KR20210091753A

KR20210091753A - 인플루엔자 치료제 제형

Info

Publication number: KR20210091753A
Application number: KR1020217017581A
Authority: KR
Inventors: 티안징 자오; 리앙 마오; 이리나 씨 자콥슨; 샘 에스케이 리
Original assignee: 코크리스탈 파마, 아이엔씨.
Priority date: 2018-11-13
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2021-07-22
Also published as: US20210393629A1; EP3880251A1; CA3119145A1; EA202191327A1; WO2020102270A1; JP2022513035A; IL283005A; CN113164612A; MX2021005582A; BR112021009254A2; WO2020102270A8; AU2019380421A1; TW202031293A

Abstract

본원에는 흡입을 통한 투여에 적합한 인플루엔자 치료용 항바이러스 치료제 조성물이 제공된다.

Description

인플루엔자 치료제 제형

인플루엔자는 계절성 전염병으로, 전 세계적으로 퍼져 유행하며, 이로 인해 해마다 수십만 내지 수백만명의 사람들이 사망한다. 예를 들어, 20세기에 3번의 인플루엔자 범유행병이 발생하여 수천만명의 사람들이 사망했는데, 이들 범유행병은 각각 인간에서 새로운 바이러스 변종의 출현으로 인해 유발된 것이다. 종종, 이러한 새로운 변종은 다른 동물 종에서 인간으로의 기존 인플루엔자바이러스의 확산에 의해 발생한다.

인플루엔자는 주로 감염된 사람이 기침 또는 재채기를 할 때 발생하는 큰 바이러스 보유 액적을 통해 사람에서 사람으로 전염되며; 이러한 큰 액적은 감염된 사람 근처(예를 들어, 약 6피트 이내)에 있는 민감한 개체의 상부 기도의 점막 표면에 정착할 수 있다. 전염은 인플루엔자바이러스로 오염된 표면을 만진 후, 눈, 코 또는 입을 만지는 것과 같은 호흡기 분비물과의 직접 접촉 또는 간접 접촉을 통해 발생할 수 있다. 성인은 증상이 나타나기 1일 전부터 증상이 시작된 후 대략 5일까지 다른 사람들에게 인플루엔자를 전파시킬 수 있다. 유아와 면역계가 약화된 사람들은 증상의 발생 후 10일 이상 동안 전염성이 있을 수 있다.

인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형, 인플루엔자바이러스 B형, 인플루엔자바이러스 C형, 이사바이러스(Isavirus) 및 토고토바이러스(Thogotovirus)의 5가지 속을 포함하는, 오르토믹소바이러스(Orthomyxoviridae) 과의 RNA 바이러스이다.

인플루엔자바이러스 A형은 계절성 독감 및 범유행성 독감 전염병의 원인이다. 한 종류의 인플루엔자 A 바이러스가 있으며, 야생의 수생 조류는 매우 다양한 인플루엔자 A의 천연 숙주이다. 때때로, 바이러스는 다른 종으로 전염되어, 가정용 가금류에서 파괴적인 집단발병을 유발하거나, 인간 인플루엔자 범유행병을 일으킬 수 있다. A형 바이러스는 3가지 인플루엔자 유형 중에서 가장 치명적인 인간 병원균으로, 가장 심각한 질환을 유발한다. 인플루엔자 A 바이러스는 이러한 바이러스에 대한 항체 반응을 기반으로 상이한 혈청형으로 세분될 수 있다. 인간에서 확인된 혈청형은 (공지된 인간 범유행병 사망자 수의 순으로) 하기와 같다: H1N1(1918년 스페인 인플루엔자의 원인), H2N2(1957년 아시아 인플루엔자의 원인), H3N2(1968년 홍콩 독감의 원인), H5N1(2007-2008년 인플루엔자 시즌의 범유행병 위협), H7N7(잠재적인 범유행병 위협), H1N2(인간 및 돼지에서의 풍토병), H9N2, H7N2, H7N3 및 H10N7.

인플루엔자바이러스 B형은 계절성 독감의 원인이며, 한 종류의 인플루엔자 B 바이러스를 갖는다. 인플루엔자 B는 거의 배타적으로 인간을 감염시키며, 인플루엔자 A보다는 덜 흔하다. 인플루엔자 B 감염에 민감한 것으로 공지된 유일한 다른 동물은 물개이다. 이러한 유형의 인플루엔자는 A형보다 2배 내지 3배 느린 속도로 돌연변이되기 때문에 유전적으로 덜 다양하며, 단 하나의 인플루엔자 B 혈청형을 갖는다. 이러한 항원 다양성 부족의 결과로서, 인플루엔자 B에 대한 어느 정도의 면역력은 통상적으로 어린 나이에 획득된다. 하지만, 인플루엔자 B는 지속적인 면역이 불가능할 정도로 충분히 돌연변이된다. 제한된 숙주 범위(종간 항원 이동 억제)와 조합된, 이러한 감소된 항원 변화율은, 인플루엔자 B의 범유행병이 발생하지 않도록 한다.

인플루엔자바이러스 C형은 인간 및 돼지를 감염시키고, 심각한 질병 및 국소 전염병을 유발할 수 있는, 한 종류의 인플루엔자 C 바이러스를 갖는다. 하지만, 인플루엔자 C는 다른 유형보다 덜 흔하며, 통상적으로 아동에서 가벼운 질환을 유발하는 것으로 보인다.

인플루엔자바이러스는 혈청형과 속에 걸쳐 구조가 매우 유사하다. 인플루엔자바이러스 게놈은 리보핵단백질 복합체(ribonucleoprotein complex, RNP)로 공지된 다양한 크기의 막대형 구조에 채워진 8개의 단일가닥 RNA로 이루어진다. 각각의 RNP는 고유한 바이러스 RNA, 스캐폴딩 핵단백질의 다수의 카피, 및 바이러스 게놈의 전사 및 복제를 촉진시키는 PA, PB1 및 PB2 서브유닛으로 이루어진 이종삼량체 바이러스 폴리머라아제를 함유한다. 인플루엔자 폴리머라아제 복합체의 최근 생화학적 및 구조적 연구는 인플루엔자 폴리머라아제에 의한 RNA 합성 및 캡-스내칭(cap-snatching)의 기계론적 이해에 대한 통찰을 제공한다. 간략하게, PB2 캡 결합 도메인은 먼저 이의 5' 캡에 결합하여 숙주 pre-mRNA를 격리시킨다. 이어서, 엔도뉴클라아제 서브유닛인 PA는 캡의 하류에서 포획된 pre-mRNA 10개 내지 13개 뉴클레오타이드를 절단한다. 이어서, PB2 서브유닛은 약 70˚ 회전하여, 캡핑된 프라이머를 PB1 폴리머라아제 활성 부위로 향하게 한다. PB1 서브유닛은 PB2 및 PA 서브유닛 둘 모두와 직접 상호작용한다. 이러한 서브유닛은 상이한 인플루엔자 균주 중에서 고도로 보존된 도메인을 함유하며, 잠재적인 항인플루엔자 약물 표적으로 주목을 받고 있다. 폴리머라아제 복합체 이외에, 인플루엔자 게놈은 그 자체의 뉴라미니다아제(neuraminidase, NA), 헤마글루티닌(HA), 핵단백질(NP), 매트릭스 단백질인 M1 및 M2, 및 비(非)구조 단백질인 NS1 및 NS2를 인코딩한다. NA는 항바이러스 약물인 오셀타미비르(oseltamivir)(Tamiflu®)와 자나미비르(zanamivir)(Relenza®)의 표적이다. 이러한 약물은 NA의 효소적 활성을 억제하여, 감염된 세포로부터 자손 바이러스의 방출을 늦추는 시알산 유사체이다.

