素のパー
ジ、またはそれら２つの組み合わせによって行われ得た。例えば、２ｍｇのＡ形の化合物
（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をホットプレート上で加熱することにより、およそ８５
℃において所望の無水Ｄ形が生成された。
無水Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩のＸＲＰＤおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲデータをそれ
ぞれ図５および図６に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３ ＳＳＮ
ＭＲピークを、それぞれ表７および表８に要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
３Ｄ：水分活性試験
イソプロピルアルコール／水の０．０〜０．８の水分活性において、Ｆ形の化合物（１
）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を種結晶にしたＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の
競合スラリー研究は、周囲条件下でおよそ２週間撹拌した後、Ａ形が、Ｄ形の化合物（１
）の無水ＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＡ形の化合物（１）
・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のうち最も安定した形態であることを示した。０．９のＩＰＡ
／水分活性において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をＦ形の化合物（１
）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に変換した。これらの研究の結果を下記の表９に要約する。
Figure 2021191796
３Ｆ：化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩
化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩を、水および２−ＭｅＴＨＦにおける化合物（１）の
Ｍｅ２ＮＥｔ塩（１．９８５ｇ）を１．０５当量のＮａＯＨで処理した後、ＨＣｌで処理
することにより、アミンを除去し、水層（ｐＨ２〜３）から析出する（ｃｒａｓｈ ｏｕ
ｔ）ことによって形成できた。得られたスラリーを濃縮することにより、すべての有機相
を除去し、次いで、濾過した。得られた固体を少量の水ですすぎ、乾燥した。化合物（１
）のＭｅ２ＮＥｔ塩を、ＷＯ２０１０／１４８１９７に従って調製した後、通常のキラル
分離および精製：Ｍｅ２ＮＥｔを含む調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を用いるＳＣＦキラル
クロマトグラフィーを行った（これにより、化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩が生成された
）。
実施例４：遊離塩基化合物（１）の多形の形成
４Ａ：Ａ形の遊離塩基化合物（１）の調製
Ａ形の遊離塩基化合物（１）（すなわち、Ａ形の化合物（１））を、以下の手順によっ
て生成した：粗非晶質の遊離塩基化合物（１）（およそ１３５ｇ）を、４Ｌのジャケット
付き反応容器に移し、その反応容器にエタノール（２．６７Ｌ）および水（０．３２５Ｌ
）を投入した（１０％水溶液）。その混合物を加熱還流した。工程２）の得られた混合物
に、水（３００ｍＬ）を加えることにより、２０％水溶液を調製した。次いで、得られた
混合物を５５℃に冷却し（速度＝−１℃／分）、続いて、３０分間保持した。次いで、遊
離塩基のＡ形の化合物（１）の種結晶（１．５ｇ，３．７５６ｍｍｏｌ）を、冷却した混
合物に加え、得られた混合物を３０分間保持したところ、生成物が沈殿した。結晶性の遊
離塩基のＡ形の化合物（１）の種晶を、非晶質の遊離塩基化合物（１）（２０ｍｇ）をニ
トロメタン（０．５ｍＬ）においてスラリー化することによって作製した。結晶性の遊離
塩基のＡ形の化合物（１）のさらなる種晶材料を、ニトロメタンを使用して得られた種晶
とともに非晶質の遊離塩基化合物（１）（９００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に
おいてスラリー化することによって作製した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）の
種晶を含む混合物に、水（７９５．０ｍＬ）をゆっくり加えることにより、４０％水溶液
を調製した。得られた混合物を、０℃にゆっくり冷却し（約−１０℃／時）、続いて２時
間保持した。次いで、固体材料を濾過し、風乾し、次いで、６０℃のオーブン内でさらに
１８時間乾燥した。
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）の代わりに遊離塩基化合物（１）の２−メチ
ルＴＨＦ溶媒和物を使用し、上に記載されたものと同様の様式（ｍａｔｔｅｒ）でＡ形の
遊離塩基化合物（１）を得た。
調製されたＡ形の化合物（１）は、以下の溶媒系（これらに限定されないが）中で安定
であると見出された：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン
、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリ
コール、ホルムアミド、ヘキサン、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メ
チルピロリジノン、ニトロメタン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタ
ン、酢酸、アニソール、１−ブタノール、酢酸ブチル、クメン、酢酸エチル、エチルエー
テル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、３−メチル−１−ブ
タノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、酢酸プロピル、水、水−イソプロ
パノール（１：３ｖｏｌ／ｖｏｌ）および水−アセトニトリル（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ；
１：３ｖｏｌ／ｖｏｌ）。
Ａ形の化合物（１）のＸＲＰＤおよびＣ１３ ＳＳＮＭＲデータをそれぞれ表１０およ
び表１１に要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
Figure 2021191796
白金サンプルパンに生成物であるＡ形の化合物（１）のサンプルを入れ、続いて、室温
から３００℃まで１０℃／分でそのパンを加熱することによって、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ ＴＧＡモデルＱ５００において、Ａ形の化合物（１）の熱重量分析を行った（
ここにはデータ示さず）。そのサーモグラムは、分解の開始がおよそ２９３℃だったこと
を示した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２００を使用して、Ａ形の化合物（１）に
対するＤＳＣサーモグラムも得た。その形態のサンプルを１０℃／分で３５０℃まで加熱
した。ＤＳＣサーモグラムは、融解温度がおよそ２７８℃であることを示した。
４Ｂ：遊離塩基化合物（１）の水和物の調製
水和した形態の遊離塩基化合物（１）は、Ａ形の遊離塩基化合物（１）と同形であり、
すなわち、Ａ形の遊離塩基化合物（１）は、高湿度に曝されたとき、水和した形態に自由
に変換し得、湿度が低下したとき、元に戻り得る。ＤＳＣ実験を用いて測定された相の変
化によると（データ示さず）、転移温度は、周囲温度に近く、水分活性によって変化する
。例えば、周囲温度において、水分活性が、０．６超（例えば、０．６〜１．０）だった
場合、水和物の形態が観察された。
４Ｃ：非晶質の遊離塩基化合物（１）の調製
Figure 2021191796
クロロピリミジン、化合物１３ａ、ボロン酸エステル化合物６ａ、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）
２およびリガンド（Ｘ−Ｐｈｏｓ）を１０ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦに溶かすことによって
、鈴木カップリングを行った。この混合物を６５℃に加熱し、その反応混合物を６５℃で
維持する速度で２ｖｏｌのＫ３ＰＯ４の５０％水溶液を加えた。両方の反応物が、完全変
換まで進み、次いで、２０℃に冷却し、セライトで濾過した。水層を分離して廃棄し、有
機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、濃縮乾固することにより、各々に対して、
およそ３．５ｋｇの濃緑色ペースト状物を得た。その粗油状物を等しい４つの部分に分け
、４００ｇのＳｉＯ２および５００ｇのフロリジルでスラリー化し、２．３ｋｇのＳｉＯ
２カラムに通してヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１，２Ｌ画分）で溶出して、生成
物を含むすべての画分を合わせた。これらの画分を濃縮乾固することにより、およそ２．
９ｋｇの化合物２１ａを得た。
化合物２１ａを１０ｖｏｌ（２５Ｌ）のＣＨ３ＣＮに溶解し、７０℃の４当量のＨＣｌ
（１，４−ジオキサン中の４．３１Ｌの４Ｎ ＨＣｌ）で１５時間処理した。その反応物
は、ＨＰＬＣによって１００％完了したと判断され、希薄なスラリーを１時間、２０℃に
冷却した。ＴＢＭＥ（２８Ｌ，１１ｖｏｌ）を０．５Ｌ／分で加えたところ、その添加の
終わりに、そのスラリーは、非常に濃厚（ゼラチン状）になった。４〜５時間撹拌した後
、そのスラリーは、より希薄になった。得られた固体を、吸引濾過によって回収し、３×
５ＬのＴＢＭＥで洗浄したところ、低密度ケークが得られ、Ｎ２蒸気の下で３日間乾燥す
ることにより、１．７１ｋｇ（８６％収率，９８．９％ＡＵＣ純度）の化合物２２ａ・Ｈ
Ｃｌを得た。
Figure 2021191796
ＮａＯＨの溶液（５５．６０ｍＬの２Ｍ，１１１．２ｍｍｏｌ）を、２０℃の２−Ｍｅ
ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の化合物２２ａ・ＨＣｌ（１０ｇ，２２．２３ｍｍｏｌ）
の懸濁液に加えた。その反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、さらに６７℃で撹
拌した。およそ２２時間撹拌した後、得られた混合物に、１００ｍＬ（１０ｖｏｌ）の２
−ＭｅＴＨＦを加えた。次いで、そのバッチを０℃に冷却した。得られた混合物にＨＣｌ
を加えてｐＨをｐＨ６．６に調整することにより、粗遊離塩基化合物（１）を得た。６０
ｍＬ（６ｖｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の粗材料を５０℃に加熱した。得られた混合物に
、５０ｍＬ（５ｖｏｌ）のｎ−ヘプタンを１時間にわたって加えた。次いで、そのバッチ
を２０℃に冷却した。固体生成物を濾過し、その固体生成物をカラムクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１〜４：１）によってさらに精製した。そのＸＲＰＤデータ
は、非晶質の遊離塩基化合物（１）を示した。
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）が、Ａ形の遊離塩基化合物（１）と、２−エ