인플루엔자는 생산성 손실 및 관련 의학적 치료로 인한 직접 비용뿐 아니라, 예방 조치의 간접 비용을 발생시킨다. 미국에서, 인플루엔자는 연간 총 100억 달러 초과의 비용을 발생시키는 반면, 향후의 범유행병은 수천억 달러의 직접 및 간접 비용을 초래할 수 있다고 추정된다. 예방 비용 또한 높다. 전 세계 정부는 약물 및 백신을 구입하는 것뿐 아니라, 재난 훈련 및 경계 통제를 위한 개선된 전략을 개발하는 데 관련된 비용을 포함하여, 잠재적인 H5N1 조류 인플루엔자 범유행병을 준비하고 계획하는 데 수십억 달러를 지출했다.

인플루엔자에 대한 현재의 치료 옵션은 백신접종, 및 항바이러스 약물을 이용한 화학요법 또는 화학예방요법을 포함한다. 인플루엔자 백신을 이용한 인플루엔자에 대한 백신접종은 종종 아동 및 노인과 같은 고위험군이나, 천식, 당뇨병 또는 심장 질환을 앓고 있는 사람들에게 권장된다. 하지만, 백신접종을 받고도 인플루엔자에 걸릴 수 있다. 백신은 몇 가지 특정 인플루엔자 균주에 대해 계절별로 재구성되지만, 해당 계절에 대하여 전 세계 사람들을 활발하게 감염시키는 모든 균주를 포함할 수는 없다. 계절성 전염병을 다루는 데 필요한 수백만의 용량을 제형화하고 생산하는 데는 약 6개월이 소요되며, 때때로, 새로운 또는 간과된 균주가 그 기간 동안 우세해져, (2003-2004년 인플루엔자 시즌의 H3N2 푸젠(Fujian) 독감에 의한 것과 같이) 백신접종을 받은 사람들도 감염시킨다. 또한, 백신이 유효해지기까지는 약 2주가 걸리기 때문에, 백신접종 직전에 감염되어 백신이 예방하고자 하는 바로 그 균주에 걸릴 수도 있다.

나아가, 이러한 인플루엔자 백신의 효과는 가변적이다. 바이러스의 높은 돌연변이율로 인해, 특정한 인플루엔자 백신은 통상적으로 몇 년 정도만 보호를 제공한다. 인플루엔자바이러스가 시간이 지남에 따라 급속하게 변화하여 상이한 균주가 우세해지기 때문에, 한 해에 제형화된 백신은 다음 해에 유효하지 않을 수 있다.

RNA 교정 효소의 부재로 인해, 인플루엔자 vRNA의 RNA 의존적 RNA 폴리머라아제는, 인플루엔자 vRNA의 대략적인 길이인 1만 뉴클레오티드마다 단일 뉴클레오티드 삽입 오류를 발생시킨다. 따라서, 거의 모든 새롭게 제조된 인플루엔자바이러스는 돌연변이-항원 추이(mutant-antigenic drift)이다. 게놈을 vRNA의 8개의 개별 분절로 분리하면, 하나 초과의 바이러스 계통이 단일 세포를 감염시킨 경우, vRNA를 혼합 또는 재분류할 수 있다. 결과적으로 바이러스 유전학의 급속한 변화는 항원 이동을 일으키며, 바이러스가 새로운 숙주 종을 감염시키고, 보호 면역을 신속하게 극복할 수 있게 한다.

항바이러스 약물은 또한 NA 억제제가 특히 효과적인 인플루엔자를 치료하는 데 사용될 수 있으나, 바이러스는 승인된 NA 항바이러스 약물에 대한 내성을 발달시킬 수 있다. 또한, 다중약물 내성 범유행성 인플루엔자 A 바이러스의 출현이 널리 보고되어 있다. 약물 내성 범유행성 인플루엔자 A는 실질적인 공중 보건 위협이 된다. 약물 내성 인플루엔자 A 바이러스 이외에, NA 억제제는 초기 인플루엔자 감염(인플루엔자 증상 발병 48시간 이내)의 치료를 위해 승인되었다.

따라서, 폐 전달을 통해 투여될 수 있는 인플루엔자바이러스에 대한 항바이러스제 제형이 필요하다.

본원에는 화합물 1과 충전제의 제형이 제공된다. 일부 경우에, 제형은 (a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, (b) 충전제를 포함한다. 다양한 경우에, 제형은 본질적으로 (a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, (b) 충전제로 이루어진다. 다양한 경우에, 제형은 (a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, (b) 본질적으로 락토오스 1수화물로 이루어진 충전제를 포함하며, 부피 평균 직경(VMD)이 1 μm 내지 2 μm이고, D₁₀이 0.5 μm 내지 0.7 μm이고, D₅₀이 1 μm 내지 1.4 μm이고, D₉₀이 2.5 μm 내지 2.8 μm인 것을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는, 흡입 투여용 분말 제형이다. 일부 경우에, VMD는 1.5 μm이고, D₁₀은 0.6 μm이고, D₅₀은 1.3 μm이고, D₉₀은 2.8 μm이다.

다양한 구현예에서, 충전제는 락토오스를 포함하거나, 보다 구체적으로, 락토오스 1수화물을 포함한다. 일부 경우에, 충전제는 미분화된 것이다. 충전제의 부피 평균 직경(VMD)은 0.5 μm 내지 10 μm일 수 있다. 일부 경우에, 충전제의 VMD는 1.5 μm 내지 5 μm이다.

다양한 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 염은 미분화된 것이다. 화합물 1은 (결정 형태로) 결정화될 수 있으며, 일부 경우에, 미분화된 결정으로 존재한다. 일부 경우에, 화합물 1의 결정 형태는 형태 B이며, 5.6˚, 6.8˚, 8.4˚, 10.1˚, 10.6˚, 11.3˚, 15.1˚, 15.8˚, 18.0˚, 18.5˚, 19.1˚, 20.4˚ 및 20.9˚, ± 0.2˚의 2θ 값을 나타내는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 다양한 경우에, 화합물 1(예를 들어, 형태 B)의 용융점은 280℃ 내지 283℃이다. 다양한 경우에, 화합물 1은 형태 A 또는 형태 C로 존재할 수 있다.

화합물 1 또는 이의 염의 부피 평균 직경(VMD)은 0.5 μm 내지 10 μm일 수 있다. 일부 경우에, 화합물 1의 VMD는 1.5 μm 내지 5 μm이다. 본원에 개시된 제형은 화합물 1 또는 이의 염 대 충전제의 중량비가 1:3 내지 1:5일 수 있다. 일부 경우에, 상기 중량비는 1:4이다.

본원에 개시된 제형은 흡입 제형으로 조정될 수 있다. 이는 흡입을 통해 화합물 1 또는 이의 염을 대상에게 전달하기 위한 제형으로 고려된다. 본원에 개시된 제형은, 흡입을 통한 투여 시, 흡입 1시간 후, 혈장 내 약물 농도의 적어도 50배인 폐 내 약물 농도를 제공한다. 다양한 경우에, 흡입 1시간 후, 폐 내 약물 농도는 혈장 내 약물 농도의 적어도 100배이다. 다양한 경우에, 흡입 24시간 후, 폐 내 약물 농도는 혈장 내 약물 농도의 적어도 50배이다. 다양한 경우에, 흡입 24시간 후, 폐 내 약물 농도는 혈장 내 약물 농도의 적어도 100배이다. 다양한 경우에, 흡입 48시간 후, 폐 내 약물 농도는 혈장 내 약물 농도의 적어도 50배이다. 다양한 경우에, 흡입 48시간 후, 폐 내 약물 농도는 혈장 내 약물 농도의 적어도 100배이다.

본원에는 대상에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 제형을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다.

또한, 본원에 개시된 바와 같은 제형을 제조하는 방법으로서, (a) 화합물 1 또는 이의 염을 미분화하여 화합물 1의 입자를 형성하는 단계; (b) 선택적으로 충전제를 미분화하여 충전제 입자를 형성하는 단계; 및 (c) 미분화된 화합물 1 또는 이의 염과 선택적으로 미분화된 충전제를 블렌딩(blending)하여 제형을 형성하는 단계를 통한 방법이 제공된다. 다양한 경우에, 화합물 1 또는 이의 염, 또는 충전제를 미분화하는 단계는 수동 분쇄(manual grinding) 또는 제트 밀링(jet milling)을 통해 수행된다.

다양한 경우에, 상기 방법은 미분화 단계 전 화합물 1 또는 이의 염을 결정화시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 결정화시키는 단계는 화합물 1 또는 이의 염과 에탄올을 적어도 50℃의 온도에서 혼합하는 단계, 화합물 1 또는 이의 염이 결정화되도록 실온까지 냉각시키는 단계, 여과를 통해 결정을 수집하는 단계, 및 선택적으로 미분화 전 결정을 건조시키는 단계를 포함한다. 혼합 온도는 75℃일 수 있다. 일부 경우에, 혼합은 4시간 내지 10시간 동안 일어난다.

나아가, 본원에는 화합물 1의 결정질 형태가 제공된다. 일부 경우에, 화합물 1은 형태 B로 존재하며, 결정은 5.6˚, 6.8˚, 8.4˚, 10.1˚, 10.6˚, 11.3˚, 15.1˚, 15.8˚, 18.0˚, 18.5˚, 19.1˚, 20.4˚ 및 20.9˚, ± 0.2˚의 2θ 값을 갖는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 형태 B는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD를 갖는다. 다양한 경우에, 형태 B의 용융점은 280℃ 내지 283℃이다. 일부 경우에, 화합물 1은 형태 C로 존재하며, 결정은 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴(중간 스펙트럼)을 나타낼 수 있다.

도 1은, 형태 B로서의 결정질 화합물 1의 XRPD(X-선 분말 회절) 패턴을 보여준다.
도 2는, 형태 B로서의 결정질 화합물 1의 DSC(시차 주사 열량계) 온도기록도를 보여준다.
도 3은, 형태 C로서의 결정질 화합물 1의 XRPD 패턴(중간 스펙트럼)을 보여준다.
도 4는, (위에서 아래로) 형태 C, 형태 C, 형태 B, 형태 B 및 형태 A에 대한, 슬러리 방법을 통해 형성된 결정질 화합물 1의 XRPD 패턴의 비교를 보여준다.
도 5는, (위에서 아래로) 형태 C, 형태 E 및 형태 A에 대한, 반용매(anti-solvent) 방법을 통해 형성된 결정질 화합물 1의 XRPD 패턴의 비교를 보여준다.

본원에는 항인플루엔자 화합물의 조성물, 및 인플루엔자바이러스 활성을 억제하는 데 있어서의 이러한 조성물의 용도가 개시되어 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 복제를 억제하기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자바이러스의 양을 감소(바이러스 역가를 감소)시키기 위한, 및 환자에서 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한, 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시된 조성물은, 예를 들어 흡입을 통해, 대상, 환자 또는 숙주에게 폐 투여하기 위한 것일 수 있다.

본원에 개시된 조성물은 인플루엔자바이러스 감염에 대한 치료제로서 유용하다. 따라서, 일부 양태에서, 인간 환자에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하기 위한, 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 인플루엔자바이러스는 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스일 수 있다.

다양한 경우에, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스를 본원에 개시된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에서 인플루엔자 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 치료량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 다양한 경우에, 치료량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주의 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에서 인플루엔자 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 치료량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 인플루엔자바이러스 복제를 감소시키는 방법이 제공된다.

화합물 1

본원에 개시된 조성물은 특히, 대안적으로 본원에서 "화합물 1"로 지칭되는, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산을 포함한다. 화합물 1의 활성 모이어티는 CAP-결합 PB2 도메인 억제제인 것으로 여겨진다.

화합물 1은 유리된 형태로, 또는 적절한 경우 염으로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 의료 목적으로 기재된 조합물의 구성요소인 화합물을 투여하는 데 유용하기 때문에, 특히 관심이 있다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은 제조 공정에서, 단리 및 정제 목적으로, 일부 예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 중간체의 입체이성질체 형태를 분리하는 데 사용하기에 유용하다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 같은 과도한 부작용 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물의 염을 나타낸다.

약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상세하게 설명하였다. 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기에서 유도된 것을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화합물이 염기성 기 또는 충분히 염기성인 등배전자(bioisostere)를 함유하는 경우, 산 부가염은 1) 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 2) 이와 같이 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조될 수 있다. 실제로, 산 부가염이 사용하기에 보다 편리한 형태일 수 있으며, 염의 사용이 유리 염기 형태의 사용에 해당할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 비(非)독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하여, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.

본원에 기재된 화합물이 카르복실산기 또는 충분히 산성인 등배전자를 함유하는 경우, 염기 부가염은 1) 산성 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이와 같이 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조될 수 있다. 실제로, 염기 부가염의 사용이 보다 편리할 수 있으며, 본질적으로 염 형태의 사용이 유리산 형태의 사용에 해당할 수 있다. 적절한 염기에서 유도된 염에는, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N⁺(C₁-C₄알킬)₄ 염이 포함된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 4차화를 고려한다. 이러한 4차화에 의해 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득될 수 있다.

염기 부가염에는, 약학적으로 허용 가능한 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 통상적으로 바람직하다. 나아가, 약학적으로 허용 가능한 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기에서부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은, 독성이 낮고 의료용으로 허용 가능하기 때문에, 의약 화학에서 자주 사용되는 아민에서부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 디시클로헥실아민 등.

그 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않은 다른 산 및 염기는, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.

조합물의 구성요소는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"이라는 용어는, 화합물(이의 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 나타낸다. 이러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 공지된 약학 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올, 디메틸설폭시드, 아세톤 및 기타 통상의 유기 용매이다. "수화물"이라는 용어는, 화합물과 물을 포함하는 분자 복합체를 나타낸다.