トキシエタノール、２−メトキシエタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸またはメ
チルエチルケトンから選択される溶媒との混合物（周囲温度で撹拌された）から観察され
た（例えば、下記の表１３を参照のこと）。
４Ｄ：遊離塩基化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物の調製
化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ）を、上記の実施例２に記載されているように調製
した。そのＸＲＰＤデータを表１２に要約する。
Figure 2021191796
４Ｆ：様々な溶媒系におけるＡ形の遊離塩基化合物（１）および非晶質の化合物（１）
の溶解度および安定性データ
様々な溶媒系におけるＡ形の遊離塩基化合物（１）（「Ａ形」）および非晶質の化合物
（１）（「非晶質」）の溶解度および安定性を、Ａ形の化合物（１）のＨＣｌ塩の溶解度
および安定性について上に記載されたものと同様の様式で、周囲温度において試験した。
得られたデータを表１３に要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
実施例６：化合物（１）の製剤
６Ａ．化合物（１）の錠剤
組成物
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例６に
おける化合物（１））を錠剤の形成のために使用した。すべての賦形剤が、欧州薬局方お
よびＵＳＰ／ＮＦの現行のモノグラフに従い、承認された供給業者から購入した。
造粒前のブレンドおよび造粒結合剤溶液に対する配合組成およびバッチサイズを表１４
Ａに示す。その結合剤溶液のバッチサイズは、ポンプのキャリブレーションおよび溶液ラ
インのプライミングのために１００％過多量を含んだ。圧縮ブレンドの理論上の組成も、
表１４Ａに示される。そのバッチに対する実際の量を、乾燥顆粒の収量に基づいて算出し
た。フィルムコーティング懸濁液の組成およびおおよそのバッチサイズを表１４Ｂに示し
、それは、ポンプのキャリブレーションおよび懸濁液ラインのプライミングのために１０
０％過多量を含んだ。フィルムコーティングの目標量は、錠剤重量の３．０％ｗ／ｗだっ
た。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
Figure 2021191796
Figure 2021191796
結合剤溶液の調製
結合剤溶液は、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（ポビドン）および水からなった。その溶液を、最終
的な造粒における４０％含水量に基づいて調製した。したがって、溶液（Ｐｏｖｉｄｏｎ
ｅ）中の固体の総量は、３．６％（ｗ／ｗ）だった。ラインをプライミングするなどのた
めに１００％の過剰量を調製した。造粒実行の始動の目視検査に基づいて、最終的な造粒
において＋／−２％の水のさらなる保存溶液（３８〜４２％）を調製した。代表的には、
８７．００ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０および２３２０．００ｇの精製（ＤＩ）水を量
り取り、一定で撹拌しながら、ＤＩ水を含む容器にＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０を加えた。
添加後、その容器を密封することにより、蒸発を最小限にし、存在するすべての固体が完
全に溶解するまで、その溶液を撹拌した。
湿式造粒プロセスの流れ
湿式造粒を、下記に記載される手順で行った：過剰（１０％）量の化合物（１）、Ａｖ
ｉｃｅｌ ＰＨ−１０１、Ｆａｓｔｆｌｏラクトースおよびクロスカルメロースナトリウ
ムを量り取った（表１４Ａを参照のこと）。それらを、２０メッシュのハンドスクリーン
または８１３μｍの格子状（ｇｒａｔｅｄ）メッシュスクリーンを備えたコーンミルを１
０００ｒｐｍで（Ｕ５ Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏ−ｍｉｌｌの場合）使用して、ふるいにかけ
た。ふるいにかけられた材料を個別のバッグまたは容器に入れた。次いで、それらの材料
をブレンダーに移し、通常１５ｒｐｍで１５分間ブレンドした。ブレンドされた材料を、
４ｍｍ角のホールスクリーンを備えたＵ５ Ｑｕａｄｒｏコーンミルを１０００ｒｐｍに
おいて使用して粉砕した。上記ブレンド工程を繰り返して、粉砕された材料を再度ブレン
ドした。次いで、再度ブレンドされた材料をツインスクリュー造粒機に供給した。そのバ
ルク湿式造粒物を、ロスインウェイトフィーダー（Ｋ−ｔｒｏｎまたは同様のもの）を使
用して造粒機に供給した。次いで、得られた材料を造粒した。結合剤の流体（表１４Ａを
参照のこと）を、蠕動ポンプを使用して、そのツインスクリュー造粒機に注入した。粉末
の供給速度に対する溶液の供給速度の比は、０．４０９５だった。例えば、粉末の供給速
度が、１５．００ｇ／分だった場合、溶液の供給速度は、０．４０９５＊１５．００＝６
．１４ｇ／分だった（ここで、含水量は、４０％だった（乾燥質量に基づいて））。その
顆粒サブバッチを、風袋を量っておいた乾燥トレイに回収した。回収された材料を、トレ
イ上に均一に噴霧し、その材料をオーブン内で乾燥することにより、乾燥した顆粒を形成
した。その乾燥した顆粒をＫ−ｔｒｏｎに入れることにより、連続してコーンミルにスタ
ーブフィードし（ｓｔａｒｖｅ ｆｅｅｄ）、続いて粉砕した。
顆粒外のブレンドおよび圧縮プロセス
顆粒外のブレンドおよび圧縮プロセスを、下記に記載される手順によって行った：圧縮
ブレンド組成物に基づく顆粒外賦形剤（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ）の量を量り取った。Ｕ５ Ｃｏｍｉｌを３２Ｃスクリーンおよび丸棒インペラー
とともに１０００ｒｐｍにおいて使用して、量り取った賦形剤をふるいにかけた。まず、
化合物（１）の粉砕された顆粒を、ふるいにかけられたＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０２およ
びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを含むブレンダーに加えた。それらを１６ＲＰＭで８分間ブレンド
した。ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を、メッシュ５０ハンドスクリーンでふるいにか
けて、適切な容器に入れた。ＳＳＦの量の質量基準でおよそ１０倍に等しい顆粒外ブレン
ドの一部を、ＳＳＦとともにその容器に入れ、３０秒間バッグブレンド（ｂａｇ ｂｌｅ
ｎｄ）した後、その混合物をビンブレンダー（ｂｉｎ ｂｌｅｎｄｅｒ）に加えた。次い
で、すべての材料を１６ｒｐｍで２分間ブレンドした。次いで、最終的なブレンドを、規
定の錠剤圧縮プロセスパラメータに従って圧縮した。
フィルムコーティングプロセス
フィルムコーティングを、１５％ｗ／ｗ Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｗｈｉｔｅ ＃３３Ｇ
水性懸濁液として、Ｖｅｃｔｏｒ ＶＰＣ １３５５パンコーターにおいてコア錠剤に付
与した。目標のコーティングは、コア錠剤の重量の３．０％ｗ／ｗであり、許容され得る
範囲は、２．５％〜３．５％だった。これを達成するために、３．２％の重量増加に等し
いコーティング懸濁液の量を噴霧し、これにより、コーティング効率を９５％と仮定して
３．０％のコーティングが得られた。
化合物（１）の静脈内（ＩＶ）製剤
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、この実施例
における化合物（１））を、静脈内（ＩＶ）投与用に２ｍｇ／ｍＬ溶液として供給した。
その溶液の組成を、品質の参照および各構成要素の機能とともに、表１５および表１６に
提供した。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
ＩＶ投与用のさらなる薬学的組成物も、上に記載されたものと同様の様式であるが、１
００ｍＭホスフェート緩衝液中の錯化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｃｒｅ
ｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）およびＣａｖｉｔｒｏｎ（登
録商標））をさらに含むものとして調製した。データを図７Ａ（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）
８０）、図７Ｂ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、図７Ｃ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録
商標））および図７Ｄ（Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標））に示す。図７Ａ〜７Ｄに示され
ているように、例えば、およそ５．０ｗｔ％の錯化剤を有する組成物は、５ｍｇ／ｍＬ〜
２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）の溶液をもたらした。
実施例７：オセルタミビル有りまたは無しでの化合物（１）の併用に対するインビボア
ッセイ
感染したマウスを、インフルエンザＡチャレンジの４８時間後またはインフルエンザＢ
チャレンジの２時間前に開始する臨床的に妥当な用量のオセルタミビルと組み合わせて、
ビヒクルまたは漸増用量レベルのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩で処置し
た。
方法：これらの研究では、Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、
簡潔に、実施例７における化合物（１））を、０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣ（Ｓｉｇｍａ−Ａ
ｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むビヒクルにおいて製剤化して、均一な懸
濁液を得た。化合物の用量は、化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩に基づいた。オセルタミ
ビルを蒸留脱イオン水において製剤化して、均一な懸濁液を得た。化合物（１）とオセル
タミビルとの組み合わせを０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣを含むビヒクルにおいて製剤化した。
その併用製剤は、各研究の始めに調製し、暗所で撹拌しながら最大１０日間、４℃で保管
した。すべての製剤およびビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で経口胃管栄養法によ
ってマウスに投与した。
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（５〜７週齢，１７〜１９グラム）を麻酔し、致死量のマウス適
合型インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４またはＢ／Ｍａｓｓ／３／６６を鼻腔内
滴下によって接種した。研究群１つあたり８匹のマウスを組み入れた。インフルエンザＡ
に対しては接種の＋４８時間後、またはインフルエンザＢに対しては接種の２時間前に、
処置を開始した。インフルエンザＡ研究では、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）および０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１）を、１０日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）経口