화합물 1, 또는 이의 염 또는 용매화물은, 본원에 개시된 조성물에 사용하기 위해 미분화될 수 있다. 미분화된이란, 입자가 15 μm 미만인 고체 형태를 나타낸다. 다양한 경우에, 화합물 1, 또는 이의 염 또는 용매화물은, 0.5 μm 내지 10 μm, 예를 들어 1 μm 내지 10 μm, 2 μm 내지 10 μm, 3 μm 내지 10 μm, 4 μm 내지 10 μm, 5 μm 내지 10 μm, 6 μm 내지 10 μm, 1 μm 내지 7 μm, 2 μm 내지 7 μm, 3 μm 내지 7 μm, 2 μm 내지 6 μm, 2 μm 내지 5 μm, 3 μm 내지 7 μm, 또는 3 μm 내지 6 μm의 입자로 존재할 수 있다.

화합물 1, 또는 이의 염 또는 용매화물은, 임의의 공지된 기술을 사용하여 미분화될 수 있다. 일부 경우에, 미분화는 제트 밀링 또는 수동 분쇄를 통해 이루어진다.

화합물 1은 본원에 개시된 조성물에 결정질 형태로 존재할 수 있다.

형태 B: 다양한 경우에, 결정질 형태는 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.6˚, 6.8˚, 8.4˚, 10.1˚, 10.6˚, 11.3˚, 15.1˚, 15.8˚, 18.0˚, 18.5˚, 19.1˚, 20.4˚ 및 20.9˚, ± 0.2˚의 2θ에서 피크를 갖는, 실시예에 제시된 바와 같이 수득된, X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다("형태 B"로 지칭됨). 일부 구현예에서, 결정질 화합물 1은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2˚까지 변할 수 있음을 의미한다. XRPD 분야에 널리 공지된 바와 같이, 스펙트럼의 상대적인 피크 높이는 샘플 준비 및 기기 기하구조와 같은 여러 요인에 따라 달라지지만, 피크 위치는 실험 세부사항에 상대적으로 민감하지 않다.

일부 경우에, 결정질 화합물 1은, 예를 들어 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 경우에, 결정질 화합물 1의 용융 온도는 280℃ 내지 283℃, 또는 약 282℃이다.

형태 A: 다양한 경우에, 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 2θ 피크를 갖는, 실시예에 제시된 바와 같이 수득된, X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다("형태 A"로 지칭됨). "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2˚까지 변할 수 있음을 의미한다. XRPD 분야에 널리 공지된 바와 같이, 스펙트럼의 상대적인 피크 높이는 샘플 준비 및 기기 기하구조와 같은 여러 요인에 따라 달라지지만, 피크 위치는 실험 세부사항에 상대적으로 민감하지 않다.

형태 C: 다양한 경우에, 결정질 형태는 실질적으로 도 3(중간 스펙트럼)에 제시된 바와 같은 2θ 피크를 갖는, 실시예에 제시된 바와 같이 수득된, X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다("형태 C"로 지칭됨). "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2˚까지 변할 수 있음을 의미한다. XRPD 분야에 널리 공지된 바와 같이, 스펙트럼의 상대적인 피크 높이는 샘플 준비 및 기기 기하구조와 같은 여러 요인에 따라 달라지지만, 피크 위치는 실험 세부사항에 상대적으로 민감하지 않다.

화합물 1은, 하기 실시예 섹션에 논의된 바와 같이, 형태 D 또는 형태 E로도 존재할 수 있다.

충전제

본원에 개시된 조성물은 충전제를 포함한다. 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 제2인산칼슘, 락토오스(락토오스 1수화물 포함), 트레할로오스, 수크로오스, 만노오스, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 충전제는 락토오스, 글루코오스 및 전분글리콜산나트륨 중 하나 이상이다. 일부 경우에, 충전제는 락토오스, 예를 들어 락토오스 1수화물을 포함한다. 일부 경우에, 충전제는 Inhalac®, 예를 들어 Inhalac® 400과 같은 결정질 락토오스 1수화물이다.

충전제는 본원에 개시된 조성물에 사용하기 위해 미분화될 수 있다. 미분화된이란, 입자가 15 μm 미만인 고체 형태를 나타낸다. 다양한 경우에, 충전제는, 0.5 μm 내지 10 μm, 예를 들어 1 μm 내지 10 μm, 2 μm 내지 10 μm, 3 μm 내지 10 μm, 4 μm 내지 10 μm, 5 μm 내지 10 μm, 6 μm 내지 10 μm, 1 μm 내지 7 μm, 2 μm 내지 7 μm, 3 μm 내지 7 μm, 2 μm 내지 6 μm, 2 μm 내지 5 μm, 3 μm 내지 7 μm, 또는 3 μm 내지 6 μm의 입자로 존재할 수 있다.

충전제는 임의의 공지된 기술을 사용하여 미분화될 수 있다. 일부 경우에, 미분화는 제트 밀링 또는 수동 분쇄를 통해 이루어진다.

다양한 경우에, 본원에 개시된 조성물은 화합물 1과 충전제를 1:3 내지 1:5의 중량비로 포함한다. 다양한 경우에, 상기 중량비는 약 1:4이다.

폐 투여 및 장치

일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 흡입에 의해 기도를 통해 직접 하부 호흡기관(예를 들어, 폐)에 투여되도록 조정된다. 흡입 투여용 조성물은 흡입 가능한 분말일 수 있으며, 분말 흡입기 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다.

흡입 가능한 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 전달용으로 패키징될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 GB 2242134, 미국 특허 제6,632,666호, 제5,860,419호, 제5,873,360호 및 제5,590,645호(모두 "Diskus" 장치를 예시함) 또는 GB2178965, GB2129691, GB2169265, 미국 특허 제4,778,054호, 제4,811,731호 및 제5,035,237호("Diskhaler" 장치를 예시함) 또는 EP 69715("Turbuhaler" 장치) 또는 GB 2064336 및 미국 특허 제4,353,656호("Rotahaler" 장치)에 기재된 바와 유사한 방식으로 다중 용량 전달용으로 패키징될 수 있다. 다중 용량은 저장소(reservoir)에 보관되거나, 또는 예를 들어 블리스터(blister) 또는 캡슐에 보관된 개별적으로 패키징된 용량 여러 개로 보관될 수 있다. 적합한 장치의 예에는, 비제한적으로, TURBUHALER(Astra Zeneca), CLICKHALER(Innovata Biomed), EASYHALER(Orion), ACCUHALER, DISKUS, DISKHALER, ROTAHALER(GlaxoSmithKline), HANDIHALER, INHALATOR, AEROHALER(Boehringer Ingelheim), AEROLIZER(Schering Plough) 및 NOVOLIZER(ASTA Medica)가 포함된다.

예를 들어 흡입을 통한 투여 시, 본원에 개시된 조성물은 혈장 내 노출에 비해 높은 수준의 폐 내 약물 노출을 보여준다. 이러한 높은 약물 노출 수준은 몇 가지 이유에서 유익할 수 있다. 첫 번째로, 폐 투여는 치료제의 감염 지점으로의 신속한 전달을 제공한다. 두 번째로, 혈장 노출을 최소화하면서 폐 내에 치료제를 유지하면, 최소한의 치료제가 감염 지점에서 멀어지기 때문에 전신 부작용을 감소시킬 수 있다. 세 번째로, 폐에 노출을 집중시키면, 감염 지점(예를 들어, 폐)에서 치료 유익을 극대화시킬 수 있다.