的に（ＰＯ）、単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇオセルタミビルと併用して投与した。インフ
ルエンザＢ研究では、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）および１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の化
合物（１）を、１０日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）、単独でまたは
１０ｍｇ／ｋｇオセルタミビルと併用して投与した。マウスの体重を測定し、感染後２１
日間にわたって罹患の徴候について毎日観察した。さらに、肺機能を無拘束型ＷＢＰ（Ｂ
ｕｘｃｏ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）によってモニターした。
インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（ＶＲ−１４６９）およびインフルエンザＢ／Ｍａ
ｓｓ／３／６６（ＶＲ−５２３）は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した
。ストックを、当該分野で公知の標準的な方法によって調製した。簡潔には、ウイルスを
低感染効率でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ細胞，ＣＣＬ−３４，ＡＴ
ＣＣ）に継代接種し、上清をおよそ４８時間後に回収し、６５０×ｇで１０分間遠心分離
した。ウイルスストックを、使用するまで−８０℃で凍結した。ウイルスサンプルを段階
希釈し、複製されたＭＤＣＫ培養物に感染させ、９６時間後にＡＴＰ含有量に基づいて細
胞変性効果（ＣＰＥ）を計測した後（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍ
ａｄｉｓｏｎ ＷＩ）、ウイルス価（ＴＣＩＤ５０／ｍｌ）をＳｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒ
ｇｅｒ法によって算出した。
マウスの体重を、感染後２１日間にわたって毎日測定した。群を比較するために、２元
配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定を用いて、体重データを解析した。０．０
５未満のＰ値を有意とみなした。
マウスを、インフルエンザ感染後２１日間にわたって毎日観察した。以下の６つの観察
所見（＞３５％体重減少、乱れた毛、背中を丸めた姿勢、呼吸窮迫、移動の減少または低
体温）のうちの４つについて陽性とスコア付けされたいずれのマウスも瀕死であると考え
られたので、Ｖｅｒｔｅｘ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａ
ｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって制定されたガイドラインに従って安楽死させ
、死亡とスコア付けした。生存データをＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ法によって解析した。
マウスを無拘束型ＷＢＰ（Ｂｕｘｃｏ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）に供した。肺機能を、肺の抵
抗力を反映する無単位の計算値であるエンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として表す。この
値は、動物の呼吸パターンの変化の結果として変動する保持容器圧力の変化から得られる
。動物の気道の気管支収縮は、空気の流れ、およびゆえに保持容器内の圧力に影響する。
圧力の変化は、呼息（ＰＥＰ）および吸息（ＰＩＰ）の間に追跡される。Ｐｅｎｈ値は、
式Ｐｅｎｈ＝ポーズ×ＰＥＰ／ＰＩＰに従って算出され、式中、「ポーズ」は、呼息のタ
イミングを反映する。マウスを、プレチスモグラフィーチャンバー内に１５分間順化させ
、次いで、データを１分間隔で収集し、１０分間で平均し、絶対Ｐｅｎｈ値として表現し
た。群を比較するために、２元配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定を用いて、
データを解析した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
結果：インフルエンザ肺感染のマウスモデルにおいて、化合物（１）をオセルタミビル
と併用して、死亡および罹患を防ぐ能力、体重減少を減少させる能力、ならびに肺機能を
守るおよび／または回復する能力について、化合物（１）またはオセルタミビルの単独処
置に対して評価した。その併用は、単独で投与された各薬物と比較して、各薬物の有効性
に対して悪影響を示さなかった。さらに、単独での各化合物に対する不十分な用量（ｆａ
ｉｌｕｒｅ ｄｏｓｅ）（それぞれ０．３および１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）およびオ
セルタミビル（Ｏｓｅｌａｔａｍｉｖｉｒ））が、併用されたとき、０パーセントから１
００パーセントに生存率が上昇したので、併用処置は、インフルエンザＡ処置において相
乗作用を示した。化合物（１）は、インビボではインフルエンザＢに対してほとんど活性
を有さず（入手可能なインビトロデータから予想されるように）、オセルタミビルの有効
性を干渉しない。
インフルエンザＡマウスモデル：ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、９ま
たは１０日目までに疾患に屈した。感染の＋４８時間後に投薬を開始したとき、１、３お
よび１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を単独でＢＩＤで処置することにより、ビヒクルコン
トロールと比べて、死亡からの完全な保護、体重減少の低下および肺機能の回復がもたら
された（表１７）。単独で投与される０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）なら
びに１０ｍｇ／ｋｇのオセルタミビルでの処置は、インフルエンザＡ感染の＋４８時間後
に処置を開始したとき、死亡から保護しないか、体重減少を減少させないか、または肺機
能を回復させなかった。興味深いことに、インフルエンザＡ感染の＋４８時間後に共に投
与された０．３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）およびオセルタミビルは、死亡からの完全な保
護を提供し、体重減少を低下させ、肺機能を回復させた。
Figure 2021191796
インフルエンザＢマウスモデル：ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、７ま
たは８日目までに疾患に屈した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を、インフ
ルエンザＢ感染の−２時間前に単独で、および１０日間にわたってＢＩＤで継続して投与
することにより、コントロールと比べて、罹患、体重減少または肺機能の喪失からの有意
な保護がもたらされなかった。オセルタミビルを、インフルエンザＢ感染の−２時間前に
１０ｍｇ／ｋｇにおいて単独でまたは１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と組
み合わせて投与することにより、死亡からの完全な保護、体重減少の低下および肺機能の
回復がもたらされた（表１８）。
Figure 2021191796
実施例８：化合物（１）とオセルタミビルとの併用に対するインビボアッセイ
感染したマウスを、５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるインフルエンザ
Ａチャレンジの２４時間前に開始するザナミビルと組み合わせて、ビヒクルまたは漸増用
量レベルのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実
施例８における化合物（１））で処置した。インフルエンザＡチャレンジおよび化合物（
１）の懸濁液を、実施例７において上に記載されたのと同様の様式で調製した。チャレン
ジされたマウスを、５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるＩＮ（鼻腔内）チ
ャレンジの２４時間前に一度、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのＩ
Ｎによるザナミビル、および５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるチャレン
ジの−２時間前に開始して１０日間にわたってＢＩＤで０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／
ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物（１）で処置した。
結果を下記の表１９Ａおよび表１９Ｂに要約する。下記の表１９Ａに示されているよう
に、化合物（１）およびザナミビルによる併用療法は、追加の生存効果をもたらした（表
１９Ａ）。生存率、体重減少および肺機能の複合的な尺度である効率指数（Ｅｆｆｉｃｉ
ｅｎｃｙ ｑｕｏｔｉｅｎｔ）（％生存／（８日目の％体重減少）＊（６日目のＰｅｎｈ
））を表１９Ｂに要約する。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
実施例９：マウスインフルエンザＡ感染モデルにおける化合物（１）の予防的な有効性
および感染後の有効性
材料および方法
動物：雌の１８〜２０ｇのＢＡＬＢ／ｃマウスを、抗ウイルス実験のためにＪａｃｋｓ
ｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手した。それら
の動物を、自由に摂取できる標準的なげっ歯類用固形飼料および水道水によって維持した
。それらの動物を、使用の４８時間前に隔離した。
ウイルス：マウス適合型インフルエンザＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（
ｐｎｄＨ１Ｎ１）ウイルスを、Ｄｒ．Ｅｌｅｎａ Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ
Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ
）から入手した。ウイルスストックをＭＤＣＫ細胞において増幅した後、ＢＡＬＢ／ｃマ
ウスにおいて致死性について滴定した。インフルエンザＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５
（Ｈ３Ｎ２）ウイルスを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。そのウイルスを、マウスに適合させ
るためにマウスにおいて７回継代接種した後、ＭＤＣＫ細胞において１回継代した。適切
な致死性のチャレンジ用量を得るために、そのウイルスを、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて
致死性についてさらに滴定した。インフルエンザＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００
４（Ｈ５Ｎ１）ウイルスを、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ
（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）のＤｒ．Ｊａｃｋｉｅ Ｋａｔｚから入手した。マウスを致死
量のそのウイルス（５ＭＬＤ５０，５ＰＦＵ／マウス）に曝露した。この致死量は、以前
に６〜１３日目の間に死亡させたことがあり、この用量では１０日目までに９０〜１００
％の死亡率だった。
化合物：オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）として）を地元の薬局から入手
した。Ｔａｍｉｆｌｕの各カプセルは、身体内で代謝された際に７５ｍｇの有効成分、す
なわちオセルタミビルカルボキシレートを含む。オセルタミビルの用量は、この測定値に
基づく。Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例９に
おける化合物（１））が、この研究の対象であり、その化合物の用量は、化合物（１）半
水和物のＨＣｌ塩に基づいた。化合物（１）とオセルタミビルの両方が、マウスへの経口
胃管栄養法（ｐ．ｏ．）投与のために０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ＭＯ）中に調製された。
実験デザイン：上記マウスを、ケタミン／キシラジン（５０／５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内
注射によって麻酔し、それらの動物の鼻腔内に９０μｌのインフルエンザウイルス懸濁液
を感染させた。ウイルスチャレンジは、５０％マウス感染致死量のおよそ４倍だった。処
置は、示されるように、ウイルスチャレンジの２時間前またはチャレンジの最大４８時間
後に開始して１０日間にわたって１日２回（１２時間間隔で）行った。感染を評価するた
めのパラメータは、生存、平均死亡日、体重の変化および肺感染症パラメータ（出血スコ
ア、体重およびウイルス価）だった。動物の体重を、感染の２１日目まで１日おきに個別
に測定した。処置期間の最初の６日間に死亡したマウスは、インフルエンザウイルス感染
以外の原因で死亡したと考えられ、全体のカウントから除外した。死亡した動物は、中に
説明される。
肺感染症パラメータを評価するために、屠殺した動物（この目的のために、最初に１群
あたり５匹の動物を別にしておいた）の肺を回収した。肺出血スコアを、淡紅色から暗紫
色への色の変化について目視検査によって評価した。これは、肺全体がより暗い色に徐々
に変化することによるのではなく、肺において局所的に生じる。出血スコアは、０（正常
）から４（肺全体が暗紫色を示す）の範囲であり、ゆえに、ノンパラメトリックな測定値
である。肺の重量を測定し、次いで、−８０℃で凍結した。その後、解凍した肺を１ｍｌ
の細胞培養媒体中で均質化し、上清の流体を遠心分離することにより、粒子状物質を除去
し、液体サンプルを−８０℃で再度凍結した。ＭＤＣＫ細胞の９６ウェルプレートを調製
した後、サンプルを解凍し、１０倍の希釈増分で段階希釈し、１希釈率あたり４つのマイ
クロウェルを用いて、そのプレート（１）において終点希釈法によって滴定した。ウイル
ス価を、肺組織１グラムあたりのｌｏｇ１０ ５０％細胞培養感染用量（ｌｏｇ１０ Ｃ
ＣＩＤ５０／ｇ）として算出した。
統計解析：複数の群を比較するためのカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｒ）
プロットをマンテル−コックスログランク検定によって解析することにより、統計的有意
性を判定した。続いて、対ごとの比較を、ゲーハン−ブレスロー−ウィルコクソン検定に
よって行った。相対的な実験の有意性を、行われた処置比較の数に基づいて、ボンフェロ
ーニ補正された有意性閾値に対して調整した。平均死亡日および平均肺出血スコアの比較
を、クラスカル・ワリス検定に続く、Ｄｕｎｎの多重比較検定によって解析した。平均体
重、肺の重量およびｌｏｇ１０肺ウイルス価を、等しい分散および正規分布を仮定してＡ
ＮＯＶＡによって評価した。ＡＮＯＶＡの後、個別の処置値をチューキー・クレーマー多
重比較検定によって比較した。解析は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行った。
結果および考察
化合物（１）の予防用量反応をマウスインフルエンザＡモデルにおいて調べた。ビヒク
ルまたは化合物（１）の投与を、感染の２時間前に開始し、１０日間にわたって１日２回
続けた。結果を表２０および表２１に要約する。ビヒクルを単独で投与されたすべてのマ
ウスが、研究の９日目までに感染に屈し、平均して、体重（ＢＷ）の約３２％が減少した
。１、３または１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで投与された化合物（１）は、完全な生存および
体重減少の用量依存的低下をもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで投与された化合物
（１）は、いくらかの生存効果をもたらしたが（２匹／８匹マウス）、それらのマウスは
、有意に体重が減少した。同じ実験において、臨床的に等価なヒト用量（ＡＵＣに基づい
て）である１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでオセルタミビルをマウスに投与した。オセルタミビ
ルを投与されたすべてのマウスが、１ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで化合物（１）を投与されたマ
ウスと同様の体重減少プロファイルで生存した。化合物（１）は、感染の４８時間後に投
与し、１０日間にわたってＢＩＤでの投与を続けたとき、インフルエンザＡ／Ｖｉｅｔｎ
ａｍ／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）ウイルスでチャレンジしたこのモデルにおいても
なお有効性をもたらした（表２２）。１０ｍｇ／ｋｇでの化合物（１）の投与は、表２０
に示されているように完全な保護をもたらした。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
Figure 2021191796
実施例１０：インフルエンザ株の範囲に対する化合物（１）のインビトロ有効性
細胞およびウイルス。Ｍａｄｉｎｅ Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、最初に
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａ
ｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、感染アッセイにおいて使用する前に標準的な実験室の
手法を用いて継代した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／
ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が
補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓ
ｂａｄ，ＣＡ）中で３７℃において維持した。インフルエンザウイルスを、ＡＴＣＣ、Ｃ
ｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏ
ｎ（ＣＤＣ；Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡのｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎの
ｔｈｅ Ｖｉｒｕｓ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｂｒａ
ｎｃｈまたはｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ，Ｉｎｆ
ｌｕｅｎｚａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＷＨＯ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ
ｆｏｒ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒ
ｏｌ ｏｆ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ，ＣＤＣから入手した。ウイルスストックを作製するた
めに、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１
００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１μｇ／ｍＬトリルスルホニルフェニルアラニ
ルクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）処理トリプシン（ＵＳＢ Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎｔａ
Ｃｌａｒａ，ＣＡ）が補充されたＤＭＥＭ中でＭＤＣＫ細胞を低感染効率（ＭＯＩ）で感
染させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、その後、Ｂｅｃｋｍ
ａｎ ＧＳ−６Ｒ遠心分離機を用いて９００×ｇで１０分間遠心分離することによって上
清を回収した。ウイルスストックを等分し、−８０℃で凍結した。
化合物。化合物（１）の遊離塩基またはＨＣｌ塩（例えば、化合物（１）の非晶質のＨ
Ｃｌ塩、Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩、非晶質の遊離塩基化合物（１））（本
明細書中以後、簡潔に、実施例１０における化合物（１））を１００％ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）に溶解することにより、１０ｍＭの濃度の溶液を調製した。
抗ウイルス活性。化合物（１）およびアマンタジンの抗ウイルス活性を、ＣｅｌｌＴｉ
ｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＡＴＰレベルによ
って計測してＭＤＣＫ細胞において評価した。ＭＤＣＫ細胞を、底が透明の黒色３８４ウ
ェルプレートに、５０μＬのＶＧＭにおいて１ウェルあたり２×１０４細胞の密度でプレ
ーティングした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、飽和湿度でインキュベートすることにより
、細胞を接着させ、単層を形成させた。５時間後、４０μＬの培地を除去し、１５μＬの
ウイルスを０．００５のＭＯＩで加えた。補充を含むＤＭＥＭ（０．５％という最終ＤＭ
ＳＯ濃度）中の２５μＬの１０点３倍希釈物として化合物を加えた。内部コントロールは
、細胞だけを含むウェルおよびウイルスに感染した未処置細胞を含むウェルからなった。
７２時間のインキュベーションの後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを各ウェル
に加え、室温において１０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａ
ｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してルミネセ
ンスを計測した。ＥＣ５０値（非感染コントロールの５０％細胞生存率を保証する化合物
の濃度）を、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｃｏｎｄｏｓｅｏ
ソフトウェア；Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する４
パラメータカーブフィッティング法を用いて化合物の用量を反応データに当てはめること
によって算出した。ｈｐａｉＨ５Ｎ１のインビトロ試験を、ＢＳＬ−３封じ込め下のＳｏ
ｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて行った。
下記の表２３に示されるように、化合物（１）は、１９３４年〜２００９年のＨ１Ｎ１
およびＨ３Ｎ２参照株、ならびに２００９年に世界的に流行したＨ１Ｎ１株Ａ／Ｃａｌｉ
ｆｏｒｎｉａ／０７／２００９、Ａ／Ｔｅｘａｓ／４８／２００９および高病原性のトリ
Ｈ５Ｎ１株Ａ／ＶＮ／１２０３／２００４を含む試験されたすべてのインフルエンザＡ株
に対して強力な活性を示した。化合物（１）は、アマンタジン阻害剤およびノイラミニダ
ーゼ阻害剤に抵抗性である株を含むすべての株に対して等しく効果的だった。化合物（１
）は、インフルエンザＢウイルスに対しては限定的な活性を示した。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
実施例１１：化合物（１）とオセルタミビル、ザナミビルまたはファビピラビル（Ｆａ
ｖｉｐｉｒａｖｉｒ）とのインビトロ併用実験
１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物（１）（実施例１０におけるも
のと同様の化合物（１）の遊離塩基またはＨＣｌ塩）の溶液を、ノイラミニダーゼ阻害剤
であるオセルタミビルカルボキシレートおよびザナミビルまたはポリメラーゼ阻害剤Ｔ−
７０５のいずれかとの併用実験において、０．０１のＭＯＩでＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃ
ｏ／８／３４に感染させた、３日間のＭＤＣＫ細胞ＣＰＥベースアッセイにおいて試験し
た。オセルタミビルカルボキシレートおよびＴ−７０５を１００％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解し；ザナミビルを１０ｍＭの濃度でダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ
ＭＥＭ）に溶解し、−２０℃で保管した。この研究では、Ｂｌｉｓｓ非依存法（Ｂｌｉｓ
ｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｍａｃｓｙｎｅｒｇｙ）（例えば、Ｐ
ｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ Ｃ．Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｊｒ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ
Ｒｅｓ，１９９０．１４（４−５）：ｐ．１８１−２０５）またはＬｏｅｗｅ相加／半有
効法（Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ／Ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｍｅｔｈｏｄ
）（例えば、Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｐ．Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ
Ｒｅｇｕｌ，１９８４．２２：ｐ．２７−５５）のいずれかを用いた。Ｂｌｉｓｓ非依存
法は、チェッカーボード形式での阻害剤の異なる濃度の組み合わせを試験することを含み
、Ｌｏｅｗｅ非依存法は、固定比率の阻害剤の組み合わせをその固定比率の種々の希釈率
において試験することを含む。コントロールとして化合物（１）とそれ自体との組み合わ
せを使用する実験も行って、相加性を確かめた。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇ
ｌｏを使用して測定した。
Ｂｌｉｓｓ非依存法は、オセルタミビルカルボキシレートおよびザナミビルに対してそ
れぞれ３１２および２６８という相乗作用の大きさをもたらし；ファビピラビルに対して
は、３１７という相乗作用の大きさが得られた。１００より大きい相乗作用の大きさは、
通常、強い相乗作用と考えられ、５０〜１００の大きさは、中程度の相乗作用と考えられ
る。Ｌｏｅｗｅ相加法は、５０％有効レベルにおいて、オセルタミビル、ザナミビルおよ
びＴ−７０５に対してそれぞれ０．５８、０．６４および０．８９というＣ．Ｉ．（併用
指標）値をもたらした。０．８未満のＣ．Ｉ．値は、強い相乗作用と考えられ、０．８〜
１．０の値は、相加的からやや相乗的であると考えられる。これらのデータを合わせると
、表２４に示されるように、化合物（１）は、試験されたノイラミニダーゼ阻害剤および
ポリメラーゼ阻害剤と相乗的であると示唆される。
Figure 2021191796
実施例１２：マウスインフルエンザＡ感染モデルにおける有効性
化合物（１）（非晶質またはＡ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後
、実施例において、簡潔に化合物（１））の予防用量反応を、マウスインフルエンザＡモ
デルにおいて調べた。ビヒクルまたは化合物（１）の投与を感染の２時間前に開始し、１
０日間にわたって１日２回続けた。ビヒクルを単独で投与されたすべてのマウスが、研究
の９日目までに感染に屈し、平均して、体重（ＢＷ）の約３２％が減少した。１、３また
は１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで投与された化合物（１）は、完全な生存および体重減少の用
量依存的低下をもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで投与された化合物（１）は、い
くらかの生存効果をもたらしたが（２匹／８匹マウス）、それらのマウスは、有意に体重
が減少した。同じ実験において、臨床的に等価なヒト用量（ＡＵＣに基づいて）である１
０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでオセルタミビルをマウスに投与した。オセルタミビルを投与され
たすべてのマウスが、１ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで化合物（１）を投与されたマウスと同様の
体重減少プロファイルで生存した。
このモデルにおいて化合物（１）の投与が遅れ得る程度およびなおも有効性を提供し得
る程度を、マウスにインフルエンザＡウイルスをチャレンジし、およびビヒクル、オセル
タミビルまたは化合物（１）の投与を感染の２４、４８、７２、９６または１２０時間後
に開始して１０日間にわたってＢＩＤ投与を続けることによって、調べた（表２５）。す
べてのビヒクルコントロールが、研究の８または９日目までに疾患に屈した。感染の７２
時間後までに投薬を開始したとき、化合物（１）を１、３または１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ
で投与することにより、ビヒクルコントロールと比べて、死亡からの完全な保護および体
重減少の低下がもたらされた。投薬を感染の２４時間後またはそれより早く開始したとき
、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでのオセルタミビルの投与だけで完全な保護がもたらされた。
３または１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物（１）は、化合物投与の開始をさらに遅らせ
たとき、感染の９６時間後に完全な生存をもたらし、投薬開始を感染の１２０時間後に遅
らせたとき、部分的な保護をもたらした。
肺のウイルス価を低下させる化合物（１）の有効性を調べた。マウスにインフルエンザ
Ａを感染させ、２４時間後に、ビヒクル、オセルタミビル（１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）ま
たは化合物（１）（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を、６日目における肺の回収お
よびウイルス負荷の測定まで投与した（表２６）。化合物（１）を投与されたすべての群
が、オセルタミビルおよびビヒクルを投与された動物と比べて、肺のウイルス価の確固と
した統計学的に有意な低下を示した。
ＰＫ／ＰＤモデルを確立するために、マウスにインフルエンザウイルスを２４時間感染
させ、次いで、化合物（１）をさらに２４時間投与した。用量を、単回とするか、または
１２時間毎もしくは６時間毎にそれぞれ投与される２もしくは４回に分割した。肺のウイ
ルス量および化合物（１）の濃度を測定するために、肺および血漿を回収した。これらの
投与レジメン（ｑ６ｈ、ｑ１２ｈおよびｑ２４ｈ）からの個別の肺の力価データを、個別
のＣｍａｘ ＣｍｉｎまたはＡＵＣ値に対してプロットした（データ示さず）。肺の力価
の低下とＣｍｉｎとの間には、明らかな相関関係が存在したが、Ｃｍａｘとはほとんど相
関関係がなく、ＡＵＣとは弱い相関関係しかなかった。血漿中の計測された化合物（１）
の濃度を、計測された肺の力価に対してプロットしたとき、Ｃｍｉｎとの強い相関関係が
存在した。肺の力価の最大半量の減少（２〜３ｌｏｇ）が、血清シフト（ｓｅｒｕｍ−ｓ
ｈｉｆｔｅｄ）ＥＣ９９（１００ｎｇ／ｍＬ）付近に生じる。肺の力価と、肺において計
測された化合物（１）濃度との間にも、同様の相関関係が見出された（データ示さず）。
Figure 2021191796
Figure 2021191796
実施例１３：インフルエンザチャレンジの概念実証
ヒトの天然の感染におけるインフルエンザ抗ウイルス剤の有効性を予測するために、生
の弱毒化インフルエンザチャレンジモデルが以前に用いられた（Ｃａｌｆｅｅ，Ｄ．Ｐ．
，Ｐｅｎｇ，Ａ．Ｗ．，Ｈｕｓｓｅｙ，Ｅ．Ｋ．，Ｌｏｂｏ，Ｍ．＆ Ｈａｙｄｅｎ Ｆ
．Ｇ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｉｎｔ
ｒａｎａｓａｌ ｚａｎａｍｉｖｉｒ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｖｉｒ
Ｔｈｅｒ．４，１４３−１４９（１９９９）；Ｈａｙｄｅｎ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｕｓｅ ｏ
ｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｓｅｌｔ
ａｍｉｖｉｒ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ．Ｊ
ＡＭＡ ２８２，１２４０−１２４６（１９９９）。生のインフルエンザＡ／Ｗｉｓｃｏ
ｎｓｉｎ／６７／２００５（Ｈ３Ｎ２）チャレンジ株ウイルスを接種された健常志願者に
おけるＡ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、この実施例において、
簡潔に化合物（１））のランダム化二重盲検プラセボ対照単施設研究を行った。被験体に
、１日量のプラセボ（Ｎ＝３３）または化合物（１）のいずれかを１日１回（ＱＤ）で、
５回投与した（未希釈の化合物（１）からなるカプセルの形態で）：１日目に１００ｍｇ
（Ｎ＝１６）、４００ｍｇ（Ｎ＝１９）もしくは９００ｍｇ、続いて、２〜５日目に６０
０ｍｇ（Ｎ＝２０）、または１日目に１２００ｍｇ、続いて、２〜５日目に６００ｍｇ（
Ｎ＝１８）。被験体は、１日３回鼻スワブを受け、１〜７日目に１日３回臨床症候につい
てのスコアカードをつけ、８日目に施設から解放され、およそ２８日目に安全性の経過観
察を受けた。鼻スワブを、細胞培養（主要解析）およびｑＲＴ−ＰＣＲ（副次解析）によ
って、インフルエンザウイルスについてアッセイした。