일부 경우에, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 흡입을 통한 투여는, 1시간 후, 혈장 내 노출보다 50배 더 큰 화합물 1에 대한 폐 내 노출을 제공한다. 다양한 경우에, 1시간 후 노출은 혈장보다 폐에서 60배 또는 70배 또는 80배 또는 90배 또는 100배 또는 125배 또는 150배 더 크다.

일부 경우에, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 흡입을 통한 투여는, 24시간 후, 혈장 내 노출보다 50배 더 큰 화합물 1에 대한 폐 내 노출을 제공한다. 다양한 경우에, 24시간 후 노출은 혈장보다 폐에서 60배 또는 70배 또는 80배 또는 90배 또는 100배 또는 125배 또는 150배 더 크다.

일부 경우에, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 흡입을 통한 투여는, 48시간 후, 혈장 내 노출보다 50배 더 큰 화합물 1에 대한 폐 내 노출을 제공한다. 다양한 경우에, 48시간 후 노출은 혈장보다 폐에서 60배 또는 70배 또는 80배 또는 90배 또는 100배 또는 125배 또는 150배 더 크다.

다양한 경우에, 흡입을 통한 투여 후 심지어 4일 후에도, 폐 내 화합물 1의 노출은 혈장 내 노출보다 적어도 100배 더 크다.

사용 방법

본원에 기재된 조성물은 생물학적 샘플(예를 들어, 감염된 세포 배양물) 또는 인간에서 바이러스 역가(예를 들어, 환자에서 폐 바이러스 역가)를 감소시키는데 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "인플루엔자바이러스 매개 병태", "인플루엔자 감염" 또는 "인플루엔자"라는 용어는, 인플루엔자바이러스에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용된다.

인플루엔자는 인플루엔자바이러스에 의해 유발된 조류 및 포유류에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형, 인플루엔자바이러스 B형, 인플루엔자바이러스 C형, 이사바이러스 및 토고토바이러스의 5가지 속을 포함하는, 오르토믹소바이러스과의 RNA 바이러스이다. 인플루엔자바이러스 A형은 한 종류의 인플루엔자 A 바이러스를 가지며, 이는 이러한 바이러스에 대한 항체 반응을 기반으로 상이한 혈청형으로 세분될 수 있다: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, H7N9 및 H10N7. 인플루엔자바이러스 B형은 한 종류의 인플루엔자 B 바이러스를 갖는다. 인플루엔자 B는 거의 배타적으로 인간을 감염시키며, 인플루엔자 A보다는 덜 흔하다. 인플루엔자바이러스 C형은 인간 및 돼지를 감염시키고, 심각한 질병 및 국소 전염병을 유발할 수 있는, 한 종류의 인플루엔자 C 바이러스를 갖는다. 하지만, 인플루엔자바이러스 C형은 다른 유형보다 덜 흔하며, 통상적으로 아동에서 가벼운 질환을 유발하는 것으로 보인다.

일부 구현예에서, 인플루엔자 또는 인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형 또는 인플루엔자바이러스 B형과 연관이 있다. 일부 구현예에서, 인플루엔자 또는 인플루엔자바이러스는 인플루엔자바이러스 A형과 연관이 있다. 일부 특정 구현예에서, 인플루엔자바이러스 A형은 H1N1, H2N2, H3N2, H7N9 또는 H5N1이다. 일부 구현예에서, 상기 개시된 조합물은 범유행성 또는 약물 내성 범유행성/계절성 인플루엔자바이러스의 성장 또는 복제를 억제하는 데 효과적이다.

인간에서, 인플루엔자의 일반적인 증상은 오한, 발열, 인두염, 근육통, 심한 두통, 기침, 쇠약 및 일반적인 불편감이다. 더욱 심각한 경우, 인플루엔자는 특히 유아 및 노인들에서 치명적일 수 있는 폐렴을 유발한다. 인플루엔자는 종종 감기와 혼동되지만 훨씬 더 심각한 질환이며, 상이한 유형의 바이러스에 의해 유발된다. 인플루엔자는 특히 아동에게서 메스꺼움 및 구토를 유발할 수 있지만, 이러한 증상은 관련이 없는 위장염의 특징으로, 이는 때때로 "위 독감" 또는 "24시간 독감"이라고 불린다.

인플루엔자의 증상은 감염 1 내지 2일 후에 갑자기 시작될 수 있다. 통상적으로, 첫 번째 증상은 오한 또는 추운 느낌이지만, 38℃ 내지 39℃(대략 100℉ 내지 103℉)범위의 체온을 나타내는 발열이 또한 감염의 초기에 일반적이다. 많은 사람들이 신체 전반에 걸친 아픔 및 통증(이는 등 및 다리에서 더 심함)으로 며칠 동안 침대에 갇힐 정도로 아프다. 인플루엔자의 증상은, 신체 통증, 특히 관절 및 목구멍, 극도의 냉감 및 발열, 피로, 두통, 자극받아 흐르는 눈물, 붉어진 눈, 피부(특히 얼굴), 입, 목구멍 및 코, 복통(인플루엔자 B를 앓는 아동에서)을 포함할 수 있다. 인플루엔자의 증상은 비(非)특이적이며, 다수의 병원균과 겹친다("인플루엔자 유사 질병"). 통상적으로, 진단을 확인하기 위해 실험실 데이터가 필요하다.

"질환", "장애" 및 "병태"와 같은 용어는, 인플루엔자바이러스 매개의 의학적 또는 병리학적 상태를 나타내기 위해, 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "대상", "숙주" 및 "환자"라는 용어는, 상호 교환적으로 사용된다. "대상", "숙주" 및 "환자"라는 용어는, 동물(예를 들어, 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 조류, 또는 포유류), 구체적으로 비(非)영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개 또는 마우스) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지 또는 인간)와 같은 "포유류", 보다 구체적으로 인간을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 농장 동물(예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완 동물(예를 들어, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)과 같은 비(非)인간 동물이다. 바람직한 구현예에서, 대상은 인간이다.

본원에 사용된 "생물학적 샘플"이라는 용어에는, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류에서 채취한 생검 물질 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물이 포함된다.

본원에 사용된 "인플루엔자바이러스 복제의 억제"라는 용어는, 바이러스 복제 양의 감소(예를 들어, 적어도 10% 감소)에서 바이러스 복제의 완전한 정지(즉, 바이러스 복제 양의 100% 감소)를 포함하는 것까지를 모두 포함한다. 일부 구현예에서, 인플루엔자바이러스의 복제는 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 억제된다.