有効性の解析は、被験薬物（化合物（１）またはプラセボ）の少なくとも１回の投与を
受け、ウイルス濃度が、接種後４８時間以内の任意の時点においてＴＣＩＤ５０細胞培養
アッセイに対する定量下限より上かもしくは等しかったか、または血球凝集阻害力価が、
接種後期間におけるベースライン（１日目）から４倍またはそれを超えて上昇した、ラン
ダム化されたすべての被験体と定義される最大の解析対象（ＦＡ）集団に対して行った（
Ｎ＝７４）。安全性の集団（ｓａｆｅｔｙ ｓｅｔ）には、０日目にインフルエンザを接
種され、プラセボまたは化合物（１）のいずれかを少なくとも１回投与された、すべての
被験体が含まれた（Ｎ＝１０４）。
有効性の評価
この研究における主要な尺度は、ＦＡ集団における細胞培養アッセイでのＴＣＩＤ５０
によって計測される、研究の１日目（薬物投与の初日）から７日目までのウイルス排出の
ＡＵＣにおける用量反応の傾向の実証だった。統計学的に有意な用量反応の傾向が、鼻ス
ワブにおけるＡＵＣウイルス排出中央値において観察された（Ｐ＝０．０３６，ヨンクヒ
ール・タプストラ傾向検定）。さらに、対ごとの比較を、併合されたプラセボ群と化合物
（１）の各用量群との間で、ＡＵＣウイルス排出中央値、排出期間中央値およびウイルス
排出ピークの平均規模について行った（表２７）。ＡＵＣウイルス排出の統計学的に有意
な減少が、１２００／６００ｍｇ用量群に対して観察され（Ｐ＝０．０１０，ウィルコク
ソン順位和検定）、ピーク排出の有意な減少が、１２００／６００ｍｇ用量群（図８）、
４００ｍｇ用量群および併合された化合物（１）用量群に対して観察された。さらなるＦ
Ａ群の解析を行った（データ示さず）。
鼻のインフルエンザ排出をｑＲＴ−ＰＣＲによっても定量し、結果は、細胞培養で観察
された結果と似ていた。接種前のベースラインからの抗インフルエンザ力価の４倍または
それを超える増加によって定義される、セロコンバージョンの速度に、化合物（１）用量
群とプラセボとの間に差は無く、インフルエンザ接種の２４時間後に投与された化合物（
１）は、インフルエンザ感染の獲得の速度に影響せず、その後の感染に対する体液性免疫
応答を無効にしなかったことが示唆される（表２８Ａ）。
被験体は、１日３回、臨床症候を日誌に記録した。１日目〜７日目の臨床スコアおよび
インフルエンザ様症候スコアのＡＵＣを算出した。プラセボと比べて、化合物（１）の１
２００／６００ｍｇ用量群は、複合的な臨床症候の持続時間の中央値（Ｐ＝０．００１）
、インフルエンザ様症候のＡＵＣ中央値（Ｐ＝０．０４０）およびインフルエンザ様症候
の持続時間の中央値（Ｐ＜０．００１）の統計学的に有意な減少を示した（表２８Ｂ）。
Figure 2021191796
ＡＵＣ：値−時間曲線下面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｖｅｒｓｕ
ｓ ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）；ＣＩ：信頼区間；ＮＡ：該当なし；ｑＲＴ−ＰＣＲ：定量
的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応；ＳＤ：標準偏差；ＴＣＩＤ５０：５０％組織培養感
染量
注：統計学的に有意なＰ値（Ｐ＜０．０５）は太字である。
ａヨンクヒール・タプストラ傾向検定からのＡＵＣの用量反応傾向についてＰ＝０．０３
６。
ｂウィルコクソン順位和検定から算出されたＰ値。
ｃＡＮＯＶＡから算出されたＰ値。
ｄログランク検定から算出されたＰ値。
ｅヨンキー（Ｊｏｎｃｋｈｅｒｒｅ）・テルプストラ傾向性検定からのＡＵＣの用量反応
傾向についてＰ＝０．０３１。
ｆセロコンバージョンは、経過観察の来院時の抗インフルエンザ抗体価の、ベースライン
と比較したときの≧４倍増加として定義される。フィッシャーの正確確率検定を用いて算
出されたＰ値。
Figure 2021191796
ＡＵＣ：値−時間曲線下面積；ＣＩ：信頼区間；ＮＡ：該当なし。
注：統計学的に有意なＰ値（Ｐ＜０．０５）は太字である。
ｂウィルコクソン順位和検定から算出されたＰ値。
ｃＡＮＯＶＡから算出されたＰ値。
ｄログランク検定から算出されたＰ値。
安全性の評価
化合物（１）は耐容性がよく、化合物（１）に関連する有害事象（ＡＥ）に起因する中
断は無く、いかなる重篤な有害事象も無かった。任意の処置群における被験体の≧１０％
において生じる有害事象のリストを提示する（表２９）。インフルエンザ様疾病が、最も
高頻度で報告された有害事象であり、プラセボ群および化合物（１）群でほぼ等しい割合
の被験体によって報告された。化合物（１）群とプラセボレシピエントとの間で≧１０％
の発生率の差で生じた有害事象は、血中リンレベルの低下（１８．１％，化合物（１）；
０％，プラセボ）、鼻漏（化合物（１），４．２％；１８．８％，プラセボ）および鼻閉
（１．４％，化合物（１）；１５．６％プラセボ）だった。さらに、アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加が、プラセボと化合物（１）の両方のレシピエントにお
いて観察された。肝機能の異常も血清ホスフェートの減少も、１０日間にわたる毎日の、
最大１６００ｍｇの単回用量および最大８００ｍｇの複数回用量における化合物（１）の
ファースト・イン・ヒューマン用量漸増研究において観察されなかった；ＡＬＴの増加と
血清ホスフェートの減少の両方が、上気道ウイルス感染において以前に報告されていた。
Figure 2021191796
注：複数の事象を有する被験体は、ＡＥのもとで一度カウントされた。被験体は、複数の
カテゴリーに見られることがある。
ａ１日目における９００ｍｇの単回の負荷量および２〜５日目におけるｑｄの６００ｍｇ
。
ｂ１日目における１２００ｍｇの単回の負荷量および２〜５日目におけるｑｄの６００ｍ
ｇ。
ｃ有効性の解析において定義されたようなインフルエンザ様疾病を本文に列挙されたパラ
メータに基づいて評価した。インフルエンザ様疾病のＡＥは、医師によって判定された。
考察
健常志願者におけるインフルエンザチャレンジ研究において、化合物（１）は、ＴＣＩ
Ｄ５０細胞培養とｑＲＴ−ＰＣＲの両方によって鼻スワブ中のＡＵＣウイルス価の用量反
応傾向を示し、評価された最も高い用量の化合物（１）は、ＡＵＣウイルス価ならびにイ
ンフルエンザ症候のＡＵＣおよび期間の有意な減少を引き起こした。プラセボにまさる同
様の規模の改善は、２番目に高い用量群９００／６００ｍｇでは観察されなかったが（表
２７）、この用量は、複合的な臨床症候およびインフルエンザ様症候のエンドポイントに
ついてのＡＵＣ中央値に関して、１２００／６００ｍｇ用量と類似の結果を示した（表２
８）；この矛盾に対する理由は、完全には理解されていない。ＰＯＣ試験では確たる安全
性の傾向に遭遇しなかったが、観察されたホスフェートの減少およびＡＬＴの増加は、今
後の研究において使用するためには、両方のパラメータの適切なモニタリングが必要であ
ること示唆する。
全体的に見て、インフルエンザチャレンジモデルの限界は、この研究で使用されたイン
フルエンザウイルスが、インフルエンザウイルス感染の最も重篤な臨床症候をもたらさな
いように特異的に選択された株であることである。さらに、投与されたウイルス接種材料
は、天然のインフルエンザの曝露における接種材料よりもおそらく多い。患者は、実質的
な症候を発症するまで（それはおそらく曝露後２４時間後を超える）診断または処置を求
めないことが多い社会環境では、曝露の２４時間後に化合物（１）を投与するタイミング
は、治療の開始に対する現実的な時間枠ではない可能性がある。しかしながら、自然感染
した被験体は、最初にかなり低いウイルス価で接種されることを考えると、時間スケール
は、直接比較できない。
要約すると、化合物（１）は、独特の新規のクラスの抗ウイルス剤を代表する強力なイ
ンフルエンザＡ ＰＢ２阻害剤である。前臨床データと臨床データの両方によって説明さ
れるこの阻害剤の特性は、化合物（１）が、インフルエンザ感染を処置するために使用さ
れている現行の抗ウイルス剤にまさるいくつかの潜在的な利点を有する、さらなる評価に
対する興味深い候補であることを示す。
本明細書中に提供されたすべての参考文献が、参照によりその全体が本明細書中に援用
される。本明細書中で使用されるとき、すべての省略形、記号および慣習は、現代の科学
文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，
Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ
ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証す
ることを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明
の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の
態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
ａ）化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造
式：
Figure 2021191796
によって表され、式中、ｘは、０〜３である、化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩；およ
び
ｂ）充填剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、滑剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせを
含む１つまたはそれを超える賦形剤
を含む、薬学的組成物であって、
ここで、該化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩は、該組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５
ｗｔ％の濃度を有し、該１つまたはそれを超える賦形剤は、該組成物の重量基準で５ｗｔ
％〜９５ｗｔ％の濃度を有する、薬学的組成物。
（項２）
ｘが、０．５〜３である、上記項１に記載の薬学的組成物。
（項３）
ｘが、０．５である、上記項２に記載の薬学的組成物。
（項４）
前記化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩が、結晶形を有する、上記項１〜３のいずれか１
項に記載の薬学的組成物。
（項５）
前記薬学的組成物の重量基準で１０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の充填剤をさらに含む、上記項１
〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項６）
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトースまたはそれらの任意の組み合わせを含む
、上記項５に記載の薬学的組成物。
（項７）
前記薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の崩壊剤をさらに含む、上記項１〜
６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項８）
前記崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、ポリプラスドン、デンプン、デン
プングリコール酸金属塩またはそれらの任意の組み合わせを含む、上記項７に記載の薬学
的組成物。
（項９）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドンまたはそれらの任意の組
み合わせを含む、上記項８に記載の薬学的組成物。
（項１０）