인플루엔자바이러스 복제는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플(예를 들어, 감염된 세포 배양물) 또는 인간(예를 들어, 환자에서 폐 바이러스 역가)에서 인플루엔자바이러스 역가를 측정할 수 있다. 보다 구체적으로, 세포 기반 검정의 경우에는, 각각의 경우, 세포를 시험관내에서 배양하고, 바이러스를 시험 작용제의 존재 또는 부재 하의 배양액에 첨가하고, 적절한 시간 후에, 바이러스 의존적 종말점을 평가한다. 전형적인 검정의 경우, 마딘-다비 개 신장(Madin-Darby canine kidney) 세포(MDCK) 및 표준 조직 배양 적응 인플루엔자 균주인 A/Puerto Rico/8/34를 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 첫 번째 유형의 세포 검정은, 바이러스 감염이 세포 자원의 고갈 및 결국 세포의 용해를 유발하는, 세포 변성 효과(세포병변효과, CPE)로 불리는 과정인 감염된 표적 세포의 사멸에 의존한다. 첫 번째 유형의 세포 검정에서, 마이크로티터 플레이트의 웰에서 낮은 비율의 세포를 감염시키고(전형적으로 1/10 내지 1/1000), 바이러스가 48시간 내지 72시간에 걸쳐 수 차례의 복제를 거치도록 한 후, 감염되지 않은 대조군과 비교한 세포 ATP 함량의 감소를 사용하여 세포 사멸의 양을 측정한다. 이용될 수 있는 두 번째 유형의 세포 검정은, 감염된 세포에서 바이러스 특이적 RNA 분자의 증식에 의존하며, 여기서 RNA 수준은 분지쇄 DNA 혼성화 방법(bDNA)을 사용하여 직접 측정된다. 두 번째 유형의 세포 검정에서, 마이크로티터 플레이트의 웰에서 적은 수의 세포를 초기에 감염시키고, 바이러스가 감염된 세포에서 복제되게 하고, 추가 회차의 세포로 확산되게 한 후, 세포를 용해시키고, 바이러스 RNA 함량을 측정한다. 이러한 검정은 조기에, 통상적으로 18시간 내지 36시간 후에 중단되지만, 모든 표적 세포는 여전히 생존해 있다. 바이러스 RNA를 검정 플레이트의 웰에 고정된 특정 올리고뉴클레오티드 프로브에 혼성화한 후, 리포터 효소에 연결된 추가 프로브와 혼성화하여 신호를 증폭시켜 정량화한다.

본원에 사용된 "바이러스 역가" 또는 "역가"는, 바이러스 농도의 측정치이다. 역가 시험은 본질적으로 양성 또는 음성으로만 평가되는 분석 절차로부터 대략적인 정량적 정보를 수득하기 위해 순차적 희석을 이용할 수 있다. 역가는 여전히 양의 판독값을 산출하는 최고 희석 인자에 해당하며; 예를 들어, 처음 8회 연속 2배 희석에서의 양의 판독값은 1:256의 역가로 번역된다. 특정예는 바이러스 역가이다. 역가를 결정하기 위해, 10^-1, 10^-2, 10^-3,…, 10^-8와 같은 수 개의 희석액이 제조될 것이다. 여전히 세포를 감염시키는 바이러스의 최저 농도가 바이러스 역가이다.

본원에 사용된 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"이라는 용어는, 치료적 및 예방적 치료 둘 모두를 나타낸다. 예를 들어, 치료적 치료는, 하나 이상의 요법(예를 들어, 본 개시의 화합물 또는 조성물과 같은 하나 이상의 치료제)의 투여에 의한, 인플루엔자바이러스 매개 병태의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 완화, 또는 인플루엔자바이러스 매개 병태의 하나 이상의 증상(구체적으로, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 완화를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료적 치료는 인플루엔자바이러스 매개 병태의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 완화를 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 치료는 물리적으로, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화에 의해, 또는 둘 모두에 의해 인플루엔자바이러스 매개 병태의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 치료는 인플루엔자바이러스 매개 감염의 감소 또는 안정화를 포함한다. 항바이러스 약물은 이미 인플루엔자에 걸린 사람들을 치료하여, 증상의 중증도를 감소시키고 아픈 날의 수를 감소시키기 위해 지역사회 환경에서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "예방", "예방적", "예방적 사용" 및 "예방적 치료"라는 용어는, 질환을 치료 또는 치유하기보다는, 예방을 목적으로 하는 임의의 의학적 또는 공중 보건 절차를 나타낸다. 본원에 사용된 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"이라는 용어는, 주어진 병태의 획득 또는 발달 위험의 감소, 또는 병에 걸리지는 않았지만, 질환에 걸린 사람 근처에 있었거나 근처에 있을 수 있는 대상에서 상기 병태 재발의 감소 또는 억제를 나타낸다. "화학예방요법"이라는 용어는, 장애 또는 질환의 예방을 위한 약물, 예를 들어 백신이 아닌 소분자 약물의 사용을 나타낸다.

예방적 사용은 심각한 인플루엔자 합병증의 위험이 높은 다수의 사람들이 서로 밀접하게 접촉하여 살고 있는 장소(예를 들어, 병원 병동, 탁아소, 교도소, 요양원 등)에서 감염의 전염 또는 확산을 예방하기 위한, 집단발병이 검출된 상황에서의 사용을 포함한다. 이는 또한, 인플루엔자로부터의 보호를 필요로 하지만, 백신접종 후 보호를 얻지 못하거나(예를 들어, 약한 면역 체계로 인해) 또는 백신이 이용 가능하지 않은 경우, 또는 부작용으로 인해 백신을 접종할 수 없는 집단에서의 사용을 포함한다. 이는 또한 백신접종 후 2주 동안, 또는 백신접종 후 백신이 유효하기 전인 임의의 기간 동안의 사용도 포함한다. 예방적 사용은 또한 인플루엔자에 감염될 가능성과 자신과 밀접하게 접촉하는 고위험자(예를 들어, 의료 종사자, 요양원 직원 등)에게 전염시킬 가능성을 감소시키기 위해, 인플루엔자에 걸리지 않았거나 합병증의 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 사람을 치료하는 것을 포함할 수 있다.

본원에 사용되고 미국 질병통제예방센터(United States Centers for Disease Control and Prevention, US CDC)의 사용과 일치하는, 인플루엔자 "집단발병(outbreak)"은, 통상의 백그라운드 비율(background rate) 이상으로 서로 근접한 곳(예를 들어, 요양 시설의 동일한 지역, 동일한 가정 등)에 있는 사람들의 그룹에서, 또는 분석 집단의 임의의 대상이 인플루엔자에 대하여 양성 반응으로 분석된 경우, 48시간 내지 72시간 기간 내에 발생하는 급성열성호흡기질환(acute febrile respiratory illness, AFRI)의 갑작스러운 증가로 정의된다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 인플루엔자바이러스에 의한 감염으로 인한 합병증에 대한 소인이 있는 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방 또는 예방적 조치로서 유용하다. 상기 조성물은 지역사회 또는 집단군의 나머지에서 감염의 확산을 방지하기 위해, 지침 사례 또는 집단발병이 확인된 상황에서의 예방적 사용에 유용할 수 있다.

본원에 사용된 "유효량"은, 목적하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 나타낸다. 본 개시내용에서, 목적하는 생물학적 반응은 인플루엔자바이러스의 복제를 억제하거나, 인플루엔자바이러스의 양을 감소시키거나, 인플루엔자바이러스 감염의 중증도, 지속기간, 진행 또는 발병을 감소 또는 완화시키거나, 인플루엔자바이러스 감염의 진전을 예방하거나, 인플루엔자바이러스 감염과 관련된 증상의 재발, 발달, 발병 또는 진행을 예방하거나, 또는 인플루엔자 감염에 대하여 사용된 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 증강 또는 개선시키는 것이다. 대상에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 방식, 감염의 유형 및 중증도, 및 대상의 특징, 예컨대 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 달라질 것이다. 당업자는 이러한 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은, 치료적 또는 예방적 치료를 위해 대략 1일 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 100 mg의 투여량 범위로 대상에게 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 "안전하고 유효한 양"은, 환자에서 과도하거나 유해한 부작용을 유발하지 않는 화합물 또는 조성물의 유효량이다.