前記薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の結合剤をさらに含む、上記項１
〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項１１）
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、デンプン、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
スまたはそれらの任意の組み合わせを含む、上記項１０に記載の薬学的組成物。
（項１２）
前記薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤をさらに含む、上記項１
〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項１３）
前記滑沢剤が、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリル金属塩またはそれらの任意の組
み合わせを含む、上記項１２に記載の薬学的組成物。
（項１４）
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれら
の任意の組み合わせを含む、上記項１３に記載の薬学的組成物。
（項１５）
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムを含む、上記項１４に記載の薬学的組成物
。
（項１６）
前記薬学的組成物が、
ａ）該薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／２
Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の前記崩壊剤；および
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の前記充填剤
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項１７）
前記組成物が、
ａ）前記薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／
２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の前記崩壊剤；
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記結合剤；および
ｄ）該薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の前記充填剤
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項１８）
前記組成物が、
ａ）前記薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／
２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の前記崩壊剤；
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記結合剤；
ｄ）該薬学的組成物の重量基準で２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の前記充填剤；および
ｅ）該組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の滑沢剤
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項１９）
前記組成物が、
ａ）前記薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／
２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜７ｗｔ％の前記崩壊剤であって、ここで、該
崩壊剤は、クロスカルメロース、クロスポビドン、ポリプラスドン、デンプングリコール
酸金属塩、デンプンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、崩壊剤；
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の前記結合剤であって、ここで
、該結合剤は、ポリビニルピロリドン、デンプン、糖、微結晶性セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシエチルセ
ルロースまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、結合剤；
ｄ）該薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の前記充填剤であって；ここで
、該充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カ
ルシウム、デンプンもしくは糖またはそれらの任意の組み合わせから選択される、充填剤
；および
ｅ）該組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤であって、ここで、該滑沢剤
は、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリル金属塩またはそれらの任意の組み合わせか
ら選択される、滑沢剤
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項２０）
前記組成物が、
ａ）前記薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／
２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％の崩壊剤であって、ここで、該崩壊
剤は、クロスカルメロースを含む、崩壊剤；
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の結合剤であって、ここで、該
結合剤は、ポリビニルピロリドンを含む、結合剤；
ｄ）該薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の充填剤であって；ここで、該
充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースを含む、充填剤；および
ｅ）該組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の滑沢剤であって、ここで、該滑沢剤
は、フマル酸ステアリル金属塩を含む、滑沢剤
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項２１）
前記組成物が、
ａ）前記薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜７５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／
２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロース；
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％のポリビニルピロリドン；
ｄ）該薬学的組成物の重量基準で２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の前記充填剤であって；ここで
、該充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースを含む、充填剤；および
ｅ）該組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項２２）
前記組成物が、
ａ）前記薬学的組成物の重量基準で３５ｗｔ％〜６５ｗｔ％のＡ形の化合物（１）・１／
２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ塩；
ｂ）該薬学的組成物の重量基準で３ｗｔ％〜７ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
ｃ）該薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜２ｗｔ％の３，０００〜５，０００の平
均分子量を有するポリビニルピロリドン；
ｄ）該薬学的組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
ｅ）該薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜１０ｗｔ％のラクトース一水和物；および
ｆ）該組成物の重量基準で１ｗｔ％〜３ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項２３）
ａ）１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの水中の化合物（１）であって、ここで、化合物（１
）は、以下の構造式：
Figure 2021191796
によって表される、水中の化合物（１）；および
ｂ）０．０１Ｍ〜０．１Ｍの薬学的に許容され得るｐＨ調整剤
を含む、薬学的組成物。
（項２４）
化合物（１）の起源が、化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩であり、ここで、ｘは、０〜
３である、上記項２３に記載の薬学的組成物。
（項２５）
ｘが、０．５である、上記項２４に記載の薬学的組成物。
（項２６）
前記化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ
塩である、上記項２５に記載の薬学的組成物。
（項２７）
前記ｐＨ調整剤が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ ４ ＯＨ、ＨＣｌ、カーボネート、ビカーボネ
ート、一塩基性ホスフェート、二塩基性ホスフェート、アセテートまたはそれらの任意の
組み合わせを含む、上記項２３〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項２８）
前記ｐＨ調整剤が、ホスフェート緩衝剤を含む、上記項２７に記載の薬学的組成物。
（項２９）
前記ホスフェート緩衝剤が、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウムまたはそれらの任
意の組み合わせを含む、上記項２８に記載の薬学的組成物。
（項３０）
前記薬学的組成物の重量基準で１ｗｔ％〜２０ｗｔ％の錯化剤をさらに含む、上記項２３
〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項３１）
前記錯化剤が、シクロデキストリン、ポリソルベート、ひまし油またはそれらの任意の組
み合わせを含む、上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項３２）
前記錯化剤が、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロ
デキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエー
テル−ベータ−シクロデキストリン、ポリアニオン性ベータ−シクロデキストリンもしく
はそれらの任意の組み合わせを含むシクロデキストリン；ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノラウレートを含むポリソルベート；ポリオキシ４０硬化ひまし油、ポリオキ
シ３５ひまし油もしくはそれらの任意の組み合わせを含むひまし油；またはそれらの任意
の組み合わせを含む、上記項３１に記載の薬学的組成物。
（項３３）
デキストロース、マンニトールまたはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、上記項２
３〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項３４）
薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、
ａ）該薬学的組成物の重量基準で５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣ
ｌ塩であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
Figure 2021191796
によって表され、式中、ｘは、０〜３である、化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩；およ
び
ｂ）充填剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、滑剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせを
含む１つまたはそれを超える賦形剤
を含む化合物（１）の混合物を提供する工程
を含み、ここで、該混合物は、５ｗｔ％〜９５ｗｔ％の該１つまたはそれを超える賦形剤
を含む、方法。
（項３５）
前記化合物（１）の混合物を提供する工程が、
化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩および１つまたはそれを超える顆粒内賦形剤を混合す
ることにより、化合物（１）の顆粒を提供する工程であって、ここで、該化合物（１）の
顆粒は、該顆粒の重量基準で６０ｗｔ％〜９０ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ
塩および該顆粒の重量基準で１０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の１つまたはそれを超える賦形剤を
含む、工程；および
該化合物（１）の顆粒を１つまたはそれを超える顆粒外賦形剤と混合することにより、薬
学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の該１つまたはそれを超える顆粒外賦形
剤を含む薬学的組成物を得る工程
を含む、上記項３４に記載の方法。
（項３６）
前記化合物（１）の顆粒が、該顆粒の重量基準で１０ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤を含む
か、前記薬学的組成物が、該薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の充填剤
を含むか、またはその両方である、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトースまたはそれらの任意の組み合わせを含む
、上記項３５または３６のいずれかに記載の方法。
（項３８）
前記化合物（１）の混合物が、結合剤、崩壊剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせ
をさらに含む、上記項３５に記載の方法。
（項３９）
前記化合物（１）の混合物を提供する工程が、
ｉ）該化合物（１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ ２
ＯのＨＣｌ塩；および
ｉｉ）該顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗｔ％の前記充填剤および該顆粒の重量基準
で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記崩壊剤を含む１つまたはそれを超える顆粒内賦形剤
を混合することにより、該化合物（１）の顆粒を提供する工程；および
該化合物（１）の顆粒を、前記薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の該充
填剤、該薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記崩壊剤および該薬学的
組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記滑沢剤を含む１つまたはそれを超える
顆粒外賦形剤と混合する工程
を含む、上記項３５に記載の方法。
（項４０）
前記化合物（１）の混合物を提供する工程が、
水と、前記化合物（１）の顆粒の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記結合剤とを含
む結合剤溶液を提供する工程；
ｉ）該化合物（１）の顆粒の重量基準で７０ｗｔ％〜８５ｗｔ％の化合物（１）・ｘＨ ２
ＯのＨＣｌ塩；および
ｉｉ）該化合物（１）の顆粒の重量基準で１４ｗｔ％〜２５ｗｔ％の前記充填剤および該
化合物（１）の顆粒の重量基準で１ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記崩壊剤を含む顆粒内賦形剤
を含む顆粒内組成物を提供する工程；および
該結合剤溶液および該顆粒内組成物を混合することにより、該化合物（１）の顆粒を形成
する工程；および
該化合物（１）の顆粒を、前記薬学的組成物の重量基準で１５ｗｔ％〜４０ｗｔ％の該充
填剤、該薬学的組成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の該崩壊剤および該薬学的組
成物の重量基準で０．５ｗｔ％〜５ｗｔ％の前記滑沢剤を含む１つまたはそれを超える顆
粒外賦形剤と混合する工程
を含む、上記項３５に記載の方法。
（項４１）
前記結合剤溶液および造粒前組成物を混合する工程が、
ｉ）前記顆粒内組成物をツインスクリュー押出機に供給する工程；および
ｉｉ）該結合剤溶液を該ツインスクリュー押出機に投入する工程
を含む、４０に記載の方法。
（項４２）
前記結合剤溶液が、前記顆粒内組成物の重量基準で３０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の水を含む、
上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトースまたはそれらの任意の組み合わせを含む
、上記項３４〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項４４）
前記結合剤が、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはそれらの
任意の組み合わせを含む、上記項３４〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項４５）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸
ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせを含む、上記項３４〜４４のいずれか１項に
記載の方法。
（項４６）
前記滑沢剤が、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリル金属塩またはそれらの任意の組
み合わせを含む、上記項３８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項４７）
前記結合剤が、３，０００〜５，０００の平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含
み；
前記充填剤が、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物を含み；
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムを含む、
上記項３８〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項４８）
前記化合物（１）の混合物を錠剤に圧縮する工程をさらに含む、上記項３４〜４７のいず
れか１項に記載の方法。
（項４９）
薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、
ａ）化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造
式：
Figure 2021191796
によって表され、式中、ｘは、０〜３である、化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩；およ
び
ｂ）０．０１Ｍ〜０．１ＭのｐＨ調整剤
を混合することにより、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの水中の化合物（１）を含む混合
物を形成する工程
を含む、方法。
（項５０）
ｘが０．５である、上記項４９に記載の薬学的組成物。
（項５１）
前記化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ ２ ＯのＨＣｌ
塩である、上記項４９に記載の薬学的組成物。
（項５２）
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少さ
せる方法であって、該方法は、該サンプルまたは被験体に有効量の上記項１〜３３のいず
れか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項５３）
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害
する方法であって、該方法は、該サンプルまたは被験体に有効量の上記項１〜３３のいず
れか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項５４）
被験体におけるインフルエンザを処置する方法であって、該方法は、該被験体に治療有効
量の上記項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項５５）
１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を前記サンプルまたは被験体に共投与する工程を
さらに含む、上記項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項５６）
前記さらなる治療薬が、抗ウイルス薬を含む、上記項５５に記載の方法。
（項５７）
前記抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビルまたはそれらの任意の組み
合わせを含む、上記項５７に記載の方法。
（項５９）
前記抗ウイルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤を含む、上記項５６に記載の方法。
（項６０）
前記ポリメラーゼ阻害剤が、ファビピラビルを含む、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡウイルスである、上記項５２〜６０の
いずれか１項に記載の方法。
（項６２）
有効量の上記項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を１００ｍｇ〜１，６００
ｍｇの化合物（１）・ｘＨ ２ ＯのＨＣｌ塩の投与量で被験体に投与する工程を含む、投与レジメン。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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