일반적으로, 투여 요법은 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 대상의 신장 및 간 기능; 이용되는 특정한 화합물 또는 이의 염, 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 당업자는 질환을 치료, 예방, 억제(완전히 또는 부분적으로)하거나 또는 질환 진행을 정지시키는 데 필요한 본원에 기재된 화합물의 안전하고 유효한 양을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

화합물 1의 투여량은 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 1일 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 1일 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 또는 1일 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 25 mg의 범위일 수 있다. 1일 총량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 2회(예를 들어, 12시간마다), 1일 3회(예를 들어, 8시간마다) 또는 1일 4회(예를 들어, 6시간마다)와 같은 다회 투약으로 투여될 수 있다고 이해된다.

치료적 치료의 경우, 화합물 1은, 예를 들어 증상(예를 들어, 코막힘, 인후염, 기침, 통증, 피로, 두통 및 오한/발한)의 발생 48시간 이내(또는 40시간 이내, 2일 이내, 1.5일 이내 또는 24시간 이내)에 환자에게 투여될 수 있다. 치료적 치료는 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어 5일, 7일, 10일, 14일 등 동안 지속될 수 있다. 지역사회 집단발병 중 예방적 치료의 경우, 화합물 1은, 예를 들어 지침 사례에서 증상의 발생 2일 이내에 환자에게 투여될 수 있으며, 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어 7일, 10일, 14일, 20일, 28일, 35일, 42일 등 동안 지속될 수 있다.

실시예

화합물 1에 대한 다형체 스크리닝(슬러리 방법): 화합물 1 약 10 mg을 다양한 용매(메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로필 알코올(IPA), 5/5 부피비의 이소프로필 알코올과 에틸 아세테이트(IPA/EtOAc), 에틸 아세테이트(EtOAc), 8/2 부피비의 이소프로필 알코올과 물, 아세토니트릴(ACN), 아세톤 및 테트라히드로푸란(THF)) 200 μL에 첨가하였다. 각각의 현탁액을 40℃에서 700 rpm으로 24시간 동안 교반하였다. 화합물의 잔류물을 원심분리(14,000 rpm으로 10분)로 분리하고, 30℃의 진공 오븐에서 밤새 추가로 건조시켰다. 투명한 용액이 남아 있으면, 용액을 진공 하에서 건조시켜 건조 고체를 생성하였다. 건조 고체를 XRPD로 분석하고, 형태를 지정하였다. 결과는 하기 표에 제시되어 있다.

결정의 XRPD 패턴은 하기 매개변수로 Bruker D8 Advance 기기를 사용하여 수득하였다. 형태 B에 대한 XRPD 분석 결과는 도 1에 제시되어 있다. 형태 C에 대한 결과는 도 3에 제시되어 있다. 형태 A, 형태 B 및 형태 C에 대한 결과는 도 4에 제시되어 있다.

형태 B 결정의 DSC는 하기 매개변수로 TA Q2000 기기를 사용하여 수득하였고, DSC의 결과는 도 2에 제시되어 있다.

화합물 1의 다형체 스크리닝(반용매 방법): 화합물 1 약 25 mg을 유리 바이알에 칭량하고, 디메틸 아세트아미드(DMA) 0.5 mL를 첨가하여 투명한 용액으로 50 mg/mL의 농도를 달성하였다. 이어서, 실온에서 700 rpm으로 교반하면서 이러한 용액에 반용매를 적가하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리로 수집하였다. 결정을 XRPD로 분석하였고, 결과는 도 5(상단은 형태 E이고, 중간은 형태 C이고, 하단은 형태 A임)에 제시되어 있다.

상이한 온도에서의 다형체 형성 - 슬러리: 화합물 1 약 25 mg을 유리 바이알에 칭량하고, 상이한 용매 500 μL를 첨가하였다. 용액을 55℃ 또는 25℃에서 700 rpm으로 3일 동안 교반하였다. 화합물의 잔류물을 원심분리(10,000 rpm으로 10분)로 분리하고, 30℃의 진공 오븐에서 2일 동안 추가로 건조시켰다. 건조 고체를 XRPD로 분석하였다. 상이한 조건 하에서 수득된 형태에 대한 개요는 하기에 제시되어 있다.

상이한 온도에서의 다형체 형성: 화합물 1 약 50 mg을 유리 바이알에 칭량하고, 상이한 용매 500 μL를 첨가하였다. 이어서, 용액을 55℃에서 700 rpm으로 3일 동안 교반하였다. 고체를 원심분리(10,000 rpm으로 10분)로 분리하고, 30℃의 진공 오븐에서 2일 동안 추가로 건조시켰다. 고체를 XRPD로 분석하였다.

화합물 1 약 25 mg을 유리 바이알에 칭량하고, 25℃/60% RH 또는 40℃/75% RH에서 1주일 동안 보관하였다. 이어서, 샘플을 XRPD로 분석하였다.

XRPD 결과는 하기에 요약되어 있다.

상이한 온도에서의 다형체 형성(반용매): 화합물 1 약 50 mg을 유리 바이알에 칭량하고, DMA 1 mL를 첨가한 후, 초음파처리하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 용액을 55℃에서 700 rpm으로 교반하고, 고속 침전 또는 저속 침전으로 반용매를 첨가하였다. 고속 침전: 일정량의 반용매를 빠른 속도로 첨가하고, 1시간 이내에 고체를 여과해냄. 저속 침전: 일정량의 반용매를 느린 속도로 첨가하고, 슬러리 후 3일 동안 고체를 여과해냄. 생성된 고체를 원심분리(10,000 rpm으로 10분)로 분리하고, 30℃의 진공 오븐에서 2일 동안 추가로 건조시켰다. 고체를 XRPD로 분석하였다. XRPD 결과는 하기에 제시되어 있다.

화합물 1의 미분화: 결정화된 화합물 1(형태 B)을 분사기 가스 압력 4.5 bar로 점진적으로 제트 밀링에 첨가하였고, 분쇄 가스는 4 bar가 되도록 하였다. 미분화된 생성물은 미분화 전 화합물과 동일한 특징 피크를 나타냈다. 또한, DSC 결과를 통해, 분해 전 198.27℃에서의 연속 발열 피크와 280.40℃에서의 단일 흡열 피크가 미분화 전 샘플에서 관찰된 바와 동일하다는 것을 확인하였다. 무수 분산액의 입자 크기 분포(PSD) 결과는, 미분화된 화합물의 입자 크기가 VMD = 2.08 μm, D₁₀ = 0.65 μm, D₅₀ = 1.44 μm 및 D₉₀ = 4.21 μm임을 보여주었다.

락토오스 1수화물의 미분화: 몇 가지 락토오스 1수화물 물질을 하기 표에 요약된 바와 같이 특징분석하여 시험하였다.

제형 제조: 결정질 화합물 1(형태 B)을 수동으로 분쇄한 후, 락토오스 1수화물(Inhalac 400)과 1:4의 비로 혼합하였다. 혼합물을 수동 분쇄로 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 다음과 같은 조건 하에서 제트 밀링하였다: 분사기 가스 압력 4.5 bar, 분쇄 가스 4 bar. 무수 분산액의 PSD 데이터는, 제형의 입자 크기가 VMD = 1.52 μm, D₁₀ = 0.63 μm, D₅₀ = 1.26 μm 및 D₉₀ = 2.77 μm임을 보여주었다.

생체내 마우스 PK 연구: 흡입 경로를 통한 화합물 1의 폐로의 전달을 입증하기 위해, 마우스(BALB/C) 약동학 연구를 수행하였다. 샘플 수집 전 취입기를 사용하여 무수 분말 약 1 mg의 단일 용량으로 마우스를 처리하였다. 혈장 및 폐 샘플을 상이한 시점에서 수집하고, 마우스의 폐 및 혈장 내 약물 농도를 결정하였다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 흡입 경로를 통해 폐 조직에 고농도의 약물이 신속하게 축적됨이 관찰되었다. 대조적으로, 혈장 내 약물 농도는 폐에서 검출된 것보다 유의하게 더 낮았다. 이러한 데이터는, 화합물 1의 전달이 개시된 제형을 사용하여 흡입 투여를 통해 효과적으로 수행될 수 있으며, 화합물 1이, 예를 들어 인플루엔자 감염된 기도와 접촉되게 할 수 있음을 보여준다. 흥미롭게도, 약물 수준은 4일차에 치료 용량(항인플루엔자 효능, EC₅₀ 0.1 nM 내지 3 nM)의 적어도 100배 초과로 유지되었다. 이러한 결과는 인플루엔자 감염의 치료를 위한 화합물 1 건조 분말의 잠재적인 임상 용도를 추가로 확인시켜 주었다.

Claims

하기 (a) 및 (b)를 포함하는 제형:
(a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 충전제.
본질적으로 하기 (a) 및 (b)로 이루어진 제형:
(a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 충전제.
흡입 투여용 분말 제형으로서,
(a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 본질적으로 락토오스 1수화물로 이루어진 충전제를 포함하며,
부피 평균 직경(VMD)이 1 μm 내지 2 μm이고, D₁₀이 0.5 μm 내지 0.7 μm이고, D₅₀이 1 μm 내지 1.4 μm이고, D₉₀이 2.5 μm 내지 2.8 μm인 것을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는, 흡입 투여용 분말 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 충전제가 락토오스를 포함하는, 제형.
제4항에 있어서, 충전제가 락토오스 1수화물을 포함하는, 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미분화된 것인, 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염이 미분화된 것인, 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염이 결정화된 것인, 제형.
제8항에 있어서, 결정질 화합물 1 또는 이의 염이 5.6˚, 6.8˚, 8.4˚, 10.1˚, 10.6˚, 11.3˚, 15.1˚, 15.8˚, 18.0˚, 18.5˚, 19.1˚, 20.4˚ 및 20.9˚, ± 0.2˚의 2θ 값을 나타내는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 제형.
제8항 또는 제9항에 있어서, 결정질 화합물 1 또는 이의 염의 용융점이 280℃ 내지 283℃인, 제형.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염이 미분화된 결정 형태로 존재하는, 제형.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염의 부피 평균 입자 크기 직경이 0.5 μm 내지 10 μm인, 제형.
제12항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염의 부피 평균 입자 크기 직경이 1.5 μm 내지 5 μm인, 제형.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제의 부피 평균 입자 크기 직경이 0.5 μm 내지 10 μm인, 제형.
제14항에 있어서, 충전제의 부피 평균 입자 크기 직경이 1.5 μm 내지 5 μm인, 제형.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염 대 충전제의 비가 중량비로 1:3 내지 1:5인, 제형.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 가능한 제형으로 조정된, 제형.
제17항에 있어서, 흡입을 통한 투여 시, 흡입 1시간 후, 폐 내 화합물 1 약물 농도가 혈장 내 화합물 1 약물 농도의 적어도 50배인, 제형.
제18항에 있어서, 흡입 1시간 후, 폐 내 화합물 1 약물 농도가 혈장 내 화합물 1 약물 농도의 적어도 100배인, 제형.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입을 통한 투여 시, 흡입 24시간 후, 폐 내 화합물 1 약물 농도가 혈장 내 화합물 1 약물 농도의 적어도 50배인, 제형.
제20항에 있어서, 흡입 24시간 후, 폐 내 화합물 1 약물 농도가 혈장 내 화합물 1 약물 농도의 적어도 100배인, 제형.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입을 통한 투여 시, 흡입 48시간 후, 폐 내 화합물 1 약물 농도가 혈장 내 화합물 1 약물 농도의 적어도 50배인, 제형.
제22항에 있어서, 흡입 48시간 후, 폐 내 화합물 1 약물 농도가 혈장 내 화합물 1 약물 농도의 적어도 100배인, 제형.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 제형을 인플루엔자 감염을 치료하는 데 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 인플루엔자바이러스 감염 또는 복제를 치료 또는 예방하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 제형을 제조하는 방법으로서,
(a) 화합물 1 또는 이의 염을 미분화하여 화합물 1의 입자를 형성하는 단계;
(b) 선택적으로 충전제를 미분화하여 충전제 입자를 형성하는 단계; 및
(c) 미분화된 화합물 1 또는 이의 염과 선택적으로 미분화된 충전제를 블렌딩(blending)하여 제형을 형성하는 단계를 포함하는, 제형을 제조하는 방법.
제25항에 있어서, 화합물 1 또는 충전제를 미분화하는 단계가 제트 밀링(jet milling) 또는 수동 분쇄(manual grinding)를 통해 이루어지는, 방법.
제26항에 있어서, 화합물 1 또는 충전제를 미분화하는 단계가 제트 밀링을 통해 이루어지는, 방법.
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 미분화 단계 전 화합물 1 또는 이의 염을 결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 결정화시키는 단계가 화합물 1 또는 이의 염과 에탄올을 적어도 50℃의 온도에서 혼합하는 단계, 화합물 1 또는 이의 염이 결정화되도록 실온까지 냉각시키는 단계, 여과를 통해 결정을 수집하는 단계, 및 선택적으로 미분화 전 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
제29항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염과 에탄올을 75℃의 온도에서 혼합하는, 방법.
제30항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염과 에탄올을 75℃의 온도에서 4시간 내지 10시간 동안 혼합하는, 방법.
형태 B로 지정된 결정질 화합물 1.
제32항에 있어서, 5.6˚, 6.8˚, 8.4˚, 10.1˚, 10.6˚, 11.3˚, 15.1˚, 15.8˚, 18.0˚, 18.5˚, 19.1˚, 20.4˚ 및 20.9˚, ± 0.2˚의 2θ 값을 나타내는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 결정질 화합물 1.
제32항 또는 제33항에 있어서, 용융점이 280℃ 내지 283℃인, 결정질 화합물 1.
형태 A로 지정된 결정질 화합물 1.
형태 C로 지정된 결정질 화합물 1.